(ay) Atipili hiperplazi sayısı Yanıt

Preinvazif Endometrial
Patolojiler
Dr. Tayfun GÜNGÖR
Hitit Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum &
Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı EAH Jinekolojik Onkoloji
Uterin Korpus Kanserleri
Dünya
Türkiye
Endometrial Hiperplazi (EH)
• Endometriyal bezlerin düzensiz boyut ve
şekilde artmasıdır.
• Gland/Stroma oranı artmıştır.
Tanı Yöntemleri
Endometrial Örnekleme
Sensitivite
D&C
> %90
Aspirasyon biyopsi
%90
Pipel biyopsi
%83-97
Histereskopik Biyopsi
%98
Tanı
• İki ofiste yetersiz materyalde D&C
• İlk yetersiz materyalde ofis veya D&C
• Benign bulgularda kanama sürerse 3-6 ay
sonra tekrar D&C
• Persiste kanamalarda Ca riski %4-21
Twu NF 2000
Runghe R 2010
Endometrial Hiperplazi
• Semptomatik (AUK)
– Menoraji ve/veya metroraji
– Post menapozal kanama
• Prevalans ?
• 133/100.000 kadın yılı
– AUK’lı hastalarda %1,5-15
– Histerektomide %5
• Atipisiz EH 50-54 yaş
• Atipili EH 60-64 yaş
• Risk faktörleri Tip I End. Ca ile aynı
EH Risk Faktörleri
• Karşılanmamış östrojenli menopozda hormon
tedavisi
• Anovulasyon
• Obezite
• Östrojen salgılayan tümörler
• Tamoksifen tedavisi
• Diabet
• Nulliparite
EH Koruyucu Faktörleri
•
•
•
•
•
Multiparite
Normal BMI
Kombine oral kontraseptif kullanımı
Progesteron tedavisi
49 yaşından önce menopoz
EH açısından değerlendirilmesi gereken grup
• >40 yaş AUK
• <40 yaş AUK ve Hiperestrojenik durum (Anovulasyon,
obezite, DM, PKOS)
• Medikal tedaviye yanıtsız her tür AUK
• Karşılanmamış postmenopozal östrojen replasman
tedavisi
• PAP Smear’da Atipik glandüler hücre
• (%3 endometrial kanser riski)
• >40 yaş pap smearde Endometrial hücre varlığı
• Herediter non-polipozis kolorektal kanseri olan hastalar
EH Kullanılan Sınıflandırmalar
• WHO 1994
• EİN 2000
• WHO 2014
WHO 1994
– En yaygın kullanılan sınıflama.
– Endometriyal karsinomaya progresyon için
uyumlu.
•
•
•
•
Basit atipisiz
Kompleks atipisiz
Basit atipili
Kompleks atipili
(%1)
(%3)
(%8)
(%29)
Kurman RJ 1985
Hiperplazi- Kanser Progresyonu
• Atipisiz hiperplazi
– 10 yıl
• Atipili hiperplazi
– 4 yıl
• Kansere progesyon:
– premenapozal %3
– postmenapozal %25
• Atipisiz EH  spontan regrese
• Kompleks atipik hiperplazi  persiste
Yönetimde Etkili Faktörler
• Atipi ve ve buna bağlı malignite potansiyeli
• Hastanın yaşı ve fertilite arzusu
• Genel sağlık durumu
• Over tümörüyle birlikteliği
• Hastanın arzusu
• Birlikte diğer jinekolojik patolojiler
Tedavi Seçenekleri
• Ekspektan
• Medikal
• Cerrahi
Tedavi
• Optimal tedavi süresi
İzlem şekli
Endometrial örnekleme sıklığı
Endometrial örnekleme metodu
Data Yok
Ekspektan Yaklaşım
• Endikasyonları:
• Atipisiz
• Asemptomatik hasta
• Progesteron kontrendike
• PR reseptör (+) meme Ca
• Tromboz riski
• Progesteronla yan etki
•
•
•
•
Anksiyete, irritabilite, depresyon
Tromboemboli
Ciddi ödem, şişlik hissi
Başağrısı
• 6-12 ayda kontrol USG ve Bx
• %70 Regresyon
Reed SD, Obstet Gynecol 2009
Medikal Yaklaşım
• Progestinlerde etki mekanizması:
• Östrojenin mitojenik etkilerini antagonize eder
• Östrojen reseptörleri 
• Hidroksilaz aktivasyonu
• Estradiol  estron
• Apoptozu indükler
• Stromal desidüalizasyon
• Endometrial atrofi
•
•
•
•
Doz?
Tedavi süresi?
Tercih edilen progestin?
Progestinin kullanım yolu?
Tedavi Seçenekleri (Medikal)
• Progestinler
• Medroksiprogesteron asetat (MPA); Farlutal®
• Megesterol Asetat Megace®
• Mikronize progesteron;
– Oral Progestan®
– Vaginal Cyclogest®
• Oral Kontraseptifler (OK)
• Ovulasyon indüksiyonu (OI)
• Levonorgestrel içeren IU system
• Danazol
• GnRH analogları
• Aromataz inhibitörleri
MPA
• En sık tercih edilen preperat
– 5-10 mg oral (14 gün/ay)
– Devamlı kullanım (siklik kanama yok)
• 3-6 ay tedavi
• %80-90 regresyon
• Regresyon olana kadar 3-6 ay aralıkla
örnekleme
• 3-6 ay sonrası regresyon yoksa yüksek doz
tedavi yada cerrahi
MPA
• Siklik rejim (10 mg – 12/14 gün)
• 7 gün tedavi %81 reg.
• 10 gün tedavi %98 reg.
• 13 gün tedavi %100 reg.
En az 10 gün kullanılmalıdır
Gambrel RD 1995
GÜNCEL PROGESTİN TEDAVİLERİ
KULLANIM YOLU
ETKEN MADDE
DOZ
ORAL
MPA
Megestrol asetat
Norethinderon
5-10 mg/gün
40-320 mg/gün
2,5-10 mg/gün
İNTRAMUSKÜLER
MPA
150 mg/3 ayda
VAJİNAL
Progesteron jel
Progesteron tablet
%4 veya %8 45-90 mg/gün
100-200 mg/gün
İNTRAUTERİN
Levonorgesterol
52 mg 5yılda yenileme
Armstrong et all 2012
LNG içeren RİA
• Sistemik verilenden daha düşük dozda progesteron
ile daha potent etki sağlanır
• Estrojen ve progesteron reseptörlerinde down
regulasyon ile endometrial baskılama
• Daha iyi hasta uyumu
• 14 ve 20 mcg/gün salınım yapan tipleri var
LNG içeren RİA - atipisiz hiperplazi
İntrauterin sistem
İzlem (ay)
Basit atipisiz
hiperplazi syısı
Yanıt yüzdesi
Scarselli, 1988
Nova-T®
2-16
24
24 (%100)
Vereide, 2003
Levonova®/Mirena®
3
22
22 (%100)
Wildemeersch,
2007
Femilis® or
Fibroplant®
32
12
12 (%100)
Haimovich, 2008
Mirena®
24
15
15 (%100)
Varma, 2008
Mirena®
24
96
88 (%92)
M. J. Buttini, 2009
Mirena®
79
20
20 (%100)
202
194 (%96)
LNG içeren RİA - atipili hiperplazi
İntrauterin sistem
İzlem (ay)
Atipili hiperplazi
sayısı
Yanıt (%)
Scarselli, 1988
Nova-T®
12
3
3 (%100)
Vereide, 2003
Levonova®/Mirena®
3
4
4 (%100)
Wildemeersch,
2007
Femilis® or
Fibroplant®
32
8
8 (%100)
Bahamondes,
2003
Mirena®
9
1
1 (%100)
Varma, 2008
Mirena®
24
9
6 (%66.7)
Wheeler, 2007
Mirena®
6-24
5
5 (%100)
Kresowik, 2008
Mirena®
3,6
1
0 (%0)
Qi, 2008
Mirena®
6
2
2 (%100)
M. J. Buttini, 2009
Mirena®
6
1
1 (%100)
TAKİP
•
•
•
•
Örnekleme için
Tedavi başladıktan 3 ay sonra ilk bx.
3 ayda bir end bx.
Biyopsi için geri çekilme kanaması beklenebilir. (2-6 hf)
• Progesteron reseptör düzeyi önemlidir.
• Regresyon sonrası idame tedavi verilir.
YÖNTEM:
– Ofis prosedürü (pipel)
– D&C
(LNG-IUD yerinde iken örnek alınabilir.)
Scorselli G 2011
Gunderson CC 2012
Tedavi Seçenekleri (Cerrahi)
• Özellikle atipili olgularda tercih edilir
• Atipili Endometrial hiperplazi olgularında kanser
oranı % 17-62
• Frozen patoloji imkanı olan yer tercih edilmeli (%75)
• Evreleme cerrahisi yapılabilen yerlerde tedavi
yapılmalıdır.
Tedavi Seçenekleri (Cerrahi)
• Histerektomi (Tip I)
– Subtotal histerektomi önerilmez
– İntraoperatif değerlendirme ve frozen
• Endometrial ablasyon veya rezeksiyon
önerilmez.
• Tedavi sonrası takip gerektirmez.
BSO Postmenopozal
•
•
•
•
•
•
•
Tartışmalı
%17-52 eşlik eden end. Ca
%5 over tutulumu
Ameliyatta kesin değerlendirme yapılamaz
İkinci operasyonu önler.
Yaklaşık %50-80 gereksizdir.
Uzun süreli riskler.
Creasman WT 1987
Indermaur MD 2007
Attard MS 2008
BSO Premenopozal
• Senkron primer veya metastatik durumlar
daha sık (%25)
• Menopozal yakınmalar
• HRT tartışmalı
Indermaur MD 2007
Önleyici Tedavi
• Kronik anovulasyon
– PCOS
• Kombine OK,
• Intemittant veya sürekli progesteron
– MPA
– Mikrojenize progesteron
– Depo MPA
– LNG
WHO Sınıflaması Limitasyonları
• Subjektif diagnostik kriterler
• Tanıda zorluklar
• Belirgin intraobserver
değişkenlikler
ve interobserver
– Atipi mevcudiyeti
– Kompleks ve iyi diff. End. Ca ayrımı
Usubutun A,2000
Endometrial İntraepitelyal
Hiperplazi (EIN)
• Tip I Endomerial kanser prekürsör lezyonu
– Karşılanmamış E2
•
•
•
•
Görülme insidansı %1.4
Ortalama tanı yaşı 53
EIN tanısı sonrası Ca. gelişme süresi : 4 yıl
Histerektomi dışı tedavilerde eş zamanlı
endometrial kanser varlığı ekarte edilmelidir.
EİN lezyonlarında
kanser riski artışı
“Eşzamanlı
kanser”
“Progresyon ”
• 89 kat
• EİN tanısından sonraki ilk 1 yıl
içinde teşhis edilen kanserler
• EİN tanısından sonra 1 yıldan
uzun sürede ortaya çıkan
kanserler
EIN
• Bazı merkezler dışında kullanılmıyor.
• Ölçüm ve uygulama için tecrübe ve eğitim.
• WHO’ya göre interobserver
varyans daha azdır.
intraobserver
• Interobserver %75
• Intraobserver %93
• EIN kanser progresyonunu WHO ya göre daha
iyi tahmin eder.
EIN sistemine göre EH’lerde farklı yaklaşım
gerektiren iki kategori
1.Anormal hormonal uyarıya diffüz yanıt veren
NORMAL POLİKLONAL endometriyum.
EH (benign EH)
2.Artmış adenokanser riski ile ilişkili olan ve
fokal gelişen MONOKLONAL lezyon
EIN
Endometrial Karsinogenez
 PTEN geni (10. kromozom)
 Östrojenden zengin mitotik ortamda en fazla ekspresyon
 Hücre bölünmesinin kontrolü
 PTEN mutasyonu
 Sık (endometrioid tipte en sık genetik değişiklik)
 Erken (endometrial karsinogenezde en erken aşama PTEN negatif
glandlar)
 Östrojen ile PTEN mutant hücrelerde klonal genişleme
 EH  EIN
 EIN’de 2/3 PTEN mutasyonu
 Premalign lezyon belirteci olarak kullanılabilir
EIN Klonal Kökeni
Genetik Değişiklik
(PTEN inaktivasyonu)
EIN Tanı Yöntemleri
 Moleküler testler
– Monoklonalite
– X kromozomu inaktivasyonu
– Mikrosatellit instabilitesi
– PTEN mutasyonu (10. kromozom)
– Endometrial karsinogenezde en erken aşama PTEN
negatif glandlar
 Bilgisayar sistemleri
– Yapısal ve hücresel özellikler
– D skoru
D skoru
D=0,6229+(0,0439xVPS)-[3,9934xln(SDSNA)]- (0,1592xOSD)
VPS = Volume percentage stroma
– Gland ve stroma oranı
– %55’in altı anormal olup glandlar artmıştır
OSD = Outer surface density
– Glandların dallanma derecesini gösterir
SDSNA = Standard deviation of shortest nuclear axis
– Nükleer varyasyon
D skoru
• D-skoru; (-4, +4)
– ≥1 Benign EH (düşük Ca riski)
– <1  EIN (yüksek Ca riski)
Sensitivite ve NPV %100
Bu skorlama klonalite analizi ile de oldukça
paralel sonuçlar verir.
• D-skoru ≥1  %5 monoklonal
• D-skoru <1  %75 monoklonal
Endometrial İntraepitelyal
Hiperplazi (EIN)
EIN
• Daha objektif ve daha prognostik
• Lezyonun prekanser olması ile ilişkili en önemli bulgu
atipinin varlığıdır.
• D-skorlama özel ekipman ve çok iyi eğitilmiş personel
gerektirmektedir.
• Tecrübeli jinekopatolog gerektirir.
• Objektif ve subjektif EIN kriterleri arasında yüksek
derecede uyum vardır.
EIN Subjektif Tanı Kriterleri
Kriter
Yapı
Yorum
Gland/stroma oranı >1
• EIN’in subjektif
tanı kriterleri
Sitoloji
Glandların yoğunlaştığı alanla geri kalan endometrium arasında hücresel
farklılık (sitolojik demarkasyon)
Boyut
Tek bir odakta maksimum lineer çap >1 mm
Benzer lezyonların
Disordered proliferatif endometrium, sekretuar endometrium, bazal
ekartasyonu
endometrium, alt uterin segment, polipler ve onarım ayırdedilir
Kanserin ekartasyonu
İleri derecede dallanmış glandlar, solid alanlar ve belirgin kribriform yapı varsa
kanser tanısı konur
Tanı için tamamı mevcut olmalıdır.
Progesteron kullanımı belirtilmelidir.
Mutter GL, 2007
EIN yönetim
Cerrahi tedavi-Hemen histerektomi
Hormonal tedavi
Atipik endometrial hiperplazi
kuralları yaklaşım tarzı
Fertilitesini korumak isteyen
genç hastalar
Yüksek eş zamanlı kanser
oranı (% 26)
Genç hastalarda endometrial
prekanserlerde sistemik progestin
tedavisi başarı oranı ( % 90)
Örnekleme hatası sonucu gizli
bir kanserin kaçırılması riski
Riskleri bilerek hekim ile
hastanın ortak kararı
Diagnostik ve terapötik
yararlar
Düzenli izlem için uyumlu hasta
Mutter GL.. 2008.
WHO 2014
Tanım
Sinonim
Eşlik Eden CA
Kansere Progresyon
Atipisiz Hiperplazi
Basit atipisiz EH
Kompleks atipisiz EH
Benign EH
< %1
RR: 1,01 – 1,03
Atipili
Hiperplazi/EIN
Kompleks atipili EH
Basit atipili EH
EIN
%25-59
RR: 14-45
ACOG ÖNERİLERİ (2015)
• EIN terminolojisi atipili endometrial hiperplazi
terminolojisi yerine tercih edilmelidir.
• Doku örneklemesi için histereskopi ile
örnekleme tercih edilmelidir (Gör ve yönet)
• Supraservikal histerektomi, morselasyon,
endometrial ablasyon tedavi seçeneği olarak
kabul edilmez.
ACOG ÖNERİLERİ (2015)
• Cerrahi için kontraendikayon durumunda
sistemik ya da lokal progesteron tedavisi
kanıtlanmamış ancak alternatif tedavi
seçeneğidir.
• Cerrahisiz tedavide 3-6 ay aralıklarla
endometrial örnekleme gereklidir (uygun sıklık
kesin olarak bilinmemektedir. )
Teşekkürler