Jinekolojik Kanserlerde Genetik Risk Değerlendirmesi/ Proflaktik Yaklaşımlar Doç. Dr. Ömer Lütfi TAPISIZ Etlik Zübeyde Hanim Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi/Ankara Konu ile İlgili Tarihçe MS 100 1994 HBOS 1957 Ailesel Meme Ca ROMA Peutz-Jeghers Sendromu 1963 1990 1994 Cowden Send. Lloyd & Dennis BRCA 1 BRCA 2 1866 Paul Broca İlk ailesel meme ca’ı tanımlanması (Modern anlamada) 1967 H.T. Lynch Lynch Send. 1895 A.S. Warthin Lynch Send. ilk aile tanımı 1969 Frederick Li Li-fraumeni Send. 2010s2 Gen haritası, 0 yeni 1 tanımlamalar, 7 yeni genler…. 1997 Ashkenazi Yah. BRCA Mut. Fazlalığı Kanserlerde Kalıtsallık Nagy R, et al. Oncogene 2004 OLTAPISIZ/20.05.2017 3 x12 x11 OLTAPISIZ/20.05.2017 4 Over Ca - Her yıl ABD’de 22,000 kadın over ca tanısı almakta - Hayat boyunca over kanserine yakalanma riski %1.4 (1/71)…!!! Aile hikayesi (+) ise risk artmakta - Anne (+) Risk %7 - Kız kardeş (+) Risk %2.5 Ziogas A, et al. Cancer Epi Bio Prev 2000 OLTAPISIZ/20.05.2017 Ballinger LL. Obstet Gynecol Clin N Am 2012 Endometrium Ca • ABD ‘de en sık karşılaşılan jinekolojik malignite • Her yıl yaklaşık 46470 yeni olgu ve 8120 ölüm • Hayat boyunca endometriyum kanserine yakalanma riski %2.5 (1/40)…!!! • Lynch Send. Risk %21-57 OLTAPISIZ/20.05.2017 6 Jinekolojik Kanserler & Genetik Gen BRCA 1/BRCA 2 Mismatch Repair Genleri (MLH1, MLH2, MLH6 veya PMS2) PTEN STK11 TP53 PALB2 Kondisyon Herediter Meme-Over Sendromu (HBOS) Lynch Sendromu Cowden Sendromu Peutz-Jeghers Sendromu Li-Fraumeni Sendromu PALB-2 ilişkili Meme Ca 8 Randall LM, Pothuri B. Gynecol Oncol (2016) 2015 OLTAPISIZ/20.05.2017 9 BRCA1/2 Herediter Meme/Over Kanseri Sendromu (HBOS) OLTAPISIZ/20.05.2017 11 BRCA 1/ BRCA 2……….HBOS - İnsidans 1/300-800 (1/500) - Yeni tanı almış over ca’ların %8-13’ünde - BRCA1 Over Ca risk %35-60 (70y) - BRCA 2 Over Ca risk %10-27 (70y) - BRCA 1+ BRCA 2 Over Ca risk %56-84 (70y) OLTAPISIZ/20.05.2017 12 Chen and Parmigiani. JCO (2007) OLTAPISIZ/20.05.2017 13 OLTAPISIZ/20.05.2017 14 OLTAPISIZ/20.05.2017 15 NCCN Guidelines Version 2.2017-December 7, 2016 OLTAPISIZ/20.05.2017 NCCN.org 19 OLTAPISIZ/20.05.2017 NCCN Guidelines Version 2.2017-December 7, 2016 NCCN.org 20 MEME/OVER KANSERİ SENDROMULU AİLELERDE ÖNERİLEN TAKİP Gronwald J, et al. Hereditary Cancer in Practice (2008) OLTAPISIZ/20.05.2017 23 Kemoprevensiyon - BRCA mutasyonlu hastalarda OKS kullanımı over ca riskini %50 azaltır - 3 yıldan fazla kullanımda risk azalması >%50 - OKS kullanımı meme ca riskini arttırmaz - Kullanım genç hastalar için, hiçbir şekilde cerrahinin yerini almaz…!!! Andrews L, et al. Best Prac & Res Clin Obst Gynecol (2016) 25 Iodice S, et al. Eur J Cancer (2010) Proflaktik BSO (1) 1) TVUSG ve Ca 125 ile tarama (>30y /yıl) Yalancı (+)/ ileri evrede saptama Proflaktik ooferektomi 2) Over kanseri riskini %85-95 düşürür 3) Meme kanseri riskini %50 düşürür 4) Okült ca riski %3-8 ÇOK DİKKATLİ PATOLOJİK İNCELEME..! 5) Fertilitesini tamamlamış 35-40 yaş BRCA1 (+), 40-45 yaş BRCA 2(+) hastalara önerilmelidir 6) Ailede ilk over ca görülme yaşı çok iyi sorgulanmalıdır…!!! 7) HRT kullanımı için bir kontrendikasyon OLTAPISIZ/20.05.2017 yoktur (50y) 26 OLTAPISIZ/20.05.2017 27 Proflaktik BSO (2) Prospektif Vaka-Kontrol BRCA 1/BRCA 2 mutasyonu (n) 170 551 BSO olan Takip (yıl) 98 2 259 9 Cerrahi sırasında okült over ca 3 (%3) 6 (%2) Takiplerde Peritoneal Kars. Gelişme 1 (%1) 2 (%1) Rezidüel risk (Hazard ratio) HR= 0.15 HR= 0.04 Proflaktik BSO; over/peritoneal ca gelişme riskini %85-95 düşürür OLTAPISIZ/20.05.2017 Kauff ND, et al. N Engl J Med 2002;346:1609-15 28 Rebbeck TR, et al. N Engl J Med 2002;346:1616-22. Proflaktik Histerektomi ??? 1) İntramural tubal komponent için gerekli midir? (GOG 199 sadece overde ca) 2) Meme ca nedeni ile Tamoxifen kullanımı mevcutsa endometrium ca önlemi için gerekli midir? 3) Progestin içeriksiz HRT kullanımına olanak sağladığı için gerekli midir? HASTA İLE DETAYLI KONUŞARAK KARAR VERİLİR…!!! OLTAPISIZ/20.05.2017 29 LYNCH SENDROMU (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer Send.) OLTAPISIZ/20.05.2017 30 Lynch Sendromu (HNPCCS) - Multipl kanser sendromu ( GİS, endometrium, over, hepatobilier…) - DNA mismatch repair genlerinin mutasyonu (MLH1, MLH2, MLH6 veya PMS2) - İnsidans 1/600-2000 - Endometrium Ca’nın %2-3, Over Ca’nın %2’sinde görülür - 50 yaş altı endometrium ca’da %9-20 görülür Holman LL, Lu KH. Hematol Oncol Clin N Am (2012) OLTAPISIZ/20.05.2017 31 Holman LL, Lu KH. Hematol Oncol Clin N Am (2012) OLTAPISIZ/20.05.2017 32 OLTAPISIZ/20.05.2017 33 Lancaster JM, et al. Gynecol Oncol (2015) OLTAPISIZ/20.05.2017 34 OLTAPISIZ/20.05.2017 35 Randall LM, Pothuri B. Gynecol Oncol (2016) Lynch Sendromu/ Takip & Tedavi - Endometrial biyopsi 1-2 yılda bir (30-35 y) (Kolonoskopi sırasında) - Normal populasyonda OKS endometrium ca riskini %50 azaltır (Lynch Send. direkt veri yok) (KEMOPREVENSİYON) - Fertilitesini tamamlamış kadınlarda histerektomi+BSO uygun proflaktik bir yaklaşımdır - Endometrium ca nedeni ile opere Lynch Send. hastalarda Kolonoskopi/1-2 yıl - 5 yıllık 75 mg/gün aspirin kullanımı Ca riskini azaltıyor. OLTAPISIZ/20.05.2017 36 - n= 46 (asemptomatik Lynch Send.’lu hasta) - Prospektif-randomize MPA vs OKS - Tedavi süresi: 3 ay Patoloji Sonucu Endometrial Prolif. azalma 37 Daniels MS, et al. Cancer Prev Res (2013) 38 Schmeler KM, et al. N Eng J Med (2006) COWDEN SENDROMU OLTAPISIZ/20.05.2017 39 Cowden Sendromu - PTEN genindeki mutasyon sonucu oluşan HAMARTAMOZ SENDROM - Prevelans 1/200,000 - Meme Ca risk - Endometrium CA risk %5-10 - Cowden Sendromlu birey ve aileleri genetik danışmanlık ve destek almalıdır. LS hastalar gibi takip edilebilir. %25-50 OLTAPISIZ/20.05.2017 40 Lİ-FRAUMENİ SENDROMU OLTAPISIZ/20.05.2017 41 Li-Fraumeni Sendromu - Multipl kanser sendromu ( Osteosarkom, meme, kolon, lösemi, lenfoma…) -Tümör süpresör TP53 geninin mutasyonu -Prevelans ??? -60 yaşa kadar %90 kanser görülür…!!! -Yüksek penetrans gösteren bu sendromda kişi ve aile kanser genetiği danışmanlığı ve desteği almalıdır. Holman LL, Lu KH. Hematol Oncol Clin N Am (2012) OLTAPISIZ/20.05.2017 42 PEUTZ-JEGHERS SENDROMU OLTAPISIZ/20.05.2017 43 Peutz-Jeghers Sendromu - Multipl kanser sendromu ( Meme, over, servikal [adenoma magnum], uterus, pankreas, AC, mide…) [GİS’de ≥2 hamartamoz polip+ağız, dudak, göz, genitalya da hiperpigmentasyon] -Tümör süresör STK11 geninin mutasyonu -Prevelans ??? -Over Ca risk %18-21 (seks-cord stromal tm) -Serviks Ca %10 (adeno ca) -Uterin Ca %9 -Yüksek penetrans gösteren bu sendromda kişi ve aile kanser genetiği danışmanlığı ve desteği almalıdır. -Yıllık smear (18y), USG (20y) ile takip OLTAPISIZ/20.05.2017 44 Neto N, Cunha TM. Insights Imaging (2015) OLTAPISIZ/20.05.2017 45 OLTAPISIZ/20.05.2017 46 OLTAPISIZ/20.05.2017 48 OLTAPISIZ/20.05.2017 49 OLTAPISIZ/20.05.2017 50 Sonuç (1) Jinekolojik kanserin herediter kanser sendromları (HKS) ile birlikte olabileceği gerçeği akılda tutulmalıdır. Detaylı ve derinlemesine alınan bir anemnez sonrası HKS düşünülen hastalara genetik danışmanlık verilmeli ve tarama önerilmelidir. Genetik tarama öncesi hasta ve yakınları detaylı bilgilendirilmeli ve etik çerçevede hareket edilmelidir. 53 Sonuç (2) Genetik testler ile onaylanmış gen mutasyonu saptanan hastalar, guidelineların belirttiği şekilde takip edilmeli ve fertilitelerinin tamamlanması sonrasında kesin tedavi için bilgilendirilmelidir. Mutasyon taşıyıcılarına yönelik hedef tedavileri gelecek için ümit vaad etmektedir (PARP İnh). Gelecekte yapılacak multipl panel testleri ile konu ile ilgili daha büyük adımların atılacağı aşikardır. OLTAPISIZ/20.05.2017 54 1881 TESEKKÜRLER…............. [email protected] -∞