124-127 AÛrİlİ Diabetik

Türkiye Tıp Dergisi 2000; 7(3): 124-127
Ağr›l› Diabetik Nöropati Tedavisinde
Meksiletin ve Amitriptilin
Yaşar ÖZKUL*, Tunzele SEYDALIYEVA**, İmran ŞAN***
* Harran Üniversitesi T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal›
** Harran Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›
*** Harran Üniversitesi T›p Fakültesi, Kulak Burun Boğaz Anabilim Dal›, ŞANLIURFA
ÖZET
Amaç: Ağrılı diabetik nöropati tedavisinde meksiletin ve amitriptilinin etkinliklerini incelemek.
Yöntem: Oral antidiabetik tedavi alan ve iyi glisemik kontrolü olan 40 ağrılı diabetik nöropatili hastaya 4 hafta süre ile meksiletin (600 mg/gün) ve 2 haftalık boş dönem sonrası 4 hafta süre ile amitriptilin (125 mg/gün)
verildi. Ağrı skorları visuel analog skala kullanılarak, tedavi öncesi ve tedavi süresince 2 haftalık aralarla saptandı. Elektrokardiyografi, serum glikoz ve glikolize hemoglobin incelemeleri de aynı aralarla yapıldı.
Bulgular: Her iki ilaç da 2. ve 4. haftalarda ağrı skorlarında belirgin azalmalar sağladı (4 karşılaştırma için
de p< 0.0001). Meksiletin kullanımında ağrı skoru 4.68’den 2. haftada 3.17’ye, 4. haftada 2.67’ye düştü.
Amitriprylin tedavisinde ise bu sayılar sırayla 4.66, 3.39, 2.71 idi. Meksiletin kullanımının 2. haftasındaki
ağrı skoru amitriptilinin aynı dönemine göre daha düşük iken (p= 0.028) 4. haftalardaki ağrı skorları arasında fark yoktu (p= 0.152). Meksiletin tedavisi sırasında 15 (%37.5), amitriptilin tedavisi sırasında 27 (%67.5)
hasta yan etkilerden yakındı.
Yorum: Ağrılı diabetik nöropati tedavisinde meksiletin kullanımı, etkisinin amitriptilinden erken başlaması ve
yan etkilerinin daha az olması nedeniyle daha uygun bir seçenek olabilir.
Anahtar Kelimeler: Ağrılı diabetik nöropati, meksiletin, amitriptilin
SUMMARY
Treatment of Painful Diabetic Neuropathy with Mexiletine and Amitriptiline
Objective: To investigate the effects of mexiletine and amitriptiline in the treatment of painful diabetic neuropathy.
Method: A total of 40 oral antidiabetic drugs-treated diabetes patients, who were under-control in the respect
of glysemia and had painful diabetic neuropathy allocated crossover, 2x4 weeks periods with 2 weeks washout
mexiletine (600mg/day) versus amitriptyline (125mg/day). The visual analog skale (VAS) for pain was scored
before treatment and during treatment by 2 weeks periods. Electrocardiography, serum glucose, and glycosylated hemoglobin assessment were also performed with the same intervals.
Results: A significant reduction in VAS was observed on the 2nd and 4th weeks during both drugs treatments
(for all comparisons p<0.0001). During mexiletine usage VAS decreased from 4.68 to 3.17 on the 2nd week and
to 2.67 on the 4thweek. During amitriptyline treatment these scores, before treatment and during the treatment
(2nd and 4th weeks), were 4.66, 3.39 and 2.71, respectively. During the 2nd week of mexiletine usage, VAS more decreased compared to the amitriptyline usage for the same period (p= 0.028). However there was no diffe-
124
Türkiye Tıp Dergisi 2000; 7(3): 124-127
rence between the treatments in VAS on the 4th week (p= 0.152). During mexiletine therapy 15 patients
(%37.5), during amitriptyline therapy, 27 patients (%67.5) complained about side effects.
Conclusion: Mexiletine usage for the treatment of painful diabetic neuropathy may be more suitable a choice
because of its more rapid onset and fewer side effects than amitriptyline.
Key Words: Painful diabetic neuropathy, mexiletine, amitriptyline
GİRİŞ
Nöropati ağr›s›n›n tedavisi al›ş›lagelmiş tedavi yöntemlerinin yetersiz olmas› nedeniyle genellikle başar›s›zd›r. Ağr› tedavilerinin etkinliklerinin değerlendirilmesi, objektif yöntemlerin olmamas› ve hastal›ğ›n
dalgal› seyir göstermesi nedeni ile güçtür (1-3).
Diabetik nöropati tedavisinde maksimum glikoz
kontrolünün temel tedavi olduğu kabul edilmektedir
(4). Ağr›l› nöropati tedavisinde analjezikler kullan›lsa da s›kl›kla ağr›n›n azalt›lmas›nda etkisizdirler. Bu
nedenle antidepresanlar (5), antikonvülsanlar (6) ve
lidocain (7) gibi tedaviler denenmekte ve faydal› olduklar› bildirilmektedir. Meksiletin, lidokainin yap›sal benzeridir ve diabetik nöropati ağr›s› tedavisinde
kullan›lm›şt›r. Dejgard ve ark. (8) meksiletini 16 ağr›l› diabetik nöropatili hastada denemiş ve ağr›da anlaml› azalma bulmuşlard›r. Stracke ve ark. (9) meksiletini 95 ağr›l› diabetik nöropatili hastada denemişler fakat sadece yan›c› ve bat›c› ağr›lar›n azald›ğ›n›
bulmuşlard›r. Trisiklik bir antidepresan olan amitriptilin diabetik nöropati ağr›s›nda çok say›da çal›şmada denenmiş ve nöropati ağr›s›n›n bütün türlerinde
etkin olduğu bulunmuştur (10-13). Etkinliğine karş›
yan etkilerinin çokluğu bu ilac›n kullan›m›n› s›n›rland›rmaktad›r.
Çal›şmam›z›n amac›, meksiletin’nin ağr›l› diyabetik
nöropatideki etkilerini ve yan etkilerini inceleyerek
bu konuda özellikleri daha iyi bilinen amitriptilin ile
karş›laşt›rmakt›r.
HASTALAR ve YÖNTEM
Ağr›l› diabetik nöropatisi olan ve oral antidiabetik tedavi alan 40 hasta çal›şmaya al›nd›. Bütün hastalar›n
oluru al›nd›. Hastalar›n çal›şmaya al›nmas› için taş›malar› gereken özellikler şöyle idi: Ağr›l› diabetik nöropatinin 4 haftadan fazla bir süreden beri olmas›; en
az 6 aydan beri iyi glisemik kontrol olmas› (serum
glikozunun 210 mg/dl ve glikolize hemoglobinin
(HbA1c) 7’nin alt›nda olmas›; sural sinir duyusal ileti
h›z›n›n 34 m/sn’nin (yan›t›n tepeden ölçümü ile) veya
duyusal yan›t›n amplütüdünün 6 µV’un alt›nda olmas›; peroneal sinir motor ileti h›z›n›n 41 m/sn’nin alt›nda olmas› veya kas yan›t› amplitüdünün 4 mV’un al-
t›nda olmas›; yaş›n 20 ile 70 aras›nda olmas›. Çal›şmaya al›nmamay› gerektiren özellikler ise şöyle idi:
Karaciğer, böbrek ve kalp yetmezliği; bradikardi (50
vuru/dakikan›n alt›nda olmas›); elektrokardiyografide (EKG) QT uzamas› (erkeklerde 0.42, kad›nlarda
0.43 saniyenin alt›nda olmas›), AV-blok; tedavi süresi içinde herhangi bir dönemde HbA1c’nin 10’nun
üzerine ç›kmas›; rifampisin, beta-blokör, kinidin ve
teofilin tedavisi alanlar; prostat hipertrofisi ve dar
aç›l› glukom. Hastalar›n yaş ortalamas› 53.70±7.25
idi. Diabet süresi 10.55±4.26 y›l, nöropatinin süresi
3.15±1.57 idi.
İnceleme prospektif olarak 4 hafta meksiletin tedavisini takiben 2 haftal›k ilaçs›z dönem sonras› 4 hafta
amitriptilin tedavisi şeklinde yap›ld›. Meksiletin 200
mg akşam tek doz başland›. İki günlük aralarla 200
mg artt›r›larak 600 mg/gün (3x200 mg) dozuna ulaş›ld›. Amitriptilin, 25 mg akşam tek doz başland›. İki
günlük aralarla 50 mg artt›r›larak 125 mg/gün (sabah
50 mg, akşam 75 mg) dozuna ulaş›ld›. Hastalar›n tedavi öncesi visual analog skala (VAS) skorlar› al›nd›, EKG’leri yap›ld›, serum glikozu ve HbA1c düzeyleri tespit edildi. Her iki ilaç tedavisi boyunca 2 haftal›k aralarla bütün incelemeler tekrar edildi. VAS
değerlendirilmesinde 10 santimetrelik yatay bir çizginin bir ucuna “ağr› yok”, diğer ucuna “aş›r› ağr›”
yaz›ld›. Hastalar son 2 günlük ağr› düzeylerini bu
çizgi üzerinde işaretlediler. Başlang›ç noktas›ndan
işaretlenen yere kadar olan uzunluk ölçülerek VAS
skoru saptand›. Polinöropati tan›s› için Dantec-Keypoint elektrodiagnostik sistem kullan›ld›. İleti çal›şmalar› yüzeysel elektrot ile yap›ld›. İstatistiksel analizde elde edilen verilerin karş›laşt›r›lmas› ayn› tedavi süresi içinde Wilcoxon, iki tedavi aras›nda MannWhitney U testleri kullan›larak yap›ld›. p< 0.05 ise
anlaml› olarak kabul edildi.
BULGULAR
K›rk kişilik hasta grubu ile meksiletin tedavisine başland›. Bu tedavi s›ras›nda bir hasta ishal ve mide ağr›s›, bir hasta da baş dönmesi nedeniyle toplam 2 hasta (%5) tedaviyi b›rakt›. Bu nedenle 38 hasta ile meksiletin tedavisi tamamland›. Amitriptilin tedavisi s›ra-
125
Özkul Y, Seydalıyeva T, İmranı Ş
s›nda 2 hasta günlük işlerini yapmalar›n› engelleyecek derecede sedasyon nedeniyle, bir hasta da miksiyon bozukluğu nedeniyle toplam 3 hasta (%7.5) tedaviyi b›rakt› ve 37 hasta ile amitriptilin tedavisi tamamland›. Tedaviden ayr›lan hastalar ilaçlar›n ağr›
üzerine etkinliklerinin değerlendirilmesine dahil edilmediler. İki ilac›n yan etkiler nedeniyle tedaviden ayr›lan kullan›c›lar›n›n say›s›, küçük gruplar oluşturduklar› için, istatistiksel olarak karş›laşt›r›lmad›.
Günlük ağr› skorlar› her iki ilaç tedavisinde de 2. ve
4. haftan›n sonunda başlang›ç değerlerine göre anlaml› ölçüde azalm›şt›. Meksiletin tedavisinde 2. haftan›n VAS skorlar› amitriptilinin ayn› dönem VAS
skorlar›ndan daha düşüktü ve aralar›nda istatistiksel
anlaml› fark vard› (p= 0.028, Mann-Whitney U).
Dördüncü hafta değerleri aras›nda ise fark yoktu (p=
0.152, Mann-Whitney U). Her iki ilaç tedavisinde de
tedavi öncesine göre 2. ve 4. hafta VAS skorlar› azalm›şt› ve bu azalma istatistiksel olarak anlaml›yd› (4
karş›laşt›rma için de p< 0.0001, Wilcoxon). Ağr›
skorlar›n›n öncesi ve tedaviyle değişimleri Tablo 1’de
özetlenmiştir.
Her iki ilaç tedavisi s›ras›nda da önemli EKG değişiklikleri olmad›. İlaçlar›n yan etkileri hesaplan›rken
eğer hastalar›n birden fazla yak›nmas› var ise bunlardan hastay› en çok rahats›z edeni esas al›nd›. Diğer
yak›nmalar say›lmad›. Buna göre meksiletin tedavisinde 3 ishal, 3 mide ağr›s›, 3 bulant›, 2 baş dönmesi
bildirildi. Yan etkiler nedeniyle 2 hasta tedaviyi b›rakt›. Amitriptilin tedavisi s›ras›nda ise 10 ağ›z kuruluğu, 8 sedasyon, 4 ortostatik hipotansiyon, 2 miksiyon bozukluğu, 2 kab›zl›k, 1 mide ağr›s› bildirildi.
Bu tedavi s›ras›nda ise yan etkiler nedeniyle 3 hasta
tedaviyi b›rakt›. Meksiletin tedavisi s›ras›nda 40 hastadan 15’i (%37.5) yan etkilerden yak›n›rken,
amitriptilin tedavisi s›ras›nda 27’si (%67.5) yan etkilerden yak›nd›.
TARTIŞMA
Meksiletin, oral aktif 1b-antiaritmik s›n›f bir ilaçt›r.
Kardiyak hastalarda 600-900 mg/gün olarak s›kça kullan›lmaktad›r ve doza bağl› yan etkilerinin olduğu bilinmektedir (4). Nöropati tedavisi kullan›m›nda etkin
dozu 10 mg/kg/gün’dür. Gastrointestinal rahats›zl›klar
ve baş dönmesi gibi iki önemli yan etkisini en aza indirmek için bu doza ilk haftada tedricen ç›k›lmal›d›r.
Bradikardi, kal›c› AV-blok, hipotansiyon, kalp ve karaciğer yetmezliği gibi kullan›m›n› s›n›rland›ran durumlar vard›r. Ağr›l› diabetik nöropatide meksiletinin
semptomlar› azaltt›ğ› bilinmektedir ve etkisi doz bağ›ml›d›r (8,9,14). Ayr›ca Kastrup ve ark.’n›n çal›şmas›nda benzer bir ilaç olan lignocain, tek doz intravenöz
yolla kullan›lm›ş ve ağr›l› diabetik polinöropati semptomlar›n› azaltt›ğ› bildirilmiştir (7). Fakat meksiletinin
hangi mekanizma ile ağr›y› azaltt›ğ› bilinmemektedir.
Meksiletin, lidokainin yap›sal benzeridir. Bu nedenle
iki ilac›n analjezik etkisi için benzer mekanizmalar ileri sürülebilir. Dejgard ve ark., meksiletin tedavisi s›ras›nda vibrasyon alg›lama eşiği ve otonomik testlerin
etkilenmemesi bulgular›na dayanarak, analjezik etkinin ilac›n periferik değil santral etkisinden kaynakland›ğ› üzerinde durmuşlard›r (8). Meksiletin bir sodyum-kanal blokörüdür ve bu nedenle analjezik etki rejenere olan sinir liflerinin spontan aktivitesinin inhibisyonuna bağl› olabilir (14).
Amitriptilin bir trisiklik antidepresand›r ve serotonin
geri al›n›m›n› inhibe ederek etki gösterir. Nöropati
ağr›s›n›n yan›c›, s›zlay›c›, kesici, zonklay›c›, bat›c›
türlerine etkilidir (10-13). Nöropati ağr›s› tedavisinde
geceleri 10-20 mg başlanarak haftada bir veya iki kez
art›şlarla semptomlar yat›şana veya istenmeyen yan
etkiler ortaya ç›k›ncaya kadar genelde 150 mg’a kadar ç›k›l›r. Analjezik etkisi doz bağ›ml›d›r. Nöropati
ağr›s›ndaki analjezik etkinin psikolojik durumunun
düzelmesinden bağ›ms›z olduğu gösterilmiştir. Bu etki k›smen trisikliklerin µ-opioid reseptörlerine düşük
affinitesine bağlanabilir (10). Kalp bloğu, yeni miyokard infarktüsü, kalp yetmezliği, üriner trakt obstürüksiyonu, ortostatik hipotansiyon, dar aç›l› glukom
gibi kontrendikasyonlar›; ortostatik hipotansiyon, üriner retansiyon, barsak hipomotilitesi ve ağ›z kuruluğu
ve sedasyon gibi yan etkileri vard›r.
Çal›şmam›zda amitriptilin tedavisi s›ras›nda 27 hasta
yan etkilerden yak›nd›. Yan etkiler nedeniyle 3 hasta
tedaviyi b›rakt›. Bu say›lar Max ve ark.’n›n çal›şmas›nda (10) 28/29 yan etki ve 3/37 ayr›lma, Watson ve
ark.’n›n çal›şmas›nda (12) ise 16/24 yan etki ve 1/24
Tablo 1. Ağr› skorlar›n›n öncesi ve tedaviyle değişimleri.
VAS skoru
Meksiletin (n= 38)
Amitriptilin (n= 37)
Tedavi öncesi
4.68±0.87
4.66±0.87
2. hafta
3.17±0.67
3.39±0.65
0.028
4. hafta
2.67±0.52
2.71±0.55
0.152
126
p
Türkiye Tıp Dergisi 2000; 7(3): 124-127
ayr›lma idi. Meksiletin tedavisi s›ras›nda ise 15 hasta yan etkilerden yak›nd› ve 2 hasta tedaviyi b›rakt›.
Bu say›lar Oskarson ve ark.’n›n çal›şmas›nda (14);
675 mg alan grupta 8/31, 450 mg alan grupta 3/33
yan etki idi. Her iki grupta da yan etkiler nedeni ile
tedaviden ayr›lan yoktu.
5.
Çal›şmam›zda kulland›ğ›m›z iki ilac›n da dozlar›
yüksek görünmektedir. Fakat nöropati ağr›s› tedavisinde amitriptilinin günlük dozu birçok çal›şmada
150 mg’a kadar ç›k›lm›şt›r (10-12). Bu konuda meksiletin ile ilgili az say›da çal›şma vard›r. Oskarsson
ve ark. (14) Ağr›l› diabetik nöropati tedavisinde 675
mg/gün dozunda kullanm›şlar ve ciddi bir yan etkiye
rastlamam›şlard›r. Hem meksiletinin hem de amitriptilinin diabetik nöropati semptomlar› üzerine etkileri
doz bağ›ml›d›r ve plazma konsantrasyonlar› artt›kça
analjezik etkinlik de artar (10,14). Bu nedenle her iki
ilac› da genelde kullan›ld›ğ› miktarlar›n üst s›n›rlar›na yak›n dozlarda vermeye çal›şt›k.
7.
Hastalar›m›zda her iki ilaç tedavisi s›ras›nda da
önemli kardiyak aritmiler olmad›. Bu belki de çal›şmaya alacağ›m›z hastalar için çok seçici davranmam›z›n bir sonucu idi. Çal›şmam›zda kulland›ğ›m›z
her iki ilac›n yan etkileri literatür bilgileri ile uyumlu idi. Meksiletinin yan etkileri amitriptilinden daha
azd› ve ağr›l› nöropati semptomlar›n› amitriptilin kadar azalt›yordu. Ayr›ca etkisi erken başl›yordu. Her
ne kadar Kieburtz ve ark. (15) HIV infeksiyonuna
bağl› ağr›l› nöropatide meksiletin ve amitriptilini plasebo ile karş›laşt›rm›ş ve her iki ilac›n da plasebodan
farkl› olmad›ğ›n› bildirmiş iseler de, literatürde ağr›l› diabetik nöropati için meksiletin ve amitriptilinin
etkinliklerini karş›laşt›ran bir çal›şmaya rastlamad›k.
Sonuç olarak uygun hasta seçimi yap›ld›ğ›nda ağr›l›
diabetik nöropatinin semptomatik tedavisinde meksiletin iyi bir seçenek olarak görünmektedir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
Ward JD. Diabetic neuropathy. Br Med Bull 1989;
45: 111-126.
Wright JM. Review of the symtomatic treatment of diabetic neuropathy. Pharmacotherapy 1994; 14: 689697.
Calissi PT, Jaber LA. Peripheral diabetic neuropathy: Current consepts in treatment. Ann Pharmacother 1995; 29: 769-777.
Dahl JK, Brinchmann HO, Hanssen KF, et al. Effect
of near normoglycaemia for two years on progression of early diabetic retinopathy, nephropathy and neuropathy: The Oslo Study. Br Med J 1986; 293:
1195-1199.
6.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Sindrup SH, Ejlertsen B, Froland A, et al. Imipramine treatment in diabetic neuropathy: Relief of subjective symptoms without changes in peripheral and autonomic nerve function. Eur J Clin Pharmacol 1989;
37: 151-153.
Wilton TD. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy. S Afr Med J 1974; 48: 869-872.
Kastrup J, Angelo H, Petersen P, et al. Treatment of
painful diabetic neuropathy with intravenous lidocaine infusion. Br Med J 1986; 292: 173.
Dejgard A, Petersen P, Kastrup J. Mexiletine for treatment of cronic painful diabetic neuropathy. Lancet
1988; i: 8575-8576.
Stracke H, Meyer UE, Schumacher HE, et al. Mexiletine in the treatment of diabetic neuropathy. Diabetes
Care 1992; 15: 1550-1555.
Max MB, Culnane M, Schafer SC, et al. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with
normal or depressed mood. Neurology 1987; 37:
589-596.
Max MB, Schafer SC, Culnane M, et al. Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpatic neuralgia. Neurology 1988; 38: 1427-1432.
Watson CP, Evans RJ, Reed K, et al. Amitriptyline
versus placebo in postherpetic neuralgia neuralgia.
Neurology 1982; 32: 671-673.
Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain: A controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain
1989; 36: 27-36.
Oskarsson P, Ljunggren JG, Lins PE. Efficacy and
safety of mexiletine in the treatment of painful diabetic neuropathy. Diabetes Care 1977; 20: 1594-1597.
Kieburtz K, Simpson D, Yiannoutsos C, et al. A randomized trial of amitriptyline and mexiletine for painful neuropathy in HIV infection. AIDS Clinical Trial Group 242 Protocol Team. Neurology 1998; 51:
1682-1688.
YAZIŞMA ADRESİ:
Dr. Yaşar ÖZKUL
Harran Üniversitesi Araşt›rma Hastanesi
Nöroloji Anabilim Dal›
63100, ŞANLIURFA
127