Kistik Böbrek Hastalıkları -Siliopatiler
advertisement
Kistik Böbrek Hastalıkları -Siliopatiler Prof.Dr. Rezan Topaloglu Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı Plan • Siliopatilere genel bakış • Nefronofitizis ve Nefronofitizis benzeri hastalıklar • ARPKD • Pediatrik ADPKD özellikleri Silyum-santrozom kompleksinin fonksiyonları • Membran ile kaplı mikrotübül kökenli aksonem • «mother centriol»den köken alır • Heterotrimerik kinezin-2; aksonemal ve membran bileşenleri makromoleküller halinde intraflagellar taşıma sistemi ile uca kadar taşır • Retrograd taşıma ise sitoplazmik dynein ile olur Hildebrandt F, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543 Silyumun görevleri • Ekstrasellüler sinyalleri alır ve onları hücre içine iletir • Bu sinyaller sayesinde hücre çoğalma, polarite ve farklılışma gibi kararlar verir Hildebrandt F, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 23-35 • Siliyer fonksiyonların yerine gelmesinde birçok gen görev alır • Bu genler silyum, sentrazom be mitotik iğcikte yer alan birçok proteini kodlar • Silyum birçok organda yer aldığı için bu genleri etkileyen mutasyonlar birçok organı etkiler • Siliyer yapıyı/fonksiyonları yerine getiren proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucu siliyopatiler meydana gelir N Engl J Med 2011;364:1533-1543 Siliyopatiler Dominant kalıtım • Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı • Von Hippel Lindau hastalığı Resesif kalıtım • Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığı • Nefronofitizis • Retinal-renal sendrom • Jouber sendromu • Meckel sendromu • Bardet Biedl sendromu • Orofasiyel sendrom • Jeune sendromu Nefronofitizis Nephronofitizis (NPHP) • Otozomal resesif hastalık • Böbrek yetmezligi ortalama yaşı 13 yaş • Son dönem bobrek yetmezligine ilerler • 20-30 lu yaşlarda SDBY en sık rastlanan genetik nedeni • Kortikomedullary bölgede kistlerle karakterize • Mutasyonlar 13 resesif gende NPHP1-NPHP13 bulunmuştur • Geniş genetik and klinik hetrojenite ile karakterize Wolf TFM, et al. Ped Nephrol 2011; 26: 181-194 Nefronofitizis • • • • • Silya yapısında yer alan proteinleri kodlayan genlerde (NPHP1-13, ) mutasyonlar Bu genler silia sentrozom fonksiyonunu etkiliyor Bu mutasyonlar hastaların %30-50’sini açıklıyor NPHS benzeri fenotip hastalıgın spektrumunu genişletmekte Mutasyona uğrayan gene ve genin tipine göre hastalığın ağırlığı ve ekstrarenal organ tutulum oranı değişir Slaats GG, et al. Pediatr Nephrol 2015; epub ahead of print Hildebrandt F, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543 Nephronophthisis Son dönem böbrek yetmezligine giriş yaşına göre 3 klinik formu İnfantil form Juvenil form – En sık rastlanan Adolesan form Juvenil Nephronofitizis tip 1 • En sık rastlanan form NPHP li hastaların 20-30% oluşturur • NPHP1 geni nephrocystin-1 proteinini kodlar, ve bu gendeki mutasyonlar sonucu gelişir • Insidans • Finlandıyada 0.13 /10,000 canlı dogumda 1 per • Kanada 50,000 canlı dogumda bir • USA de 9 / 8.3 milyonda Hildebrandt F, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543 Juvenile Nefronophthisis tip 1 • İlk semptomlar 4-6 yaşta görülür • Poliuri and polidipsi • Sekonder enurezis • Büyüme geriligi • Kan basıncı normal Hildebrandt F, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543 Juvenile Nefronofitizis tip 1 • Anemi • Metabolik asidoz • Kusma, iştahsızlık • Uriner konsantrasyon kapasitesi bozulmuş • Proteinuri ve hematuri pek beklenmez • Serum Cr yükselme ortalama 9 yaşta başlar • ESRD ortalama 13 yaşta gelişir • Geç semptomlar progresif renal yetmezlikle ilgili Hildebrandt F, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543 Radyolojik görüntüleme Başlangıç evresi • Normal böbrek boyutları • Artmış ekojenite • Kortikomedüller ayrımda azalma • Kortikomedüller bölgede kistler Wolf TFM, et al. Ped Nephrol 2011; 26: 181-194 US Radyolojik görüntüleme İleri evre • Böbrek boyutlarında azalma • Artmış ekojenite • Kistlerde belirginleşme Wolf TFM, et al. Ped Nephrol 2011; 26: 181-194 Böbrek biyopsisi Histopatolojik bulgular • Tubuler Bazal membranda kalınlaşma/incelme • Tübüler bazal membran hasarı • Tübüler atrofi • Kortikomedüller bölgede kistler • Yoğun interstisyel fibrozis Wolf TFM, et al. Ped Nephrol 2011; 26: 181-194 Salomon R et al. Ped Nephrol 2009; 24: 2333-2344 Extrarenal findings Böbrek dışı bulgular vakaların % 10-20 Hildebrandt F, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543 Nefronofitizis le ilgili veya NPHP gen mutasyonları ile assosiye sendromlar Senior-Løken : Cogan Joubert Jeune (asphyxiating thoracic dystrophy syndrome) Bardet Bidel sendrom Meckel-Gruber Saldino-Mainzer (cono-renal syndrome) Sensenbrenner (cranioectodermal dysplasia) Ellis van Creveld (ectodermal dysplasia) RHYNS (retinitis pigmentosa, hypopituitarism, and skeletal dysplasia) Alstrom (retinal dystrophy, hearing impairment, obesity, type 2 diabetes mellitus Arima-Dekaban Boichis Hildebrandt F, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543 Senior-Loken sendromu • Nefronofitizis hastalarının %10-15’inde retinal dejenerasyon görülür (retinitis pigmentosa) • Nefronofitizis ve retinitis pigmentosa birlikteliği • NPHP1 mutasyonu olanların %6’sı, NPHP2/INV’de %10, NPHP5 ve NPHP6’da %100 Wolf TFM, et al. Ped Nephrol 2011; 26: 181-194 Nefronofitizis ve serebellar vermis /aplazisi hipoplazisi (Joubert sendromu) • Serebello-okülo-renal sendrom • • • • • • • • • Serebellar ataksi Hipotoni Okulomotor apraksi Neonatal takipne Mental retardasyon Retinal dejenerasyon Karaciğer fibrozisi Okuler kolobom Polidaktili • NPHP3, NPHP6/CEP290, NPHP8/RPGRIPIL, AHI1, MKS3, ARLI13B, INPP5E, TMEM 216 Wolf TFM, et al. Ped Nephrol 2011; 26: 181-194 Joubert’s Sendromu • • • • Nefronofitizis, MR, ataksi, okulomotor apraksi Serebellar vermis hipoplazisi Retinal kolobom Süt çocukluğu döneminde anormal solunum paterni • MRG’de molar diş bulgusu • NPHP3, NPHP6/CEP290(%50), NPHP8/RPGRIP1L, AHI1, MKS3, ARL13B, INPP5E and TMEM216 and NPHP1 deletions • Mutasyon ağırlığına göre fenotip değişiyor. Wolf TFM, et al. Ped Nephrol 2011; 26: 181-194 Bardet Biedl Sendromu • Retinal distrofi, polidaktili, obezite, öğrenme güçlüğü, hipogonadizm ve renal anomaliler • Renal displazi, kistik tübüler hastalık (nefronofitzis) veya FSGS • Detrusor instabilite • Konuşma güçlüğü, strabismus/astigmatizim, ataksi/dengezislik, diyabet, karaciğerin fibrokistik hastalığı, Hirchprung hastalığı • Brakisefali, makrosefali, bitemporal daralma, erkeklerde frontal kellik, büyük kulaklar, uzun filtrium, yüzün orta kısmının hipoplazisi • Mutasyonlar • BBS1-12, MKS1, NPHP6/CEP290, SDCCAG8, SEPT7 Hildebrandt F, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543 Jeune Torasik Distrofi • • • • kondrodisplazi Solunum yetmezliği Pulmoner hipoplazi Kısa kostalar, hipoplastik iliyak kanatlar, ekstremite kısalığı • Enkondral mineralizasyon defekti • IFT80 mutasyonu Hildebrandt F, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543 Meckel sendromu • Oksipital meningoensefalosel • Mikroftalmi, • Akciğer hipoplazisi • Safra kanalı dilatasyonu, • Postaksiyel polidaktili • Situs inversus • İlgili genler • MKS1, MKS3, NPHP3, NPHP6/CEP290, NPHP8/RPGRIPIL, TMEM216, CC2DA Wolf TFM, et al. Ped Nephrol 2011; 26: 181-194 NPHP genes Hum Genet 2013 DOI 10.1007/s00439-013-1297-0 Hum Genet 2013 DOI 10.1007/s00439-013-1297-0 Nefronofitizis - Genetigi • 13 gen (NPHP1–NPHP13) ve 159 farklı mutasyon • Vakaların % 30-40 % da bulunabilir Çalışma içindeki Türk hastalar Gene Novel n Known n Total n (%) NPHP1 5 1 6 (32) NPHP2/INVS 2 NPHP3 1 NPHP4 2 NPHP5/IQCB1 2(10.5) 2 3 (16) 2(10.5) 1 1 (5.25) NPHP6/CEP290 2 2 (10.5) NPHP7/GLIS2 1 1 (5.25) NPHP10/SDCCAG8 1 NPHP13/WDR19 1 Total 14 1(5.25) 1(5.25) 5 19 Hum Genet 2013 DOI 10.1007/s00439-013-1297-0 TANI Nefronoftizis benzeri siliopatiler fenotipini belirleyen genetik mekanizmalar 4 genetik mekanizma 1. Genetik lokusun heterojenitesi –NPHP1 in Homozigot delesyon nefronofitizise sebep olurken NPHP6/CEP290 genindeki 2 turunke edici mutasyon agır Meckel sendromuna sebep olur 2. Multipl allelizm -iki turunke edici mutasyonun yanı sıra tek bir missense mutasyonun olması örnegin Joubert sendromu 3. Modifiye edici genler – örnegin NPHP1 deki homozigot mutasyonun yanı sıra ek bir NPHP6 da veya NPHP8 göz ve serebellar ek bulgulara neden olur 4. Gerçek oligogenesiti- 2 veya daha çok heterozigot mutasyonun bir arada olması sonucunda hastalık görülmesi örnegin Bardet-Biedel Bir multipleks aile homozigot ANKS6 splice site mutasyonu ve NPHP benzeri klinik tablo 56 akraba olmayan KBY li hastada bakılınca 4 hastada heterozigot ANKS6 mutasyonu bulundu bunlardan ikisinde diger NPHP mutasyonları mevcut oligogenik kalıtım göstermekte Sonuc; ANKS6 mutasyonlarının NPHP benzeri hastalıga ve proteinuriye sebep oldugu gösterildi. Ayrıca ANKS 6 ın Wnt/Beta catenin sinyalinin böbrekteki regulasyonunda rol oynayarak hem glomerul hem tubuler oluşumunda rol oynadıgını ve hayatın daha geç döneminde tubuler devamlılıgı sagladıgı gösterildi Tedavi • Konservatif Kan basıncı kontrolü Ekstrarenal bulguları yönetimi • Nakil Genel nakil popülasyonuna göre başarısı iyi Hamiwka LA et al. Pediatr Transplant 2008; 12: 878-882 Groothoff JW, et al. Transplantation 2004; 78: 453-460 • • • • • Dokuz hasta (6 canlı, 3 kadavra verici) 7 hasta preemptif dönemde nakil Ortalama yaş 13.38 ± 4.6 yıl Ortanca izlem süresi 17 ay İmmünsüpresif rejim; Kortikosteroid, MMF/AZA, KNİ • Bir hasta renal graft trombozu bir diğer hasta da kronik allograft nefropatisi geçirmiş Transplantation Proceedings, 43, 847–849 (2011) 100 Percent of graft survival 90 80 70 60 50 40 NPHP Others 30 0 12 24 36 Months from transplantation 48 60 Kist gelişiminin engellenmesi • Rapamisin • ADPKD’nin rodent modelinde kist gelişimini engelledi • Triptolid • Böbreğe özgül Pkd1 deplesyonu geliştirilen farelerde hücre içi kalsiyum salınımını artırarak hastalık ilerlemesini engeller • Curcumin • Transcription factor activator protein-1, NF-Kb, Wnt-β-katenin sinyallerini, TNFα, MAPK, early growth response gene-1 , HIF-1, notch-1 gibi sinyalleri engeller • Tolvaptan • 35 aylık tedavi sonrasında böbrek hacminde büyümeyi engeller • Böbrek fonksiyonlarındaki azalmayı yavaşlatır Slaats GG, et al. Pediatr Nephrol 2015; epub ahead of print Fibrozis gelişiminin engellenmesi • Paklitaksel • Depolimerizasyonu engeller • Tubulin dimerleri ile mikrotubüller arasındaki dengeyi değiştirir • Mikrotübül birleşmesini destekler Slaats GG, et al. Pediatr Nephrol 2015; epub ahead of print Otozomal resessif poliksitik böbrek hastalığı (ARPKD) • Böbrek toplayıcı kanalların obstrüktif olmayan dilatasyonu ve karaciğerin duktal plate malformasyonu sonucu gelişen konjenital hepatik fibrozis • 20.000 -40.000 canlı doğumda bir görülür • ADPKD 500-1000 canlı dogumda bir görülür • ADPKD Dünyada 13 milyon kişide mevcut erişkindeki BY majör nedeni ancak çocuklardada giderek artan bir şekilde tanınıyor Sweeney WE, Avner E. Pediatri Nephrol 2011; 26:675-692 Zerres K, et al. Am J Med Genet 1998; 76: 137-144 ARPKD Tanı • 1/20.000 canlı dogumda • PKHD1 (Polycystic Kidney and Hepatic Disease 1) • 6p21.1-p12 • Fibrokistin/poliduktin • Multidomain integral membran protein • Sıklıkta intrauterin veya yenidogan döneminde tanı konur • Şiddetli etkilenen fetuslarda Oligohidramnios, Potter yüzü • Pulmoner hipoplazisi • Büyük, ekojenik ve palpabl böbrekler • Hastaların %70-80’inde yenidoğan döneminde böbrek yetmezliği • Etkilenen yenidoganların %20-30 solunum yetmezliginden kaybedilirler Bergmann C. Pediatr Nephrol 2015; 30: 15-30 Sweeney WE Pediatr Res 2014;75:148 ARPKD • Yenidogan dönemini geçebilen bebeklerin %50 SDBY progres ederler • Yine bu bebeklerin %40 hem böbrek hem karaciger yetmezliği görülür • İlk yılda kaybedilmeyenlerin 15 yıllık yaşam %85 de erişilebilir Bergmann C. Pediatr Nephrol 2015; 30: 15-30 Karaciğer • Asemptomatik mikroskopik anormalliklerden konjenital hepatik fibrozise kadar değişen bir yelpazededir • Biliyer disgenezis ve periportal fibrozis (Caroli hastalığı) • Splenomegali • Hipersplenizm • GÖ varisler Bergmann C. Pediatr Nephrol 2015; 30: 15-30 ARPKD görüntüleme Büyük ekojenik böbrekler dıstal ve toplayıcı kanalların fusiform dilatasyonu medulladan kortekse dogru tüm renal parankimde • Hepatobiliyer sistem USG’sinde hepatomegali, artmış ekojenite, periferik portal venlerin zayıf görüntelenmesi ve splenomegali görülebilir • Doppler USG’de venöz kan akımının tersine dönmesi portal hipertansiyonu destekler • Karaciğerin sol lateral segmentlerin hipertrofisi gözlenebilir Akhan O, et al. Eur J Radiol. 2007; 61: 18-24 Tanı ve Moleküler tanı • Tanı genellikle görüntüleme yöntemleri, aile öyküsü, klinik bulgular ve nadiren de böbrek biyopsisine dayanır • PKHD1 büyük ve kompleks bir gen (~500 kb) • Mutasyonlar ve polimorfizmler gen boyunca tanımlanmış • Mutasyon ile tanı doğrulama %85 oranında mümkün • Genotip fenotip korelasyonu mutasyonlar fenotipi bir ölçüde açıklıyabilir • Zincir sonlandıran mutasyonlar veya zinciri kesen agır mutasyonlarda klinik tablo agır missense mutasyonlarda ise hafiftir genelde yenidoganda yaşabilenlerin mutasyonlarından biri missense mutasyondur • Aile içinde farklılıklar vardır ve fenotipi arka plan genleri, mutasyonlarla birlikte polimorfizimlerin görülmesi epigenetik faktörler, hormonal ve çevresel faktörler etkiler • Prenatal tanısı mümkün Sweeney WE, Avner E. Pediatri Nephrol 2011; 26:675-692 Bucher R Pediatr Nephrol 2014;29:1915 Tedavi • Solunum sisteminin stabilizasyonu • Mekanik ventilasyon • Unilateral/bilateral nefrektomi? • Akut böbrek hasarı yaklaşımı • Periton diyalizi • Beslenmenin sağlanması • Nazogastrik tüp • Gastrostomi Sweeney WE, Avner E. Pediatri Nephrol 2011; 26:675-692 Tedavi • Sistemik hipertansiyon • Prevalans %33-75 • Hipervolemi ve toplayıcı kanal epitelyal sodyum kanal disregülasyon ana nedenlerdir • ACEi ve veya ARB • Elektrolit anormallikleri tedavisi • Hiponatremi (%6-26); genellikle dilusyonel • özgül tedaviler Guay-Woodford LM et al. J of Pediatr 2014; 165: 611-617 Diğer tedavi seçenekleri Sweeney WE, Avner DE. Pediatr Res 2014; 75: 148-157 Pediatrik ADPKD • ADPKD %2-4 oranında yenidoganda çocuklarda ve adölesanda bulgu verebilir • KLİNİK BULGULAR • Sistemik hipertansiyon • Sol ventrikül hipertrofisi • Proteinüri hematüri • Nefrolitiasis • Yan agrısı • Bozulmuş renal fonksiyon Sweeney WE Pediatr Resç 2014;75:14 • • • • • 52 ADPKD Ort yaş 10 -4 yaş %6 HT % 58 albüminüri % 12 GFR da azalma Pediatrik ADPKD klinik spektrum • Agır neonatal prezentasyon o zaman ARPKD den ayırt edilemez • HT hematüri albüminüri gibi semptom verenler • Erişkine kadar klinik bulgu vermeyen ama ultrasonografide tek yada çift böbrekte kistler böbrek boyutları normal veya büyümüş olabilir • Tüm ırklar ve cinsiyetler aynı oranda etkilenmekle birlikte • Adultlarda Böbrek bulguları erkeklerde KC bulgularıda kadınlarda daha ön planda olabilir Sweeney WE Pediatr Res. 2014;75:148 Bergmann C. Pediatr Nephrol 2015; 30: 15-30 ARPKD görüntüleme ADPKD Brüksel deklerasyonu • European ADPKD • PKD Internatıonal • EGAN Patients Network for Medical Research and Health Sweeney WE, Avner E. Pediatri Nephrol 2011; 26:675-692 YAKLAŞAN CUMHURİYET BAYRAMINIZ KUTLU OLSUN Teşekkürler • Siliyer fonksiyonların yerine gelmesinde birçok gen görev alır • Bu genler silyum, sentrazom be mitotik iğcikte yer alan birçok proteini kodlar • Silyum birçok organda yer aldığı için bu genleri etkileyen mutasyonlar birçok organı etkiler • Siliyer yapıyı/fonksiyonları yerine getiren proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar sonucu siliyopatiler meydana gelir Hildebrandt F, et al. N Engl J Med 2011; 364: 1533-1543 Hildebrandt F, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 23-35 PKD Phenokopileri- HNF1 beta ilişkili hastalık ADPKD USG tanı kriterleri • 15-39 yaş; unilateral veya bilateral 3≥kist • 40-59 yaş; her böbrekte ≥2 kist • ≥60 yaş; her böbrekte ≥4 kist *Asemptomatik olan < 40 yaş hastalarda USG tanıyı ekarte ettirmez. Özellikle böbrek vericisi adayı olan hastalarda bu durumu sorun yaratabilir. Böyle durumlarda MRG tercih edilebilir Pei Y, et al. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 205-212 Sweeney WE, Avner E. Pediatri Nephrol 2011; 26:675-692 Tanısal Kriterler • ARPKD’nin USG bulguları • Ekojenik böbrekler, kortikomedüller ayrımda azalma VE • Aşağıdakilerden en az biri • USG ile anne ve babada (yaş>40) böbrek kistlerinin olmadığının gösterilmesi • Hepatik fibrozisin klinik, laboratuvar ve radyografik kanıtı • Karakteristik «duktal plate» anormallikleri gösteren hepatik patoloji • Etkilenen kardeşte patolojik olarak kanıtlanan hastalık • Anne-baba arasında akrabalık olması Zerres K, et al. Acta Paediatr 1996; 85: 437-445 Özgül tedavi • Hem ORPKBH hem de ODPKBH’de deneysel temelde özgül terapötik hedefler belirlenmiştir • Primer silyanın anormal yapısı ve fonksiyonu • Epidermal büyüme faktörü (EGFR) ekspresyonunda ve fonksiyonunda anormallikler • Azalmış intrasellüler kalsiyum ve anormal intrasellüler cAMP sinyali • Planar hücre polaritesinde değişiklikler • Hücre-hücre ve hücre matriks ilişkilerinde değişiklikler EGFR aksı Sweeney WE, Avner DE. Pediatr Res 2014; 75: 148-157 cAMP yolağı Sweeney WE, Avner DE. Pediatr Res 2014; 75: 148-157 Sweeney WE, Avner DE. Pediatr Res 2014; 75: 148-157 Diğer terapötik hedefler Rapamisin • Metaanaliz • 4 randomize kontrollü çalışma • 564 hasta • mTOR alan grupta total böbrek hacmi kontrol grubuna göre daha az • Böbrek fonksiyonlarında azalmayı engellemeye etkisi yok • Metaanaliz • 5 randomize kontrollü çalışma • 619 hasta • mTOR alan grupla almayan grup arasında total böbrek hacmi ya da GFR arasında fark yok • mTOR alan grupta proteinüri daha fazla Periko N, et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1031-1040 Xue C, et al. Nephron Clin Pract 2013; 124: 10-16 Somatostatin analogları Klor kanalları aracılığı ile kist epitelial in aktivitesini regüle eder ve kistin küçülmesini saglar • Caroli et al • • • • Çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü, >18 yaş Oktreotid-LAR 20 mg im/28 günde bir Total böbrek hacminde fark yok Oktreotid grubunda %10 hastada kolelitiyazis/akut kolesistit • Ruggenenti et al • Çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü • Oktreotid-LAR 40 mg im/28 günde bir • Plaseboya göre total böbrek hacminde azalma Ruggenenti P, et al. Kidney Int 2005; 68: 206-216 Caroli A, et al. Lancet 2013; 382: 1485-1495 Vazopressin reseptör antagonistleri Tolvaptan • Intracellüler cAMP düzeyini düşürerek kist büyümesinin engellenmesi • TEMPO çalışmasında total böbrek hacminin azalmasında ve böbrek fonksiyonlarının azalmasının yavaşlatılmasında etkili olduğu gösterildi • Başka bir çalışmada SDBY gelişme ortanca süresi 6.5 yıl geciktiği ve yaşam beklentisini 2.6 yıl uzattığı gösterildi • Tolvaptan yan etkileri • %8.3 hasta ilacı bıraktı • Poliüri, polidipsi, akut karaciğer hasarı Torres VE, et al. N Engl J Med 2012; 367: 2407-2418 Erickson KF, et al. Ann Inter Med 2013; 159: 382-389 HALT Çalışması • İkili RAAS blokaji ve agresif HT kontrolü ADPKD progresyonu izerine etkisi Teşekkürler
