bölüm 30 - Rasim Enar

1015
Bölüm 30
M‹YOKARD‹T
Prof. Dr. Rasim ENAR
TEfiH‹S VE TEDAV‹
Girifl
1,2:
Miyokarditin klinik ve patolojik tan›m›;
“miyokard›n inflamasyonu” olarak yap›lmaktad›r.Oldukça net olan bu tan›mlamaya
ra¤men s›n›flanmas›, teflhis ve tedavisi h›zla
tart›fl›lmaya devam etmektedir.
Endomiyokardiyal biyopsinin daha rutin
kullan›m›, insanda miyokarditin do¤al hikayesinin daha iyi tarif edilmesine ve klinikopatolojik korelasyonun daha do¤ru aç›klanmas›na yard›mc› olmufltur (Bölüm 15).
Hastal›¤›n klinik prezentasyonu; nonspesifik sistemik semptomlardan (atefl, miyalji,
palpitasyon veya egzersiz dispnesi) fliddetli
hemodinamik kollaps ve ani ölüme kadar çeflitlilik göstermektedir. Klinik manifestasyonlar›n›n oldukça farkl›l›k göstermesi miyokarditin gerçek insidans›n›n belirlenmesini güçlefltirmektedir.
Yak›n geçmiflte bildirilen prospektif postmortem verilere göre; genç eriflkinlerde ani
ölümün %8.6-12’sinden miyokardit sorumlu
bulunmufltur (Med J Aus 2004; 180:118-2).
Bunun ötesinde dilate kardiyomiyopatilerin %9’unda sebep miyokardit olarak saptanm›flt›r. Gelifltirilen yeni moleküler teknikler,
miyokard› etkileyerek sonucunda akut veya
kronik kardiyomiyopatiye sebep olan inflamatuvar otoimmün sürecin daha iyi anlafl›lmas›n› sa¤lam›flt›r.
Günümüzde, morbidite ve mortalitesinin
yüksek olmas›n›n bilinmesine ra¤men miyokarditin tetkik ve tedavisi için standart bir k›lavuz oluflturulamam›flt›r. Bunun bafll›ca sebebi miyokarditi meydana getiren etyolojilerin de¤iflik, klinik prezentasyonlar›n ise heterojen olmas›d›r.
Dallas patoloji kriterleri, 1986’da yay›nlanm›flt›r, burada miyokarditin histopatolojik
s›n›flanmas› ile standart bir teflhis k›lavuzu
oluflturulmaya çal›fl›lm›flt›r (Am J Cardiovasc Pathol 1987; 1:2-14).
Aktif miyokardit, inflamatuvar hücre infiltratlar› ve birlikte miyosit nekrozunun bulgular› ile karakterizedir (Resim 30-1).
1016
Temel Kardiyoloji
RES‹M 30-1. Lenfositik miyokarditin (viral) patolojik teflhi si: lenfositten zengin inflamatuvar infiltrat ile miyosit de jenerasyonu ve nekrozu. Magnani, J. W. et al. Circulation
2006;113:876-890
RES‹M 30-2. “Borderline-Miyokardit”: Lenfosit infiltrasyonu ile birlikte miyosit dejenerasyonu ve nekrozunun bulunmamas› lenfositik miyokardit için tipik de¤ildir. Ancak
“S›n›rda-Miyokardit” için tan› koydurucudur. J. W. et al.
Circulation 2006;113:876-890.
Ancak “s›n›rda miyokardit” de, inflamatuvar hücre infiltratlar› ile birlikte miyosit
nekrozunun bulgular› yoktur (Resim 30-2).
a. ‹nflamatuvar infiltratlar›n ileri s›n›fland›rmas›: Lenfositik, Eozinofilik veya Granülomatözdür.
b. ‹nflamasyonun miktar›; hafif, orta, veya
a¤›r olabilir.
c. Da¤›l›m›, yay›l›m›; lokal, kar›fl›k veya
diffüz olabilir.
Miyokardit teflhisi biyopsi ile do¤rulanm›fl
bir retrospektif çal›flmada; patolojik olarak infiltrat›n da¤›l›m›; lenfositik %55, s›n›rda %22,
granülomatöz %10, dev hücreli %6 ve eozinofilik %11 s›kl›kta bulunmufltur.
Endomiyokardiyal biyopside (EMB), biyopsi ile endomiyokardiyal örnek alma hatalar›
(örne¤in yeri, miktar› gibi) EMB’nin do¤rulu¤unu s›n›rland›rmaktad›r; tan›sal ifllem s›ras›nda
rutin olarak 4-6 adet biyopsi örne¤i al›nmal›d›r.
Dikkatli postmortem analizlerde, miyokar-
dit olgusunun kan›tlanmas› için olgular›n
>%80’de >17 biyopsi örne¤ine ihtiyaç olmufltur (Mayo Clin Proc. 1989; 64:1235-45). Klinik
pratikte bu kadar çok biyopsi al›nmas› mümkün de¤ildir (EMB’nin sensivite eksikli¤inin
sebebi).
Histopatolojik teflhisteki araflt›rmac›lar aras› de¤iflkenlikler, EMB’nin do¤rulu¤unun di¤er anlaml› k›s›tlay›c›s›d›r.
Bu sorunlardan kaynaklanan yeni s›n›flama aray›fllar›ndan birisi; hastal›¤›n uygun olmayan de¤iflmifl klinik özelliklerine göre daha genifl klinikopatolojik bir s›n›flamaya göre
yap›l›r ve bu flekilde miyokardit; fulminan,
subakut, kronik aktif, ve kronik persistan
subtiplerine ayr›lm›flt›r (Lieberman EB, Hutchins
GM. JACC 1991; 18:1617-26). Bu kategorilere göre miyokardit tarifi, Dallas kriterlerinin daralt›lm›fl s›n›r›n›n ötesine taflm›flt›r. Bu s›n›flama
günümüzde seyrek olarak kullan›lmaktad›r.
Moleküler tekniklerdeki geliflmelerin sonucunda, etyolojisi anlaml› oranda aç›klanamayan dilate kardiyomiyopatili hastalar›n ba-
Miyokardit
z› biyopsi bulgular›, miyokarditin Dallas kriterleri ile örtüflse de, bunlardan ba¤›ms›z olarak miyokardiyumda viral genomun varl›¤›
yeni teknikler ile gösterilmifltir (Eur Heart J
1998; 19:1564-72).
Miyokarditin standart hematoksilin- eozin
kriterine göre teflhis edilmesi durumunda
gerçek insidans›n›n eksik hesaplanaca¤› bilinmektedir. Daha gerçekci olmak için insan
lokosit antijenlerinin (HLAs) immün peroksidaz ile boyanmas› düflünülmelidir; bu teknik,
tan›namam›fl miyokarditte inflamatuvar kardiyomiyopatinin daha do¤ru olarak teflhis
edilmesini sa¤lamaktad›r (Eur Heart J 1998; 19:
1564-72).
Etyoloji
3, 4, 5:
Miyokardite sebep olan etyolojiler oldukça genifl bir spektrumdad›r. Viral miyokardit,
bu hastal›¤›n çal›flmalar›nda ve de¤erlendirmesinde prototip olarak al›nmaktad›r.
Geleneksel olarak anlafl›lan öncelikli viral
sebepler: Enteroviruslar, spesifik olarak Coxsackie grup B altgruplar›d›r.
Eski çal›flmalarda, semptomatik tablosu ve
Coxsackie B viral titrasyonlar›n›n art›fl› aras›nda nedensel bir iliflki gösterilmifltir (JACC
1994; 23:593-8). Sonralar› aile-içi temaslarda ve
miyokardit olgular›nda, benzer düzeylerde
serotip-spesifik Coxsackie virus B IgM antikorlar› bildirilmifltir.
Moleküler teknikler (PCR; Polimeraz zincir
/chain reaksiyonu) miyokardiyal dokunun viral etyoloji potansiyellerinin yayg›n olarak
test edilmesini kolaylaflt›rm›flt›r.
Eriflkin ve pediyatrik miyokardiyumunun
kümelenmifl PCR analizlerinde, idiyopatik SV
disfonksiyonu olan baz› hastalarda, enteroviruslara göre daha fazla adenoviral genom bulunmufltur (Circulation 1999; 99:1348-54)./ JACC
2003; 42:466-72).
1017
Japon hastalarda, Hepatit-C daha s›k bildirilmifltir. Alman olgularda ise, kümelenmifl
PCR teknikleri ile Parvirus B19 genomu daha
s›k tan›mlanm›flt›r (Circulation 2004; 109: e 179).
Genomun özel teknikler ile tespit edilebildi¤i kaynak olgular›n %25’inde ≥2 farkl› genomun tan›m› bildirilmifltir (Circulation 2005;
111: 887-893).
Bu bulgular; akut ve kronik miyokardite
sebep olan viral etyolojide; yaflla iliflkilendirilme ve bölgesel farkl›l›klar›n, geçmiflte oldu¤undan daha fazla önemli olabilece¤ini
göstermektedir.
Hepatit C virüsü (HCV), biyopsi ile miyokarditin teflhis edildi¤i hastalar›n serum ve
kalp dokusunda HCV antikorlar› ve RNA’n›n
tan›nmas› sonucunda miyokarditle iliflkilendirilmifltir.
HCV infeksiyonu ve dilate olmufl kardiyomiyopati aras›nda nedensel iliflki halen belirsizdir; bu hastalarda artm›fl TNF (Tümör nekroz faktörü) ve sitokin ekspresyonu bildirilmifltir.
Çok merkezli bir çal›flman›n sonuçlar›na
göre (JACC 2003; 42:466-72); biyopsi ile %66’s›n›n miyokardit oldu¤u kan›tlanm›fl hastalar›n
(%33 hasta s›n›rda miyokardit), EMB ile
%38’inde viral genom kan›tlar› bulunmufltur
(s›kl›¤› gittikçe azalarak; adenovirus, enterovirus ve sitomegalovirus).
HIV (Human Immunodeficiency Virus),
miyokardit ve SV disfonksiyonuna sebep
olan kardiyotropik viral infeksiyon ile iliflkilendirilmifltir. HIV infeksiyonuna yakalanm›fl
hastalar›n postmortem çal›flmas›nda; histopatolojik kriterlerle %67’sinde miyokardit saptanm›flt›r (Br Heart J 1993; 70:376- 81). HIV infeksiyonu ve global ventriküler diskinezisi olan
hastalar›n EMB’de %52’sinde miyokardit tesbit edilmifltir (JACC 1994; 24:1025-1032).
1018
Temel Kardiyoloji
HIV’e ba¤l› miyokarditin prognozu, lenfositik miyokardite göre anlaml› olarak daha
kötüdür. Büyük kardiyomiyopati grubu içeren retrospektif çal›flmada (Am Heart J 2004;
147:746-50); HIV-miyokarditi ölümün en güçlü
öngöreni olarak bulunmufltur (çok de¤iflkenli analizde).
Semptomatik HIV infeksiyonlu hastalar›n
y›ll›k dilate olmufl kardiyomiyopatiye progresyonu (ortalama y›ll›k insidans›) 1000’de
15.9 oran›nda bulunmufltur. CD4+ say›m›
<400 hücre/mm3 olan hastalarda insidans› daha yüksektir. Bu yüksek risk grubunda miyokarditin histolojik bulgular› %83 saptanm›flt›r.
Ancak miyokarditi virüsün kendisinin mi
(?) oluflturdu¤u sorusunun cevab› s›kl›kla
aç›k de¤ildir; HIV tedavisinde kullan›lan ilaçlar veya birlikteki di¤er miyokardiyal infeksiyonlar (ko-infeksiyon) SV sistolik disfonksiyonundan sorumlu olabilir. Daha ötesi, HIVmiyokarditinin yo¤un antiretroviral tedavilerin uzun dönem etkileri ve bunun klinik sekelleri araflt›r›lmaktad›r.
Çiçek hastal›¤› afl›lamas›n›n, miyoperikardit yapt›¤› son zamanlarda tarif edilmifltir.
Hastalarda klinik manifestasyonlardan; kardiyak biyomarkerlerin yükselmesine çok yak›n,
4-30 gün öncesinde çiçek-afl›s› yap›ld›¤› tesbit edilmifltir (insidans›; afl› verilen 100.000’de
7.8 hasta), (Am Heart J 2004; 44:201-5).
‹laçlara karfl› hipersensivite miyokarditinin
görüldü¤ü ilaçlar: (a) antidepresanlar; (trisiklik); (b) antibiyotikler (penisilinler, sefalosporinler, sulfonamidler); (c) antipsikotiklerdir (clozapine).
X Hipersensivitenin saptanabilir bulgular›, daha önce iyi tolere edilmifl ilac›n al›nmas›ndan günler ve haftalar sonra atefl, periferik
eozinofili, sinüs taflikardisi ve ilaç döküntüle-
ridir.
X Miyokardiyal tutulum de¤iflik olup fulminan kalp yetersizli¤i veya hemodinamik
kollaps görülebilir; semptomlar ilac›n kesilmesi ile, kortikosteroid verilip verilmemesine
ba¤l› olmaks›z›n gerilemektedir.
EMB sonuçlar›nda tipik olarak görülen;
de¤iflken derecelerde histiyositik, eozinofilik,
lenfositik veya nadiren granülomatöz infiltrasyondur.
X fiafl›rt›c› olarak; inflamasyonun derece-
si veya nekroz ile; aritmi olas›l›¤› veya hemodinamik kollaps aras›nda zay›f korelasyon
tespit edilmifltir (Arch Pathol Lab Med 1991; 115:
764-769).
Hipersensivite miyokarditinin en uç formu
olarak eozinofilik nekrozitan- miyokardit bulunmufltur; bu patolojide hasta h›zla kötüleflmekte ve dolafl›m kollaps›na gitmektedir (Tex
Heart J 2003; 30:76-9).
Aktif miyokardit ile iliflkili olan immun
hastal›klar: (a) Çölyak hastal›¤›; (b) Romatoid hastal›klar (sistemik lupus eritematozus,
mixed-konnektif doku hastal›¤› ve sistemik
skleroz) ve (c) Hematolojik anormalliklerdir
(trombositopenik purpura gibi).
Miyokarditin Major Etyolojileri:
A. ‹nfeksiyon ve ‹nfestasyonlar:
1. Viral: Coxsackievirus; HCV; HIV;
2. Bakteriyel: Myobacteryel; streptokokal
örnekler; mycoplasma pneumonia; treponema pallidum.
3. Fungal: Aspergillius; candida; coccidiodes; cryptococcus; histoplasma.
4. Protozoal: Trypanasoma cruzi.
5. Parazitik: Schistosomiasis; larva imigrans.
Miyokardit
B. Toksinler:
Antrasiklinler; kokain, interlökin-2.
C. Hipersensivite:
Sulfonamidler; Sefalosporinler, Diüretikler;
Digoksin; Trisiklik antidepresanlar, Dobutamin.
D. ‹mmunolojik sendromlar:
Churg-strauss; ‹nflamatuvar barsak hastal›¤›; Dev-hücreli miyokardit; Diyabetes Mellitus; Sarkoidoz; Sistemik lupus eritematozus;
Tirotoksikoz; Takayasu arteriti; Wegener granülomatozis.
(Introduction to clinical myocarditis. In Cooper LT,
ed. Myocarditis: From Bench to Bedside. Totowa, NJ:
Humana Pres; 2003:257-81)
Patogenez:
Günümüzde miyokarditin patogenezinin
anlafl›lmas› büyük ölçüde hayvan modellerinden sa¤lanm›flt›r. Üç temel mekanizma ile
izah edilmifltir (Circulation 2001; 104: 1076-82).
(1) Kardiyotropik virüsün veya di¤er infeksiyöz ajanlar›n direk miyokardiyal invazyonu, (2) h›zla immünolojik aktivasyonun,
ikinci-faz›na ilerlemesi, (3) Son-faz, CD4+
aktivasyonunun B hücrelerinin klonal genifllemesini teflvik etmesi; bunun sonraki sonuçlar›: Miyositolizis, buna eklenmifl lokal inflamasyon ve dolaflan anti-kalp antikorlar›n›n
meydana gelmesidir.
3 mekanizma ayn› konakta birbirini etkileyebilir; üstün olan mekanizma, kona¤›n savunmas› ve spesifik infeksiyöz ajanlar›n varl›¤›na ba¤l› olarak de¤iflebilir.
Aktif viremi periyodu s›ras›nda, kardiyotropik RNA virüsler (Coxsackie B veya ensefalomiyokardit virüsü gibi), reseptörün yönetti¤i endositoz ile miyositin içerisine al›n-
1019
maktad›r ve direk olarak viral protein oluflturmak için intrasellüler de¤iflime u¤ramaktad›rlar. Viral genomik, çift- iplikli RNA toplulu¤u ile devaml›l›k göstermektedir (virusun
hücreiçi varl›¤›n› sürdürmesi); ayr›ca miyosit
disfonksiyonunu art›rmaktad›rlar (distropin
veya ökaryotik bafllatan faktör-4 ‘ü ba¤layarak).
Sonraki faz›n karakteristikleri; (‹) inflamatuvar hücre infiltrasyonu ile (do¤al katil-hücreler, makrofajlar), (‹‹) sonraki proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonudur (özellikle interlökin-1, interlökin-2, TNFα, ve interferongamma).
TNFα, endotel hücrelerini aktive etmekte,
ilave iflamatuvar hücre göçüne sebep olmaktad›r ve direk inotropik etkilere sahiptir.
Sitokinler, ayr›ca kardiyak miyositlerde
uyar›labilen NOS’u (Nitrik Oksid sentaz) da
aktive etmektedir. Miyokarditin geliflme ve
progresyonunda NO’nun rolü komplekstir.
NO, viral replikasyonu inhibe edebilmektedir
(spesifik viral proteazlar› hedefleyerek ve
güçlü antiviral etkisi olan peroksinitrat oluflturarak). NOS eksikli¤i olan farelerde; daha
fazla viral titrasyon, daha yüksek mRNA yükü ve daha yayg›n miyosit nekrozu bulunmufltur (Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101:
1731-6).
Deneysel olarak, miyosinin sebep oldu¤u
otoimmun miyokarditte, miyositler ve makrofajlarda NOS ekspresyonu daha yo¤un inflamasyon ile birlikte bulunmufltur, ayr›ca NOS
inhibitörlerinin miyokarditin fliddetini azaltt›¤› gösterilmifltir. Hücresel immünite de viral
temizlenmede önemli rol oynamaktad›r. Sitotoksik hücrelerin (CD8+) parçalanm›fl viral
protein bölümlerini tan›maktad›r (bu protein
bölümleri, miyosit yüzeyinde major doku
uyumlu s›n›f-1 antijenler olarak bulunmaktad›r).
1020
Temel Kardiyoloji
Son olarak, kontraktil, yap›sal ve mitokondriyal proteinlere karfl› yönelmifl dolaflan
oto-antikorlar insan ve deneysel hayvan miyokarditlerinde tarif edilmifltir. Biyopsi ile
hastal›¤› kan›tlanm›fl hastalar›n %25-73’ünde
bir veya daha fazla otoantikor saptanm›flt›r.
Bunlar›n; enerji metabolizmas›na, kalsiyum
homeostazisine ve uyar› transdüksiyonuna
direk sitopatik etkileri olabilir, ayr›ca kompleman aktivasyonuna ve antikor-ba¤lanm›fl
hücrelerin lizisine sebep olmaktad›r. ‹mmuno-adsorbsiyon ile dolaflan antikorlar›n uzaklaflt›r›lmas›n›n kalp fonksiyonlar›n› düzeltti¤i
ve kalpteki inflamasyonu azaltt›¤› gösterilmifltir.
Yeni hipoteze göre; normal immün cevap, viral temizlenmeyi kolaylaflt›rmakta ve
iyileflmenin olmas›n› sa¤lamaktad›r. Anormal
immünolojik aktivite ise bu hassas dengeyi
de¤ifltirebilmektedir (ineffektif viral klirensi
yükseltmek veya devaml› T-hücre/veya antikorunun yönetti¤i miyosit hasar›na yard›m
etmek).
Klinik Prezentasyon:
Klinik manifestasyonlar›; asemptomatik
EKG anormalliklerinden kardiyojenik floka
kadar de¤iflmektedir.
(a) Geçici EKG anormallikleri, toplumsal
viral endemilerde s›kl›kla miyokardiyal tutulumu göstermektedir, bu hastalar›n ço¤unlu¤u asemptomatiktir. (b) Miyokardit ayr›ca
fulminan kalp yetersizli¤ine sebep olabilir;
bu hastalarda yeni oluflan kardiyomiyopati
bulunmaktad›r. (c) Hastalarda; atefl, miyalji,
solunumsal semptomlar veya gastroenterit ile
viral prodrom bulunabilir, bunlar› takiben
aniden hemodinamik kollaps bafllamaktad›r.
Bildirilmifl infeksiyöz viral prodrom insidans›
oldukça de¤iflkendir (gösterilmifl miyokardit
hastalar›nda %10-80).
Akut lenfositik miyokarditin en dramatik
ve klinik olarak karakteristik prezentasyonu
akut dilate olmufl kardiyomiyopatidir.
Akut dilate olmufl kardiyomiyopati ile klinik miyokardit aras›ndaki ba¤lant› kan›tlar›
EMB bulgular›ndan sa¤lanm›flt›r. ‹ki en büyük biyopsi serisinde; yeni-bafllam›fl dilate
kardiyomiyopati olgular›nda ispatlanm›fl miyokardit % 9-16 s›kl›kla bildirilmifltir.
Dev hücreli miyokardit çal›flma grubunda;
dev hücreli miyokardit hastalar›n›n %75’i öncelikle kalp yetersizli¤i semptomlar› ile baflvurmaktad›r.
Histopatolojik özellikler ile (lenfositik infiltrat ve fibrozun yayg›nl›¤› gibi) ne semptomlar ne de miyokarditin klinik seyri korelasyon göstermifltir.
Lieberman ve ark. s›n›flamas›nda; aktif miyokarditten fulminan› ay›rm›fllard›r.
Fulminan miyokarditte, yüksek doz vazopressor veya mekanik-dolafl›m deste¤ine
daha fazla ihtiyaç olmufltur. Bu s›n›flama sisteminin kullan›ld›¤› en büyük prospektif çal›flmada fulminan miyokardit %10.2 s›kl›¤›nda
görülmüfltür. Fulminan miyokarditin ilave karakteristikleri; belirgin viral prodrom ve ileri
kalp yetersizli¤i semptomlar›n›n ani bafllang›c›d›r (genellikle<3 günde).
Bu hastalar›n tipik bulgusu; a¤›r global SV
disfonksiyonu ve minimal artm›fl SV diyastolsonu çaplar›.
S›n›rda veya aktif lenfositik miyokarditin,
herikisi de bu dramatik prezentasyonu meydana getirebilmektedir.
Kardiyak markerler: Miyokarditin akut
koroner sendromu taklit etti¤i bildirilmifltir.
Yükselmifl troponin düzeyi kreatin kinaza
göre miyokardiyal hasar›n daha güvenilir
markeridir (Circulation 1997; 95:163-8).
Miyokardit
EKG: Akut miyokardiyal iskemiyi gösteren
EKG de¤ifliklikleri tipik olarak; (‹) ≥2 komflu
derivasyonda ST elevasyonu (%54); (‹‹) Tdalgas› inversiyonu (%27), yayg›n ST-segment depresyonlar› (%18); (‹‹‹) ve patolojik
Q-dalgalar› (%18-27).
Anjiyografik olarak koroner arterlerinin
anatomisi normal olan hastalarda ekokardiyografide segmenter veya global duvar hareket bozuklu¤u görülmesi s›k bir kan›tt›r.
Bir çal›flmada, Miyokardiyal ‹ndiyum111 ile
iflaretlenmifl miyosin antikorlar› ve dinlenim
talyum görüntülemesi, akut gö¤üs a¤r›s›, iskemik EKG anormallikleri ve yükselmifl kardiyak biyomarkerleri olan hastalar›n %78’ünde
myokardit bulunmufltur (JACC 2001; 37:786-92).
Bir baflka çal›flmada ise, koroner arterleri
normal bilinen akut koroner sendroma benzeyen EKG ve semptomlar› olan hastalarda
EMB’de %32’sinde miyokardit gösterilmifltir.
Pratik nokta: Akut koroner sendrom
semptom ve bulgular› bulunan genç
hastalarda, koroner risk faktörleri yok
ise ve EKG anormallikleri tek koroner
arter bölgesinin ötesine yay›l›yor veya
ekokardiyografide segmenterden çok
global disfonksiyon bulgular› bulunuyorsa akut miyokardit düflünülmelidir.
Malign aritmi: Miyokardit kalp ileti sisteminde, de¤iflik etkiler meydana getirmektedir. Ventrikül taflikardisi (VT), miyokarditin
bafllang›ç manifestasyonu olarak seyrek görülmektedir. Fakat, uzun dönem takipte s›k
geliflmektedir. Dev-hücreli miyokardit çal›flma grubu VT’nin bafllang›çtaki insidans›n›
<%5 olarak bildirmifltir. Lenfositik veya granülomatöz miyokarditin herikisinde de VT
s›kl›kla ani kardiyak ölüme sebep olmaktad›r.
1021
Tan›sal Tetkikler:
a. Biyopsi;
Dallas kriterleri, miyokarditin histopatolojik tan›m›n› standardize etmifltir ve olgular›n
%10-20’sinde tan›sal bilgi vermifltir (veya tan›sal kabul edilmifltir). EMB bulgular› teflhiste alt›n standart kabul edilmektedir. En büyük serilerde, aç›klanamayan kardiyomiyopati hastalar›nda EMB bulgular› kullan›larak
%9 hastada miyokardit tesbit edilmifltir. ‹diyopatik kalp yetersizli¤i olan <%10 hasta ise
miyokardit tedavi çal›flmas›na yönlendirilmifltir (Dallas kriteri pozitif farz edilmifltir).
Miyokarditin Histolojik Tan›m›6
(Dallas kriterlerine göre):
Tan›m›;
a. Aktif miyokardit: Artm›fl infiltratlara yak›n,
komflu bölgelerde miyositoliz.
b. S›n›rda miyokardit: Artm›fl infiltratlar, fakat
komflu bölgelerde miyositoliz bulunmamaktad›r.
Biyopsinin, semptomlar›n bafllamas›ndan
sonra haftalar içerisinde yap›lmas›, semptomlar› uzun zamand›r devam edenlerde al›nmas›na göre daha fazla kabul edilmektedir.
2005-AHA/ACC-Kalp yetersizli¤i k›lavuzuna göre; EMB, S›n›f-IIb endikasyon olarak
tavsiye edilmifltir. Biyopsi genellikle; standart
tedaviye ra¤men h›zl› progresyon gösteren
kardiyomiyopati veya progressif ileti sistemi
hastal›¤› veya fatal ventriküler aritmiler ile
birlikte olan aç›klanamayan kardiyomiyopatide son tercih olarak yap›labilir.
Kalp yetersizli¤inin bilinen sebebi olan
sistemik hastal›kta kardiyovasküler semptom
ve bulgular› geliflen hastalarda düflünülmelidir.
1022
Temel Kardiyoloji
Endomiyokardiyal Biyopsi Endikasyonlar›:
A s e m p to m a t i k v e s e m p to m a ti k , k a l p y e t e r üp h e l e n i l e n h a s t a l a r d a ,
sizli¤i olan veya flflü
a¤›daki seçilmifl durumlarda EMB endike aflfla
dir:
1. Dilate kardiyomiyopatinin olas›l›¤› yüksek s›k
görülen etyolojilerini d›fllamak için (familyal;
iskemik; alkol; postpartum; kardiyotoksik).
2. Standart tedaviye refrakter, subakut veya
akut kalp yetersizli¤i semptomlar› olan
hastalarda.
3. Optimal farmakolojik tedaviye ra¤men,
EF’nin kötüleflmesi durumunda.
4. Hemodinamik olarak anlaml› aritmilerin geliflmesi (özellikle progressif kalp blo¤u ve
VT).
5. Kalp yetersizli¤i ile birlikte; döküntü, atefl,
veya periferik eozinofili görülmesi.
6. Kollajen vasküler hastal›k hikayesi (sistemik lupus eritematozus, skleroderma, veya
poliarteritis nodozum).
7. Bilinen amiloidoz, sarkoidoz veya hemakromatozisde yeni bafllayan kardiyomiyopati bulunmas›.
8. Dev-hücreli miyokardit flüphesi (genç yafl,
yeni subakut kalp yetersizli¤i, veya etyolojisi net olmayan progresif aritmiler).
(Wu LA, Lapeyre AC III, Cooper LT. Current role of endomyocardial biopsy in the management of dilated cardiomyopathy and myocarditis. Mayo Clin Proc 2001;
76:1030-8).
b. Kardiyak Biyomarkerler:
Miyokarditten flüphelenildi¤i zaman kardiyak biyomarkerler (kreatin kinaz, troponin I
ve T) rutin olarak bak›lmal›d›r. CK ve onun
izoformu CK-MB düflük öngörürlü¤ünden
dolay›, noninvaziv tetkik olarak genel olarak
faydal› de¤ildir.
Bir çal›flmada miyokarditten flüphelenilen
hastalar›n %35’inde troponin düzeyleri yük-
selmifltir (troponin>0.1 ng/ml); miyokarditin
araflt›r›lmas›nda sensivitesi %53, spesifitesi
%94, pozitif öngörürlü¤ü %93 ve negatif öngörürlü¤ü %56 olarak bildirilmifltir (JACC 1997;
30: 1354-9).
“Çok-merkezli Miyokardit Tedavi Çal›flmas›”, altgrubunda; troponin-I de¤eri tetkik edilmifltir; tüm grupta yükselmifl troponin-I sensivitesi düflük (%34), spesifitesi ise yüksek
(%89) bulunmufltur. K›sa semptom süresi (<4
hafta), anlaml› olarak daha yüksek sensivite
ile iliflkilendirilmifltir (biyopsi ile kan›tlanm›fl
hastalarda), pozitif öngörürlü¤ü ise %82 bulunmufltur (Circulation 1997; 95: 163-168).
X
Klinik olarak miyokardit düflünüldü¤ünde, rutin olarak Troponin I ve T bak›lmal›d›r (Arch Intern Med 2003; 163:165-8).
Eritrosit sedimentasyon h›z› eski çal›flmalarda, “reaktif” miyokard hastal›¤› toplulu¤unu karakterize etmek için kullan›lm›flt›r. Ancak sentivite ve spesifitesi ileri derecede düflük bulunmufltur.
Di¤er serum immünolojik markerleri dahil
edilmifltir; bunlar kompleman, sitokinler ve
anti-kalp antikorlar›d›r. Bu yaklafl›mlar›n kesin olarak hiçbirisi, biyopsi ile kan›tlanm›fl
miyokartditi prospektif olarak onaylayamam›flt›r.
‹mmünolojik yaklafl›mlar: ‹mmunolojik geliflmeler EMB’nin tan›sal kapasitesini geniflletmifltir.‹mmunohistolojik boyama infiltre olan
lökosit alttiplerinin daha kesin karakterize
edilmesine imkan sa¤lam›flt›r.
c. Miyokardiyal görüntüleme:
Miyokarditin araflt›r›lmas›nda kullan›lan
görüntüleme teknikleri; ekokardiyografi, galyum67 veya indiyum111 ile iflaretlenmifl antimiyozin antikorlar›n›n nükleer görüntülenmesi ve MRI’d›r.
Miyokardit
Günümüzde ekokardiyografi, miyokarditten
flüphelenilen hastalar›n ilk tan›sal tetkiki s›ras›nda tümüne yap›lmas› önerilen bir tetkiktir.
Ekokardiyografi: Miyokarditte ekokardiyografik bulgular: (a) SV disfonksiyonu; dilate olmufl kardiyomiyopati ile uyumlu olarak
s›kl›kla görülür (b) SV genifllemesi (minimal
veya yok); (c) Sadece %23’ünde S⁄V disfonksiyonu bulunur; (d) Kalp yetersizli¤i yerine gö¤üs a¤r›s› veya kalp blo¤u olanlarda
SV fonksiyonlar› korunmufltur; (e) Segmenter
duvar hareket bozuklu¤u hastalar›n %64’ünde gözlenmifltir (hipokinetik, akinetik veya
diskinetik bölgeler).
Reversibil SV hipertrofisi hastalar›n %15’inde bulunmufltur ve birkaç ayda kaybolmufltur.
Sonuç olarak; ekokardiyografik bulgular
de¤iflken olabilmektedir ve rölatif olarak
nonspesifiktir.
Seri çal›flmalarda, miyokarditin çeflitli flekillerinde tedavi cevab›n›n de¤erlendirilmesinde ekokardiyografinin faydal› oldu¤u gösterilmifltir; eozinofilik miyokarditte, kortikosteroid tedavisinden sonra konsantrik SV hipertrofisinin belirgin geçti¤i bildirilmifltir.
Ekokardiyografinin sa¤lad›¤› anatomik
özellikler (boflluk çaplar›, EF, duvar hareket
bozukluklar›), kardiyomiyopatinin di¤er flekillerinden miyokarditi ay›rdetmede yetersiz
kalmaktad›r.
Ultrasonik doku özellikleri, daha faydal›d›r; ultrason enerjisinin geçifli ve yans›mas›,
doku yo¤unlu¤u, elastikli¤i ve akustik direncine ba¤l›d›r. Bu faktörlerden bir veya daha
fazlas›n›n de¤iflmesi farkl› ultrasonik görüntülere sebep olmakta ve görüntünün yap›s›n›
de¤ifltirmektedir. Doku özelliklerinin tayin
edilmesi, miyokarditin sa¤l›kl› normal kontrol miyokard›ndan ay›rdedilmesinde oldukça
1023
etkili bulunmufltur (sensivite ve spesifite de¤erleri s›ras› ile %100, %90). Ancak ultrasonik
doku karakterleri ile idiyopatik dilate kardiyomiyopati ve aktif miyokardit birbirinden
ay›rt edilememektedir. Doku doppler görüntüleme ve miyokardiyal h›z ölçümleri akut
miyokarditte doku de¤iflikliklerini ve bu parametrelerin zaman içerisindeki seyrini daha
iyi karakterize etmektedir.
‹ndiyum 111 ile, iflaretlenmifl monoklonal
antikor parçalar› (miyozinin a¤›r zincirine
karfl› yönlendirilmifl), bütünlü¤ünü kaybetmifl miyositlere ba¤lanmaktad›r (sarkolemmal membranlar›na ve ektrasellüler s›v› bofllu¤una ç›km›fl intrasellüler miyozine).
Galyum 67, miyokardiyal inflamasyonun,
yayg›nl›¤›n› araflt›rmaktad›r; kalpte aktinomiyozinin galyum al›m›, miyosit nekrozunun
yayg›nl›¤›n› yans›tmaktad›r. EMB ile kan›tlanm›fl nekrozu göstermede sensivitesi %83,
spesifitesi %53, negatif taraman›n ise öngörme de¤eri %92 olarak bulunmufltur.
Yeni bir çal›flmada pozitif aktinmiyozin taramas› ve dilate olmam›fl SV kavitesinin (≤62
mm) herikisinin biyopside miyokarditi öngörmesi yüksek bulunmufltur.
Miyokardiyal inflamasyon ve miyosit hasar›n› teflhis etmede MRI (kontrast’l›) en fazla
ümit veren yöntemdir. MRI anatomik ve morfolojik bilgilerin yan›nda kesin doku tan›mlamas› da sa¤lamaktad›r. Aktif miyokardit tipik
olarak miyosit hasar› (ödem, hücresel fliflme)
ile birliktedir; relaksasyon zamanlar›n›n de¤erlendirilmesi hasar›n araflt›r›lmas›nda sensitif kan›t sa¤lamaktad›r (Resim 30-3).
Miyokarditin Do¤al Hikayesi:
Miyokarditin do¤al hikayesi, klinik prezentasyonlar› kadar de¤ifliktir. Miyokardit mi-
1024
Temel Kardiyoloji
yokard infarktüsünü taklit eder: “AM‹ flüphesinde, önceden sa¤l›kl› olan eriflkinlerde,
kardiyovasküler durumun tam olarak
iyileflmesinin evrensel sebebi; miyokardittir”.
Çiçek afl›s› miyokarditinin klinik, laboratuar ve ekokardiyografik anormallikleri h›zla
kaybolmaktad›r, kalp yetersizli¤i bulunan
hastalar›n SV fonksiyonu hafif bozulmufl olabilir (EF %40- 50) bunlar aylar ve haftalar içerisinde tipik olarak düzelmifltir, çok az say›daki hasta grubunda ise kalp yetersizli¤i ilerlemifltir (EF <%35, SV diyastol-sonu çap› >60
mm); bu grubun %50’sinde kronik SV disfonksiyonu geliflmifltir. ‹lginç olarak, fulminan miyokardit en iyi uzun dönem prognoza
sahiptir (>%90 yaflam beklentisi).
Miyokardit-Tedavi Çal›flmas›nda biyopsi
ile do¤rulanan miyokarditte 1. ve 4. y›lda
mortalite %20 ve %56 bulunmufltur.
Mayo klini¤in gözlemsel verilerine göre;
miyokarditte 5 y›ll›k yaflam beklentisi yaklafl›k %50’dir. Dev-hücreli miyokarditte ise 5
y›lda yaflam beklentisi <%20 olarak bildirilmifltir (fiekil 30-1).
Hastalar›n klinik de¤iflkenleri yaflam beklentisini öngörmemektedir.
Suda çözünür Fas, ve çözünür Fas-ligand
serum düzeyi; fatal miyokarditlerde anlaml›
olarak daha yüksek bulunmufltur, bu bulgu;
sitokin aktivasyonunun fliddetini göstermektedir; prognoz ile ilgili önemli bilgiler verebilir.
Bir çal›flmada, biyopsi ile kan›tlanm›fl lenfositik miyokarditte, çok de¤iflkenli öngörücü
modelde tan›mlanm›fl prezentasyonlardan;
(a) senkop, (b) dal-blo¤u, veya (c) EF <%40
yükselmifl ölüm ve transplantasyon riskini
anlaml› olarak öngörmüfltür. (d) ‹lerlemifl
kalp yetersizli¤i semptomlar› (NYHA s›n›fIII, veya IV) ve artm›fl SV dolum bas›nçlar›n›n
da, daha kötü prognozu öngördü¤ü bildirmifltir. Klinik olarak ortaya ç›km›fl kalp yeter-
am Beklentisi Oran›
Yaflfla
Dev-hücreli miyokardit
Lenfositik miyokardit
am beklentisi (y›llar)
Yaflfla
RES‹M 30-3. Akut miyokarditli hastada mid-ventriküler
düzeyde (T1) al›nan kontrast-MRI kesitleri. Magnani, J. W.
et al. Circulation 2006;113:876-890
fiEK‹L 30-1. Miyokardit Tedavi Çal›flmas›: biyopsi ile kan›tlanm›fl miyokarditli (dev hücreli) 38 hasta ve lenfositik
miyokarditli 111 hastan›n Kaplan-Meir yaflam beklenti
e¤risi. Magnani, J. W. et al. Circulation 2006; 113:876890
Miyokardit
sizli¤i altgrubundaki hastalarda, pulmoner hipertansiyon da artm›fl mortaliteyi öngörmektedir, bu iliflki miyokarditli hastalar›n tümünde geçerli bulunmufltur.
S›n›rda miyokardit teflhisi konan hastalar›n, aktif miyokarditlilere göre yaflam beklentisi daha avantajl› ve olumlu görülmüfltür.
Genel olarak; miyokarditte histopatolojik
bulgular ve prognoz aras›nda kesin ve aç›k
bir iliflki saptanamam›flt›r.
Önemli not; aktif miyokarditte, tekrarlanan EMB’lerde saptanan histolojik iyileflme
olumlu klinik prognozu öngörmüfltür (Br Heart J 1988; 60:332-7).
Biyopsi örneklerinin genomik analizinde,
çeliflkili prognostik bilgiler sa¤lanm›flt›r; (‹)
bunlardan birisinde, 4 y›ll›k yaflam beklentisi (transplants›z) entereovirus pozitif olanlarda (Coxsackie B3 viral genomer) enterovirus negatif hastalara göre daha iyi bildirilmifltir (%95’e karfl› %55), (‹‹) daha da ötesi
SVEF, virus-pozitif olanlarda anlaml› olarak
yükselmifltir (%35±13’den %43±9’a), virusnegatif grupta ise de¤iflmemifltir (JACC 1995;
25:1170-5).
Lenfositik miyokarditin, immunosupressif
tedaviye yetersiz cevap verdi¤i görülmüfltür,
bu “cevaps›zl›k” sonucunda, bu hastalarda
daha spesifik immünosüpressif stratejilerin
tedavi cevab›n›n öngörülmesi için hastalarda
genomik analizinin yap›lmas› yard›mc› olabilir.
Kardiyak sarkoidoz, lenfositik miyokardit
ve idiyopatik kardiyomiyopatiye benzemektedir. Kardiyak sarkoidozun prognozunu, geliflen kardiyak lezyonlar›n yayg›nl›¤› belirleyebilir.
En kötü prognoz, dev- hücreli miyokarditte gösterilmifltir, mediyan yaflam beklentisi;
1025
kalp yetersizli¤i veya aritmilerin bafllamas›ndan sonra ortalama sadece 5.5 ayd›r (N Engl J
Med 1997; 336:1860-6).
Sonuç olarak; miyokardit, miyokardiyal infeksiyon ve otoimmünitenin herikisinin ortak
nihai sonucudur.
Otoimmünite, miyositlerin aktif inflamatuvar y›k›m›na cevap olarak meydana gelmekte veya artm›fl otoimmün reaksiyonlar miyosit y›k›m›n› fliddetlendirmektedir.
Miyokarditin kesin olarak tan›mlamas› (tarif ve teflhis edilmesi); hastal›¤›n do¤al hikayesinin, klinik prezentasyonunun, laboratuar
bulgular›n›n ola¤anüstü de¤iflkenlik göstermesi, farkl› ve çeflitli etyolojilere sahip olmas›ndan dolay› k›s›tlanm›flt›r.
®- Teflflhhiste Tavsiye Edilen Pratik
Yaklaflfl››m:
his için yaklaflfl››m›n ilk ad›m›: fiüpheleA. Teflflh
nilen hastalarda; Ekokardiyografi, serum
troponin ölçümü ve noninvaziv MRI miyokardit teflhisinin ilk de¤erlendirme ve tetkiki için temin edilmelidir.
B. Seçilmifl hastalar: ST elevasyonu, yükselmifl kardiyak markerler ve iskemik semptomlar› bulunan hastalar; h›zla koroner anjiyografiye gitmelidir.
Koroner ateroskleroz bulgular› veya di¤er patofizyolojik etyolojilerin (stresin sebep oldu¤u kardiyomiyopati; “takotsubo
sendromu” gibi) olmamas› durumunda hastada miyokardit düflünülmelidir (Bölüm 32).
C. EMB, oldukça selektif olarak düflünülmelidir (<%5): (a) özellikle, kardiyak MRI’da
artm›fl miyokardiyal tutulumda; (b) flüphelenilen dev-hücreli miyokardit veya sarkoi-
1026
Temel Kardiyoloji
doz, flüpheli alerjik miyokardite ba¤l› h›zl›ilerleyen kardiyomiyopatide; (c) aç›klanamayan SV disfonksiyonunda, miyokard› etkileyen bilinen bir otoimmün hastal›¤›n bulunmas› durumunda.
Daha tam ve net biyopsi lokalizasyonu
için, MRI hedefleri kullan›lmal›d›r (biyopsi
yerinin belirlenmesi için). Al›nan biyopsi
materyalinde doku örrne¤i daha detayl› incelenmelidir (HLA ekspresyonu analizi ve
viral genomik materyal aranmal›d›r).
(Jared W, Magnani W, Dec GW. Myocarditis: Current
Trends in Diagnosis and Treatment Circulation 2006;
113:876- 890)
Tedavi 4, 6:
a. Destekleyici bak›m, tedavinin ilk s›ras›ndad›r.
b. Fulminan veya akut miyokardit bulunan
çok az say›daki hasta, a¤›r SV disfonksiyonuna ba¤l› ilerlemifl kalp yetersizli¤i hastalar› gibi yo¤un düzeyde hemodinamik ve agressif
farmakolojik giriflime (vazopressor, pozitif
inotropikler) ihtiyaç göstermektedir.
Yükselmifl SV dolum bas›nçlar›, intravenöz
diüretik (intravenöz furosemid) ve vazodilatörler ile (intravenöz nitrogliserin veya nitroprussid) tedavi edilmelidir (kontrendikasyonlar› bulunmuyorsa).
c. Ventriküler yard›mc› cihaz veya ekstrakorporeal membran oksijenizasyonu, devam
eden, refrakter kardiyojenik floktaki hastalarda gerekebilir. Bu cihazlar, olumlu olarak SV
geometrisini de¤ifltirmekte, duvar stresini düflürmekte ve sitokin aktivasyonunu azaltmakta; miyositlerin kontraktil fonksiyonunu düzeltmektedir.
Ventriküler-yard›mc› cihaz veya ekstrakorporeal membran oksijenizasyonu implantasyonunun yaflam beklentisine etkilerini göste-
ren bulgular›n büyük bölümü gözlemseldir.
Agressif k›sa dönem hemodinamik destek
tart›flmas›n›n nedeni ventrikül fonksiyonlar›n›n spontan yüksek iyileflme olas›l›¤›d›r.
‹dame Tedavisi:
Bafllang›çta sa¤lanan hemodinamik stabilizasyondan sonra, tedavi afla¤›daki gibi takip
ettirilmelidir (2005-AHA/ACC- Kalp yetersizli¤i K›lavuzu: Circulation 2005; 112:1825-52):
(1) Bütün hastalara ACE‹ ve beta-bloker,
(2) NYHA s›n›f III veya IV semptomlar›
devam eden hastalarda aldosteron antagonisti verilmelidir.
(3) ‹CD implantasyonu; ilerlemekte olan
SV disfonksiyonunu birkaç ay erteleyerek
mümkünse ventrikül fonksiyonunun iyileflmesine ve toparlanmas›na yeterli zaman kazand›rmaktd›r (malign aritmi ve ölümlerin
önlenmesi ile).
Viral miyokarditin uzun dönemdeki sekeli; anormal hücresel ve humoral immünite ile
iliflkilidir, bundan dolay›; immünosupresyon
miyokardit tedavisinde faydal› olmal›d›r.
‹mmunosüpressif Tedavi
Tart›flmas› (?):
>20 kontrolsüz gözlemsel çal›flman›n sonucuna göre, birkaç uyar›:
‹. Miyokardiyal inflamasyonun histolojik
iyileflmesi ventrikül fonksiyonlar›n›n düzelmesi ile yak›n korelasyon göstermemektedir.
‹‹. Kontraktil fonksiyonun yüksek insidansl› spontan düzelmesi nedeniyle; tedavinin gerçek baflar›s›n› tayin etmek için her çal›flmada kontrol grubuna ihtiyaç vard›r.
‹‹‹. Spesifik viral ilaçlar (adenovirus, enterovirus, parovirus) ve kona¤›n immünolojik
durumu, immünsüpresyona farkl› cevab›n sebepleridir.
Miyokardit
Çeflitli çal›flmalarda kullan›lan immunosupressif ve/veya immünomodülatör tedaviler, prednison; prednison + siklosporin veya
azotiyopürin; immünglobulin; interferon-alfa;
interferon-betad›r.
2006’da Miyokarditin Tedavisi:
X Önerilenler, büyük ölçüde destekleyicidir.
1. ‹mmünosüpresyon, akut lenfositik miyokarditte etkili gösterilememifltir.
2. Antiviral tedavilerle (interferonlar), yap›lan ilk çal›flmalar›n sonuçlar› bunlar›n potansiyel tedavi edici rolünü göstermifltir, fakat
daha ileri araflt›rmalara ihtiyaç vard›r.
3. Günümüzde, akut kardiyomiyopatide
standart bak›m; kardiyovasküler destektir.
Hemodinamik ve ventriküler yard›mc› cihazlar ve gerekti¤inde transplantasyon dahil olmak üzere.
4. Farmakolojik tedavinin içeri¤i; hastan›n
semptomlar› ve hemodinami¤ini düzeltti¤i
gösterilen standart kalp yetersizli¤i tedavisidir.
5. Akut miyokardit ve kardiyomiyopatinin
yüksek spontan iyileflme oran› biraz iyimserlik sa¤lamaktad›r.
Kronik dilate kardiyomiyopatiye ilerlemifl
hastada 5 y›ll›k yaflam beklentisi <%50’dir
(bunlarda “immunomodulatör yaklafl›m” araflt›r›lmaktad›r).
1027
KAYNAKLAR:
1. McCarthy RE, Boejmer JP, Hruban RH, Hutchins GM, Gasper EK, Hare JM, Baughman
KL.Long-term outcome of fulminant myocarditis as compared with acute (non-fulminant)
myocarditis. N Engl J Med. 2000; 342:690-5.
2. Parillo JE. ‹nflamatory cardiomyopathy (myocarditis): which patients treated with anti-inflamatory? Circulation 2001; 104: 4-6.
3. Bowles NE, Ni J, Kearney DL, Pauschinger
M, Schultheiss HP, et al. Detection of viruses
in myocardial tisueses by polymerase chain
reaction: evidence of adenovirus common in
children and adults. J am Coll Cardiol 2003;
42:466-72.
4. Kuhl U, Pauschinger M, Noutsias M, et al.
High prevelance of viral genomes and multiple viral infection in the myocardium of
adults with”idiopathic” left ventricular
dysfonction. Circulation 2005; 111:887-93.
5. Pulerwitz TC, Cappola TP, Fekler GM, Hare
JM, Baughman KLKasper EK. Mortality in primary and secondary myocarditis. Am Heart J.
2004; 147:746-50.
6. Jared W. Magnani, MD; G. William Dec MD.
Myocarditis; current trends in diagnosis and
treatment. Circulation 2006; 113:876-90.