6-Ercan Abay(31-36) - Klinik Psikofarmakoloji Bülteni

Derlemeler/Reviews
E. Abay, ‹. Atefl
Psikiyatrik Bozukluklar›n Tedavisinde
Farmakogenomik
Dr. Ercan Abay, Dr. ‹brahim Atefl1
ÖZET:
PS‹K‹YATR‹K BOZUKLUKLARIN TEDAV‹S‹NDE FARMAKOGENOM‹K
ABSTRACT:
PHARMACOGENOMICS IN THE TREATMENT OF PSYCHIATRIC DISORDERS
Farmakogenomik ilaç tedavisine al›nan yan›t›n önceden tahmin edilebilmesi için genetik bilgiyi kullanan yeni bir aland›r.
Psikiyatrik bozukluklar›n patogenezinde rol oynayan ve ilaç tedavisine al›nan yan›t› etkileyen genler son zamanlarda araflt›rmalar›n oda¤› haline gelmifl ve aday genler ve varyantlar› tan›mlanm›flt›r. H›zla geliflmekte olan moleküler genetik teknikleri bu alandaki ilerlemeye katk›da bulunmaktad›r. Günümüzde, psikiyatrik tedaviler deneme-yan›lma esas›na dayal› olarak
ampirik flekilde uygulanmaktad›r. Psikiyatrik tedavilerle ilgili
farmakogenomik bilgi, bireyin genetik bilgisine göre en yararl› ilac› belirleyerek al›nan sonuçlar› iyilefltirecektir. Bu yaz›da
psikofarmakogenomik konusunda günümüze kadar elde edilen bilgiler gözden geçirilmifltir.
Pharmacogenomics is a young field which uses genetic information to predict drug treatment response. Genes that are
involved in the pathogenesis of psychiatric disorders and that
influence drug treatment response have been the focus of
investigation recently and candidate genes and their variants
have been identified. The rapidly developing molecular
genetic techniques contributed the advance in this field. At
present, psychiatric treatment is based on a trial-and-error
paradigm
and
therefore
practiced
empirically.
Pharmacogenomic knowledge of psychiatric treatments will
improve outcome by determining most beneficial drug
according to the individual’s genetic information. Data to
date on psychopharmacogenomics is reviewed in this article.
Anahtar Sözcükler: Farmakogenomik, psikotrop ilaçlar, farmakogenomik bilgi, psikofarmakogenetik, flizofreni
Key Words: Pharmacogenomics, psychotropic drugs, pharmacogenomic knowledge, psychopharmacogenetics, schizophrenia
Klinik Psikofarmokoloji Bülteni 2002;12:31-36
Bull Clin Psychopharmacol 2002;12:31-36
G‹R‹fi
enel popülasyonda yayg›n olarak rastlanan psikiyatrik bozukluklar›n tedavisinde farmakoloji alan›nda kaydedilen ilerlemeler sayesinde önemli ad›mlar
at›lm›fl, morbidite azalt›lm›fl ve dünya üzerinde milyonlarca insan›n yaflam kalitesi artt›r›lm›flt›r. Psikofarmakoloji alan›nda ilk kullan›ma giren ilaç, psikotik bozukluklar›n tedavisinde 1952 y›l›nda kullan›lmaya bafllanan klorpromazindir. Bu tarihten itibaren birçok psikotrop ilaç duygudurum bozukluklar› ve anksiyete bozukluklar› gibi çeflitli psikiyatrik bozukluklar›n tedavisinde kullan›lmaya bafllanm›flt›r. ‹laç tedavisi konusunda klinik deneyimler h›zla artm›fl ve ilaç tedavilerine
her bireyde farkl› yan›tlar al›nd›¤› ve yan etkilerin de
belirgin bireysel farkl›l›klar gösterdi¤i gözlenmifltir. Psikiyatristler tedavide kullan›lacak ilac› ve dozunu seçerken daha çok deneyimlerini dikkate alm›fllard›r. Bununla birlikte, klinik deneyimler, aile ve ikiz çal›flmalar› sonucunda bireyler, ›rklar ve etnik kökenler aras›nda farkl›l›klar olmas› (1,2) ve antidepresan tedavilere
akrabalar aras›nda benzer yan›tlar al›nmas›n›n (3) ne-
G
deni olarak genetik etkenler sorumlu tutulmufltur. Bu
nedenle ilaçlar›n kineti¤ini, reseptörleri ve enzimleri
etkileyen genler üzerinde çal›flmalar bafllam›flt›r. Moleküler genetik alan›nda kaydedilen geliflmelerden sonra
DNA düzeyinde çal›flmalar yap›lmaya ve gen içerisindeki polimorfizmler belirlenerek bu polimorfizmlerin
tedaviler üzerindeki etkileri incelenmeye bafllanm›flt›r.
Psikiyatrik bozukluklar›n ortaya ç›kmas›nda genetik
etkilerin rol oynad›¤› uzun zamand›r bilinmektedir. fiizofreni, bipolar bozukluk, depresyon gibi psikiyatrik
bozukluklarda dizigotik ikizlerle k›yasland›¤›nda monozigotik ikizlerde konkordans oran›n›n yüksek olmas›
genetik geçiflin en önemli bulgular›ndand›r. Bozukluklardan sorumlu olan genlerin belirlenmesi için ba¤lant› çal›flmalar› yap›lm›fl ve bu çal›flmalar sonucunda psikiyatrik bozukluklar›n Mendelyan kal›t›m flekli göstermedi¤i ortaya ç›km›flt›r. Ba¤lant› çal›flmalar› sonucunda tek bir mutasyonun sorumlu olmad›¤› anlafl›l›nca, iliflki çal›flmalar› önem kazanm›flt›r. Diyabet, hipertansiyon gibi hastal›klarda oldu¤u gibi psikiyatrik hastal›klarda da genetik geçifl komplekstir ve birçok gen hastal›¤›n oluflumuna katk›da bulunabilir. ‹liflki çal›flmalar›
Trakya Üniversitesi, T›p Fakültesi, Psikiyatri AD
1
Yaz›flma Adresi / Address reprint requests to: Trakya Üniversitesi T›p Fak. Psikiyatri AD, ED‹RNE - 2001
e-mail: [email protected]
Kabul tarihi / Acceptation date: 04.02.2002
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 1, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 1, 2002
31
Psikiyatrik Bozukluklar›n Tedavisinde Farmakogenomik
hastal›ktan etkilenen bireylerle kontrolleri belirli bir özellik yönünden k›yaslar. ‹liflki çal›flmalar› kompleks
bozukluklar›n çal›fl›lmas›nda daha yararl›d›r.
Farmakogenomik, ilaç tedavisine al›nan klinik yan›t› etkileyen genleri belirlemeye çal›fl›r. ‹laç tedavisine
yan›t› önceden tahmin edebilmek her hasta için uygun
ilaç seçimine olanak sa¤lar. Uygun ilaç seçimi sayesinde tedavinin maliyeti azal›r, tedavi konusunda zaman
kazan›l›r ve hastan›n uzun dönem prognozu daha iyi olur.
Farmakogenomik çal›flmalar›n yürütülmesinde iki
önemli esas bulunmaktad›r: ‹laca yan›t ölçütlerinin tam
olarak tan›mlanmas› ve ilac›n etki mekanizmas›yla ilgili polimorfik aday genlerin bilinmesi gerekmektedir.
Farmakogenomik araflt›rmalar için araflt›r›lan ilac›n
etki mekanizmas› iyi bilinmelidir. ‹lac›n etki mekanizmas›na katk›da bulunan aday genler, aday genlerin
varyantlar› ya da hastal›k risk etkenleri tan›mlanmal›d›r. Gen varyantlar› ile klinik çal›flma bulgular›n›n iliflkisi bilinmelidir.
Farmakogenomik araflt›rmalar›n karfl›s›na ç›kan
birtak›m engeller vard›r:
1. Hastal›ktan sorumlu genlerin tam olmayan penetrans› ve Mendelyan olmayan kal›t›m paterni
2. Fenotipin yeterince tan›mlanmamas›
3. Etyolojik heterojenitenin bulunmas› ve tan›sal komorbidite
4. Tan›sal tan›mlamalarda standartlar›n yetersiz olmas›
fi‹ZOFREN‹
Ortalama %1 yaflam boyu yayg›nl›kla mental bozukluklar›n en ciddi olan›d›r. Hasta ve ailesinde önemli sorunlara neden olmaktad›r. fiizofren hastalar›n
%10’nun özk›y›m giriflimi ile yaflam›na son verdi¤i ve
genel popülasyona göre flizofren hastalar›n mortalitesinin 7 kat fazla oldu¤u dikkate al›nd›¤›nda, flizofreninin ölümcül bir hastal›k oldu¤u söylenebilir. DSM-IV
flizofreniyi "en az›ndan 6 ay devam eden ve en az›ndan 1 ay boyunca sanr›, varsan›, dezorganize konuflma, dezorganize ya da katatonik davran›fl, negatif belirtiler gibi en az›ndan 2 aktif evre belirtisinin görüldü¤ü bozukluk" olarak tan›mlamaktad›r. fiizofreninin etyolojisi bugüne dek tam olarak ayd›nlat›lamam›flt›r.
Heterojen nedenlerle ortaya ç›kan,ancak benzer davran›flsal belirtilerin görüldü¤ü bir bozukluklar grubu olarak nitelendirilmektedir. Birçok araflt›rma genetik geçiflinin oldu¤unu göstermifltir. ‹lk tedavide kullan›lmaya
bafllanan klorpromazin ve sonraki y›llarda klinik kullan›ma giren di¤er antipsikotik ilaçlarla flizofreni tedavisinde önemli ad›mlar at›lm›flt›r. Klozapin adl› antipsikotik ilac›n tedavide kullan›lmaya bafllanmas›ndan sonra antipsikotik ilaçlar için tipik (geleneksel) ve atipik
(yeni) s›n›fland›rmas› kullan›lmaya baflland›. Tipik antipsikotik ilaçlar hastalarda ekstrapiramidal yan etkilere neden olabilirken, atipik ilaçlar› kullananlarda bu
32
yan etki ortaya ç›kmaz. Klozapin flizofreni tedavisinde
yeni ve umut verici bir dönemi bafllatm›flt›r. Klozapinden sonra risperidon, olanzapin ve ketiapin adl› di¤er
atipik ilaçlar klinik kullan›ma girmifltir. Geleneksel antipsikotik ilaçlara yan›t vermeyen hastalar›n %30-40’›
klozapin tedavisine iyi yan›t vermektedir. Bununla birlikte, baz› flizofreni olgular›nda klozapin tedavisiyle
hastal›k tam remisyona girerken, baz› olgularda beklenen yan›t al›namamaktad›r. Eldeki bilgiler hangi hastalar›n klozapine yan›t verece¤ini belirlemede yetersizdir. Bunun ötesinde, di¤er atipik antipsikotiklerle elde
edilen klinik deneyimlere göre, bir ilaca yan›t veren bir
hasta di¤erine yan›t vermeyebilmektedir.
fiizofreni konusunda günümüze dek yap›lan çal›flmalarda dopamin ve serotonin nörotransmitter sistemlerinin aday genleri üzerine odaklan›lm›flt›r. Farmakogenomik çal›flmalar klozapinin etki mekanizmas›yla iliflkili ya da flizofreninin patofizyolojisiyle iliflkili aday gen varyantlar›n›n tan›mlanmas›yla bafllam›flt›r.
Bununla birlikte, bugüne dek klozapinle tedavi edilen
hastalar üzerinde farmakogenomik analiz için prospektif bir araflt›rma yürütülmemifltir. Klozapin yan›t› ile ilgili incelenen ilk aday gen dopamin D4 reseptörünü kodlayan gendir (DRD4 geni). Klozapinin D2 reseptöründen çok D4 reseptörüne afinitesinin olmas›,
DRD4 geninin polimorfik özelli¤inin fazla olmas› ve di¤er reseptörlerin aksine D4 reseptörlerinin prefrontal
kortekste yerleflmifl olmas› nedeniyle klozapinle ilgili araflt›rmalarda bu gen üzerine odaklan›lm›flt›r. Yap›lan
çal›flmalarda çeflitli DRD4 polimorfizmleri alkolizm ve
kiflilik özellikleri ile iliflkilendirilmifltir, ancak hiçbir
DRD4 polimorfizminin klozapin yan›t› ile iliflkisi kan›tlanamam›flt›r. Bununla birlikte, D4 reseptör geni üzerinde yap›lan çal›flmalar sonucunda D4 reseptör geninin ekson 3’ündeki 48 baz çifti tekrar› ile tipik nöroleptik tedavisine yan›t aras›nda orta derecede iliflki bildirilmifltir (4,5).
Son zamanlarda üzerinde çal›fl›lan bir baflka reseptör D4 ve D2 reseptörleri ile benzerlikler gösteren D3
reseptörüdür. D3 reseptör geninin iliflki çal›flmalar› için
uygun olan çeflitli ifllevsel polimorfizmleri bulunmaktad›r. En son tan›mlanan gen polimorfizmlerinden birisi
de bafllat›c› (promoter) bölgede ifllevsel polimorfizm
gösteren D2 reseptör gen varyant›d›r. Bu varyant›n
özellikle D2 reseptör expresyonunun düzenlenmesinde rol oynad›¤› düflünülmektedir. Bu konu üzerinde
halen bir çok araflt›rma yürütülmektedir. D2 ve D3 reseptörlerini kodlayan genlerdeki varyasyonlar ile klozapin yan›t› aras›ndaki iliflki halen kesin olarak bilinmemektedir.
Tipik antipsikotik tedaviye al›nan yan›t›n dopamin
reseptörlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlardan etkilenebilece¤i düflünülmüfltür. Bu varsay›m, Cravchik
ve ark.’ n›n bulgular› ile desteklenmifltir. Cravchik ve
ark. D2 reseptörlerinde genetik olarak belirlenen varyasyonlar›n antipsikotik ba¤lanma afinitelerini etkiledi¤ini bildirmifllerdir (6). Buna karfl›n, D2 polimorfizmleri ile antipsikotik yan›t aras›nda aç›k bir iliflki buluna-
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 1, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 1, 2002
E. Abay, ‹. Atefl
mam›flt›r. Ancak flizofren hastalarda dezorganize
semptomatoloji ile iliflki gösterilmifltir (7).
D1 ve D5 reseptör genlerinde mutasyonlar çeflitli
çal›flmalarla araflt›r›lm›flt›r (8,9). Varyantlardan hiçbirisinin antipsikotik yan›t›yla tam iliflkisi bulunamamakla
birlikte, D1 geninin 5’ çevrilmemifl bölgesindeki polimorfizmle klozapin yan›t› aras›nda s›n›rda iliflki belirlenmifltir.
Atipik antipsikotiklerin tipik olanlardan en önemli
farkl›l›¤› serotonin nörotransmitter sistemi üzerindeki
etkinli¤idir. Serotonin reseptörlerinin 7 alt tipinden 5HT2 alt tipleri atipik antipsikotik ilaçlar›n birincil hedefidir. 5-HT reseptörlerini kodlayan genlerin varyantlar›n›n tan›mlanmas› ile bu konudaki farmakogenomik
çal›flmalar bafllam›flt›r. Yap›lan çal›flmalarda seçici 5HT2A reseptör antagonistlerinin antipsikotik etki gösterdikleri, klozapinin 5-HT2A reseptörlerine yüksek afinitesinin oldu¤u ve 5-HT2A reseptörlerinin halüsinasyonlar›n patofizyolojisinde rol oynayabildikleri belirlenmifl ve bu bilgiler ›fl›¤›nda klozapin yan›t›nda 5HT2A reseptörlerinin önemli olabilece¤i düflünülmüfltür. Bu reseptör geninin varyantlar› çal›fl›ld›¤›nda
T102C, H452T ve G1438A gen varyantlar› ile klozapin yan›t› aras›nda iliflki bildiren çeflitli araflt›rmalar yay›nlanm›flt›r (10,11,12).
Klozapinin di¤er 5-HT reseptör alttiplerine de yüksek afinitesinin bulunmas› nedeniyle bu reseptör alttiplerini kodlayan genler üzerinde de çal›fl›lm›flt›r. fiizofreninin patofizyolojisinde ve klozapinin etki mekanizmas›nda rol oynayan beyin bölgelerinde yüksek yo¤unlukta bulundu¤undan, özellikle 5-HT2c reseptör geni (5HTR2C) üzerinde çal›flmalar yo¤unlaflm›flt›r. Bir çal›flmada Cys23Ser varyant› ile klozapin yan›t› aras›nda iliflki bildirilmesine karfl›n (13), bunu izleyen çal›flmalarda böyle bir iliflki bulunamam›flt›r (14,15,16).
5-HT3A geninde üç adet sessiz polimorfizm belirlenmifl olmas›na karfl›n, bunlardan hiçbirisi bir psikiyatrik bozukluk ya da ilaç yan›t› ile iliflkilendirilememifltir. 5-HT4 ve 5-HT7 genlerinde rastlanan seyrek polimorfizmlerle ilgili olarak da benzer sonuçlar elde edilmifltir (17). fiizofreni ve bipolar affektif bozukluk ile iliflkili oldu¤u bulunan 5-HT5A promoter bölgesindeki
–12-A/T polimorfizminin klozapin yan›t› ile iliflkili oldu¤u düflünülmektedir. 5-HT6 geninde görülen 267T/C olarak adland›r›lan bir sessiz mutasyonun antipsikotik yan›t›yla iliflkisi bulunmufltur (18). 5-HT3B gen
mutasyonlar›n›n tedavi yan›t› ile iliflkisi üzerinde halen
çal›flmalar devam etmektedir.
5-HT1A geninin polimorfizmleri seyrek olarak görüldü¤ünden bu gen üzerinde farmakogenomik araflt›rma yap›lmam›flt›r (19). Bununla birlikte, 5-HT1A geninin promoter bölgesinde s›k görülen –1018-G/A
polimorfizmi son zamanlarda tan›mlanm›flt›r (20).
Günümüze dek yap›lan çal›flmalarda klozapin tedavisine al›nan yan›t ile muskarinik asetil kolin reseptör
gen polimorfizmleri (CHRM1-CHRM5) aras›nda iliflki
oldu¤u gösterilememifltir.
Farmakogenomik çal›flmalar reseptör olmayan he-
defler üzerinde de yap›lmaktad›r. ‹lk farmakogenomik
araflt›rmalar ilaç at›l›m› konusunda yap›lm›flt›r. Bugüne
dek yap›lan çal›flmalarda klozapin metabolizmas› ile ilgili gen varyantlar› ile klozapin yan›t› aras›nda iliflki bulunamam›flt›r. Bir araflt›rmada HLA geninin HLA B38
aleli ile agranülositoz geliflimi aras›nda iliflki belirlenmifltir (21). Lahdelma ve ark.’n›n yapt›¤› bir araflt›rmada tipik antipsikotiklere yan›ts›z olan, ancak klozapine
yan›t veren hastalarla HLA A1 aleli aras›nda iliflki bulunmufltur (22). Klozapin metabolizmas›ndan sorumlu
olan enzim sitokrom P 2D6’d›r. Bu enzimi kodlayan
CYP2D6 alelinin s›kl›¤› ile klozapin yan›t› aras›nda
herhangi bir iliflkiye rastlanmam›fl ve klozapinin h›zl›
ya da yavafl metabolize edilmesinin klinik yan›t› etkilemedi¤i bulunmufltur (23).
DUYGUDURUM BOZUKLUKLARI
Major depresif bozukluk, bipolar I bozuklu¤u, bipolar II bozuklu¤u, distimik bozukluk ve siklotimik bozukluk en s›k görülen duygudurum bozukluklar›d›r. Unipolar depresyonun yaflam boyu yayg›nl›¤› %6 dolaylar›ndad›r. Depresif hastalar›n üçte ikisinde özk›y›m düflünceleri ortaya ç›karken, bu hastalar›n %10-15’i özk›y›m
girifliminde bulunurlar. Depresyonun tedavisinde antidepresan ilaçlar›n kullan›ma girmesi sonucu farmakoterapi alan›nda önemli ilerlemeler sa¤lanm›flt›r. Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar ve son olarak da seçici serotonin geri al›m inhibitörleri (SSRI) ve noradrenalin geri al›m inhibitörleri
klinik kullan›ma girmifl ve milyonlarca insan bu ilaçlarla tedavi edilmifl ve hayatlar› kurtar›lm›flt›r. Bununla
birlikte, antidepresan ilaçlara bireysel yan›tlar çeflitlilik
gösterebilmekte ve ilaç tedavisine direnç s›k karfl›lafl›lan bir sorun olmaktad›r. Hangi hastan›n hangi ilaca iyi yan›t verece¤ini önceden tahmin etmek mümkün olmamaktad›r.
Önemli bir baflka duygudurum bozuklu¤u da %1
yaflam boyu yayg›nl›¤› bulunan bipolar bozukluktur. fiizofreniye göre daha iyi bir seyri olmas›na karfl›n önemli bir morbidite ve ekonomik yük nedenidir. Manik
epizodlar›n tedavisinde ve profilaksisinde bir duygudurum düzenleyici ilaç olarak lityumun keflfi bu bozuklu¤un tedavisinde önemli bir ad›m olmufltur. Bunun ötesinde antikonvülzan ilaçlar ve antipsikotikler de bipolar bozuklu¤u bulunan hastalar›n tedavisinde yararl› olarak bulunmufltur.
Duygudurum bozukluklar› üzerine yap›lan çal›flmalar flizofreni üzerine yap›lan farmakogenomik çal›flmalara göre oldukça azd›r. Bugüne kadar yap›lan çal›flmalarda, 5-HT transporter (5-HTT) kodlayan genin bafllat›c› (promoter) bölgesindeki uzun alelin SSRI tedavisine iyi yan›t ile iliflkili oldu¤u bulunmufltur. Son zamanlarda Nakamura ve ark., 5-HTT bafllat›c› bölgesinde yeni alel varyantlar› bulmufl ve varyant say›s›n›n
14’e ulaflt›¤›n› bildirmifllerdir. Tan›mlanan bu yeni varyantlar nedeniyle SSRI’ lara yan›t ile ilgili farmakogenomik araflt›rmalar karmafl›k hale gelmifltir.
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 1, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 1, 2002
33
Psikiyatrik Bozukluklar›n Tedavisinde Farmakogenomik
Di Bella ve ark.’ n›n yapt›¤› bir çal›flmada 5-HTTLPR varyantlar›n›n serotonerjik antidepresan tedaviye
yan›t› cinsiyete ba¤l› olarak etkileyebilece¤i öne
sürülmüfltür (24).
Psikotik özellikler gösteren depresyon duygudurum
bozukluklar›n›n fliddetli bir fleklidir ve ilaç tedavisine dirençli olmas›, uzun dönem morbiditesinin ve rekürrens
oran›n›n yüksek olmas› nedeniyle di¤er duygudurum
bozukluklar›ndan ay›rt edilir. Ayr›ca, delüzyonel depresyon di¤er duygudurum bozukluklar›na göre biyolojik yönden daha homojen bir sendrom olarak kabul edilebilir. Delüzyonel depresyonu bulunan hastalar s›kl›kla SSRI grubu ilaçlardan olan fluvoksaminle tedavi edilmektedir, ancak SSRI tedavisine yan›t vermeyen
hastalar da seyrek de¤ildir. Serotonin transporter proteini (5-HTT) SSRI grubu antidepresanlar›n etkisi için
önemli bir hedeftir ve 5-HTT geni farmakogenomik araflt›rmalarda üzerinde çal›fl›lan önemli bir aday gendir.
166 kiflilik bir çal›flmada, delüzyonel depresyon tedavisinde fluvoksaminin etkinli¤inin ve delüzyonel olmayan depresyon tedavisinde paroksetinin etkinli¤inin
5-HTTLPR polimorfizmi taraf›ndan etkilendi¤i bulunmufltur. Uzun varyant için homozigot olanlar ve heterozigotlar, k›sa varyant için homozigot olanlara göre
daha iyi klinik yan›t vermifllerdir (25).
5-HTTLPR’nin bipolar depresyondaki hastalarda
total uyku yoksunlu¤una yan›t üzerindeki etkilerinin
araflt›r›ld›¤› bir çal›flmada, 5-HTTLPR’nin uzun varyant› için homozigot olanlar›n di¤erlerine göre total
uyku yoksunlu¤una daha iyi yan›t verdi¤i gösterilmifltir (26).
Araflt›rmalarda ilaçlar›n terapötik etkinli¤inin gösterilmesini zorlaflt›ran ve karmafl›k hale getiren önemli bir konu plasebo etkisidir. Araflt›rmalar akut mani
bulunan hastalar›n %23’ünün, bipolar depresyonu bulunanlar›n %29’unun ve unipolar depresyonu bulunanlar›n %30-40’›n›n plaseboya yan›t verdi¤ini göstermifltir. Farmakogenomik çal›flmalar plasebo etkisi üzerine de yap›labilir, ancak aday genlerin belirlenmesi bu
çal›flmalar›n yürütülmesinde karfl›lafl›lacak en önemli
güçlük olacakt›r.
PAN‹K BOZUKLU⁄U
Psikotrop ilaç tedavisinin bireysellefltirilebilmesi amac›yla üzerinde çal›fl›lan bir baflka gen ise monoamin
oksidaz A (MAO-A) genidir (27). Bilindi¤i gibi MAO-A
inhibitörleri panik bozuklu¤unun tedavisinde baflar› ile
kullan›lmaktad›r. Bu nedenle X’e ba¤l› MAO-A geninin bu bozuklu¤un etyolojisinde rol oynad›¤› ya da ilaç
tedavisine al›nan yan›t› etkiledi¤i düflünülmektedir. Bu
konuda yap›lan çal›flmalarda MAO-A promoter bölgesinde polimorfizmler araflt›r›lm›fl ve bir tekrar polimorfizmi bulunmufltur. Bu polimorfizm 30 baz çiftinden oluflan iki ile befl aras›nda de¤iflen tekrarlardan oluflmaktad›r. Bu polimorfizmlerin MAO-A promoter ifllevini etkiledi¤i ve dolay›s›yla ilaç tedavisine al›nan yan›t› de¤ifltirdi¤i belirlenmifltir. "3a" olarak adland›r›lan
34
varyant üç tam ve bir k›smi tekrardan oluflur. 3a, 4 ve
5 olarak adland›r›lan uzun tekrarl› aleller daha aktiftir.
Bunun ötesinde, daha aktif olarak ifade edilen aleller
hastal›ktan etkilenen kad›nlarda, etkilenmeyen kad›nlara göre daha yüksek s›kl›kta bulunmufllard›r. Hastal›ktan etkilenen erkeklerle etkilenmeyenler aras›nda bu
bak›mdan herhangi bir farkl›l›k bulunmam›flt›r (28).
Oysa, MAO-A’n›n X kromozomu ile ba¤lant›l› oldu¤u
dikkate al›nd›¤›nda, agresyon ile ilgili çal›flmalarda oldu¤u gibi (27), erkeklerin genotip farkl›l›¤›na daha duyarl› olmas› beklenirdi. Bu bulgular›n ›fl›¤›nda, panik
bozuklu¤unun etyopatogenezinin erkekler ve kad›nlarda farkl› oldu¤u söylenebilir. Politi ve ark., geri dönüfllü MAO inhibitörü olan moklobemidin belirgin anksiyete semptomlar› olan kad›n hastalarda erkeklere göre daha etkili oldu¤unu bulmufllard›r. Seçici Serotonin
Geri Al›m ‹nhibitörleri (SSRI) ile tedavide cinsiyetler aras›nda buna benzer bir farkl›l›k bulunamam›flt›r. Bu
sonuçlara göre, panik bozuklu¤u bulunan kad›n hastalar›n tedavisinde MAO-A inhibitörleri iyi bir seçenek olabilir.
ALZHE‹MER HASTALI⁄I
1907 y›l›nda Alois Alzheimer daha sonra kendi ad›yla an›lacak olan bir klinik durum tan›mlam›flt›r. 4.5
y›ld›r devam eden progresif demans sürecini 51 yafl›ndaki bir bayan hastada tan›mlam›flt›r. Kesin Alzheimer
Hastal›¤› tan›s› beynin nöropatolojik incelemesi ile konulmaktad›r, buna karfl›n Alzheimer tipi demans tan›s›
klinik ortamda di¤er demans nedenleri d›fllanarak konulabilmektedir. Geriyatrik hasta popülasyonunda demans›n en s›k nedeni Alzheimer Hastal›¤›d›r. 65 yafl üzerinde olan kiflilerin %10’u ve 85 yafl üzeri olan kiflilerin %45’i bu hastal›ktan etkilenmektedir. Bu hastal›ktan etkilenen hastalar›n beyinlerinde intranöronal
nörofibriller yumaklar ve ekstrasellüler amiloid plaklar
oluflur. Tüm çabalara karfl›n etyolojisi tam olarak belirlenememifltir. Hastalar›n bir bölümünde otozomal dominant geçifl oldu¤u bulunmufltur (Familyal Alzheimer
Hastal›¤›). Bugüne dek yap›lan çal›flmalarda erken bafllang›çl› olan Familyal Alzheimer Hastal›¤› ile üç gen aras›nda iliflki saptanm›flt›r. Bu genler ß-amiloid prekürsör protein geni, presenilin 1 ve presenilin 2’yi kodlayan genlerdir. Hastal›¤›n en s›k görülen flekli olan geç
bafllang›çl›, sporadik Alzheimer Hastal›¤›nda apolipoproteini kodlayan genin E4 alelinin önemli bir risk oldu¤u belirlenmifltir. Günümüze dek yap›lan farmakogenomik çal›flmalarda E4 aleli hedef olmufltur. E4 alelinin yoklu¤u ile takrin tedavisine iyi yan›t aras›nda iliflki bulunmufltur (29,30). Böyle bir iliflkinin olmad›¤›n›
bildiren çal›flmalar da yap›lm›flt›r. Asetilkolinesteraz inhibitörleri ile tedavide E4 alelinin ilaç tedavisine yan›t›
olumsuz etkiledi¤ini bildiren bir çal›flma bulunmaktad›r
(31). Ayr›ca, E4 alelinin varl›¤›n›n ksanomelin (M1spesifik kolinerjik agonist) tedavisine al›nan yan›t› olumsuz etkiledi¤i de araflt›rmalar›n sonucunda gösterilmifltir (32,33).
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 1, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 1, 2002
E. Abay, ‹. Atefl
Alzheimer hastal›¤›n›n farmakoterapisinde erken
biliflsel bozulmay› yavafllatmak için asetil kolin esteraz
inhibitörleri kullan›lmaktad›r. Bu hastal›ktan sorumlu
olan genler ve tedavide kullan›lan ilaçlar›n etki mekanizmalar›nda rol alan genler ve ilgili belirteçler belirlendikçe farmakogenomik çal›flmalar›n baflar›s› artacakt›r.
FARMAKOGENOM‹K ARAfiTIRMALARIN GELECE⁄‹
Bugüne kadar yap›lan çal›flmalarda ilaç yan›t› de¤erlendirilirken objektif ölçütlerden çok davran›fl de¤ifliklikleri dikkate al›nm›flt›r. Oysa ideal bir çal›flmada ilaç yan›t› de¤erlendirilirken önceden araflt›rmac›lar taraf›ndan belirlenen ölçütler kullan›lmal›d›r. Bunun yan›nda, daha önceden yap›lm›fl olan çal›flmalar
retrospektif olarak yürütülmüfltür. Bütün bu nedenlerden dolay› farmakogenomik alan›nda al›nmas› gereken uzun bir yol bulunmaktad›r.
Genetik alan›nda kaydedilecek geliflmeler farmakogenomik alan›na da yans›yacakt›r. Özellikle aday genlerin belirlenmesi önem tafl›maktad›r. ‹ki çeflit aday genin belirlenmesi gerekir:
1. Hastal›kla ilgili olan genler
2. ‹laç etki mekanizmas›yla ilgili genler
Hastal›kla ilgili genler geçmiflte yap›lan çal›flmalarda baflar› ile belirlenememifltir, ancak son y›llarda yürütülen çal›flmalar umut vericidir. ‹lac›n etki mekanizmas›nda rol oynad›¤› düflünülen aday genler ve gen
varyantlar› üzerine yap›lan çal›flmalar daha baflar›l› ol-
mufltur. Örne¤in, serotonin ve dopamin reseptörleri ile ilgili aday genler ve varyantlar› üzerine çok say›da
çal›flma bulunmaktad›r.
Farmakogenomik yeni bir alan de¤ildir, ancak psikofarmakolojiye uygulanmas› henüz yenidir. ‹laç metabolizmas›na genetik etki sonucunda bir antidepresan ilac›n etkisi uzayabilmekte, bazen afl›r› doz sonucu toksik etkiler ortaya ç›kabilmektedir. Bazen de istenen plazma düzeyine ulafl›lamamaktad›r. Bu etkiler
sonucu antidepresan ilaç aktif metabolitine h›zl› dönüflebilmekte ya da aktif ilac›n klirensi de¤iflkenlik gösterebilmektedir. Bütün bu etkiler sonucunda ilaç tedavisine al›nan yan›tlarda bireysel farkl›l›klar olabilmektedir. ‹laç metabolizmas›ndan sorumlu olan enzimler genellikle belirlenebilmekte ve ço¤u kez allelik varyantlar bilinmektedir, ancak birçok baflka etken son fenotipin ortaya ç›kmas›nda rol oynamaktad›r. Bu nedenle genotip ile fenotip aras›nda birebir iliflki her zaman
yoktur.
Yeni bir alan olmas›na ve çal›flmalarda karfl›lafl›lan
güçlüklere karfl›n, farmakogenomik h›zl› ilerlemenin
kaydedildi¤i bir alan olarak bilinmektedir. Hastal›k etyolojisi ve sürecinde rol alan genler, tedaviyi do¤rudan ya da dolayl› etkileyen genler üzerinde çal›flmalar
devam etmektedir. Farmakoloji, epidemiyoloji, biyokimya, genetik, moleküler biyoloji ve psikiyatri alan›nda birçok uzman konu üzerinde çal›flmaktad›r. Bu sayede, genetik varyasyonlara göre farmakolojik tedaviler bireysellefltirilecek ve tedavilerde daha k›sa zamanda daha iyi sonuçlar al›nacakt›r.
Kaynaklar:
1. Frackiewicz EJ, Sramek JJ, Herrera JM, Kurtz NM, Cutler NR.
Ethnicity and antipsychotic response. Ann Pharmacother
1997; 31:1360-1369.
2. Varner RV, Ruiz P, Small DR. Black and white patients
response to antidepressant treatment for major depression.
Psychiatr Q 1998; 69:117-125.
3. Franchini L, Serretti A, Gasperini M, Smeraldi E. Familial concordance of fluvoxamine response as a tool for differentiating
mood disorder pedigrees. J Psychiatr Res 1998; 32:255-259.
4. Hwu HG, Hong CJ, Lee YL, Lee PC, Lee SF. Dopamine D4
receptor gene polymorphisms and neuroleptic response in
schizophrenia. Biol Psychiatry 1998; 44:483-7.
5. Cohen BM, Ennulat DJ, Centorrino F, Matthysse S, Konieczna
H, Chu HM. Polymorphisms of the dopamine D4 receptor and
response to antipsychotic drugs. Psychopharmacology 1999;
141:6-10.
6. Cravchik A, Sibley DR, Gejman PV. Analysis of neuroleptic
binding affinities and potencies for the different human D2
dopamine receptor missense variants. Pharmacogenetics
1999; 9:17-23.
7. Serretti A, Macciardi F, Smeraldi E. Dopamine receptor D2
Ser Cys311 variant associated with disorganized symptomatology of schizophrenia. Schizophr Res 1998; 34:207-10.
8. Cichon S, Nöthen MM, Stöber G, Schroers R, Albus M, Maier
W. Systematic screening for mutations in the 5’-regulatory
region of the human dopamine D1 receptor (DRD1) gene in
patients with schizophrenia and bipolar affective disorder. Am
J Med Genet 1996; 67:424-8.
9. Feng JN, Sobell JL, Heston LL, Cook EH, Goldman D,
Sommer SS. Scanning of the dopamine D1 and D5 receptor
genes by REF in neuropsychiatric patients reveals a novel missense change at a highly conserved amino acid. Am J Med
Genet 1998; 81:172-8.
10. Arranz MJ, Munro J, Sham P, Kirov G, Murray RM, Collier
DA, Kerwin RW.Meta-analysis of studies on genetic variation in
5-HT2A receptors and clozapine response. Schizophr Res
1998; 32:93-99.
11. Arranz MJ, Munro J, Owen MJ, Spurlock G, Sham PC, Zhao
J, Kirov G. Evidence for association between polymorphism in
the promoter and the coding regions of the 5-HT2A receptor
gene and response to clozapine. Mol Psychiatry 1998; 3:6166.
12. Masellis M, Basile V, Meltzer HY, Lieberman JA, Sevy S,
Macciardi FM. Serotonin subtype 2 receptor genes and clinical
response to clozapine in schizophrenia patients.
Neuropsychopharmacology 1998; 19:123-132.
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 1, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 1, 2002
35
Psikiyatrik Bozukluklar›n Tedavisinde Farmakogenomik
13. Sodhi MS, Arranz MJ, Curtis D, Ball DM, Sham P, Roberts GW.
Association between clozapine response and allelic variation in
the 5-HT2c receptor gene. Neuroreport 1995; 7:169-172.
14. Malhotra AK, Goldman D, Ozaki N, Rooney W, Clifton A,
Buchanan RW. Clozapine response and the 5HT(2C)Cys(23)Ser
polymorphism. Neuroreport 1996; 7:2100-2.
15. Rietschel M, Naber D, Fimmers R, Möller HJ, Propping P,
Nöthen MM. Efficacy and side effects of clozapine not associated with variation in the 5-HT2c receptor. Neuroreport 1997;
8:1999-2003.
16. Masellis M, Basile V, Meltzer HY, Lieberman JA, Sevy S,
Macciardi FM. Serotonin subtype 2 receptor genes and clinical
response to clozapine in schizophrenia patients.
Neuropsychopharmacology 1998; 19:123-32.
17. Erdmann J, Nöthen MM, Shimron-Abarbanell D, Rietshcel M,
Albus M, Bormann M. The human serotonin 7 (5-HT7) receptor gene: genomic organization and systematic mutation
screening in schizophrenia and bipolar affective disorder. Mol
Psychiatry 1996; 1:392-7.
18. Yu YWY, Tsai SJ, Lin CH, Hsu CP, Yang KH, Hong CJ.
Serotonin-6 receptor variant (C267T) and clinical response to
clozapine. Neuroreport 1999; 10:1231-3.
19. Kawanishi Y, Harada S, Tachikawa H, Okubo T, Shiraishi H.
Novel mutations in the promoter and coding region of the
human 5-HT1A receptor gene and association analysis in schizophrenia. Am J Med Genet 1998; 81:434-9.
23. Arranz MJ, Dawson E, Shaikh S, Sham P, Sharma T, Aitchison
K, Crocq MA, Gill M, Kerwin R, Collier DA. Cytochrome
P4502D6 genotype does not determine response to clozapine.
Br J Clin Pharmacol 1995; 39:417-420.
24. Di Bella D. Obsessive-compulsive disorder, treatment response
and the 5HTT gene. Am. J. Med. Genet. 2000; 96:536.
25. Zanardi R, Benedetti F, Di Bella D, Catalano M, Smeraldi E.
Genetic influence on response to serotonergic antidepressants.
Am J Med Genet , 2000; 96:538.
26. Benedetti F. Genetic differences in antidepressant response to
sleep deprivation. Am J Med Genet, 2000; 96:537.
27. Shih JC, Thompson RF. Monoamine oxidase in neuropsychiatry and behavior. Am J Hum Genet 1999; 65:593-598.
28. Deckert J, Catalano M, Syagailo YV, Bosi M, Okladnova O, Di
Bella D, Nothen MM. Excess of high activity monoamine oxidase A gene promoter alleles in female patients with panic disorder. Hum Mol Genet 1999; 8:621-624.
29. Farlow MR. Apolipoprotein E genotype and gender influence
response to tacrine therapy. Ann New York Acad Sci 1996;
802:101-110.
30. Knapp MJ, Knopman DS, Solomon PR, Pendleburry WW,
Davis CS, Gracon SI. A 30 week randomized controlled clinical trial of high doses of tacrine in patients with Alzheimer’s disease. J Am Med Assoc 1994; 271:985-991.
20. Wu S, Comings DE. A common C-1018G polymorphism in the
human 5-HT1A receptor gene. Psychiatr Genet 1999;9: 105-6.
31. Poirier J, Delisle MC, Quirion R, Aubert I, Farlow M, Lahiri D,
Hui S, Bertrand P. Apolipoprotein E4 alele as a predictor of
cholinergic deficits and treatment outcome in Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92:12260-12264.
21. Valevski A, Klein T, Gazit E, Meged S, Stein D, Elizur A,
Narinsky ER, Kutzuk D, Weizman A. HLA-B38 and clozapineinduced agranulocytosis in Israeli Jewish schizophrenic
patients. Eur J Immunogenet 1998; 25:11-13.
32. Alstiel L. Apo E genotype and clinical outcome in Alzheimer’s
disease. Neurobiol Aging 1998; 19:33.
22. Lahdelma L, Ahokas A, Andersson LC, Suvisaari J, Hovatta I,
Huttunen MO, Koskimies S. Human Leukocyte Antigen A-1
predicts a good therapeutic response to clozapine with a low
risk of agranulocytosis in patients with schizophrenia. J Clin
Psychopharmacol 2001; 21:4-7.
36
33. Poirier J. Apolipoprotein E4, cholinergic integrity and the
pharmacogenetics of Alzheimer’s disease. J Psychiatr Neurosci
1999; 24:147-153.
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 12, Say›: 1, 2002 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 12, N.: 1, 2002