tekrarlayan gebelik kayıplarına yaklaşım

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARI OLAN
HASTALARIN GENETİK VE İMMUNOLOJİK
AÇIDAN DEĞERLENDİRİLMESİ
DOÇ. DR. A. GONCA İMİR YENİCESU
CUMHURİYET ÜNİVERSİTESİ,
KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM AD.
ÜYTEM, SİVAS
Tekrarlayan Gebelik Kaybı
(TGK)
20. gebelik haftasından önce ultrasonografik veya
histopatolojik olarak saptanmış 2 veya daha fazla
gebelik kaybı (ASRM 2012)
 3 veya daha fazla gebelik kaybı (RCOG 2011, ESHRE 2005)
 Araştırmalar 3 veya daha fazla düşükten sonra
önerilmekle birlikte daha erken inceleme başlatılır:


1. İleri anne yaşı (kaç yaş ?)

2. Ektopik gebelik gibi obstetrik öykü

3. İnfertilite hikayesi

4. Sosyal endikasyon
23.7.2017
Risk faktörleri
Düşük
hikayesi
Sıklık
2
24%-30%
3
37%-40%
4
40%
Risk faktörleri
ileri anne yaşı öploid veya anöploid TGK riskini
artırır.
 Anne yaşına göre düşük riski;
 20-30 yaş arası % 9 to 17
 35 yaşında, % 20
 40 yaşında, % 40
 45 yaşında, % 80

Risk faktörleri
 Her
düşükle birlikte düşük riski artarken canlı
doğum ile sonuçlanan gebelikler düşük riskini
azaltır.
 TGK
genellikle ardarda düşüklerde aynı gebelik
haftalarında oluşur.
 Düşük
esnasındaki gebelik haftası arttıkça
düşük tekrarlama riski artar.

Heuser 2010
23.7.2017
Etiyoloji
Sebep
Sıklık
Anatomik
10-15%
Genetik
2-5%
Endokrinolojik
17-20%
İmmunolojik
20%
Mikrobiolojik
0.5-5%
Idiopatik
40-50%

TGK olan hastaların araştırma sonucunda %4050’sinde belirgin bir neden saptanamaz.

Lee Semin Reprod Med 2000
TGK’larını 1. ve 2. trimester olarak ayırırsak;
 1. trimester kayıpları (PACE U)
 PKOS (Polikistik over sendromu)
 APS (Antifosfolipid sendrom)
 Chromosomal abnormalities
 Endokrin sebepler (regule olmayan DM, tiroid
hast)
 Uterin anomaliler
 Submuköz miyom
 Subseptat uterus

23.7.2017

2. trimester kayıpları (CABUT)
 Cervical incompetence
 Aşerman sendromu (intrauterin sineşiler)
 Bakteryel vajinozis
 Uterin anomaliler

Konjenital – bikornuat, septat, subseptat,

hipoplazik

Miyomlar
 Trombofililer

Diğerleri – SLE, hiperprolaktinemi
23.7.2017
İmmunolojik faktörler



Normal gebeliğin her basamağında immuniteye
bağımlı reproduktif başarısızlık oluşabilir.
Semi allojenik gebelik ürününün anne tarafından
nasıl tolere edildiği anlaşılamadığı için aberan
immunolojik faktörlerin gebelik kayıplarında
araştırılması zordur.
Antifosfolipid sendrom gibi birçok otoimmun
hastalık kötü obstetrik sonuçlarla beraberdir ama
Antifosfolipid sendromu (APS) tanı kriterlerinde
gebelik kaybı olan tek otoimmun hastalıktır.
23.7.2017
Otoimmunite :
Antifosfolipid Sendromu
Sistemik Lupus Eritematozus
(Düşük riski %20, genellikle 2. ve 3. trimesterde
ve APA varlığı ile birlikte)
Alloimmunite :
Fetus veya plasental antijenlere karşı anormal
maternal immun cevap
Endometriyumda bulunan immun ve inflamatuar
hücrelerin üretiği sitokinler üreme fonksiyonunu
etkileyebilirler.
Paternal genetik yüke yönelik immunolojik cevabın nasıl
engellendiği bilinmiyor.
23.7.2017
APS
antifosfolipid
antikor varlığı
veya
vaskuler
tromboz
ve kötü
obstetrik
sonuçlar
Antifosfolipid
antikorlar
Lupus
antikoagulan
Anti-B2
glycoprotein-I
antikor
Antikardiolipin
antikor
kötü obstetrik
sonuç
10 hf dan küçük 3
veya daha fazla
kayıp
Plasental
hastalığa bağlı
34 hf’danküçük
1 veya daha
fazla preterm
doğum
10 hf dan
büyük 1 veya
daha fazla
morfolojik
olarak normal
gebelik kaybı
APS
mekanizması
Trofoblast
fonksiyon ve
differansiasyon
inhibisyonu
Maternofetal
bileşkede
Kompleman
sisteminin
aktivasyonu
sonucu lokal
inflamatuar
cevap
Uteroplasental
damarlarda
tromboz
LMWH ile
geri
döndürülmesi
Am J Obstet Gynecol 2005, Lupus
2003;12:535–8, Am J Obstet Gynecol 1993
Antifosfolipid sendrom (APS)
TANI: En az bir klinik veya bir laboratuar kriter

Clinical
Thrombosis
Pregnancy
morbidity
Revised Sapporo classification (2006)
≥1 documented episodes of:
Arterial
Venous and/or
Small vessel thrombosis
≥1 unexplained fetal deaths of ≥ 10
weeks POA (morphologically normal
Laboratory
ACA
ACA of IgG and/or IgM
isotype in medium/high titre
(> 40 IU) or >99th percentile
LA
Detected
Antibeta2glyco
protein
>99th percentile
fetus)
≥1 premature births of ≤ 34th week
POA d/t:
Severe PE or
Placental insufficiency (IUGR)
(morphologically normal neonate)
≥3 unexplained consecutive
spontaneous abortions < 10 week POA
* On 2 or more occasions
At least 12 weeks apart
Pregnancy is a semi-graft
50% of the antigens are foreign
İmmunolojik Araştırma





Anormal immün hücreler ve sitokin üretimi
T helper cell TH1/TH-2 dengesi
Progesteron induced blocking factor (PIBF)
Asimetrik glikolize bloke edici antikor ↑↑↑
Lokal triptofan ↓↓↓
23.7.2017
Natural killer hücreler
Periferik kan, endometrium ve desiduada
bulunuyor (en fazla CD56 NK)
 Büyük granuler lenfositler
 Fonksiyonları:
 Virüs tarafından infekte edilmiş hücreleri öldürür
 Sitokin üretir
 İnfeksiyona karşı hızlı, fakat nonspesifik bir yanıt
oluştururlar
 İmplantasyonda rolleri var

Natural Killer Hücreler
Periferik kanda NK hücre ölçümü, uterin NK
hücreler hakkında fikir vermez.
Moffett et al 2004, Rai et al 2005, Thum et al 2005, Wold and Arıcı
2005
TGK olan hastalarda endometriumda NK hücre
sayısı artmıştır ve tedaviyle azalmaktadır.
Quenby 2005
Sitokinler
T helper tip-2 sitokinler, IL-4 ve IL-10 normal
implantasyonda rol oynar.
 Tekrarlayan düşüklerde interferon gama ve IL-2
(Th1 sitokinler) hakimiyeti söz konusudur.
 Rutin olarak sitokin ölçümü önerilmemektedir.

İmmunolojik Araştırma
Sitokin veya sitokin ürünlerinin ölçümü yerine
sitokin gen polimorfizmi araştırılabilir.
 Lokal veya sistemik olarak Th1 sitokinlerin artışı
tekrarlayan düşüklerle ilişkilidir.
 Th1/Th2 dengesi bozulup inflamasyon çok zayıf
veya çok fazla ise IUGG, preeklampsi, fetal kayıp
gibi riskler ortaya çıkmaktadır.

23.7.2017
Genetik Faktörler
De novo sporadik mutasyonlar
 İleri anne yaşı:
40 yaş üzerinde anöploidi sıklığı %50-80
 Kalıtsal: TGK’ larının % 2-4’ü

(Dengeli translokasyon, mikrodelesyon,
Robertsonian translokasyonlar, yapısal anomaliler)

TANI
Anamnez

Obstetrik hikaye
 Düşük tarihi
 Gebelik haftası
 Gebelik ne ile
saptandı?
 Ultrasonografi
 Gecikmiş adet?
 Spontan, D&C veya
terminasyon?
 Kardiak aktivite +/embriyo anomalisi
 Komplikasyon



Sistemik hastalık
(otoimmun hast)
Akraba evliliği?
Soygeçmişte TGK,
genetik hast, otoimmun
hast
Tetkikler
Antifosfolipid antikorları
 Antikardiolipin antikor (ACA) & Lupus
antikoagulanı
 Anti-beta2 glikoprotein
 Karyotipleme (çiftte)
 dengeli translokasyon gibi kromozomal anomaliler
 3. ve daha sonraki düşüklerde uygulanır
 Gebelik ürününün incelenmesi

23.7.2017
İmmunolojik faktörler
APA Etki Mekanizması
 APA’nın erken gebelik kaybına neden olma
mekanizması tromboz değildir.


Plasenta ve maternal kanla temas eden trofoblastlar
üzerine direkt etkileri vardır.

Trofoblastlarda proliferasyon, invazyon ve
sinsisyalizasyonu bozarak HCG üretimini azaltırlar.


Endometriumun desiduaya dönüşümünü olumsuz
etkilerler.
Genetik Faktörler
TGK olan çiftlere kromozom analizi yapılmalıdır.
 Anne/babadan birinde translokasyon saptanmışsa
bir sonraki gebelik %68-80 oranında düşükle
sonuçlanır.
 TGK hastaların tedavisinde IVF ile birlikte PGD ile
kromozomal bozukluk taşımayan embriyoların
transferi tedavide kullanılabilir.

Kromozomal anomaliler - Karyotipleme
23.7.2017
Kromozomal anomaliler

Dengeli translokasyon
Resiprokal veya Robertsonian
23.7.2017
Dengeli
translokasyon
taşıyıcısının
çocuklarında
dengesiz
translokasyonu
Trombofili

Trombofili (tromboz eğilimi) çeşitli mekanizmalar
ile TGK’a sebep olur:
trombolitik sistem inhibisyonu
 plasental tromboz
 plasental dolaşım bozukluğu
 anormal prostasiklin metabolizması
 direk sitotoksik etki

Trombofili

Kalıtsal veya edinsel bozukluklara bağlı
hiperkoagulasyon durumu gebelik kayıpları riskini
artırır.
Kutteh Semin Reprod Med 2006
Kalıtsal:
 Protein C rezistansı (Çoğunlukla Faktör V Leiden
mutasyonuna bağlı)
 Protein C ve S eksikliği
 Protrombin gen mutasyonu-nükleotid
20210’da G yerine A
 Edinsel: Antifosfolipid antikor sendromu

23.7.2017
Diğer kalıtsal trombofililer:
Bozuk fibrinolitik aktivite
Faktör XII eksikliği
Azalmış aPTT
Hiperhomosisteinemi
Epidemiyolojik data sınırlı ve bunların araştırılması
için prospektif randomize çalışmalara gereksinim
var.
Li et al 2002
Kalıtsal trombozların en sık sebebi olan aPCR’ nin
%95’inde sebep bir nokta mutasyonudur (FVL).
 Venöz tromboemboli saptanan gebelerde FVL
mutasyon riski %40
 FVL taşıyıcılarında tromboz riski:
 heterozigotlarda:5-10 kat,
 homozigotlarda:80-100 kat artar.

23.7.2017
Hiperhomosisteinemi :

Methioninden homosistein sentezindeki enzimlerde
defekt.

N popülasyonda= %5 Gebelikte insidansı = %1-12
En ciddi mutasyon OR kalıtılan MTHFR’ın ısıya
duyarlı varyantının homozigot formu
 Vit B6, B12, Folat eksikliğinde, renal hastalıkta,
SLE’de ARTAR.

23.7.2017
Trombofili

31 çalışmanın değerlendirildiği bir metaanalizde
fetal kayıp ile herediter trombofili taşıyıcılığı
arasında değişken bir ilişki bulunduğu bildirilmiş.
Rey E 2003

FVL veya protrombin gen mutasyon taşıyıcılığı
TGK riskini 2 katına çıkarır.
Arch Intern Med 2004
23.7.2017
Recurrent Pregnancy Loss Causes, Controversies and Treatment 2007


Thrombofilik defektlerin 1. tm de düşük
oluşturma etkisi tartışmalıdır çünkü maternal
intervillöz kan akımı 8 hf dan önce gelişmez.
Bununla birlikte erken TGK- trombofili metaanalizi anlamlı ilişki bulunmuştur.

Kovalevsky et al: 2004




Rey et al2003
Regan et al: 2002
Bertina et al: 1994
Krabbendam et al: 2005
Tetkikler
Etiyoloji
Tetkik
Kromozomal
Ebeveynde karyotipleme
Anatomik
Sonohisterogram, HSG,
Histeroskopi, MRI
Endokrin
TSH, Prol, GTT
Immunolojik
Lupus antikoagulanı,
antikardiolipin antikor
Protein C, S, antitrombin III,
protrombin geni, Faktor V
Leiden
Servikal kültür
Trombofili
Enfeksiyon
23.7.2017
Trombofili-TGK çalışmaları

FVL mutasyonu ve istatistiksel anlamlılık
bulunmasa da FV HR2 homozigot mutasyonu TGK
da yüksek bulunmuştur.


Sharma 2015
TGK da homozigot trombofilik gen mutasyonlarında
ve 3 gen mutasyonlarında fark bulunmuştur.

Coulam 2015
23.7.2017


Sınırlı prognostik değer, doğru sonuç oranının
düşük olması ve testin pahalı olmasına rağmen
diğer testler ile sebep ortaya konamazsa TGK’da
gebelik ürününde karyotip tayini taraması
önerilmekle birlikte


(RCOG 2011, Christiansen et al, 2005, Stephenson et al 2007, Rai et al 2006,
Carp et al 2006)
yetersiz kanıt olduğundan günlük uygulamada
kesin bir öneri olamayacağı da belirtmiştir.
(ACOG 2001).

TJOD & FGOM 2013
23.7.2017




Klinik uygulamada rutin trombofili taraması
yapılması halen tartışmalıdır.
Günümüze kadar bu trombofilik genlerdeki
mutasyonları araştırmak için birçok çalışma
yapılmıştır.
Bu çalışmaların sonuçları çelişkilidir.
4G/5G PAI-1 varyantı TGK riskini artırır.


Magdoud et al, Am J Reprod Immunol. 2013, Subrt et al, Am J Reprod Immunol.
2013, Idali et al, Am J Reprod Immunol. 2012.
Faktör V Leiden (G1691A), protrombin G20210A ve
MTHFR C677T gen mutasyonları Türk kadınlardaki
TGK’da riski artırmamıştır fakat diğer bir çalışmada
MTHFR C677Tgen mutasyonu TGK ile ilişkili
bulunmuştur.

Yıldız et al,. 2013.

MTHFR A1298C polymorfizmi TGK’da fazladır.


Nair et al, Fertil Steril. 2013, Idali et al, Am J Reprod Immunol. 2012.
protrombin (A20210G) ve faktör V Leiden (A506G)
TGK ile gen mutasyonu arasında kuvvetli ilişki
saptanmıştır.
Mierla et al, Maedica
(Buchar). 2012.


ACE I/D polimorfizmi TGK riskini artırmıştır.


Yang et al, 2012
A prospective case-control study analyzes 12
thrombophilic gene mutations in Turkish couples
with recurrent pregnancy loss




TGK olan ve fertil olan anne-babada 12 trombofilik gen
mutasyonu araştırıldı.
Metod: Prospektif, vaka-kontrol çalışma, 272 TGK olan kadın
ve onların 152 eşi ile 56 fertil çift karşılaştırıldı.
Araştırılan 12 trombofilik gen FV Leiden, factor V H1299R,
factor II prothrombin G20210A, F XIII V34L, beta-fibrinogen 455G>A, plasminogen activator inhibitor-1, GPIIIa L33P (HPA1 a/b L33P), MTHFR C677T, MTHFR A1298C, ACE I/D, Apo
B R3500Q, ve Apo E’dir.
Sonuçlar: FV Leiden, FXIII V34L, GPIIIa L33P, Apo E4 ve
prothrombin G20210A heterozigot mutatsyonu ve PAI-1ve
MTHFR C677T homozigot mutasyonu TGK ile ilişkili
bulundu.

Yenicesu GI, Cetin M, Ozdemir O, 2010
Recurrent pregnancy loss and its relation to
combined parental thrombophilic gene mutations.




METOD: 543 TGK olan kadın ve onların 327 eşi ve
106 fertil çift
Faktor V leiden (FVL), faktor V H1299R, factor II
protrombin G20210A, FXIII V34L, β-fibrinogen 455G>A, (PAI-1), GPIIIa L33P (HPA-1 a/b L33P),
(MTHFR) C677T, MTHFR A1298C, ACE I/D, Apo B
R3500Q ve Apo E genleri incelendi.
Sonuç olarak; 4G - PAI-1 ve MTHFR C677T genleri
homozigot mutasyonu TGK olan kadınlarda ve
FVL, FVR2, ACE, ve ApoE2 heterozigot mutasyonu
TGK olan her iki ebeveynde önemli rol oynar ve
TGK da risk faktörü olarak incelenmelidir
Böylece TGK her iki ebeveyndeki trombofilik gen
mutasyonu ile ilgilidir, ve her ikisi de
araştırılmalıdır.
Ozdemir O, Yenicesu GI, 2012


Tromboz riski heterozigot Protrombin mutasyon
taşıyıcılarında ise (Faktör II G20210A) 2 kat
artmıştır.
AT-III ve protein C eksikliği, MTHFR mutasyonları
ile ilgili TGK hastalarında çalışmalar yapılmış olsa
da kanıta dayalı sonuca varılamamıştır.

TJOD & FGOM 2013
23.7.2017
Rey et al, 2003
TGK’DA ÖNERİLEN TESTLER
Diğer Testler
Feto-plasental karyotip
Uterin ve/veya periferik NK hücreler
Mannan-bağlayıcı leptin
Endometrial biopsi
Homosistein/folik asit düzeyi
Trombofili taraması
23.7.2017
EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJ




1. TGK’larda APA taraması önerilir.
2. Ardışık 3. düşükte kromozom analizi yapılmalıdır.
3. Rutin ebeveyn karyotip taraması uygun maliyetli olmamasına
rağmen düşükte dengesiz translokasyonlar saptandığında
önerilebilir.
4. İkinci trimester düşüklerinde FVL ve Protrombin gen
mutasyonu ve protein S eksikliği açısından taranmalıdır.
TJOD & FGOM 2013
23.7.2017
This is our hope.
TEŞEKKÜRLER