Hiperplazi tipi Kansere ilerleme

• Stromaya oranla bez yapılarının çoğalması ile sonuçlanan hastalıktır
• Şikayet
– Anormal uterin kanama ya da postmenopozal
uterin kanamadır
– Anormal uterin kanaması olan tüm kadınlarda %1,5
– Postmenopozal dönemde %15 EH
• EH’de en önemli problem;
– Kanser gelişme potansiyeli olan öncü lezyonlar olması
– %5‐10 eşlik eden genital kanserler
Karşılanmamış östrojen
Sitolojik atipi negatif
Sitolojik atipi pozitif
Düzensiz proliferatif
endometrium
Endometrial intraepitelyal
Neoplazi (EİN)
• 50‐54 yaş

en sık
• <30 yaş

nadir
• 50‐54 yaş

atipisiz EH
• 60‐64 yaş

atipili EH
• >40 yaş anormal uterin kanama
• <40 yaş anormal kanamaları + risk faktörlerini taşıyan hastalar( PCOS, obesite, tmx, aile hikayesi)
• Medikal tedaviye yanıt vermeyen kanama
• Karşılanmamış postmenopozal östrojen tedavisi alanlar • Smear de anormal endometriyal hücre varlığı
• 35 yaş üstü smearde atipik glandüler hücre (+)hastalar
• >40 yaş, smearde endometrial hücre saptananlar
• Herediter non‐polipozis kolorektal kanseri olan olgular (30‐35 yaş)
1994 WHO Basit Kompleks Basit Kompleks Atipili
Atipili
Hiperplazi Hiperplazi
Hiperplazi Hiperplazi
Revize Basit Kompleks Sınıflama Hiperplazi Hiperplazi
Yeni Sınıflama
Hiperplazi
Kompleks Atipili
Hiperplazi
Endometrial
İntraepiteliyal
Neoplazi
• Semptomların düzeltilmesi
• Olası bir kanser birlikteliğinin ekarte edilmesi
• Kanser gelişiminin önlenmesi
Hiperplazi tipi
Kansere ilerleme (%)
Basit atipisiz
1
Kompleks atipisiz
3
Basit atipili
8
Kompleks atipili
29
Kurman Cancer,1985
B.Hiperplazi
%0.6
EIN
%17
• 32 Çalışma
• 2572 Atipili EH olgusu
• 949 end ca
%37
• USG
– İki boyutlu gri skala; Premenopoz dönemde daha az yardımcı
• EH olgularında ortalama 16.2 mm (1.4‐73)
• End kanser olgularında ortalama 18.7 mm (5‐90)
– Postmenopozal dönemde negatif prediktif değeri daha yüksek
• Em < 4mm, kanser olgusu nadir (asemptomatik olgularda yeterli veri yok)
– 3D doppler; intratümöral ve sub endotelyal kan akımı faydalı olabilir
• Altın standard endometrial biyopsidir.
– Doku miktarı doğru tanıda en önemli faktördür
• Tüm yaş grubunda EH ve EK için Pipelle bx sensitivite ve spesifitesi yüksek
– E. Kanser için %97‐99
– E. Hpz için %66‐82
• D&C yetersiz materyalde yapılabilir ?
• Ofis histereskopi
– Gross patoloji varlığında EK saptama oranı %71.8
– Ancak negatif histereskopide %0.6 kanser riski
– EH çalışmalar kısıtlı
• Histeroskopide peritoneal sitoloji yayılımının prognostik
önemi ?
– Bu nedenle EH/EK düşünülüyorsa önce biyopsi eğer ihtiyaç duyuluyorsa düşük basınçta histereskopi
• Hiperplazinin tipi (atipili, atipisiz)
• Yaş
• Hastanın isteği (fertilite, uterusun
korunması)
• Ek jinekolojik patolojiler (myom, ademyosis, polip, over tümörü)
• Meme ca, tamoksifen kullanımı
• Klinik durum ve cerrahiye uygunluk
• Gözlem (endometrial örnekleme)
• Tıbbi tedavi
• Cerrahi tedavi
• Atipi göstermeyen olgularda bir seçenek
• Kendiliğinden gerileme oranı yüksek (%80)
• 6‐12 ayda bir kontrol USG, endometrial
örnekleme
•
•
•
•
•
•
Progesteronlar
LGN içeren RİA
GnRH analogları
Aromataz inhibitörleri
Danazol
Ovulasyon indüksiyonu
• Genellikle ilk tercih progesterondur.
• MPA genellikle tercih edilmekle beraber, progesteron
tiplerinin birbirine üstünlüğü yok.
• Süre en az 12‐14 gün/ ay olmalı.
• Ortalama tedavi süresi 6 ay.
• Premenapoz hastada siklik yada kontinü, Postmenapoz hastada kontinü tedavi daha uygun.
• Tedavi ile regresyon %80‐100
• Anti estrojenik etki
– ER down regülasyonu
– Selüler estrojen dehidrogenaz enzimini arttırır
• Androjenik etki
• Apopitoz indüksiyonu
• Endometrial hücre mitozunu azaltır, atrofi
yapar
• Ödem, GİS problemleri, DVT, depresyon…
• Uzamış progestin tedavisi meme kanseri riskini arttırabilir
• Meme kanseri riskini arttırmadan ne kadar süre güvenle kulanılabileceği
hakkında yeterli bilgi yok
• Bütün progestinler benzer etkiye sahiptir. (LNG‐IUS??)
• Eksojen estojenin uterin olumsuzluklarına karşı etkin (RCTs)
• Tamoksifen kullananlarda endometrial polip insidansını azaltır
• Atipisiz end hpz tedavisinde etkindir
• Atipili EH tedavisinde etkinliğini gösteren RCT ve yeterli veri yok
Chin J. Cochrane Col, 2009
Gallos, Am J Obstet Gynecol, 2010
Orbo A, Gynecol Onco. 2008
İntrauterin sistem
İzlem (ay)
Basit atipisiz
hiperplazi syısı
Yanıt yüzdesi
Scarselli, 1988
Nova-T®
2-16
24
24 (%100)
Vereide, 2003
Levonova®/Mirena®
3
22
22 (%100)
Wildemeersch,
2007
Femilis® or
Fibroplant®
32
12
12 (%100)
Haimovich, 2008
Mirena®
24
15
15 (%100)
Varma, 2008
Mirena®
24
96
88 (%92)
M. J. Buttini,
2009
Mirena®
79
20
20 (%100)
202
194 (%96)
İntrauterin sistem
İzlem (ay)
Atipili hiperplazi
sayısı
Yanıt (%)
Scarselli, 1988
Nova-T®
12
3
3 (%100)
Vereide, 2003
Levonova®/Mirena®
3
4
4 (%100)
Wildemeersch,
2007
Femilis® or
Fibroplant®
32
8
8 (%100)
Bahamondes, 2003
Mirena®
9
1
1 (%100)
Varma, 2008
Mirena®
24
9
6 (%66.7)
Wheeler, 2007
Mirena®
6-24
5
5 (%100)
Kresowik, 2008
Mirena®
3,6
1
0 (%0)
Qi, 2008
Mirena®
6
2
2 (%100)
M. J. Buttini, 2009
Mirena®
6
1
1 (%100)
35
31 (%88.6)
Optimal tedavi süresi, izlem şekli ve özellikle endometrial örneklemenin sıklığı ve metodu konusunda yeterli veri yoktur.
Bazı çalışmalarda tedavinin 3‐6 ay veya hiperplazi
kaybolana kadar devam etmesi önerilmektedir. Ortalama rezolüsyon süresi 6 aydır.
Aynı çalışmalarda endometrial örnekleme intervalleri
3‐6 ay olarak bildirilmiştir.
Örnekleme ofis prosedürü veya D&C ile yapılabilir. LNG‐IUD yerinde iken örnek alınabilir. Gunderson CC et all 2012, Gallos ID et all,2010, Laarelli G et all,2011 Progesteron tedavisi alan olgularda endometrial biyopsi progesteron çekilme kanamasından 1‐2 hafta sonra alınmalı
• Atipi göstermeyen hastalarda başarı yüksek (6 ayda % 85 gerileme)
• Atipili olgularda etkili bulunmamıştır
• Yan etki oranı yüksek!
Grimbizis Human Reprod 1999
• Endometrial küretaj
• Endometrial ablasyon
• Histerektomi
• Atipisiz hiperplazide
• % 70‐80 tedavi edici
• Genellikle 2 yıllık izlemde yineleme olur
• Kansere ilerleme nadirdir
• Tibbi tedavi ve histerektomi açısından riskli grupta yapılabilir
• Atipisiz olgularda ortalama % 80 etkindir
• İzlemde histerektomi oranı değişken (%35 persistans %5 progresyon)
• Takipte tanıdan kaçan lezyon ve etkinlik sorunları nedeniyle histerektomi olamayacak olgularda denenebilir
Tabata T. Arch Obstet Gynecol 2001
• Özellikle atipili olgularda tercih edilir
• Atipili Endometrial hiperplazi olgularında kanser oranı % 17‐62
• Frozen patoloji çalışılabilecek merkezler tercih edilmeli
• Evreleme cerrahisi yapılabilen yerlerde tedavi yapılmalıdır.
E+P
3 Ay Artifisyel Siklus
Endometrial Biopsi; 3.‐6. Aylarda
Benign Endometrium Çocuk İsteği Var
Benign Endometrium Çocuk İsteği Yok
Ovulasyon Indüksiyonu
Takip
Endometrial Hiperplazi
Progestin
MPA 10 mg/gün (12/-14 gün)
Mikronize prg100-200/g(10-25)
Tedavi süresi; 3-6 ay
Histerektomi
Atipili EH
Şiddetli semptomatoloji
Over tümörü
Diğer benign hastalıklar
Endometrial Biopsi; 3.‐6. Aylarda
Persiste Hastalık
Histerektomi
Progestin (devamlı)
MPA 10 mg/g
Mikronize 100-200 mg/g
Megestrol 20-40 mg/g
MPA 2.5 mg/g devamlı
Atipisiz EH
(Risk faktörlerini kaldır)
Ekzojen ilaç kullanımı,
obezite, over/adrenal tm
Progestin
Histerektomi
(Diğer Endikasyonlarda)
Persiste hst
Kanama devam ediyor
Endometrial Biopsi
3.‐6. Aylarda
10 mg/gün MPA sürekli 3 ay ile %86 regresyon
Progestin 21 gün
MPA 20 mg/g
Mikronize 300-400 mg/g
Megestrol 80-160 mg/g
Atipili EH
Progestin
Endometrial Biopsi; 3.-6. Aylarda
Histerektomi
(persiste hastalık
Veya
gebelik istemi yoksa)
Persiste hastalıkta doz arttırılabilir (ortalama cevap 9 ay)
Regresyon olursa (atipisiz)
Depot MPA, megace ve ya LNG RİA
6-12 ay aralar ile biyopsi kontrolü
Normal gelirse biyopsi sıklığı azaltılabilir
Atipili EH
Cerrahi olamayacak hastalarda
Kanser dışlandıktan sonra
(histereskopik
(
p biyopsi)
y p )
Progestin
Endometrial Biopsi 3.-6. Aylarda
Regresyon varsa MPA veya megace ile sürekli
6-12 ay ara ile biyopsi kontrolü
Histerektomi
(Frozen)
Progestin devamlı
MPA 20 mg/g
Mikronize 300 mg/g
Megestrol 80-160 mg/g
Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri
(SERM)
 Tamoxifen
 Raloxifen
 Toremefene
Aromataz inhibitörleri
 Anastrozole
 Letrozole
 Exemestane
Non-steroidal antiöstrojendir,
Trifeniletilen yapısında
1966
1971
1977
FDA
Kontraseptif ajan
Ovulasyon indüksiyonu
Postmenop kadınlardaki metastatik
meme kanserinde tedavi edici
Pre ve post menopozal hastalarda ER
(+) adjuvan tedavi
Yüksek riskli olgularda meme Ca
kemoprevensiyonu
2 YÖNLÜ ETKİ
ANTİESTROJENİK ETKİ
ZAYIF ESTROJENİK ETKİ
ER BLOK
Kemik,
Endometrium,
Kolesterol
Meme
Sıcak Basmaları
DVT riskini
Vaginal Kuruluk
Uterus ve endometriumda
benign ve malign lezyon
insidansını
Premenopozal
Over Stimülasyonu
Endometriyal kalınlaşma (kistik)
Endometrial polip
Endometriyal hiperplazi
Endometriyal kanser
RİSK
RR 2-7.5 (2-3 kat)
kullanım
süresi
ve
dozu
Hem endometrium hemde stromaya etkilidir
 Endometrial proliferasyon
 Glandüler kistik hiperplazi
 Periglandüler stromada yoğunlaşma
 Progesteron reseptör indüksiyonu
 Proto-onkogen indüksiyonu
Antagonistik etki ile atrofik kistik
endometrium.
• NSABP P1
• 13000 den fazla olgu 5 yıl takip
• 20mg/gün ile plasebo randomize
49 Yaş ve altı
Risk artışı YOK
50 yaş ve üstü
RR 4.01(%95CI:1.7-10.9)
Sonuç:50 yaş üzeri TAM kullananların takibi gerekebilir
NOT: Bu çalışmada 36 End Ca Olgusunun tümü Evre I
ve ölüm yok
Fisher B, J Natl Cancer Inst 1998
Atipili End Hiperplazi
Kanser
Tamoksifene devam edilecekse histerektomi
düşünülebilir
Olguda endometrial kanser geliştiğinde uygun
tedavi sonrası tamoksifen verilebilir
• Tamoksifeni kesip Aİ başlanabilir
• Progesteronlu RIA takılabilir
Markovitch O, Breast Cancer Res Treat 2007
Garuti G, Gynecol Oncol 2006
Lancet, 2000
BJOG, 2007
Daha az polip
Daha az miyom
Daha az hiperplazi
L-RİA kullanımı endometriumu tamoksifenin olumsuz
etkilerine karşı koruyabilir
• Meta‐analiz
• LNG‐IUS Tamoksifen kullanan olgularda
– End polip
OR 0.22 (CI. 0.13‐0.37)
– End Hpz
OR
0.13 (CI. 0.03‐0.58)
Shi Q. Eur J Gynecol Oncol, 2014
Levonorgestrel‐releasing intrauterin system
for atipical endometrial hyperplasia
2013
• LNG‐IUS etkinliğini gösteren RCT yok
• LNG‐IUS güvenliğini gösteren RCT yok
Histerektomi +BSO
AI
LNG-IUS
Atipisiz EH lerin tedavisinde progestinler standart tedavi yaklaşımıdır. Ancak persistan AUK ve progesyon durumunda histerektomi gerekebilir.
AEH veya EIN olgularında herhangi bir yolla yapılacak total histerektomi standart yaklaşımdır. Ancak uterusun korunması gereken durumlarda progestin tedavisi ve yakın izlem alternatif bir yaklaşım olabilir. Bu hastalarda persistans ve progresyon oranı yüksek olup tedavi kişiselleştirilmelidir.
• Tamoksifen kullanan meme kanserli olgularda atipili end hpz tanısında cerrahi tedavi öncelikle düşünülmelidir
• Tamoksifen kullanan meme kanserli olgularda atipisiz end hpz tanısında Aİ geçiş yapılması yada LNG‐IUS uygulanması düşünülebilir.