PowerPoint Sunusu - Kadın Sağlığı Panelleri

KANITA DAYALI TIP
PERSPEKTİFİ İLE
MENOPOZDA
HORMON TEDAVİSİ
Prof. Dr. Yusuf Z. YERGÖK
18 Kasım 2009-İstanbul
Kadınlardaki Genel Ölüm Sebepleri
Kalp Hastalıkları
Kanser
Serebrovasküler Hastalıklar
Kronik Akciğer Hastalıkları
DM
Diğerleri
%34
%19
%10
%6
%3
%28
*65 yaş üzeri kadınlarda 1999 yılındaki toplam ölüm yüzdesi
Anderson RN, National Vital Statistics Reports, 2001,49:1-13
Türkiye’de bulunan 24 menopoz merkezine ait veriler
Hastaların Başvuru Nedenleri (n: 136.985)
Vazomotor semptomlar % 62
Kemik kaybı korkusu
% 30
Ürogenital problemler
Seksüel problemler
% 20
% 15
Kardiovasküler koruma % 6
Menopoz Tipleri (n: 136.985)
Doğal Menopoz
%72.3
Cerrahi Menopoz
%23.9
Prematür
menopoz
%3.8
Türk Menopoz ve Osteoporoz Derneği, Prof.Dr.E.Ertüngealp 2003 EMAS
Kullanılan Kombinasyon (n=136.985)
Devamlı HRT
Kesintili HRT
Sadece Östrojen
Sadece Progesteron
% 42.8
%18.5
%16.4
%2.8
Bifosfonat+HRT
Statin+HRT
%16.1
%2.9
Verilme Yolları
Oral
% 81,2
Transdermal
% 13,1
Vaginal
% 7,2
İntranazal
% 0,7
Cilde Uygulanan
Jel
% 0,3
Türk Menopoz ve Osteoporoz Derneği, Prof.Dr.E.Ertüngealp 2003 EMAS
Hormon kullanımı 1941-2002






1941-İlk Hormonal ilaç DES klinik kullanıma çıktı
1942-Konjuge Estrojen kullanıma çıktı
1970’ler-HT kullanımının Endometrium ve meme
CA riskini artırdığı bildirildi ve kullanım oranları
azaldı !
1980’ler-HT Progestajenler ile kombine edildi ve
kullanım oranları yeniden yükseldi
1990’lar-HTnin osteoporoz ve KKH üzerine
koruyucu olduğu bildirilince 50-74 yaş arası
kadınların %42’si HT alır hale geldi (ABD verisi
2001)
2002- WHI çalışmasının EPT kolunun sonuçları
açıklandı, ve HT kullanımı hızla düşmeye başladı
Linet MS. Am J Epidemiol 2008;167:1416-20
Önerilen Terminoloji
ET—Estrojen tedavisi
 EPT—Kombine estrogen-progestojen
tedavisi
 HT—Hormon tedavisi (ET ve EPT’yi
birlikte kapsar)
 Progestojen—Doğal progesteron ve
Sentetik progestinleri birlikte kapsar)

NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT ENDİKASYONLARI
Menopozal semptomlar (Ateş basması,
çarpıntı, terleme, uykusuzluk, yorgunluk,
halsizlik, depresyon, sinirlilik vs)
 Ürogenital atrofi (Vaginal kuruluk,
disparanui, sık idrara çıkma vs.)
 Osteoporozun önlenmesi ve tedavisi
 Prematür menopoz

HT KONTRENDİKASYONLARI









Meme kanseri ve şüphesi (şimdi veya geçmişte)
Tanı konulmamış genital kanama
Tedavi edilmemiş endometrial hiperplazi
Geçirilmiş venöz tromboemboli (DVT, PE)
Aktif veya yakın zamanda geçirilmiş arterial
tromboembolik hastalık (Angina, MI)
Kontrol altına alınmamış Hipertansiyon
Aktif Karaciğer hastalığı
Porphyria cutanea tarda
Kullanılan ajanlara hipensensitivite
GENEL VERİLER





Postmenopozal kadınlardaki temel HT kullanım
sebebi menopozal semptomların giderilmesidir
HT kemik kaybını anlamlı derecede azaltır ve
osteoporotik kırık riskini düşürür
50-59 yaşları arasında Kardiyovaskuler koruma
açısından bir “fırsat penceresi” olabilir
Hem estrojen hem de estrojen-progestojen
kombine kullanan kadınlarda inme riski hafif artar,
ancak bunun önemi özellikle 70 yaş altında azdır
Meme kanser riski kullanım süresi ile doğru orantılı
olarak artar ve bu artış estrojen-progestojen
kombine kullanan kadınlarda sadece estrojen
kullananlara oranla belirgindir
EMAS 2008 Update on clinical recommendations on
postmenopausal hormone replacement therapy, Maturitas 2008; 61:227-32..
Haziran 2002 - WHI
Çalışması
(Women’s Health Initiative)
JAMA 2002; 288:321-333




Geniş ölçekli, “National Health Institute” tarafından
desteklenen, randomize, prospektif, çift kör,
plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma
Amaç: ET ve EPT’nin uzun dönemli kullanımda
risk/fayda oranının ve bazı hastalıklara karşı
korumanın araştırılması
Primer son noktalar:
a. Kardiyovasküler hastalığa karşı koruma
b. Meme kanseri riskinin ortaya konulması
Verilen ilaçlar:
 Östrojen (konjuge östr.)
 Östrojen+progesteron kombinasyonu (konj.
östr.+ medr. prog. asetat)
WHI Çalışmasında E+P Kolundaki Olguların Dağılımı
18.845 olgu rıza verdi ve histerektomi olmadığını bildirdi
16.608 olgu randomize edildi
8.506’sı E+P
almak üzere ayrıldı
30 Nisan 2002’de durum
- 7.968 hayatta ve 18 ay
içinde hedef verileri
sunmuş
- 307 durumları belli
değil
- 231 exitus
8.102’si plasebo aldı
30 Nisan 2002’de
durum
- 7.608 hayatta ve 18 ay
içinde hedef verileri
sunmuş
- 276 durumları belli
değil
- 218 exitus
Ortalama izleme süresi : 5.2 yıl
Çalışmanın E+P kolu durduruldu.
31 Mayıs 2002’de “Bağımsız veri güvenilirlik
gözetim kurulu” yaptığı toplantıda, kardiovasküler
hastalıkların devam etmesine rağmen gözetim
sınırları içinde olduğunu, ancak meme kanseri için
tasarıma özel ağırlıklı log-sıralama test
istatistiklerinin belirlenmiş sınırı geçtiğini ve
global indeks risk bulgusunu desteklediğini
bildirmiş böylece araştırmanın E+P kolu
durdurulmuştur.
WHI-Kombine EPT’de Rölatif Riskler
Kalp krizi
İnme
Venöz tromboemboli
Meme kanseri
Kolorektal kanser
Kalça kırığı
Rölatif Risk
1.29
1.41
2.11
1.26
0.63
0.66
Sonuç
Kalp krizi
İnme
Emboli
Meme Ca
Kolon Ca
Kalça Kırığı
EPT
Plasebo
37
30
29
21
34
16
38
30
10
16
10
15
Kombine EPT alan her 10.000 kadın için yılda:
8 ilave meme ca vakası
7 ilave kalp krizi
8 ilave felç
18 ilave tromboembolik olay
Kolorektal kanser vakalarında 6 azalma
Kalça kırığı vakalarında 5 azalma
WHI Çalışması – Estrojen Kolu
JAMA, 2004; 291: 1701-12


Toplam 10739 olgu
randomize edildi.
 0.625 mg. Konjuge
estrojen 5310 olgu
 Plasebo 5429 olgu
Hastaların izlem
süresi: 6.8 yıl
WHI Çalışması – Estrojen Kolu
CE
n = 5,310
Placebo
n = 5,429
63.6 (7.3)
63.6 (7.3)
47.8
48.9
Body mass index, kg/m2
30.1 (6.1)
30.1 (6.2)
Hiç sigara içmeyenler, %
51.9
50.4
7.7
7.6
Hipertansiyon, %
48.0
47.4
Ailede meme kanseri hikayesi, %
18.0
17.1
3.1
3.2
Hastalara ait demografik veriler
Çalışmaya katıldığında yaş (yıl)
Önce / şu anda hormon kullanımı
Diabetes (tedavi edilmiş), %
MI hikayesi, %
WHI Çalışması – Estrojen Kolu
Komplikasyonlar
Konj Östr.
10,000
Kadın/Yıl
Placebo
10,000
Kadın/Yıl
KKH
49
54
İnme
44
32
Meme Ca
26
33
Vasküler Tromboz
28
21
Kolorektal kanser
17
16
Kalça Kırığı
11
17
*KKH: Koroner kalp hastalığı
WHI Çalışması – Estrojen Kolu
Komplikasyonlar
6.8 yıl Sonunda
Hazard Ratio
vs. Plasebo
(Nominal 95%CI)
*KKH
0.91 (0.75-1.12)
İnme
1.39 (1.10-1.77)
Meme Ca
0.77 (0.59-1.01)
Vasküler Tromboz
1.33 (0.99-1.79)
Kolorektal kanser
1.08 (0.75-1.55)
Kalça Kırığı
0.61 (0.41-0.91)
*KKH: Koroner kalp hastalığı
WHI Çalışması – Estrojen Kolu
WHI Çalışması – Estrojen Kolu
WHI’de Yetersizlikler



Hastaların semptomlarına göre estrojen ve
progesteron dozlarında ayarlamalar
yapılmıştır
EPT başlanıp tedaviyi bırakanlar ve
histerektomi olup sadece estrojen almaya
başlayanlar çalışmanın EPT kolunda yer
almaya devam etmiştir
Kombine EPT grubundakilerin %40’ı tedavi
rejimine uyum sağlamamış ve plasebo
grubundaki olguların %10’u EPT’ye
başlamıştır
WHI’de Yetersizlikler (Devam)
Çalışmadaki yaş ortalaması 63 olup,
ortalama menopoz yaşından 10 sene
geçtir ki bu da meme kanseri için en
önemli risk faktörlerinden birisidir
 Çalışma grubundaki kadınlar meme
kanseri yönünden düşük risk grubunda
kabul edilmişlerse de Gail modeline
göre %20’den fazlasında 5 yıllık
süredeki risk %2’den fazladır

WHI’de Yetersizlikler (Devam)


EKG’ye bağlı kalp hastalıkları tanıları
yetersizdir
Çalışmada osteoporoz profilaksisi en önemli
beklentilerden birisi olmasına rağmen
başlangıç tetkikleri yapılmamıştır
WHI’de Yetersizlikler (Devam)
Çalışmada diğer düşük doz estrojen
veya alternatif progestinler
kullanılmamıştır
 ET kolunda meme kanser sıklığı
plasebo ile benzer oranlarda hatta
istatistiksel olarak anlamsız olacak
düzeyde daha düşük saptanmıştır

HT VE VAZOMOTOR
SEMPTOMLAR
Bildirilen Vazomotor Semptomların Sıklığı
Şiddetli %51
Hafif %16
Orta %33
Samsioe G, et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 1985;130(Suppl):5-7.
HT & Vasomotor Semptomlar
Sistemik Hormon tedavisi için birincil
endikasyon vazomotor semptomlardır
 Tedavi sonrası birkaç hf. içerisinde
semptomlarda iyileşme gözlenir
 Sistemik Estrojen veya
Estrojen+Progestajenler eşit etkinliktedir
 Etki ilacın veriliş dozundan bağımsızdır
 Düşük dozlarda da etkindir

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone
replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
Vasomotor Semptomlar için
alternatif tedaviler
Hayat tarzı değişiklikleri
 Fitoestrojenler
 Seratonerjik ilaçlar (Venlafaxine, Paroxetine,
Fluoxetine, Sertraline, Citalopram)
 Progestajenler (DMPA, Megestrol acetate)
 Oral kontraseptifler
 Clonidine
 Gabapentine

HT VE KORONER
KALP HAST.LARI
HT & Koroner Kalp Hastalığı



Her 2-3 kadından birisi koroner kalp hastalığı
nedeni ile ölmekte, ancak sadece %4’ü bu
hastalıktan korku duymaktadır
Buna karşın her 27 kadından biri meme kanseri
nedeni ile ölmekte ve kadınların %40’ı meme
kanseri nedeni ile ölmekten korku duymaktadır
Her 3 kadından ikisinde en az 1 tane koroner
kalp hastalığı riski vardır, 45 yaş üstündeki
kadınların %52’sinde hipertansiyon, 55 yaş üstü
kadınların ise %40’ında yüksek kolesterol vardır
HT & Koroner Kalp Hastalığı




Her iki kadından birisi kardiovasküler hastalık
(KVH) nedeniyle ölecektir
Eğer tüm majör KVHlar ortadan kaldırabilirse
ortalama yaşam beklentisi 10 yıl uzayacaktır
Her 26-27 kadından birisi meme kanseri
nedeniyle ölecektir
Eğer tüm kanserler ortadan kaldırılabilirse
ortalama yaşam beklentisi 3 yıl uzayacaktır
*1998 Heart and Stroke Statistical Update, AHA.
HT & Koroner Kalp Hastalığı
 Kadınların %63’ü (Erkeklerin %48’i )
koroner kalp hastalığı nedeniyle aniden
ölmektedir
 Kadınların % 44 (Erkeklerin %27’i) bir kalp
krizi atağından sonra 1 yıl içerisinde
ölmektedir
*1998 Heart and Stroke Statistical Update, AHA.
HT & Koroner Kalp Hastalığı
Günümüzde 50 yaş üzerindeki kadınlarda en
önemli ölüm nedeni KKH’lardır.
 KKH’lardan ölümler, kanser dahil takip eden
14 ölüm nedeninin toplamından daha
fazladır.

*2000 Heart and stroke statistical update. Dallas, TX:American Heart Association

Bu nedenle, KKH’ların önlenmesi ve tedavisi
için uzun vadeli stratejiler geliştirilmesi
zorunludur
HT & Koroner Kalp Hastalığı
2000’li yılların başına kadar son 20 yıl
içerisinde yapılan deneysel ve nonrandomize gözlemsel çalışmalar Estrogenin
KKH üzerine koruyucu etkisi olduğunu ortaya
koymuştur
 Böyle 30 çalışmanın değerlendirildiği bir
meta-analizde, HT kullananlarda KKH RR’i
0.65 olarak bulunmuştur; bu, HT’nin % 35
kardiyoprotektif etkisi demektir.

*Grady D, et al. Ann Intern Med 1992; 117: 1016-1037
HT & Koroner Kalp Hastalığı

59337 hastanın 16 yıl izlendiği “The Nurses’
Health Study” de HT alan hastalarda KKH
yönünden RR 0.45 idi. Sigara kullanımı,
hipertansiyon, hiperkolestorelemi, diabet,
body mass index ve prematür kardiak
hastalık-aile öyküsü gibi risk faktörleri
yönünden istatistiksel kontrol yapıldıktan
sonra RR 0.60 olmaktadır; yani hala %40
kardiyoprotektif etki söz konusudur.
*Grodstein F, et al. N Engl J Med 1996; 335: 453-61
Observasyonel çalışmalarda östrojen tedavisi
ile elde edilen KVH riski azalma oranları
Çalışma
Nurses’ Health Study
10 yıl sonuçları
Nurses’ Health Study
16 yıl sonuçları
30 epidemiyolojik
çalışmanın metaanalizi
(Grady et al.)
RR
0.56
0.60
0.65
% 95 Confidence Interval
0.40-0.80
0.43-0.83
0.59-0.71
Observasyonel çalışmalardaki “bias” ler




Kardiovasküler hastalık yönünden daha az riskli
yani daha sağlıklı hastalar HT için seçilmektedir
HT’ye ne kadar devam edileceği, ne zaman
bırakılacağı konusunda büyük ölçüde hasta
tercihleri etkili olmaktadır (Compliance bias).
Bu kararları hastanın eğitimi ve sosyokültürel
düzeyi etkilemektedir.
Bu nedenlerle, observasyonel çalışmalarda
yararlar abartılı, zararlar olduğundan daha
önemsiz gözükebilir.
Grady ve ark. nın meta-analizinde HT
alanlarda KKH riskinin düşük çıkmasının
hasta seçimindeki bu “bias” den
kaynaklandığı ileri sürülmüştür.
 Bunun doğru olduğu varsayıldığında, KKH
risk faktörleri yönünden istatistiksel olarak
kontrol yapıldığında, kardioprotektif etkinin
ortadan kalkması beklenir.


Ancak, 59337 hastanın 16 yıl izlendiği “The
Nurses’ Health Study” de HT alan hastalarda
KKH yönünden RR 0.45 idi. Sigara
kullanımı, hipertansiyon, hiperkolesterolemi,
diabet, body mass index ve prematür
kardiak hastalık-aile anemnezi gibi risk
faktörleri yönünden istatistiksel kontrol
yapıldıktan sonra RR 0.60 olmuştur; yani
hala % 40 lık kardioprotektif etki söz
konusudur.
Bunun açıklaması:
 Ya gerçek bir kardioprotektif etki söz
konusudur
 Veya, istatistiksel yöntemler hasta seçim
“bias” lerini tam ortadan kaldıramamıştır
 Ya da, henüz tam bilmediğimiz başka KKH
risk faktörleri söz konusudur.
HT & Koroner Kalp Hastalığı

Ancak İki randomize çalışma (HERS ve ERA)
bilinen koroner arter hastalığı olan yaşlı
postmenopoze kadınlarda HT’nin, HDL ve LDL
düzeylerindeki olumlu değişikliklere rağmen,
ne KKH’nın klinik seyri, ne de koroner
arterlerdeki daralmanın progresyonu üzerine
olumlu etkisi olmadığını hatta ilk yılda koroner
olaylarda artış olduğunu ortaya koymuştur.
*Hulley S, et al. JAMA 1998; 280: 605-13 (Heart and Estrogen
/Progestin Replacement Study= HERS)
*Herrington DM, et al. N Engl J Med 2000; 343: 522-29 (Estrogen
Replacement and Atherosclerosis Trial=ERA)
Randomize kontrollü çalışmalar:
İlk randomize plasebo-kontrollü çalışma olan
HERS’in sonuçları 1998 de yayınlanmış:
Kanıtlanmış KKH olan hastaların 4.1 yıllık
takipleri sonunda koroner olaylar HT ve
kontrol grubunda aynı çıkmış; ancak, ilk 1
yılda koroner olaylarda bir risk artımı, 2. yıldan
sonra ise risk azalması söz konusu olmuştur.
İlk yıldan sonra çalışma non-randomize
devam etmiştir.
Randomize kontrollü çalışmalar:


HERS çalışması sonuçlarına göre yazarların
önerisi:
KKH’lı menopoze hastalara sekonder
prevansiyon için HT verilmemesi şeklindedir.
Ancak 2. yıldan sonraki muhtemel olumlu etkiler
nedeniyle KKH’ı olan ve halen HT almakta olan
hastalarda tedavinin devamını önermişlerdir
*Hulley s, et al. JAMA 1998; 280: 605-613
Randomize kontrollü çalışmalar:

Koroner angiografi ile izlenen 309 koroner
kalp hastasında yapılan randomize
çalışmada, ne sadece 0.625 mg konjuge
östrojenin ne de 0.625 mg östrojen+2.5
mg MPA’nın, KKH nın progresyonunu
etkilemediğini gösterdiler. Çalışmacılar,
KKH olan hastalarda, kardioprotektif
beklentiyle HT verilmemesini önerdiler!
*Herrington DM, et al. N Engl J Med 2000; 343: 522-9
HT & Koroner Kalp Hastalığı



2002 yılında yayınlanan WHI ise HT ve KKH
üzerine etkileri konusundaki tüm bilinenlerin
yeniden gözden geçirilmesine yol açmış, HT
konusunda yeni bir dönüm noktası olmuştur !
WHI sonrası HT kullanım ve reçetelendirme
oranlarında çok ciddi düşmeler olmuştur.
Daha sonra yıllar içerisinde WHI verileri farklı
açılardan yeniden gözden geçirilmiş ve KKH
konusunda tedavinin faydalı olabileceği bir
“Pencere “ teorisinden bahsedilmeye başlanmıştır
*Perez-Lopez FR, et al. Fertil Steril October 2009:92; 1171-86
KKH Sunuçları:WHI ve NHS
karşılaştırması
Rölatif Risk (%95 CI)
NHS*
WHI
KKH
0.61 (0.52–0.71)1
1.24 (1.00–1.54)2
İnme
1.13 (0.94–1.35)1
1. 41 (1.07–1.85)3
PE
2.10 (1.20–3.80)4
2.13 (1.39–3.25)3
*Among current users of ERT/HRT.
1Grodstein F, et al. Ann Intern Med. 2000;133:933-41.
2Manson JE, et al. N Engl J Med. 2003;349:523-34.
3Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.
4Grodstein F, et al. Lancet. 1996;348:983-7.
Temel özellikler: NHS ve WHI
NHS1,2
WHI3
Ort. Yaş veya çalışmaya alınan yaş
sınırı
30-55
63
Sigara içenler (geçmişte / halen)
%6.9
%49.9
25.1 kg/m2
28.5 kg/m2
43.9%
19.1%
unopposed or
sequential
continuouscombined
belirgin
seyrek
BMI (Ort.)
Aspirin kullanımı
HRT rejimi
Menopozal semptomlar (flushing)
*34.1% had BMI 30 kg/m2.
1Grodstein F, et al. Ann Intern Med. 2000;133:933-41.
2Grodstein F, et al. N Engl J Med. 1996;335:453-61.
3Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.
HT & Koroner Kalp Hastalığı

Son 30 yıl içerisinde yapılan gözlemselepidemiyolojik çalışmalar HT’nin Koroner kalp
hastalık riskini azalttığını gösterirken, son yıllarda
yapılan randomize klinik çalışmalar (WHI ve
WISDOM !) bu kardioprotektif etkiyi gösterememiş,
aksine HT’nin riski özellikle ilk 2 yılda artırdığını
bildirmiştir
*WHI Study- JAMA 2002; 288:321-333
*WISDOM Study- BMJ 2007;335(7613):239
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal
hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
HT & Koroner Kalp Hastalığı

Ancak ET veya EPT menopoz başlangıcına yakın, 50-59
yaşları arasında başlandığında, KKH riski düşmekte,
toplam mortalite %30 azalmaktadır
*Rossouw JE et al. JAMA 2007;297:1465-77.

WHI koroner arter kalsiyum çalışmasına göre ise 50-59
yaşları arasında ET alan kadınlarda kalsifikasyon
skorları daha düşüktür
* Manson JE et al. NEJM 2007;356:2591-602

Buradan yola çıkarak erken menopozal dönemde sağlıklı
kadınlarda, HT’nin KKH riskini artırmadığı ve kısa süreli
de olsa kullanılabileceğini düşündürmektedir (Etkin
tedavi penceresi!)
*ACOG Committee Opinion (No:420) November 2008
HT & Koroner Kalp Hastalığı
HT genç ve yakın dönemde menopoza
girmiş kadınlarda KKH riskini azaltabilir
(Pencere Teorisi)
 HT süresi uzadıkça KKH riski ve mortalite
düşmektedir
 5 Yıldan uzun süreli HT alan kadınlarda
KKH riskinin daha düşük olabileceğine
dair bazı veriler vardır

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT & Koroner Kalp Hastalığı
Kısa süreli HT, tedaviye başlandığında
menopoz üzerinden uzun süre geçmiş olan
kadınlarda KKH riskini artırabilir.
 Uzun süreli HT koroner arterlerde daha az
kalsiyum birikimi ile sonuçlanmıştır
 Ancak Günümüzde HT, her yaştaki kadın
için birincil koroner koruma amaçlı
önerilmemektedir

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT & Koroner Kalp Hastalığı




Şimdilik HT koroner kalp hastalığının
primer/sekonder korunmasında önerilmemektedir
Ancak bu konudaki çalışmalar çok çelişkilidir
Özellikle genç (50-59 yaş), henüz aterom plağı
oluşmamış sağlıklı kadınlarda E koruyucu olabilir
(Etkin tedavi penceresi !)
Bu konuda planlanmış yeni çalışmalar devam
etmektedir
(Kronos Early Estrogen Prevention Study- KEEPS)
(Early versus Late Intervention Trial with Estradiol- ELITE)
*Menopause 2006;13:139-47
*J Cardiovasc Trans Res 2009;2:228-39
HT & Koroner Kalp Hastalığı
Oral veya Transdermal HT alan hastalar
arasında KKH açısından bir fark olup
olmadığı çok açık değildir.
 Ancak günümüzdeki verilere göre (Dolaylı
veriler !) perimenopozal geçiş dönemi ve
erken menopozal dönemde oral HT’nin,
ilerleyen yıllarda ise transdermal HT’nin
tercih edilmesi mantıklı olabilir.

*Clarkson TB, Karas RH. Menopause 2007;14:963-7
HT ve GENETİK


Günümüzde HRT’nin genetik yönü de
araştırılmaktadır. -estrojen reseptörünü (ER) kodlayan gen 6. Kromozom üzerindedir
(6q24.1).
Yeni bir çalışmada, KKH olan postmenopozal
kadınlarda ER- IVS1-401 C/C genotipi ve
buna yakın genotiplerde, ERT ile HDL
kolesterol düzeylerinin daha fazla arttığı
gösterilmiştir.
*Herrington DM, et al. N Engl J Med 2002; 346: 967-74

Bunun, KKH’nın klinik seyri üzerine etkisi tam
olarak bilinmemekte ve araştırılmaya devam
edilmektedir.
HT ve GENETİK

Önümüzdeki günlerde, belki de, hangi
postmenopozal kadınların HT’den yarar
göreceğini belirlemek için bazı genetik
tarama yöntemleri gündeme gelecektir.
HT VE VENÖZ
TROMBOEMBOLİ
HT & Venöz Tromboembolizm





Oral HT, postmenopozal kadınlarda VTE riskini artırır
VTE riski HT başlandıktan hemen sonra (1-2 yıl) yaklaşık 3
kat artar, daha sonra zaman içerisinde azalır.
VTE riski hem EPT hem de ET ile 60 yaş altı kadınlarda
daha düşüktür
Toplam risk 50-59 yaşları arasındaki bir kadın için yılda 10
000/3-4’dür.
Bu yaş grubunda, 5 yıl HT alan hastalarda Pulmoner Emboli
riski 1000 kadın için ilave 2 vakadır
*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal
hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
HT & Venöz Tromboembolizm

VTE riski transdermal preparatlarda oral
preparatlara nazaran muhtemelen daha düşüktür,
ancak bu konuda “RCT” kanıt yoktur
*The ESTHER study. Circulation 2007:115:840-845


Düşük doz HT, yüksek doz HT’den daha güvenli
olabilir, ancak bu konuda da “RCT” kanıt yoktur
Derin venöz tromboemboli (DVT) hikayesi olan
kadınlara oral HT önerilmemelidir
*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal
hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
HT VE İNME (STROKE)
HT & İnme
Hem ET, hem de EPT postmenopozal
kadınlarda, İskemik inme riskini artırmakta,
hemorojik inme riski üzerine ise etki
etmemektedir.
 WHI çalışmasının her iki kolunda da HT’nin
inme sıklığını her yıl 10 000 kadında ekstra
8 vaka olacak şekilde artırdığı bildirilmiştir
 İnme riskindeki artış HT’nin başlandığı yaş
veya menopoz süresinden bağımsızdır

*Grodstein F, et al. Arch Inten Med 2008; 168:861-66
HT & İnme
HT inmenin birincil veya ikincil korunması
için önerilmemelidir.
 Geçirilmiş inme hikayesi olan kadınlarda
HT kullanılmamalıdır

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone
replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
HT VE MEME KANSERİ
HT & Meme Kanseri





3-5 yıl EPT kullanımı ile Meme kanseri riski artar
Bu risk artışı WHI çalışmasında, 5 yıldan uzun kullanım
için 10,000 kadın/yıl için 4-6 ilave olgu olarak
hesaplanmıştır
Sürekli veya aralıklı progestojen kullanımı arasında risk
artışı açısından bir fark olup olmadığı belli değildir
WHI- ET çalışmasında 7.1 yıl sonunda risk artışı
görülmemiştir (Hatta 10,000 kadın/yıl için 6 daha az olgu
görülmüştür- istatistiksel olarak anlamlı değil !)
5 yıldan az ET’nin meme kanseri riski üzerine minimal
etkisi vardır ?
*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602.
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone
replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
HT & Meme Kanseri


EPT ve daha az oranda ET, meme hücrelerinde
proliferasyonu, meme ağrısını ve mammografik dansiteyi
artırır
EPT tedavisi sonrası yeni başlayan meme hassasiyeti
meme kanser riskinde artışla birliktedir
*Crandal CJ et al. Arch Intern Med. Oct 12, 2009:169;1684-91


EPT mamografilerin tanısal değerini azaltabilir
Meme kanseri öyküsü olanlarda HT kullanımı ile ilgili
tartışmalar sonuçlanmamıştır ve bu konuda tamamlanmış
uzun dönem sonuçlarını bildiren RCT yoktur,
epidemiyolojik çalışmalar çelişkilidir, Meme kanseri nedeni
ile tedavi almış kadınlarda HT kullanılmamalıdır
*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602.
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone
replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
HT & Meme Kanseri

2002 Sonrası yapılan istatistiklerde meme
kanseri insidansında düşmeler gözlenmiştir.
Ancak bu düşme 2005’ de sabitlenmiştir ve
düşüş 50-69 yaş arası kadınlarda olmuştur.
*Ravdin et al. NEJM 2007;356:1670-4.
*Jemal et al. Breast Cancer Resarch 2007;99:1152-6
*Li Cl, Cancer Epidemiology, Biomarkers&Prevention 2007;16:2773-80
HT & Meme Kanseri

WHI EPT kombine (klinik + observasyonel) çalışma
sonuçlarına göre tedavinin bırakılmasından sonra meme
kanseri riskinde bir azalma olmaktadır ve bu mamografi
sıklığındaki değişimlerden bağımsızdır. Bu sonuç da
ABD’deki meme kanseri insidansındaki azalmanın HT
kullanımındaki azalmadan kaynaklanabileceğini
düşündürmektedir
*Breast cancer after use of estrogen plus progestin in postmenopozal women NEJM, 2009;
360:573-87

Ancak özellikle Avrupa’da aynı eğilimin gözlenmediği ve
ABD’deki bu düşmenin tam tersine HT kullanım
oranlarındaki düşmeden kaynaklanmayabileceği, başka
faktörlerin sorumlu olabileceği düşünülmektedir.
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement
therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
HT & Meme Kanseri
 WHI
çalışmasının durdurulmasından
ort. 2.4 yıl sonra kanser riskindeki
artış aynen devam etmektedir, bu
HT’nin meme kanserinde promotor
etkisi olabileceğini düşündürmektedir.
*Health risks and benefits 3 years after stopping randomized
treatment with Estrogen and Progestin, JAMA 2008;229:1036-45
HT & Meme Kanseri

WHI EPT kombine (klinik + observasyonel) çalışma
sonuçlarına göre menopozdan hemen sonra EPT başlayan
kadınlardaki meme kanseri için RR 5 yıl sonunda 1.64 (%95
CI 1.00-2.68)-(Ekstra 28 olgu/10000 kadın yıl), 10 yıl
sonunda 2.19 (%95 CI 1.56-3.08 )-(Ekstra 61 olgu/10000
kadın yıl) saptanmıştır. Buna karşın menopozdan en az 5 yıl
sonra tedavi başlandığında meme kanser riskinde artış
saptanmamıştır !
*Prentice RL et al, American Journal of Epidemiology 2008;167:1207-16

WHI ET kombine (klinik + observasyonel) çalışma
sonuçlarına göre menopozdan hemen sonra ET başlayan
kadınlardaki meme kanseri riski, artış veya azalış yönünde
bir sonuç vermemiş (HR: 0.80, CI:0.62-1.04), sadece meme
kanser riski yüksek olan (Gail index) veya düşük BMI olan
kadınlarda risk oranı hafif yüksek çıkmıştır ! Ayrıca ET
mamogram sıklığında artışa yol açmaktadır.
*Stefanick ML et al. JAMA 2006;295:1647-1657
*Prentice RL et al, American Journal of Epidemiology 2008;167:1407-15
HT & Meme Kanseri

Bu çalışmalar; erken dönemlerde HT başlayan kadınlarda
meme kanseri riski artarken, menopozun üzerinden uzun
süre geçtikten sonra HT başlayan yaşlı kadınlarda meme
kanseri riskinin daha düşük olduğunu göstermektedir
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement
therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.

Menopozdan hemen sonra HT başlandığında sağlık üzerine
olan riskler, olumlu etkilerden daha fazladır. Erken dönemde
HT (EPT ve ET !) kullanan kadınlarda meme ve toplam
kanser riski, tromboemboli ve inme riski yüksek çıkmıştır.
Ayrıca erken dönemde başlayan EPT (ET DEĞİL !) uzun
dönemde de meme ve toplam kanser riskini artırmaktadır
Prentice RL, et al. Am J Epidemiol 2009;170:12-23

Tüm bu bulgular KKH verilerinin aksine pencere
teorisini desteklememektedir !
HT & Meme Kanseri

Menopoz ile birlikte (en fazla 12 ay içerisinde) HT
başlayanlarda meme kanseri riski yaklaşık %50
artmakta ve bu artış sadece 2 yıl içerisinde
olmaktadır (E3N Cohort-Fransa)
*Fournier A et al. J Clin Oncol 2008;21:6432

Bu sonuç menopozdan hemen sonra, erken
dönemde, kısa süreli HT alan hastalar için ne
kadar dikkatli olunması gerektiğini ortaya
koymaktadır
*Benstein L, J Clin Oncol 2009;27:September 14
Sağlam Kanıt ?
RR <0.5
RR >2.0
Örnek:
HRT kullanan kadınlarda sıcak basması RR:0.2
Sigara içenlerde Akciğer Kanseri RR: 43.0
HRT kullananlarda Meme Kanseri RR:0.9-1.4
Vücut Kitle Oranı’ndaki her
Kg/m²’lik artış , Meme Kanseri
riskini %3.1 artırır.
V.Beral 1997

Düzenli NSAİİ(Non-steroid Antiinflamatuar
ilaç) kullanımı (Max etki Ibuprofen ile
görülmüş) meme kanseri riskini
azaltmaktadır...
*Inverse Association of Breast Cancer and NSAIDs: Results
from the Women's Health Initiative (WHI). Abstract 4893.
July 13th 2003, 94th Annual Meeting of the American
Association for Cancer Research.
HT VE DİĞER KANSERLER
HT & Endometrial Kanser




Karşılanmamış sistemik ET, doz ve kullanım
süresi ile doğru orantılı olarak endometrial kanser
riskini artırır
3 yıldan uzun süreli Standart-doz sistemik ET
kanser riskini 5 kata kadar artırabilir
Uterusu yerinde olan kadınlar için yeterli doz
progestojen kullanımı da birlikte önerilmelidir.
Erken evre endometrial kanser öyküsü olan
kadınlarda HT kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur.
NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT & Endometrial Kanser



Uterusu çıkartılmamış kadınlarda Estrojen end.
Hiperplazi ve kansere yol açabilir, bu nedenle
progestajenle kombine edilmelidir
Progestajen kullanımı için tek endikasyon
endometrial korumadır
Sürekli-kombine rejimlerin bu amaçla biraz daha
etkin olduğu düşünülmektedir
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal
hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
HT & Kolorektal Kanser
EPT kolorektal kanser riskini azaltmaktadır
 Sadece ET’nin böyle bir etkisi
gösterilememiştir
 Sadece bu riskin azaltılması amacıyla HT
kullanılması şimdilik önerilmemektedir

*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal
hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
HT & Over Kanseri




Uzun süreli HT düşük oranda da olsa over kanser
riskini artırabilir ! (RR:1.2, %95 CI:1.09-1.32)
Risk HT kullanım süresi ile doğru orantılı olarak
artar, ancak artış halen HT kullananlar için
geçerlidir, geçmiş kullanım riski artırmaz.
EPT ve ET için risk artışı mevcuttur
Risk artışı özellikle Seröz tip için geçerlidir
*Beral V, et al. Lancet 2007;369:1703-10.(Million Women Study)
*Zhou B, et al. Gynecol Oncol 2008;108:641-51.(meta-analiz)
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal
hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
HT & Akciğer Kanseri
Kombine EPT akciğer kanser insidansını
anlamlı olmayan seviyede artırabilir (HR:1.23
%95 CI:0.92-1.63)
 EPT özellikle “Non-Small Cell” Akciğer kanseri
nedeniyle ölüm oranını anlamlı derecede
artırmaktadır !
(HR:1.71%95 CI:1.16-2.52)
 HT alan kadınlarda az diferansiye ve
metastatik tümör sıklığı daha fazladır !

*Chlebowski RT, et al. Lancet October 10, 2009;374:1243-51
HT & Akciğer Kanseri
“Another nail in the coffin for hormonereplacement therapy ?”



Akciğer kanseri tanısı konulanlarda HT kesilmeli !
Risk grubu (özellikle sigara içen) kadınlara HT
önerilmemeli!
Bu sonuçlar KKH konusundaki veriler ile
birleştirildiğinde günümüzde HT’nin tıpta yeri var
mıdır ?
*Apar Kishor Ganti. (Comment) Lancet October 10, 2009;374:1217-18
HT VE KOGNİTİF
FONKSİYONLAR
Menopozda Kognitif Fonksiyonlar
  Dikkat fonksiyonu

 Visuospatial performance

 Motor hız/psikomotor fonksiyon

 Visuomotor yetenek

 Hafıza
*Ashman TA, et al. Principles of Geriatric Medicine and Gerontology. 1999;1219-28.
HT ve Kognitif Fonksiyonlar


Günümüze kadar yaklaşık 200 farklı makalede
Estrojenin beyin dokusunda olumlu etkisi olduğunu
gösteren çalışma yayınlanmış ve Estrojenin nöroprotektif olabileceğinin biyolojik temeli bildirilmiştir
Ancak uzun süreli klinik çalışmalar bunu
desteklememiş ve demansa karşı Estrojen ile bir
koruma sağlandığı ispatlanamamış, aksine zararlı
olabileceği şeklinde veriler elde edilmiştir
*JAMA 2004;291:2959-2968
*J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1802-10
*Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD003122
*Barret-Connor E, Loughlin GA. Semin Reprod Med 2009;27:275-82.
Östrojen Ve Kognitif Fonksiyonlar



Beyinde kognitif fonksiyonlarla ilgili bölgelerde
östrojen reseptörleri bulunmaktadır
 Serebral korteks
 Önbeyin bazali
 Hipokampus
Östrojen kolinerjik sistemi etkileyerek asetilkolin
transmisyonunu artırır
Bu bilgiler ışığında östrojen kognitif fonksiyonlarda
etkilidir
*Shughrue PJ, et al. J Comp Neurol. 1997;388:507-25.
*Shughrue PJ, et al. Neuroscience. 2000;96:41-9.
*Weiland NG, et al. J Comp Neurol. 1997;388:603-12.
*Luine VN, et al. Brain Res. 1975;86:293-306.
HT Kognitif Bozulmayı Engelleyebilir !

HT kognitif testlerde beyin aktivasyon
paternini modüle eder1

İlerleyen yaşlarda , HT önemli beyin
merkezlerine kan akımını artırır2

HT kullananlarda hafıza ve diğer kognitif
fonksiyon testleri daha iyidir2-4
1Shaywitz
SE, et al. JAMA. 1999;281:1197-202.
2Maki PM, Resnick SM. Neurobiol Aging. 2000;21:373-83.
3Jacobs DM, et al. Neurology. 1998;50:368-73.
4Maki PM, et al. Am J Psychiatry. 2001;158:227-33.
HT ve Kognitif Fonksiyonlar


Hafif-orta şiddette Alzheimer hastalığında, HT
nin hastalığın progresyononu yavaşlatmadığı
gösterildi (RCT)
*Mulnard RA, et al. JAMA 2000; 283:1007-1015
48-67 yaş arasındaki postmenopoze 2859
hastayı kapsayan yine bir başka çalışmada,
HT yaşa bağlı kognitif fonksiyondaki düşüşü
yavaşlatmamaktadır
*de Moreas, et al. Am J Epidemiol 2001;154:733-739
HT ve Alzheimer Hastalığı

HT kullanımında Alzheimer hastalığı (AH) azalır
veya daha geç ortaya çıkar1-3

Östrojen laboratuvar modellerinde AH’a bağlı amyloid protein üretimi ve depolanmasını
azaltır5

Östrojen muhtemelen AH semptomlarını
düzeltip progresyonunu önleyemez6,7
1Paganini-Hill
A, Henderson VW. Arch Intern Med. 1996;156:2213-7.
2Tang M-X, et al. Lancet. 1996;348:429-32.
3Kawas C, et al. Neurology. 1997;48:1517-21.
4Xu H, et al. Nat Med. 1998;4:447-51.
5Holtzman DM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:2892-7.
6Henderson VW, et al. Neurology. 2000;54:295-301.
7Mulnard RA, et al. JAMA. 2000;283:1007-15.
The Women's Health Initiative Memory
Study (WHIMS)




Çalışma için hasta toplanmasına Haziran 1996’da
başlanmış, Aralık 1998’de bitirilmiştir.
Toplam 7,480 kadın, (65-79 yaşları arasında)
çalışmaya alınmış,
2,947 Hasta sadece Estrojen ve 4,532 hasta
Estrojen+progestin almış,
Bu çalışmanın sonuçları, beklenenin aksine
HRT’nin kognitif fonksiyonlar üzerine negatif etkiler
gösterdiğini ortaya koymuştur !
*JAMA 2004; 291: 2947-2968
HT & Zihinsel yaşlanma/Demans




HT, Zihinsel yaşlanma/Demans’ın birincil
önlenmesi için hiçbir yaştaki kadına önerilmez
Hatta HT, 65 yaş sonrası başlandığında demans
sıklığını artırıyor görünmektedir, WHI çalışmasında,
65 yaş üstü kadınlarda demans riski EP tedavisi ile
2 kat artmış olarak bulunmuştur
Menopozdan hemen sonra başlanan HT’nin
gelecekteki demans riskini nasıl etkilediği
konusunda yeterli veri yoktur
Sınırlı veri Alzheimer hastalığı için HT’yi
desteklememektedir
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal
hormone replacement therapy, Maturitas 2008.
* NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT & Duygu durum/Depresyon
HT’nin klinik olarak depresyon tablosu
olmadığında, duygulanım üzerine etkisi
tartışmalıdır
 Depresyon tedavisi için HT kullanımını
destekleyen yeterli veri yoktur
 premenstrual sendrom, premenstrual
depresif bozukluk veya depresyon öyküsü
olduğunda EPT içerisindeki progestojenler
duygulanımı negatif etkileyebilirler
 ET’nin SSRI’ların antidepressan etkilerini
artırıp artırmadığı tartışmalıdır.

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
Erkeklerde Estrogen ve Kognitif
Fonksiyon

Prostat kanseri tedavisi nedeniyle
Hypogonadal durumda olan erkeklerde
kısa süreli Östrojen tedavisi Kognitif
fonksiyonlarda bir fayda sağlamamaktadır
*The Effect of Short-Term Estradiol Therapy on Cognitive
Function in Older Men Receiving Hormonal Suppression
Therapy for Prostate Cancer. Taxel P et al. J Am Geriatr Soc.
2004 Feb; 52(2): 269-273.
HT VE OSTEOPOROZ
HT & Osteoporoz
Bu konuda yapılmış tüm çalışmalarda
HT’nin vertebral ve kalça osteoporotik kırık
riskini azalttığı gösterilmiştir
 Özellikle genç ve semptomatik kadınlarda
osteoporoz önlenmesi için hala en etkili
yöntem HT’dir
 Bu amaçla düşük doz tedavilerin de etkili
olduğu düşünülmektedir

*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal
hormone replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
HT & Osteoporoz
HT’nin postmenopozal osteoporoza bağlı
kırıkları azalttığı kanıtlanmıştır.
 Bir çok sistemic HT preparatı uzun süreli
tedavi ile postmenopozal osteoporozun
önlenmesinde kullanılmak üzere
ruhsatlandırılmıştır
 Düşük kemik yoğunluğu olan kadınlarda,
alternatif tedavi yöntemleri uygun
olmadığında, menapoz semptomlarına
bakmaksızın, uzun süreli HT kullanımı bir
tedavi opsiyonu olabilir

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
KMY YAPILMASI GEREKLİ OLGULAR







65 yaş altı bir veya daha fazla osteoporotik kemik kırık
riski taşıyan postemenopozal olgular
65 yaş üzeri tüm bayanlar (risk faktörlerine
bakılmaksızın)
Postmenopozal kırıklı tüm bayanlar
Zayıf kadınlar (57.7 kg dan daha az)
Anne-babasında kalça kırığı hikayesi olanlar
Halen sigara içenler
Osteoporoza yol açtığı bilinen ilaçları kullanan tüm
kadınlar (ör:2,5 mg prednisolonu 3 aydan fazla kullanan
olgular)
*NAMS Position statement Haziran 2006 (Management of Osteoporosis)
Non-farmakolojik tedavi
POSTMENOPOZAL
OSTEOPOROZLU
KADINLARDA
OPTİMAL TEDAVİ
Kalsiyum : 1500 mg/gün
Vitamin D: 800 IU/gün
Fiziksel aktivite : ≥ 30 dk.
en az haftada 3 kez
Frajilite kırığı
olmayan
Frajilite kırığı
olan
Vazomotor
bulgular
Evet
1. TERCİH
2. TERCİH
HT
Raloksifen
Alendronat
Risedronat
Kalsitonin
Canadian guidelines for osteoporozis CMAJ.NOV.12,2002-167 (10 suppl)
Hayır
Raloksifen
Alendronat
Risedronat
Kalsitonin, Etidronat,
HT
Raloksifen
Alendronat
Risedronat
Kalsitonin, Etidronat,
HT
Postmenopozal Osteoporozda
Tedavi Yaklaşımları
Sıcak Vasomotor Semptomları BitmişKırık Olduktan Sonra
Kırık Yok
Basması
Dönemi
*
Teriparatid
ET/EPT
Bifosfonatlar
Raloksifen
Kalsitonin
AGE
OP
EVRESİ
BMD
Riskli/Osteopeni
Daha yüksek
Osteoporoz
TSkoru
-2.5
Şiddetli Osteoporoz
Daha düşük
* Yaşla artan kırık riski
HT VE UROGENİTAL
SEMPTOMLAR
HT VE UROGENİTAL SEMPTOMLAR
Vjinal kuruluk, yanma, disparanui, tekrarlayan
vajinit atakları, sistit, sık idrara çıkma ve
pollaküri gibi semptomlar HT ile
gerilemektedir
 Bu semptomların düzelmesi birkaç ay alabilir
 Bu amaçla sistemik ve/veya lokal tedavi
etkilidir
 Bu amaçla uzun süreli tedavi gerekebilir

*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on postmenopausal hormone
replacement therapy , Maturitas 2008; 61:227-32.
HT & Vaginal Semptomlar
Orta-Ağır derecedeki vulvar ve vajinal
atrofi semptomlarının bilinen en etkili
tedavisi ET’dir.
 Sadece bu amaçla HT kullanılması
gerektiğinde Lokal vajinal preparatlar
öncelikle tercih edilmelidir.

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT & Uriner Sorunlar




Vajinal atrofisi olan kadınların “urge inkontinens”
tedavisinde Lokal ET faydalı olabilir
“Aşırıaktif mesane” tedavisinde her hangi bir
yoldan verilen ET’nin faydası açık değildir
Lokal ET’nin “stress inkontinens” tedavisindeki
yeri tartışmalıdır
Hatta sistemik HT 1 yıl sonunda “St. inkontinensi”
daha kötü hale getirebilir veya yeni ortaya
çıkartabilir, bu amaçla kullanılmamalıdır !
*Hendrix SL. Et al. JAMA 2005;293:935-48.

Lokal vajinal ET tekrarlayan üriner enfeksiyon
riskini azaltabilir.
*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT & Seksüel Fonksiyonlar
Orta veya ağır derecedeki vajinal atrofinin
sistemik ET/EPT veya lokal ET ile tedavi
edilmesi bu dönemde önemli bir sorun olan
disparanui şikayetini düzeltebilir.
 Diğer seksüel sorunların (ör:Libido azalması)
temel tedavisinde HT önerilmemelidir.

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT & Yaşam Kalitesi
HT duygu durum düzelmesi sağlayarak
ve menapozal semptomları azaltarak
genel sağlıkla ilgili yaşam kalitesini
yükseltebilir
 Ancak asemptomatik kadınlarda bu
etkisinin olup olmadığı bilinmemektedir
 Sadece bu amaçla kullanımı önerilmez

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT & Vücud ağırlığı

HT’nin vücud ağırlığı veya BMI üzerine etkisi
gösterilmemiştir.
*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT & Diabetes Mellitus
HT insüline duyarlılığı artırarak yeni DM
başlama olasılığını azaltır
 Ancak peri-veya postmenopozal kadınlarda
DM ‘dan korunma amaçlı HT önerilmesi için
yeterli veri yoktur
 DM tanısı olan kadınlarda Transdermal yolun
oral yola nazaran avantajları olabilir

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT & Toplam Mortalite
HT menopozdan hemen sonra
başlandığında toplam mortaliteyi düşürebilir!
 Hem ET hem de EPT, 60 yaş altındaki
kadınlarda toplam mortaliteyi %30 azaltabilir
 Ancak bu etki 60 yaş üstü kadınlarda
gözlenmez

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT & Prematür Menopoz, POF
Prematür menopoz (40 y) veya POF’da HT
kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur
 Çoğu veri bu kadınlarda HT’nin KKH
açısından koruyucu olabileceğini
düşündürmektedir
 Normal yaş grubunda menopoza giren
kadınlar üzerindeki veriler, bu yaş grubu için
doğrudan kullanılamaz
 Muhtemelen genç yaş grubu için HT’e
yüklenen riskler faydasından daha azdır
ancak yine de yeterince çalışma yoktur.

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
PREMATÜR MENOPOZ
Prematür menopoz osteoporoz ve
muhtemelen koroner kalp hastalığı riskini
artırmaktadır
 Prematür menopoz tanısı almış olan
kadınlar en azından ortalama menopoz
yaşına kadar (51 yaş) HT almalıdırlar

*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on
postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008.
Progestojen Endikasyonu
Menopoz tedavisinde birincil progestojen
endikasyonu endometrial korumadır
 Uterusu yerinde olan ve sistemik ET alan
tüm kadınlar yeterli progestojen ile birlikte
tedavi edilmelidir
 Genel olarak vajinal atrofi için kullanılan
lokal düşük doz ET için progestajen
gerekmez

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT Dozları

HT’de terapötik amaç, kişisel tedavi amaçları,
faydaları ve riskleri açısından, mümkün olan en
düşük estrojen dozunun (Uterusu yerinde olan
kadınlar için ilaveten mümkün olan en düşük
progestajen) kullanılmasıdır.

Düşük dozlar daha iyi tolere edilir ve muhtemelen
fayda-risk oranları standart dozlara nazaran daha
iyidir, ancak düşük doz tedaviler uzun süreli
çalışmalar ile test edilmemiştir.

Kalıcı vajinal semptomlar için ilave lokal ET
gerekebilir
*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT veriliş yolları





Sistemik ET için bir yolun diğerine üstünlüğü
açık olarak gösterilmiş değildir
Oral olmayan yolların bazı avantajları
olabileceği gibi dezavantajları da olabilir
Transdermal ET oral yola nazaran daha düşük
DVT riki taşımaktadır (Gözleme dayanan veri
RCT yok !)
Vajinal semptomlar için Lokal ET tercih
edilmelidir
Sistemik ET tedavisinde endometrial koruma
için sistemik progestojen tercih edilmelidir
*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT başlamanın zamanlaması




Tedaviye menopozun başlangıcına mümkün
olduğunca yakın dönemde başlanmasının uzun
süreli sağlık açısından daha uygun olduğu
düşünüImektedir
Örneğin erken başlamanın toplam mortalite ve KKH
riskini azaltabileceği düşünülmektedir
Doğal olarak menopoza girmiş 60 yaş üzerindeki
kadınlara HT başlanması çok doğru değildir
Prematür menopoz veya POF tanısı almış
kadınlarda normal ortalama menopoz yaşına kadar
(51 yaş) HT önerilebilir
*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT’nin Kesilmesi &
Semptomların tekrarı
HT kesildiğinde semptomların tekrarlama
oranı yaklaşık % 50’dir.
 Vazomotor semptom tekrarı açısından dozun
azaltılarak veya birden kesilmesi arasında bir
fark yoktur
 Tedavi kesildikten sonra meme kanseri
insidansı açısında veriler tartışmalıdır
 Tedaviye yeniden başlama kararı
bireyselleştirilmelidir

*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
HT Riskleri








Kadının temel hastalık riskine,
Yaşına,
Menopoz yaşına,
Menopoz nedenine,
Menopozun üzerinden ne kadar geçtiğine,
Geçmişte Hormon kullanıp kullanmadığına,
Kullanılan HT’nin tipi, dozu ve kullanım
yoluna,
Tedavi sırasında ortaya çıkan tıbbi durumlara
göre değişmektedir.
*NAMS position statement. Menopause 2008;15:584-602
ALTERNATİF TEDAVİLER
RALOKSİFEN







Raloksifen düşük BMD’si olan postmenopozal kadınlarda
osteoporozu önler
Osteoporozlu kadınlarda vertebral kırıkları önler, ancak nonvertebral
kırıklar üzerine etkisizdir
Vazomotor şikayetleri artırabilir
Invazif meme Ca oranını düşürmektedir
VTE riskini artırmaktadır, risk grubundaki kadınlarda
kullanılmamalıdır
KKH üzerine artırıcı/azaltıcı etkisi yoktur, kardiak koruma için endike
değildir.
Stroke riski üzerine kesin olmamakla birlikte hafif artış yapabilir,
Stroke riski olan kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır.
*MORE Trial, JAMA 1999;282:637-645, Breast Cancer Res Treat 2001;65:125-134
*CORE Trial, J Natl Cancer Inst 2004; 96:1751-61
*RUTH Trial, NEJM 2006;355:125-137
*STAR Trial, JAMA 2006;295:2727-41
*Goldstein SR et al. Menopause 2009;16:413-421(Review)
TIBOLON





1988’den beri yaklaşık 90 ülkede kullanılmaktadır (ABD
Hariç !)
Vazomotor şikayetlerin ve osteoporozun tedavisindeki
etkinliği kanıtlanmıştır (2.5 mg/gün)
Vertebral kırıkları önlemede 1.25 mg/gün de etkili
bulunmuştur
Meme kanseri riskini azaltmaktadır (RR:0.32, %95
CI:0.10-0.96) (3 YILLIK SONUÇ, AZ SAYIDA OLGUYA
DAYANIYOR)
Ancak Stroke riskini belirgin artırmaktadır (RR:2.19,
%95 CI:1.14-4.23), bu nedenle çalışma 3. yılda
sonlandırılmıştır
*Banks E, et al. (One Million Study). JAMA 2004; 291:2212-2220
*Ettinger B. Maturitas 2007;57:35-38 (Review)
*Cummings SR (LIFT study). NEJM;2008;359.697-708
*EMAS 2008 Update on clinical recommendations on
postmenopausal hormone replacement therapy , Maturitas 2008.
BAZEDOKSİFEN (BZA)



Osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde etkili olan, meme
ve uterus üzerine antagonist etki gösteren yeni bir SERM’dir.
Konjuge Estrojen ile kombine kullanımının sonuçları Eylül
2009’da bildirilmiştir (SMART-1 Trial-Faz 3 çalışma, 2 yıllık
sonuçlar)
0.45 mg BZA+0.625 mg CE vazomotor semptomları etkili bir
şekilde tedavi edebilmekte, vajinal atrofi bulgularını
düzeltmektedir, endometrial hiperplazi-endometrial kalınlık
artışı olmamaktadır, %90 amenore yaratmakta, ayrıca kemik
kaybını azaltmakta ve BMD’yi yükseltmektedir




Pickar JM, et al. (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009;92;1018-24
Lobo RA, et al. (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009;92;1025-38
Archer D, et al. (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009;92;1039-44
Lindsay R, et al. (SMART-1 Trial). Fertil Steril 2009;92;1045-52
Statinler

Statin kullanımı BMD veya kemik kırık riskini
etkilemez, dolayısıyla statinler osteoporozun
önlenmesi veya tedavisinde
kullanılmamalıdır
*Statin Use, Clinical Fracture, and Bone Density in Postmenopausal
Women: Results from the Women's Health Initiative Observational
Study. Ann Intern Med 2003;139:97–104.
Antidepresanlar

Antidepresanlar vazomotor semptomların
tedavisinde HT’ye alternatif bir seçenek
olarak tavsiye edilebilir.
*Canadian Consensus Conference on Menopause, 2006 Update,
February 2006, Volume 28
Bitkisel Maddeler ve Fitoöstrojenler





Bitkilerin herhangibir bölümünden elde edilen
gıdalar
Fito-östrojenlerin östrojenik ve anti-östrojenik
özellikleri mevcuttur
ABD’deki ilaçların %50’den fazlası bitkilerden
elde edilirler
Çoğu bilimsel verilerden uzaktır
Fazla miktarlarda veya diğer maddelerle
kombine edildiğinde tehlikeli olabilir
Bitkiler ve Fito-östrojenler

Çin ve Japon diyeti soyalı gıdalardan
zengindir
 Fito-östrojenden

zengindir
Menopoz şikayetleri az görülür
 Çalışmalarda
ateş basmalarında %45
azalma görülmüştür

Endometrium ve meme kanseri azdır
Fito-östrojenler

Östrojen reseptörlerine bağlanan bitki türevli
nonsteroidal bileşimlerdir



Bazıları ER’ya zayıfça bağlanır
Çoğu ER Beta’ya güçlü oarak bağlanır
Üç ana yapıdadırlar



İzoflavonlar (genistein vedaidzein): soybeans,
soy products, lentils, chickpeas, red clover
Lignanlar (enterodiol ve enterolactone): birçok meyve,
sebze ve tahılda ve flaxseedde konsantre olaarak
bulunur
Coumestanlar (coumestrol): bean sprouts,
fodder crops (alfalfa)
*Scheiber MD, et al. Menopause. 1999;6:233-41.
Bitkisel İlaçlar

Black cohash
 Remifemin
 Çalışmalar
– hasta sayısı az
 Klinik çalışmalar yapılmakta
 Yüksek dozlarda buluntı ve kusma

Dong quai
 Çinli
kadınların en yaygın kullandığı maddedir
 Çalışmalar plasebodan farklı olmadığını
göstermiştir
 Fotosensitizasyon, toksik hemodilüsyon
Black Cohosh meme kanserinin yayılım hızını
artırabilir...
(Black Cohosh May Increase Breast Cancer Spread)
Vicki L. Davis et al.,

*American Association for Cancer Research annual meeting, July
11-14, 2003, Washington, D.C., abstract #R910
Bitkisel İlaçlar (devam)

Evening primrose
 Hemodilüsyon
özelliği var
 PMS’de kullanılmakta
 İyi yapılmış çalışmalarda efektif olmadığı
gösterilmiş

St. John’s wort
 Depresyonda
kullanılmakta
 Onbeş çalışma; hafif ve orta derecerde
depresyonda etkili
 2-4 mg raw herb; 0.2-1 mg of hypericin extract
Bitkisel İlaçlar (devam)

Veri bulunmamakta
 Angelica
 Chasteberry
 Damiana
 Licorice
 Nettle
 Red
clover
 Saw palmetto
Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists,
No:28,June 2001
Alternatif Tedaviler

Üreticiler bunları ilaç olarak kabul etmelidir

Alternatif tedaviler de klasik ilaçlarda olduğu gibi
aynı standartlarda ele alınmalıdır

Etkinliklerini belirlemek için plasebo kontrollu
çalışmalara ihtiyaç vardır

Bitkisel maddelerde saflaştırma ve
standardizasyon sorunu vardır

Üretim uniform değildir ve değişkenlikler tıbbi
özelliklerini bozabilir
*Schnare SM. Clin Obstet Gynecol. 2000;43:157-61.