Otonom Sinir Sistemi

Otonom Sinir Sistemi
Doç. Dr. Şahin YILDIRIM
Kolinerjik Sistemin Reseptörleri
Nikotinik reseptörler
Muskarinik reseptörler
Nikotinik Reseptörler
Lokalizasyon
NM
Nöromusküler kavşak
NN
Gangliyonlar
NSSS
SSS
Antagonist
D-Tubokürarin
Rokuronyum
Vekuronyum
Trimetafan
Heksametonyum
Mekamilamin
Pentolinyum
Muskarinik Reseptörler
Etki
Mekanizması
M1
Gq
Lokalizasyon
Sinir dokusu
Antagonist
Pirenzepin
Atropin
M2
Gi
Kalp
Tripitramin
Atropin
M3
Gq
Düz kas, glandlar
Darifenasin
Atropin
M4
Gi
Oküler
M5
Gq
?
Atropin
Muskarinik Reseptörler
M1
Sinir
M2
Kalp
M3
Diğer
M4
Oküler
PARASEMPATOMİMETİKLER
Asetilkolinin Etkileri
Vazodilatasyon + Diğer düz
kaslarda konstrüksiyon
+
Tüm dış salgılarda artış
(Sfinkterler gevşediği için)
Asetilkolin
Damarlarda vazodilatasyon
Solunum sisteminde
bronkokonstrüksiyon
Gastrointestinal sistemde tonus ve
peristaltizmde artma
Asetilkolin
İriste sirküler kaslarda
konstrüksiyon ve miyozis
Silier kaslarda konstrüksiyon ile
akomodasyon spazmı
Asetilkolin
 Mesane çeper kaslarında kasılma ve
sfinkterlerde gevşeme ile miksiyon
 Midenin asit, pepsin, mukus,
hipersalivasyon, pankreas ekzokrin salgısı,
solunum yolu mukoza salgısı, terleme,
lakrimasyon, miksiyon, defekasyon gibi
bütün dış salgılarda artış
Asetilkolinin Damardaki Etkisi
NO
Asetilkolinin Damardaki Etkisi
Asetilkolinin KVS’deki Etkileri
(-) İnotorop
(-) Kronotrop
(-) Dromotrop
Asetilkolinin Etkileri
Solunum sistemi
 Bronkokonstrüksiyon
Gastrointestinal sistem
 Barsak düz kaslarında kasılmaya bağlı
olarak tonüs ve peristaltizm artışı
Dış salgı bezleri
 Tüm dış salgılarda artış
Asetilkolinin Gözdeki Etkileri
Ach Sirküler
Asetilkolinin Gözdeki Etkileri
Ach Sirküler
Gece Körlüğü
Asetilkolinin Gözdeki Etkileri
Sirküler
Atropin
Asetilkolinin Gözdeki Etkileri
Sirküler
Atropin
Fotofobi
Asetilkolinin Gözdeki Etkileri
Silier
Ach
Miyopi
Atropin
Hipermetropi
Akomodasyon spazmı
Akomodasyon felci (siklopleji)
Asetilkolinin Etkileri
Mesane
Detrussör (çeper) kasını kasıp, sfinkterin
tonusunu düşürerek miksiyon oluşturur
Nörojenik mesanede (flask tip) tedavi
amacıyla kullanılır
Parasempatomimetik İlaçlar
 Kolin esterleri: Ach, Betanekol, Karbakol,
Metakolin
 Alkaloidler: Pilokarpin, Arekolin,
Oksotremorin, Muskarin, DMPP, Lobelin,
Aseklidin
 Antikolinesterazlar:
Reversibl: Edrofonyum, Distigmin, Ambenonyum,
Neostigmin, Fizostigmin, Tacrine, Rivastigmin,
Pridostigmin, Demekaryum
İrreversibl: Organofosfatlar
Kolin Esterleri
Kolinesteraza
Duyarlılık
Muskarinik
Etki
Nikotinik
Etki
Asetilkolin
++++
+++
++ / +++
Metakolin
+
+++
+
Karbakol
-
+
+++
Betanekol
-
++
-
Kolin Esterleri
Betanekol
 GİS ve mesane üzerine en güçlü etki
oluşturur
 Nörojenik mesane ve reflu özefajit
tedavisinde kullanılır
Karbakol
 Sadece oftalmik olarak kullanılır
Metakolin
 KVS üzerinde en güçlü etki oluşturur
Betanekol
Alkaloidler
Pilokarpin
Arekolin
Oksotremorin
Muskarin
Muscımol
Amanitin
Pilokarpin
 Bütün parasempatomimetik maddelerden dış
salgılar ve ter bezleri üzerine en belirgin
etki gösterenlerden biridir
 Hem açık hem de dar açılı glokomda
kullanılır (akut dar-açılı glokomun acil
tedavisinde miyozis yaptığı için; açık açılı
glokomda Schlemm’s kanalını açtığı için
kullanılır)
Glokom Tedavisi
Dar açılı
Açık açılı
İridokorneal Açı
Glokom Tedavisi
Dar açılı
Parasempatomimetikler
Açık açılı
Parasempatomimetikler
+
Sempatomimetikler
Arekolin
 SSS’de öğrenme ve bellek fonksiyonları
ile ilgili M1 reseptörleri selektif olarak
uyarır
Oksotremorin
 Beyinde striatumdaki muskarinik
reseptörleri selektif olarak etkilerler
 Sonuçta ataksi, tremor ve rijidite gibi
parkinsonizm benzeri belirtiler oluşturur
Antikolinesterazlar
Tüm kolinerjik sinapslarda kolinesteraz
enzimini inhibe ederek Ach’in
parçalanmasını engeller. Böylelikle tüm
kavşaklarda Ach birikmesine yol
açarlar ve Ach biriktirdikleri için de;
muskarinik + nikotinik etki gösterirler
Antikolinesterazlar
 Kardiyovasküler sistem hariç etkileri
muskariniklerle aynıdır. Kardiyovasküler
sistemde sempatik aşırımı artırdıkları için
kan basıncını bütün diğer kolinerjik
maddelerden farklı olarak yükseltirler
Fizostigmin
Sempatik
Ni
Adr.
Parasempatik
Ach
Ach
Ni
Ach
Ach
Ni
NA
Ach
Ach
a,b
M
Antikolinesterazlar
Nöromusküler kavşakta Ach birikimine
yol açtıklarından çizgili kasları stimüle
ederler. Bu nedenle myastenia gravis
tedavisinde kullanılırlar
Reversibl Kolinesteraz
İnhibitörleri
Edrofonyum
En kısa etkilisidir
Distigmin
En uzun etkilisidir
Reversibl Kolinesteraz
İnhibitörleri
 Fizostigmin
Santral antikolinerjik ilaçlar (atropin vb.),
fenotiyazinler ve TAD ile zehirlenme kullanılır
 Neostigmin
Santral etkiden yoksundur
Myastenia graviste en güçlü etki gösteren ilaçtır
 Tacrine / Rivastigmin
Santral etkili kolin esteraz inhibitörüdür
Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılırlar
İrreversibl Kolinesteraz
İnhibitörleri
 Tabun / Sarin / Soman (Sinir Gazları)
 Bu gruptaki en toksik maddelerdir
 Ekotiofat
 İnsanlarda ilaç olarak kullanılır
 Açık-açılı glokomun lokal olarak kronik tedavisinde
kullanılırlar ve oldukça uzun etkilidir
 Malation / Paration
 Güvenlik indeksi en yüksek ve toksisitesi en düşük olandır
 İnsektisit olarak kullanılırlar
Organofosfat Zehirlenmesi
Ach Ach Ach
Ach
Ach Ach
Ach
Organofosfat Zehirlenmesi
Oküler (miyozis, oküler ağrı,
konjuktival konjesyon, siliyer spazm)
ve respiratuar bulgular ilk önce oluşur
Rinore, bronkokonstrüksiyon ve
bronşiyal sekresyonda artış, istemsiz
defekasyon, ereksiyon, bradikardi ve
hipotansiyon
Organofosfat Zehirlenmesinin
Tedavisi
 Oksimler (Pralidoksim (PAM), Obidoksim)
 Bunlar kolinesteraz enzim reaktivatörüdür
 Kolinesteraz enzimi ile organofosfat arasındaki bağı
parçalar ve böylece kolinesteraz enzimini serbestleştirir
 İlk 2 saatte kullanılırlar
 SSS’de etkileri yoktur
 Atropin
 Muskarinik reseptör blokörüdür
 Her zaman kullanılır ve SSS’e geçer
Parasempatomimetik İlaçların
Yan Etkileri
 Diare, aşırı terleme, hipersalivasyon, rinore,
lakrimasyon ve miksiyon gibi tüm dış salgılarda artış
 Peptik ülser
 Görme bulanıklığı
 Bronkospazm  Solunum güçlüğü
 Hipotansiyon, bradikardi ve kalp ileti sisteminde
yavaşlama
Parasempatomimetiklerin
Endikasyonları
 Paralitik İleus
 Mesane atonisi ve nörojenik mesane bozuklukları
 Reflü özefajit
 Miyastenia gravis
 Glokom
 Atropin, TAD ve fenotiyazinlerle olan
zehirlenmelerin tedavisi
Parasempatomimetiklerin
Kontrendikasyonları
GİS ve üretrada mekanik tıkanıklık
Hipertiroidi
Astım
Koroner yetmezlik
Peptik ülser
Parkinson
Gebelik
PARASEMPATOLİTİKLER
Parasempatolitikler
 Belladon alkaloidleri: Atropin, Skopolamin
 Sentetik belladon alkaloidleri: Tropikamid,
Homatropin
 Kuarterner amin türevleri: İpratropium,
Propantelin, Hiyosin-N-butilbromür, Glikopirolat
 Selektifler: Pirenzepin
 Santral antikolinerjikler: Biperiden, Benztropin,
Triheksifenidil
Parasempatolitikler
 Bu gruptaki ilaçlar kolinerjik reseptörler için
kompetetif antagonsittirler
 Sadece muskarinik reseptör blokörleridir ve
nikotinik reseptörleri etkilemezler
(Kuvarterner amin türevleri hariç)
Parasempatolitikler
 Çeşitli dokularda bulunan muskarinik
reseptörlerin bu ilaçlarla bloke olma sıraları
farklılıklar gösterirler
En kolay bloke olan; tükrük ve ter bezleridir
En dirençli olan ise; mideden asit salınımı,
pankreas ekzokrin salgısı ve safra salınımıdır
Belladon Alkaloidleri
Bu ilaçlar muskarinik reseptörlerin
kompetetif blokörüdür ve iki tanedir:
 Atropin: Kalp, GİS ve bronşlar üzerine
etkisi daha belirgindir
 Skopolamin: Ter, tükrük, dış salgı
bezleri ve göz üzerine daha belirgin etki
gösterir
Atropin
Atropinin t1/2’si 4 saattir
Midriyazis hariç bütün etkileri 4
saatte biter
Midriyazis 24 saat, akomodasyon
bozukluğu ise 1 hafta devam
edebilir
Atropinin Etkileri
Damarlarda muskarinik aktivite
baskın olmadığı için, damarlardaki
etkileri belirgin değildir
Yüksek dozda histamin salınımı
nedeniyle flushing ve hipertermi
oluşturur
Histamin Salınımına Yol Açan
İlaçlar
Atropin
Kürar
Morfin
Vankomisin
Histamin = Ach
KB
KB
T
B
Atropin + Ach’nin Etkisi
 Ach tek başına verilince hipotansiyon
oluşturur
 Atropin kullanıldıktan sonra Ach kullanılırsa;
muskarinik reseptörler atropin ile bloke
olduğu için, Ach sadece nikotinik
reseptörleri uyarabilir
 Bu nedenle atropinlenmiş kişide Ach kan
basıncını yükseltebilir
Atropinin Kalpteki Etkisi
Düşük dozlarda santral vagal nukleusu
uyararak bradikardi oluşturabilirler
Fakat esas olarak taşikardi
oluştururlar
AV iletimi hızlandırırlar (AV nodda
refraktör periyodu kısaltırlar) ve bu
nedenle EKG’de P-R aralığı kısalır
 Önce bradikardi, sonra taşikardi ortaya
çıkartan üç tane ilaç vardır:
Atropin
Süksinilkolin
Dijitaller
 Önce taşikardi sonra bradikardi ortaya
çıkaran ilaç:
Kinidin
Ach ve Atropinin Gözdeki
Etkileri
 Ach, sirküler kasları kasarak miyozis oluşturur.
Atropin sirküler kasları gevşeterek midriyazis yapar
 Ach, silier kasları kasarak gözü yakın görmeye
odaklar (Akomodasyon spazmı). Atropin, silier
kasları gevşetip gözü uzak görmeye odaklar.
Dolayısıyla akomodasyon felci (siklopleji) gelişir
Ach
Akomodasyon spazmı
Atropin
Akomodasyon felci (siklopleji)
Sempatomimetikler
Akomodasyonu bozmaz
Atropinin Dış Salgı Bezlerine
Etkileri
 Ter ve tükrük bezlerinin salgısını inhibe
eder
 Sempatik sistem tarafından innerve edilen
apokrin ter bezlerinin salgısını etkilemezler
 Ekrin ter bezlerinin salgısını keserler
 Bronş mukozasında mukus salgılayan bezleri
de inhibe eder
 Bu nedenle anestezik premedikasyonda
kullanılırlar
Atropinin GİS’e Etkileri
 Ach, barsaklarda tonüs ve motiliteyi artırır.
Atropin, tonüs ve motiliteyi azaltıp,
konstipasyon ortaya çıkartır
 Atropin antispazmodiktir. Fakat safra
kanalları ve safra kesesinin tonüs ve
motilitesi üzerine inhibitör etkileri belirgin
değildir
Atropinin GİS’e Etkileri
 Asid, HCO3, müsin ve proteolitik enzim
salınımını azaltırlar
 Dış salgı olarak; asid salgılayan hücreleri,
pankreas dış salgısını, barsak mukoza
bezlerinin salgısını ve safra salgınmasını
(yani GİS dış salgıları) diğer yerler kadar
belirgin etkilemezler
Atropinin GÜS’e Etkileri
Mesanenin çeper kaslarını gevşetir ve
sfinkterleri kasar (=miksiyon güçlüğü)
Nörojenik mesane (spastik tip) ve
stres inkontinans olgularını tedavisinde
kullanılır
Atropinin SSS’deki Etkileri
Terapötik doz
Atropin
Yüksek doz
Etki yok
Eksitasyon
Skopolamin Depresyon-sedasyon
Eksitasyon
Skopolamin, hareket hastalığının tedavisinde kullanılır
Hareket Hastalığının Tedavisi
 Antihistaminikler (H1 reseptör blokörleri)
 Skopolamin
Atropin Zehirlenmesi
 Atropin zehirlenmesinin ilk bulgusu ağız,
boğaz ve cilt kuruluğudur
 Atropin zehirlenmesinin en spesifik bulgusu
ani başlayan yakın görme bozukluğudur
 Hipertermi, eksitasyon, mental konfüzyon,
halusinasyonlar ve koma görülür
Atropin Zehirlenmesinin
Tedavisi
Zehirlenme tedavisinde kolinerjik bir
madde olan fizostigmin kullanılır
Psişik eksitasyonlara karşı diazepam
da faydalıdır
Atropinin Kontrendikasyonları
Sıcak ortam ve ateşli hastalıklar
Dar-açılı glokom
Prostat hipertrofisi
Mide ve barsak atonisi (ileus)
Reflu özefajit
Sentetik Belladon Alkaloidleri
Tropikamid
 M4 reseptörleri üzerinden etki
gösterir
 Sikloplejik ve midriyatik etkisi en
kısa sürendir (en uzun süren
atropin)
Homatropin
Kuvarterner Amin Türevleri
 Bu gruptaki ilaçlar muskarinik reseptörlerden
başka, sempatik ve parasempatik gangliyonlarda
nikotinik reseptörleri de bloke ederler
 Nikotinik reseptörleri de bloke ettikleri için
sempatolitik yan etkiler oluşturabilirler (=postural
hipotansiyon, idrar retansiyonu)
 Yüksek dozlarda kürar benzeri nöromusküler blokaj
oluşturabilirler
İpratropium
Bronşlara oldukça selektif etki
gösterirler
Atropine en önemli üstünlükleri;
mukosilier aktiviteyi bozmamalarıdır
Hyosin-N-Butilbromür
Safra kanallarına en güçlü etki
gösteren antispazmodiktir
 Atropinin safra kanallarına belirgin
etkisi yoktur
Propantelin
Gangliyon blokör etkisi en belirgin
olanıdır
Enürezis nokturna (ilk tercih
imipramin) ve nörojenik mesane
tedavisinde kullanılır
Glikopirolat
Tükrük salgısını inhibe edici etkisi
atropinden bile daha güçlüdür
Bu nedenle anestezi
premedikasyonlarında ilk tercih
edilmesi gereken antikolinerjiktir
Selektif Etkililer
 Pirenzepin
Gastroselektif M1 reseptör blokörüdür
Mide asit salgısını azaltırlar
 Tripitramin
Kalpteki M2 reseptörlerin selektif blokörüdür
 Darifenasin
Glandlar ve düz kaslardaki M3 reseptörlerinin
selektif blokörüdür
Santral Antikolinerjikler
Biperiden
Benztropin
Triheksifenidil
Orfenadril
Sikrimin
Prosiklidin
Bornaprin
Klorfenoksamin
Depolarizasyonla Blok Oluşturan İlaçlar
Nikotin
Süksinilkolin
Lityum
Nikotin
 Tütün ve patlıcanda bulunur
 Karacierde parçalanır ve metaboliti
kotinindir
 Sürekli sigara içenlerde karaciğer
enzimleri indüklenir (polisiklik aromatik
hidrokarbonlara bağlı olarak)
Düşük Doz Nikotinin Etkileri
 TxA2 düzeyini yükselterek trombüs
agregasyonunu kolaylaştırır
 Lipoliz ortaya çıkartır. Serbest YA
düzeyini artırır
 Nöromusküler kavşakta önce
stimülasyon, yüksek dozda ise felç
oluşturur
Düşük Doz Nikotinin Etkileri
 SSS’de psikomotor stimülasyon ortaya çıkartır.
Kognitif fonksiyonları stimüle eder. Keyif verici
etkileri vardır
 İştahı azaltır
 Bulantı-kusma oluşturur
 Analjezik etkisi vardır
 ADH, ACTH, kortizon gibi stres hormonlarının
düzeyini yükseltir
Stres Hormonlarının Düzeyini
Yükselten Maddeler
Nikotin
Anjiotensin II
Gangliyon Blokörleri
Kompetetif Blokörler
Depolarizasyonla Blok
Oluşturanlar
Trimetafan kamsilat
Heksametonyum
Mekamilamin
Pentolinium
Klorizondamin
Nikotin
Gangliyon Blokörleri
Sempatik ve parasempatik sistemi
bloke ederler ve tüm otonom kontrol
sistemlerini bozarlar. Bu nedenle
Valsalva manevrasına alınan refleks
cevapları azaltırlar
Postüral ve egzersiz sonrası gelişen
hipotansiyon yaparlar
Gangliyon Blokörleri
 Ereksiyon (parasempatik) ve ejekülasyon (sempatik)
güçlüğü
 Taşikardi
 Gözde kolinerjik kontrol kaybına bağlı siklopleji ve
midriyazis
 GİS’de tonüs ve motilitede azalma = Paralitik ileus
 Dış salgı bezlerinin salgısında azalma
Trimetafan Kamsilat
 En kısa etkilisidir
 En önemli kullanılış yeri hipertansif
kriz tedavisidir
Bungarotoksin
Hem gangliyonlardaki hem de
nöromusküler kavşaktaki nikotinik
reseptörleri bloke eder