1 1 1.GİRİŞ VE AMAÇ İntihar önemli bir halk sağlığı sorunudur ve
advertisement
1 1.GİRİŞ VE AMAÇ İntihar önemli bir halk sağlõğõ sorunudur ve tüm dünyada ölümlerin önemli bir sebebidir. WHO dünyada ölümlerin yaklaşõk %2’sinin intihar sonucu olduğunu tahmin etmektedir (1). Dünyadaki en yüksek intihar oranõ yüz binde 95.3 ile Litvanya'dadõr. Bu oranõ yüz binde 87.4 ile Rusya izlemektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde her yõl 30 000 kişi intihar sonucu hayatõnõ kaybetmektedir ve bu neredeyse her zaman bir psikiyatrik hastalõğõn komplikasyonudur. İntihar oranlarõ, 2001 yõlõ verilerine göre, Amerika Birleşik Devletleri’nde 100 000'de 10.7 olarak bulunmuş ve onbirinci ölüm nedeni olarak bildirilmiştir (2). Ülkemizde 15 yaş üzerinde intihar girişimi oranlarõ, erkeklerde yüz binde 31.9, kadõnlarda yüz binde 85.6, tamamlanmõş intihar oranlarõ ise erkeklerde yüz binde 9.9, kadõnlarda yüz binde 5.6 olarak bildirilmiştir (3). Türkiye'de kaba intihar hõzlarõ 10 yõl içerisinde erkeklerde % 60, kadõnlarda % 41 artmõştõr. Diğer Avrupa ülkeleri ile karşõlaştõrõldõğõnda, Türkiye'de intihar girişimi oranlarõ kõsmen daha düşük bulunmuştur. Psikiyatrik hastalõklarõn tedavisinde dramatik iyileşmelere rağmen, yüzyõlõn son çeyreğinde intihar oralarõnda relatif olarak çok az bir değişim olmuştur (4). Yaşam boyu yaklaşõk %3.5 prevalansla intihar girişimleri tamamlanmõş intiharlardan çok daha sõktõr ve genellikle intihar girişiminde bulunanlarõn %10’dan fazlasõnõn 10 yõl içinde tekrar intihar girişiminde bulunacaklarõ tahmin edilmektedir (5). Çin hariç kadõnlara oranla erkeklerde tamamlanmõş intihar oranlarõnda tutarlõ bir üstünlük vardõr (6,7). Bununla birlikte kadõnlar erkeklere göre 4 kat daha fazla oranda intihar girişiminde bulunmaktadõr (8). Yaşla birlikte intihar oranlarõnda açõk bir artõş eğilimi olmasõna rağmen (hem kadõn ve hem de erkeklerde), sayõsal olarak daha çok intihar daha genç insanlar tarafõndan gerçekleştirilir ve son kanõtlar pek çok coğrafik alanda genç insanlarõn intihar oranlarõnõn artmakta olduğunu ileri sürmektedir (5). Son yõllarda özellikle gençler arasõnda intihar hõzlarõndaki artõş ülkemizde de dikkat çekmektedir (9). Tamamlanmõş intiharlar en çok 65 yaş üzerinde gerçekleşmektedir. Avrupa'da erkeklerde 15-44 yaşlar, kadõnlarda ise 25-44 ve 65-74 yaşlar intihar girişimlerinin en sõk gözlendiği yaş gruplarõdõr. Türkiye'de intihar girişimlerinin en sõk görüldüğü yaş 1 2 grubu 15-24 ve 25-34 yaşlarõdõr ve bu yaşlar tamamlanmõş intiharlardaki yaş gruplarõ ile aynõdõr (10). Verilen bir topluluktan rastgele seçilen iki birey arasõnda suisidal davranõşta farklõlõklar büyük olabilir. Çeşitli biyolojik, psikolojik, sosyolojik ve ekonomik faktörler ilk olarak bunda düşünülür. Geleneksel olarak intiharla ilişkili risk faktörleri, tõbbi (ör. psikiyatrik problemler), psikososyal (ör. boşanma), kültürel (ör. bir dine mensup olma durumunun bulunmamasõ), ve sosyoekonomik (ör. işsizlik) şeklinde ayrõlabilir. Bu ayõrmanõn bir takõm eksikleri vardõr. En önemli birisi kategorilerin üst üste binmesidir; örneğin, belirli bir ruhsal problem (psikolojik-biyolojik faktör) işsizliğe (sosyoekonomik faktör), aile içinde zorluklara ve sosyal izolasyona (psikolojik-sosyolojik faktörler) sebep olabilir ki, bunlarõn tümü bireye etkilerinin şeffaflõğõnõ engeller. Son zamanlarda, faktörlerin sadece üç kategoriye ayrõlmasõ daha umut verici ve daha şeffaf olarak görülmektedir: genetik faktörler, çevresel faktörler ve bu ikisinin karşõlõklõ etkileşimi (11). En büyük ikiz çalõşmalarõnda bir tanesinin tekrarlayan analizleri intihar davranõşõnõn variabilitesinin %43 oranõnda genetik tarafõndan ve geri kalan %57 oranõnda çevresel faktörler tarafõndan açõklanabileceğini göstermiştir (12). Yaşam olaylarõ ve sosyal destek gibi çevresel faktörler ile genlerin muhtemel karşõlõklõ etkileşimine oldukça az dikkat harcanmõştõr. Aslõnda, simultane olarak aday genlerin analizi ve psikolojik otopsi çalõşmalarõ gen ve çevre etkileşimini araştõrmada ilerlemek için bir yol olabilir. Bu çalõşmada, serotonerjik sistemin önemli basamaklarõnda yer alan sõrasõyla serotonini sentezleyen, serotoninin sinaptik araklõkta nöral transmisyonunda rol alan ve serotonini yõkõma uğratan 3 gendeki toplam 4 adet polimorfizmi inceleyerek intihar girişiminde bulunan hastalarda serotonerjik sistem disfonksiyonu ve çevresel faktörler arasõndaki karşõlõklõ etkileşimi yani bir gen-çevre etkileşimini irdelemeye çalõştõk. 2 3 2.GENEL BİLGİLER 2.1. FENOTİPLERİN TANIMLANMASI ‘İntihar’ terimi intihar düşüncelerine veya intihar davranõşõnõn varlõğõna gönderme yapar. İntihar davranõşõ fatal (tamamlanmõş intihar) veya non-fatal (intihar girişimi) bir sonucu olan kendine (self-harm) zarar verme eylemlerini içine alabilir. ‘İntihar girişimi’ terimi kendi vücudunu kesme, sigara içme, haz arama (sensation seeking) veya alkol kötüye kullanõmõ gibi kendine-zarar verici alõşkanlõk formundaki davranõşlarõ içermez. Bununla beraber, intihar girişiminin tanõmõ komplekstir, çünkü bu davranõş çeşitli boyutlarla karakterizedir. Bu boyutlara tõbbi hasarõn derecesi, kullanõlan metodun lethalitesi ve intihar niyeti düzeyi dahildir. İntihar davranõşõ geniş bir spektrumu içine alõr ve fatal girişimlerden (tamamlanmõş intihar) oldukça lethal fakat başarõsõz intihar girişimlerine (yüksek istek ve açõk planlamanõn bulunduğu ve sürvinin rastlantõsal olduğu), lethalitanin az olduğu genellikle impulsif, bir sosyal kriz tarafõndan tetiklenen güçlü bir element olarak yardõm çağrõsõnõ içeren girişimlere kadar kapsar (13). İntihar düşüncesi ki, intihar fikirlerini veya eylemden yoksun tehditleri içine alõr, intihar girişimlerinden ve tamamlanmõş intiharlardan çok daha sõktõr ve prevalansõ oldukça değişkendir. Erkeklerle karşõlaştõrõldõğõnda kadõnlarda neredeyse iki kat fazladõr. İlaveten intihar düşüncelerinin neredeyse her zaman bir psikiyatrik bozuklukla ilişkili olduğu bulunmuştur (14,15). İntihar davranõşõnõn tam klinik tanõmõ tatmin edici olmamasõna ve karõşõklõk kaynağõ olmasõna rağmen, intihar fenomeni sõklõkla düşünceden girişime ve tamamlanmõş intihara doğru ciddiyeti artarak devam eden bir şekilde görülür ve ölüm amacõna göre, metod ve letaliteye (şiddet içeren veya şiddet içermeyen (violent or non-violent), kognitif bozukluklara (impulsivite, agresyon) veya durum yatõştõrmaya (mitigating circumstances) göre sõnõflandõrõlabilir (16,17). İntihar girişimleri, çok ciddi bir intihar girişiminden iyi talih sayesinde yaşamõnõ kurtaran bireylerden, çok az veya hiç yaralanma olmadan yaşamõnõ sürdüren bireylere kadar geniş bir aralõkta bir medikal hasar boyutunu içine aldõğõ ve özellikle ilkine dikey olabilen bir ikinci eksen ve intihar niyetini kapsadõğõ için tamamlanmõş intiharlardan 3 4 daha komplekstir. İntihar davranõşõnõn bu yönleri hesaba katõldõğõnda, yine de örtüşen geniş kategoriler yapmak mümkündür. İlk kategori, planlama ve dikkatli bir hazõrlõğõn eşlik ettiği, önemli ölçüde tõbbi hasar geliştirmiş olan oldukça lethal bir metodun kullanõldõğõ başarõsõz intiharlardõr. İntihar girişimi spektrumunun diğer ucunda objektif niyet düzeyinin ve planlamanõn relatif olarak düşük olduğu ve çok az tõbbi hasar oluşturan düşük lethaliteli metodlarõ kapsayan bir intihar girişimi yer alõr. Bu son kategori psödointihar (pseudocide) veya intihar jesti olarak isimlendirilmiştir. Genellikle yakõn bir ilişkide akut bir çatõşmanõn geliştiği bir durumda spontan olarak ortaya çõkar (61). İntihar metodlarõ genellikle şiddet içeren/violent ve şiddet içermeyen/non-violent olarak sõnõflandõrõlõr. Şiddet içeren metolara; asõ, yüksekten atlama, ateşli silah, derin kesiler, gaz inhalasyonu dahildir. Şiddet içermeyen metodlara ise aşõrõ doz ilaç ve zehirli madde alõmõ, yüzeyel bilek kesisi dahildir (18). İntiharda kullanõlan metod rastgele dağõlmaz. Örneğin şiddet içeren metodlar yaşam boyu daha yüksek bir agresyon ve daha yüksek bir impulsivite düzeyiyle değerlendirilir ve kadõnlardan daha sõk erkekler tarafõndan uygulanõr. Ek olarak şiddet içeren metodlar sõklõkla yaşam boyu madde suistimali veya bağõmlõlõğõ ve psikotik bozukluklarla ilişkilidir (19). 2.2. İNTİHAR DAVRANIŞININ MODELLERİ Bu gözlemlerin temelinde itihar davranõşõnõn görünümünü açõklamak için çeşitli modeller geliştirilmiştir. En sõk uygulanan modellere stres-diyatez modeli ve proses modeli dahildir (şekil1) (62,63). Stres-diyatez modeli bir bireyin bir depresiv epizod sõrasõnda intihar gerçekleştirirken diğerinin gerçekleştirmemesini açõklamada kullanõşlõdõr. İntihar riski psikiyatrik bozukluğun objektif ciddiyeti ile korele değildir fakat diatez veya predispozisyonlardaki değişimlere bağlõ görünmektedir. İntihar davranõşõyla ilgili tipik stresörler, interpersonel veya sosyal problemler gibi olumsuz yaşam olaylarõ ve akut intrensik psikiyatrik hastalõklar, disinhibe hastalarda görülen alkol veya sedatiflerin akut kullanõmõ; özellikle eğer beyni etkiliyorsa, akut bir tõbbi hastalõk varlõğõdõr (şekil1a). İntihar davranõşõndaki risk faktörlerini anlamamõzdaki son ilerlemelerin çoğu, intihar davranõşõna diatez veya predispozisyonda anahtar bir element olan psikiyatrik 4 5 hastalarõ düşük riskli olanlara karşõ yüksek riskli olanlar olarak ayrõmlaştõran bir tanõmlamadan gelmektedir. Psikiyatrik hastalõğõn objektif ciddiyeti, hastalarõ intihar girişimleri veya intihar için risk taşõyanlara karşõ taşõmayanlarõ ayõrmada büyük oranda yardõmcõ olmaz. Diatezdeki varyasyonlar, bir bireyin depresif bir epizotta niçin intiharda bulunduğunu ve diğerinin bulunmadõğõnõ açõklayabilir. Böylece intihar girişimcilerinin, depresyonun objektif olarak belirlenen aynõ ciddiyetine farklõ reaksiyon verdikleri görülür. Hastalarõn intihara diatez veya hassasiyetlerinin farklõlõklarõnõn neler olduğunun anlaşõlmasõ, hastalarõn yüksek risklerinin taranmasõ ve tedavisinin iyileştirilmesine yardõmcõ olabilir. Son zamanlarda diatezin tanõmlanan sebeplerine genetik etkiler, yetişme ve erken travmatik yaşam deneyimleri, özellikle beyni etkileyen epilepsi, migren, Hantington hastalõğõ gibi kronik hastalõklar, kronik madde veya alkol kötüye kullanõmõ, düşük kolesterol seviyelerine neden olan diyet faktörleri dahil edilmiştir. (şekil1b) a. Stres Akut intrensik psikiyatrik hastalõk Akut ilaçlar/alkol Akut tbbi hastalõk Akut ailesel/sosyal stres b. Diyatez (yatkõnlõk) Genetik Erken yaşam deneyimleri Kronik hastalõk Kronik madde/ alkol kötüye kullanõmõ Diyet, ör; kollesterol Şekil1:İntihar davranõşõnõn bir stres-diatez modeli; stres ve diyatezin komponentleri. 5 6 Çoğu araştõrmacõ, major depresyonlu hastalarda delüzyonlarõn varlõğõ, komorbid panik atak veya anksiyete semptomlarõnõn varlõğõ, bipolar hastalarda mikst duygudurum, şizofrenide paranoid delüzyonlarõn varlõğõyla beraber apati, kognitif defisitler ve hareketsizlik gibi defisit semptomlarõnõn daha az belirgin olmasõ gibi akut psikiyatrik hastalõğõn spesfik semptom komponentleri üzerine odaklanmõştõr. Bu çalõşmalar teorik olarak ilginç olmalarõna rağmen, yüksek riskli hastalarõn klinik olarak saptanmasõnõ kolaylaştõrmaya çok az yardõmcõ olur çünkü bu klinik karakteristlikler bir vakanõn klinik tedavisinde çok az kullanõşlõdõrlar. İntihar davranõşõnõn proses modeli durumsal ve kalõcõ (state-trait) özelliklerin karşõlõklõ etkileşimi yaklaşõmõnõ da temel alõr fakat zaman içinde intiharõn kademeli gelişiminde bu karşõlõklõ etkileşimlerin etkilerinin yanõ sõra bunlarõ dahil de eder. İntihar prosesi konsepti, intiharõn gelişimini ve progresyonunu bireylerde ve onlarõn çevreleriyle etkileşimlerinde görülen bir proses olarak tanõmlar. Proses, bir kişinin yaşamõna son verme konusundaki düşüncelerden yavaş yavaş gelişebilir ki sõklõkla artan lethalite ve intihar niyetiyle birlikte olan rekürren intihar girişimleriyle büyüyebilir ve tamamlanmõş intiharla sonlanõr (63). Şekil 2’de gösterildiği gibi durumsal ve kalõcõ özelliklerin (state-trait) etkileşimi yaklaşõmõ risk faktörlerini 3 düzeyde tanõmlar: Kalõcõ (trait-dependent) faktörler, durumsal (state-dependent) faktörler ve eşik faktörleri. Son araştõrma bulgularõ kalõcõ (state-dependent) ve durumsal (trait-dependent) faktörlerin psikolojik ve biyolojik terimlerle tanõmlanabileceğini göstermiştir. İntihar davranõşõnõn biyolojik çalõşmalarõnõn bulgularõ aşağõda özetlenmiştir. Kognitiv psikolojik alandaki çalõşmalar intihar davranõşõna kalõcõ faktörkere (trait-dependent) predispozisyonu oluşturan 3 karakteristlik göstermiştir. Bunlardan ilki ‘yenilgi/defeat’ algõsõ ( psikolojik bir stresörle yüz yüze geldiği zaman kendini bir kaybeden olarak algõlamaya bir eğilim); ikincisi, ‘kaçõş yok/ no escape’ algõsõ (otobiyografik hafõza bozukluğuyla ve tuzağa düşme algõsõna yol açan proplem çözme defisitleriyle ilişkilidir); üçüncü ‘kurtuluş yok/no rescue’ algõsõdõr ( umutsuzluk hislerinin gelişmesine eğilim) (65). 6 7 2.3.İNTİHAR DAVRANIŞININ KLİNİK KORELASYONLARI İntihar girişiminde bulunanlarõn yaklaşõk %90’õnda Ruhsal Bozukluklarõn Tanõsal ve İstatistiksel Elkitabõna göre psikiyatrik bir bozukluğu olmasõna ve psikiyatrik rahatsõzlõğõn major yardõmcõ faktör olmasõna rağmen, çeşitli tartõşmalar intihar davranõşõnõn kendi başõna bir bozukluk olduğunu düşündürmektedir (4). Tüm intiharlarõn çoğunluğu duygudurum bozukluklarõyla ilişkili olarak görülür fakat şizofreni, alkolizm ve madde kötüye kullanõmõ gibi diğer psikiyatrik bozukluklar, Huntington hastalõğõ ve epilepsi gibi nörolojik hastalõklar da benzer şekilde intihar ile ilişkilidir. Hastanede yatarak tedavi gören bireylerin yaşam boyu intihar mortalitelerinin, bipolar bozukluk için %20, unipolar depresyon için %15, şizofreni için %10, alkol kullanõm bozukluklarõ için %18, borderline ve antisosyal kişilik bozukluklarõ içinse %5-10 arasõnda olduğu saptanmõştõr (49, 50). Ruhsal bir hastalõğõ bulunan intihar olgularõnõn yaklaşõk %60'õnda depresyon belirlenmiştir (7). 7 8 Depresyonu olan olgularda ise intihar riski yaklaşõk olarak %15 olarak saptanmõştõr. Depresyon, dünya çapõnda hastalõk yükü ve yeti yitimine en fazla sebep olan 5 neden arasõndadõr (51). Hayat boyunca tehdit, kayõp, küçük düşürülme veya yenilgiyi kapsayan stresli yaşam olaylarõ depresyonun başlamasõnõ veya gidişini etkilemişlerdir (52-55). Bununla beraber, stresli bir yaşam olayõyla karşõ karşõya gelmenin depresif etkilerine karşõ koyamayan tüm insanlar değildir. Depresyonun diyatez-stres teorisi bireylerin genetik yapõlarõna bağlõ olarak stresli olaylara sensitivitesini öngörür (56, 57). Yüksek genetik riski olan bireylerde stresli olaylardan sonra depresyon riskinin arttõğõnõ ve düşük genetik riski olanlar arasõnda azaldõğõnõ gösteren davranõşsal genetik araştõrmalar bu öngörüyü destekler (58). İntihar davranõşõ için riski artõran diğer klinik özelliklere, personalite özellikleri (trait), umutsuzluk, çocukluk çağõnda fiziksel veya cinsel kötüye kullanõm öyküsü, kafa yaralanmasõ veya nörolojik bozukluk öyküsü ve sigara içme dahildir (50, 59). Bununla birlikte bir psikopatolojinin varlõğõ intihar için güçlü bir prediktör olmasõna rağmen, bu tanõlarõ alan insanlarõn yalnõzca küçük bir bölümü intihar eder. Örneğin unipolar ve bipolar duygudurum bozukluğu bulunan bireylerde bile yaşam boyu intihar girişimi oranõ %50'nin altõndadõr. Böylece psikiyatrik bir tanõ gerekli olabilir fakat yetersizdir ve intihar için risk faktörü ana psikiyatrik bozukluklardan bağõmsõz bir predispozisyonu gösterir (50,60). Herhangi bir psikiyatrik bozukluğu olan hastalarõn bir kõsmõnda intihar davranõşõ gözlenirken, aynõ tanõyõ alan diğer hastalarda bu davranõşõn ortaya çõkmamasõ, araştõrmacõlarõn intihar davranõşõnõ tanõmlama veya yordama ile ilişkili olarak birçok model one sürmesinde rol oynamõştõr (61). Özellikle öfke-ilişkili özellikler (traits) yanõ sõra impulsif-aggresif özellikler (traits), neurotisizm ve anksiyeteyle ilişkili özellikler (traits) ara fenotipler olarak ve intihar davranõşõ için risk faktörleri olarak önerilmiştir (59). Bu özellikler ilişkili axis I bozukluklarõnõn özellikle major depesyonun rolünden bağõmsõz gibi görünmektedir ve hastalarõn bir alt grubu arasõnda intihar riskini artõran gelişimsel bir kaskadõn parçasõ olabilirler (60). Bundan başka, personalite özelliklerinin (traits) kendi başlarõna kõsmen genetik kontrol altõnda olmalarõ gibi, intihar girişimleri ve tamamlanmõş intiharlarõn ailesel yüklülüğüne katkõda bulunabileceklerini akla getirmiştir (59,60). Diğer taraftan, major depresyonda impulsiv-agresiv personalite bozukluklarõ ve alkol kötüye kullanõmõ/bağõmlõlõğõnõn intiharõn iki bağõmsõz prediktörü olduğu ve impulsiv ve 8 9 depresiv davranõşlarõn bu risk faktörlerinin altõnda yatõyor göründüğü ileri sürülmüştür. 19 Bu nedenle, intihar yalnõzca psikososyal bir aksamanõn veya kişisel bir krizin bir komplikasyonu değildir, fakat psikiyatrik bir hastalõğõn bağlamõnda görülür. Major depresyonu olan hastalar bazen, deneyimledikleri herhangi bir fiziksel ağrõdan daha kötü hissettikleri duygusal bir acõ tanõmlarlar. Çoğu depresif hasta iyileşme konusunda umutsuzluk hisseder, intihar bu duygusal acõdan kurtuluş aramak için bir çaba olarak anlaşõlabilir. Bununla beraber, psikiyatrik hastalõğõ olan hastalarõn çoğu intihar etmez. Relatif olarak hastalõklarõnõn erken döneminde rekürren depresif bir hastalõğõn bağlamõnda tõbbi olarak ciddi intihar girişimi yapõlmasõ sõk görülür. Bundan başka, intihar girişimcileri, major depresyonun aynõ ciddiyet düzeyiyle birlikte, daha önce asla intihar girişiminde bulunmayan bireylerden farklõ olarak, aynõ risk periyodu boyunca, artan lethaliteli tekrarlayan girişimler yapma eğilimindedirler. Bu bazõ hastalarõn intihar davranõşõna bir hassasiyetleri veya predispozisyonlarõ olduğunu akla getirir. İntihar, aşõrõ derecede strese mantõksal bir cevap değildir. 2.4.İNTİHAR DAVRANIŞINDA ETKİLİ PSİKOSOSYAL VE ÇEVRESEL FAKTÖRLER Verilen bir topluluktan rastgele seçilen iki birey arasõnda intihar davranõşõnda farklõlõklar büyük olabilir. Çeşitli biyolojik, psikolojik, sosyolojik, ve ekonomik faktörler ilk olarak bunda düşünülür. İntihar riskiyle anlamlõ olarak ilişkisi olduğu düşünülen birçok psikososyal risk etmeni sayõlmõştõr. Heikkinen (1994) intiharlar nedenlerinin %80'inin aile içi anlaşmazlõk, işsizlik, ekonomik sorunlar, ayrõlõk, ölüm, iş sorunlarõ, hastalõk gibi yaşamsal olaylar olduğunu belirtmiştir (20). Evlilikle ilgili sorunlar, işsizlik, düşük sosyoekonomik düzey, yalnõz yaşama, göç öyküsü, stresli yaşam olaylarõ örneğin, bir yakõnõn ölümü veya iş kaybõ, gözaltõnda bulunma ve tutuklu olma gibi durumlarda da intihar riski artar (21, 22, 23). İntiharõn sosyodemografik risk etmenleri arasõnda erkek cinsiyeti, yoksulluk, kõrsal bölgeler, ateşli silah sahibi olma, bekar, boşanmõş, dul ya da ayrõ yaşõyor olma, sosyal yalõttm ergenlik gibi durumlar da sayõlabilir. 24, 25 İntihar girişimleri şehirlerin kalabalõk, sosyal koşullarõ iyi olamayan bölgelerinde daha çok olmaktadõr. Eğitim düzeyinin intihar girişimi gösteren gruplarda 9 10 düşük olduğuna dair yayõnlar vardõr. 26, 27 Bununla birlikte bu faktörlerin tek başõna etkinlikleri bilinmemektedir. Çünkü psikiyatrik bozukluklar, sosyoekonomik statüde düşüşe, evlilik ve diğer ilişkilerde bozulmaya neden olabilmektedir. Türkiye'de intihar girişiminin ekonomik olarak aktif olmayan ev hanõmõ, öğrenci gibi kişilerde daha sõk görüldüğü bildirilmektedir (10). Genel nüfusa göre intihar girişiminde bulunan kişiler arasõnda işsizlik oranõ belirgin şekilde yüksektir ve işsiz kalma süresi uzadõkça intihar riski artmaktadõr (8). Özellikle erkeklerde bu daha da belirgin olmaktadõr (28, 29). İskoçya’da yapõlan bir araştõrmada yalnõz yaşayan ve düşük sosyo ekonomik düzeyli insanlara daha az depresyon tanõsõ konulduğu, bunun başvuru eksikliğinden kaynaklandõğõ, bunun sonucunda da bu iki gruptaki depresyonlu hastalarõn daha az antidepresan tedavi aldõklarõ saptanmõştõr (30). Bu sonuç, bu iki gruptaki hastalarõn yeterince tedavi edilmemiş depresyon nedeniyle daha fazla intihar riski taşõdõklarõ şeklinde yorumlanabilir. Ülkemizde Babaoğlu’nun yaptõğõ çalõşmada diğer ülkelerdeki araştõrma sonuçlarõna uygunluk gösteren, düşük sosyoekonomik düzeyli kesimlerde intiharlarõn daha sõk görüldüğünü destekleyen bulgular elde edilmiştir (31). Tüm bu bulgulara rağmen unutulmamalõdõr ki, işsizliğin tek başõna bir intihar risk etmeni olup olmadõğõ, bu beraberliğin, işsizliğin veya yetersiz sosyoekonomik düzeyin mental sağlõk üzerine olan olumsuz etkisine mi bağlõ olduğu, yoksa mental problemli insanlarõn işsiz olma riskinin daha yüksek olmasõndan mõ kaynaklandõğõ henüz belirsizliğini koruyan ve tartõşõlan bir konudur (32). Sosyoekonomik yetersizliğin bir göstergesi olarak sosyal güvencenin yokluğu ile intihar arasõndaki olasõ ilişki araştõrõlmaya değer bir konudur. Ölümcül intihar yöntemlerine ulaşõlabilirlik intihar oranlarõ ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle ergenlerde bu durumun intihar riskini belirgin olarak artõrdõğõna dair yayõnlar mevcuttur (33). Tehlikeli, ölümcül, şiddet içeren yöntemlerle yapõlan ve dürtüsel olmayan intihar girişimlerinin intihar riskini artõrdõğõ, bununla birlikte erkeklerin kadõnlara göre daha sõk şiddet içeren yöntemler kullandõklarõ bildirilmiştir (34). Kõrkbeş yaşõndan genç erkeklerde intihar oranlarõndaki artõşla, ateşli silah kullanõmõ ile yapõlan intihar oranlarõ artõşõnõn paralel olduğu bulunmuştur. Evde ateşli silah bulundurulmasõnõn hem gençlerde, hem de yetişkinlerde intihar riskini anlamlõ olarak artõrdõğõ birçok çalõşmada bildirilmiştir. Bununla birlikte ateşli silahlara ulaşõlabilirliğin kõsõtlanmasõ, intihar girişimi oranlarõnõ etkilemeyebileceği, ancak intihar sonrasõ kurtulma oranlarõnõ artõrabileceği de diğer çalõşmalarda vurgulanmõştõr (35). Örneğin 10 11 SSRI kullanõmõ ile trisiklikler karşõlaştõrõldõğõnda intihar girişimi oranlarõ değişmemekle birlikte, yüksek doz alõmlarõ ile yapõlan intihar sonrasõ kurtulma oranlarõnõn SSRI'lar lehine fazla olduğu belirlenmiştir (36). Yalnõz yaşõyor olmak da hem intihar girişimi hem de ölüm düşünceleri açõsõndan bir risk faktörü olarak bildirilmiştir. Stravynski ve ark.'nõn toplum çalõşmasõnda da hem kendisini duygusal olarak yalnõz olarak tanõmlayanlarda, hem de gerçekte yalnõz yaşayanlarda, intihar düşünceleri ve intihar girişimi oranlarõ yüksek bulunmuştur (37). Umutsuzluk ve yalnõzlõk duygularõnõ yoğun bir biçimde yaşamak ve yaşamõ sürdürmek için az sayõda nedene sahip olmak ise önemli risk etkenleri olarak görülmektedir. Ülkemizde de konu ile ilgili yapõlan bir çalõşmada, yaş sõnõrõ 17-34 ve 60-95 olan iki grup karşõlaştõrõldõğõnda, yaşõ yüksek olan bireylerin ahlaki değerler, çocuk ile ilişkili kaygõlar ve aileye karşõ sorumluluk gibi faktörlerle, gençlere göre intihar etmemek için daha fazla neden öne sürdükleri belirlenmiştir (38). Stresli yaşam olaylarõnõn üstesinden gelme bireyin baş etme gücü ve sosyal destek kaynaklarõ ile yakõndan ilgilidir. Sosyal destek, stres altõndaki ya da güç durumdaki bireylere çevresindeki insanlar tarafõndan sağlanan yardõm olup bireyin sorunun üstesinden gelmesinde etkin bir başa çõkma mekanizmasõ olarak çalõşmakta, stresli yaşam olaylarõnõ önleyerek hastalõk riski azaltõlabilmekte veya stresörün etkisini hafifleterek bireyi hastalõklara karşõ koruyabilmektedir. Ancak sosyal desteklerin olmasõnõn bireyi belli düzeydeki stresörlere karşõ koruyabildiği belirtilmektedir. Karşõlaşõlan stresörlerin şiddeti veya sõklõğõ arttõğõnda sosyal destek tek başõna stresörler üzerinde etkili olamamakta, bireyin duruma uyum yapmasõ güçleşmekte bunun sonunda bireyin ruh sağlõğõ bozulabilmektedir (39-41) İntihar stresli yaşam olaylarõna tepki veren "normal" bireylerden ağõr ruhsal sorunlu hastalara kadar uzanan geniş bir kitlede görülmekte olup sosyal destek intiharõ önleyici bir rol oynamaktadõr. İntihar girişiminde yaşamsal olaylar ve travmalarõn tetikleyici rol oynadõğõ, intiharõn stresli yaşam olaylarõna karşõ verilen tepki olarak ortaya çõktõğõ, bu nedenle bireyin yardõm çağrõsõ yanõnda çaresizlik ve umutsuzluğunun da bir göstergesi olarak değerlendirilmesi gerektiği belirtilmektedir (42). Bununla beraber, insanlar zorluklara cevapta büyük varyasyonlar gösterirler. Bazõ bireyler stres-sensitiftirler ve stres-resistan olan diğerleri ciddi zorluklardan sonra semptomsuz kalabilirken, orta derecede stresörlere cevapta depresyona eğilimlidirler (43). Stresli yaşam olaylarõ, 11 12 major depresyon epizodunun başlamasõnõ şansla beklenenden daha sõklõkla öncülük eder ve bu ilişki muhtemelen nedenseldir (44). Erken çocuklukta fiziksel ve cinsel istismara uğrama, anne-baba ihmali gibi travmatik yaşantõlarõn erişkinlikte intihara eğilime neden olduğu bildirilmektedir. Bu faktörlerin depresyon, anksiyete bozukluğu, borderline kişilik bozukluğu, somatoform bozukluklar, cinsel disfonksiyon gibi birçok hastalõğõn riskini artõrdõğõ bilinmektedir. Ancak erken çocukluk travmalarõnõn bu hastalõklara eğilim oluşturmalarõndan bağõmsõz olarak da intihar riskini artõrdõklarõ ileri sürülmektedir (45) İntihar davranõşõnda kültürel etkenlerin ve dini inançlarõn rolü ile ilgili araştõrmalarda, dini inançlarõ güçlü olan toplumlarõn daha mutlu olduğu, hayattan daha fazla zevk alabildiği ve travmalarla başa çõkabilme yetilerinin daha güçlü olduğu bildirilmekte, dolayõsõyla intihar davranõşõnda dinin koruyucu bir faktör olabileceği öngörülmektedir. 46 Bununla birlikte dinin baskõn kültürel değerler ile birlikte belirgin bir stres kaynağõ oluşturabileceğini öne sürmüşlerdir (47) Geleneksel olarak intiharla ilişkili risk faktörleri, tõbbi (ör. psikiyatrik problemler), psikososyal (ör. boşanma), kültürel (ör. bir dine mensup olma durumunun bulunmamasõ), ve sosyoekonomik (ör. işsizlik) şeklinde ayrõlabilir. Bu ayõrmanõn bir takõm eksikleri vardõr. En önemli birisi kategorilerin üst üste binmesidir; örneğin, belirli bir ruhsal problem (psikolojik-biyolojik faktör) işsizliğe (sosyo-ekonomik faktör), aile içinde zorluklara ve sosyal izolasyona (psikolojik-sosyolojik faktörler) sebep olabilir ki bunlarõn tümü bireye etkilerinin şeffaflõğõnõ engeller. Son zamanlarda, faktörlerin sadece üç kategoriye ayrõlmasõ daha umut verici ve daha şeffaf olarak görülmektedir: genetik faktörler, çevresel faktörler ve bu ikisinin karşõlõklõ etkileşimi (48). Bu klasifikasyon aileler, ikizler adopte çocuklarla yapõlan çalõşmalar temel alõnarak hazõrlanmõştõr. 2.5.İNTİHAR VE İNTİHAR DAVRANIŞININ NÖROBİYOLOJİSİ BOS’ta 5-HT metaboliti 5-HIAA’in çalõşmalarõ, intihar davranõşõnõn patogenezinde 5-HT nörotransmisyon sisteminin bir rolü olduğunun ilk kanõtlarõnõ sağlamõştõr. Gerçekten de, Marie Asberg ve ark.’larõ ciddi intihar girişimleri ve 5-HIAA düzeyleri arasõnda bir ilişki olduğunu göstermiştir. 66 İntihar girişiminde bulunan major depresiv hastalarõn üçte ikisi, aynõ psikiyatrik tanõlõ intihar girişiminde bulunmayanlarla 12 13 karşõlaştõrõldõğõnda, BOS 5-HIAA düzeyleri daha düşük bulundu. Daha sonraki çalõşmalar major depresyon, şizofreni ve kişilik bozukluğu olan hastalarda intihar girişiminin lethalitesi ve BOS 5-HIAA arasõnda negatif bir korelasyon olduğunu göstererek bu bulguyu doğrulamõştõr. Bundan başka, düşük 5-HIAA’in gelecekteki intihar girişimleri ve tamamlanmõş intihar için bir öngörücü olduğu gösterilmiştir, ve bu biyokimyasal markerõn, psikiyatrik hastalõklardan bağõmsõz olarak, intihar kurbanlarõnda düşük beyin-sapõ 5-HT veya 5-HIAA düzeyleriyle arasõnda analog bir ilişkinin stabil bir özelliğini (trait) yansõttõğõnõ gösterir (67, 68). Major depresyonu veya kişilik bozukluğu bulunan ve intihar girişimi öyküsü olan hastalarda, 5-HT salgõlatan ilaç fenfluramin ile meydan okumaya körleşmiş bir prolaktin cevabõ gösterilmiştir. BOS 5-HIAA düzeyleriyle olduğu gibi, fenfluramine prolaktin cevabõ ve intihar girişiminin lethalitesi arasõnda negatif bir korelasyon gözükmektedir (69). Serotonin, bunlardan bazõlarõnõn intihar girişimcilerinde değiştiği bir takõm trombosit fonksiyonuna aracõlõk eder. Depresyonu olan intihar deneklerinin trombositlerinde azalmõş 5-HT geri alõmõ (uptake), daha az serotonin transporter (5HTT) bölgesi ve 5-HT2A artmõş dansitesi gösterilmiştir. Ek olarak, trombosit 5-HT2A reseptörlerinin upregülasyonu ve en son intihar girişiminin ciddiyeti arasõnda pozitif bir korelasyon (muhtemelen kompansatuar) bulunmuştur (70,71). Bununla beraber, serotonerjik (5-HTerjik) trombosit fonksiyonlarõndaki değişimin beyin 5-HTerjik aktivite değişimini yansõtmasõnõn boyutlarõ son zamanlarda açõk değildir. Örneğin, fenfluramine prolaktin bulunmuştur, fakat cevabõnõn trombosit BOS 5-HT2 5-HIAA düzeyleriyle indekslerinin değil: korele olduğu trombosit 5-HT2 reseptörlerinin sayõsõ ve fenfluramine prolaktin cevabõ sadece 30 yaş ve üzerindeki hastalarda koreledir (72). Böylece, serotonerjik fonksiyonun üç farklõ göstergesi, yani BOS 5-HIAA, fenfluramine prolaktin cevabõ, ve trombosit 5-HT2A reseptör bağlanmasõ, tanõdan bağõmsõz olarak hastadaki intihar davranõşõyla korele gözükmektedir. Post-mortem serotonerjik sistem çalõşmalarõ, serotonin transporteri olmayan sinir terminali bağlanma bölgesiyle ve serotonin transporter bölgesi gibi presinaptik serotonin sinir terminali bağlanma bölgelerinde genellikle azalma bulmuştur. Postmortem beyin dokularõnõn daha yeni otoradyoğrafik çalõşmalarõ, bu anormalitelerin ventral prefrontal kortekste, dorsolateral prefrontal korteksten daha belirgin olduğunu 13 14 düşündürmektedir. Pandey ve ark. Son zamanlarda 13-19 yaş arasõ genç intihar kurbanlarõnõn beyinlerinde post-mortem çalõşmalar yapmõştõr ve prefrontal korteks ve hipokampusta 5-HT2A reseptörleri ve aynõ kökten gelen proteinin daha yüksek bir gen ekspresyonunun olduğunu göstererek daha büyük sayõda aktif 5-HT2A reseptör bağlanma bölgelerinin tek başõna daha fazla bağlanma bölgelerinin sonucu olmadõğõnõ bulmuştur. Reseptörlerdeki kantitatif değişikliklerin intiharõn psikiyatrik tanõdan bağõmsõz olmasõyla ilişkili olabileceği düşüncesini desteklediği şeklinde yorumlanmõştõr (4). Single foton emisyon komputerize tomografinin (SPECT) ve oldukça selektif radyoligandlarõn kullanõmõyla van Heeringen ve ark. intihar girişiminde bulunan hastalarõn prefrontal kortekslerinde (özellikle dorsolateral) şiddet içeren metodlerõ kullananlarda daha belirgin olmak üzere 5-HT2A reseptör bağlanma potansiyellerinin azaldõğõnõ göstermiştir (73). Ventral prefrontal korteks, inhibisyonun executive fonksiyonlarõnda işe karõşõr ve beynin bu alanõnda olan yaralanmalar disinhibisyonla sonuçlanabilir. Beynin bu parçasõnda azalmõş serotonerjik input, inhibisyonun azalmasõyla sonuçlanabilir ve intihara ve agresiv duygular gibi güçlü duygularla hareket etmeye daha büyük bir eğilimi oluşturabilir. Hayat boyu eksternal olarak yönelmiş agresyon intihar girişimcilerinde daha sõktõr ve bunun tersi de doğrudur. Her iki davranõş azalmõş serotonerjik aktiviteyle ilişkilidir. Bu gözlemler, impulsivite ve dõşa yönelmiş agresyonun düşük BOS 5-HIAA ile ilişkili olduğunun yeni bildirimleriyle yeni bir önem kazanmõştõr. Kontrol deneklerinin yanõ sõra, non-impulsiv katiller ve diğer suçlularla karşõlaştõrõldõğõnda, impulsiv katiller ve yangõn çõkarõcõlarda düşük BOS 5-HIAA bulunduğu gösterilmiştir. Düşük beyin serotonin (5-HT) tornover oranõ impulsiv şiddet suçlularõnda özellikle entoksike olduklarõnda tekrarlayan bir şekilde bulunmuştur (74). Körleşmiş bir prolaktin cevabõ, kişilik bozukluğu, major depresyonu olan ve tõbbi olarak sağlõklõ bireylerde agresiv davranõş ve impulsivite ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Azalmõş serotonerjik fonksiyon, impulsiv agresyonla ilişkili gözükmektedir ve katillerde yeniden suç işlemeye eğilimi öngördüğü bildirilmiştir. Bu ilişki, serotonerjik fonksiyon ve intihar davranõşõ arasõndakiyle benzerdir ve daha genel bir hipotez olan, serotonerjik fonksiyonun bir sõnõrlandõrma mekanizmasõnõ desteklemekte olduğuna yol açar ve serotonerjik fonksiyondaki bir defisit, kendine yönelmiş agresyon formu olan intihar davranõşõ da dahil olarak daha büyük impulsivite ve agresyon ile sonuçlanõr. 14 15 İntihar davranõşõ öyküsü olan, major depresyon ve personalite bozukluğu bulunan bireylerin daha büyük bir yaşam boyu agresyon ve impulsivite öyküleri de vardõr. İntihar davranõşõ öyküsü bulunan suçlularõn da, intihar davranõşõ öyküsü bulunmayan suçlulardan daha ciddi agresyon öyküleri mevcuttur. Bu nedenle, intihat davranõşõ formunda ister kendine yönelimli olsun (self-directed), veya ister eşyaya veya diğer insanlara karşõ agresyon formunda dõşarõ yönelmiş (externally-directed) olsun daha impulsiv davranõşlara temel bir predispozisyon bulunabilir. Maymunlardan elde edilen çalõşmalar, agresyon, risk alma davranõşõ ve düşük BOS 5-HIAA düzeyleriyle arasõnda bir ilişki olduğunu doğrular. Bu davranõşlardan her ikisi de, serotonerjik fonksiyonun yanõ sõra genetik kontrol altõnda görünmektedirler. Sonuçlar serotonerjik sistemle olandan daha az uyumlu olmasõna rağmen, nöradrenerjik göstergelerde gösterilmiştir. Yeni intihar bir takõm girişiminde değişiklikler bulunan de intihar hastalarda, kurbanlarõnda bulunmayanlarla karşõlaştõrõldõğõnda artmõş 24 saat idrar kortizol miktarõ olduğu bulunmuştur. 75 İntihar kurbanlarõnda lokus seruleusta noradrenerjik nöronlarõn sayõsõnda azalma kanõtlarõ mevcuttur. Noradrenerjik sistemin post-mortem çalõşmalarõ, intihar kurbanlarõnõn locus seruleuslarõnda daha az noradrenerjik nöron, artmõş beyin sapõ tirozin hidroksilaz düzeyleri ve kortekste daha az postsinaptik adrenerjik reseptör düzeylerini ortaya çõkarmõştõr. Bu bulgular için muhtemel bir açõklama, intihardan önce artmõş bir stres cevabõyla ilişkili olarak, noradrenalinin aşõrõ salõnõmõnõn sonucu olarak, tirozin hidroksilaz biyosentetik aktivitesinde sekonder bir upregülasyon ve beyinde postsinaptik adrenerjik reseptörlerin bir downregülasyonu şeklinde olabilir. 4 Daha az nöradrenerjik nöron, gelişimsel sebepler yüzünden ve daha az ihtimalle nonspesfik hastalõklar veya stres etkileri yüzünden olabilir. Ek olarak, intihar kurbanlarõnõn beyin saplarõnda norepinefrin düzeylerinin daha düşük olduğu ve adrenerjik otoreseptör sayõsõnõn artmõş olduğu görülmektedir. Tirozin hidroksilaz aktivitesi, artmõş norepnefrin salõnõmõ koşullarõ altõnda artar ve deplesyona bir kompansatuar mekanizma gibidir. Adrenerjiik otoreseptör upregülasyonu da norepinefrin deplesyonu olduğu zaman görülebilir. Bu sonuçlar noradrenerjik deplesyonu akla getirir. Gözlemlerin bu kombinasyonu noradrenerjik aşõrõ aktiviteyi düşündürür. Böyle aşõrõ aktivite, intihar kurbanlarõnda bulunan nöradrenerjik nöronlarõn daha küçük populasyonlarõndan nöradrenalin deplesyonuyla sonuçlanõr. Rodentlerde kronik stres çalõşmalarõ norepinefrin deplesyonunu bildirmiştir. Depresyonda stres cevap sisteminde 15 16 hiperaktivite olduğunun kanõtlarõ bildirilmektedir. Böylece, bu biyokimyasal bulgular ciddi bir psikiyatrik hastalõkta intiharla ilişkili bir hastalõktan önce gelen stresin potansiyel bir sonucu olabilir. Dopaminerjik sistemde az miktarda çalõşma yapõlmõştõr. İntihar girişimi veya tekrarlayan intihar girişimi olan depresyon hastalarõnda, intihar girişimi olmayan depresyon hastalarõndan anlamlõ olarak daha düşük 24 saat idrar dopamin metaboliti homovalinik asit (HVA) atõlõmõ mevcuttur (76). Major depresyonu olan intihar girişimcilerinde BOS HVA azalmasõnõ bildiren raporlar ve major depresyonun azalmõş dopaminerjik fonksiyonla ilişkili olduğunun raporlarõ, intihar girişimcilerinde dopaminerjik sistemin daha fazla incelenmesine büyük ilgi uyandõrmaktadõr (77, 78). Diğer nörotransmitter sistemlerinin çalõşmalarõ tartõşmak için hala daha çok başlangõçtadõr. İntiharla serotonerjik korelasyonlar, psikiyatrik bozuklukla ilişkisine bakõlmaksõzõn eşit olarak güçlü görünmektedir. Bu nedenle, intihar kurbanlarõnõn beyinlerinde serotonerjik abnormaliteler, psikiyatrik hastalõk tarafõndan tetiklenmesinden çok, intihar davranõşõna predispozisyonla ilişkili olabilir. Serotonerjik sistem aktivite düzeyinin zamanla önemli ölçüde stabilite göstermesi ve önemli miktarda genetik kontrol altõnda olmasõ gözlemlerine dayanarak, intiharla ilişkili serotonerjik korelasyonlarõn intihar davranõşõna diatez veya hassasiyetle ilişkili olduğu gözükmektedir. Zõt olarak, noradrenerjik sistem daha state-dependent, daha az genetik kontrol altõndadõr ve belki de psikiyatrik hastalõklar veya intihar eylemleriyle ilişkide akut stres yüzünden cevaplarõ yansõtõr (şekil3). Stres duygusu umutsuzdur ve strescevap veren nörotransmitter sisteminde deplesyonla sonuçlanan aşõrõ noradrenerjik aktiviteyle intiharla sonuçlanabilir. Major depresyon sõklõkla HPA aksisin hiperaktivitesiyle ilişkilidir ve intihar hastalarõ bilhassa daha büyük hiperaktivite gösterirler. İntihar girişiminde bulunan ve bulunmayan bireylere 1 mg deksametazon (deksametazon süpresyon test [DST]) verilmesini takiben plazma kortizol düzeylerini karşõlaştõran çalõşmalarõn sonuçlarõnda çelişkiler mevcuttur. Bununla beraber, son zamanlarda, Coryell ve Schlesser 15 yõllõk takip suresince intihar ihtimalinde 14 kat artõş ile baseline deksametazon nonsüpresyonu arasõnda ilişki bulunduğunu göstermiştir (79). İntihar kurbanlarõnõn BOS’larõnda artmõş kortikotropin realising hormon (CRH) düzeyleri de hipotalamik-pituiter-adrenal (HPA) aksisin artmõş aktivitesiyle intihar davranõşõnõn ilişkili olduğunu gösterir (80). Böylece, intihar riskine yardõm edebilen 16 17 kronik stres cevaplarõnõn varlõğõ ile hem HPA aksis ve hem de beyin noradrenerjik göstergelerin çalõşmalarõnõn kanõtlarõ uyumludur. İntihar girişiminde bulunan hastalarda artmõş 24-saat idrar kortizol üretiminin özellikle ilişkili (trait-related) korelasyonlarõnõ araştõran iki çalõşma mevcuttur ve artmõş kortizol üretiminin diğer kişilerden armõş emosyonel uzaklõkla korele olduğu bulunmuştur (81). Genetik olmayan faktörlerin de hem intihar fonksiyonuna ve hem de davranõşõna etki ettiği gösterilmiştir. Örneğin, düşük kolesterol düzeyleri veya kolesterol düşüren tedaviler intihar davranõşõ ihtimalini arttõrõr ve en azõndan maymunlarda selektif olarak serotonerjik fonksiyonu düşürür. Artõş, kolesterol ilaç tedavisine kõyasla diyetle düşürüldüğünde risk daha büyük olabilir (82). Düşük kolesterollü bir diyet, maymunlarda sadece daha düşük serotonerjik fonksiyonla değil, fakat agresiv davranõşlarda bir artõş ve sosyal kontakta bir azalma ile ilişkilidir. Böylece, intihar ve agresyonu kapsayan davranõşlar üzerine, kolesterol düzeylerinin küçük olmasõna rağmen ölçülebilir etkileri vardõr. Serotonerjik sistem ve kolesterol düzeyleri arasõndaki bağlantõ insan denekleri üzerinde gösterilmeyi beklemektedir. Çocukluk çağõ kötüye kullanõmõ, yetişkinde daha büyük bir intihar davranõşõ oranõyla ilişkilidir. Ayrõ yetiştirilen maymunlar, anneleri tarafõndan yetiştirilenlerden daha düşük serotonerjik aktiviteye sahiptiler. Aktif bir kötüye kullanõm modeli olmadõğõnda, maymunlardaki bu yoksun bõrakma modeli, fakirleşen bir yetişme ile, devamlõ bir şekilde, serotonerjik sistemin daha düşük düzeye sõfõrlanabildiğini/ayarlanabildiğini (reset) düşündürür. Tahmini olarak bir hipotez, aktif 17 18 kötüye kullanõm da serotonerjik aktiviteyi devamlõ bir şekilde azaltabilir ve onu daha düşük bir düzeye resetleyebilir şeklinde olabilir. Böyle bir değişiklik intihar davranõşõ riskini uzun süreli arttõrõr. Bu hipotezin insan deneklerdeki direkt çalõşmalarõ beklenmektedir. Eğer daha düşük serotonerjik aktivite intihar riskine yardõm ediyorsa, o zaman hangi faktörlerin bu ikisine etki ettiğini ve belki de serotonerjik sistem aracõlõğõyla intiharõ etkilediğini bilmek ilginçtir. Şekil 4’te böyle çeşitli faktörler resmedilmiştir. Genetik faktörler, mahrum bir yetiştirme, düşük kolesterol, ve madde kötüye kullanõmõnõn tümü daha düşük serotonerjik aktiviteyle ilişkili veya sebep olabilir. Faktörler, muhtemelen daha düşük serotonerjik aktiviteyle ilişkili olduğu için daha büyük intihar riskiyle ilişkilidir. İntihar eden erkekler, kadõnlardan 2-3 kat daha sõktõr ve kadõnlardan daha düşük serotonerjik aktiviteye sahiptirler. Özetle, intihar davranõşõnõn patogenezinde en az 3 nörobiyolojik sistemin işe karõşmõş olduğu görünmektedir. İlki, üriner kortizol üretimi, BOS çalõşmalarõ, DST nonsüpresyonu, ve post-mortem beyin çalõşmalarõ, intihar davranõşõyla ilişkili olarak 18 19 HPA aksis hiperaktivasyonunu akla getirir. İkinci olarak, norepinefrinin aşõrõ salõnõmõnõn göstergeleri ve noradrenerjik nörotransmisyon sisteminde ilişkili değişiklikler bulunmuştur. Üçüncü olarak, kan trombositleri, BOS, post-mortem beyinleri, fonksiyonel beyin görüntüleme kullanan çok büyük bir miktarda çalõşma intihar davranõşõyla ilişkili olarak bir 5-HTerjik sistem defisitini inandõrõcõ bir şekilde göstermiştir. Ek olarak, dopaminerjik sistemin işe karõştõğõnõ gösteren post-mortem çalõşmalar vardõr fakat bunlarõ doğrulamak için daha fazla çalõşmaya ihtiyaç duyulmaktadõr. İntihar ve intihar davranõşõnõn kalõtõmõ en az iki komponent tarafõndan belirleniyor görünmektedir: psikiyatrik bozukluklara kalõtõmsal yüklülük ve impulsiv agresyon veya diğer personalite özelliklerine (trait) kalõtõmsal yüklülük. Ve böylece her iki yüklülük faktörünün eş zamanlõ bulunmasõ intihar davranõşõ için en yüksek riskle sonuçlanõr (83). 2.6.İNTİHAR DAVRANIŞINDA AİLE ÇALIŞMALARI Uzun zamandõr intihar davranõşõnõn aileler içinde ilerlediği bilinmektedir ve bu ailesel transmisyon yalnõzca psikiyatrik hastalõklarõn tek başlarõna transmisyonlarõyla açõklanamaz. En yüksek intihar oranlarõ affektif bozukluğu olan hastalarõn biyolojik akrabalarõnda görülmediği gibi, bunlarda kendi başõna genetik olarak ilerleyen güçlü bir hassasiyet mevcuttur (83). Çeşitli biyolojik, psikolojik, sosyolojik ve ekonomik faktörler intihar davranõşõnõn kompleks etyolojisine katkõda bulunuyor olmasõna rağmen, genetik bir yatkõnlõkla ilgili kanõtlar uzun yõllardan beri ikna edici durumdadõr. Aile çalõşmalarõ, intihar riskinin ailesinde özellikle agresiv metodlar kullanõldõğõnda arttõğõnõ göstermektedir (84). Sloven ailelerdeki intiharõ araştõran bir çalõşmada genç erkeklerde intihar oranõnõn akrabalarõndaki intihar oranõyla yakõndan ilişkili olduğunu bulundu. Bu ilişki daha güçlü olduğunda intihar davranõşõnõn açõklõğõ da daha güçlüdür (85). İkiz çalõşmalarõ monozigot ikizlerin intihar girişimi ve tamamlanmõş intihar için dizigotik ikizlerden anlamlõ olarak daha yüksek konkordans oranõna sahip olduklarõnõ göstermiştir (86). Bu bulgu, eğer eş-ikiz ciddi bir intihar girişiminde bulunursa monozigot ikiz tarafõndan ciddi bir intihar girişimi riskinin17-kat attõğõnõn bulunduğu büyük bir Avustralya ikiz çalõşmasõnda tekrarlanmõştõr (87). 19 20 Aile çalõşmalarõnõn sõnõrlõlõklarõndan bir tanesi, aile üyeleri çevresel faktörlerin yanõ sõra genetik faktörleri de paylaştõklarõndan dolayõ, diğer faktörler ve genetik arasõnda ayrõm yapamamaktadõrlar. Çocukluk döneminde aile üyelerinin intihar davranõşõnõ model alma etkili olabilmektedir (88). Genetik komponenti, intihar gerçekleştiren bir adoptun biyolojik akrabalarõ arasõnda intihar oranõnõn, intiharla ilişkili olmayan adopt bireylerin biyolojik akrabalarõyla karşõlaştõrõldõğõ zaman altõ kat daha yüksek olduğu adaptasyon çalõşmalarõyla da desteklenmiştir (83). Bu bilgilerden yola çõkarak intihar davranõşõnda genetik tarafõndan açõklanabilen variabilitenin %43 olduğu, kalan %57’nin çevresel faktörler tarafõndan açõklanabildiği tahmin edilmektedir (86, 89, 90) 2.7. İNTİHAR DAVRANIŞI İÇİN ADAY GENLER OLARAK SEROTONERJİK GENETİK FAKTÖRLER Hangi genetik faktörler bir bireyde intihar davranõşõ ihtimalini arttõrabilir sorusu ortada mevcuttur. intihar basit bir kişisel özellik değildir ve bu nedenle bir intihar geninin bazõ türleri olduğunu iddia etmek neredeyse imkansõzdõr. Diğer davranõş patternlerinde olduğu gibi, sadece predispozisyonun belirli bir eşiği geçildiği zaman açõğa çõkan, çeşitli genetik faktörlerin oluşturduğu intihara bir predispozisyon olduğunu söylemek makuldür. İntihar davranõşõnda işe karõşan genleri nasõl lokalize ve identifiye edebiliriz? Böylece en pratik yaklaşõm, intihar davranõşõyla ilişkili beyindeki metabolik yollarda işe karõşan sözde aday genler üzerine odaklanmaktõr. Duygudurum, agresyon ve impulsivitede bireysel farklõlõklarda serotonerjik nörotransmitter değişikliklerinin çok önemli bir rol oynadõğõ bilindiğinden dolayõ, intihar ve intihar davranõşõnõn moleküler genetik çalõşmalarõnõn serotonerjik genler üzerine odaklanmasõ sürpriz değildir. Depresyonun tedavisinde etkin olan selektif serotonin inhibitörü ilaçlarõn hedefi bu sistem olduğu için, serotonin sistemi depresyonun aday genlerinin mantõksal bir kaynağõnõ sağlar (91). Böylece, serotonerjik sistemle ilişkili genler intihar davranõşõnõn için genetik diatezin parçasõ olarak çalõşmalarõn değerli aday genleri olmuşlardõr. Buna göre, intihar davranõşõnõn moleküler genetik çalõşmalarõnda 100’den fazla eş-gözden geçirilmiş yayõn 20 21 halen yayõnlanmõştõr ve neredeyse bunlarõn hepsi serotonerjik ağacõn çeşitli parçalarõnõ araştõrmõştõr. Bu aday genler üç subgrupta sõnõflandõrõlabilir: 1. Serotonin sentezinde işe karõşan genler( triptofan hidroksilaz; serotonin sentezinde hõz kõsõtlayan enzimdir.) 2. Serotonerjik transmisyonda işe karõşan genler (serotonin transporter; 5-HTT; presinaptik nöronda serotonin re-uptakini regüle eder) 3. Serotonin katabolizmasõnda işe karõşan genler (monoaminoksidaz; MAO) 2.7.1.Triptofan hidroksilaz Triptofan hidroksilaz serotonin biyosentezinde hõz kõsõtlayan enzimdir. Aminoasit triptofanõ 5-hidroksitriptofana (5-http) dönüştürür ki bu da 5-HT’ye dekarboksile olur. Bu nedenle TPH sinaptik yarõkta kullanõlabilir 5-HT miktarõ için kritik bir komponenttir ve TPH geni intihar çalõşmalarõyla ilişkili olarak ilk hedef genler arasõnda bulunmuştur. Bu arada TPH’nõn TPH1 ve TPH2 olarak isimlendirilen iki farklõ izoformu izole edildi. Bu genlerin her ikisi de farklõ kromozomlarda lokalizedir; sõrasõyla kromozom 11 ve 12 (92). TPH1’in periferal dokular için serotonin üretiminden sorumlu olmasõnõn yanõ sõra, TPH2’nin insan ve farede periferal dokularda değil, beyinde exprese edildiği daha sonra öğrenildi ve bu nedenle TPH2 beyin spesifik enzim olarak addedildi (92, 93, 94). Şu an ise rafe nükleusunda TPH2 mRNA düzeylerinin TPH1’den yaklaşõk dört kat daha fazla bulunmasõna rağmen, hem TPH1 ve hem de TPH2 mRNA’larõnõn insan çeşitli beyin bölgelerinde saptanabilmiş olmasõ nedeniyle TPH1’in insanda sadece periferal olarak izole edilip edilmediği tamamen açõklõğa kavuşmamõştõr (95). 2.7.1.A.TPH-1 Geni TPH1 geni kromozom 11p15.3-p14 de lokalizedir ve intron 7’de 779’uncu ve 218’inci nükleotidde A’nõn C’ye yer değiştirmesi (A779C) ve (A218C) ile iki tane sõk rastlanan polimorfizme sahiptir. Bundan başka, promotor bölgede 4 tane sõk varyasyon identifiye edilmiştir, T-7180G, C705T, A-6526G, ve G-5806T polimorfizmleri gibi ve 167 Finlandiyalõ suçluda A-6526G varyantõ ve intihar arasõnda anlamlõ bir ilişki gözlenmiştir (96). 21 22 İntron 7’deki A218C polimorfizminin serotonerjik nöronlardaki TPH imminosensitivitesini etkilediği gösterilmiştir. A aileli daha yüksek TPH protein miktarõndan sorumlu bulunmuştur ve CC aleli ise daha düşük aktiviteyle ilişkilendirilmiştir (97). Mann ve arkadaşlarõ Amerikan beyaz õrkta depresif bozukluklu intihar girişimcileri arasõnda A218 alelinde bir fazlalõk buldu (98). Benzer şekilde Çeşitli Avrupa ülkelerinden hastalarõn büyük bir cohort araştõrmasõnõn yapõldõğõ multisentrik bir çalõşmada Souery ve arkadaşlarõ, intihar girişimi öyküsü olan unipolar hastalarda A218C polimorfizminin CC genotipini daha az sõklõkla gözledi fakat bipolar hastalarda budurum gözlenmedi (99). intihar girişimi yapan 231 bireyde tüm gene yayõlan yedi polimorfizm araştõrõldõ, şiddet içeren intihar girişimi ile intron 7, 8 ve 9’daki varyasyonlar ve enzimin katalitik parçasõ için olan kodlanmayan 3 bölge arasõnda anlamlõ bir ilişki bulundu. 100 Fransõz-Kanadalõ populasyonundan tamamlanmõş intihar gerçekleştiren 101 kişide intron 7 A218C varyantõ ile beraber promotor bölgedeki polimorfizmlere (A-6526G ve G-5806T) odaklanarak Turecki ve arkadaşlarõ tarafõndan araştõrõldõ. 101 İntihar ile tek lokusun ilişkili olmadõğõ gerçeğine zõt olarak şiddet içeren intihar kurbanlarõ arasõnda bir haplotipin (-6526G,-59061T,218C) normal kontrollerden anlamlõ olarak daha sõk olduğunu bulmuştur (χ2=11.3, df=2, p=0.0008; OR=2, Cl:1.3-3.6) (101). 2.7.1.B.TPH2 Geni Kromozom12q15’te lokalize beyin spesifik ikinci izoform TPH2 genin identifikasyonu, ki bu izoform beyin serotonin sentezinde daha önemli bir rol oynuyor gibi görünmektedir ve bu nedenle daha iyi bir aday gen olabilir, intihara katkõda bulunan genetik araştõrmalarõn bir basamak ileri gitmesi için umut vermiştir. Bununla beraber şimdiye kadar bir aday gen olarak TPH2’yi kullanan çalõşmalarõn sayõsõ azdõr. Zill ve arkadaşlar, 263 Alman intihar kurbanõyla haplotip ve bağlantõ çalõşmasõnda TPH2 geninde 10 tek nükleotid polimorfizmi bulunan 28-kbp bir bölge tanõmlamõşlardõr. Bir tek nükleotid polimorfizmi ve intihar arasõnda anlamlõ ilişki mevcuttur (102). Ek haplotip analizleri de bu ilişkiyi desteklemiştir. Daha sonraki bir araştõrma şizofrenik hastalarda intihar davranõşõnda promotor bölge (T-473A) ve intron 1’deki bir markerõn (hCV245410) etkisini gösterememiş olmasõna rağmen, anksiyete/depresyon fenotiplerine ve bu iki populasyonda intihar girişimlerine TPH2 haplotip bağlanma için destekleyici kanõtlar yeni bir çalõşmada mevcuttur (103, 104). 22 23 Finlandiyalõ beyazlar ve Afrika kökenli Amerikalõlarda intihar girişiminde sõklõğõ artan 52 kbp uzunluğunda bir haplotip bloğu saptadõlar ve BOS %-hidroksi indol asetik asit (5-HIAA) konsantrasyonuyla daha fazla ilişkilendirdiler (102). Bu polimorfizmlerin fonksiyonel sonucu bilinmiyor olmasõna rağmen ve TPH2 genine ait veri oldukça sõnõrlõ olasõna rağmen, intihar davranõşõ için bir aday gen olarak TPH2 geni daha fazla değerlendirme hak etmektedir. 2.7.2.Serotonin Transporter Geni Serotonin transporter (5-HTT) sinaptik yarõktan 5-HT’yi uptake yoluyla uzaklaştõrarak bu nörotransmitterin etkisini sonlandõrõr ve böylece 5-HTT dansitesi 5HTT fonksiyonunun önemli bir indeksi olarak kabul edilir. İnsan 5-HTT geni 17. kromozomda lokalizedir, 44-bp’lik delesyon yüzünden S-(short/kõsa) veya L(long/uzun) alel ile sonuçlanan 5’-regülatör bölgede sõk bir polimorfizme (5HTTLPR)sahiptir (105,106). S-alelin varlõğõ, anksiyete-ilişkili özelliklerle (trait) ve transforme olmuş lemfoblastoma hücre serilerinde, azalmõş transkripsiyon aktivitesi ve daha az gen ekpresyon düzeyi, daha az düzeyde 5-HT uptaki ile ilişkilidir (106). Serotonin transporteri beyin sinapslarõnda serotonin geri alõmõnda gerekli olduğu için özel bir dikkat toplamõştõr (107). Kapsamlõ bir çalõşmada Mann ve arkadaşlarõ 159 post-mortem beyin örneğinde quantitative autoradiografi aracõlõğõyla 5-HTT bağlanmasõ ve 5-HTTLPR arasõndaki muhtemel bir ilişkiyi araştõrdõ. Major depresyon ve intiharda prefrontal kortekste azalmõş 5-HTT bağlanmasõ bulgusunu replike edebilmelerine rağmen, 5-HTTLPR genotipi ve 5-HTT bağlanmasõ arasõnda ilişki gözlemlemediler (108). 5-HTT geninin kõsa formunun impulsiv agresyon ve intihar davranõşõ ile ilişkili olabileceği hipotezi yapõlmõştõ. Boundy ve arkadaşlarõ 58 beyaz õrk intihar kurbanõnõn genomik DNA’larõnõ kullanarak S-aleli ve tamamlanmõş ve özellikle de şiddet içeren intihar arasõnda bir ilişki olduğunu buldu (109). Bu bulgu daha sonra 51 beyaz õrk deprese şiddet içeren intihar girişimcileri ile yapõlan bir çalõşmada tekrarlanabildi fakat Kanadalõ veya Amerikan populasyonundan belirlenen intihar kurbanlarõ ile tekrarlanamadõ (110,111). Daha sonraki çalõşmalar BIS (Barratt’s İmpulsivite Skalasõ) ile değerlendirilen impulsivite ve genotip arasõnda korelasyon bulmamõş olmalarõna rağmen, Preuss ve ark ile Boundy ve ark. tarafõndan yapõlan çalõşmalarõn ortak değerlendirilmesi ile beyaz õrk 23 24 şizofrenik ve bipolar hastalarda şiddet içeren intihar girişimi ve S-aleli arasõnda bir ilişki bulundu (109, 112, 113). Üstelik intihar davranõşõ ve S-alel arasõndaki ilişki klinik tanõ, demografik veya sosyo-kültürel parametrelerden bağõmsõz görünmektedir. CampiAzevedo ve ark. oldukça heterojen olan Brezilya populasyonundan deprese ve şizofrenik hastalarda intihar girişiminde bulunanlar arasõnda S-alel taşõyõcõlarõnõn daha fazla görüldüğünü ve bundan başka bu hastalarda intihar girişiminin daha sõk ve lethalite skorlarõnõn daha yüksek olduğunu buldu (113). Courtet ve ark. Tarafõndan yapõlan bir çalõşmada SS ve SL genotiplerinin sõklõğõnõn şiddet içermeyen intihar girişimi olan hastalarda artmadõğõnõn açõk bir şekilde gösterilmesiyle S-aleli ve şiddet içeren intihar metodlarõ arasõndaki ilişki vurgulanmõştõr (114). Aynõ yazar 103 hasta ile bir takip çalõşmasõ yayõnladõ ve 1-yõllõk bir takip periyodu süresince tekrar intihar girişiminde bulunan hastalarda S-alel ve SS genotipinin sõklõğõnõn anlamlõ olarak daha yüksek olduğunu buldu (115). Bir intihar girişimini takiben tastalar için ilk yõl, tamamlanmõş intihar ve tekrar intihar girişimi için taşõdõğõ yüksek risk bilindiği için, bu yazarlar en azõndan bir S-alelin varlõğõnõn daha sonraki intihar girişimleri için önemli bir prediktör olabileceğini önermişlerdir. 5-HTT genin intron 2’deki variable-number-tandem-repeat (VNTR-2) polimorfizminin 12 tekrar alelinin,10 tekrar alelinden transkripsiyon regülasyonunda daha güçlü enhancer benzeri etkisinin olduğu düşünülmektedir (116,117). Kanadalõ intihar girişimcilerinde ve Kanadalõ bir aile çalõşmasõnda bipolar bozukluk veya intihar ile saptanan bir ilişki mevcut değildi (104,105). Benzer negatif bulgular Çinli intihar davranõşõ olan psikotik hastalar veya intihar öykülü duygudurum bozukluğu hastalarõnda da saptandõ (95,106). Hõrvat intihar kurbanlarõnõn DNA’larõnõ kullanarak VNTR-2 varyantõ ve intihar arasõnda ilişki olmadõğõnõ buldu. Bununla birlikte 5-HTTLPR ve VNTR-2’nin kombine analizi intihar kurbanõ grubunda VNTR-2 alel 10 ve 5-HTTLPR L-alelinde anlamlõlõğõ düşük olmakla beraber bir artõş yönünde kanõt sağladõ (118). 2.7.3.Monoamin oksidaz A Geni Monoamin oksidaz A (MAOA) biyolojik aminlerin metabolizmasõnda anahtar rol oynadõğõ için insan davranõşõnda işe karõşan mitokontrial bir enzimdir (148). Şiddet davranõşõ ile ilişkide MAOA aktivitesinin araştõrõlmasõnõn altõnda yatan genel düşünce, düşük MAOA aktivitesinin sonucu olarak duygudurum bozukluklarõ ve/veya agresiv davranõşlar gibi manifestasyonlarõn beyinde serotonin, noradrenalin (NA) ve dopaminin 24 25 (DA) artmõş düzeylerinin olduğudur (50). Artmõş psikiyatrik morbidite ve şiddet içeren davranõş ve antisosyal ve suçla ilişkili eylemlerde artmõş risk için hepsinin predispozisyon oluşturduğu görülen impulsivite, sensation seeking, monotony avoidance gibi kişilik özelliklerinin düşük trombosit MAO aktivitesiyle ilişkilendirilmiş olmasõ, periferal dokularla ilgili birkaç bulgunun önemini vurgulamõştõr (119,120). İntihar araştõrmalarõ için muhtemel bir aday olarak MAOA genine olan ilgi, Brunner ve ark. tarafõndan yapõlan, şiddet içeren davranõş ve manik sendroma bazõ benzerlikler taşõyan bir fenotiple ilişkili olarak Hollandalõ bir soyda MAOA geninde bir nokta mutasyonun gözlendiği ilk heyecan verici çalõşmadan kaynaklanmõştõr (151). Bu mutasyon nadir olmasõna rağmen bildiri, MAOA genindeki bir varyasyonun agresiv davranõş ve sonuç olarak intihar için bir yüklülük faktörü olabileceğini vurgulamõştõr. MAOA geninde bir takõm polimorfizmler tanõmlanmõştõr. MAO kodlama sekansõna 1.2 kbp upstream lokalize bir 30-bp tekrar sekansõ olduğu ve 3, 3.5, 4, veya 5 tekrar olarak bulunan kopya sayõsõnõn genin transkripsiyon aktivitesini etkilediği gösterilmiştir. 30-bp tandem repeat’in (uVNTR) 3.5 veya 4 kopyalõ aleller, kopya sayõsõ 3 veya 5 tekrarlõ olanlardan 2-10 kat daha fazla traskripsiyon oluşturmaktadõrlar (122). Bundan başka, enzim aktivitesinde 30-kat fark oluşturan iki restriction fragment length polymorphismi (EcoRVV ve Fnu4HI) identifiye edilmiştir (123). Bu 30-bp VNTR psikiyatrik çalõşmalarda oldukça fazla ilgi toplamõştõr. Manuk ve ark. Yüksek aktiviteli alelleri (3.5 v 4 kopya) ekprese eden sağlõklõ erkeklerin fenfluramin meydan okuma testinde daha düşük bir merkezi sinirsistemi (MSS) serotonerjik cevaplarõnõn olduğunu ve impulsiv agresyonlarõnõn daha fazla olduğunu bildirmiştir (124). Daha sonraki bir çalõşma personalite özelliklerinin ekpresyonunda bu fonksiyonel polimorfizmin etkisini replike edememiş olmasõna rağmen, kadõn ve erkek gönüllülerde değişmiş BOS 5-HIAA konsantrasyonlarõyla birlikte serotonin metabolizmasõ üzerinde bu polimorfizmin etkisi gösterilebilmiştir (125,126,127). Bundan başka, bazõ çalõşmalar major depresyon ve bipolar bozuklukla, antisosyal alkolizmda agresyon ve impulsiviteyle de ilişki göstermiştir (128). 25 26 2.8.İNTİHAR DAVRANIŞININ POLİGENETİK MULTİFAKTÖRYEL ETYOLOJİSİ Genetik çalõşmalarõn çoğu genlerin hastalõklara sebep olduğu varsayõmõnõ klavuz olarak almõşlardõr, fakat genlerden hastalõğa direk yollarõn bulunacağõ beklentisi kompleks psikiyatrik hastalõklar için verimli olmamõştõr (129). Deneysel araştõrmalarõn üç çizgisi, bir gen-çevre etkileşimi hipotezin akla getirir. İlki, 5-HTT bozuluş farelerde, homozigot ve heterozigot türler (5-HTT -/- ve +/-), homozigot (5-HTT +/+) kontrollerle karşõlaştõrõldõklarõnda strese cevapta daha korkulu davranõş ve daha yüksek stres hormonu plasma adrenokortikotropin artõşõ göstermiştir, fakat stres yokluğunda genotiplerle ilişkili fark gözlenmemiştir (130). İkinci olarak, 5HTTLPR varyasyonu insanlarla analog olan hind makaklarõnda (rhesus macaques), kõsa alel stresli ortamlarda büyütülen maymunlar arasõnda azalmõş serotonerjik fonksiyonla [daha düşük beyin omurilik sõvõsõ (BOS) 5-hidroksiindol asetik asit konsantrasyonlarõ] ilişkilidir, fakat normal büyütülen maymunlar arasõnda bu görülmez (131). Üçüncü olarak, insan sinir görüntüleme araştõrmalarõ, stres cevabõna 5-HTTLPR’deki varyasyonlarõn aracõlõk ettiğini düşündürür. S alelin bir veya iki kopyasõna sahip insanlar, l alel homozigot bireylerle karşõlaştõrõldõğõnda stresli stimuluslara daha büyük amigdala nöronal aktivitesi gösterir (132). 5-HTT geni için gen-çevre etkileşiminin bulgularõ ve MAOA gibi diğer aday genler, farklõ bir değerlendirme modelini gösterir (133). Bu model, populasyonda yüksek prevalansta bulunan genetik varyasyonlarõn, muhtemelen çevresel patogenezlere organizmanõn rezistanstansõnõ artõrmak için hareket etmesine aracõlõk ettiğini varsayar (134). Caspi ve ark. çevresel patojenler kavramõna travmatik, stresli yaşam olaylarõnõ dahil ederek genişletmiştir ve bu tarz patojenlerin ölçüldükleri (tabiata uygun/naturalistic çalõşmalarda) veya manipüle edildikleri (deneysel çalõşmalarda) zaman genlerin etkilerinin açõğa çõkabileceğini önermiştir. Yaşam olaylarõ ve sosyal destek gibi çevresel faktörler ile genlerin muhtemel karşõlõklõ etkileşimine oldukça az dikkat harcanmõştõr. Aslõnda, simultane olarak aday genlerin analizi ve psikolojik otopsi çalõşmalarõ ilerlemek için bir yol olabilir. Böyle simultane uygulanan bir araştõrmanõn güzel bir örneği Caspi ve ark. tarafõndan representativ birt cohort prospektivlongitudinal bir çalõşmayõ kullanarak, niçin stresli deneyimler bazõ insanlarda depresyona neden olurkan bazõlarõnda olmadõğõnõ test etmişlerdir (135). Serotonin 26 27 transporter geninin (5-HTT) promotor bölgesindeki fonksiyonel polimorfizm, depresyonda stresli yaşam olaylarõnõn etkisine aracõlõk ettiği bulunmuştur. 5-HTT promotor polimorfizminin kõsa alelinin bir veya iki kopyasõna sahip bireyler, uzun alele homozigot sahip olan bireylerden, stresli yaşam olaylarõyla karşõlaştõklarõnda daha fazla depresif semptomlar, tanõ kanabilir depresyon ve intihar göstermişlerdir. Bu epidemiyolojik çalõşma, bireyin genetik yapõsõ tarafõndan aracõlõk edilen çevresel saldõrõlara bireysel bir cevapta gen-çevre karşõlõklõ etkileşiminin kanõtlarõnõ sağlamõştõr. Nörotransmitter sisteminde genetik olarak belirlenen varyasyonlar, depresiv durumlardan intihar düşünceleri ve planlarõna, gerçek girişimlere ve fatal intihar eylemlerine kadar intihar davranõşõnõn farklõ gelişimsel evreleri sõrasõnda, en büyük ihtimalle çevresel etkenlerle etkileşime girerler. 5-HT1A reseptöründeki varyasyonun genel depresiv düşüncelerle ve 5-HT2’nin sõklõkla intihar düşüncesi tarafõndan takip edilen umutsuzlukla ilişkili olduğu önerilmektedir (136). İntiharda bazõ genetik faktörler etkileri bağõmsõz olan veya bir ruhsal bozukluğa ilave olan agresyon ve impulsivite ile ilişkili olabilirler (137). 27 28 3.MATERYAL VE METOD 3.1.Denekler Bu çalõşmaya üç grup alõnmõştõr. Birinci grubu intihar girişimi nedeniyle Süleyman Demirel Üniversitesi Araştõrma ve Uygulama Hastanesi acil servislerine başvuran 18 yaşõn üzerinde hastalar, intihar grubu hastalarõnõ oluşturmaktadõr. İkinci grup, Süleyman Demirel Üniversitesi Araştõrma ve Uygulama Hastanesi psikiyatri polikliniğine major depresif bozukluk şikayetleriyle başvuran, daha önce intihar girişiminde bulunmamõş ve major depresif bozukluk dõşõnda herhangi bir psikiyatrik tanõ almayan Major depresif bozukluk hastalarõ oluşturmaktadõr. Üçüncü grubu intihar girişimi olmayan sağlõklõ kontrol grubu oluşturmaktadõr. Kontrol grubu intihar girişiminde bulunan bireylerle yaş eğitim ve cinsiyet açõsõndan benzer, intihar girişimi, psikiyatrik bozukluk öyküsü olmayan, yakõnlarõnda intihar girişimi ve intihar nedeniyle ölüm olmayan sağlõklõ kontrollerden oluşturulmuştur. Çalõşmaya katõlmaya gönüllü olan hastalar ve bireyler araştõrmaya alõnmõştõr. Çalõşmaya alõnmasõ düşünülen hastalarõn ve sağlõklõ gönüllülerin sözlü ve yazõlõ izinleri alõnmõştõr. Çalõşmaya bu dönem içinde psikiyatri polikliniğine ve acil servise başvuran 97 intihar girşiminde bullunan hastadan 94’ü alõnmõştõr. İki hasta kan vermeyi kabul etmemiş, bir hasta da ölçekleri doldurmak istememiştir. Bu dönemde psikiyatri polikliniğine başvuran major depresif bozukluk olan suisid girişimi ve başka psikiyatrik eştanõsõ olmayan 93 MDB hastasõ alõnmõştõr. Hastalardan 4 kişi kan vermeyi kabul etmedikleri ve 3 kişi de çalõşmaya katõlmak istemedikleri için çalõşmaya alõnmamõşlardõr. İntihar olgularõyla tõbbi müdahaleden ve genel durumlarõ stabilize olduktan sonra 2-7 gün içinde görüşülmüştür. Hastalar çalõşma konusunda bilgilendirildikten sonra çalõşmaya alõnmõşlardõr. Hastalara ve sağlõklõ kontrollere, Sosyodemografik bilgi formu, DSM-IV eksen I bozukluklarõ için yapõlandõrõlmõş klinik görüşmesi (SCID-I), Hamilton depresyon derecelendirme ölçeği-21 (HDDÖ), Beck depresyon envanteri, Beck anksiyete ölçeği, Beck umutsuzluk ölçeği, İmpulsivite ölçeği, Çok Boyutlu Algõlanan Sosyal Destek (ÇBASDÖ), Çocukluk çağõ kötüye kullanõm envanteri, Yaşam olaylarõ ölçeği, Sosyal problem anketi, Genel sağlõk anketi, intihar girişimiyle başvuran hastalara İntihar niyeti ölçeği uygulanarak veriler toplanmõştõr. 28 29 3.2.Psikiyatrik Değerlendirme Araçlarõ 3.2.1.Sosyodemografik Bilgi Formu (SBF): Hastalarõn cinsiyet, yaş, eğitim düzeyi, medeni durum ve ekonomik durumlarõ, daha önce psikiyatrik tedavi görüp görmedikleri, intihar girişiminde bulunup bulunmadõklarõ, her hasta için ayrõ bir form düzenlenerek kaydedilmiştir. Sosyodemografik bilgilerdeki olasõ eksiklikleri tamamlayabilmek ve daha ayrõntõlõ bilgi almak için hastalarõn aileleriyle de görüşülmüştür. 3.2.2.DSM-IV Eksen I Bozukluklarõ için Yapõlandõrõlmõş Klinik Görüşmesi (SCIDI): DSM-IV Eksen I Bozukluklarõ için Yapõlandõrõlmõş Klinik Görüşme (SCID-I) SCIDI değerlendirmede standardizasyonu sağlamanõn bir yolu olarak klinik değerlendirmede kullanõlmak için geliştirilmiştir (138,139). SCID-I bir adet yeniden kullanõlabilir Kullanõm Kõlavuzu ve bir adet bir kez kullanõlabilen puanlama cetvelinden oluşmaktadõr. SCID-I hastalõklarõn çoğu için tam tanõ ölçütlerini içermektedir. Altõ modülden oluşmaktadõr ve toplam 38 DSM-IV I. Eksen bozukluğunu tanõ ölçütleri ve 10 tane I. Eksen bozukluğunu tanõ ölçütleri olmadan araştõrmaktadõr. SCID-I aşağõda verilen tanõ kategorilerinde depresyonu değerlendirmektedir: Major Depresif Bozukluk, Distimik Bozukluk, Başka türlü adlandõrõlamayan depresif bozukluk. Türkçe formunun güvenirlik çalõşmasõ Özkürkçügil ve arkadaşlarõ tarafõndan yapõlmõştõr (140). 3.2.3.Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HDDÖ):Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçe¤i (HDDÖ) (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS) depresyonun düzeyini ve şiddet değişimini ölçmede kullanõlmõştõr. Hamilton tarafõndan 1959 yõlõnda geliştirilmiş ve onun gözetiminde Williams tarafõndan 1978’de yapõlandõrõlmõştõr. Türkçe geçerlilik ve güvenilirliği Akdemir ve arkadaşlarõ tarafõndan yapõlmõştõr (141). 3.2.4.Beck Depresyon Envanteri (BDE): BDE, toplum tabanlõ çalõşmalarda ve klinik araştõrmalarda en çok kullanõlan araçlardan biridir (142). Depresyonda görülen vegetatif, duygusal, bilişsel ve motivasyonel alanlarda ortaya çõkan belirtileri ölçmeye yarayan 21 maddeden oluşan envanterin amacõ, depresyonun derecesini objektif olarak sayõlara dökmektir. Depresyon tanõsõ koymak için kullanõlmaz. Nedeni, DSM-IV’e göre 29 30 depresyon tanõsõ koyabilmek için, depresyona özgü semptomlarõn iki haftadõr sürüyor olmasõ gerekirken, BDE son bir haftalõk durumu ölçmektedir. BDE’de kilo alõmõ, aşõrõ uyuma, psikomotor ajitasyon ya da gerileme gibi belirtiler sorulmamakta, DSM-IV için önemli olan hastanõn hastalõk öncesi durumu, işlevi ile ilgili bilgiler alõnmamaktadõr. Kişilerin depresif belirtilerinin yükselmesi, depresyon tanõsõ konmasõ için tek kriter olmadõğõ gibi, söz konusu depresif belirtiler geçici olabilir, klinik depresyon yerine genel psikolojik stresi yansõtõyor olabilir (143). Bu yüzden bu çalõşmada BDE’den 14 ve üstünde puan alan kadõnlarla psikiyatrik görüşme yapõlmõş ve depresyon tanõsõ psikiyatrik görüşme ile konmuştur. 3.2.5.Beck Anksiyet Ölçeği (BAÖ): Bireyin yaşadõğõ anksiyete belirtilerinin sõklõğõnõ ölçmektedir. 21 maddeden oluşan, 0-3 arasõ puanlanan Likert tipi bir kendini değerlendirme ölçeğidir. Toplam puanõn yüksekliği kişinin yaşadõğõ anksiyetenin yüksekliğini gösterir. Beck ve arkadaşlarõ (1988) tarafõndan geliştirilmiş olup ülkemizde geçerlilik ve güvenilirlik çalõşmasõ, Ulusoy ve arkadaşlarõ tarafõndan yapõlmõştõr (145). 3.2.6.Beck Umutsuzluk Ölçeği (BUÖ): Beck ve arkadaşlarõ (1974) tarafõndan geliştirilen 20 maddelik kendini değerlendirme türü bir ölçektir. Bireyin geleceğe yönelik karamsarlõk derecesini belirlemek amaçlanmaktadõr. Sorulara "doğru – yanlõş" şeklinde cevap verilmekte ve negatif beklentileri yansõtmaktadõr. Ölçeğin puan aralõğõ 020’dir. Ölçek üç faktörü içermektedir: 1- Gelecek ile ilgili duygular, 2- motivasyon kaybõ, 3- gelecek ile ilgili beklentiler. Hastada depresyonun seviyesindeki değişikliklerin yanõ sõra umutsuzluk ve intihara ilişkin de bilgi vermektedir. Geçerlik çalõşmasõ Durak ve Palabõyõkoğlu (1994) tarafõndan yapõlmõştõr. Durak ve Palabõyõkoğlu'nun çalõşmasõnda tüm grup için (n:373) ortalama puan 6.35, depresyondaki hastalar için (n:40) 11.03 olarak saptanmõştõr (146, 147). 3.2.7.Çok Boyutlu Algõlanan Sosyal Destek (ÇBASDÖ):Ölçek Zimet ve arkadaşlarõ tarafõndan 1988 yõlõnda geliştirilmiştir. Ölçeğin ülkemizde geçerlilik ve güvenilirlik çalõşmasõ 1995 yõlõnda Eker ve Arkar tarafõndan yapõlmõştõr. ÇBASDÖ 12 maddelik yedili Likert tipi bir ölçektir. Ölçeğin destek kaynaklarõnõ yansõtan, aile arkadaş, özel kişi desteği olmak üzere üç alt grubu bulunmakta ve her grup dört maddeden oluşmaktadõr. Alt ölçeklerden alõnan puanlarõn toplanmasõ ile elde edilen, toplam ölçek 30 31 puanõndan alõnabilecek en düşük puan 12, en yüksek puan ise 84’tür. Ölçekten elde edilen puanõn yüksek olmasõ, algõlanan sosyal desteğin yüksek olduğunu ifade etmektedir (148). 3.2.8.İntihar Niyeti Ölçeği: 1973 yõlõnda Beck tarafõndan geliştirilen Türkiye’de geçerliliği Dilbaz (tarafõndan sõnanan ölçek, girişim sõrasõndaki çevre şartlarõnõ, girişim sonrasõ eğilimlerini ve girişim sõrasõndaki beklentilerini değerlendiren, puanlanan ilk 15 ve puanlanmayan son 5 olmak üzere toplam 20 maddeden oluşur (149). 3.2.9.Çocukluk Çağõ İhmal ve Kötüye Kullanõm Ölçeği (ÇÇKK): Çocukluk çağõ ihmal ve kötüye kullanõm ölçeği (ÇÇKK) 11 tane soru içermektedir. Yargic ve ark. Tarafõndan geliştirilmiştir ve pek çok çalõşmada kullanõlmõştr. Ölçek fiziksel, duygusal ve seksüel kötüye kullanõm, ensest, ihmal, intihar girişimi öyküsü ve kendine zarar verici davranõşlar konusunda sorular içerir. Fiziksel kötüye kullanõma çürükler, kamçõlama izleri, yanõklar, sõyrõklar, yõrtõlma yaralarõ, yaralamalar, kesiler, kemik ve kafatasõ kõrõklarõ ve diğer fiziksel zarar kanõtlarõ dahildir. Bu göstergeler kendine zarar verici davranõşlardan dikkatlice ayõrt edilmelidir. Cinsel kötüye kullanõm vakalarõ, cinsel istekleri tatmin etmek niyetiyle yapõlan reletif olarak non-spesfik müessir fiillerden, ‘müstehcen bir şekilde okşama ve dokunma’, livata, ensest ve benzeri daha spesifik durumlardan birine kadar değişen olaylarõ kapsar. İhmal vakalarõ, o zamanki toplum ve mesleki standartlar tarafõndan kabul edilebilir bulunmanõn ötesinde olan çocuk bakõmõndaki hastanõn eksikliklerinin bir yargõsõnõ yansõtõr. İhmal konusundaki soru : ‘Çocukken fiziksel ve duygusal olarak ihal edildiğinizi düşünüyor musunuz?’Soru bir parentezle açõklamada içerir: (Fiziksel ihmale beslenme, giyim, güvenlik ve tõbbi bakõmõn sağlanmasõnda aşõrõ yetersizlikleri dahildir. Duygusal ihmale çacuğa bakõm verenler tarafõndan sevgi ve yakõnlõğõn aşõrõ yetersizliği dahildir). Görüşmeci bir açõklama soracak olsa bile bu sorunun cevabõ evet veya hayõr olabilir. Karar subjektiftir ve denek tarafõndan verilir. Daha önceki bir çalõşmada çocukluk çağõndaki ihmali bildiren bu soruyla yetişkinlerde dissosiyatif deneyimler skalasõ ile ölçülen dissosiyatif semptomlarõn sõklõğõnõn korele olduğu bildirilmiştir (). Veri yardõmcõ geçerliliklerle desteklenmektedir. Duygusal ihmal için somut limitler koymak çok zordur. 31 32 3.2.10.Endişe Veren Yaşantõlar Listesi (EYO): Endişe veren yaşantõlar listesi, (List of Threatening Experiences; LTE) 1985 yõlõnda Brugha ve ark tarafõndan geliştirilmiştir. Bu ölçeğin kapsamlõ ölçeklerin gördüğü işlevleri gördüğünü öne sürmüşlerdir. Ölçek.12 yaşam olayõnõ sorgulamaktadõr. Bu ölçek etyolojik önemi olmayan yaygõn görülen olaylarõ (örn. minör maddi sorunlar, işyerinde yükselme gibi) dõşarda bõrakmaktadõr. LTE, İspanyolca, İtalyanca, Japonca gibi dillere çevrilip geçerlilik ve güvenilirlik çalõşmasõ yapõlmõştõr. Hastalar sorulara evet veya hayõr olarak cevap vermektedirler ve evetlerin toplamõ ölçeğin puanõnõ oluşturmaktadõr. Erişkin dönemde olumsuz olay deneyimlenmesinin retrospektiv değerlendirilmesi 16 spesifik olay ve kişisel önemi olan tanõmlanmamõş olay ile sõnõrlandõrõlmõştõr. Spesifik olaylar katõlõmcõ tarafõndan deneyimlenen (veya birinci derece bir akrabasõ) cissi hastalõklarõ (yaralanmalar, saldõrõlar), ilişkiyle ilgili olaylarõnõ (ayrõlma, boşanma, gebeliğin sonlanmasõ), işle ilgili olaylarõ (emeklilik, işsizlik veya kovulma) ve kayõp yaşamayõ (birinci derece akrabalarõndan birinin ölümü) içerir. Tanõmlanmamõş olayla, yaşam boyu deneyimlenen diğer herhangi bir stresli deneyimin katõlõmcõ tarafõndan tanõmlanmasõna (ve değerlendirilmesine) bir fõrsat sağlanõr. Katõlõmcõlara deneyimledikleri her olayla ilişkili üzüntü derecelerine verdikleri bir değer (dört-basamaklõ bir skala üzerinde) ve görüldükleri yõl içinde olayõn zamanlasõnõn detaylarõnõ sağlamak için sorular sorulur. Bu olaylar tehdit edici deneyimler listesinin anket versiyonu temel alõnarak seçilmiştir (LTE-Q, Brugha 1985). LTE-Q’nun eş zamanlõ geçerliliği, yaşam olaylarõ ve zorluklarõ çizelgesi(Life Events and Difficulties Schedule; LEDS)’ne karşõ değerlendirilmiştir ve her ikisinin de spesifite ve sensitivitesi yüksektir ( ). 3.2.11.Sosyal Problem Anketi (SPA): Sosyal problem anketi (Social Problems Questionnaire (SPQ) 33 maddeli hastalarõn kendi kndilerine doldurduklarõ sosyal problemleri saptayan bir skaladõr. 4 Sosyal problem: hastalar sõk rastlanan 10 sosyal problem alanõnõn bir listesinde( Sosyal problem anketinden/ Social Problem Questionnaire derlenmiştir, Corney ve Clare, 1985; Piccinelli, 1997), bu alanlara (barõnma, iş, maddi konular, sosyal ve boş zaman aktiviteleri, aile, çocuk ± ebeveyn ve evlilik ilişkileri, yasal problemler ve yalnõz yaşama) düşük, orta ve ciddi zorluklar olarak gösterirler. Analiz için sosyal problem alanlarõ üç kategoride gruplanõr: finansal ve barõnma problemleri; iş problemleri; ve sosyal/evlilik ilişkileri problemleri. Skor en azõndan orta derece zorluklarõ olan (skoru 2 ve 3) sosyal problem alanlarõnõn sayõsõdõr. 32 33 Bir veya daha fazla sosyal problem alanlarõnda zorluklarõ olan hastalarõn bir psikososyal problemleri olduğu şeklinde düşünülür. Daha yüksek skor daha fazla problemi gösterir. Bileşen alt skalalar tarafõndan ölçülen fonksiyonelliğin total olarak farklõ boyutlarõyla açõklanabilen alfa skoru total aygõtlar için 0.34 idi. 3.2.12.Sosyal İlişkiler sorularõ: Hasta ve kontrol gruplarõna sosyal ilişkileri hakkõnda 4 adet soru sorduk ve yalnõzca evet ve hayõr olarak cevaplamalarõnõ istedik. İlk soru olan ‘Endişeleriniz ya da özel duygularõnõz hakkõnda konuşabileceğiniz güvendiğiniz birisi var mõ?’, ikinci soru olan ‘Bir sõkõntõ durumunda yardõmõnõ hissedebileceğiniz birisi var mõ?’, üçüncü soru olan ‘Önemli bir kişisel karar verirken size akõl vereceğini düşündüğünüz birisi var mõ?’ Son soru olan ‘Sizi seven ve sizin için endişelenen birisi var mõ?’ şeklindeydi. Böylelikle yakõn sosyal çevreleriyle ilişkili zorluklarõ saptamaya çalõştõk. 3.3.Genotiplendirme Bu çalõşmada, intihar girişiminde bulunanlardan, major depresyon hastalarõndan ve sağlõklõ gönüllülerden uygun bilgilendirme işleminden sonra 4 ml kan EDTA'lõ tüplere alõnarak -20 C derecede DNA izolasyonu yapõlacağõ zamana kadar saklandõ. DNA, İnvisorb spin blood mini kit (İnvitek) kullanõlarak elde edildi. 3.3.1.5HTTLPR Polimorfizmi: Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR, Polymerase Chain Reaction) yöntemiyle daha önce belirtildiği gibi saptandõ (150, 151,152). Serotonin transporter geninin promotor bölgesinin sekansõ şu şekildedir: 1 61 121 181 241 301 361 421 481 541 601 tctcccgcctggcgttgccgctctgaatgccagcacctaacccctaatgtccctactgca gcctcccagcatcccccctgcaacctcccagcaactccctgtacccctcctaggatcgct cctgcatcccccattatcccccccttcacccctcgcggcatcccccctgcacccccagca tcccccctgcagcccccccagcatctcccctgcacccccagcatcccccctgcagccccc ccagcatcccccctgcacctctcccagcatctcccctgcacccccagcatcccccctgca gcccttccagcatccccctgcacctctcccaggatctcccctgcaacccccattatcccc cctgcacccctcgcagtatcccccctgcaccccccagcatccccccatgcacccccggca tcccccctgcacccctccagcattctccttgcaccctaccagtattcccccgcatcccgg cctccaagcctcccgcccaccttgcggtccccgccctggcgtctaggtggcaccagaatc ccgcgcggactccacccgctgggagctgccctcgcttgcccgtggttgtccagctcagtc cctctagacgctcag Kõrmõzõ ile gösterilen DNA parçalarõ primerlerin bağlandõğõ alanlardõr. Kullanõlan primerler: ‘5-GGCGTTGCCGCTCTGAATGC-3’ ve ‘5-GAGGGACTGAGCTGGACAACCAC-3’ . 33 34 Primer çifti ile iki tip fragman amplifiye edilir: 484 bp kõsa veya 528 bp uzun allel. PCR 25 µL reaksiyon volümü içerisinde; 20-50 ng genomik DNA, 25 pM/µL her bir primerden, 200 µM her bir nükleotidden içeren dNTP mixt, 10X reaksiyon buffer, 1.5 mM MgCl2, 1U Taq DNA polimeraz kullanõlarak gerçekleştirildi. Döngü koşullarõ: başlangõç denaturasyon 94 C 5 dakika, 35 siklus: denaturasyon 95 C 30 saniye, primer bağlanmasõ (annealing) 65 C 30 saniye, sentez 72 C 60 saniye; final extension 72 C 10 dak. olarak uygulandõ (Xenia Gonda,Journal of Affective Disorders 87 (2005) 291– 297). PCR ürünleri; 0.5 µg/ml ethidium bromide içeren %2'lik agarose jelde 100 Voltta elektroforez işleminden sonra bir jel görüntüleme sistemiyle değerlendirildi (Şekil 5). Şekil 5: 1 ve 3 numara ile gösterilen örnekler 528 bp uzunluğundaki homozigot LL aleli olarak; 2, 5, 6, 11 numara ile gösterilen örnekler 484 bp uzunluğundaki homoziot SS aleli olarak; diğer 4, 7, 8, 9, 10, 12 numara ile gösterilen örnekler SL heterozigot olarak değerlendirilmiştir. En solda ise 100 bp DNA ladder bulunmaktadõr. 3.3.2.5-HTT- intron 2 VNTR: 5-HTT geninin, intron 2'sindeki 16-17bp uzunluğundaki bir segmentin çeşitli sayõlardaki tekrarlarõndan oluşan varable number tandem (VNTR) polimorfizmi, PCR yöntemiyle daha önce belirtildiği gibi saptandõ (153). Kullanõlan Primerler: 5’-GTCAGTATCACAGGCTGCGAG-3’, 5’-TGTTCCTAGTCTTACGCCAGTG-3’. PCR işlemi; 20-100 ng DNA, 100 µm dNTPs, 20 pmol primer (F ve R'nin herbirinden), 1.0 mM MgCl2, 20 mM Tris-HCl PH 8.6, 50 mM KCl, 1 U Taq polymerase (MBI Fermentas) içerecek şekilde 25 µl hacminde gerçekleştirildi. PCR 34 35 şartlarõ: 94°C'de 2 dk ilk denaturasyondan sonra, 35 siklus; 94°C'de 20 sn. denaturasyon, 60°C'de 20 sn. primer bağlanma (annealing) ve 72°C'de 20 sn. sentez (extension), en son 1 siklus 72°C'de 10 dk son sentez işlemleriyle gerçekleştirildi. PCR ürünleri; 0.5 µg/ml ethidium bromide içeren %2'lik agarose jelde 100 Voltta elektroforez işleminden sonra bir jel görüntüleme sistemiyle görüntülendi. 300 bp'lik ürün 12 aleli ve 267 bp'lik ürün 10 aleli olarak değerlendirildi. Literarürde dokuz, on ve oniki tekrar sayõlarõndan oluşan aleller bildirilmiştir. Biz hasta ve kontrol gruplarõmõzda on ve oniki tekrarlõ alellere rastladõk. Bu bulgu Herkel tarafõndan bildirilenle uyumludur. Buna göre genotipler, 12/12, 12/10, 10/10 olarak belirlendi (Şekil 6). Şekil 6: 1, 5, 6, 9, 12 numaralõ örnekler 300 bp uzunluktaki homozigot 12/12 alelin, 3, 4, 7 numaralõ örnekler 267 bp uzunluğundaki homozigot 10/10 aleli, 8, 10,11 numaralõ örnekler ise heterozigot 10/12 aleli olarak değerlendirildi. En solda ise 100 bp DNA ladder görülmektedir. 3.3.3.MAOA VNTR Polimorfizmi: MAO-A geninin promotor bölgesinde yüksek ve düşük aktiviteli varyantlara yol açan iyi karakterize edilmiş dört alelinin bulunduğu (30-bp’in 3, 3.5, 4 ve 5 tekrarlarõnõn oluşturduğu) varable number tandem repeat (VNTR) fonksiyonel bir polimorfizm mevcuttur. 3 tekrar sayõsõyla oluşan alelel düşk MAO-A enzim aktivitesi göstermekteyken, 3.5, 4, ve 5 tekrar sayõlarõna sahip aleller yüksek enzim aktivitesi gösterirler. Fig. 3’de genin promotor bölgesi ve 30 bp’den oluşan tekrar segmenti gösterilmektedir (Şekil 7) (154). 35 36 Şekil 7: MAO-A geninin promotor bölgesinde -1262 ile -1142 arasõnda yer alan iyi tanõmlanmõş VNTR polimorfizmi gösterilmektedir. En altta ise 30 bp’lik tekrar segmenti yer almaktadõr.154 Aşağõdaki gen dizisinde MAO-A geninin promotor bölgesi ve primerlerin yapõşma yerleri kõrmõzõ ile gösterilmektedir. ………..gcccggggctggtctctaagagtgggtaccgaga acagcctgaccgtggagaagggctgcgggaagcagaacaccgcccccagcgcccagcgt gctccagaaacatgagcacaaacgcctcagcctccttccccggcggcaccggcaccggc accagtacccgcaccagtaccggcaccggcaccagtacccgcaccagtaccggcaccgg caccagtacccgcaccagtaccggcaccggcaccgagcgcaaggcggagggcccgcccg aagccgggggcacaactgcccaggtcccgaacccggactccagcttggacgacacctcc tacagcctgtccgaatggagcgtccgttctgagtggcggtccgtctcggatccgctagc cagttcccagtggagcacgtcctcaactgccg.... Primerler u ekildedir: MAO-A forward:’5-CCAGAAACATGAGCACAAACG-3’ ve MAO-A reverse: ‘5-ATTCGGACAGGCTGTAGGAG-3’. Polimorfizm PCR yöntemiyle daha önce belirtildiği gibi saptandõ (155). Polimeraz zincir reaksiyonu 25 µL volümde, 200 ng of genomic DNA, 12 pmol her bir primer, 200µmol/L dNTP miks, 1.5 mmol/L of MgCl2 ve 1U Taq DNA polimeraz içermi tir. PCR şartlarõ: 94°C'de 3 dk ilk denaturasyondan sonra, 30 siklus; 94°C'de 30 sn. denaturasyon, 58°C'de 45 sn. primer bağlanma (annealing) ve 72°C'de 60 sn. sentez (extension), en son 1 siklus 72°C'de 4 dk son sentez işlemleriyle gerçekleştirildi. PCR ürünleri; 0.5 µg/ml ethidium bromide içeren %3.5'lik agarose jelde 100 Voltta elektroforez işleminden sonra bir jel görüntüleme sistemiyle görüntülendi. Agarda 3 tekrar….249 bp, 4 tekrar….279bp, 5 tekrar….309 bp olarak 36 37 de erlendirildi. Nadir görülen 2 tekrarlõ alele bir hastada homozigot olarak bir hastada da heterozigot olarak rastlanmõştõr (Şekil 8). Şekil 8: 2, 5, 6, 9, 11 ve 12 numaralõ örnekler homozigot 4/4 tekrar aleli, 1 ve 10 numaralõ örnekler homozigot 3/3 tekrar aleli, 3, 4, 7, 8 numaralõ örnekler heterozigot 3 / 4 aleli olarak değerlendirildi. En solda 100 bp DNA ladder yer almaktadõr. 3.3.4.TPH (218AC) Polimorfizmi: Triptofan hidroksilaz geninin intron 7’sinde 218’inci pozisyona adenin yerine sitozin geçmesiyle oluşan nokta mutasyondur. A218C intronik polimorfizmi daha önce belirtildiği gibi PCR yöntemiyle saptandõ (156). Reaksiyon hacmi toplam 25 µl, 20-100 ng genomik DNA, 200 mM dNTP (Promega), 2.0mM MgCl2, 0.5 U Taq DNA polymeraz ve 0.5 mM primerler içermektedir. Kullanõlan primerlerin dizilimi: 5-TTCAGATCCCTTCTATACCCCAGA-3 5-GGACATGACCTAAGAGTT CAGGCA-3. PCR şartlarõ: 94°C'de 2 dk ilk denaturasyondan sonra, 40 siklus; 94°C'de 30 sn. denaturasyon, 58°C'de 30 sn. primer bağlanma (annealing) ve 72°C'de 50 sn. sentez (extension), en son 1 siklus 72°C'de 7 dk son sentez işlemleriyle gerçekleştirildi. 10µl PCR ürünleri 10U of BfaI ile bir gece boyunca 30 µl total volümde enzim kesimi uygulandõ. Adenin yerine sitozinin geçtiği nokta mutasyon bulunmakta ise restriksiyon enzimi tarafõndan DNA kesilmektedir ve 848 bp uzunluğundaki ana parca 597 ve 251 bp uzunluğunda iki fragmana ayrõlmaktadõr. Daha sonra enzim kesim ürünleri; 0.5 µg/ml ethidium bromide içeren %2'lik agarose jelde 100 Voltta elektroforez işleminden sonra bir jel görüntüleme sistemiyle görüntülendi. Enzimle kesilmeyen pcr ürünleri 37 38 TPH1 geninin ‘A’ aleliyle uyumlu 848 bp, enzimle kesilen pcr ürünleri ‘C’ aleli ile uyumlu olarak 597bp ve 251bp iki fragman verdi (Şekil 9). Şekil 9: 1 numaralõ örnek 848 bp homozigot A/A aleli, 5, 6, 7, 11 numaralõ örnekler restriksiyon enzimi tarafõndan 597bp ve 251 bp fragmanlara ayrõlan homozigot C/C aleli, 2, 3, 4, 8, 9, 10, ve 12 numaralõ örnekler hem restriksiyon enzimi tarafõndan parçalanan 597bp ve 251bp uzunluğunda fragmanlarõ ve hem de 848bp uzunluğunda ama parçayõ içerdiği için heterozigot A/C aleli olarak değerlendirildi. En solda 100bp DNA ladder yer almaktadõr. 3.4.İstatistik Değerlendirmeler: İstatistiksel değerlendirmeler için SPSS 13 versiyonu kullanõldõ. Gruplar arasõndaki sosyodemoğrafik, klinik, genetik verilerin sayõsal olanlarõnda çok yönlü varyans analizi, sayõsal olmayan analizinde ki-kare testi kullanõlmõştõr. İntihar girişimi ve yaşam olaylarõ, sosyal zorluklar ve çocukluk çağõ kötüye kullanõm ölçeklerinin puanlarõ arasõnda spearman korelasyon analizi yapõldõ. Genotipler ile yaşam olaylarõ, sosyal zorluklar ve çocukluk çağõ kötüye kullanõmõnõn intihar girişimi etkileri lojistik regresyon analizi, intihar girişimi sayõsõna etkileri lineer regresyon analizi ile değerlendirildi. İstatistiksel değerlendirmelerde anlamlõlõk için p<0.05 alõndõ. 38 39 4.BULGULAR 4.1.GRUPLARIN SOSYODEMOGRAFİK ÖZELLİKLERİ: İntihar girişimi nedeniyle acil servisimize başvuran hastalarõn %70.2’si (N=66) Isparta ve Buldur il merkezinden, %14’ü (N=14) çevre ilçelerden, %8.5’i (N=8) köylerden ve %6.4’ü il dõşõndan gelen bireylerden oluşmuştu. Üniversitemiz psikiyatri polikliniğine başvuran hastalardan major depresif bozukluğu olan (N=93) kişinin %72’si (N=67) Isparta ve Buldur il merkezinden, %12.9’u (N=12) çevre ilçelerden, %6.5’i (N=6) çevre köylerden ve %8.6’sõ (N=8) il dõşõndan gelmekteydi. Sağlõklõ gönüllülerden oluşturulan kontrol grubunun %87.5’i (N=63) Isparta ve Buldur il merkezinden, %5.6’sõ (N=4) çevre ilçelerden, %1’i (N=1.4) köylerden ve %5.6’sõ (N=4) il dõşõndan gelmekteydi. Hasta ve kontrol gruplarõnõn yaşadõklarõ yerlere göre dağõlõmlarõnda istatistiksel olarak anlamlõ fark mevcut değildi (x2=9.441, p=0.150). İntihar grubunun yaş ortalamasõ 29.69±10.69, major depresyon grubunun yaş ortalamasõ 34.46±13.05, kontrol grubunun yaş ortalamasõ 28.64±9.52 idi. Yaş ortalamasõ depresyon grubunda, intihar ve kontrol grubundan anlamlõ olarak yüksekti (f=6.548, p=0.002), kontrol ve intihar grubu arasõnda istatistiksel olarak anlamlõ fark yoktu (p=0.5). İntihar grubunun %67’si kadõn, major depresyon grubunun %63.4’ü kadõn, kontrol grubunun %50’si kadõndõ (x2=5.328, p=0.070). Medeni durum; intihar grubunda %41.5’i bekar, %50’si evli, %2.1’i dul, %6.4’ü boşanmõştõ. Major depresyon grubunun %38.7’si bekar, %49.5’i evli, %9.7’si dul, %2.2’si boşanmõştõ, kontrol grubunda %51.4’ü bekar, %47.2’si evli, %1.4’ü boşanmõştõ (x2=15.851, p=0.015). İntihar grubunun ortalama eğitim yõlõ 9.46±4.14, major depresyon grubunun 10.31±4.34, kontrol grubunun 12.68±3.90 olarak saptandõ (f=12.802, p=0.000). Eğitim yõlõ ortalamalarõ, kontrol grubunda, intihar ve depresyon grubundan anlamlõ olarak daha yüksekti, intihar ve depresyon grubu arasõnda anlamlõ fark yoktu. İntihar grubunda işsizlerin oranõ %17, major depresyon grubunda %2.2, kontrol grubunda %1.4 idi. Ev hanõmõ, emekli ve öğrencilerin oranõ; intihar grubunda %39.3, major depresyon grubunda %50.5, kontrol grubunda %27.8 idi (x2=71.122, p=0.000). Son bir yõl içerisinde işsiz kalma süresi intihar grubunda 2.24±4.13 ay, major depresyon grubunda 0.45±2.05 ay, kontrol grubunda 0.1±0.54 aydõ. Kontrol grubunun ortalama işsiz kalma 39 40 süresi depresyon grubundan daha az olmasõna rağmen aradaki fark istatistiksel olarak anlamlõ değildi. İntihar grubunun son bir yõl içinde işsiz kalma süresi anlamlõ olarak hem depresyon ve hem de kontrol grubundan anlamlõ olarak daha fazlaydõ (f=14.496, 0.000). Aylõk gelir intihar grubunda 374.85±357.24 YTL, major depresyon grubunda 601.59±557.24 YTL, kontrol grubunda 549.64±425.17 YTL idi. İntihar grubunun aylõk gelir ortalamasõ hem depresyon ve hem de kontrol grubundan anlamlõ olarak daha düşüktü, fakat kontol grubu ve depresyon grubu arasõnda anlamlõ fark mevcut değildi (f=4.558, p=0.012). O güne kadar yaşadõklarõ evlilik sayõsõ ortalamasõ intihar grubunda 0.67±0.63, major depresyon grubunda 0.61±0.49, kontrol grubunda 0.47±0.5 olarak saptandõ. Kontrol grubunun o güne kadar yaşadõğõ evlilik sayõsõ ortalamasõ intihar grubundan anlamlõ olarak daha düşüktü fakat benzer fark depresyon grubu ile arasõnda da olmasõna rağmen istatistiksel olarak anlamlõ değildi, depresyon ve intihar grubu arasõnda anlamlõ fark yoktu (f=2.745, p=0.066). Sahip olunan toplam çocuk sayõsõ ortalamasõ arasõnda intihar grubu (1.12±1.52 ve) ve depresyon grubu (1.2±1.32) arasõnda anlamlõ fark yoktu, fakat kontrol grubunda (0.63±0.91) anlamlõ olarak her iki gruptan daha düşüktü (F=4.524, 0.012). Sahip olunan 18 yaşõn altõnda çocuklarõn sayõlarõnõn ortalamalarõ arasõnda her üç grup arasõnda anlamlõ fark mevcut değildi (F=2.893, 0.057). Kendini dindar hissetme oranlarõ arasõnda depresyon grubu(N=72,%77.4), hem intihar(N=69,%73.4) ve hem de kontrol grubundan( N=52,%72.2) daha yüksek orana sahip olmasõna rağmen her üç grup arasõndaki anlamlõ fark mevcut değildi (x2=0.674,p=0.714). Adli olay yaşama oranõ intihar grubunda(n=24,%25.5) kontrol(n=3, %4.2) ve depresyon(n=6,%6.5 grubundan belirgin olarak yüksekti (x2=21.903,p=0.000). Adli olay yaşama oranõ depresyon grubunda, kontrol grubundan daha yüksek olmasõna rağmen fark istatistiksel olarak anlamlõ değildir (x2=0.411,p=0.39). Hastalarõn ve kontrol gruplarõnõn sosyodemografik verileri Tablo 1’de toplu olarak gösterilmektedir. 40 41 Tablo 1: Kontrol, MDB ve intihar gruplarõnõn sosyodemografik verileri. Yaş Ort±SS Cinsiyet Kadõn(n,%) Erkek Medeni durum (n,%) Bekar Evli Dul Boşanmõş Eğitim yõlõ Ort±SS Meslek (n, %) İşsiz E.Hanõmõ D.memur İşçi Çiftçi Emekli Serbest Öğrenci Son bir yõl içerisinde işsiz kalma süresi (ay) Ort±SS Aylõk gelir (YTL) Ort±SS Evlilik sayõsõ Ort±SS Çocuk sayõsõ Ort±SS 18 yaşõn altõnda çocuk sayõsõ Ort±SS Kendini dindar hissetme (n,%) Adli olay (n,%) Kontrol (N=72) 28.64±9.52 MDB (N=93) 34.46±13.05 İntihar (N=94) 29.69±10.69 36 %50 36 %50 59 %63.4 34 %36.6 37 %51.4 34 %47.2 0 1 %1.4 12.68±3.90 F=6.548 P=0.002 (1) 63 %67 31 %33 x2=5.328 P=0.070 36 %38.7 46 %49.5 9 %9.7 2 %2.2 10.31±4.34 39 %41.5 47 %50 2 %2.1 6 %6.4 9.46±4.14 x2=15.851 P=0.015 (2) F=12.802 x2=71.122 P=0.000 (3) P=0.000 (4) 1 %1.4 1 %1.4 17 %23.6 21 %29.2 0 %0 2 %2.8 13 %18.1 17 %23.6 2 %2.2 32 %34.4 18 %19.4 14 %15.1 1 %1.1 4 %4.3 11 %11.8 11 %11.8 16 %17 24 %25.5 9 %9.6 10 %10.6 8 %8.5 2 %2.1 14 %14.9 11 %11.7 0.1±0.54 0.45±2.05 2.24±4.13 F=14.496 P=0.000 (5) 549.64±425.17 601.59±557.24 374.85±357.24 F=4.558 P=0.012 (6) 0.47±0.5 0.61±0.49 0.67±0.63 F=2.745 P=0.066 0.63±0.91 1.2±1.32 1.12±1.52 F=4.524 P=0.012 (7) 0.44±0.69 0.53±0.75 0.74±1.03 F=2.893 P=0.057 52 %72.2 3 %4.2 72 %77.4 6 %6.5 69 %73.4 24 %25.5 x2=0.674 x2=21.903 P=0.714 P=0.000 (8) 1. Depreyton grubunun yaş ortalamasõ kontrol ve intihar grubundan daha yüksektir, kontrol ve intihar grubu arasõnda istatistiksel anlamlõ fark yoktur. 2. İntihar ve kontrol grubunun medeni durumlarõ arasõnda fark mevcut değildi, depresyon ve kontrol ile depresyon ve intihar gruplarõ arasõ fark anlamlõydõ. 3. İntihar grubunun eğitim yõlõ hem depresyon ve hem de kontrol grubundan daha düşüktü. 4. İntihar grubunda işsiz, evhanõmõ ve öğrencilerin toplam sayõsõ kontrol ve intihar grubundan daha fazlaydõ. 5. Son bir yõl içerisinde işsiz kalma süresi intihar grubunda kotrol ve depresyon grubundan daha fazlaydõ. 6. İntihar grubunun aylõk geliri kontrol ve depresyon grubundan daha düşüktü. 7. İntihar ve depresyon grubunun çocuk sayõsõ kontrol grubundan daha fazlaydõ. 8. İntihar grubunda adli olay kontrol ve depresyon grubundan daha fazlaydõ. 41 42 4.2.KLİNİK BULGULAR: Fiziksel tõbbi bir hastalõğa sahip olma en yüksek depresyon grubunda(n=49,%52.7) gözlenirken daha sonra intihar grubunda(n=36,%38.3) ve en düşük olarak kontrol grubunda (n=15,%20.8) gözlenmiştir ve her üç grup arasõndaki fark istatistiksel olarak anlamlõdõr (x2=17.379,p=0.000). Fiziksel hastalõk nedeniyle halen medikal bir tedavi grubunda(n=30,%32.3) alma da benzer olarak en fazla depresyon gözlenirken, daha sonra intihar (n=23,%24.5) ve en az de kontrol grubunda (n=10,%13.9) gözlenmiştir ve her üç grup arasõndaki fark istatistiksel olarak anlamlõdõr (x2=7.441, p=0.024) . Sigara, alkol ve madde kullanõmõ incelendiğinde gruplar arasõnda belirgin farklõlõklar gözlenmişti. Sigara kullanõmõ intihar grubunda(n=60,%63.8) hem depresyon(n=40,%43) ve hem de kontrol grubundan (n=33,%45.8) anlamlõ olarak daha fazladõr (x2=9.326, p=0.009). Kontrol ve depresyon gruplarõ arasõnda sigara kullanõmõnda anlamlõ fark mevcut değildir (x2=0.131,p=0.419). Alkol kullanõmõnda benzer şekilde intihar grubunda (n=29,%30.9), kontrol (n=14,%19.4) ve depresyon(n=20,%21.5) grubuna göre artõş görülürken bu durum istatistiksel olarak anlamlõ değildir (x2=3.508,p=0.173). Kontrol ve depresyon grubu arasõnda alkol kullanõmõnda istatistiksel olarak anlamlõ fark gözlenmedi (x2=0.105,p=0.45). Madde kullanõmõna gelince, kontrol ve depresyon grubunda kullanõm hiç gözlenmezken, sadece intihar grubunda (n=4, %4.3) mevcuttu ve fark istatistiksel olarak anlamlõydõ (x2=7.131, p=0.028). Hastalarõn ve kontrol gruplarõnõn sosyodemografik verileri Tablo 2’de toplu olarak gösterilmektedir. Tablo 2: Kontrol, MDB ve intihar gruplarõnda fiziksel hastalõk, fiziksel tedavi, sigara, alkol ve madde kullanõm oranlarõ. Kontrol (N=72) MDB (N=93) İntihar (N=94) 15 %20.8 49 %52.7 36 %38.3 x2=17.379 P=0.000 10 %13.9 30 %32.3 23 %24.5 x2=7.441 P=0.024 33 %45.8 40 %43 60 %63.8 x2=9.326 P=0.009 14 %19.4 20 %21.5 29 %30.9 x2=3.508 P=0.173 0 %0 0 %0 4 %4.3 x2=7.131 P=0.028 Fizksel hastalõk Fiziksel tedavi Sigara Alkol Madde 42 43 Hastalarõn aile öykülerinde psikiyatrik hastalõğa sahip olmaya gelindiğinde, birinci ve ikinci derece akrabalarõnda en çok psikiyatrik hastalõğa sahip olan grup depresyon grubuydu(sõrasõyla; n=34,%36.6 ve n=5,%5.4) ve bu oran intihar (sõrasõyla; n=23, %24.5 ve n=4 %4.3) ve kontrol grubundan (sõrasõyla; n=6,%8.3 ve n=3, %4.1) anlamlõ olarak daha yüksekti (x2=24.579, p=0.002). İntihar girişiminde bulunan birinci derece akrabalara sahip olma konusunda depresyon (n=6, %6.5) ve intihar grubunda(n=6, %6.5) oranlar birbirine çok yakõndõ ve kontrol grubu (n=0, %0) da dahil edildiğinde istatistiksel anlamlõ fark yoktu (x2=10.385, p=0.109) fakat kontrol ve intihar grubu karşõlaştõrõldõğõnda fark istatistiksel olarak anlamlõ bir şekilde intihar grubu daha yüksek oranda intihar girişiminde bulunan birinci derece akrabalara sahipti (x2=4.768, p=0.031). Kontrol ve depresyon grubu karşõlaştõrõldõğõnda da oran aynõydõ. İntihar nedeniyle ölen birinci, ikinci derece ve uzak akrabalara sahip olma intihar grubunda(n=10, %10.7) depresyon(n=8,%8.6) ve kontrol grubundan (n=0) daha fazla olmasõna rağmen fark istatistiksel olarak anlamlõ değildi. Kontrol ve intihar grubu karşõlaştõrõldõğõnda ise fark istatistiksel olarak anlamlõydõ (x2=8.151, p=043). İntihar nedeniyle ölen akrabalarõn toplam sayõsõ anlamlõ olarak intihar grubunda değer iki gruptan daha yüksekti (f=3.782, p=0.024) (Tablo3). Tablo 3:Kontrol, MDB ve İntihar gruplarõnda ailede psikiyatrik hastalõk ve intihar girişimi öyküsü. Kontrol (N=72) Ailede psikiyatrik hastalõk Yok 1.akraba 2.akraba 1.+2.akraba Uzak Ailede intihar girişimi Yok 1.akraba 2.akraba Uzak Ailede intihar nedeniyle ölüm Yok 1.akraba 2.akraba Uzak Ailede intihar nedeniyle ölen sayõsõ 61 %84.7 6 %8.3 3 %4.1 1 %1.4 1 %1.4 72 %100 0 0 %0 0 %0 MDB (N=93) 48 %51.6 34 %36.6 5 %5.4 6 %6.5 0 %0 84 %90.3 6 %6.5 2 %2.2 1 %1.1 İntihar (N=94) x2=24.579 P=0.002 x2=10.385 P=0.109 x2=9.023 P=0.172 F=3.782 P=0.024 61 %64.9 23 %24.5 4 %4.3 4 %4.3 2 %2.1 88 %93.6 6 %6.4 0 %0 0 %0 70 %97.2 0 %0 0 %0 0 %0 85 %91.4 0 %0 5 %5.4 3 %3.2 84 %89.4 1 %1.1 5 %5.3 4 %4.3 0.00±0.00 0.09±0.28 0.14±0.45 43 44 İntihar grubundaki hastalarla SCID aracõlõğõyla yapõlan psikiyatrik değerlendirmelerin sonucunda hastalarõn %94’ en az bir tanõ alõrken, %36’sõ en az iki tanõ, %16’sõen az üç tanõ almõştõr ve %2’si tanõ almamõştõr. Buna göre hastalarda en sõk rastlanan tanõ %62 ile depresif bozukluklardõr. Bunu %9 ile panik bozukluğu izlemektedir. Daha sonra %6 konversiyon bozukluğu, %5 alkol bağõmlõlõğõ mevcuttur. Bipolar bozukluk, psikotik ozukluk ve obsesif kompulsif bozukluklarõn her birinin oranlarõ %3’tür. Madde bağõmlõlõğõ, yaygõn anksiyete bozukluğu ve disosiyatif bozukluk her birinin oranlarõ %2’dir. Posttravmatik stres bozukluğu %1 ve sosyal fobi %1 olarak saptanmõştõr. %1 hasta herhangi bir tanõ almamõştõr (Tablo 4). DSM-IV’e göre işlevselliğin genel değerlendirilmesinde intihar grubu (64.71±10.76) belirgin olarak depresyon (71.67±7.27) ve kontrol grubundan (98.19±4.54) daha düşük işlevsellik puanlarõna sahipti ve her üç grup arasõndaki fark istatistiksel olarak anlamlõydõ (f=367.763, p=0.000) Tablo 4: İntihar girişimi ile başvuran hastalarõn SCID aracõlõğõyla yapõlan psikiyatrik değerlendirmelerinde aldõklarõ tanõlar. SCID Tanõ Depresif bozukluklar PB Konversiyon Boz. Alkol bağ. Bipolar bozukluk Psikotik bozukluk OKB Madde bag. YAB Dissoisyatif boz. PTSB Sosyal fobi Tanõ almayanlar Hasta sayõsõ 89 13 9 7 5 4 4 3 3 3 2 1 2 % %62 %9 %6 %5 %3 %3 %3 %2 %2 %2 %1 %1 %1 Depresif bozukluklar Bipolar bozukluk Alkol bağ. Madde bag. Psikotik bozukluk PTSB Dissoisyatif boz. OKB PB Konversiyon Boz. YAB Sosyal fobi Tanõ almayanlar 44 45 İntihar girişiminde bulunan kişilerde kullanõlan yöntemlerde ilk sõra ilaç ve zehirli madde almaktadõr (%79.7). Bu ilaçlarõn ise %30’unu psikotrop ilaçlar oluşturmaktadõr. Bu gruptaki hastalarõn %8’i organofosfat, %3’ü ise çamaşõr suyu içerek intihar girişiminde bulunmuştur. Daha sonra ikinci sõklõkta kullanõlan yöntem %7.6 ile ciddi bilek kesisidir. Asõ %5.4, yüksekten atlama %4.3, tüp (gaz inhalasyonu) %2.2, ateşli silah ise %1.1 sõklõkla kullanõlmõştõr. İntihar girişiminde kullanõlan yöntemler Tablo5’te gösterilmektedir. Hastalardan sadece ateşli silahla intihar girişiminde bulunan bir hasta hayatõnõ kaybetmiştir. Hastalarõn %63.9’ünde kullandõklarõ yöntem nedeniyle yaşamsal tehlike gelişmiştir ve yoğun bakõm veya serviste yatarak tedavi almõşlardõr. İntihar girişiminde bulunan hastalarõn %35’i intihar öncesi ciddi planlamada bulunmuşlardõr. Tablo 5: İntihar grubunda kullanõlan girişimi yöntemleri Yöntem İlaç ve zehirli madde almak Tõbbi ilaç Psikotrop ilaç Organofosfat Çamaşõr suyu Bilek kesisi Asõ Yüksekten atlama Tüp (gaz inhalasyonu) Ateşli silah Sayõ (N=93) 74 44 59% 22 30% 6 8% 2 3% 7 5 4 2 1 Yüzde %79.7 İlaç ve zehirli madde almak Bilek kesisi Asõ Yüksekten atlama %7.6 %5.4 %4.3 %2.2 %1.1 Ateşli silah Tüp Hastalar ve kontrol grubuna uygulanan HDDÖ-21’nin sonuçlarõn ortalamasõ intihar grubunda (30.09±8.85), depresyon grubu (26.86±7.57) ve kontrol grubundan (4.24±3.27) anlamlõ olarak daha yüksek saptanmõştõr (f=298.465, p=0.000). BDE puanlarõ da benzer şekilde intihar grubunda (31.69±9.77) depresyon (26.89±8.16) ve kontrol grubundan (3.82±3.32) anlamlõ olarak daha yüksektir (f=281.807, p=0.000). BAE verileri de benzer yöndedir. İntihar grubunda (26.8±16.29), depresyon (23.5±11.68) ve kontrol grubundan (4.44±4.41) anlamlõ olarak daha yüksektir (f=75.551,p=0.000). Beck umutsuzluk ölçeğinde intihar grubu (11.52±2.45) ile depresyon grubu (11.11±2.68) arasõnda belirgin fark yoktur, fakat her ikisi de kontrol grubundan (9.54±2.1) belirginolarak yüksektir ve fark istatistiksel olarak anlamlõdõr 45 46 (f=14.222,p=0.000). İmpulsivite değerlendirme ölçeğinde intihar grubu (39.72±43.87) depresyon grubundan (32.6±6.57) daha yüksek değerlere sahip olmasõna rağmen fark istatistiksel olarak anlamlõ bulunmamõştõr, kontrol grubundan (27.56±4.24) da daha yüksektir ve fark istatistiksel olarak anlamlõdõr (f=4.253,p=0.015) (Tablo 6). Tablo 6: HBBÖ-21, BDE, BAE, Beck umutsuzluk ve İmpulsivite ölçeklerinin sonuçlarõnõn gruplara göre dağõlõmõ. HAM-D21 Kontrol (N=72) Ort±SS 4.24±3.27 MDB (N=93) Ort±SS 26.86±7.57 İntihar (N=94) Ort±SS 30.09±8.85 F=298.465 P=0.000 Beck-D 3.82±3.32 26.89±8.16 31.69±9.77 F=281.807 P=0.000 Beck-A 4.44±4.41 23.5±11.68 26.8±16.29 F=75.551 P=0.000 Beck-Umutsuzluk 9.54±2.1 11.11±2.68 11.52±2.45 F=14.222 P=0.000 İmpulsivite 27.56±4.24 32.6±6.57 39.72±43.87 F=4.253 P=0.015 Kendine zarar verme 2 %2.8 19 %21.1 2 34 %37.8 X =28.761 P=0.000 4.3.PSİKOSOSYAL BULGULAR Çalõşmaya katõlanlarõn son bir yõl içindeki stresli yaşam olaylarõnõ değerlendirmek için kullanõlan sõkõntõ verici yaşam olaylarõ listesinin sonuçlarõna göre, dört ve daha fazla yaşam olayõ yaşama intihar grubunda (n=39,%43.3), depresyon (n=13,%14.3) ve kontrol grubundan (n=2,%2) anlamlõ olarak oldukça yüksektir (x2=85.519, p=0.000). Son bir yõl içinde meydana gelen yaşam olaylarõnõn ortalama sayõsõ da benzer şekilde intihar grubunda (3.5±2.26) depresyon (1.92±1.67) ve kontrol (0.76±1.03) grubundan, depresyon grubunda da kontrol grubundan yüksektir (x2=49.209, p=0.000) (Tablo7, Şekil10). Tablo 7: Kontrol, depresyon ve intihar gruplarõnda yaşam olaylarõnõn karşõlaştõrlmasõ İntihar (N=71) MDB (N=116) Kontrol (N=72) Yaşam olayõ sayõsõ 0 1 2 3 4 ve + Ortalama yaşam olayõ sayõsõ 6 %6.7 10 %11.1 19 %21.1 16 %17.8 39 %43.3 19 25 18 16 13 %20.9 %27.5 %19.8 %17.6 %14.3 39 %54.2 18 %25 10 %13.9 3 %4.2 2 %2. 3.5±2.26 1.92±1.67 0.76±1.03 x2=85.519 P=0.000 x2=49.209 P=0.000 46 47 hastagrup kontrol depresyon 60,0% intihar Percent 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Y O yasamamis 1 tane Y O 2 tane Y O 3 tane Y O 4 ve fazla Y O YO E rror bars: 95,00% C I Şekil 10: Yaşam olaylarõnõn gruplara göre dağõlõmõ. Çalõşmanõn katõlõmcõlarõna uygulanan çocukluk çağõ kötüye kullanõm ölçeğine gelince, alt başlõklarõn çoğunda (fiziksel, sözel, ihmal, duygusal, kendine zarar verme) intihar grubu (sõrasõyla; n=35,%38.9; n=33, %36.7; n=26, %28.9;n=50, %55.6; n=34,%37.8) belirgin olarak depresyon (sõrasõyla; n=17, %18.7; n=16, %17.6; n=22, %24.2; n=31, %34.1; n=19, %21.1) ve kontrol grubundan (sõrasõyla; n=6, %8.3; n=3, %4.2;n=7,%9.7; n=2, %2.8) ve depresyon grubu da kontrol grubundan istatistiksel yönden anlamlõ olarak daha yüksek oranlara sahiptir (sõrasõyla; x2=22.584, p=0.000; x2=26.624,p=0.000; x2=14.479, p=0.001; x2=37.074,p=0.000; x2=28.761,p=0.000). İntihar alt başlõğõnõ sadece intihar grubu işaretlemiştir. Ensest alt başlõğõnda ise intihar grubu (n=7,%7.8) depresyon (n=2, %2.2) ve kontrol grubundan (n=1,%1.4) belirgin olarak daha yüksek, depresyon de kontrol grubundan daha yüksek orana sahiptir ve değerlerin anlamlõlõk oranlarõ sõnõrdadõr (x2=5.404, p=0.067). Sadece cinsel kötüye 47 48 kullanõm başlõğõnda intihar grubu (n=7, %7.8) depresyon (n=4,%4.4) ve kontrol grubundan (n=2, %2.8), depresyon grubu da kontrol grubundan belirgin olarak daha yüksek oranlara sahip olmasõna rağmen fark istatistiksel olarak anlamlõ değildir (x2=2.212, p=0.331). Çocukluk çağõ kötüye kullanõm ölçeğinde en az bir maddeyi evet olarak yanõtlama oranõ intihar grubunda %100’dür, depresyon grubunda %57.1 ve kontrol grubunda %19.4’tür. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlõdõr (x2=111.025, p=0.000). Çocukluk çağõ kötüye kullanõm ölçeğinde ortalama pozitif olarak işaretlenen madde sayõsõ intihar grubunda 3.06±1.67, depresyon grubunda 1.2±1.43 ve kontrol grubunda 0.29±0.74 olarak saptanmõştõr (F=87.028, p=0.000) (Tablo 8) Tablo 8: Kontrol, depresyon ve intihar gruplarõnda çocukluk kötüye kullanõm ölçeği puanlarõnõn karşõlaştõrlmasõ Kontrol (N=72) MDB (N=93) intihar (N=94) 6 %8.3 17 %18.7 35 %38.9 X2=22.584 P=0.000 3 %4.2 16 %17.6 33 %36.7 X2=26.624 P=0.000 4 %5.6 22 %24.2 26 %28.9 X2=14.479 P=0.001 7 %9.7 31 %34.1 50 %55.6 X2=37.074 P=0.000 2 %2.8 4 %4.4 7 %7.8 X2=2.212 P=0.331 1 %1.4 2 %2.2 7 %7.8 X2=5.404 P=0.067 12 %16,7 47 %51.6 66 %73.3 X2=51.671 P=0.000 0.26±0.73 .99±1.26 1.98±1.69 F=34.632 P=0.000 Çocukluk çağõ kötüye kullanõm Fiziksel Sözel İhmal Duygusal Cinsel Ensest ÇÇKK en az bir pozitif madde olmasõ ÇÇKK yaşama ortalama sayõlarõ Çalõşmaya katõlan hastalarõn yaşadõklarõ sosyal ortamõ değerlendirmek için, çok boyutlu algõlanan sosyal destek ölçeği, sosyal problem ölçeği ve sosyal ilişkileri hakkõnda sorularõ yönelttik. Çok boyutlu algõlanan sosyal destek ölçeğinde özel ve aile alt başlõklarõnda kontrol grubu (sõrasõyla; 19.24±8.46 ve 24.56±5.16) hem depresyon (14.9±7.75 ve 20.01±7.12) hem de intihar grubundan (12.5±8.01 ve17.48±8.28), depresyon grubu da intihar grubundan anlamlõ olarak daha yüksek puanlar almõştõ (f=14.037, p=0.000 ve f=20.043, p=0.000). Arkadaş alt başlõğõnda intihar (16.16±±8.64) ve depresyon gruplarõnõn (16.59±8.06) puanlarõ birbirine oldukça yakõnda, kontrol grubu (22.36±5.69) ise her ikisinden anlamlõ olarak daha yüksekti (f=15.632, p=0.000). 48 49 Ölçeğin toplam puanlarõnda kontrol grubu(66±15.88) hem depresyon (50.62±17.88) ve hem de intihar grubundan (45.69±18.29), depresyon grubu da intihar grubundan yüksekti (f=28.412, p=0.000) (Tablo 9). Hasta ve kontrol gruplarõna sosyal ilişkileri hakkõnda sorduğumuz sorulardan ilkine olumlu yanõt kontrol grubunda (n=61, %84.7) her iki gruptan, depresyon grubunda (n=54, %58.1) da intihar grubundan (n=41, %45.6) anlamlõ olarak daha yüksekti (x2=26.432, p=0.000). İkinci soruya benzer şekilde kontrol grubu (n=68, %94.4) her iki gruptan, depresyon (n=59, %63.4) da intihar (n=48, %53.3) grubundan daha yüksek oranda olumlu yanõt vermişti (x2=33.229, p=0.000). Üçüncü soruya da benzer şekilde cevaplanmõştõr, kontrol grubu (n=62, %86.1) her iki gruptan daha yüksek oranda olumlu cevap vermiştir, daha sonra depresyon grubu (n=59, %63.4) ve intihar grubu (n=46, %51.1) gelmektedir (x2=21.953, p=0.000). Son soruya en yüksek oranda kontrol grubu (n=71, %98.6)olumlu cevaplamõştõr ve aynõ şekilde daha sonra depresyon (n=85, %91.4) ve intihar grubu (n=71, %78.9) gelmekteydi, her üç gruptaki anlamlõlõk oranõ da aynen korunmuştur (x2=16.764, p=0.000). Tüm veriler Tablo 9’da gösterilmiştir. Sosyal problem ölçeğinde barõnma, iş, maddi, sosyal ilişki ve diğer olmak üzere beş alt başlõk bulunmaktadõr. Bu alt gruplarõn tümünde intihar grubu (sõrasõyla;1.22±1.37, 1.8±1.5, 2.39±2.09, 9.07±5.63, 0.66±1.0)depresyon ve kontrol grubundan, depresyon grubu (0.86±1.1, 1.67±1.44, 1.63±1.5, 7.01±3.65, 0.55±0.83) da kontrol grubundan(0.52±0.83, 0.62±0.92, 1.12±1.28, 2.81±2.09, 0.13±0.38) anlamlõ olarak daha yüksek puanlar almõşlardõr(f=7.589, f=18.034, f=11.680, f=44.981,f=9.479, ve p=0.001, p=0.000, p=0.000, p=0.000, p=0.000). (Tablo 9) 49 50 Tablo 9: Kontrol, depresyon ve intihar gruplarõnda sosyal zorluklarõ değerlendirmek için kullanõlan ölçeklerin sonuçlarõ. Çok boyutlu algõlanan sosyal destek Özel Aile Arkadaş Toplam Sosyal ilişki sorularõ 1.Soruya olumlu cevap 2.Soruya olumlu cevap 3.Soruya olumlu cevap 4.Soruya olumlu cevap Sosyal problem ölçeği Barõnma İş Maddi Sosyal ilişki Diğer Kontrol (N=72) Ort±SS MDB (N=93) Ort±SS İntihar (N=94) Ort±SS 19.24±8.46 24.56±5.16 22.36±5.69 66±15.88 14.9±7.75 20.01±7.12 16.59±8.06 50.62±17.88 12.5±8.01 17.48±8.28 16.16±±8.64 45.69±18.29 x2=14.037 x2=20.043 x2=15.632 x2=28.412 P=0.000 P=0.000 P=0.000 P=0.000 61 68 62 71 54 59 59 85 41 48 46 71 %45.6 %53.3 %51.1 %78.9 x2=26.432 x2=33.229 x2=21.953 x2=16.764 P=0.000 P=0.000 P=0.000 P=0.000 1.22±1.37 1.8±1.5 2.39±2.09 9.07±5.63 0.66±1.0 x2=7.589 x2=18.034 x2=11.680 x2=44.981 x2=9.479 P=0.001 P=0.000 P=0.000 P=0.000 P=0.000 %84.7 %94.4 %86.1 %98.6 0.52±0.83 0.62±0.92 1.12±1.28 2.81±2.09 0.13±0.38 %58.1 %63.4 %63.4 %91.4 0.86±1.1 1.67±1.44 1.63±1.5 7.01±3.65 0.55±0.83 4.4.GENETİK BULGULAR: Triptofan hidroksilaz 1 geninin 7. intronunda 218. pozisyonundaki adeninin yerine sitozin geçmesi ile oluşan tek nükleotid mutasyonu incelendiğinde tüm katõlõmcõlarda A/A homozigot oranõ %15.4 (n=41), A/C heterozigot oranõ %46.8 (n=125), C/C homozigot oranõ %34.1 (n=91) olarak saptanmõştõr. Gruplara göre dağõlõmõ ise; A/A homozigot bireylere kontrol grubunda %18.1 (n=13), depresyon %17.4 (n=16) ve intihar grubundan %12.9 (n=12) sõklõkta, A/C heterozigot polimorfizmine kontrol grubunda %55.6 (n=40), depresyon %44.6 (n=41) ve intihar grubundan %47.3 (n=44) sõklõkta, C/C homozigot polimorfizmi intihar grubunda %39.8 (n=37), depresyon grubunda %38 (n=35), kontrol grubun %26.4 (n=19) sõklõkta saptanmõştõr. Genel olarak gruplar arasõnda istatistiksel olarak anlamlõ fark mevcut değildi (x2=4.254, p=0.373). A/A polimorfizmine kontrol grubunda diğer gruplardan daha sõk, C/C polimorfizmine intihar grubunda diğer gruplardan daha sõk rastlanmasõna rağmen, kontrol-depresyon gruplarõ (x2=2.664, p=0.264) kontrol-intihar gruplarõ (x2=3.399, p=0.183) depresyon-intihar gruplarõ (x2=0.727, p=0.695) şeklinde ikili karşõlaştõrmalarda da istatistiksel anlamlõ fark saptanmamõştõ. Triptofan hidroksilaz 1 50 51 geninin A218C mutasyonunda, homozigot mutasyon olan CC’nin etkisini daha iyi değerlendirebilmek için AA homozigot ve AC heterozigot hastalarõ beraber ele alarak CC homozigotlarla karşõlaştõrdõk. CC homozigot polimorfizmi, intihar grubunda kontrol grubundan istatistiksel olarak daha yüksek sõklõkta bulunmaktaydõ (x2=3.248, p=0.05). Aynõ durum kontrol grubu ve depreson grubu karşõlaştõrõldõğõnda da mevcuttu fakat istatistiksel anlamlõlõk mevcut değildi (x2=2.484, p=0.079). Depresyon ve intihar gruplarõ arasõnda CC homozigot polimorfizmi sõklõğõ açõsõndan fark yoktu (x2=0.059, p=0.463). TPH-1 A218C polimorfizminin tüm hasta populasyonunda, intihar depresyon ve kontrol gruplarõndaki dağõlõmlarõ tablo 10 ve 11’de özetlenmiştir. Serotonin transporter genine ait iki farklõ polimorfizm incelenmiştir. Bunlardan ilki, promotor bölgesindeki 5-HTTLPR insertion/deletion polimorfizmidir. Çalõşmaya alõnan tüm katõlõmcõlarda alellerin dağõlõmõ; SS homozigot %28.1 (n=75), SL heterozigotlar %46.1 (n=123), LL homozigotlar %22.8 (n=61) şeklinde olmuştu. Gruplara göre alellerin dağõlõmõ ise; kontrol grubunda SS homozigot bireylere %34.7 (n=25) sõklõkta, SL heterozigot bireylere %40.3 (n=29) sõklõkta, LL homozigot bireylere ise %25 (n=18) sõklõkla rastlanmõştõ. Depresyon grubunda SS homozigot sõklõğõ %31.1 (n=28), SL heterozigot sõklõğõ %45.2 (n=42), ve LL homozgot sõklõğõ %24.7 (n=23) olarak saptanmõştõ. İntihar grubunda oranlar SS homozigot için %23.4 (n=22), SL heterozigot için %55.3 (n=52) ve LL homozigot %21.3 (n=20) olarak saptanmõştõ. Kontrol, depresyon ve intihar gruplarõ karşõlaştõrõldõğõnda allellerin dağõlõmõnda istatistiksel farklõlõk gözlenmemişti (x2=4.254, p=0.373). LL homozigot kontrol grubunda diğer iki gruptan daha sõk rastlanmõş, SL heterozigot ise intihar grubunda daha sõklõkla rastlanmasõna rağmen, kontrol grubunun depresyon (x2=0.495, p=0.781) ve intihar grubu (x2=3.982, p=0.137) ile ikili karşõlaştõrõlmasõ ve depresyon ve intihar grubunun (x2=1.988, p=0.370) ikili karşõlaştõrõlmasõ istatistiksel olarak anlamlõ değildi. SS ve SL aleli beraber ele alõnarak her ikisinin beraber sõklõğõ LL homozigotlarla karşõlaştõrõldõğõnda saptanmamõştõ (x2=0.426, da p=0.808). gruplar arasõnda 5-HTTLPR istatistiksel polimorfizminin anlamlõlõk tüm hasta populasyonunda ve gruplarda dağõlõmõ tablo 10’da, gruplarõn ikili karşõlaştõrõlmasõ ise tablo 11’de gösterilmektedir. Serotonin transporter genindek ikinci baktõğõmõz polimorfzm intron ikideki 1617bp uzunluğundaki bir segmentin çeşitli sayõlardaki tekrarlarõndan oluşan variable number tandem repeat (VNTR) polimorfizmidir. Literarürde dokuz, on ve oniki tekrar 51 52 sayõlarõndan oluşan aleller bildirilmiştir. Biz hasta ve kontrol gruplarõmõzda on ve oniki tekrarlõ alellere rastladõk. Bu bulgu Herkel ve ark. tarafõndan bildirilenle uyumludur (173). Tüm katõlõmcõlarda bu polimorfizmlerin dağõlõmõ; 10/10 homozigot aleller %7.1 (n= 19), 10/12 heterozigot aleller %39.3 (n= 105), 12/12 homozigot aleller %50.6 (n= 135) olarak saptanmõştõr (Tablo 10). Gruplara göre dağõlõm ise; homozigot 10/10 tekrar aleline kontrol grubunda %9.7 (n=7), depresyon grubunda %3.2 (n=3), intihar grubunda %9.6 (n= 9) sõklõkta, heterozigot 10/12 tekrar aleline kontrol grubunda %34.7 (n=25), depresyon grubunda %43 (n=40), intihar grubunda %42.6 (n=40) sõklõkta, 12/12 tekrarlõ homozigot alelli bireyler kontrol grubunda %55.6 (n=40), depresyon grubunda %53.8 (n=50), ve intihar grubunda %47.9 (n=45) sõklõkta rastlanmõştõ ve oranlar arasõndaki fark tüm gruplar karşõlaştõrõldõğõnda istatistiksel olarak anlamlõ değildi (x2=4.714, p=0.318). 12/12 homozigot aleline kontrol grubunda hem depresyon ve hem de intihar grubundan daha sõk rastlanmõştõ fakat kontrol ve depresyon (x2=1.109, p=0.574), kontrol ve intihar (x2=3.258, p=0.196), depresyon ve intihar (x2=3.258, p=0.196) gruplarõnõn ikili karşõlaştõrõlmalarõ istatistiksel olarak anlamlõ sonuç vermemişti. 10/10 ve 10/12 kõsa tekrarlõ alellerinin 12/12 aleli ile karşõlaştõrõlmasõnda sonuçlar istatistiksel olarak anlamlõ değildi (kontrol-intihar;p=0.205, kontrol- depresyon;p=0.472,depresyon-intihar;p=0.255). 5-HTT-intron2 VNTR polimorfizminin tüm hasta populasyonunda ve gruplarda dağõlõmõ tablo 10’da, gruplarõn ikili karşõlaştõrõlmasõ ise tablo 11’de özetlemiştir. Monoamin oksidaz-A genin promotor bölgesinde yüksek ve düşük aktiviteli varyantlarõ bulunan iyi karakterize edilmiş dört alelinin bulunduğu (30-bp’in 3, 3.5, 4 ve 5 tekrarlarõnõn oluşturduğu) variable number tandem repeat’den (VNTR) oluşan fonksiyonel bir polimorfizm mevcuttur. Aleller yüksek (3.5, 4, 5 tekrarlõ) ve düşük aktiviteli (2 ve 3 tekrarlõ) olarak sõnõflandõrõlõr (179). Kadõnlarda iki adet X kromozomu bulunduğu için heterozigot bireylere rastlandõğõndan dolayõ bu bireyler intermediate aktivite olarak sõnõflandõrõlmõşlardõr (158). Bizim örneklem grubumuzda kadõnlarda düşük aktiviteli alellere %17.8 (n=29), yüksek aktiviteli allellere %39.9 (n=65), heterozigot allellere %39.9 (n= 65) sõklõkta rastlanmõştõ. Erkeklerde düşük aktiviteli alellere %31.7 (n=33) ve yüksek aktiviteli alellere %64.4 (n=67) sõklõkta rastlanmõştõr. Nadir görülen 2 tekrarlõ alele bir hastada homozigot olarak, bir hastada da heterozigot olarak rastlanmõştõ. Gruplara göre dağõlõmlar ise; kadõnlarda düşük aktiviteli alellere sahip olan bireyler kontrol grubunda %13.9 (n=5), depresyon grubunda %15.3 (n=9), 52 53 intihar grubunda %13.4 (n=15) sõklõkta, intermediate aktiviteye sahip bireyler kontrol grubunda %41.7 (n=15), depresyon grubunda %39 (n=23), intihar grubunda %42.2 (n=27) sõklõkta, yüksek aktiviteli alellere sahip bireyler kontrol grubunda %44.4 (n=16), depresyon grubunda %45.8 (n=27), intihar grubunda %46.8 (n=34.4) sõklõkta rastlanmõştõ. Genel olarak dağõlõmlar arasõnda istatistiksel fark yoktu (x2=2.813, p=0.59). Erkeklerde düşük aktiviteli alellere sahip olan bireyler kontrol grubunda %44.4 (n=16), depresyon grubunda %26.5 (n=9), intihar grubunda %26.7 (n=8) sõklõkta, yüksek aktiviteli alellere sahip bireyler kontrol grubunda %55.6 (n=20), depresyon grubunda %73.5 (n=25), intihar grubunda %73.3 (n=22) sõklõkta rastlanmõştõ. Genel olarak dağõlõmlar arasõnda erkeklerde de istatistiksel fark yoktu (x2=3.332, p=0.189). Gruplar kendi aralarõnda ikili karşõlaştõrõldõklarõ zaman erkeklerde yüksek aktiviteli aleller hem depresyon ve hem de intihar grubunda kontrol grubundan daha yüksek bulunmaktaydõ ve istatistiksel anlamlõlõklarõ düşük düzeydeydi (kontroldepresyon;x2=2.235 p=0.107, kontrol-intihar; x2 =2.46 p=0.093). Kadõnlar arasõnda gruplar arasõ istatistiksel fark saptanmadõ. MAO-A polimorfizminin tüm hasta populasyonunda ve gruplarda dağõlõmõ tablo 10’da, gruplarõn ikili karşõlaştõrõlmasõ ise tablo 11’de özetlemiştir. 53 54 Tablo 10: TPH-1, 5-HTTLPR, 5-HTT-intron2VNTR, MAO-A polimorfizmlerinin tüm gruptaki ve gruplara göre dağõlõmõ. Tüm hastalar Kontrol (N=72) MDB (N=93) İntihar (N=94) A/A A/C C/C 41 %16.4 125 %48.4 91 %35.2 13 %18.1 40 %55.6 19%26.4 16 %17.4 41 %44.6 35 %38 12 %12.9 44 %47.3 37 %39.8 A/A+A/C C/C 166 %64.8 91 %35.2 53 %73.6 19%26.4 57 %62 35 %38 56 %60.2 37 %39.8 TPH1 5-HTTLPR SS SL LL SS+SL LL 5-HT-VNTR 10/10 10/12 12/12 10/10+10/12 12/12 MAOA Kadõnlarda Düşük akt. Intermediate akt. Yüksek akt. MAOA Erkeklerde Düşük akt. Yüksek akt. 75 %29 123 %47.5 61 %23.5 25 %34.7 29 %40.3 18 %25 28 %31.1 42 %45.2 23 %24.7 22 %23.4 52 %55.3 20 %21.3 198 %76.5 61 %23.5 75 %75 18 %25 70 %75.3 23 %24.7 74 %78.7 20 %21.3 19 %7.3 105 %40.5 135 %52.2 7 %9.7 25 %34.7 40 %55.6 3% 3.2 40 %43 50 %53.8 9 %9.6 40 %42.6 45 %47.9 124 %4.8 135 %52.2 32 %44.4 40 %55.6 43 %46.2 50 %53.8 49 %52.1 45 %47.9 29 %17.8 65 %39.9 65 %39.9 33 %31.7 67 %64.4 5 %13.9 15 %41.7 16 %44.4 16 %44.4 20 %55.6 9 %15.3 23 %39 27 %45.8 9 %26.5 25 %73.5 X2 P x2=4.254 P=0.373 x2=3.619 P=0.164 x2=4.303 P=0.366 x2=0.426 P=0.808 x2=4.714 P=0.318 x2=1.121 P=0.571 x2=2.813 P=0.59 x2=3.332 P=0.189 15 %13.4 27 %42.2 22 %34.4 8 %26.7 22 %73.3 Tablo 11: TPH-1, 5-HTTLPR, 5-HTT-VNTR, MAO-A polimorfizmlerinin kontrolintihar grubu, kontrol-depresyon grubu ve intihar-depresyon ikili gruplarda karşõlaştõrõlmasõ. Kontrol-intihar 2 Kontrol-depresyon 2 Depresyon-intihar TPH-1 (AA+AC - CC) 5-HTTLPR (SS+SL – LL) 5-HTT-VNTR (10/10+10/12 -12/12) MAO-A akt Kadõnlar x =3.248 p=0.05 x =2.484 p=0.079 x2=0.059 p=0.463 x2=0.32 p=0.351 x2= 0.002 p=0.555 x2=0.315 p=0.349 x2=0.963 p=0.205 x2=0.053 p=0.472 x2=0.649 p=0.255 x2=1.667 p=0.435 x2=0.077 p=0.962 x2=2.13 p=0.345 MAO-A akt Erkekler x2=2.235 p=0.107 x2=2.46 p=0.093 x2=0.986 p=0.603 54 55 Beck depresyon envanteri puanlarõnõ serotonin sisteminde yer alan genlerin etkileyip etkilemediği incelendi ve sonuçlar tablo 12’de özetlendi. Triptofan hidroksilaz 1 geni polimorfizmlerinin BDE üzerine anlamlõ istatistiksel etkisinin olmadõğõ görülmekteydi. Serotonin transporter genin 5-HTTLPR polimorfizminin s aleli taşõyõcõlarõnõn, ll homozigot hastalardan her üç grupta da daha yüksek BDE puanlarõna sahip olduklarõ görülmüştü. İntihar grubu hastalarõndaki fark istatistiksel olarak anlamlõydõ (f=6.425, p=0.013). Serotonin transporter geninin VNTR polimorfizmini alelleri arasõnda, istatistiksel anlamlõ fark görülmedi. MAO-A geni X kromozomu üzerinde taşõndõğõ için erkeklerde ve kadõnlarda ayrõ ayrõ değerlendirilmiştir. Kadõnlarda ve erkeklerde MAO-A geni VNTR polimorfizmi alellerinin BDE puanlarõnõ etkilemediği görüldü. Kontrol, depresyon ve intihar gruplarõnõn aldõklarõ BDE puanlarõnõn TPH-1, 5-HTTLPR, 5-HTT-VNTR, MAO-A geni polimorfizmlerine göre dağõlõmlarõ tablo 12 ve şekil 11’de yer almaktadõr. Tablo 12: Beck Depresyon envanteri puanlarõnõn kontrol, depresyon ve intihar gruplarõnda genotiplere göre dağõlõmõ. Marker Genotip Kontrol Grubu Depresyon Grubu İntihar Grubu TPH-1 A/A 3.69±3.12 23.33±5.33 34.5±10.17 A/C 3.88±3.41 27.95±8.07 30.32±9.49 C/C 3.79±3.41 27.29±9.09 32.76±9.99 F=1.828 F=1.124 F=0.015 5-HTTLPR MAO-A Erkek hastalarda P=0.330 4.24±3.32 27.56±8.54 32.96±9.55 LL 2.56±3.09 24.77±6.53 26.61±9.22 F=1.969 F=6.425 P=0.062 P=0.164 P=0.013 10/10 1.86±2.41 22.33±7.57 31±12.77 10/12 3.64±3.26 26.75±7.53 31.34±10.76 12/12 4.28±3.43 27.29±8.74 32.14±8.29 F=0.525 F=0.90 P=0.914 F=1.662 MAO-A Kadõnlarda P=0.167 SS+SL F=3.596 5-HTT-VNTR P=0.985 P=0.197 P=0.593 Düşük akt. İntermediate Yüksek akt. 2.2±3.89 3.93±3.99 4.69±3.61 F=0.820 P=0.449 25.11±6.83 25.96±7.34 28.11±8.98 F=0.672 P=0.515 32.29±11.61 30.96±9.63 32.27±9.47 F=0.130 P=0.879 Düşük akt. Yüksek akt 4±3.01 3.3±2.7 25.56±6.73 27.58±9.08 27.29±7.76 33.05±9.95 F=0.369 F=1.936 F=0.540 P=0.467 P=0.548 P=0.176 55 56 htlpr 40,00 ss+sl ll Mean bec kdep 30,00 20,00 10,00 0,00 kontrol depresyon intihar has tagrup E rror bars: 95,00% C I Şekil 11: Hasta gruplarõna göre 5-HTTLPR polimorfizmi bir ‘S’ aleli taşõyõcõsõ ve ‘LL’ homozigotlar arasõnda BDE puanlarõnõn dağõlõmõ. İntihar grubunda S aleli taşõyõcõlarõ LL homozigotlardan istatistiksel anlamlõ olarak daha yüksek BDE puanlarõna sahiptir (p=0.013). Son 6 ay içerisinde hastalarõn yaşadõklarõ endişe verici yaşam olaylarõnõn kontrol, depresyon ve intihar gruplarõnda genotiplere göre dağõlõmõ tablo 13’te görülmektedir. Tüm hastalarda S aleli taşõyõcõlarõ arasõnda son bir yõl içinde hiç endişe veici yaşam olayõ yaşamayanlar %24.1, bir tane endişe veici yaşam olayõ yaşamayanlar %22.1, 2 tane endişe veici yaşam olayõ yaşamayanlar %17.4, 3 tane endişe veici yaşam olayõ yaşamayanlar %13.3, 4 ve daha fazla endişe veici yaşam olayõ yaşamayanlar %23.1’dir. LL homozigotlar arasõnda hiç endişe veici yaşam olayõ yaşamayanlar %29.3, bir tane endişe veici yaşam olayõ yaşamayanlar %17.1, 2 tane endişe veici yaşam olayõ yaşamayanlar %22.4, 3 tane endişe veici yaşam olayõ yaşamayanlar %15.5, 4 ve daha fazla endişe veici yaşam olayõ yaşamayanlar %15.5 olarak bulunmuştu (x2=2.92,p=0.571). Aleller arasõnda yaşam olaylarõnõn sõklõğõnda istatistiksel olarak anlamlõ fark hem tüm hastalarda ve hem de gruplar içinde oluşmadõğõndan dolayõ 5HTTLPR polimorfizminin yaşam olaylarõna etki etmediği kanõsõna varõlmõştõ. Endişe 56 57 verici yaşam olaylarõnõn 5-HTTLPR polimorfizmine göre tüm hastalarda, kontrol, depresyon ve intihar gruplarõnda dağõlõmõ tablo 13’de yer almaktadõr. Tablo 13:Endişe verici yaşam olaylarõnõn 5-HTTLPR polimorfizmine göre tüm hastalarda ve gruplarda dağõlõmõ. EYO SS+SL LL 0 1 2 3 4+ 47 43 34 26 45 17 10 13 9 9 0 1 2 3 4+ 29 %53.7 14 %25.9 7 %13 2 %3.7 2 %3.7 10 %55.6 4 %22.2 3 %16.7 1 %5.6 0 0 1 2 3 4+ 14 22 12 12 9 %20.3 %31.9 %17.4 %17.4 %13 5 3 6 4 4 %22.7 %13.6 %27.3 %18.2 %18.2 0 1 2 3 4+ 4 7 15 12 34 %5.6 %9.7 %20.8 %16.7 %47.2 2 3 4 4 5 %11.1 %16.7 %22.2 %22.2 %27.8 Tüm hastalar %24.1 %22.1 %17.4 %13.3 %23.1 %29.3 %17.2 %22.4 %15.5 %15.5 Kontrol Depresyon İntihar x2=2.92 P=0.571 x2=0.994 P=0.911 x2=3.207 P=0.524 x2=2.811 P=0.59 Endişe verici yaşam olaylarõ ve 5-HTTLPR polimorfizminin etkileşimini test etmek için regresyon analizi çatõsõ kullandõk. Bir covariate olarak cinsiyet ile birlikte, intihar girişimi, (I) 5-HTTLPR genotipi, (II) endişe verici yaşam olaylarõ ve (III) bunlarõn etkileşimlerini inceledik (157, 158). İntihar girişimi üzerine yaşam olaylarõnõn etkisi, bir s aleli taşõyan bireyler arasõnda l/l homozigotlar arasõnda olandan daha güçlüydü ve istatistiksel anlamlõlõğõ sõnõr düzeydeydi (p=0.057). Bu bulgular 5HTTLPR ve yaşam olaylarõ arasõndaki etkileşimin intihar davranõşõnõ etkileyebileceğini düşündürdü. Ayrõca intihar girişimi üzerine yaşam olaylarõnõn etkisi 5-HTT genindeki VNTR polimorfizminde 10/10 ve 10/12 alel taşõyõcõlarõ arasõnda 12/12 uzun alelini taşõyanlardan daha güçlüydü, fakat bu istatistiksel olarak anlamlõ değildi (p=0.113). TPH-1 geni, kadõn ve erkeklerde MAO-A geninin ve yaşam olaylarõnõn intihar girişimi 57 58 ile ilişkisine bakõldõğõnda anlamlõ etkileşimlerinin olmadõğõ düşünülmüştü (sõrasõyla p=0.946, p=0.781,p=0.947). İntihar girişimi üzerine yaşam olaylarõ ve TPH-1, 5HTTLPR, 5-HTT-VNTR, MAO-A genlerinin ve bunlarõn etkileşimlerinin incelendiği lojistik regresyon analizi verileri tablo 17’de özetlenmiştir. Ayrõca intihar girişimi sayõsõ s alel taşõyanlar arasõnda ll uzun alelini taşõyanlardan istatistiksel anlamlõ olarak daha fazlaydõ (p=0.017). İntihar girişimi sayõsõ üzerine endişe verici yaşam olaylarõnõn etkisi, bir s aleli taşõyan bireyler arasõnda l/l homozigotlar arasõnda olandan daha fazlaydõ fakat istatistiksel olarak anlamlõ değildi (p=0.194). İntihar girişimi sayõsõ üzerine endişe verici yaşam olaylarõnõn etisine TPH-1 ve 5-HTT-VNTR, kadõn ve erkeklerde MAO-A genlerinin polimorfizmlerinin ve bu polimorfizmlerle EYO ile etkileşimlerinin istatistiksel anlamlõ olarak etkilerinin olmadõğõ görülmekteydi (sõrasõyla p=0.280,p=0.984, p=0.781,p=0.947). İntihar girişimi sayõsõ üzerine EYO ve TPH-1, 5-HTTLPR, 5-HTT-VNTR, MAO-A genlerinin etkileşimleri tablo 17’de ve şekil 12’de özetlenmiştir. İnihar girişimi ve intihar girişimi sayõsõ üzerine korelasyon değerinin oldukça güçlü olduğunu gördüğümüz (p=0.000) sosyal zorluklar ölçeğini gen-çevre etkileşimi modelime dahil ettik. Regresyon çatõsõnda cinsiyeti kovariate olarak aldõk, intihar girişimi (I) 5-HTTLPR genotipi, (II) sosyal zorluklar ölçeğini ve (III) bunlarõn etkileşimlerini inceledik (157,158). İntihar girişimi üzerinde sosyal zorluklarõn etkisinde TPH-1, 5-HTTLPR, 5-HTT-VNTR, kadõnlarda ve erkeklerde MAO-A genlerinin etkileşiminin hiçbirinde istatistiksel olarak anlamlõ etki bulunmadõ (sõrasõyla p=0.650, p=0.602, p=0.601, p=0.828, p=0.633). İntihar girişimi sayõsõ üzerine sosyal zorluklarõn etkisi 5-HTT-VNTR polimorfizminde 10/10 ve 10/12 alellerine sahip olanlarda 12/12 uzun aleline sahip olanlara göre anlamlõ olarak daha fazlaydõ (p=0.009). Kadõnlarda MAO-A polimorfizminde düşük ve intermediate aktiviteli alellere sahip olanlarda yüksek aktiviteli alellere sahip olanlara göre intihar girişimi sayõsõnõ sosyal zorluklar anlamlõ olarak artõrmaktaydõ (p=0.009). İntihar girişimi sayõsõ üzerine sosyal zorluklar ile TPH-1, 5-HTTLPR polimorfizmlerinin etkileşimleri istatistiksel olarak anlamlõ değildi (sõrasõyla p=0.661, p=0.513). Erkeklerde MAO-A polimorfizminin etkisinin anlamlõlõk düzeyi oldukça sõnõrdaydõ (p=0.062). İntihar girişimi ve intihar grirşimi sayõlarõ üzerine baktõğõmõz polimorfizmlerin sosyal zorluklarla etkileşiminin regresyon analizi veriler tablo 15,18’de ve şekil 13 ve 14’te özetlenmiştir. 58 59 htlpr 7,00 ss+sl ll F it line for ss+sl 6,00 F it line for ll intihargiris imisayis i 5,00 4,00 3,00 2,00 R S q L inear = 0,091 1,00 R S q L inear = 0,154 0,00 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 YO Şekil 12: İntihar girişimi sayõsõna endişe verici yaşam olaylarõnõn etkisinin 5-HTTLPR polimorfizminin bir fonksiyonu olarak gösterilmesi. S aleli haşõyan bireyler LL homozigotlara göre yaşam olaylarõ karşõsõnda daha fazla intihar girişiminde bulunmaktaydõ fakat farkõn istatistiksel anlamlõlõğõ mevcut değildi (p=0.194). 59 p .057 .194 -1.91 -.06 -.40 -.01 .31 .11 Se 1.72 -.23 t/z .189 .829 p .11 -.01 b .40 .13 se .08 -.06 t/z .781 .955 p .13 .49 B .04 .01 Se p 11.93 .001 4.68 .000 t/z -.02 -.09 b .03 .01 se .27 -.66 t/z İntihar girişimi İntihar girişimi sayõsõ -1.43 .30 -.26 -.003 B .3 .12 Se .73 -.05 t/z .394 .957 p .08 -.02 b .3 .12 se .07 -.27 t/z .792 .788 p 1.65 .26 B .48 .19 Se 11.8 2.59 t/z .001 .010 p -.12 -.02 b .4 .16 se 60 .07 -.15 t/z Tablo 16: 5-HTTLPR polimorfizmi ve Çocukluk çağõ kötüye kullanõmõ ölçeği etkileşiminin (Gen X Çevre etkileşimi) Beck depreyon, intihar girişimi, major depresif bozukluk ve intihar sayõsõna etkisi. İntercept ÇÇKK 5-HTTLPR X ÇÇKK Cinsiyet 5-HTTLPR İntihar girişimi İntihar girişimi sayõsõ b .790 .884 p .602 .513 p Tablo 15: 5-HTTLPR polimorfizmi ve sosyal zorluklarla etkileşiminin (Gen X Çevre etkileşimi) Beck depreyon, intihar girişimi, major depresif bozukluk ve intihar sayõsõna etkisinin regresyon analiziyle gösterilmesi. İntercept Cinsiyet 5-HTTLPR Sosyal zorluklar ölçeği (SZÖ) 5-HTTLPR X SZÖ Tablo 14: 5-HTTLPR polimorfizmi ve yaşam olaylarõnõn etkileşiminin (Gen X Çevre etkileşimi) Beck depreyon, intihar girişimi, major depresif bozukluk ve intihar sayõsõna etkisinin regresyon analiziyle gösterilmesi. Cinsiyet 5-HTTLPR Endişe VericiYaşam Olaylarõ 5-HTTLPR X YO İntercept b se t/z P b se t/z p B Se t/z P b se t/z İntihar girişimi -2.74 -0.62 0.33 3.56 0.059 0.69 0.41 2.86 .091 1.12 0.22 26.32 .000 -.32 0.17 3.61 İntihar girişimi sayõsõ .018 -.034 .113 -.575 .566 .063 .119 .675 .501 .484 .063 4.76 .000 -.16 .054 -1.3 60 61 ÇÇKK ölçeği ile intihar girişimi ve intihar girişim sayõlarõnõn korelasyonlarõ da oldukça güçlüydü (p=0.000). Bu hipotezi temel alarak, çocukluk çağõ kötü muamelesi ve serotonerjik sistem genlerindeki baktõğõmõz polimorfizmler arasõnda etkileşim tarafõndan yetişkin intihar girişiminin öngörülüp görülmediğini test ettik. Gen-çevre etkileşimi hipoteziyle uyumlu olarak, çocukluk çağõ kötü muamelesi ile TPH-1 geninin etkileşimi intihar girişimi üzerinde istatistiksel olarak sõnõrda anlamlõydõ. TPH-1 A218C polimorfizminde intihar girişimi C/C aleline sahip olanlar arasõnda A/A ve A/C alellerine sahip olanlardan daha fazlaydõ (p=0.055). 5-HTTLPR, 5-HTT-VNTR, ve kadõnlarda MAO-A polimorfizmlerinin etkisini saptanmadõ (sõrasõyla p=0.790, p=0.704, p=0.304). Erkeklerde ÇÇKK ve MAO-A VNTR polimorfizminin etkileşimi düşük aktiviteli alele sahip olanlarda daha fazla intihar girişiminde artõş ile ilişkili bulundu ama istatistiksel olarak anlamlõlõğõ düşüktü (p=0.103). Çocukluk çağõ kötü muamelesinin 5-HTT-VNTR polimorfizmiyle etkileşiminin erişkin intihar girişimi sayõsõna etkisinin istatistiksel anlamlõlõğõ sõnõrdaydõ (p=0.079). Diğer polimorfizmlerin çocukluk çağõ kötüye kullanõmõ ile etkileşiminin intihar girişimi ve intihar girişimi sayõsõna etkisini saptanmadõ (TPH-1 için p=0.365, 5-HTTLPR için p=0.884, kadõnlarda ve erkeklerde MAO-A sõrasõyla p=0.969 ve p=0.565). İntihar girişimi ve intihar girişimi sayõsõ üzerine ÇÇKK ile baktõğõmõz polimorfizmlerin etkileşimlerini gösteren regresyon analizi verileri tablo 16 ve 19’da, şekil 15 ve 16’da özetlenmektedir. 61 .09 İntihar girişimi sayõsõ .170 .301 P .153 -.01 OR .280 .946 P Gen X EYO -.16 -.38 OR P .017 .253 Gen -.16 -.32 OR .194 .057 P Gen X EYO -.15 -.32 OR P .445 .078 Gen -.01 .277 OR .984 .113 P Gen X EYO .01 -.06 OR P .937 .899 Gen -.2 -.05 OR .253 .781 P Gen X EYO -.04 -.07 OR P .782 .9 Gen .02 .01 OR .05 İntihar girişimi sayõsõ .639 .402 P .07 -.02 OR .661 .650 P Gen X SZÖ -.01 .11 OR P .955 .781 Gen -.09 -.02 OR .513 .602 P Gen X SZÖ .13 -.36 OR P .178 .384 Gen -.38 .02 OR .009 .601 P Gen X SZÖ .18 -.37 OR P .191 .440 Gen -.44 .01 OR .009 .828 P Gen X SZÖ -.15 .49 OR P .3 .378 Gen .37 -.02 OR .73 .16 İntihar girişimi İntihar girişimi sayõsõ OR P .082 .055 Gen -.13 -.79 OR .365 .086 P Gen X ÇÇKK -.02 .08 OR P .788 .792 Gen -.02 -.12 OR .884 .790 P Gen X ÇÇKK .01 -.17 OR P .933 .632 Gen -.29 -.17 OR .079 .704 P Gen X ÇÇKK -.17 -.68 OR P .241 .127 Gen -.01 .5 OR .969 .341 P Gen X ÇÇKK .02 .65 OR P .387 .122 Gen 62 .12 -.91 OR .565 .101 P Gen X ÇÇKK .062 .633 P Gen X SZÖ Tablo19: TPH-1, 5-HTTLPR, 5-HTT-VNTR, MAO-A polimorfizmlerinin intihar girişimi ve intihar girişimi sayõlarõ üzerine etkisinin ve gençevre etkileşimlerinin ÇÇKK ölçeği kullanõlarak incelenmesi. TPH-1 5-HTTLPR 5-HTT-VNTR MAOA -Kadõnlar MAOA-Erkekler .38 İntihar girişimi OR Gen .791 .947 P Gen X EYO Tablo18: TPH-1, 5-HTTLPR, 5-HTT-VNTR, MAO-A polimorfizmlerinin intihar girişimi ve intihar girişimi sayõlarõ üzerine etkisinin ve gençevre etkileşimlerinin SZÖ ölçeği kullanõlarak incelenmesi. TPH-1 5-HTTLPR 5-HTT-VNTR MAOA -Kadõnlar MAOA-Erkekler .202 İntihar girişimi OR Gen Tablo17: TPH-1, 5-HTTLPR, 5-HTT-VNTR, MAO-A polimorfizmlerinin intihar girişimi ve intihar girişimi sayõlarõ üzerine etkisinin ve gençevre etkileşimlerinin endişe verici yaşam olaylarõ kullanõlarak incelenmesi. TPH-1 5-HTTLPR 5-HTT-VNTR MAOA -Kadõnlar MAOA-Erkekler 62 63 htlpr 7,00 ss+sl ll F it line for ss+sl 6,00 F it line for ll intihargirisimisayisi 5,00 4,00 3,00 2,00 R S q L inear = 0,146 1,00 R S q L inear = 0,199 0,00 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 Toplamspq Şekil 13: Sosyal zorluklar ölçeği ve intihar girişimi sayõsõnõn 5-HTTLPR polimorfizminin bir fonksiyonu olarak gösterilmesi (p=0.513). 63 64 htV NT R 7,00 10/10 10/12 12/12 6,00 F it line for 10/10 F it line for 10/12 F it line for 12/12 intihargirisimisayisi 5,00 4,00 3,00 2,00 R S q L inear = 0,109 R S q L inear = 0,197 1,00 R S q L inear = 0,521 0,00 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 Toplamspq Şekil 14: Sosyal zorluklar ölçeği ve intihar girişimi sayõsõnõn 5-HTT-VNTR polimorfizminin bir fonksiyonu olarak gösterilmesi (p=0.009). 64 65 htlpr 7,00 ss+sl ll F it line for ss+sl 6,00 F it line for ll intihargirisimisayisi 5,00 4,00 3,00 2,00 R S q L inear = 0,078 1,00 R S q L inear = 0,127 0,00 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 çç kktoplam Şekil 15: 5-HTTLPR polimorfizminin bir fonksiyonu olarak intihar sayõsõnõn Çocukluk çağõ kötüye kullanõm ölçeğine göre değerleri. 65 66 htV NT R 7,00 10/10 10/12 12/12 6,00 F it line for 10/10 F it line for 10/12 F it line for 12/12 intihargirisimisayisi 5,00 4,00 3,00 2,00 R S q L inear = 0,063 R S q L inear = 0,142 1,00 R S q L inear = 0,453 0,00 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 çç kktoplam Şekil 16: ÇÇKK ve intihar girişimi sayõsõnõn 5-HTT-VNTR polimorfizminin bir fonksiyonu olarak gösterilmesi. 66 67 5.TARTIŞMA İntihar grubunda saptadõğõmõz sosyodemografik veriler intihar konusunda yapõlan pek çok çalõşmanõn bulgularõyla benzerdir (22, 23, 27). TPH-1 A218C polimorfizmi CC aleli, intihar grubunda, kontrol grubundan daha yüksekti fakat bu fark istatistiksel olarak anlamlõ değildi (x2=4.25, p=0.374). A/A+A/C allellerinin beraber ele alõnõp CC aleli ile karşõlaştõrõlmasõnda ise intihar ve kontrol grubu arasõndaki fark istatistiksel olarak anlamlõydõ. Bulgularõmõz Jernej ve ark.’nõn Hõrvat intihar kurbanlarõnda TPH-1 CC genotipinde hafif artõş (istatistiksel anlamlõ değil) göstermiş olduklarõ bulgularla uyumluydu (118). Bizim bulgularõmõza zõt olarak çeşitli Avrupa ülkelerinden hastalarõn büyük bir cohort araştõrmasõnõn yapõldõğõ multisentrik bir çalõşmada Souery ve arkadaşlarõ, intihar girişimi öyküsü olan unipolar hastalarda A218C polimorfizminin CC genotipini daha az sõklõkla gözlemişti (99). Fakat Turecki ve arkadaşlarõ, Fransõz-Kanadalõ populasyonundan tamamlanmõş intihar gerçekleştiren 101 kişide intron 7 A218C varyantõ C normal kontrollerden anlamlõ olarak daha sõk olduğunu bulmuştur (101). Bulgularõmõzda, 5-HTTLPR polimorfizminde kontrol grubunun depresyon grubuyla (x2=0.495, p=0.781), kontrol grubunun intihar grubuyla (x2=3.982, p=0.137), ve depresyon grubunun intihar grubuyla (x2=1.988, p=0.370) ikili karşõlaştõrmalarõ istatistiksel olarak anlamlõ değildi. Bizim bulgularõmõzla benzer olarak, Çinlilerde, Ashkeanzi Yahudilerinden post-mortem çalõşmalarda ve intihar girişimcilerinin DNA’larõnda intihar ile 5-HTTLPR’nin bir ilişkisi gözlemlenmemişti (162,163,164). Anguelova ve ark.’nõn tarafõndan yapõlan analizde 1599 denekli 12 çalõşma gözden geçirildi ve S-aleli ile intihar davranõşõ arasõnda anlamlõ bir ilişkinin kanõtõnõ bulundu (102). Lin ve Tsai tarafõndan yapõlan daha yeni bir meta-analiz intihar davranõşõ ve 5HTTLPR arasõnda ilişki bulmamõştõ. Bununla beraber bir tanõ kategorideki intihar girişiminde bulunan ve bulunmayanlarõn karşõlaştõrmasõnda en azõndan bir S-alel intihar girişimcileri arasõnda daha sõk (P=0.004), S-aleli şiddet içeren intihar girişiminde bulunma ile ilişkili (P=0.001) fakat şiddet içermeyen intihar ile ilişkili bulunmuştu (166). 5-HTT genin intron 2’deki (VNTR-2) polimorfizminde 12/12 homzigot aleline kontrol grubunda hem depresyon ve hem de intihar grubundan daha sõk rastlanmõştõ fakat kontrol ve depresyon (x2=1.109, p=0.574), kontrol ve intihar (x2=3.258, p=0.196), 67 68 depresyon ve intihar (x2=3.258, p=0.196) gruplarõnõn ikili karşõlaştõrõlmalarõ istatistiksel olarak anlamlõ sonuç vermemişti. Bulgularõmõzla benzer olarak 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizmi Kanadalõ intihar girişimcilerinde ve Kanadalõ bir aile çalõşmasõnda bipolar bozukluk veya intiharla bir ilişki saptanmadõ (104,105). Benzer negatif bulgular Çinli intihar davranõşõ olan psikotik hastalar veya intihar girişimi öykülü duygudurum bozukluğu hastalarõnda da saptanmõştõ (95,106). Jernej ve ark. Hõrvat intihar kurbanlarõnõn DNA’larõnõ kullanarak VNTR-2 varyantõ ve intihar arasõnda ilişki olmadõğõnõ bulunmuştu. Bununla birlikte 5-HTTLPR ve VNTR-2’nin kombine analizi intihar kurbanõ grubunda VNTR-2 alel 10 ve 5-HTTLPR L-alelinde anlamlõlõğõ düşük olmakla beraber bir artõş yönünde kanõt sağlamõştõ (118). Bizim çalõşmamõzda da intihar girişimcilerinde 5-HTT intron 2 VNTR 10 alelinde artõş mevcuttu fakat istatstiksel olarak anlamlõ değildi. MAO-A VNTR polimorfizmi kadõnlarda gruplar arasõnda istatistiksel fark oluşturmamõştõ (x2=2.813, p=0.59). Erkeklerde yüksek aktiviteli alellerin oranõ intihar grubunda kontrol grubundan hafifçe daha yüksekti (x2=2.235, p=0.107). Bizim bulgularõmõzla uyumlu olarak, Courtet ve ark. Tarafõndan yapõlan yeni bir çalõşmada, 738 Batõ Avrupalõ beyaz õrk tekrarlayan intihar girişiminde bulunanlar arasõnda uVNTR (intron 2) incelemesinde MAOA varyantlarõ ve intihar arasõnda bir ilişki bulunmamõştõr. Bununla beraber, yüksek aktiviteli alelin sõklõğõ şiddet içeren intihar girişiminde bulunan erkeklerde, şiddet içermeyen metodlarõ kullananlardan daha yüksek buldular. İntihara hassasiyet ve MAOA geni arasõnda ilişki yokmuş gibi görünmesine rağmen, özellikle Courtet ve ark.’nõn bulgularõ yüksek aktiviteli MAOA gen promotor allerinin fazlalõğõnõn intihar girişimlerinde kullanõlan metodlarõ etkileyebileceği hipotezi kuvvetlenmiştir (164). Bizim çalõşmamõzda yüksek aktiviteli alellerin sõklõğõnõn erkek intihar girişimcilerinde artmõş olmasõ, erkeklerin daha çok şiddet içeren intihar girişim yöntemlerini seçmiş olmalarõyla ilişkili olabilir. Çalõşmamõzõn sonucunda endişe verici yaşam olaylarõnõn görülme sõklõğõ intihar grubunda diğer gruplardan istatistiksel anlamlõ olarak daha yüksekti (x2=85.52, p=0.000). İntihar davranõşõ üzerine 5-HTTLPR polimorfizmi ve yaşam olaylarõnõn etkileşimini incelemek için lojistik regresyon analizi kullandõk. İntihar girişimi üzerine yaşam olaylarõnõn etkisi, bir s aleli taşõyan bireyler arasõnda l/l homozigotlar arasõnda olandan istatistiksel anlamlõlõğõ sõnõr düzeyde olmakla birlikte daha güçlüydü. Bu bulgular 5-HTTLPR ve yaşam olaylarõ arasõndaki etkileşimin intihar davranõşõnõ 68 69 etkileyebileceğini düşündürmaktedir. Ayrõca intihar girişimi sayõsõ üzerine endişe verici yaşam olaylarõnõn etkisi S aleline sahip bireylerde LL aleline sahip olanlardan istatistiksel anlamlõ olarak daha yüksekti. Bulgularõmõz Caspi ve ark.’nõn bir s aleli taşõyõcõsõ bireyler arasõnda stresli yaşam olaylarõnõn suisidal düşünce veya girişimi ile ilişkili olduğu, l/l homozigotlar arasõnda ilişkili olmadõğõnõ gösterildiği kohort çalõşmasõyla uyumludur (118). Kendler ve ark. daha önce stresli yaşam olaylarõnõn depresojenik etkilerine etki eden genlerde kümelenme olduğunu bir yetişkin ikiz örneğinde göstermiştir (167). Benzer sonuçlar adolesan ikizlerde bulunmuştur (168). Bununla beraber bu çalõşmalar işe karõşan spesfik genleri araştõrmamõştõr. Kendler ve ark. 5-HTT lokusunda 2 S alele sahip bireyler, 1 veya 2 L alele sahip olanlardan stresli yaşam olaylarõnõn depresojenik etkilerine daha sensitif olduklarõnõ göstermiştir. Yaşam olaylarõyla ilgili tehdit düzeyi araştõrõldõğõnda genotip ve stresli yaşam olaylarõ arasõndaki etkileşim, sõk rastlanan düşük tehditli olaylarõn depresojenik etkisine SS bireylerin artmõş bir sensitivitelerinin olduğu ile sonuçlanmõştõr. Bu olaylarõn SL ve LL genotipine sahip bireyler için çok az etkisi vardõr (169). Bireylerin stresli yaşam olaylarõyla karşõlaşmalarõna yol açan durumlara girmede kalõtõmsal bir eğilime sahip olduklarõnõ gösteren çalõşmalar mevcuttur (177,178). Beraber ele alõndõğõnda bu bulgular, 5-HTT genindeki varyasyonlarõn stresli yaşantõlara psikopatolojik reaksiyonlara aracõlõk ettiği hipotezini düşündürür. Bununla uyumlu olarak 5-HTT geni ile yaşam olaylarõnõn etkileşiminin depresyon semptomlarõnõ, semptomlarda bir artõşõ, depresyon tanõlarõnõ, yeni-başlangõçlõ tanõlarõ, intiharõ ve depresif davranõş bilgileri bildirimi ilişkili olduğu bildirilmiştir.118. Bizim bulgularõmõz da bu doğrultuda, serotonin transporter geni 5-HTTLPR polimorfizminin s aleli taşõyõcõlarõnõn, ll homozigot hastalardan, her üç grupta da, daha yüksek BDE puanlarõna sahip olduklarõnõ göstermiştir. İntihar grubu hastalarõndaki fark istatistiksel olarak anlamlõydõ. Ayrõca intihar girişimi üzerine yaşam olaylarõnõn etkisini diğer polimorfizmlerde de inceledik. İntihar girişimi üzerine yaşam olaylarõnõn etkisi 5-HTT genindeki VNTR polimorfizminde 10/10 ve 10/12 alel taşõyõcõlarõ arasõnda 12/12 uzun alelini taşõyanlardan daha güçlüydü, fakat bu istatistiksel anlamlõ değildi. Sonuçlarõnõz 5HTTLPR polimorfizminde LL alelinin ve 5-HTT-VNTR polimorfizmide 12/12 alelinin intihar davranõşõ üzerinde koruyucu etkisi olabileceğini düşündürmektedir. 69 70 Çok boyutlu algõlanan sosyal destek intihar grubunda diğer gruplardan istatistiksel anlamlõ olarak daha düşüktü. Bulgularõmõz Conrad’un ABD’de ölüm oranõnõn sosyal desteği zayõf olan bireylerde sosyal desteği yeterli olanlara göre 2-4.5 kat fazla olduğunu, Varcarolis sosyal desteğin etkin kullanõlmasõnõn bireyi intihara yönelten stresörlerin azaltõlmasõnda önemli bir rol oynadõğõ belirttiği bulgularõyla uyumluydu (170, 171). Bulgularõmõza göre, sosyal problem ölçeğinin barõnma, iş, maddi konular, sosyal ilişki alt başlõklarõnõn tümünde intihar grubu istatistiksel anlamlõ olarak daha yüksek puanlara sahipti (tümünde p<0.005). İntihar girişimi ve intihar girişimi sayõsõ üzerine sosyal zorluklarõn serotonin sistemindeki incelediğimiz polimorfizmlerle ilişkisini saptamak için regresyon çatõsõ kullandõk. İntihar girişimi üzerine sosyal zorluklar ve 5HTTLPR polimorfizminin etkileşimini istatistiksel anlamlõ değildi. İntihar girişimi sayõsõnõ sosyal problemler ile 5-HTT-VNTR polimorfizminin etkileşiminin istatistiksel anlamlõlõğõ güçlü bir şekilde etkilemekteydi (P=0.009). 10/10 ve 10/12 alellerine sahip olanlarda 12/12 uzun aleline sahip olanlardan sosyal zorluklar karşõsõnda daha fazla intihar davranõşõ görülmüştü. Sosyal zorluklarõn MAO-A VNTR polimorfizmi ile etkileşimi kadõnlarda düşük ve intermediate aktiviteli alellerde intihar girişimi sayõsõnda artõş ile ilişkili olduğu saptandõ (P=0.009). Erkeklerde MAO-A polimorfizmlerinin etkisinin anlamlõlõk düzeyi oldukça sõnõrdaydõ. Çalõşmamõzda çocukluk çağõ kötüye kullanõm oranõ istatistiksel anlamlõ olarak en fazla (%73.3) intihar grubunda gözlenmişti. ÇÇKK ölçeği ile intihar girişimi ve intihar girişim sayõlarõ arasõnda istatistiksel anlamõ korelasyon bulunmuştu. Erken çocuklukta fiziksel ve cinsel istismara uğrama, anne-baba ihmali gibi travmatik yaşantõlarõn erişkinlikte intihara eğilime neden olduğu bildirilmektedir. Bu faktörlerin depresyon, anksiyete bozukluğu, borderline kişilik bozukluğu, somatoform bozukluklar, cinsel işev bozukluğu gibi birçok hastalõğõn riskini artõrdõğõ bilinmektedir. Ancak erken çocukluk travmalarõnõn bu hastalõklara eğilim oluşturmalarõndan bağõmsõz olarak da intihar riskini artõrdõklarõ ileri sürülmektedir (173). Ancak bu erken travmalarõn hangi yollarõ kullanarak intihar riskini artõrdõğõ açõk değildir. Bu travmalarõn sadece intihar davranõşõna değil, genel olarak saldõrganlõk ve impulsiviteye eğilim oluşturduğu, zaten iki davranõş sitilinin de serotonerjik disfonksiyonla ilişkili olduğu düşünülürse, erken çocukluk travmalarõnõn bir şekilde serotonerjik sistemi kalõcõ olarak etkileyerek buna 70 71 neden olduğu düşünülebilir (173,174). Serotonerjik sistemdeki yapõsal yatkõnlõklar bozukluklarõn ortaya çõkmasõna neden oluyor olabilir. Eğer 5-HTT genotipi stresli yaşam olaylarõnõn depresojenik etkisine aracõlõk ediyorsa, sadece erişkin dönemde görülen yaşam olaylarõnõn etkisini değil, daha erken gelişimsel dönemlerde görülen stresli deneyimlere de aracõlõk etmelidir. 172 Bu hipotezi test etmek için regresyon analizi çatõsõ kullanarak çocukluk çağõ kötüye kullanõmõ ve serotonerjik genlerin etkileşiminin intihar davranõşõnõ üzerine etkisini araştõrdõk. Çocukluk çağõ kötü muamelesi görenler arasõnda intihar girişiminde bulunanlar, TPH-1 A218C polimorfizminde C/C aleline sahip olanlar arasõnda A/A ve A/C alellerine sahip olanlardan istatistiksel anlalõlõğõ sõnõrda olarak daha fazlaydõ. Erkeklerde ÇÇKK ve MAO-A VNTR polimorfizminin etkileşimi düşük aktiviteli alele sahip olanlarda daha intihar girişiminde artõş ile ilişkili bulundu ama istatistiksel olarak anlamlõlõğõ sõnõrdaydõ. Çocukluk çağõ kötü muamelesinin 5-HTT-VNTR polimorfizmiyle etkileşiminin erişkin intihar girişimi sayõsõyla ilişkisi istatistiksel olarak sõnõrdaydõ. 5HTTLPR, 5-HTT-VNTR, ve kadõnlarda MAO-A polimorfizmlerinin istatistiksel olarak anlamlõ etkisi saptanmadõ. Caspi ve ark., yaşamõn ilk on yõlõ süresince görülen çocukluk çağõ kötü muamelesi ve 5-HTTLPR arasõnda etkileşimi tarafõndan yetişkin depresyonunun öngörülüp görülmediği test etmiştir (172). Gen-çevre etkileşimi hipoteziyle uyumlu olarak, çocukluk çağõ kötü muamelesinin erişkin depresyonuyla ilişkisine 5-HTTLPR tarafõndan anlamlõ olarak aracõlõk edildiğini göstermiştir. Etkileşim, çocukluk çağõ kötü muamelesinin erişkin çağõ depresyonunu öngörüsünün sadece bir s aleli taşõyan bireyler arasõnda olduğunu fakat l/l homozigotlar arasõnda olmadõğõnõ gösterdi. Ayrõca nörotransmitter metabolize eden MAOA enzimini kodlayan gendeki varyasyonlarõn, çocuklarda kötü muameleye hassasiyete aracõlõk ettiğini göstermiştir (172). Bu düşünceye göre erken çocukluk travmalarõ hem intihar diyatezine katkõda bulunur (intihara eğilimi artõrõr), hem de istismar hatõralarõnõ canlandõran olaylar vasõtasõyla stresör olarak rol oynayabilir (173). Bizim çalõşmamõzda literatürden farklõ olarak 5-HTTLPR ve ÇÇKK arasõnda intihar girişimi üzerine etki saptamadõk, fakat bulgularõmõz MAO-A polimorfizminde Caspi ile benzerdir (172). Bulgularõmõzõn istatistiksel anlamlõlõğõnõn düşük olmasõ örneklem büyüklüğümüzün yetersiz olmasõndan kaynaklanabilir. 71 72 İntihar davranõşõ ile serotonerjik korelasyonlar, psikiyatrik bozuklukla ilişkisine bakõlmaksõzõn eşit olarak güçlü görünmektedir. Bu nedenle, intihar kurbanlarõnõn beyinlerinde serotonerjik tetiklenmesinden çok, intihar abnormallikler, psikiyatrik hastalõk tarafõndan davranõşõna yatkõnlõkla ilişkili olabilir. Serotonerjik sistem aktivite düzeyinin zamanla önemli ölçüde stabilite göstermesi ve önemli miktarda genetik kontrol altõnda olmasõ gözlemlerine dayanarak, intihar ile ilişkili serotonerjik korelasyonlarõn intihar davranõşõna diyatez veya hassasiyetle ilişkili olduğu öne sürülmüştür. Ayrõ büyütülen maymunlarõn anneleri tarafõndan büyütülenlerle karşõlaştõrõldõklarõ zaman, yetişkinlik boyunca sabit kalan daha düşük düzeyde bir serotonerjik aktiviteye sahip olmalarõ genetik ve çevre etkileşimlerini gösterir. Ayrõ yetiştirilen maymunlarõn arasõnda serotonerjik aktivite düzeyleri değişmemiştir; her bir maymunun aktivitesi karşõlaştõrõlabilir bir oranda azalmõştõr (131). Bu nedenle, yetiştirmenin etkileri genetik etkilerin üzerine superimpoze olmuştur. Çocukluk kötüye kullanõmõ öyküsünün verilmesi erişkin yaşamda intihar davranõşõ için daha büyük bir riskle ilişkilidir, maymun çalõşmasõndan yola çõkarak, çocuk kötüye kullanõmõ serotonerjik fonksiyonu daha düşük bir düzeyde ayarlar ve erişkin yaşamõ boyunca sabit kalan ve intihar davranõşõ riskinin artmasõna yardõm eden, bu biyokimyasal etkiye sebep olmasõ muhtemeldir. İntihar davranõşõna genetik yatkõnlõğõn olmasõ çevresel faktörlerin önemini hiçbir şekilde dõşlamaz. Bazõ genetik faktörler sadece belirli çevrelerde kendi kendilerine ekprese olurlar. Benzer şekilde, bazõ çevreler belirli genetik yapõlara aktif bir katkõ yapar. Genom ve çevre böylece çeşitli yollarla karşõlõklõ ilişki içindedir ve birinin diğerine etkisi konusunda tanõmlayõcõ konuşmak çok zordur. Özellikle bazõ genetik özellikler ve davranõş patternlerinin birçok çevresel etki ile (multifaktöriyel) karşõlõklõ etkileşim içinde olan pek çok genetik faktörle (poligenetik olarak) yakõn ilişkili olduğunun doğru olmasõ gibi. Bu nedenle intihar davranõşõnõn poligenetik multifaktöryel etyolojisi olduğunu düşünmek daha doğrudur (175). Sonuç olarak, intiharla ilgili olarak toplam üç faktörün etkileşimi mevcuttur: başlõca çevresel faktörler (ör. stres faktörleri), başlõca genetik faktörler ve verilen bir kişide şimdiye kadar gelişimi boyunca çevresel ve genetik faktörlerin karşõlõklõ etkileşiminden oluşur. Bir bireyin genelde sosyal desteği ve geri planõ ( background) büyüme basamaklarõ süresince oluşacaktõr ve daha fazla gelişme sadece çevresel faktörlere değil genetik faktörlere de bağlõdõr. 72 73 Bu çalõşmada, TPH-1 A218C, 5-HTTLPR, 5-HTT intron 2 VNTR, MAO-A intron 7 VNTR polimorfizmleri ve intihar girişimi arasõnda direk ilişki olmadõğõ gözlendi.Bunun yanõ sõra endişe verici yaşam olaylarõ, sosyal zorluklar ve çocukluk çağõ kötüye kullanõmõ gibi çevresel etkenlerle bu polimorfizmlerin etkileşime girmesinin intihar davranõşõ ve intihar girişimi sayõsõnõ etkileyebildiği görüldü. Çalõşma bulgularõmõz bir gen-çevre etkileşimi hipotezini destekler niteliktedir. 73 74 6.SONUÇ 1. Süleyman Demirel Üniversitesi Tõp Fakültesi Araştõrma ve Uygulama Hastanesine intihar girişimi nedeniyle başvuran 18 yaş üzeri hastalarõnõn sosyodemoğrafik özellikleri diğer çalõşmalarla uyumluydu. En sõk rastlanan klinik tanõ depresif bozukluklardõ (%62) ve hastalarõn %79.7’si ilaç ve zehirli maddeleri kullanarak intihar girişiminde bulunmuştu. 2.TPH-1 C/C homozigot oranõ A aleli taşõyanlarla karşõlaştõrõldõğõnda intihar grubunda kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlõ derecede daha yüksek bulundu. 3.İntihar grubunda erkeklerde MAO-A intron 7 VNTR polimorfizminde yüksek aktiviteli alellerin oranõ kontrol grubundan daha yüksekti fakat istatistiksel olarak anlamlõ değildi. 4.Serotonin transporter genin 5-HTTLPR polimorfizminin s aleli taşõyõcõlarõnõn, ll homozigot hastalardan her üç grupta da daha yüksek Beck depresyon ölçeği puanlarõna sahip olduklarõ görülmüştür. İntihar grubu hastalarõndaki fark istatistiksel olarak anlamlõydõ. 5.Tüm gruplarõ içeren populasyonda yaptõğõmõz regresyon analizinde, endişe verici yaşam olaylarõyla 5-HTTLPR polimorfizminin etkileşiminin S aleli taşõyan bireylerde intihar davranõşõnõ arttõrdõğõ ancak sõnõrda bir istatistiksel anlamlõlõğa sahip olduğu görüldü. 6.İntihar girişimi sayõsõ üzerine endişe verici yaşam olaylarõnõn etkisi S aleline sahip bireylerde LL aleline sahip olanlardan istatistiksel anlamlõ olarak daha yüksekti. 7.Sosyal zorluklarla serotonerjik genlerin etkileşiminin intihar davranõşõ ile ilişkisi istatistiksel olarak anlamlõ değildi. 8.İntihar girişimi sayõsõ üzerine sosyal zorluklar ve 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminin etkileşiminde 10/10 ve 10/12 alelleri istatistiksel anlamlõ olarak intihar girişimi sayõsõnõ arttõrmaktaydõ. 9.MAO-A intron 7 VNTR polimorfizminin sosyal zorluklarla etkileşiminin kadõnlarda düşük ve intermediate aktiviteli alellerde intihar girişimi sayõsõnõ istatistiksel anlamlõ olarak arttõrdõğõ, erkeklerde ise istatistiksel anlamlõlõğõ sõnõrda olduğu bulundu. 10.İntihar girişimi ile çocukluk çağõ kötüye kullanõmõnõn ilişkisinde, TPH-1 A218C polimorfizmi CC aleli intihar davranõşõnda artõş ile ilişkiliydi fakat istatistiksel anlamlõlõğõ sõnõrdaydõ. 74 75 11.İntihar girişimi sayõsõ üzerine çocukluk çağõ kötüye kullanõmõ ile 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminin etkileşiminde 10/10 ve 10/12 alelleri intihar girişimi sayõsõnõ arttõrmaktaydõ fakat bu artõşõn istatistiksel olarak anlamlõlõğõ sõnõrdaydõ. 12.Çocukluk çağõ kötüye kullanõmõ ve erkeklerde MAO-A intron 7 polimorfizminin etkileşiminde düşük aktiviteli alelin intihar davranõşõnõ istatistiksel olarak sõnõrda arttõrdõğõ bulundu. 13.Bu çalõşmanõn sonucu, intiharla ilgili olarak toplam üç faktörün etkileşiminin bulunduğu şeklindedir; başlõca çevresel faktörler (ör. stres faktörleri), başlõca genetik faktörler ve bireyin gelişimi boyunca çevresel ve genetik faktörlerin karşõlõklõ etkileşimi. Bulgularõmõz muhtemelen çok sayõda genin küçük etki miktarlarõyla çevresel etkenlerle etkileşime girdiği ve intihar davranõşõnda etkili olduğu yönündedir. 75 76 7.ÖZET İntihar ciddi bir toplum sağlõğõ sorunudur ancak etyolojisi henüz tam olarak netleşmemiştir. Çalõşmalar intiharõn etyolojisinde çevresel ve genetik faktörlerin birlikte rol aldõğõnõ göstermektedir. Yaşam olaylarõ ve sosyal zorluklar gibi çevresel faktörler ile genlerin muhtemel karşõlõklõ etkileşimine oldukça az dikkat harcanmõştõr. Bu çalõşmada, serotonerjik sistemin önemli basamaklarõnda yer alan sõrasõyla serotonini sentezleyen (Triptofan hidrokslaz 1;TPH-1), serotoninin sinaptik araklõkta nöral transmisyonunda rol alan (Serotonin transporter; 5-HTT) ve serotonini yõkõma uğratan (Monoamin oksidaz A; MAO-A) 3 gendeki toplam 4 adet polimorfizmi inceleyerek intihar girişiminde bulunan hastalarda serotonerjik sistem disfonksiyonu ve çevresel faktörler arasõndaki karşõlõklõ etkileşimi araştõrmayõ amaçladõk. Çalõşmaya intihar girişiminde bulunan bireyler, depresyon tanõsõ almõş ancak intihar girişiminde bulunmamõş hastalar ve sağlõklõ kontrol grubu olmak üzere 3 grup denek alõndõ. Bireylerin, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle TPH-1 A218C, 5-HTTLPR ve 5-HTT intron 2 VNTR ve MAO-A intron 7 VNTR polimorfizmlerine bakõldõ. Psikiyatrik değerlendirmelerini ve psikososyal durumlarõnõ değerlendirmek üzere SCID-I, Hamilton depresyon değerlendirme ölçeği, Beck depresyon ölçeği, Beck anksiyete ölçeği, Beck umutsuzluk ölçeği, impulsivite ölçeği, çok boyutlu algõlanan sosyal destek ölçeği, intihar niyeti ölçeği, çocukluk çağõ ihmal ve kötüye kullanõm ölçeği, endişe verici yaşantõlar listesi, sosyal problem anketi uygulandõ. İntihar davranõşõ üzerine çevresel etkenler ve serotonin sisteminde yer alan genlerin etkileşimi inceledi. Çalõşmanõn sonucunda TPH-1 C/C homozigot oranõ A aleli taşõyanlarla karşõlaştõrõldõğõnda intihar grubunda kontrol grubundan istatistiksel olarak anlamlõ derecede daha yüksek bulundu. İntihar grubunda erkeklerde MAO-A intron 7 VNTR polimorfizminde yüksek aktiviteli alellerin oranõ kontrol grubundan daha yüksekti fakat istatistiksel olarak anlamlõ değildi. Serotonin transporter genin 5-HTTLPR polimorfizminin S aleli taşõyõcõlarõnõn, LL homozigot hastalardan her üç grupta da daha yüksek Beck depresyon ölçeği puanlarõna sahip olduklarõ görüdü. İntihar grubu hastalarõndaki fark istatistiksel olarak anlamlõydõ. Tüm gruplarõ içeren populasyonda yaptõğõmõz regresyon analizinde, endişe verici yaşam olaylarõyla 5-HTTLPR polimorfizminin etkileşiminin S aleli taşõyan bireylerde intihar davranõşõnõ arttõrdõğõ ancak sõnõrda bir istatistiksel anlamlõlõğa sahip olduğu görüldü. İntihar girişimi sayõsõ 76 77 üzerine endişe verici yaşam olaylarõnõn etkisi S aleline sahip bireylerde LL aleline sahip olanlardan istatistiksel anlamlõ olarak daha yüksekti. Sosyal zorluklarla serotonerjik genlerin etkileşiminin intihar davranõşõ ile ilişkisi istatistiksel olarak anlamlõ değildi. İntihar girişimi sayõsõ üzerine sosyal zorluklar ve 5HTT intron 2 VNTR polimorfizminin etkileşiminde 10/10 ve 10/12 alelleri istatistiksel anlamlõ olarak intihar girişimi sayõsõnõ arttõrmaktaydõ. MAO-A intron 7 VNTR polimorfizminin sosyal zorluklarla etkileşiminin kadõnlarda düşük ve intermediate aktiviteli alellerde intihar girişimi sayõsõnõ istatistiksel anlamlõ olarak arttõrdõğõ, erkeklerde ise istatistiksel anlamlõlõğõn sõnõrda olduğu bulundu. İntihar girişimi ile çocukluk çağõ kötüye kullanõmõnõn ilişkisinde, TPH-1 A218C polimorfizmi CC aleli intihar davranõşõnda artõş ile ilişkiliydi fakat istatistiksel anlamlõlõğõ sõnõrdaydõ. İntihar girişimi sayõsõ üzerine çocukluk çağõ kötüye kullanõmõ ile 5-HTT intron 2 VNTR polimorfizminin etkileşiminde 10/10 ve 10/12 alelleri intihar girişimi sayõsõnõ arttõrmaktaydõ fakat bu artõşõn istatistiksel olarak anlamlõlõğõ sõnõrdaydõ. Çocukluk çağõ kötüye kullanõmõ ve erkeklerde MAO-A intron 7 polimorfizminin etkileşiminde düşük aktiviteli alelin intihar davranõşõnõ istatistiksel olarak sõnõrda arttõrdõğõ bulundu. Bu çalõşmanõn sonucu, intiharla ilgili olarak toplam üç faktörün etkileşiminin bulunduğu şeklindedir; başlõca çevresel faktörler (ör. stres faktörleri), başlõca genetik faktörler ve bireyin gelişimi boyunca çevresel ve genetik faktörlerin karşõlõklõ etkileşimi. Bulgularõmõz muhtemelen çok sayõda genin küçük etki miktarlarõyla çevresel etkenlerle etkileşime girdiği ve intihar davranõşõnda etkili olduğu yönündedir. 77 78 8.SUMMARY Suicide is an important public health problem, but etiyoloji of suicide not exactly definited. Studies indicated that genetic and environmental factors interplay together in the etiyoloji of suicide. So far little attention has been paid to the possible interplay of genes with environmental factors such as life events and social adversity. The aim of our study was to investigate interaction of serotonerjic system dysfunction and environmental factors in suicide attempters by researching 4 polymorphisms in three genes related to the serotonergic system that involved in synthesis of serotonin (tryptophan hydroxylase; TPH ), involved in serotonergic neurotransmission (serotonin transporter;5-HTT) and involved in serotonin catabolism (monoaminoxidase; MAO-A). The sample consisted of individuals who had made suicide attemts, individuals who had take diagnose of depression but had not made suicide, and healtly controls. TPH-1 A218C, 5-HTTLPR, 5-HTT intron 2 VNTR and MAO-A intron 7 VNTR polymorphisms were genotyped. SCID-I, Hamilton depression rating scale-21, Beck depression inventory, Beck anxiety inventory, Beck hopelessness inventory, impulsivity scale, social support questionnaire, suicide intent scale, childhood abuse and neglect questionnaire, social problem questionnaire, list of threatening experiments applied to participates. İnteraction of genes involved in serotonerjic system and environmental factors was investigated in the suicidal behavior. In the result of our study, TPH-1 A218C polymorphism C/C homozygotes individuals higher than carriers of an A allele in the suicide group than controls. In the suicide group, among men induviduals, MAO-A intron 7 VNTR polymorphism’s high activity allels ratio higher than low activity allels but did not significant. In the 5HTTLPR polymorphism showed that S allel cariers have higher Beck depression inventory scores than LL homozygotes, but only in the suicide group scores was significant. The interaction showed that the effect of life events on the suicide attempt was stronger induviduals carrying an S allele than among LL homozygotes but interaction was marginally significant. The effect of life events on suicide attempt number was significantly higher induviduals carrying an S allele than among LL homozygotes. The interaction of social adversity with serotonergic genes on the suicide attempt was not significant. The interaction of social adversity with 5-HTT intron 2 VNTR 78 79 polymorphism on the suicide attempt numbers was significantly stronger 10/10 and 10/12 allels cariers than 12/12 homozygotes. The interaction of social adversity with MAO-A intron 7 VNTR polymorphism on the suicide attempt numbers was sinificantly stronger low and intermediate activity allels than high activity allels in women but in men interaction was slightly significant. The interaction showed that the effect of childhood abuse and neglect on the suicide attempt was marginally significant induviduals carrying an TPH-1 CC allele. The interaction of childhood abuse and neglect with 5-HTT intron 2 VNTR polymorphism on the suicide attempt numbers was marginally sinificantly on 10/10 and 10/12 allels. The interaction of childhood abuse and neglect with MAO-A intron 7 VNTR polymorphism on the suicide attempt numbers was marginally sinificantly on low activity allels in men. The result of our study with respect to suicide, there is an interaction of all three factors: mainly environmental factors, mainly genetic factors and the already formed inter-relationship of genetic factors and the environment throughout the development of a given person to date. Our resuls are towards, that many genetic factor, which interact with numerous environmental effects contributes to suicide probably by small effect size. 79 80 9.KAYNAKLAR 1 World Health Organization. World Health Report 2000. Health Systems: Improving Performance. World Health Organization: Geneva, 2000. 2 Shields LB, Hunsaker DM, Hunsaker JC 3rd (2005) Suicide: A Ten Year Retrospective Review of Kentucky Medical Examiner Cases. J Forensic Sci, 50(3): 613-617. 3 Sayõl I, Özgüven HD (2002) Suicide and Suicide Attempts in Ankara in 1998: Results of the WHO/ EURO Multicentre Study of Suicidal Behaviour. Crisis, 23(1): 11- 16. 4 Mann JJ (2002) A Current Perspective of Suicide and Attempted Suicide.Ann Intern Med,136:302-311. 5 Suominen K, Isometsa E, Suokas J, Haukka J, Achte K, Lonnqvist J. Completed suicide after a suicide attempt: a 37-year follow-up study. Am J Psychiatry 2004; 161: 562–563. 6 Phillips MR, Li X, Zhang Y. Suicide rates in China, 1995–1999.Lancet 2002; 359: 835–840. 7 Bertolote JM, Fleischmann A. Suicidal behavior prevention: WHO perspectives on research. Am J Med Genet C Semin MedGenet 2005; 133: 8–12. 8 Welch S (2001) A Review of the Literature on the Epidemiology of Parasuicide in the General Population. Psychiatric Services, March Vol. 52, No. 3. 9 Özgüven HD, Sayil I (2003) Suicide Attempts in Turkey: Results of the WHO-EURO Mufticentre Study on Suicidal Behaviour. Can J Psychiatry, 48: 324-329. 10 Coşar B, Koçal N, Arõkan Z, Işõk E (1997) Suicide Attempts Among Turkish Psychiatric Patients. Can J Psychiatry, 42(10): 1072-1075. 11 A. Marusic, A. Farmer, Towards a new classification of risk factors for suicide behaviour: genetic, environmental and their interactions, Crisis 22 (2001) 43–46. 12 P. McGuffin, A. Marusic, A. Farmer, What can psychiatric genetics offer suicidology? Crisis 22 (2001) 61–65. 13 Mann JJ. A current perspective of suicide and attempted suicide.Ann Intern Med 2002; 136: 302–311. 14 Mann JJ, Apter A, Bertolote J, Beautrais A, Currier D, Haas A et al. Suicide prevention strategies: a systematic review. JAMA 2005;294: 2064–2074. 15 Zimmerman M, Lish JD, Lush DT, Farber NJ, Plescia G, Kuzma MA. Suicidal ideation among urban medical outpatients. J Gen Intern Med 1995; 10: 573–576. 16 Courtet P, Jollant F, Castelnau D, Buresi C, Malafosse A. Suicidal behavior: relationship between phenotype and serotonergic genotype. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005; 133: 25–33. 17 Leboyer M, Slama F, Siever L, Bellivier F. Suicidal disorders: a nosological entity per se? Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005; 133: 3–7. 18 Denning DG, Conwell Y, King D, Cox C (2000): Method choice, intent, and gender in completed suicide. Suicide Life Threat Behav 30:282–288. 19 Dumais A, Lesage AD, Alda M, Rouleau G, Dumont M, Chawky N et al. Risk factors for suicide completion in major depression: a case-control study of impulsive and aggressive behaviors in men. Am J Psychiatry 2005; 162: 2116–2124. 20 Heikkinen M, Aro H, Lonnqvist J: Recent life events, social support and suicide. Acta Psychiatr Scand (Suppl) 1994; 377:65-72. 21. Stack S: Suicide: a 15-year review of the sociological literature. Part II: modernization and social integration perspectives. Suicide Life Threat Behav 2000; 30:163-176. 22. Heikkinen A, Aro H, Lonnqvist J: Recent life events, social support and suicide. Acta Psychiatrica Scandinavica 1994; 377(Suppl.): 65-7. 23. Kposowa AJ: Unemployment and suicide: a cohort analysis of social factors predicting suicide in the US National Longitudinal Mortality Study. Psychol Med 2001; 31:127-138. 24. Heikkinen ME, Isometsa ET, Marttunen MJ, Aro HM, Lonnqvist JK: Social factors in suicide. Br J Psychiatry 1995; 167:747-753. 25. Gould MS, Fisher P, Parides M: Psychosocial risk factors of child and adolescent completed suicides. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:1155- 1162. 26. Crepet P, Caracciolo S, Fabbri D: Suicidal behavior and community mental health care in EmuliaRomegne. Omega 1996; 33:179-191 27. Dilsiz A, Dilsiz F, Ökten F: İntihar davranõşõ: Demografik özellikler ve risk faktörleri. İzmir 28 Wilson SH, Walker GM: Unemployment and health: a review. Public Health 1993; 107:153-162. 29 Hawton K,Catalan J: Attempted s uicide: a practical guide to its nature and management. B 30 Milne S, Matthews K, Ashcroft GW: Suicide in Scotland 1988-1989, psychiatric and physical morbidity according to primary care case notes. Br J Psychiatry 1994; 165:541-544. 31 Babaoğlu G: Psikiyatride intihar, psikiyatrik hastalarda intihar davranõşõ, kronik intihar 80 81 davranõşõnõn değerlendirilmesi. Yayõmlanmamõş Uzmanlõk Tezi, Bakõrköy Ruh ve Sinir Hastalõklarõ Hastanesi, 4. Psikiyatri Birimi, İstanbul, 1990. 32 Asberg M, Traskman L, Thoren P. 5-HIAA in the cerebrospinal fluid. A biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 1193–1197. 33 Brent DA, Perper JA, Allman C (1987) Alcohol, Firearms, and Suicide Among Youth: Temporal Trends in Allegheny County, PA. 1960- 1983. J Am Medical Association, 257: 3369-3372. 34 Katarina S, Margot A, Agneta O (2004) Sex Differences in Risk Factors for Suicide After Attempted Suicide. Soc Psychiatry Epidemiol, 39: 113- 120. 35 Cantor CH, Baume PJ (1998) Access to Methods of Suicide: What Impacts, Aust NZJ Psychiatry 31:8-14 36 Kapur S, Mieczkowski T, Mann JJ (1992) An-tidepressant Medications and the Relative Risk of Suicide Attempt and Suicide. JAMA, 268: 3441-3445. 37 Stravynski A, Boyer R (2001) Loneliness in Relation to Suicide Ideation and Parasuicide: A Population-Wide Study. Suicide Life Threat Behav Spring, 31(1):32-40. 38 Batõgün AD (2005) İntihar olasõlõğõ: Yaşamõ Sürdürme Nedenleri, Umutsuzluk ve Yalnõzlõk Açõsõndan Bir İnceleme. Türk Psikiyatri Dergisi, 16(1): 29-39. 39 Sorias O: Sosyal destek kavramõ. Ege Üniversitesi Tõp Fakültesi Dergisi 1988a; 27:353-357. 40. Sorias O: Sosyal destek ve ruh sağlõğõ. Ege Üniversitesi Tõp Fakültesi Dergisi 1988b; 27:359-363, 41. Spitzer A, Bar T,Golander H:Social support: How does it realy work?JAdv Nursing 1995;22:850-854. 42 Sağõnç H, Kuğu N, Akyüz G, Doğan O: Yatarak tedavi gören hastalarda intihar öyküsünün araştõrõlmasõ. Anadolu Psikiyatri Dergisi 2000; 1:78-82. 43 Kendler KS, Kuhn J, Prescott CA. The interrelationship of neuroticism, sex, and stressful life events in the prediction of episodes of major depression. Am J Psychiatry. 2004 Apr;161(4):631-6. 44 Tennant C. Life events, stress and depression: a review of recent findings. Aust N Z J Psychiatry. 2002 Apr;36(2):173-82. Review. 45 Brodsky BS, Stanley B: Developmental effects on suicidal behavior: The role of abuse in childhood. Clin Neurosci Res 2001; 1:331-336. 46 Ellison CG (1991) Religious Involvement and Subjective Well-being. Journal of Health and Social Behaviour, 32(1): 80-99. 47 Levin JS, Vanderpool HY (1987) Is Frequent Religious Attendance Really Conducive to Better Health? Toward an Epidemiology of Religion. Soc Sci Med, 24(7): 589 -600. 48 A. Marusic, A.Farmer, Towards a new classification of risk factors for suicide behaviour: genetic, environmental and their interactions, Crisis 22 (2001) 43-46 49 Fleischmann A, Bertolote JM, Belfer M, Beautrais A. Completed suicide and psychiatric diagnoses in young people: a critical examination of the evidence. Am J Orthopsychiatry 2005; 75: 676–683. 50 Mann JJ. Neurobiology of suicidal behaviour. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 819–828. 51 C. J. Tang, A. D. Lopez, Lancet 349, 1498 (1997). 52. G. W. Brown, Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol. 33, 363 (1998). 53. K. S. Kendler, L M. Karkowski, C. A. Prescott, Am. J. Psychiatry 156, 837 (1999). 54. R. C. Kessler, Annu. Rev. Psychol. 48, 191 (1997). 55. D. S. Pine, P. Cohen, J. C. Johnson, J. S. Brook, J. Affect. Disorders 68, 49 (2002). 56. E. J. Costello et al., Biol. Psychiatry 52, 529 (2002). 57. S. M. Monroe, A. D. Simons, Psychol. Bull. 110, 406 (1991). 58 K. S. Kendler et al., Am. J. Psychiatry 152, 833 (1995). 59 Baud P. Personality traits as intermediary phenotypes in suicidal behavior: genetic issues. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005; 133: 34–42. 60 Turecki G. Dissecting the suicide phenotype: the role of impulsive-aggressive behaviours. J Psychiatry Neurosci 2005; 30: 398–408. 61 Van Heeringen K. (2003) The Neurobiology of Suicide and Suicidality. Can J Psychiatry, 48: 292-300. 62 Mann JJ, Waternaux C, Haas GL, Malone KM. Toward a clinical model of suicidal behavior in psychiatric patients. Am J Psychiatry 1999;156:181–9. 63 Van Heeringen C. Understanding suicidal behaviour: the suicidal process approach to research, treatment and prevention. Chichester (UK): Wiley; 2001. 65 Williams JMG, Pollock L. Psychological aspects of the suicidal process. In: Van Heeringen C, editor. Understanding suicidal behaviour: the suicidal process approach to research, treatment and prevention. Chichester (UK): Wiley; 2001. 66 Åsberg M, Träskman L, Thoren P. 5-HIAA in the cerebrospinal fluid. A biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry 1976;33:1193–7. 81 82 67. Nordström P, Samuelsson M, Åsberg M, Träskman-Bendz L, Aberg-Wistedt A, Nordin C. CSF 5HIAA predicts suicide risk after attempted suicide. Suicide Life Threat Behav 1994;24:1–9. 68. Mann JJ. The neurobiology of suicide. Nat Med 1998;4:25–30. 69. Mann JJ, Malone KM. Cerebrospinal fluid amines and higher lethality suicide attempts in depressed patients. Biol Psychiatry 1997;41:162–71. 70. Pandey GN, Pandey SC, Janicak PG, Marks RC, Davis JM. Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry 1990;28:215–22. 71. Pandey GN, Pandey SC, Dwivedi Y, Sharma RP, Janicak PG, Davis JM. Platelet serotonin-2 receptors: a potential biological marker for suicidal behavior. Am J Psychiatry 1995;152:850–5. 72. Mann JJ, McBride PA, Brown P, Linnoila M, Leon AC, DeMeo M, and others. Relationship between central and peripheral serotonin indexes in depressed and suicidal psychiatric inpatients. Arch Gen Psychiatry 1992;49:442–6. 73. Audenaert K, Van Laere K, Dumont F, Slegers G, Mertens J, Van Heeringen C, and others. Decreased frontal serotonin 5-HT2a receptor binding index in deliberate self-harm patients. Eur J Nucl Med 2001;28:175–82. 74. Virkkunen M, Goldman D, Nielsen DA, Linnoila M. Low brain serotonin turnover rate (low CSF 5HIAA) and impulsive violence. J Psychiatry Neurosci 1995; 20: 271–275. 75. Van Heeringen C, Audenaert K, Van de Wiele L, Verstraeten A. Cortisol in violent suicide attempters: association with monoamines and personality. J Affect Disord 2000;60:181–9. 76. Roy A, Karoum F, Pollack S. Marked reduction in indexes of dopamine metabolism among patients with depression who attempt suicide. Arch Gen Psychiatry 1992;49:447–50. 77 Placidi GP, Oquendo MA, Malone KM, Huang YY, Ellis SP, Mann JJ. Aggessivity, suicide attempts and depression: relationship to cerebrospinal fluid monoamine metabolite levels. Biol Psychiatry 2001;50:783–91. 78. Bergquist J, Träskman-Bendz L, Lindstrom M, Ekman R. Suicide attempters having immunoglobuline G with affinity for dopamine in the cerebrospinal fluid. Eur Neuropsychopharmacol 2002;12:153–8. 79. Coryell W, Schlesser M. The dexamethasone suppression test and suicide prediction. Am J Psychiatry 2001;158:748–53. 80. Arato M, Banki CM, Bissette G, Nemeroff CB. Elevated CSF CRF in suicide victims. Biol Psychiatry 1989;25:355–9. 81. Van Heeringen C, Audenaert K, Van de Wiele L, Verstraeten A. Cortisol in violent suicide attempters: association with monoamines and personality. J Affect Disord 2000;60:181–9. 82. Golomb BA. Cholesterol and violence: is there a connection? Ann Intern Med 1998;128:478–87. 83. Brent DA, Mann JJ. Family genetic studies, suicide, and suicidal behavior. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2005; 133C: 13–24. 84. P. Linkkowski, V. De Maertelaer, J. Mendlewicz, Suicidal behavior in major depressive illness. Acta Psychiatr. Scand. 72 (1985) 233-238. 85. A. Marusic, S. Roskar, R.H.Hughes, Familial study of suicide behavior among adolescents in Slovenia, Crisis 25 (2004) 74-77 86. Roy A. Genetic and biologic risk factors for suicide in depressive disorders. Psychiatr Q 1993; 64: 345–358. 87. Statham DJ, Heath AC, Madden PA, Bucholz KK, Bierut L, Dinwiddie SH et al. Suicidal behaviour: an epidemiological and genetic study. Psychol Med 1998; 28: 839–855. 88. Brodsky BS, Malone KM, Ellis SP, Dulit RA, Mann JJ (1997) Characteristics of Borderline Personality Disorder Associated With Suicidal Behavior. Am J Psychiatry, 154: 1715- 1719. 89. Roy A, Segal NL, Sarchiapone M. Attempted suicide among living co-twins of twin suicide victims. Am J Psychiatry 1995;152: 1075–1076. 90McGuffinP,MarusicA,Farmer A.What can psychiatric genetics offer suicidology?Crisis2001;22:61–65. 91. C. A. Tamminga et al., Biol. Psychiatry 52, 589 (2002). 92. Walther DJ, Peter JU, Bashammakh S, Hortnagl H, Voits M, Fink H et al. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform. Science 2003; 299: 76. 93. Zill P, Buttner A, Eisenmenger W, Bondy B, Ackenheil M. Regional mRNA expression of a second tryptophan hydroxylase isoform in postmortem tissue samples of two human brains. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: 282–284. 94. Walther DJ, Bader M. A unique central tryptophan hydroxylase isoform. Biochem Pharmacol 2003; 66: 1673–1680. 82 83 95. Zill P, Buttner A, Eisenmenger W, Moller HJ, Ackenheil M, Bondy B. Analysis of tryptophan hydroxylase I and II mRNA expression in the human brain: A post-mortem study. J Psychiatr Res 2005; July 13 [Epub ahead of print]. 96. Rotondo A, Schuebel K, Bergen A, Aragon R, Virkkunen M, Linnoila M et al. Identification of four variants in the tryptophan hydroxylase promoter and association to behavior. Mol Psychiatry 1999; 4: 360–368. 97. Ono H, Shirakawa O, Kitamura N, Hashimoto T, Nishiguchi N, Nishimura A, et al. (2002) Tryptophan hydroxylase immunoreactivity is altered by the genetic variation in postmortem brain samples of both suicide victims and controls. Mol Psychiatry 7: 1127–1132 98. Mann JJ, Malone KM, Nielsen DA, Goldman D, Erdos J, Gelernter J. Possible association of a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene with suicidal behavior in depressed patients. Am J Psychiatry 1997; 154: 1451–1453. 99. Souery D, Van GS, Massat I, Blairy S, Adolfsson R, Blackwood D et al. Tryptophan hydroxylase polymorphism and suicidality in unipolar and bipolar affective disorders: a multicenter association study. Biol Psychiatry 2001; 49: 405–409. 100. Abbar M, Courtet P, Bellivier F, Leboyer M, Boulenger JP, Castelhau D et al. Suicide attempts and the tryptophan hydroxylase gene. Mol Psychiatry 2001; 6: 268–273. 101. Turecki G, Zhu D, Tzenova J, Lesage AD, Seguin M, Tousignant M et al. TPH and suicidal behaviour: a study in suicide completers. Mol Psychiatry 2001; 6: 98–102. 102. Zill P, Buttner A, Eisenmenger W, Moller HJ, Bondy B, Ackenheil M. Single nucleotide polymorphism and haplotype analysis of a novel tryptophan hydroxylase isoform (TPH2) gene in suicide victims. Biol Psychiatry 2004; 56: 581–586. 103. De Luca V, Voineskos D, Wong GW, Shinkai T, Rothe C, Strauss J et al. Promoter polymorphism of second tryptophan hydroxylase isoform (TPH2) in schizophrenia and suicidality. Psychiatry Res 2005; 134: 195–198. 104. Zhou Z, Roy A, Lipsky R, Kuchipudi K, Zhu G, Taubman J et al. Haplotype-based linkage of tryptophan hydroxylase 2 to suicide attempt, major depression, and cerebrospinal fluid 5hydroxyindoleacetic acid in 4 populations. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 1109–1118. 105. Heils A, Teufel A, Petri S, Stober G, Riederer P, Bengel D et al. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression. J Neurochem 1996; 66: 2621–2624. 106. Lesch KP, Bengel D, Heils A, Sabol SZ, Greenberg BD, Petri S et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region [see comments]. Science 1996; 274: 1527–1531. 107. K. P. Lesch, M. D. Creenberg, J. D. Higley, A. Bennett, D. L. Murphy, in Molecular Genetics and the Human Personality, J. Benjamin, R. P. Ebstein, R. H. Belmaker, Eds. [American Psychiatric Association (APA), Washington, DC, 2002], pp. 109-136. 108. Mann JJ, Huang YY, Underwood MD, Kassir SA, Oppenheim S, Kelly TM et al. A serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and prefrontal cortical binding in major depression and suicide (see comments). Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 729–738. 109. Bondy B, Erfurth A, de Jonge S, Kruger M, Meyer H. Possible association of the short allele of the serotonin transporter promoter gene polymorphism (5-HTTLPR) with violent suicide. Mol Psychiatry 2000; 5: 193–195. 110. Courtet P, Baud P, Abbar M, Boulenger JP, Castelnau D, Mouthon D et al. Association between violent suicidal behaviour and the low activity allele of the serotonin transporter gene. Mol Psychiatry 2001; 6: 338–341. 111. Fitch D, Lesage A, Seguin M, Trousignant M, Bankelfat C, Rouleau GA et al. Suicide and the serotonin transporter gene. Mol Psychiatry 2001; 6: 127–128. 112. Bellivier F, Szoke A, Henry C, Lacoste J, Bottos C, Nosten-Bertrand M et al. Possible association between serotonintransporter gene polymorphism and violent suicidal behavior in mood disorders. Biol Psychiatry 2000; 48: 319–322. 113. Bayle FJ, Leroy S, Gourion D, Millet B, Olie JP, Poirier MF et al. 5HTTLPR polymorphism in schizophrenic patients: further support for association with violent suicide attempts. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2003; 119: 13–17. 114. Courtet P, Buresi C, Abbar M, Baud P, Boulenger JP, Castelnau D et al. No association between non-violent suicidal behavior and the serotonin transporter promoter polymorphism. Am J MedGenet 2003; 116B: 72–76. 115. Courtet P, Picot MC, Bellivier F, Torres S, Jollant F, Michelon C et al. Serotonin transporter gene may be involved in short-termrisk of subsequent suicide attempts. Biol Psychiatry 2004; 55:46–51. 83 84 116. Fiskerstrand CE, Lovejoy EA, Quinn JP (1999) An intronic polymorphic domain often associated with susceptibility to affective disorders has allele dependent differential enhancer activity in embryonic stem cells. FEBS Lett 458: 171–174 117. MacKenzie A, Quinn J (1999) A serotonin transporter gene intron 2 polymorphic region correlated with affective disorders, has allele-dependent differential enhancer-like properties in the mouse embryo. Proc Natl Acad Sci USA 96: 15251–15255 118. Hranilovic D, Stefulj J, Furac I, Kubat M, Balija M, Jernej B. Serotonin transporter gene promoter (5-HTTLPR) and intron 2 (VNTR) polymorphisms in Croatian suicide victims. Biol Psychiatry 2003; 54: 884–889. 119. Schalling D, Asberg M, Edman G, Oreland L. Markers for vulnerability to psychopathology: temperament traits associated with platelet MAO activity. Acta Psychiatr Scand 1987;76: 172–182. 120 Skondras M, Markianos M, Botsis A, Bistolaki E, Christodoulou G. Platelet monoamine oxidase activity and psychometric correlates in male violent offenders imprisoned for homicide or other violent acts. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2004; 254:380–386. 121. Brunner HG, Nelen MR, van Zandvoort P, Abeling NG, van Gennip AH, Wolters EC et al. X-linked borderline mental retardation with prominent behavioral disturbance: phenotype, genetic localization, and evidence for disturbed monoamine metabolism [see comments]. Am J Hum Genet 1993; 52:1032–1039. 122. Sabol SZ, Hu S, Hamer D. A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter. Hum Genet 1998; 103:273–279. 123 Hotamisligil GS, Breakefield XO. Human monoamine oxidase A gene determines levels of enzyme activity. Am J Hum Genet 1991; 49: 383–392. 124 Manuck SB, Flory JD, Ferrell RE, Mann JJ, Muldoon MF. A regulatory polymorphism of the monoamine oxidase-A gene may be associated with variability in aggression, impulsivity, and central nervous system serotonergic responsivity. Psychiatry Res 2000; 95: 9–23. 125 Garpenstrand H, Norton N, Damberg M, Rylander G, Forslund K, Mattila-Evenden M et al. A regulatory monoamine oxidase a promoter polymorphism and personality traits. Neuropsychobiology 2002; 46: 190–193. 126 Jonsson EG, Norton N, Gustavsson JP, Oreland L, Owen MJ, Sedvall GC. A promoter polymorphism in the monoamine oxidase A gene and its relationships to monoamine metabolite concentrations in CSF of healthy volunteers. J Psychiatr Res 2000; 34: 239–244. 127 Williams RB, Marchuk DA, Gadde KM, Barefoot JC, Grichnik K, Helms MJ et al. Serotonin-related gene polymorphisms and central nervous system serotonin function. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 533–541. 128. Hattori E, Liu C, Zhu H, Gershon ES. Genetic tests of biologic systems in affective disorders. Mol Psychiatry 2005; 10: 719–740. 129. D. Hamer, Science 298, 71 (2002). 130. D. L. Murphy et al., Brain Res. Bull. 56, 487 (2001). 131. A. J. Bennett et al., Mol. Psychiatry 7, 188 (2002). 132. A. R. Hariri et al., Science 297, 400 (2002). 133. A. Caspi et al., Science 297, 851 (2002). 134. A. V. S. Hill, Br. Med. Bull. 55, 401 (1999). 135. A. Caspi, K. Sugden, T.E. Moffitt, A. Taylor, I.W. Craig, H. Harrington, J. McClay, J. Mill, J. Martin, A. Braithwaite, R. Poulton, Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene, Science 301 (2003) 386–389. 136. JF.W. Deakin, 5-HT, antidepressant drugs and the psychosocial origins of depression, J. Psychopharmacol. 10 (1996) 31–38. 137. A.S. New, J. Gelernter, Y. Yovell, R.L. Trestman, D.A. Nielsen, J. Silverman, V. Mitropoulou, L.J. Siever, Tryptophan hydroxylase genotype is associated with impulsive-aggression measures: a preliminary study, Am. J. Med. Genet. 81 (1998) 13–17. 138. Çorapçõoğlu A (1999) SCID-I Klinik versiyon, Ankara, Hekimler Yayõn Birliği Matbaasõ. 139. First MB, Spitzer RL, Gibbon M ve ark. (1997) Structured Clinical Interview for DSM-IV Clinical Version. Washington DC, American Psychiatric Press. 140. Özkürkçügil A, Aydemir Ö, Yõldõz M ve ark. (1999) DSM IV Eksen I Bozukluklarõ İçin Yapõlandõrõlmõş Klinik Görüşmenin Türkçe'ye uyarlanmasõ ve güvenirlik çalõşmasõ. İlaç ve Tedavi Dergisi, 12:233-236. 141. Akdemir A, Örsel SD, Dağ İ, Türkçapar MH, İşcan N, Özbay H. Hamilton depresyon derecelendirme ölçeği (HDDÖ)’nin geçerliği, güvenirliği ve klinikte kullanõmõ. Psikiyatri, Psikoloji, Psikofarmakoloji Dergisi 1996; 4: 251-259 84 85 142. Schotte CKW: Construct validity of the Beck Depression Inventory in a depressive population. J Affect Disord 1997; 46:115-125. 143. Savaşõr I, Şahin NH: Bilişsel-Davranõşçõ Terapilerde Değerlendirme: Sõk Kullanõlan Ölçekler. Ankara, Türk Psikologlar Derneği Yayõnlarõ, 1997, s.23-33. 144. Öner N (1996) Türkiyede kullanõlan psikolojik testler. Boğaziçi Üniversitesi Yayõnlarõ, 298-305. 145. Ulusoy M, Şahin NH, Erkmen H (1998) Turkish version of the Beck Anxiety Inventory: sychometric properties. J Cogn Psychother, 12:163-172. 146. Durak A (1994) Beck Umutsuzluk Ölçeği (BUÖ) geçerlik ve güvenirlik çalõşmasõ. Türk Psikoloji Dergisi, 9: 1-11. 147. Durak ve Palabõyõkoğlu (1994). Beck Umutsuzluk Ölçeği geçerlik çalõşmasõ.Kriz Dergisi,2:311-319. 148. Eker D, Arkar H: Çok boyutlu algõlanan sosyal destek ölçeğinin faktör yapõsõ, geçerlik ve güvenirliği. Türk Psikoloji Dergisi 1995; 10:45-55, 149. Dilbaz N, Bayam G, Bitlis V, ve arkadaşlarõ İntihar Niyeti Ölçeği: geçerlilik ve güvenirliği. 3P Dergisi 1995; 3: 28-31. 150. Heils, A., Teufel, A., Petri, S., Stoeber, G., Riederer, P., Bengel, D., Lesch, K.P., 1996. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression. J. Neurochem. 66, 2621– 2624. 151. Juha´sz, G., Zsombok, T., La´szik, A., Jakus, R., Faludi, G., So´ tonyi, P., Bagdy, G., 2003a. Despite the general correlation of the serotonin transporter gene regulatory polymorphism (5-HTTLPR) and platelet serotonin concentration, lower platelet serotonin concentration in migraine patients is independent of the 5HTTLPR variants. Neurosci. Lett. 350, 56– 60. 152. Juha´sz, G., Zsombok, T., La´szik, A., Gonda, X., So´ tonyi, P., Faludi, G., Bagdy, G., 2003b. Association analysis of 5-HTTLPR variants, 5-HT2A receptor gene 102T/C polymorphism and migraine. J. Neurogenet. 17, 213– 240. 153. j. EVANS Neuropharmacolojy, Vol.36, No. 4/5,pp. 439-443,1997 154. Sue Z. Sabol · Stella Hu · Dean Hamer, A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoterHum Genet (1998) 103:273–279 155. Furlong RA, Ho L, Rubinsztein JS, Walsh C, Paykel E, Rubinsztein DC (1999): Analysis of the monoamine oxidase A (MAOA) gene in bipolar affective disorder by association studies, meta-analyses, and sequencing of the promoter. Am J Med Genet 88:398–406. 156. Hranilovic D, Schwab SG, Jernej B, Knapp M, Lerer B, Albus M, et al. (2000) Serotonin transporter gene and schizophrenia: evidence for association=linkage disequilibrium in families with affected siblings. Mol Psychiatry 5: 91–95 157. L S. Aiken, S. G. West, Multiple Regression: Testing and interpreting interactions (Sage, Thousand Oaks, CA, 1991). 158. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003; 301: 386–389. 159Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA. Causal relationship between stressful life events and the onset of major depression. Am J Psychiatry. 1999 Jun;156(6):837-41. 160 Kendler KS, Kuhn J, Prescott CA. The interrelationship of neuroticism, sex, and stressful life events in the prediction of episodes of major depression. Am J Psychiatry. 2004 Apr;161(4):631-6. 161. Kendler KS, Kuhn JW, Vittum J, Prescott CA, Riley B.The interaction of stressful life events and a serotonin transporter polymorphism in the prediction of episodes of major depression: a replication.Arch Gen Psychiatry. 2005 May;62(5):529-35. 162 Rujescu D, Giegling I, Sato T, Moeller HJ. A polymorphism in the promoter of the serotonin transporter gene is not associated with suicidal behavior. Psychiatr Genet 2001; 11: 169–172. 163. Geijer T, Frisch A, Persson ML, Wasserman D, Rockah R, Michaelovsky E et al. Search for association between suicide attempt and serotonergic polymorphisms. Psychiatr Genet 2000;10: 19–26. 164. Shen Y, Li H, Gu N, Tan Z, Tang J, Fan J et al. Relationship between suicidal behavior of psychotic inpatients and serotonin transporter gene in Han Chinese. Neurosci Lett 2004; 372:94–98. 165. Chong SA, Lee WL, Tan CH, Tay AH, Chan AO, Tan EC. Attempted suicide and polymorphism of the serotonin transporter gene in Chinese patients with schizophrenia. Psychiatry Res 2000; 97: 101–106. 166. Lin PY, Tsai G. Association between serotonin transporter gene promoter polymorphism and suicide: results of a meta-analysis. Biol Psychiatry 2004; 55: 1023–1030. 167. D. S. Pine, P. Cohen, J. C. Johnson, J. S. Brook, J. Affect. Disorders 68, 49 (2002). 168. Eaves L, Silberg J, Erkanli A. Resolving multiple epigenetic pathways to adolescent depression.J Child Psychol Psychiatry. 2003 Oct;44(7):1006-14. 169. Kendler KS, Kuhn JW, Vittum J, Prescott CA, Riley B.The interaction of stressful life events and a serotonin transporter polymorphism in the prediction of episodes of major depression: a replication.Arch Gen Psychiatry. 2005 May;62(5):529-35. 85 86 170. Conrad N: Where do they turn? Social support systems of suicidal high school adolescents. JPsychosoc Nursing 1991; 29:17-19, 171. Varcarolis EM: People who contemplate suicide. Foundations of Psychiatric Mental Health Nursing'-de, WB Saunders Company, 1998, s.727-733. 172. A. Caspi et al., Science 297, 851 (2002). 173. Brodsky BS, Stanley B: Developmental effects on suicidal behavior: The role of abuse in childhood. Clin Neurosci Res 2001; 1:331-336. 174. Oquendo MA, Mann JJ: The biology of impulsivity and suicidality. Psychiatr Clin North Am 2000; 23:11-25. 175. J. Balazÿic, A. Marusÿicÿ / Forensic Science International 147S (2005) S1–S3 S3 176. R. Plomin, C. S. Bergeman, Behav. Brain Sci. 14, 373 (1991). 177.A. Caspi et al., Science 297, 851 (2002). 178. M. Emin ERDAL, Hasan HERKEN , Ömer BARLAS, Nurten ERDAL, Serotonin Transporter Gen Polimorfizmi. KLİNİK PSİKİYATRİ 2000;3:192-196 179. Richard M. Denney · Helga Koch · Ian W. Craig. Association between monoamine oxidase A activity in human male skin fibroblasts and genotype of the MAOA promoter-associated variable number tandem repeat. Hum Genet (1999) 105 : 542–551 86 87 10.1.EK-I Sosyal Problem Anketi Lütfen en uygun olan cevabõ işaretleyin. A. Barõnma (herkes cevaplar) 1. Yaşadõğõnõz evden ne kadar memnunsunuz? a) Memnunum b) Biraz memnun değilim d) Aşõrõ derecede memnun değilim c) Oldukça memnun değilim 2. Komşularõnõzla herhangi bir probleminiz var mõ? a) Problem yok b) Biraz problemler var c) Oldukça problemler var d) Aşõrõ derecede problemler var B. İş (evin dõşõnda çalõşan herkes için) 3. Şimdiki işinizden ne kadar memnunsunuz? a) Memnunum b) Biraz memnun değilim d) Aşõrõ derecede memnun değilim c) Oldukça memnun değilim 4. İş yerinizdeki insanlardan herhangi birisi ile ilişkinizde problemleriniz var mõ? a) Problem yok b) Biraz problemler var c) Oldukça problemler var d) Aşõrõ derecede problemler var (Ev dõşõnda işi olan ev kadõnlarõ için) 5. Hem çalõşõp hem de ev işlerini yapmaktan ne kadar memnunsunuz? a) Memnunum b) Biraz memnun değilim d) Aşõrõ derecede değilim c) Oldukça memnun değilim (Ücretli işi olmayanlar için: ev hanõmlarõ, emekliler, işsizler veya hastalõk nedeniyle çalõşamayan) 6. Ücretli işinizin olmamasõndan ne kadar memnun sunuz? a) Memnunum b) Biraz memnun değilim d) Aşõrõ derecede memnun değilim c) Oldukça memnun değilim C. Maddi konular (herkes cevaplar) 7. Faturalarõnõzõ ödemekte ve diğer maddi taahhütlerinizi yerine getirmekte herhangi bir zorluk çekiyor musunuz? a) Hiç zorluk çekmiyorum b) Biraz zorluk çekiyorum c) Oldukça zorluk çekiyorum d) Aşõrõ derecede zorluk çekiyorum 8. Maddi durumunuzdan ne kadar memnunsunuz? a) Memnunum b) Biraz memnun değilim d) Aşõrõ derecede memnun değilim c) Oldukça memnun değilim D.Sosyal ilişkiler 9. Sizin için önemli birisiyle anlaşmakta problemleriniz var mõ? (akrabalar, eşinizin akrabalarõ, arkadaşlar ve okul çağõnõ geçen çocuklar dahil, fakat eş veya birlikte olduğunuz kişi dahil değil) a) Problem yok b) Biraz problemler var c) Oldukça problemler var d) Aşõrõ derecede problemler var 10. Sosyal yaşamõnõzdan ne kadar memnunsunuz? a) Memnunum b) Biraz memnun değilim d) Aşõrõ derecede memnun değilim c) Oldukça memnun değilim 87 88 11. Kendinizi yalnõz hissediyor musunuz? a) Hiçbir zaman b) Bazen c) Sõk sõk 12. Medeni durumunuz nedir? a) Bekar b) Evli/biriyle yaşõyor c) Dul d) Her zaman d) Ayrõlmõş/boşanmõş (Evli veya devamlõ bir ilişkisi olanlar için) 13. Genelde ilişkinizden ne kadar memnunsunuz? a) Memnunum b) Biraz memnun değilim c) Oldukça memnun değilim d) Aşõrõ derecede memnun değilim 14. İlişkinizde herhangi bir cinsel problem var mõ? a) Problem yok b) Biraz problemler var c) Oldukça problemler var d) Aşõrõ derecede problemler var 15. Son 6 ayda, memnuniyetsizliğinizden dolayõ eşinizden/partnerinizden ayrõlmayõ düşündünüz mü? a) Hayõr b)Bazen c) Çoğu kez d) Evet, planladõm veya yeni ayrõldõm (Evli olmayanlar veya devamlõ ilişkisi olmayanlar için) 16. Eşinizin/partnerinizin olmamasõndan ne kadar memnun sunuz? a) Memnunum b) Biraz memnun değilim c) Oldukça memnun değilim d) Aşõrõ derecede memnun değilim (18 yaşõndan küçük çocuğu olanlar için) 17.Evde veya okulda çocuklarõnõzla ilgili herhangi bir probleminiz var mõ? a) Hiçbir zorluk yok b) Biraz zorluklar var c) Oldukça zorluklar var c) Aşõrõ derecede zorluklar var 18.Çocuklarõnõzla ilişkilerinizden ne kadar memnun sunuz? a) Memnunum b) Biraz memnun değilim d) Aşõrõ derecede memnun değilim c) Oldukça memnun değilim (Diğer yetişkinlerle birlikte yaşayanlar için; eş hariç, diğer akrabalar veya okul yaşõnõn üzerindeki çocuklar dahil) 19. Birlikte yaşadõğõnõz diğer yetişkinlerle herhangi bir probleminiz var mõ? (ev işlerinin paylaşõmõndaki zorluklar da dahil) a) Hiçbir zorluk yok b) Biraz zorluklar var c) Oldukça zorluklar var d) Aşõrõ derecede zorluklar var 20.Evinizdeki bu düzenlemeden ne kadar memnunsunuz? a) Memnunum b) Biraz memnun değilim d) Aşõrõ derecede memnun değilim c) Oldukça memnun değilim E.Diğer (herkes cevaplar) 21.Başka herhangi bir probleminiz var mõ? a) Problem yok b) Biraz problemler var c) Oldukça problemler var d) Aşõrõ derecede problemler var Eğer varsa, lütfen belirtin ……………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………. …………………………………………………………………………………………………. 88 89 10.2.Ek-II Endişe Verici Yaşam Olaylarõ Listesi Size geçen yõl boyunca yaşamõş olabileceğiniz olaylarla ilgili sorular yönelteceğim. Her maddeye basitçe evet veya hayõr cevabõ verebilirsiniz. Aşağõdaki durumlar ya da problemlerle geçmiş 12 ay boyunca hiç karşõlaştõnõz mõ? Hayõr Evet Ciddi fiziksel hastalõk, yaralanma veya saldõrõya maruz kalmanõz Bir yakõnõnõzõn ciddi hastalõk, yaralanma veya saldõrõya maruz kalmasõ Anne babanõz, çocuğunuz yada eşinizin ölümü Çok yakõn arkadaşõnõz veya hala, dayõ, amca, kuzen veya büyük anne baba gibi akrabanõzõn ölümü Evlilik sorunlarõna bağlõ ayrõlõk yaşamanõz Uzun süren ve istikrarlõ bir ilişkinizin bitmesi Yakõn arkadaş, komşu veya akrabalarla önemli problem yaşamanõz İşsiz olanõz veya bir aydan daha uzun süre iş aramanõza rağmen iş bulamamanõz İşinizden atõlmanõz Ciddi bir maddi sõkõntõ yaşamanõz Polisle yada mahkeme ile ilgili problemler yaşamanõz Sizin için değerli olan bir şeyinizin çalõnmasõ yada kaybolmasõ 89 90 10.3.Ek-III Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği-21 1. Depresif Duygudurum (Keder, umitsizlik, çaresizlik, değersizlik) 0 ) Yok. 1 ) Bu duygular sadece sorulduğunda ifade ediliyor. 2 ) Bu duygular kendiliğinden sözel olarak ifade ediliyor. 3) Bu duygular sözellestirilmiyor; yüz ifadesi, postür, ses tonu ve ağlamaya egilim ile anlaşõlõyor 4) Hasta bu duygularõnõ kendiliğinden sözel olarak ya da sözel olmayan ifadelerle anlatõyor. 2. Suçluluk Duygularõ 0 ) Yok. 1 ) Kendini suçlama, insanlarõ hayal kõrõklõğõna uğrattõğõ duygusu. 2 ) Geçmişteki hatalar veya günahlar konusunda suçluluk veya derin düşünceler. 3) Şu anki hastalõğõ ona verilen bir cezadõr. Suçluluk hezeyanlarõ (sanrõlar). 4) Suçlayõcõ veya küçük düşürücü sesler duymasõ ve/veya tehdit edici görsel halusinasyonlarõn olmasõ. 3. Suisid 0 ) Yok. 1 ) Hayatõn yaşamaya değer olmadõğõnõ hissetmesi, 2) Ölmüş olmayõ istemesi veya kendisi ile ilgili olasõ ölüm konusunda düşünceler. 3) İntihar fikirleri veya bunu ifade eden hareketler. 4) İntihar girişimleri (herhangi bir ciddi girişim 4 olarak değerlendirilir). 4. Uykuya Dalmada Güçlük 0 ) Yok. 1 ) Ara sõra uyumakta güçlük çektiğinden yakõnõyor; yarõm saatten fazla süren. 2) Geceleri uyuyamadõğõndan yakõnõyor. 5. Gece Yarõsõ Uyanma 0 ) Yok. 1 ) Hasta gece boyunca huzursuz ve rahatsõz olduğundan yakõnõyor. 2) Gece yarõsõ uyanõyor. Gece yataktan kalkma (tuvalet amacõyla olanlarõn dõşõnda) 2 puan olarak değerlendirilir. 6. Sabah Erken Uyanma 0 ) Yok, 1) Sabah erken saatlerde uyanõyor ama tekrar uyuyabiliyor . 2) Yataktan kalkarsa tekrar uyuyamõyor. 7. Çalõşma ve Aktiviteler 0 ) Güçlük olmamasõ. 1 ) Aktiviteler, iş veya hobilerle ilişkili yetersizlik, yorgunluk veya zayõflõk duygularõ ve düşünceleri. 2) Aktiviteler, iş veya hobileri konusunda ilgi kaybõ. Bu hasta tarafõndan doğrudan olarak ifade edilebilir veya dolaylõ olarak kayõtsõz, kararsõz ve güvensiz olarak değerlendirilebilir (işinden veya aktivitelerinden çekilmesi gerektiğini düşünmektedir). 3) Aktiviteleri için harcadõğõ sürede veya üretkenliğinde azalma. Hastanede günlük işleri dõşõndaki aktiviteleri (hastane çalõşmalarõ veya hobileri) için günde en az 3 saat süre ayõrmayanlar 3 puan olarak değerlendirilirler. 4) Hastalõğõ nedeniyle çalõşmayõ bõrakmasõ. Hastanedegünlük işler dõşõnda bir aktivitede yer almõyorsa veya günlük işlerini de yardõm almadan yapamõyorsa 4 olarak değerlendirin. 8. Retardasyon(Düşünce ve konuşmada yavaşlama, konsantrasyon yeteneğinin bozulmasõ, motor aktivitede azalma) 0 ) Normal konuşma ve düşünce. 1 ) Görüşmede hafif retardasyon. 2 ) Görüşmede belirgin retardasyon. 3 ) Görüşmenin çok zor yapõlmasõ. 4 ) Tarn stupor. 9. Ajitasyon 0 ) Yok. 1 ) Durmadan kõpõrdanma. 2 ) Ellerle, saçlarla vb. oynama . 3 ) Sürekli hareket etme, hareketsiz duramama. 4 ) Ellerini ovuşturma, tõrnaklarõnõ yeme, saclarmi cekistirme, dudaklanni õsirma. 10. Psişik Anksiyete 0 ) Sorun olmamasõ. 1 ) Subjektif gerilim ve irritabilite. 2 ) Küçük şeyler konusunda endise duyma. 3 ) Yüzünden veya konusmalarõndan endişeli halinin belli olmasõ. 4 ) Soru sorulmadan ifade edilen korkular. 90 91 11. Somatjk Anksiyete (Anksiyeteye eşlik eden aşağõda belirtilenler gibi fizyolojik sorunlar:Gastrointestinal: Ağõz kurumasõ, gaz, sindirim bozukluğu, diyare, kramplar, geğirme; Kardiyovasküler; Palpitasyon, baş ağrõsõ,Respiratuar: Hiperventilasyon, iç çekme; Sõk sõk idrara çõkma; Terleme) 17. İçgörü 0 ) Depresyonda ve hasta olduğunu bilmektedir. 1 ) Hasta olduğunu bilmektedir ama nedenini kötü beslenmeye, havanõn kötülüğüne, çok calõşmaya, virüslara, dinlenme gereksinimine vb. bağlamaktadõr. 2) Hasta olduğunu tamamen reddediyor. 0 ) Yok 1 ) Hafif 2 ) Orta Gün içi degişim 3) Şiddetli 4) Çok siddetli 12.Gastrointestinal Somatik Semptomlar 0) Yok. 1) İştah kaybõ olmasõ fakat personel õsrarõ olmadan yeme. Karnõnda ağõrlõk hissi. 2) Personel zorlamasõ olmadan zor yeme. Gastrointestinal semptomlarõ için ilaçlar veya barsaklarõ için laksatifler veya ilaçlar istemesi veya ihtiyaç duymasõ. 13. Genel Somatik Semptomlar 0 ) Yok. 1 ) Ekstremitelerde, sõrtta veya başta ağõrlõk hissi. Sõrt ağrõlarõ, baş ağrõsõ, kas ağrõlarõ. Enerji kaybõ, kolay yorulma. 2 ) Herhangi kesin bir şikayet 2 puanla değerlendirilir. 14. Genital Semptomlar (Libido kaybõ, menstrüel bozukluklar gibi semptomlar) 0 ) Yok. 1 ) Hafif 2) Şiddetli 18 A A. Sempfomlarõn sabah veya akşam saatlerinin hangisinde daha kötü olduğunu belirtin. Güniçi değişim yoksa "yok"u işaretley/n. 0 ) Değişim yok. 1 ) Sabahlan daha kötü. 2) Akşamlarõ daha kötü. 18 B B. Değişim varsa şiddetini belirtin. Değişim yoksa uyok"u işaretleyin. 0) Yok. 1) Hafif 2) Şiddetli 19. Depersonalizasyon ve Derealizasyon Gerçekdõşõlõk duygularõ, nihilistik düşünceler gibi 0 ) Yok 1 ) Hafif 2 ) Orta 3) Şiddetli 4) Çok şjddetli 15. Hipokondriazis 20. Paranoid Semptomlar 0 ) Y ok 1 ) Şüpheli 2 ) Referans fikirler 3 ) Referans hezeyanlar ve perseküsyonlar 0 ) Yok. 1 ) Kendi üzerine yoğunlaşma (bedensel olarak) 2 ) Sürekli sağlõğõnõ düşünme 3 ) Sõk sõk şikayet etme, yardõm isteme vb. 4 ) Hipokondriyak hezeyanlar 21. Obsesif - Kompulsif Semptomlar 0 ) Yok 1 ) Hafif 2 ) Şiddetli 16 A. Kilo Kaybõ (A'yi veya B'yi degerlendirin) A. Tedavi öncesinde (anamnez bulgulan) 0 ) Kilo kaybõ yok. 1 ) Hastalõğõna bağlõ olasõ kilo kaybõ 2) Kesin (hastaya göre) kilo kaybõ 3) Belirlenemeyen. 16 B. Psikiyatrist tarafmdan haftalõk ölçümlerle. Gerçek kilo değişiklikleri saptandõğõnda: 0) Haftada 0.5 kg'dan az kilo kaybõ. 1 ) Haftada 0.5 kg'dan fazla kilo kaybõ. 2 ) Haftada 1 kg'dan fazla kilo kaybõ. 3) Belirlenemeyen. 91
