Farmakolojiye Giriş Öğrt.Gör.Dr.Tuğba HACIOSMANOĞLU Farmakoloji, Yunanca ‟pharmacon” (ilaç) ve logos (bilim) kelimelerinin birleşmesinden oluşmuştur. Farmakoloji: İlaçların kaynaklarını, kimyasal ve fiziksel özelliklerini, vücuda alınışlarını, etki şekillerini ve hastaya verilecek hale getirilme yöntemlerini araştıran bilim dalıdır. Araştırmanın son amacı; • hastalıkların tedavisi, • tanısı, • önlenmesi (profilaksisi) • ve diğer tıbbi amaçlar (gebeliğin önlenmesi) için en uygun kimyasal maddenin saptanması ve ilaç olarak geliştirilmesidir. TARİHÇE İlaçlar hakkında ilk yazılı bilgiler: Mısır papirüslerinde M.Ö. 1550 (EBERS) Sümer ve Mısırlılar’a ait kalıntılarda, ilaç olarak kullanılan bitkilerle ilgili bilgiler…(MÖ 3000-4000) Galenos: Polifarmasinin kurucusu, eczacılığın babası M.Ö.200 (ROMA) (4 hümör teorisi) Dioskorides: M.S.50. Roma Materia Medica, resimli bitkiler kitabı, botanik bilimi kurucusu (1500 yıl tıbba hakim) Paracelsus (1493‐1541) farmakolojinin babası.CivaAntimon «Her madde zehirdir. Zehir ile tedavi edici olanı ayıran şey doğru dozdur» The Dose Makes the Poison Alexander Flemming- 1929 - Penisilin Farmakolojinin Tarihsel Gelişimi M.Ö. 2000 Al, bu kökü ye. M.S. 1000 O kök kötü. Gel, bu duayı oku. M.S. 1850 O dua batıl inanç. Al, bu iksiri iç. M.S. 1940 O iksir yılan yağı. Al, bu hapı yut. M.S. 1985 O hap etkisiz. Gel, bu antidepresanı al. M.S. 2013 O antidepresan işe yaramaz. Al, bu kökü ye. Farmakolojinin Dalları Farmakokinetik Farmakodinamik Klinik Farmakoloji Farmakoterapi İmmünofarmakoloji Nörofarmakoloji Farmakoloji Biyokimyasal Farmokoloji Toksikoloji Kemoterapi Moleküler Farmakoloji Farmasötik Kimya Biyofarmastik Farmakolojinin Dalları Farmakokinetik Farmakodinamik Toksikoloji Kemoterapi Farmakoterapi Farmasötik kimya Biyofarmasötik Klinik farmakoloji Moleküler farmakoloji Biyokimyasal farmakoloji Nörofarmakoloji İmmünofarmakoloji • İlaçların canlıda emilim, dağılım, metabolizma ve atılımını (itrah) inceleyen bilim dalıdır. • İlaçların canlılardaki kimyasal, fizyolojik etkileri ile etki mekanizmalarını inceleyen bilim dalıdır. • İlaçlarla veya diğer kimyasal maddelerle oluşan zehirlenmeleri, zehirli maddelerin yapısını, özelliklerini, etki mekanizmalarını, zehirlenme belirtilerini ve tedavilerini inceleyen bilim dalıdır. • İnsan vücudunu istila eden parazit, mikroorganizma ve bakterilerin yaptığı hastalıkların tedavisini inceler. • İlaçların, hastalıkların tedavisinde kullanılmasını inceleyen bilim dalıdır. • İlaçların kimyasal yapısını ve özel şekillerde hazırlanmasını (tablet, ampul, kapsül vb.) inceleyen bilim dalıdır. • İlaçların farmasötik şekillerine göre emilimini inceler. • Yeni ilaçların, bulunması ve geliştirilmesi amacıyla normal ve hasta insanlarda uygulanmasını ve sonuçların değerlendirilmesini inceleyen bilim dalıdır. • Canlıda biyolojik sistemlerle, ilaçlar arasındaki fizik ve kimyasal etkileşmeleri moleküler düzeyde inceleyen bilim dalıdır. • İlaçlar ile enzimler arasındaki etkileşmeleri inceleyen bilim dalıdır. • Sinir sitemini etkileyen ilaçların özelliklerini ve etki mekanizmalarını inceleyen bilim dalıdır. • İlaçların immün sisteme etkilerini inceleyen bilim dalıdır. İLAÇ NEDİR İlaç; canlı organizma tarafından alındığında vücut işlevlerinde değişiklik yapan fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları değiştirmek veya incelemek amacıyla kullanılabilen bitkisel, hayvansal, mineral veya sentetik maddelerdir. İLAÇ ÖZELLİKLERİ İlaçlar vücut fonksiyonları veya zihinsel fonksiyonlar üzerinde etki oluştururlar. İnsan vücudunda üretilen veya dışardan alınması gereken ve eksikliği sonucu hastalık oluşturan aktif maddeleri yerine koyarlar. Vücuda girerek hastalık yapan patojen mikrop, parazit veya bazı zararlı maddeleri dışarıya atar veya yok edilmelerini sağlarlar. İlaçlarla İlgili Temel Kavramlar • Dünya Sağlık Örgütüne (WHO) göre; İlaç: • fizyolojik durumları ya da patolojik olayları, alanın yararı için değiştirmek, incelemek amacıyla kullanılan veya kullanılması öngörülen bir madde ya da ürün olarak tanımlanır. Doz: • Bir defada verilen ilaç miktarıdır. Drog: • Tedavi amacı ile kullanılan tek bir maddedir. Günlük doz: • Gün boyunca verilmesi tavsiye edilen ilaç miktarıdır. Yan etki: • İlaçların olağan dozlarında bile istenilen tesirlerine ilaveten yaptıkları istenmeyen etkileridir. Toksik etki: • Genellikle ilaçların farmakodinamik etkilerinin şiddetlenmesine bağlı hasta için rahatsızlık veren ve bazı durumlarda ölüme neden olabilen etkidir. Emniyet aralığı: • İlacın tedavi dozu ile toksik etki gösteren dozu arasındaki aralığa denir. İlaçlarla İlgili Temel Kavramlar Endikasyon: • İlacın, kullanılması durumlarına denir. gereken Kontrendikasyon: • İlacın, kullanılmaması durumlarına denir. gereken Rezistans: • Mikroorganizmaların özelliklerine bağlı olarak ilaçlara direnç gelişmesi ve ilaçların etkisiz kalmasıdır. Tolerans: • İlaçlar devamlı kullanıldığında, normalde alınan etkinin gittikçe azalması durumudur. İlacın yarılanma ömrü: • Bir ilacın plazmadaki konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçen süredir. İlaçlarla İlgili Temel Kavramlar Profilaksi: • Hastalıkların oluşumunu ya da gelişimini önlemek amacıyla yapılan tedaviye yönelik girişimlerdir. Yarar / Risk oranı: • İlaçlar normal dozlarda kullanıldıklarında bile toksik tesirler oluşturabildiklerinden (Örn. kanser ilaçları) ilaç tedavisinde göz önünde tutulması gereken nokta; ilacın yararının zararına üstünlüğünün saptanmasıdır. Farmakope: • İlaç yapmak için gerekli formül ve tariflerin yazılı olduğu kitaptır. Antagonizma: • Bir ilaç (antagonist) diğer bir ilacın (agonist) etkisini önler veya ortadan kaldırırsa bu duruma, "antagonizma" adı verilir. Çeşitli ilaç ve zehirli maddelerle meydana gelen zehirlenme olaylarında bu reaksiyondan yararlanılır. Sinerjizma: • İki ilacın birlikte kullanıldığındaki etkisi, yalnız kullanıldığındaki etkisinden daha fazla olmasına sinerjizma denir. Bir ilacın etkisinin diğer ilaç tarafından arttırılmasıdır. İlaçlarla İlgili Temel Kavramlar Teratojenik etki: • Bazı maddeler gebe kadınlar tarafından alındıklarında, plasentadan fötal dolaşıma geçerek fötusta kalıcı bozukluklara neden olur. Bu duruma, teratojenezis ya da fötotoksik etki denir. Mutajenik etki: • Çeşitli sebeplerle meydana gelen ve hücre DNA‟sında oluşan kalıcı değişiklerdir. Mutajen; mutasyona neden olan etken maddedir. Karsinojen ik etki: • Vücuttaki hücrelerin, yeterli derecede farklılaşmaya uğramadan, kontrolsüzve hızlı bir şekilde bölünmeleriyle kendini gösteren duruma kanser (karsinoma) denir. Kanseri oluşturan tüm maddelere karsinojen adı verilir. Örnek: asbest, tütün dumanı, antineoplastik ilaçlar vb İlaçlarla Tedavi Ampirik (ilkel) tedavi İkame (Yerine koyma) tedavi Semptomatik (Palyatif) tedavi İlaçla Tedavi Profilaktik (Koruyucu) tedavi Radikal (Rasyonel) tedavi İlaçlarla Tedavi Ampirik (ilkel) tedavi • Hastalığın sebebini, oluşum mekanizmasını ve ilacın hastalığa etki şeklini bilmeden, yalnız gözlem ve denemelere dayanılarak yapılan tedavi şeklidir. Günümüzde geçerliliğini yitirmiş bir tedavi şeklidir. Semptomatik (Palyatif) tedavi • İlaçlarla hastalığın nedenini ortadan kaldırmadan bulgu ve belirtilerini gidermek için yapılan tedavidir. Örnek: Tonsillitte yükselen vücut sıcaklığının, ateş düşürücü ile düşürülmesidir. Radikal (Rasyonel) tedavi • İlaçlarla hastalığın nedeninin tamamen ortadan kaldırılmasına, “radikal tedavi” denir . Örnek: Tonsillitin antibiyotik ile tedavi edilmesidir. Profilaktik (Koruyucu) tedavi • Hastalıklardan korunmak için yapılan uygulamadır. Örnek: aşı uygulamaları, bazı ameliyatlarda ameliyat öncesi antibiyotik verilmesi vb. İkame (Yerine koyma) tedavi • Vücutta eksikliği görülen maddelerin eksikliğini gidermek için yapılan tedavidir. Örnek: Demir eksikliği anemisinde, hastaya uygun yollardan demir (Fe) içerikli ilacın verilmesi. İlaçlarla Tedavi • İlaç kullanılırken organizmanın fizyolojisinin ve ilacın etki mekanizmasının çok iyi bilinmesi gerekir. En iyi tedavi için; UYGUN İlaç Hastada Dozda Zamanda Aralıklarla Yol ile Hastalık Sınıflandırma ve Adlandırma • İlaçlar, özelliklerine sınıflandırılır. göre aşağıdaki Farmakolojik etki ve kullanım amaçlarına göre; şekilde • antipiretik (ateş düşürücü) ilaçlar, analjezik (ağrıyı geçiren ) ilaçlar Kaynaklarına göre: • bitkisel, hayvansal vb. Kimyasal yapılarına göre; • glikozidler, alkoloidler, steroidler vb. Etki yerlerine göre; • Kalp ve damarlar üzerine etkili olan ilaçlar “Kardiyovasküler sistem ilaçlar” olarak adlandırılı Hazırlanış şekillerine göre; • ofisinal, majistral ve spesiyaliteler. Sınıflandırma ve Adlandırma • İlaçların adlandırılması üç şekilde olur. Genel ad (jenerik=uluslararası ortak adlandırma): • Sağlık alanında uluslararası bilimsel ortaklık sağlamak, bilimsel yayınların kolay ve anlaşılır olması için ilaçların genel adı kullanılır. Örnek: diazepam, digoksin parasetamol vb. Ticari ad (marka veya müstahzar adı): • İlacı bulan firmanın kendi ürünlerine verdikleri özel addır. Tek bir ilacın değişik adda birçok müstahzarı vardır. Örneğin: Dikloron, Difenak, Voltaren, Miyadren vb. ilaçların hepsi analjezik, antienflamatuar, antiromatizmal olarak kullanılan ilaçlardır. Kimyasal ad: • Uluslararası Kimya Birliği tarafından verilen addır. Genellikle uzun ve karmaşık olduğundan uygulamada kullanılmamaktadır. Örnek: Genel adı parasetamol olan ilacın kimyasal adı N-asetil-para-amino-phenol‟dür. İlaç Kaynakları Bitkisel İlaçlar Hayvansal İlaçlar Doğal Kaynaklı İlaçlar Mineral İlaçlar İlaç Kaynakları Sentez İlaçlar Mikroorganizmalar DNA Rekombinasyon tekniği elde edilen ilaçlar Bitki kaynaklı ilaçlar: Hayvan kaynaklı ilaçlar: • Bitkisel kökenli ilaçlar genellikle bitkilerin kök, tohum, özsuyu, kabuk vb. kısımlarından saf madde halinde elde edilir. Bunlardan en önemlileri afyon alkoloidleri ve dijital glikozidi gibi. • Hayvanlardan genellikle hormon ve enzim tipindeki ilaçlarla, antitoksinler elde edilir. Örnek: tiroit, insülin hormonu, akrep yılan antitoksinleri vb. İlaç Kaynakları Doğal Kaynaklı İlaçlar Mikroorganizma kaynaklı ilaçlar: • Antibiyotiklerin elde edilmesinde kullanılır. Mineral kaynaklı ilaçlar: • İyot(I), demir(Fe), gümüş(Ag) gibi elementler serbest şekilde ilaç olarak kullanılabilir. İlaç Kaynakları Sentez İlaçlar • Laboratuvar ortamında sentez yoluyla elde edilen ilaçlardır. Eter, ilk sentez yoluyla elde edilen ilaçlardandır. Günümüzde doğal kaynaklı ilaçların büyük çoğunluğu sentez yoluyla üretilmektedir. İlaçların kimyasal yapılarında bazı yapay değişikliklerle yarı sentetik ilaçlar da elde edilmektedir. Örnek: yarı sentetik penisilin vb. • Bu teknik ile son yıllarda ilaç elde edilmeye başlanmıştır. Memeli hayvan hücrelerinden alınan DNA molekülü çeşitli işlemlerden geçirildikten sonra kolay üretilen bir mikroorganizmanın DNA Rekombinasyon sitoplazması içine yerleştirilir. Bu yöntemle Tekniği ile Elde Edilen büyüme hormonu, insülin ve bazı aşılar elde edilmiştir İlaçlar İlaç Özellikleri İlaçlar vücutta nasıl bir değişiklik yaparlar? ✓ İlaçlar vücut fonksiyonları veya zihinsel fonksiyonlar üzerinde etki oluştururlar. ✓ İnsan vücudunda üretilen veya dışardan alınması gereken ve eksikliği sonucu hastalık oluşturan aktif maddeleri yerine koyarlar. ✓ Vücuda girerek hastalık yapan patojen mikrop, parazit veya bazı zararlı maddeleri dışarıya atar veya yok edilmelerini sağlarlar. İlaç Özellikleri İlaçlar hangi özelliklere sahip olmalıdır? İlaç kullanılış amacı ile ilgili hücre ve yapılara ve buradaki biyolojik olaylara etki yapmalı, diğer yapı ve olayları etkilememelidir. Buna, ilacın seçicilik (selektivite) özelliği denir. Bu özellik ilaçlarda tam olarak değil, göreceli olarak bulunur. Örneğin digital glikozidleri kalp kasına en fazla etki gösterir. II. İlaç etkisinin geçici olması gerekir. Yani ilaç uygulaması kesilince etkisi kısa bir süre sonra ortadan kalkmalıdır. Vücutta kalıcı etki genellikle zehirlerin bir özelliğidir. III. İlacın etkisi doza bağımlı olmalıdır. (Doz: bir defada verilen ilaç miktarıdır, bir gün boyunca verilmesi önerilen miktar günlük doz diye adlandırılır.) I. İlaç Özellikleri İlaç Etkilerinde Rol Oynayan Faktörler !! İlaçların Veriliş Yolu ve şekli • Damar yolu ile verilen ilaçlar; diğer yollar ile verilen ilaçlara göre daha çabuk etki sağlar. Gelişim Dönemleri • Bazı ilaçlar hamilelik süresinde fetüs üzerindeki olumsuz etkilerinden dolayı kullanılmaz. Özellikle bebeklerin organları gelişimlerini tamamlamadığından ilaçlara duyarlıdır. Yaşlı insanlar da yaşlanma sürecinde fizyolojik değişiklikler geçirdiğinden bazı ilaçlara karşı duyarlıdır. Cinsiyet ve Kilo • Kadın ve erkekler arasında hormonel farklılıklar vardır. Cinsiyet, hormonların bazı ilaçları parçalaması ve etkisi üzerinde önemli bir faktördür. Bununla birlikte uygulanan ilacın dozu herkese uymayabilir. Bu nedenle bazı ilaçların dozları, kişinin kilosuna göre ayarlanarak uygulanır. Genetik ve Faktörler Kültürel • İlaçların büyük bir kısmı karaciğer enzimleri tarafından yıkılır. Bu enzimlerin çalışmaları ile ilgili olarak insanlar arasında bireysel farklılıklar mevcuttur. Kişinin yöresel olarak kullandığı bazı bitkisel tedaviler ilaçların etkisini azaltabilir ya da zıt etki gösterebilir. Çevre ve Beslenme • Yüksek kesimlerde oksijenin az olması bazı ilaçlara hassasiyeti artırabilir. Büyük bir kazaya uğramış kişiye kazanın bulunduğu bölgede sedatif (sakinleştirici) grubu bir ilacın uygulanması sakinleşme süresini uzatabilir. Beslenme biçimi de ilaç etkilerini, vücudun ilaca karşı reaksiyonunu etkileyebilir Psikolojik Etmenler • Yapılan tedaviye inanmak ilaca karşı tepkiyi etkilemektedir. Öte yandan ilacın yaratacağı etkiye inanmama ilacın etkilerinin az ya da daha yavaş ortaya çıkmasına neden olabilmektedir. Kronik Böbrek yetmezliği-Karaciğer yetmezliği • Eliminasyon ve metabolizma açısınsan önemli olan böbrek ve karaciğer, yetmezlik durumlarında ilaç ömürleri uzayabilir ve toksik etki yaratabilir. Tedavi Zamanı • Yemeklerin hemen ardından ilacın oral yolla alınması ilacın emilimini geciktirir. Yeni İlaç Geliştirme a. (Bio)Sentez b. Klinik Öncesi İncelemeler (tarama testleri) (Faz 0) c. Klinik Denemeler - Faz 1 - Faz 2 - Faz 3 d. Ruhsatlandırma e. Pazarlama Sonrası Denemeler (Faz 4) Yeni İlaç Geliştirme ❑ (Bio)Sentez ❑ Klinik Öncesi İncelemeler (tarama testleri) • Faz 0 :Öngörülen etkinin araştırılması ve aynı zamanda maddenin terapötik indeksi, farmakokinetik özellikleri ve toksisitesinin araştırılması – Kültür – İzole organlar – Deney hayvanları ❑ Klinik Denemeler: • Faz 1 : 20- 80 sağlıklı gönüllüde yapılır. Bu fazda ilaç artan dozlarda verilerek, ⮚ insanın dayanabilirliği (tolerebilitesi), ⮚ ilacın güvenirliği, ⮚ güvenli doz aralığı, ⮚ insandaki farmakokinetiği ile plazma düzeyi ve farmakodinamik etki arasındaki ilişkiler (FK/FD ilişkisi saptanır), Yeni İlaç Geliştirme ❑ Klinik Denemeler: • Faz 2 : Yaklaşık 200 (kısıtlı sayıda) ilacın hedefi olan hastada yapılır; ⮚ İlacın optimal dozu, ⮚ terapötik doz aralığı, ⮚ terapötik etkinin derecesi ve yan tesir profili saptanır, ❑ Klinik Denemeler: • Faz 3 : Çok sayıda hastada ve çok merkezde yapılan; genellikle; – ilacın terapötik etkisini plasebo ile değerlendirmek ve – yarar/risk oranını saptamak amacıyla yapılır karşılaştırarak ❑ Ruhsatlandırma ❑ Pazarlama Sonrası Denemeler • Faz 4 : Ruhsatlandırılmış ilacın – yüksek doz, yeni endikasyon, yeni yaş grubu (yaşlı, çocuk..), yeni veriliş yolu, yeni yan etkileri gibi amaçları hedefleyen çalışmalardır. Eşdeğerlikler – Orjinal ürün: Patent almış olan üründür – Jenerik Ürün: Patent süresi tamamlanan (yaklaşık 20 yıl), orijinal ile aynı doz ve formda hazırlanan üründür. Farmasötik Eşdeğer: iki farklı müstahzarın, aynı etkin maddenin veya maddelerin aynı molar miktarını aynı veya karşılaştırılabillir standartlara uyan farmasötik şekiller içinde içermesi halinde onlar farmasötik eşdeğerdir (Aynı farmasötik şekil ve aynı miktarda etken madde) Biyoeşdeğerlik: Farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın aynı molar dozlarda verilişinden sonra benzer biyoyararlanım (absorpsiyon hız ve derecesi) göstermesi durumudur (±%20). İki ilacı eşdeğer kabul edebilmek için biyoeşdeğerlik koşulları aranır. (Biyoyararlanım benzer olmalı-jenerik ürün orijinal ilaçla karşılaştırılır) Terapötik eşdeğerlik: Bir müstahzarın etkinliği daha önce saptanmış olan başka bir müstahzar ile aynı etkin maddeyi içermesi, aynı etkililik ve güvenliliği klinik olarak göstermesi durumudur. 27 Eşdeğerlikler Örneğin 2 ayrı ilaç var ikisinde de 500 mg parasetamol var. Birinin adı minoset diğerinin adı parol. Bu iki ilaç birbirinin farmasötik eşdeğeridir. Bu iki ilacın biyoyararlanımı benzerse bu iki ilaç biyoeşdeğer' dir. Bu iki ilaç aynı terapötik etkinliği gösterirse bu iki ilaç terapötik eşdeğer'dir. Diğer adı klinik eşdeğer'dir. AKILCI İLAÇ KULLANIMI Akılcı İlaç Kullanımı tanımı ilk defa 1985 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılmıştır. Kişilerin klinik bulgularına ve bireysel özelliklerine göre; uygun ilacı, uygun süre ve dozda, en düşük fiyata ve kolayca sağlayabilmeleri olarak tanımlanmaktadır. 29 SORUMLULUK SAHİBİ TARAFLAR Hekim Eczacı Hemşire Diğer sağlık personeli Hasta/ hasta yakını Üretici Düzenleyici Otorite Diğer (Medya, Akademi vb.) 30 UYGUN OLMAYAN İLAÇ KULLANIMI ŞEKİLLERİ (1) Çoklu ilaç kullanımı İlaçların gereksiz ve aşırı kullanımı Klinik rehberlere uyumsuz tedavi seçimi Piyasaya yeni çıkan ilaçların uygunsuz tercihi İlaç kullanımında özensiz davranılması (uygulama yolu, süre, doz..) Uygunsuz kişisel tedavilere başvurulması UYGUN OLMAYAN İLAÇ KULLANIMI ŞEKİLLERİ (2) Gereksiz yere antibiyotik tüketimi Gereksiz yere enjeksiyon önerilmesi Gereksiz ve uygunsuz vitamin kullanımı Bilinçsiz gıda takviyesi ve bitkisel ürünlerin kullanımı İlaç-ilaç etkileşimleri ve besin-ilaç etkileşimlerinin ihmal edilmesi AKILCI OLMAYAN İLAÇ KULLANIMI Akılcı ilaç kullanımı tanımında yer alan maddelerden herhangi birinin veya birkaçının karşılanamaması durumu, Hastaların tedaviye uyuMUnun azalmasına, İlaç etkileşimlerine, Bazı ilaçlara karşı direnç gelişmesine, Hastalıkların tekrarlamasına ya da uzamasına, Advers olay görülme sıklığının artmasına, Tedavi maliyetlerinin artmasına neden olur. TANI VE TEDAVİ SÜRECİNDE AKILCI İLAÇ KULLANIMI (1) Hastanın sorununun tanımlanması, Hekim tarafından doğru tanının konulması, İlaçlı veya ilaçsız, etkili ve güvenilir tedavinin tanımlanması, Tedavinin gerçekleşebilirliğinin ve maliyetinin değerlendirilmesi, Tedavinin başarısı ve hastanın uyuncunun değerlendirilmesi, 34 TANI VE TEDAVİ SÜRECİNDE AKILCI İLAÇ KULLANIMI (2) Eğer ilaçla tedavi uygulanacaksa uygun ilaçların seçimi, Çoklu ilaç kullanımlarında etkileşimlerin öngörülmesi, Her bir ilaç için uygun dozun ve uygulama süresinin belirlenmesi ve uygun reçetenin yazılması gerekmektedir. Bu aşamada güncel tanı ve tedavi kılavuzları esas alınmalıdır. Hasta ve hasta yakını tedavi hakkında bilgilendirilmelidir. 35 36 36