Antiaritmik Tedavinin Aritmi Oluşturucu Etkisi (Proaritmiler) Dr.İ.Haldun M Ü D E R R İ S O Ğ L U , Dr.İ.Cem S U N G U R , Doç.Dr.M.Ali O T O Hacettepe Oniverıitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Kardiyoloji Ünitesi, A N K A R A . Hayatı tehdit eden bir aritmiyi s o n l a n d ı r m a k için önerilen bir ilacın kendisinin fatal aritmilere y o l aça­ bileceği konusu uzun süreden beri bilinmekle birlikte, son yirmi yıl i ç i n d e güncellik k a z a n m ı ş t ı r . A n i kar­ diyak ölüm sonucunda y a ş a m ı n ı yitiren kişilerin risk faktörleri analiz edildiğinde, bunlardan birinin antiaritmik tedavi o l d u ğ u s a p t a n m ı ş t ı r (1). Bir hastaya antiaritmik tedavi b a ş l a n ı l d ı k t a n son­ ra aritmisi belirgin b i ç i m d e a r t m ı ş s a , klinik olarak proaritmi tanısına varmak zor değildir. Ö t e yandan söz konusu olan bir miktar sıklaşma ise bunu pro­ aritmi olarak yorumlumak zordur. Hele aritminin sıklığı azsa işler daha da güçleşmiş demektir. A n t i ­ aritmik tedavi alan bu tip hastalara sağlıklı yakla­ ş ı m d a bulunabilmek için proaritmi kavramının ve tanısının ç o k iyi bilinmesi gereklidir. Antiaritmik ilaçların genel olarak ya da altta yatan aritminin niteliğinde d e ğ i ş m e veya yeni bir aritminin oluşması b i ç i m i n d e ortaya çıkan proaritmik etkileri yandaki tabloda ö z e t l e n m i ş t i r (2). Tabloda yer alan çeşitli aritmi tiplerinin ortaya ç ı k ı ş biçimleri aşağıdaki d ö r t kalıptan birine uymak­ tadır (3): 1) Tedavi edilen aritminin süresinde veya sıklı­ ğ ı n d a artış o l m a s ı : Kısa süreli V T ' l e r i olan ol­ gulara encainide veya flecainide verildiğinde uzun süreli ve y a ş a m ı tehdit eden V T ' l e r i n i n ortaya çıkabildiği gözlenmiştir (4). 2) Ventrikül ekstrasistollerinin sayısında artış olması: Bu proaritmik etki için şu kriterler kullanılmaktadır: GeKj Tarihi: 30.11.1988 Kabul Tarihi: 17.1.1989 Yazışma Adresi: Doç.Dr.M.Ali OTO, Hacettepe Tıp Fakültesi İç Hastalıktan Anabilim Dalı Kardiyoloji Ünitesi, ANKARA. Tablo 1. Antiaritmik İlaçların Proaritmik Etkileri A) Altta yatan aritminin niteliğinin değişmesi 1) Aritminin süresinde ve/veya sıklığında artış olması. 2) Ekstrasistollerin sayısında artış olması. 3) Aritminin hızında artış olması. B) Antiaritmik tedaviye bağlı olarak yeni arit­ milerin ortaya çıkması. 1) Supraventriküler aritmiler: a) Bloklu atrial taşikardi (dijital) b) Nonparoksismal atrioventriküler juncti­ onal taşikardi (dijital) 2) Ventriküler taşikardiler: a) Kısa süreli ventriküler taşikardinin (VT) uzun süreli hale gelmesi. b) Polimorfik ventriküler taşikardi c) Torsades de pointes d) Ventrikül fibrilasyonu. a) Bazal kayıtlara göre, bir saat i ç i n d e o l u ş a n ventriküler ekstrasistollerin sayısında d ö r t a r t ı ş olması, b) Bazal kayıtlara göre, bir saat i ç i n d e o l u ş a n arka arkaya gelen ventriküler ekstrasistoller ( V E S ) veya VT ataklarının sayısında 10 kat a r t ı ş gözlenmesi, c) İlk kez uzun süreli VT o l u ş m a s ı . Elektrofızyolojik çalışmalar (EPS) için ge­ liştirilmiş kriterler ayrıca ele alınacaktır. 3) A r i t m i n i n hızının d e ğ i ş i m e u ğ r a m a s ı : Taşikar­ dinin siklus u z u n l u ğ u n d a en az %10 o r a n ı n d a kısalma ile karakterize hız artışı h a s t a n ı n semptomatik hale gelmesine veya ventrikül fibrilasyonuna ( V F ) y o l açabilir, ö t e yandan bradiaritmisi olan hastalarda kalsiyum kanal blokerleri veya beta adrenerjik blokerler hızı daha da yavaşlatabilirler (5). Türkiye Klinikleri KARDİYOLOJİ Cilt 2, Sayı 2, Nisan 1989 MDDERRİSOĞLU ve Ark. PROARİTMİLER 115 4) Yeni aritmilerin ortaya çıkışı: Bu etki açısın­ dan klasikleşmiş olan ilaç dijitaldir. VES için Class IC antiaritmik tedavi başlanan olguların %1 lia 2'sinde VF'nu geliştiği bilinmektedir (6). Bütün bu proaritmiler içinde morbidité ve morta­ lité açısından en önemlileri ventriküler olanlarıdır. Proaritmi olarak nitelendirilen ventriküler aritmilerin özellikleri aşağıdaki tabloda verilmiştir (7): Tablo 2. Ventriküler Proaritmilerin Özellikleri i) 1) Bazal kayıtlar sırasında uyarım sonucu sadece kısa süreli VT'si saptanan bir hastada, anti­ aritmik ilaçtan sonra uzun süreli VT'lerin göz­ lenmesi. İlk kez oluşan ventriküler aritmiler: 1) 2) 3) 4) Ventriküler ekstrasistoller > 5/saat. Kısa süreli ventrikül taşikardisi. Uzun süreli ventrikül taşikardisi. Torsades de pointes, polimorfik rikül taşikardisi. 5) Ventriküler flütter/fibrilasyon. II) Genellikle kronik ambulatuar monitörizasyon ile saptanan proaritmilerin tanısında ve mekanizmaları­ nın anlaşılmasında önemli aşamalardan birisi de elektrofizyolojik çalışmalar olmuştur. Laboratuar koşullarında yapılan bu çalışmalarda %13 ila 24 arasında değişen oranlarda proaritmik olay bildiril­ miştir (9). Bazal kayıtlar elde edildikten sonra, ilaç oral vey parenteral yolla verilerek sabit bir plazma düzeyi sağlanmakta ve elektriksel uyarı­ lar verilmeden ve verilerek çalışma tamamlanmakta­ dır. EPS'lar belirli açılardan kronik ambulatuar monitörizasyondan farklı oldukları için daha değişik pro­ aritmi kritlerleri belirlenmiştir (10). Bunlar: 2) Bazal kayıtlar sırasında programlı uyarılarla sonlandırılabilen uzun süreli VT'lerin, yal­ nızca kardiyoversiyona yanıt veren VT'ler haline gelmesi. 3) Bazal kayıtlarda daha güçlü uyarılarla oluştur­ abilen uzun süreli VT'lerin daha zayıf uyarı­ larla oluşturulabilir hale gelmesi. 4) Bazal kayıtlarda aritminin oluşturulabilmeleri için programlı uyarı gerekirken, spontan ola­ rak uzun süreli VT'lerin ortaya çıkması. vent­ Daha önce gösterilmiş ventriküler aritminin sık­ lığında d e ğ i ş m e y l e birlikte olan ventriküler proaritmiler: 1) Ventriküler ekstrasistollerin sayısında artış: Bazal ventriküler ekstrasistol sayısı saatte 10 ila 50 arasındaysa, proaritmi için 10 kat artış gereklidir. Bazal ventriküler ekstrasis­ tol sayısı/saat oranı 51 ila 100 ise proarit­ mi için 5 kat artış gereklidir. Bazal ventri­ küler ekstrasistol sayısı/saat oranı 101 ila 300 ise proaritmi için 4 kat artış gereklidir. Bazal ventriküler ekstrasistol sayı/saat oranı > 300 ise proaritmi için 3 kat artış gerek­ lidir. EPS'lar sırasında belirlenen diğer bir proaritmi biçimi de, uzun süreli VT'lerin ağırlaşmasıdır, ancak bu proaritmi tipi objektif kriterlerden uzak tartış­ malı bir konudur. EPS'Iarın en önemli yararlarından biri de proaritmilerin fizyopatolojik mekanizmaları­ nın anlaşılmasında ortaya çıkmıştır. FİZYOPATOLOJİ 2) Bir saat içinde saptanan ventrikül taşikar­ disi atımlarının ortalama sıklığında 10 kat­ tan fazla artış olaması. III) Araştırmacının gözlemlerine göre, ventrikül taşikardisinin veya ventrikül fıbrilasyonunun, kardiyoversiyon veya başka bir y ö n t e m l e sonland ırılmasının eskiye göre daha zor hale gel­ mesi. İV) Ani kardiyak ölüm veya açıklanamayan senkop. Ancak Tablo 2'deki aritmiler miyekard infaktüsünü izleyen ilk 24 saat içinde gelişmişlerse, hasta ilacı aynı dozda, birbirini izleyen 30 gün veya daha uzun süre kullanıldıktan sonra oluşmuşlarsa (uzun sü­ reli VT hariç), hasta ilacı aynı dozda hergün alıyorken bir sonraki elektrokardiyografık monitörizasyon sıra­ sında saptanamıyorlarsa, veya ilacın kesilmesi, hipokalemi ve hipomagnezemi gibi aşikar nedenlere bağ­ lanabiliyorlar» proaritmi olarak nitelendirilemezler 18). Bir aritmiyi sonlandırmak ya da tekrarlamasını önlemek amacıyla kullanılan antiaritmik ilacın bazı şartlarda aritmiyi kötüleştirebilmesi veya yeni arit­ milerin ortaya çıkmasına neden olabilmesini açıklaya­ bilmek üzere değişik mekanizmalar ileri sürülmüştür. Ancak bugün bile proaritminin fizyopatolojisi tam açıklığa kavuşmuş değildir. Coumel proaritmiyi de genel olarak aritminin oluşma şekline benzer tarzda açıklamaya çalışmıştır (11). Buna göre reentry mekanizmasının varlığında ekstrasistol, temel ritmdeki değişmeler gibi bazı tetikleyiciler ve otonom sinir sistemi, elektrolit değişik­ likleri, iskemi, hormonal değişiklikler eşliğinde taşiaritmi gelişmektedir. Bu üç temel faktör arasında sü­ rekli bir denge olmalıdır. Çeşitli faktörler (bu arada örneğin antiartimik alımı) bu dengeyi bozarak bazen varolan aritmiyi kötüleştirebilir. Hemen tüm antiaritmikler belli şartlar altında aritmojenik olabilir. Ayrıca bir antiaritmik ilacın ne zaman aritmojenik etki göstereceğini de önceden saptamak çoğu kez mümkün değildir (2). Türkiye Klinikleri KARDİYOLOJİ Cilt 2, Sayı 2, Nisan 1989 MÜDERRİSOĞLU ve Ark. 116 PRO A R İ T M İ L E R Y i n e de bazı predispozan faktörler aritmi o l u ş u ­ munu kolaylaştırır (8): A r i t m i O l u ş u m u n u Kolaylaştıran Bunların y a n ı n d a , bir ilacın ne zaman aritmojenik ne zaman antiaritmik olarak davranacağını belirleyen ilaca ait bazı faktörler de vardır. Proaritmojenik E t k i y i Belirleyen Başlıca F a k t ö r l e r Faktörler 1. Organik K a l p Hastalığı: Aterosklerotik koro­ ner arter hastalığı, belirli kapak hastalıkları, d o ğ u ş t a n kalp hastalıkları, kardiyomyopati varlığında antiaritmiklerin aritmi yapma olasılığı, altta organik bir ne­ denin y a t m a d ı ğ ı vakalara oranla iki üç kat daha faz­ ladır. Organik kalp hastalıklarında görülen ani ölüm­ lerin önemli nedenlerinden biri de kullanılan anti­ aritmik ilaçlar olabilir (12). 2. Kalp Cerrahisi Sonrası 3. Antiaritmik Tedaviye Başlama Y e r i : Hastanede başlanan antiaritmik tedavi, hastane d ı ş ı n d a başlanı­ lana oranla daha sık proaritmi geliştirir. Bu durum ciddi ventriküler aritmili ya da organik kalp hasta­ lıklı hastaların hospitalize edilmiş olmasına bağlan­ mıştır (8). 4. Ventriküler Taşikardinin C i n s i : 30 sn den u/un süren, kardiyoversiyon gerektiren ventrikül taşikardisi veya ventriküler fibrilasyonda da tedavi s ı m a n d a pro­ aritmi gelişebilir. Letal ventriküler aritmilerde % 3 . 1 , diğer ventriküler aritmilerde ise %0.1 ölüm görülmüş­ tür (8). 5. Kullanılan Antiaritmik İlacın Cinsi: Flecainide, encainide ile proaritmi daha sık gelişir (8, 13). Buna karşın yapılan çeşitli ilaç çalışmalarında grup IA antiaritmiklerden disopyramide'nin proaritmik etkisi o l d u k ç a az b u l u n m u ş t u r (7). Bu durum sonraları ilaca ait bir etki olmaktan ç o k , seçilmiş olgularda kullanıl­ masıyla açıklanmaya çalışılmıştır. Disopyramide negatif inotropik etkisi kuvvetli bir ajan olup zaten ciddi sol ventrikül fonksiyon b o z u k l u ğ u olan hasta­ larda k u l l a n ı l m a m a k t a d ı r . 6. Elektrolit B o z u k l u k l a r ı : Özellikle grup IA ilaç­ ları hipokalemi ve/veya hipomagnezemi varlığında daha kuvvetli aritmik etkiye sahiptir (14). 7. Kalp Hızı: Bazı ilaçlar optimal etkilerini kalp hızı belli sınırlar i ç i n d e y k e n gösterirler. 8. Elektrofizyolojik Çalışmalar: Elektrofizyoloji gibi invaziv çalışmalar sırasında, bazen aritminin daha az sayıda ekstra uyarı ile başlar hale gelmesi, o l u ş a n t a ş i k a r d i n i n hızında artma, devamlı olmayan bir taşi­ kardinin devamlı hale gelmesi gibi bulgular saptanabi­ lir. Horowitz ve arkadaşları 160 hastayı kapsayan bir ç a l ı ş m a d a elektrofizyolojik a r a ş t ı r m a sırasında hastların %32'sinde proaritmi rapor ettiler (10). Procaina­ mide ve mexiletine'nin beraberce verilmesi bu çalış­ mada en yüksek oranda aritmi o l u ş t u r u y o r d u . Bu sırada reentry halkasındaki iletimde y a v a ş l a m a ve refrakterlikteki değişmenin proaritmiden sorumlu o l d u ğ u düşünülmüştür ( 1 0 , 1 5 ) . 1. Antiaritmik İlacın Serum Düzeyi: Her antiarit­ mik ilacın maksimum antiaritmik etki gösterdiği bir serum düzeyi vardır (16). Bazı genetik faktörler, ila­ cın b a ş k a ilaçlarla olan etkileşimleri, karaciğer ya da b ö b r e k bozuklukları bu düzeyi değiştirir. Ö r n e ğ i n ; procainamide organizmada N-acethylprocainamide'e d ö n ü ş e r e k etki gösterir. Bazı kişi­ lerde genetik olarak bu asetillenme işlemi hızlı ola­ rak yapılır. Organizmada biriken ilacın aktif formu ise aritmilere neden olabilir (1 7). Ç u i n i d i n e , verapamil, a m î o d a r o n e serum digoxin düzeylerini artırırken, cimetidine, beta bloke edici ilaçlar, karaciğer kan akımını dolayısıyla klirensini azaltmak suretiyle lidocaine konsantrasyonunu a r t t ı ­ rır. Barbütirat ve phenytoin karaciğer enzim induksiyonu yaparak hepatik klirensi hızlandırırlar. A m i o d a rone, warfarin ve digoxinin yanışını hemen t ü m anti­ aritmik ilaçların serum düzeylerini yükseltir. Ayrıca karaciğer fonksiyonlarının bozuk olduğu durumlar­ da Quinidine, lidocaine ve verapamilin serum konsant­ rasyonları artarken; kronik böbrek y e t m e z l i ğ i n d e Quinidine, disopyramide ve procainamide düzeyleri yükselir ve yeni duruma göre doz ayarlaması yapıl­ mazsa, bazıları ciddi olmak üzere çişitli aritmiler gelişebilir (18). Ciddi kalp y e t m e z l i ğ i n d e efektif plazma hacmi azalmıştır. Verilen antiaritmik ilaç, daha küçük bir ortama dağılır, etkili konsantrasyona daha düşük değerlerde ulaşır. Yine sigara ya da alkol alımını kesmek çeşitli antiaritmik ilaçların hepatik klirenslerini azaltır (19). 2. İ d i o s e n k r a t i k Reaksiyon: Bazı hastaların bazı ilaçlara özellikle bazı ilaç k o m b i n a s y o n l a r ı n a daha hassas olmaları sonucu, ilaç düzeyleri normalken de bazı ciddi aritmiler gelişebilir. 3. Serum K ve Mg K o n s a n t r a s y o n l a r ı n d a k i De­ ğişmeler: Hipokaleminin, dijitalin o l u ş t u r d u ğ u afterdepolari/asyonu kuvvetlendirerek intoksikasyona ze­ min hazırladığı yaygın olarak bilinmektedir. Y i n e hipokalemi ve hipomagnezemi QJ yi uzatarak, QJ yi uzatan ilaç alan hastalarda tehlikeli aritmilerin gelişimine neden olabilirlir (2). 4. Antiaritmik İ l a ç , Otonom Sinir Sisitemi ve K a l p Arasındaki Karşılıklı E t k i l e ş i m : Antiaritmikler b i r ç o k etkilerini otonom sinir sistemini etkileyerek gösterirler. Bu konuda en ç o k bilinen ö r n e k , dijita­ lin vagusu uyarıcı etkisi ve kalp hızını d ü ş ü r m e d e bu yolun da k a t k ı d a bulunmasıdır (2, 18). Vagal u y a r ı m QT uzamasına ve u z a m ı ş ventriküler refrakterliğe ne­ den olur. ()uinidine ve disopyramide ise vagal tonusu azaltır. Sempatik sistemin uzun süreli hakimiyeti ise myokardiyal nekroza ve hücresel elktriksel dengenin bozulmasıyla sonuçlanabilir (2). Türkiye Klinikleri KARDİYOLOJİ Cilt 2, Sayı 2, Nisan 1989 MÜDERRİSOĞLU ve Ark. PRO ARİTMİLER 117 5. Antiaritmik İlacın Myokardiyal Fonksiyonlar ve Periferal D i r e n ç t e O l u ş t u r d u ğ u Değişiklikler: Başta beta bloke edici ajanlar olmak üzere disopyramide, flecainide bradikardi yoluyla konjestif kalp yetmezli­ ğini artırıcı, koroner kan akımını azaltıcı etki göste­ rerek özellikle ventrikiiler aritmilerin gelişimini kolay­ laştırabilirler. İntravenöz hızlı verilen yuinidine alfa blokaj yaparak kanın periferde göllenmesine yol a ç a r , ciddi hipotansiyona neden olabilir. Proaritminin G e l i ş i m i n d e Mekanizmalar Hücresel Düzeydeki Genel anlamda aritmi; uyarının başlaması ve/veya uyarının yayılımı (iletimi) sırasındaki anormallikler sonucu gelişir. Bugünkü bilgilerimize göre hücrenin depolarizasyonu sırasında, istirahat halinde var olan negatif membran potansiyeli hücre içine hızlı Na girişi ile beraber hızla pozitîfleşir, bunu yavaş Ca kanalları yoluyla Ca'nun hücre içine girişi izler, bu arada K hücre dışına çıkar, daha sonraki a ş a m a d a enerji ba­ ğımlı N a / K pompası aracılığıyla Na hücre dışına taşı­ nırken, K tekrar hücre içine girer. Pacemaker hücreleri de denilen ve spontan depolarizasyon özelliği olan hücrelerde ise Na'un hızlı hücre içine girişi belli ara­ larla ve belli uyarıya gerek almadan olaylanır (20). Aksiyon potansiyelinin oluşumunda, dolayısıyla hücreye gelen uyarının iletilmesinde esas görev hızı Na kanallarına d ü ş m e k t e d i r . Esas olarak protein yapı­ sında olan hızlı Na kanalının dış yüze yakın kısmında içeri giren molekülün iyon olup olmadığını tanıyan seçici filtre ile iç yüze yakın kesimde kanalda adeta .bir kapı görevi seçici filtre ile iç yüze yakın kesimde kanalda adeta bir kapı görevi gören m ve h protein­ leri yer alır. İstirahat d ö n e m i n d e kanalı kapayan bu proteinler de polarizasyonda açılarak Na'un hızla hüc­ re içine akmasına olanak sağlar. İşte ç o ğ u lokal anes­ tetik de olan b i r ç o k antiaritmik kanalda seçici filtre ile m ve h proteinleri arasına oturur ve kanalın şekli­ ni değiştirir (21). S o n u ç t a hücre depolarizasyonu ve aksiy potansiyelinin amplitüdü azalır. Bazı antiarit­ mik fer bu hızlı Na kanalını hıza bağlı olarak (örn. guinidine), bazıları ise voltaja bağlı olarak (örne­ ğin lidocaine) bloke ederler. Antiaritmiklerin hızlı Na kanalını bloke etme gücü de farklıdır. Ö r n e ğ i n lidoca­ ine hızlı b a ğ l a n m a ve ç a b u k ç ö z ü l m e özelliği gösterir; intoksikasyon nadiren gelişir. Buna karşın disopyra­ mide kanala hızlı b a ğ l a n m a g ö s t e r i r k e n , özellikle kalp hızı yüksekse kanaldan ayrılması daha yavaştır, birikerek ilaca bağlı blok o l u ş t u r m a olasılığı daha yüksektir. Antiaritmik bir ilacın molekül ağırlığı ne kadar fazlaysa kanala y a p ı ş m a ve ayrılma hızı o kadar yavaş o l m a k t a d ı r . o n Bugün özellikle ileti tipi aritmilerde en fazla sorumlu tutulan mekanizma reentridir. Reentride tek yönlü blokların, refrakterliği birbirinden farklı hüc­ relerin bulunması gereklidir. İşte antiaritmikler refrakterliği birbirinden farklı hücre grupları yaratarak, bazen de uyarı yolu üzerinde refrakter hücre grupları yaratmak yoluyra reentri mekanizmasını b a ş l a t a r a k yeni taşiaritmilere neden olurlar. Sotalol, procaina­ mide, quinidine aksiyon potansiyel süresini uzatarak aritmi gelişimini kolaylaştırırlar. A k s i y o n potansiye­ linin repolarizasyon safhasının uzaması supernormal fazda yeni bir uyarının gelerek (R on T fenomeni) bazen tehlikeli olabilecek aritmilerin başlamasına ( ö r n e ğ i n torsades de pointes) yol açabilir (2). Torsades de pointes quinidine, disopyramide ve procainamide gibi antiaritmik ilaç alanların %2-3 ünde görüldüğü bildirilmiştir (18). Hipokalemi, devamlı ventriküler taşikardi konjestif kalp yetmezliği varsa görülme ora­ nı artar (2). Zayıf beta bloke edici etkisi de olan Grup 1 anti­ aritmikler den propafenonone günümüzde özellikle komplike ventriküler artimilerde giderek yaygın bir şekilde kullanılmaya b a ş l a n m ı ş t ı r (8). 1579 hastalık bir seride ise propafenone'nun proaritmik etkisi %4 olarak bildirilmiştir (2). Propafenone'nin proaritmik etkisinin tedavisi daha güçtür. Bu durum genellikle propafenone'nin diğer ilaçlara dirençli, sol ventrikül fonksiyonları sınırda olan vakalarda kullanılmasıyla a ç ı k l a n m a y a çalışılmaktadır (8). Antiaritmikler ve ciddi aritmiler arasındaki ilişkilerle ilgii olarak son zamanlarda yapılmış birçok ç a l ı ş m a vardır, ö r n e ğ i n , Minardo ve arkadaşları 30 hastada gelişen 40 ventrikül fibrilasyonu olgusunu incelemişlerdir. Bunlardan 15'inin quinidine, 11 'inin procainamide, 6'sının disopyramide, 8'inin ise diğer ilaçların alımı sırasında geliştiği g ö z l e n m i ş , ventrikül fibrilasyonunun tedavinin ortalama 3. günü geliştiği belirtilmiştir. Hastaların 15'inde serum ilaç düzeyleri normal sınırlarda b u l u n m u ş t u r . O n i k i hastada hipoka­ la mi s a p t a n m ı ş t ı r . Ç a l ı ş m a d a k i hastaların 25 aylık izlenilen sırasında bir hastada ani ölüm görülmüştür (6). Proaritmiler i ç i n d e ç o k sık görüldüğü halde belki de fazla üzerinde durulmayan bir grubu da bradiaritmiler o l u ş t u r m a k t a d ı r . A - V düğüm refrakterliğini ve vagal tonusu artıran dijital, beta bloke edici ilaçlar, sinüs düğümü disfonksiyonuna .yol a ç a n verapamil bradikardi yapan başlıca antiaritmiklerdir. K o m b i n e k u l l a n ı m d a bu etki fazlalaşır. TEDAVİ Proaritmilerin tedavisi, proaritmiyi tanımak, en a z ı n d a n proaritmiden ş ü p h e etmekle başlar. Bunun için de antiaritmik ilaçlar bir hastanın izleminde bu antiaritmik ilacın bizzat kendisine bağlı aritmilerin gelişebileceği fikri akılda t u t u l m a l ı d ı r . Proaritmi tanısı k o n d u ğ u n d a ilk yapılacak olan sorumlu olan ya da sorumlu olduğu düşünülen ilacın Türkiye Klinikleri KARDİYOLOJİ Cilt 2, Sayı 2, Nisan 1989 MODERRİSOĞLU ve Ark. PRO ARİTMİLER 118 kesilmesidir (2). B i r ç o k aritmide eğer hasta hemodinamik y ö n d e n stabil ise, hastanın gözlenmiş bu arada b a ş t a elektrolit bozuklukları olmak üzere kolaylaştırı­ cı f a k t ö r l e r i n elden geldiğince giderilmesi, kalp yet­ mezliği veya iskemik kalp hastalığına yönelik tedavi yeterlidir. Bu arada hastanın aldığı ilaç kombinas­ yonları da proaritmiye y o l a ç m a açısından yeniden gözden geçirilmelidir. Tedavide daha sonraki a ş a m a ; ortaya çıkan yeni aritminin tedavisidir. Ortaya ç ı k a n aritmiye yönelik spesifik tedavi şekillerini kısaca ö z e t l e m e d e n önce pratik bir kaç noktaya d e ğ i n m e k yararlı olacaktır. Hem proaritminin ilaçla tedavisinde, hem de da­ ha önemli olarak bir aritminin tedavi edilmesi günde­ me geldiğinde hekim öncelikle olaya risk/yarar iliş­ kisi açısından yaklaşmalıdır. A r i t m i n i n bir ilaçla bas­ tırılması mortaliteyi azaltacak mıdır? Verilmesi düşü­ nülen ilacın yan etkileri ve bunların görülme sıklığı nelerdir? Eğer yeni bir ilacın kullanılması düşünülü­ yorsa bu ilacın klasik ilaç rejimine oranla ne gibi üstünlükleri vardır? Kullanılması düşünülen ilaç has­ t a n ı n almakta o l d u ğ u ve almak zorunda o l d u ğ u ilaçlarla nasıl e t k i l e ş e c e k t i r . Başlanması düşünülen tedavi bu sorulara bulunacak yanıtlara göre planlan­ malıdır. Halen elimizdeki ilaçlardan hiçbirinin ideal olmadığı u n u t u l m a m a l ı d ı r . A r i t m i tedavisi ampirik bir tedavi o l m a m a l ı , tedavi edilmesi planlanan aritminin o l u ş şekli eldeki olanaklarla ç ö z ü m l e n m e y e çalışılmalıdır. A n t i a r i t m i k ilaçların standart dozları y o k t u r . D o z , hastaya ve aritminin cinsine göre hekim tarafın­ dan s a p t a n m a l ı d ı r . Pratik olarak ilaca ufak dozdan b a ş l a n m a l ı , doz gerekiyorsa giderek artırılmalıdır. Eğer akut ventriküler taşikardi gibi kısa sürede ilaç cevabının görülmesi gereken bir aritmi ile karşı karşıya değilsek; antiaritmik ilaca d o ğ r u d a n idame doz ile başlanmalı, yükleme dozundan k a ç ı n m a l ı d ı r . Özellikle myokardiyal (düzeye) ulaşmada y ü k l e m e do­ zu vermenin ek yarar sağlamadığı u n u t u l m a m a l ı d ı r (19). İdeal olarak antiaritmik tedaviye hastane k o ş u l ­ larında başlanmalıdır. (2). Genellikle proaritmi tedavi­ nin ilk birkaç gününde gelişmektedir. Pratik olarak antiaritmik tedaviye poliklinikte erken saatte b a ş l a n ­ malı, hasta ilk biriki doz boyunca gözlenmelidir. Proaritmilerde A r i t m i n i n Cinsine Göre Tedavi Prensipleri Şu Ş e k i l d e Özetlenebilir (Tablo 3) (2) — Sinüs Bradikardisi, Sinüs Arresti: İlaç kesil­ dikten sonra atropin ve/veya isoproterenol denenmeli, cevap yok ve hasta semptomatik ise geçici pacemaker uygulanmalıdır. İlacın ç o k uzun süre alındığı bazı durumlarda kalıcı pacemaker gerekli olabilir. — Supraventrilüer Taşikardi (Bloklu, nonparoksismal, dijitale bağlı): Dijitalisin kesilmesi, K verilme­ si, gerekirse lidocaine, phenytoin, beta bloker veril­ mesi gerekebilir. Hemodinamik bozukluk gelişirse Tablo 3. Proaritmilerde Tedavi Prensipleri Taşikardi Semptomatik bradikardi (unstable) Sorumlu ilacın kesilmesi Pacemaker Kardiyopulmoner canlandırma Kardiyoversiyon, defibrilasyon Potasyum Magnezyum sülfat Lidocaine Procainamide, quinidine, disopyramide, flecainide, amiodarone Phenytoin Propranolol Bretylium Mexiletine, tocainide Atropin, isoproterenol, pace • • O • O • • O o o 0 • Dijitale bağlı SVT • SVT • O Dijitale bağlı VT • VT (uzun QT) O • • Torsades de pointes VT (kısa Qî) • • • O O O O O • • o • • O O O O O • • o o • • o o o o o o o • O • • • o • o • • • : önerilen tedavi O : Bazen yararlı ya da gerekli SVT: Supraventriküler taşikardi VT : Ventriküler taşikardi. Türkiye Klinikleri KARDİYOLOJİ Cilt 2, Sayı 2, Nisan 1989 MÜDERRİSOĞLU ve Ark. PRO ARİTMİLER kardiyoversiyon ancak dikkatle yapılabilir (dijitalis intoksikasyonu a ç ı s ı n d a n ) . — Ventrikül Taşikardisi (QT uzaması olmadan): Kısa süreli lidocaine uygulamasına cevap alınamazsa procainamide, amiodarone denenebilir. Renal atılımı olan bir ilaçsa hemodializ de yararlı olabilir. Hemodinamik bozuklukta kardiyoversiyon yapılmalıdır. — Ventrikül Taşikardisi (Uzun QT): Lidocaine, tocainide, mexiletine gibi QJ yi daha fazla uzatmaya­ cak ilaçlar denenmelidir. — Torsades de Pointes: Grup I A ve G r u p 111 ilaçlardan k a ç ı n m a l ı d ı r . Beta blokerler, propafenone denenebilir. Bir i l a ç t a n sonra torsades de pointes o l u ş u y o r s a aynı gruptan bir b a ş k a ilaçla da gelişe­ bilir. KAYNAKLAR 1. Ruskin J N , Mc Govern B: Garan H: Antiarrhytmic drugs: A possible cause of out-of-hospital deaths. N Engl J Med 3 0 9 : 1302-1306, 1983. 2. Zipes D P : Proarrhytmic effects of antiarrhytmic drugs. Am J Cardiol 59: 26E-31E, 1987. 3. Bigger J T , Sahar D I : Clinical types of proarrhyt­ mic response to antiarrhytmic drugs. Am J Cardi­ ol 59: 2E-9E, 1987. 4. Nathan A W , Hellestrand K J , Camm A J : Proarr­ hytmic effects of the new antiarrhytmic agent, flecainede acetate. Am Heart J 107: 222-228, 1984. 5. Schwartz A , Matlib M A : Balwierczak J : Pharmocology of calcium antagonist Am J Cardiol 5 5 : 3C-7C, 1985. 6. Minardo J, Zipes DP, Miles W M : Drug associated ventricular fibrilacation: Analysis of clinical fea­ tures and QT prolongation. J A C C 7: 1 5 8 A , 1986. 7. Velebit V, Podrib P, L o w n B: Aggrevation and provacation of ventricular arrhytmias by anti­ arrhytmic drugs. Circulation 6 5 : 886-894, 1982. 8. Morganroth J: Risk factors for the development of proarrhtymic events. Am J Cardiol 59: 32E3 7 E , 1987. 9. B u x t o n A E , dosephson M E . Role of electrophy­ siologic studies in identifying arrhytmogenic properties of antiarrhytmic drugs. C i r c u l a t i o n 7 3 : Suppl 1 1 : 67-72, 1986. 119 10. Leonard N H , Greenspan A M : A l a n P R : Proarr­ hytmic responses during electrophysiologic tes­ ting. Am J Cardiol 59: 45E-48E, 1987. 11. Coumel P: The management of clinical arrhyt­ mias. A n overview on invasive versus non-inva­ sive electrophysiology. Eur Heart J 8: 92-99, 1987. 12. Bigger J T : Weld F M , Rolinitsky M S : Prevalance of characteristics and significance of ventricular tachycardia (three or more complexes) detected with ambulatory electrocardiographic recordings m the late hospital phase of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 48: 815-823, 1981. 13. Harrison DC: Antiarrhytmic drug classification: New science and practical applications. Am J Cardiol 57: 185-187, 1985. 14. Brugada P, Hein JJ, Vvellens H: Arrhytmocenesis of antiarrhytmic drugs. Am J Cardiol 51: 1108-1111, 1988. 15. Rinkenberger R L , Prystowsky E N , Jackman WM, Naccerelli G V . H e g e r JJ, Zipes DP: Drug conversion of nonsustained ventricular tachy­ cardia to sustained ventricular tachycardia during serial electrophysiolofic studies: Odentification of drugs that exacerbate tachycardia and poten­ tial mechanisms. Am Heart J 103: 177-184, 1982. 16. Nygaard TW, Sellers T D , Cook TS, Di Marco JP: Adverse reactions to antiarrhtmic drugs during therapy for ventricular arrhythmias. J A M A 256: 55-57, 1986. 17. Roden DM: New concepts in antiarrhythmic drug principles. Prog Cardiol 15:19-36, 1987 18. Zipes DP: Management of cardiac Pharmalogical, electrical and surgical In: Braunwald E (ed) Heart Disease: of Cardiovascular Medicine, 2nd ed. WB Saunders. 648-682, 1984. arrhytmias: techniques. A textbook Philadelph. 19. Woosley R L , Roden D M : Pharmacogical causes of arrhtymogenic actions of antiarrhythmic drugs. Am J Cardiol 59:19E-25E, 1987. 20. Chung E K : Some aspects of the anatomy, elect­ rophysiology and hemodynamic of the heart In: Chung E K . Principles of Cardiac Arrhytmias. 3rd ed. Baltimore, Williams and Wilkins Co, 1983: 13-53. 21. Rosen MR, Wit A L : Arrhytmogenic actions of antiarrhytmic Drugs. Am J Cardiol 5 9 : 1 0 E 18E, 1987. 22. Woosley R L : Risk/benefit considerations in anti­ arrhytmic therapy (ed) J A M A 256: 82-84,1986. Türkiye Klinikleri KARDİYOLOJİ Cilt 2, Sayı 2, Nisan 1989
