Gonozomal Kromozomlar ve Hastalıkları

Gonozomal Kromozomlar ve
Hastalıkları
Gonozomal
Kromozomlar ve
Hastalıkları




X ve Y kromozomları
Sitogenetik analiz cinsiyet belirlemesinin
temelini oluşturan XX/XY sistemi belirlendi.
Kinefelter Sendromlu erkekler (Karyotip 47
XXY)
Turner Sendromlu kadınlar (Karyotip 45X)

X ve Y kromozomları eşeyi tayin eden, eşey
hücrelerinde bulunan kromozomlardır ve
bunlara eşey kromozomları ya da
gonozomlar denir.
Kadın
Erkek
Images believed to be in the Public Domain
Y Kromozomu



İnsanda Y kromozomu tüm genomun
yaklaşık %2– 3’ünü oluşturur.
Kısa kolu Yp ve uzun kolu Yq olarak
adlandırılır.
Y kromozomu psödootozomal,
heterokromatin ve ökromatin bölgelerden
oluşur.
Yp
Sex determining region on the Y (SRY)
Sentrozom
AZFa
AZFb
azospermide
delesyona
uğrayan bölge
AZFc
Yq
Pösodootozomal bölge



Yp ve Yq’nun proksimal kısımlarında
ökromatin içeren bölgeler bulunurken
Heterokromatin bölge Yq’nun distalinde yer
alır.
Heterokromatin bölgenin uzunluğu
değişkenlik gösterir ve Yq’nun 1/3-1/2‘lik
kısmını oluşturur.




Psödootozomal bölgeler (PARs)
Yp’nin (PAR1) ve
Yq’nun (PAR2) uç kısımlarında bulunur.
Bu bölgeler, mayoz esnasında X
kromozomunun psödootozomal bölgeleriyle
rekombinasyona girerler.


Psödootozomal bölgede bulunan genler aynı
otozomal genler gibi kalıtılır .
Y kromozomunun çoğunu (%95)
rekombinasyona girmeyen bölge (NRY)
olarak adlandırılan kromozomun
heterokromatin ve ökromatin bölgeleri
oluşturur.



Heterokromatin bölge Yq’nun distalinde bulunur ve
genetik olarak etkisiz kabul edilen bu bölgenin
çoğunluğunu tekrar dizileri (DYZ1 ve DYZ2)
oluşturur.
Ökromatin bölge ise PAR1’in distalinde yer alır ve
Yp ve Yq’nun parasentromerik bölgeleri ile
sentromer bölgesini oluşturur .
Cinsiyetin belirlenmesi, gonadoblastom, boy
kontrolü ve Turner stigmata ve spermatogenezden
sorumlu tüm aktif genler bu bölgede lokalize
olmuştur .


Eşlenen kısımlar X ve Y kromozomlarının
psodootozamal bölgelerini içerirler
Bu bölgelerdeki X ve Y üzerindeki
kopyalarının birbirlerinin homologu Otozom
çiftlerinde olduğu gibi I. Mayoz bölünmede
homolog rekombinasyon gerçekleştirilir


Y kromozomu yapısı ve cinsiyet
gelişmesindeki rolü hem moleküler hem de
genomik düzeyde gösterilmiştir.
Erkek mayozunda X ve Y kromozomları
normal olarak kısa kollarının uçlarındaki
kısımlar eşleşir ve bu bölgelerde
rekombinasyonları uğrar.
Rekombinasyon
Dişi mayotik hücrede X kromozom
Üreme Sistemlerinin Embriyolojisi


Her iki cinste gelişimin 6 hf. Primordial germ
hücreleri daha önceden bulundukları ekstre
embriyonik bölgeden, bir çift primitif gonadı
oluşturacakları gonadal katlantıya göç
etmiştir.
“Bipotansiyel” ve “farklılaşmamış”olarak
adlandırılır.
Bipotansiyel gonad


Y kromozomu var
(SRY/ TDF))
Y kromozumu yok
SOX9- DAX1
TESTİS
Spermatogenesis
OVER
Androjenler
Erkek dış genital
Dişi Dış genital
Over yada testis yönünde gelişme?




Y kromozomu olmadığında over gelişimine
Y kromozomu olduğunda testis gelişimine
Y kromozomu üzerinde genler? 50 gen
Testis Belirleyici Faktor (Testis Determining
Factor= TDF)
Y kromozomu varlığında
 Medüller doku seminifer
tubüllerden ve
plasentadan salgılanan
insan koryonik
gonodotropini,
varlığında androjen
salgılama yeteneğine
sahip, Leydig
hücrelerinden oluşan
tipik testis
Y kromozomu yoksa




12. Haftadan itibaren, gonad
over dokusunu oluşturur.
Korteks gelişir
Foliküler içinde oogonialer
gelişmeye başlar.
3. ay sonunda I. Mayoz
bölünmeye girer fakat bu
süreç yıllar sonra
ovulasyonun olacağı
zamana kadar diktiyotene
evresinde duraklar
Sex Reversal durum



X ve Y kromozomları mayoz bölünmede
psödootozomal bölgeler sınırlı kalarak
karşılıklı dizi alışverişi yapar
Nadir olarak psödootozomal bölgeler dışına
taşar
XX erkekler ve XY dişiler sıklığı 1/20 000
doğumda


XX Erkekler karyotipi 46 XX olan ve
genellikle X kromozomunun kısa koluna
transloke olmuş Y kromozom dizileri taşıyan
fenotipik erkeklerdir
Karyotipi 46 XY olan fenotipik dişilerde Y
kromozomları üzerindeki testis belirleyici
bölgeyi kaybetmişlerdir.
Sex determining region on the Y (SRY)


Y kromozomunun psödootozomal bölge
sınırına çok yakın yerleşimli SRY geni erkek
sex belirlenmesinde önemli rol oynar.
Testis farklılaşmasından hemen önceki
safhada germinal katlantıdaki hücrelerin
erken gelişim basamağında eksprese edilir.



SRY geni DNA bağlayan br proteini kodlar,
ve regüle ettiği genler bilinmekle birlikte onun
bir transkripsiyon faktörü olması
muhtemeldir.
SYR geni XX fareye verildiğinde testis
oluşumunu sağlayabimektedir.
SYR eşdeğeri TDF geni
Testis Belirleyici Gen
Yp
Sex determining region on the Y (SRY)
Sentrozom
AZFa
AZFb
azospermide
delesyona
uğrayan bölge
AZFc
Yq
Pösodootozomal bölge
Erkek infertilitesi


%40’nın nedeni bilinmemekle birlikte, genetik
faktörler bu nedenler arasında önemli bir yer
tutmaktadır.
Sayısal ve yapısal kromozomal
düzensizliklere, sebebi bilinmeyen
oligozoospermik ve azoospermik olgularda
sık rastlandığı bilinmektedir .
Erkek infertilitesinin etiyolojisinde
hormonal bozukluklar, ürogenital
enfeksiyonlar, cinsel problemler,
spermatogenez sürecindeki bozukluklar
ve genetik nedenler temel rol oynarlar





1-Sperm fonksiyonlarını bozan genetik
hastalıklar (Primer silier diskinezi, myotonik
distrofi, Noonan sendromu, orak hücreli
anemi, genetik endokrinopatiler vb).
2- Doğumsal duktus agenezisi yapan kistik
fibroz (CFTR) gen mutasyonları.
3- Kromozom anomalileri
4- İzole spermatogenez defekti yapabilen Y
kromozom mikrodelesyonları .

Çok sayıdaki çalışmada oligozoospermik ve
azoospermik olgularda kromozomal
düzensizlik oranı %2,1-10,3 arasında
verilmektedir
Spermatogeneziste Y ilişkili genler
Genel erkek toplumunda AZF
mutasyonlarının ve delesyonlarının
prevelansı bilinmemektedir.
 Sağlıklı erkeklerin %2’ si sperm üretimindeki
ciddi bzk. dolayı infertildir.
Sebebi binmeyen infertilitesi olan erkeklerde
Karyotip analizi ve moleküler testler
Genetik danışma

Yqdaki interstisyel delesyonlar
Azospermi vak’a larının (semende sperm
yok) %10 nunda ve şiddetli oligospermi
vak’alarının (düşük sperm sayısı) bir
kısmından sorumlu
 Azosperm faktörleri AZF gen /genlerinin
Y kromozomu üzerinde olduğunu
düşündürmektedir.


Y kromozomunun uzun kolunda yer alan AZF
bölgesinin en az üç ayrı delesyon intervaline
sahip olduğu anlaşıldı ve bu intervaller
sırasıyla AZFa, AZFb, AZFc olarak
isimlendirildi.


AZF bölgeleri arasında delesyonlar en sık
AZFc bölgesinde görülmekte ve bunun
sonucu olarak hipospermatogenez meydana
gelmektedir.
AZFc bölgesi delesyonları nonobstruktif
azospermili erkeklerde yaklaşık %12 iken,
ciddi oligospermisi (sperm sayısı 5
milyondan az) olan erkeklerde ise yaklaşık
%6 oranında görülmektedir.


AZFc delesyon bölgesinde bulunan DAZ
genlerinin sadece testisin premayotik germ
hücrelerinde eksprese edilen RNA bağlayan
proteinleri kodlarlar
DAZ’ı içeren Yq delesyonlarının de novo
oluştuğu gösterilmiştir.
X kromozomu





X kromozomu anöploidileri en sık rastlanan
sitogenetik anormallikler arasındadır.
X kromozomu anormalliklerine karşı tolerans X
komozom inaktivasyonu ile açıklanabilir.
X üzerindeki genlerin tümü inaktivasyona maruz
kalmamaktadır
250 genin %10-15’i inaktivasyondan kaçar
Xp üzerindeki genler Xq üzerindekilerden daha fazla
inaktivasyondan kaçar
X inaktivasyonu



Normal dişilerin somatik hücrelerindeli X
kromozomlarından birinin inaktive olması,
böylece X’e bağlı genlerin her iki cinsteki
ekspresyonunun eşitlenmesidir.
İnaktive X kromozomu interfazdaki hücrede
Barr Cisimciğini oluşturur.
Sonuç: Erkek ve kadındaki tüm diploid somatik
hücrelerde tek bir aktif X kromozomu vardır
Cinsiyet kromozomları ve Barr
cisimciği
Cinsel fenotip
Karyotip
Barr cisimciği
erkek
46, XY
47, XXY
48, XXXY
45, X
46, XX
47XXX
48XXXX
0
1
2
0
1
2
3
dişi
Rastgele olmayan X inaktivasyonu

Dişi somatik hücrelerde rastgele gerçekleşir
ve iki hücre populasyonundan oluşan X
kromozomlarından bir ya da diğerinden gelen
alellerin eksprese olduğu mozaik bir yapı
oluşur.
Anormal Karyotipte X inaktivasyonu




Delesyon
Duplikasyon
İzokromozomlar
Hastalarda
Yapısal olarak anormal olan kromozom,
daima inaktif X’tir.
X; otozomal translokasyon
vakalarında
Sitogenetik analiz
 DNA metilasyon çalışmaları ile

İnaktivasyon paternleri saptanabilir