meme karsinomlarında nükleer morfometrinin klinokopatolojik
advertisement
T.C. SELÇUK ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ MEME KARSİNOMLARINDA NÜKLEER MORFOMETRİNİN KLİNOKOPATOLOJİK PROGNOSTİK PARAMETRELER VE İMMÜNOHİSTOKİMYASAL ER, PR, VE CERB-B2 EKSPRESYONLARI İLE İLİŞKİSİ Dr. Murat ÇELİK TIPTA UZMANLIK TEZİ TIBBİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI DANIŞMAN Yrd. Doç. Dr. Z. Esin ÇELİK KONYA-2016 T.C. SELÇUK ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ MEME KARSİNOMLARINDA NÜKLEER MORFOMETRİNİN KLİNOKOPATOLOJİK PROGNOSTİK PARAMETRELER VE İMMÜNOHİSTOKİMYASAL ER, PR, VE CERB-B2 EKSPRESYONLARI İLE İLİŞKİSİ Dr. Murat ÇELİK TIPTA UZMANLIK TEZİ TIBBİ PATOLOJİ ANABİLİM DALI DANIŞMAN Yrd. Doç. Dr. Z. Esin ÇELİK Bu araştırma Selçuk Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinatörlüğü tarafından ...... proje numarası ile desteklenmiştir. KONYA-2016 KONYA-2016 UZMANLIK TEZİ JÜRİ TUTANAĞI Uzmanlık Öğrencisinin Adı Soyadı : Uzmanlık Dalı : Tez Danışmanı : Tezin Adı : Dr. Murat ÇELİK hazırlamış olduğu tezini …/…/2012 tarihinde aşağıda isimleri yazılı olan jüri huzurunda savunmuştur. SONUÇ: Jüri TEZ BAŞARILI ( ) Jüri TEZ BAŞARISIZ ( ) Jüri TEŞEKKÜR Patoloji uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübeleriyle eğitimime her türlü desteği veren değerli hocalarım Prof. Dr. Serdar Uğraş, Doç. Dr. Pınar Karabağlı, Doç. Dr. Serdar Altınay, Yrd. Doç. Dr. Zeliha Esin Çelik ve Yrd. Doç. Dr. Ceyhan Uğurluoğlu’na şükranlarımı sunarım. Tezimin hazırlanmasında bilgi ve deneyimleriyle bana yol gösteren ve destek olan tez danışmanım Sayın hocam Yrd. Doç. Dr. Zeliha Esin Çelik’e ayrıca teşekkür ederim. Tez çalışmamı istatiksel olarak değerlendiren Arş. Gör. Harun YONAR’a teşekkür ederim. Ayrıca eğitim süresince birlikte görev yaptığım asistan arkadaşlarıma, laboratuar teknisyenlerimize, bölüm sekreterlerimize ve personelimize teşekkürü borç bilirim. Hayatımın her aşamasında olduğu gibi tezimin hazırlanmasında da bana büyük destek olan, kıymetli anne ve babama, değerli kardeşlerime ve sabrından ötürü sevgili nişanlıma ayrıca çok teşekkür ederim. Dr. Murat ÇELİK 2016, Konya i İÇİNDEKİLER Sayfa KISALTMALAR iii 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1 1. 1. Memenin Embriyolojisi 2 1. 2. Memenin Histolojisi 3 1. 2. 1. Adolesan Memesi 4 1. 2. 2. Menstruel Siklusta Meme 4 1. 2. 3. Erişkin Memesi 4 1. 2. 4. Meme Başı ve Areola Kompleksi 5 1. 3. Memenin Anatomisi 5 1. 4. Meme Kanseri Risk Faktörleri 7 1. 5. Meme Kanseri Epidemiyolojisi 9 1. 6. Prognostik ve Prediktif Faktörler 10 1. 7. Meme Tümörlerinin Sınıflandırılması 17 1. 8. Nükleer morfometri 25 2. GEREÇ ve YÖNTEM 27 3. BULGULAR 31 4. TARTIŞMA 102 5. SONUÇ ve ÖNERİLER 110 KAYNAKLAR 115 ÖZET 119 SUMMARY 120 ÖZGEÇMİŞ 121 ii KISALTMALAR: AR: Androjen resöptörü DKIS: Duktal karsinoma in situ DSÖ: Dünya sağlık örgütü EKY: Ekstrakapsüler yayılım ER: Östrojen reseptörü HE: Hematoksilen Eozin İDK: İnvaziv duktal karsinom İHK: İmmünohistokimya İLK: İnvaziv lobüler karsinom İTH: İzole tümör hücresi LKIS: Lobüler karsinoma in situ LNM: Lenf nodu metastazı LVİ: Lenfovasküler invazyon NMP: Nükleer morfometrik parametreler ONA: Ortalama nükleer alan ONÇ: Ortalama nükleer çevre ONKÇ: Ortalama nükleer kısa çap ONUÇ: Ortalama nükleer uzun çap ONY: Ortalama nükleer yoğunluk PNİ: Perinöral invazyon PR: Progesteron reseptörü SEİK: Spesifiye edilemeyen invaziv karsinom SLNB: Sentinal lenf nodu biyopsisi iii 1. GİRİŞ VE AMAÇ Meme kanseri dünyada ve ülkemizde kadınlarda en sık görülen malignitedir. Tüm kanserler içinde kadınlarda görülme sıklığı % 22’dir; bu oran gelişmiş ülkelerde % 26‘ya kadar yükselir. Mortalite riski akciğer karsinomundan sonra ikinci sırada yer alır (Parkin ve ark 2001). Meme kanseri prognozunda lenf nodu tutulumu, tümör çapı, yaş, lenfovasküler invazyon, evre, histolojik derece, histolojik subtip, hormon resöptör durumu, Cerb-B2 onkojen aşırı sentezi gibi çeşitli faktörler yer alır (Kumar 2010). Meme karsinomları; histopatolojik özellikler, hormon reseptör düzeyi, klinik, ve tedaviye verdiği cevaba göre değişik özellikleri olan, farklı gruplara sahip tümörlerdir. Altta yatan bu değişikliğin sebebi; farklı onkogen aktivasyonu, değişik hedef hücre popülasyonu, ve/veya tümör supresor gen fonksiyon kayıplarındaki farklı kombinasyonlardır. Ancak yıllardır kullanılan sınıflama morfolojiye dayalıdır (Gusterson ve ark 2005). Meme kanserli hastalarda tedavide Östrojen resötörü (ER) ve Progesteron reseptörü (PR) varlığı ile CerbB-2’nin expresyon düzeyi oldukça önemli yer tutmaktadır. Uzun yıllardır ER (+) meme karsinomlu hastalarda öncelikli tedavi olarak antiöströjen tedavisi (Tamoksifen) uygulanmaktadır. Meme karsinomlarının ortalama % 60-65‘i ER ve PR pozitiftir (Rosai 2004, Rakha ve ark 2007). Histolojik derece sistemi yüksek prognostik potansiyele sahiptir ancak hala subjektiftir ve prognozu belirsiz geniş bir hasta grubunu dışarda bırakır (Buhmeida ve ark 2010). Son yıllarda patolojide kantatif analizin önemi kongre ve konferanslarda giderek artarak konuşulmaya başlanmıştır. Bu konuda böbrek, tiroid, deri tümörleri gibi pek çok farklı organ neoplazmlarında yapılmış bir çok çalışma mevcuttur. Meme kanserinde prognoz morfometrik özellikler, lenf nodu tutulumu ve tümör çapının kombinasyonu ile birlikte değerlendirilebilir. Nükleer morfometri pahalı olmayan donanımı, basit kullanım şekli ve tekrarlanabilir sonuçları ile rutin patoloji pratiğinde kolaylıkla kullanılmaya imkan sağlar. Subjektif yöntemlere göre morfometrik ölçüm daha az zaman kaybı sağlar ve özel yetişmiş personel ihtiyacına daha az gereksinim duyar (Kronqvist ve ark 1998). 1 Çalışmamızda bilgisayarlı morfometrik ölçüm ile meme karsinomlarında tümör hücrelerinin nükleer morfometrik özelliklerinin tümör histolojik tipi, tümör derecesi, tümör evresi, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, lenf nodu tutulumu, lenf nodlarında ekstrakapsüler yayılım varlığı, tümör çapı, tümör nekrozu varlığı gibi klinikopatolojik prognostik parametrelerle ilişkisini araştırmayı amaçladık. Bunun yanında literatürde az sayıda çalışmada değerlendirilmiş olan tümör hücrelerinde ER, PR, CerB-B2 immünohistokimyasal belirteçlerinin ekspresyon derecesi ile nükleer morfometrik parametreler arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. 1. 1. Memenin Embriyolojisi Embriyonel hayatın 6. haftasında, embriyonun üstünde, aksilladan inguinal bölgeye, bir hat şeklinde olan ektodermal kalınlaşma süt çizgisini meydana getirir. Süt çizgisinin pektoral bölgedeki 1/3’lük kısmının orta bölümü daha belirgin bir şekil alarak memenin ilk taslağını oluşturmaktadır. Süt çizgisinin 2/3’ lük bölümü embriyonal hayatın 9. haftasında atrofiye giderek ortadan kaybolur (Ellis ve ark 1993). Bir taraftan pektoral ektodermal kalınlaşma gelişirken, diğer taraftan meme taslağı derine doğru, göğüs duvarı ve mezenkimine invajine olur ve epitelial tomurcuklar gelişir. Sayıları hemen hemen 15-25 kadar olan bu sekonder solid yapılar, fetal hayatın 4. ayında meydana gelen ve yüzeyden derine doğru radial bir şekilde dağılan uzantılardır. Gebeliğin son üç aylık bölümünde plasentaya ait seks hormonları fetal dolaşıma girer ve bunun sonucunda dallanmış epitelial dokuların kanalize olmasını sağlarlar. Kanalize olan bu dallanmış epitelyal dokular memenin ana duktal sistemini meydana getirir. Zamanla bunların da sekonder olarak dallanması sonucu küçük duktus ve asini yapıları oluşur. Doğuma doğru ana kanallar ile bunların büyük dallarının geliştiği izlenir. Parankimal differensiasyon gebeliğin 32 ile 40. haftaları arasında lobülo-alveoler yapıların gelişmesiyle meydana gelir. Bununla birlikte meme gland kitlesi dört katına çıkar ve meme başı areola kompleksi gelişir. Yeni doğanda stimüle edilen meme dokusu kolostrum salgılar ve bu salgı plasental hormonların ortadan kalkmasından sonra, memenin involusyonu ile 3-4 2 hafta içinde kesilir. İntrauterin erken dönemlerde memenin büyümesi seks steroid hormonlarından bağımsız olarak gelişir. 15. haftada meme dokusu testesterona duyarlı hale gelir. Testesteronun mezenkimal kısmın gelişmesinde etkili olduğu düşünülmektedir (Collins ve Stuart 2007). 1. 2. Memenin Histolojisi Meme oldukça özelleşmiş birleşik tubulo-alveoler yapıda bir ter bezidir. Meme başından 6-10 ana duktus sistemi gelişir. Deriyi örten çok katlı skuamöz epitel ana duktusların dışarıya açılma yerinde devamlılık gösterir. Genellikle duktus açıklığında küçük bir keratin tıkaç vardır. Ana duktusların dışarıya açıldığı yerin proksimalinde laktiferöz kanal ve laktiferöz sinus çok katlı kübik epitelle döşelidir. Ana duktusların intralobuler bölümü iki sıralı küboidal epitel ile döşelidir. Ana duktusların devam eden dallanmaları ile sonunda terminal duktal lobüler üniteye ulaşılır. Erişkin kadınlarda terminal duktus bir lobülü meydana getirmek için küçük asinüslerden salkım şeklinde bir kümeye tomurcuklanır. Terminal duktulolobuler yapıda içte sekresyon ve absorbsiyon özelliği olan kübik veya kolumnar epitel ve bunun çevresinde duktusun uzun eksenine paralel uzanan myoepitelyal hücreler bulunmaktadır. Miyoepitelyal hücreler, miyofilamentler içeren kasılabilen hücrelerdir. Kısa, yassı, aralıklı bir tabakası bazal membran üzerinde bulunur. Bu hücreler laktasyon esnasında süt ejeksiyonuna yardım ederler ve bazal membran ile lobülün normal yapısının ve işlevinin muhafaza edilmesinde önemli role sahiptirler (Lakhani ve O'Hare 2001). Hemen her duktal sistem tipik olarak memenin 1/4’ünden fazlasını oluşturur ve sistemler büyük ölçüde bir diğeri ile örtüşürler. Bazı kadınlarda duktuslar göğüs duvarının subkutan dokusuna ve aksillaya yayılım gösterir (Kumar ve ark 2010). Lüminal ve miyoepitelyal hücreler terminal duktusta bulunan kök hücreden köken alırlar (Böcker ve ark 2002). Meme stromasının büyük bir kısmı yağ dokusu ile karışık yoğun fibröz bir bağ dokusundan meydana gelir. Lobüller ise memeye özgü hormona duyarlı, ince, miksoid, seyrek lenfosit içeren bir stroma ile örtülüdür (Kumar ve ark 2010). 3 1. 2. 1. Adolesan Memesi Kadınlarda ve erkeklerde prepubertal meme dokusu büyük duktus sisteminin minimal lobül oluşumu gösteren terminal duktuslardaki sonlanmalarından oluşur. Kadında menarşın başlaması ile birlikte terminal duktuslar lobülleri oluşturur ve interlobuler stromanın hacmi artar (Kumar ve ark 2010). Yağ dokusu az miktardadır, bu nedenle meme radyodens görünür. Menstruel siklusta endometriyumun kalınlaşması ve dökülmesi gibi meme dokusu da büyür ve küçülür (Longacre ve Bartow 1986). 1. 2. 2. Menstruel Siklusta Meme ER ve PR memede hem duktal hem de lobuler epitelde dağılmış halde bulunur. Menstrüel siklusun ilk yarısında (foliküler fazda) lobüller dinlenmededir. Ovulasyon sonrası östrojen ve artan progesteron düzeyleri ile hücre proliferasyonu artar ve böylece her lobüldeki asinüslerin sayısı da fazlalaşır. Epitel hücrelerinde vakuolizasyon ve intralobüler stromada belirgin ödem meydana gelir. Östrojen ve progesteronun birlikte uyarıcı etkisi siklusun premenstrüel fazında kadınlarda memelerde dolgunluk hissine neden olur. Menstruasyon olduğunda östrojen ve progesteron düzeylerininin düşüşünü epitelyal hücrelerin apopitozu, stromal ödemin kaybı ve lobülün boyutunda azalma takip eder (Kumar ve ark 2010). 1. 2. 3. Erişkin Memesi Üçüncü dekattan sonra ve menapozdan önce lobüller ve özelleşmiş stroma uyarılmaya başlar. İlerleyen yaşta erkek memesine benzer olarak sadece duktuslar kalacak şekilde lobüller tamamen ortadan kalkabilir. Ancak birçok kadında adrenal kökenli veya yağ dokusundan kaynaklanan yeterli östrojenik uyarı ile kadın memesini erkek memesinden ayıran lobüler kalıntılar korunur. Genç kadın memesinde bulunan radyodens fibröz interlobüler stroma yerini radyolusen yağ dokusuna bırakır (Kumar ve ark 2010). 4 1. 2. 4. Meme Başı ve Areola Kompleksi Meme başı ve areola kompleksi çok katlı keratinize stratifiye epitelle örtülüdür. Çok katlı yassı epitel laktiferöz duktusun terminal kısmına kadar uzanır. Meme başı ve areola epidermisi, arada sitolojik olarak benign berrak hücreler bulundurur. Bu hücrelerin Paget hastalığıyla karıştırılmaması gerekir. Meme başı ve areola kompleksi sirküler bir organdır. Meme başı ve areola kompleksinde pigmentasyonda artış ve çok sayıda sinir sonlanması gözlenir. Meme başı bu bölgenin santraline yerleşmiştir. Areola yüzeyinde Montgomery Tüberkülü denen yuvarlak-küçük, yükselme gösteren alanlar mevcuttur. Meme başı ve areola kompleksinde pilosebase ünit ve kıl bulunmaz ancak dermiste apokrin ter bezleri bulunabilir (Nicholson ve ark 2009). 1. 3. Memenin Anatomisi Meme, 2. ve 7. kaburgalar arasına yerleşmiş içte sternumun kenarından dışta ön ve yan orta aksiller çizgiye kadar uzananım gösteren modifiye apokrin bir ter bezidir. Erişkin bir kadında meme dokusu, göğüs duvarında yüzeyel pektoral fasyanın yüzeyel ve derin yaprakları arasında yer alır. Meme ortalama 10-12 cm çapındadır. Laktasyon dışında bir memenin ağırlığı ortalama 150-200 gram, laktasyonda ise 400-500 gram civarındadır. Memenin çapı ve ağırlığı kadından kadına değişebileceği gibi aynı kadında gebelik, emzirme, şişmanlama, zayıflama, menopoz ve yaşlılık nedeni ile değişiklik gösterebilir. Alveol ve duktuslar ektoderm kökenlidir. Stromayı oluşturan fibröz doku ve yağ doku mezenkimden köken alır. Memenin sekretuar dokusu 15-20 segmentten meydana gelir. Toplayıcı duktuslar 1-2 mm çapındadırlar ve 2-5 mm çapındaki subareolar süt sinuslarına ve meme başına açılırlar. Her duktus 20-40 lobülden meydana lobu drene eder (Ünal ve Ünal 2001). Memenin üst-dış kadranı diğer kadranlara nazaran daha çok glandüler yapı içerir ve bu kadranda meme tümörleri daha fazla görülür. Memenin koltuk altına doğru uzanan “Spence'nin aksiller kuyruğu” denilen uzantısı vardır. Bu oluşum derin fasyayı Langer deliği olarak isimlendirilen bir boşluktan geçerek aksillaya kadar uzanır. Bu sebeple memede oluşan tüm fizyolojik olaylar koltuk altı kuyruğunu da etkiler (Tavasolli 1999). 5 Memenin orta kısmına rastlayan bölümünde meme başı ve areola vardır. Bu bölge meme derisinden daha çok pigment içerdiğinden rengi daha koyudur. Rengin koyuluğu östrojen seviyesinin yükselmesi ile fazlalaşır. Meme başlarında gelişmiş cilt papillaları ve yağ bezleri bulunur. Kıl folikülü yoktur. Areolada ise kıl folikülleri, yağ bezleri ve küçük kabartılar şeklinde aksesuar areolar bezler vardır. Meme dokusu, aksillaya doğru uzanan bölümü hariç yüzeyel fasyanın yüzeyel ve derin katları arasında bulunur. Memede, meme dokusundan etrafa doğru uzanan fibröz çıkıntılar vardır. İlk defa Sir Astley Cooper tarafından tariflendiği için bu fasial septalar Cooper ligamanları olarak adlandırılmıştır (Lakhani ve O'Hare 2001). Bu ligamanlar yüzeyde; yüzeyel fasiyanın yüzeyel tabakası ve cilde, derinde ise yüzeyel fasiyanın derin tabakası ve pektoral fasiyaya yapışık olarak bulunur (Kumar ve ark 2010). Memede kanser ilerledikçe bu fibröz ligamanlarda kısalma ve çekilme meydana gelir. Bu durum meme kanserinin önemli bulgularından olup meme cildinin retraksiyonu olarak adlandırılır. Gelişmiş meme; asinüsler, duktuslar ve stromal elamanlardan meydana gelir. Asinüsler memenin salgı yapan oluşumları olup küboidal veya silindirik epitel ile çevrilidir. Dışı ise bağ dokusu, kan ve lenfatik damarları ile çevrilidir. Asinüsler birleşerek lobülüsleri, lobülüsler de lobları meydana getirir. Epitelyal parankim ise her biri ayrı bir salgı kanalı ile meme başına açılan 15-20 lobdan meydana gelir (Ellis ve Ark 1993). Her lobda 20-40 kadar lobül vardır. Yani her duktus 5 lobu ve 20-40 'a yakın lobülü drene eder. Her bir lobülde toplayıcı duktus etrafında kümelenmiş 10 ile 100 arasında değişen sayıda asinüsler vardır. Meme dokusunun yapısal birimini lobüller meydana getirir. Genç kadınlarda çok sayıda ve büyük görünümdedirler. Menopozdan sonra ise lobüller sayıca azalır ve bunların her biri birkaç asini içeren küçük üniteler haline gelir. Memede süt kanalları sistemi asinüslerın birleşerek terminal duktus kanalına açılmasıyla meydana gelir (Tavasolli 1999). Terminal duktus lobül içinde (intralobüler segment) ve lobül dışında (ekstralobüler segment) olmak üzere iki bölümden oluşur. Birkaç lobülün terminal duktuslarının birleşmesi ile laktiferöz duktus meydana gelir. Bu duktuslar birbirlerine yaklaşarak meme başına doğru ilerler, meme başının altında laktiferöz sinüs olarak isimlendirilen genişleme gösterirler. Laktiferöz sinüsler ampulla ismi verilen çok katlı yassı epitel ile örtülü son bölüm ile meme başından dışarı açılırlar. 6 Her bir lobu drene eden laktifer duktusların çapı 2-4 mm ve subareolar alandaki laktifer sinüslerin çapı da 5-8 mm‟ arasındadır (Ellis ve Ark 1993). Aksiller Lenf Nodları Aksiller lenf nodları, 20 ile 40 arasında değişen, çoğu memeden gelen lenf akımının en önemli çıkış bölgesini meydana getiren, aksiller arter ve dalları etrafında toplanan yapılardır. 6 grupta incelenir (Tavasolli 1999). 1. Skapuler grup (Posterior veya subskapuler grup) 2. Eksternal mammaria grubu (Anterior ya da pektoral grup 3. Santral grup 4. Aksiller ven grubu (Lateral grup) 5. İnterpektoral grup (Rotter nodulleri) 6. Subklaviküler grup (Apikal grup) 1. 4. Meme Kanseri Risk Faktörleri Genetik yatkınlık: Meme kanserli hastaların yaklaşık % 20’si meme kanseri ailesel öyküsüne sahiptir. Meme kanserine yatkınlığı artıran altı gen bölgesi tanımlanmıştır; BRCA-1 ve BRCA-2 (meme kanseri geni), p53, Cowden, Androjen reseptör geni, Ataksi-Telenjiektazi Geni, BRCA-1 ve BRCA-2 herediter meme kanserlerinin büyük bir kısmından sorumludur (Cheng ve ark 2005, Sirel 2014). Reprodüktif yaşam tarzı: Meme kanseri riski sıklıkla erken nulliparite, menarş ve/veya geç yaşta az sayıda çocuk doğurmuş kadınlarda artmıştır. Bazı çalışmalarda indüklenmiş abortusun riski arttırdığı öne sürülmektedir. 2 yıla ulaşan uzun süreli emzirmenin koruyucu olduğu belirtilmiştir (Rosen 2009, Tavasolli ve Devilee 2003). Eksojen hormonlar: Oral kontrasepsiyon ve hormon replasman tedavisinde kullanılan iki hormon tipi meme kanseri ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Kombine oral kontraseptiflerin kullanımıyla meme kanseri riskinin daha düşük olduğu düşünülmektedir (Rosen 2009, Tavasolli ve Devilee 2003). 7 Beslenme: Fazla miktarda meyve ve sebze tüketimi meme kanser riskini hafifçe düşürmektedir. Erişkin boyunun uzun olması ve hızlı büyüme gibi bulgular ve erken yaşlardaki fazla gıda tüketimiyle kısmen ilişkili bir risk vardır (Rosen 2009, Tavasolli ve Devilee 2003). Alkol: Meme kanseri riskinde hafifçe artışa neden olduğu düşünülmektedir. Hormon kullanımı veya diğer faktörlerle birlikte riski arttırabilir (Rosen 2009, Tavasolli ve Devilee 2003). Sigara: Meme kanseri ile sigara arasında net olarak bir bağ kurulamamıştır. Sigaranın antiöstrojen etkiye sahip olduğu bilinmektedir, bu nedenle kanser gelişim riskini düşürdüğü düşünülmektedir (Rosen 2009, Tavasolli ve Devilee 2003). Vücut ağırlığı: Vücut ağırlığı fiziksel aktivite, yaşam tarzı ile ilişkili faktörlerden bağımsızdır. Yapılan çalışmalarda fazla vücut ağırlığının postmenapozal kadınlarda meme kanser riskini arttırdığını göstermiştir. (Rosen 2009, Tavasolli ve Devilee 2003). Fiziksel aktivite: Fiziksel aktivitesi yüksek olan kadınlarda risk % 20- 40 oranında düşürmektedir (Rosen 2009, Tavasolli ve Devilee 2003). Radyasyon: Karsinogenezisin erken dönemlerinde DNA hasarına neden olarak görev alır. Karsinom 10-15 yıllık latent periyot sonrası gelişir. Hiroshima ve Nagasaki’de radyasyona puberte döneminde maruz kalan kadınlarda, ayrıca postpartum mastit nedeniyle radyoterapi alan kadınlarda meme karsinomunun gelişme riskinin arttığı saptanmıştır (Tavasolli 2012). Bazı spesifik maruziyetler: Bazı özellikli fiziksel ve kimyasal ajanlara maruziyet ile ilişkili bazı mesleklerde artmış risk mevcuttur. Bir görüşe göre özellikle gece çalışan kadınlarda riskin arttığı bildirilmektedir. Son 10 yıl içersinde hormonal aktiviteyi taklit eden yapay ürünlere maruziyette de benzer bir risk mevcuttur (Tavasolli ve Devilee 2003). 8 Lokalizasyon: İnvaziv meme kanserleri 1.07/1 oranda sol memede daha sık görülür. Meme kanserlerinin % 40-50' si üst dış kadranda görülmekle birlikte santral, üst iç, alt dış ve alt iç şeklinde azalan oranda devam etmektedir (Rosen 2009, Tavasolli ve Devilee 2003). 1. 5. Meme Kanseri Epidemiyolojisi Kadınlarda en fazla görülen kanser invaziv meme karsinomudur. Kadınlarda görülen kanserlerin % 22’sini, gelişmiş ülkelerde ise % 27’sini oluşturur. Birçok tümör gibi meme kanseride insidansı yaş ile birlikte hızlı bir artış gösterir. Riskin daha yüksek olduğu Avrupa, Avusturalya ve Kuzey Amerika gibi gelişmiş ülkelerde, kadınların % 6’sında yetmiş beş yaş öncesinde invaziv meme karsinomu gelişir. Daha az gelişmiş Sahraaltı Afrika, Güney ve Doğu Asya (Japonya dahil) gibi ülkelerde ise risk bu oranın üçte biri civarındadır. Yaşam tarzı, coğrafik farklılık, ve düşük riskli yerlerden yüksek riskli yerlere göç eden topluluk üzerinde yapılan çalışmalarda, bir-iki jenerasyon içinde göç eden toplumun riskinin yaşadığı ülkeye yaklaştığının saptanması bu hastalığın etyolojisinde çevresel faktörlerin önemli bir role sahip olduğunu göstermiştir (Lakhani 2012). Uluslararası Kanser Ajansı kadınlarda meme kanser insidansının bir önceki tahminlere göre % 20, meme kanserinden ölümlerin ise % 14 arttığını belirtmiştir. Kadın kanserleri içerisinde meme kanseri en fazla görülen ve en çok ölüme sebep olan kanserdir. Dünyada kansere yakalanan her 4 kadından biri meme kanseridir. Gelişmiş ülkelerde gelişmekte olan ülkelere göre meme kanseri insidansı daha fazla ancak meme kanserinden ölüm ise gelişmiş ülkelerde gelişmekte olan ülkelere göre daha azdır (Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu, 2013). Meme kanseri ülkemizde de kadınlarda en sık görülen kanserdir. Dünyada 100.000’de 38,9 oranında görülen meme kanseri, gelişmiş ülkelerde 100.000’de 66,4; gelişmekte olan ülkelerde 100.000’de 27,4; Sağlık Bakanlığı verilerine göre 9 ülkemizde 100.000’de 40,7 oranında izlenmektedir ve olguların yaklaşık % 40’ı 50 yaşın altındadır (Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu, 2012). 1. 6. Prognostik ve Prediktif Faktörler Yaş: Tanı anında 50 yaşından küçük hastalarda prognoz daha iyi iken, 50 yaşından büyük özellikle yaşlı hastalarda yaşam oranı azalmıştır (Rosai 1996). Tümör çapı: Tümör boyutu arttıkça aksiller lenf nodu tutulumu oranı artar. Çapı 1 cm’den küçük olan tümörlerde 10 yıllık yaşam süresi %90’ın üzerindeyken, 2 cm’den daha büyük tümörlerde bu oran % 77’ye iner (Kumar 2009). Tümör çapı meme kanserinde nüks riski ve özellikle lenf nodu negatif hastalarda adjuvan tedavi seçimi için önemli ve güvenilir bir prognostik faktördür (Joensuu ve ark 1990). Lenf nodu tutulumu: Meme kanserinin prognozunu belirlemede en önemli faktörlerden biri aksiller lenf nodu metastazı ve tutulan lenf nodu sayısıdır ( Schnitt ve Collins 2013). Aksiller lenf nodlarında tutulum yoksa 10 yıllık hastalıksız yaşam süresi % 70-80 arasındadır. Bu oran aksiller lenf nodu tutulumu olan hastalarda % 30´lara kadar iner (Berg ve ark 1966, Saez ve ark 1989). Birçok çalışmada aksiller lenf nodu tutuluma göre hastalar : a) Tutulum olmayan lenf nodu b) 1-3 arasında tutulan lenf nodu c) 4 veya daha fazla tutulan lenf nodu gibi gruplara ayrılmıştır. Araştırmaların hemen tamamında hastalık ile tutulan lenf nodu sayısı arasında direkt bir ilişki olduğu izlenmiştir (Fisher ve ark 1983). İnvaziv tümörlerin aksine, in-situ tümörlerde aksiler tutulum oranı oldukça düşüktür (% 2-3). Yaşam süresi ile tutulan lenf nodu sayısı arasında yakın bir ilişki mevcuttur. Tutulan lenf nodu sayısı arttıkça prognoz kötüleşmektedir. Aksiller lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda 10 yılda nüks oranı % 20 iken, 4 veya daha fazla lenf nodu pozitif olgularda nüks % 71‘dir. 13 veya daha fazla lenf nodu tutulumu nüksü % 87‘e çıkarmaktadır (Nemeto ve ark 1980). 10 Histolojik derece: Lenf nodu tutulumu ve tümör boyutundan bağımsız olarak uzak metastaz riski ve sağkalım oranı en kötü olan derece 3 iken, en iyi tümörler derece 1 olarak değerlendirilmiştir. Histolojik derecenin belirlenmesi Tablo 1.1.’de özetlenmiştir. Histolojik derece prognostik faktör olmasının yanında ayrıca prediktif bir faktördür. Yüksek histolojik dereceli tümörler kemoterapiye daha iyi yanıt verirler (Lakhani ve ark 2012). Tablo 1.1. Meme tümörlerinde histolojik derecelendirme (Lakhani ve ark 2012) Bulgu Skor Tübül ve gland formasyonu Tümörün büyük kısmı (> %75) Orta derece (%75-10) Yok veya çok az (< %10) 1 2 3 Nükleer pleomorfizm Küçük, düzenli, uniform hücreler Çap ve pleomorfizmde orta derecede artış Belirgin pleomorfizm 1 2 3 Mitoz sayısı (10 büyük büyütme alanında) ≤8 9-16 ≥ 17 1 2 3 Toplam skor 3-5 Derece 1 Toplam skor 6 veya 7 Derece 2 Toplam skor 8 veya 9 Derece 3 Lokal ileri hastalık: Deriyi ya da göğüs duvarını invaze eden karsinomlar genellikle daha büyük boyutlu olup cerrahi eksizyonu daha zordur. Günümüzde tanı açısından farkındalığın artmasıyla bu tip lokal ileri tümörler daha nadir görülmektedir (Kumar 2009). Lenfovasküler invazyon (LVİ): Özellikle T1, lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda önemli bir bağımsız prognostik faktördür. En önemli görevi aksiler lenf nodu tutulum riskini göstermesidir. Erken lokal rekürrens ve uzak metastaz ile de ilişkilidir (Kumar 2009). 11 Perinöral invazyon (PNİ): İnvaziv karsinomların yaklaşık olarak % 10’unda görülen perinöral invazyon, yüksek dereceli tümörlerde oluşma egilimindedir (Rosen 2001). Uzak metastaz: Uzak metastaz varlığı kötü prognostik bir faktördür ancak özellikle hormon reseptörü pozitif tümörlerde tümör metastatik olsa bile uzun dönem remisyon ve palyasyon başarılı olabilmektedir (Kumar 2009). Histolojik tip: Müsinöz, tübüler ve adenoid kistik karsinom gibi meme tümörleri düsük derecelidirler ve daha iyi prognoza sahiptirler. Az diferansiye, taşlı yüzük hücreli ve inflamatuar karsinomlar ile karsinosarkomlar ise daha agrasif tümörleridir. İnflamatuar karsinomlarda 5 yıllık yaşam oranı %11’dir. Derecesi yüksek olduğu halde saf medüller karsinomlar nispeten iyi prognozlu tümörlerdir ancak bu konu tartışmalıdır. (Tavassoli 1999). Evre: Meme karsinomlarının evrelemesi American Joint Comittee on Cancer (AJCC) 2010 sistemine göre yapılmaktadır (Lakhani ve ark 2012). Bu sistemde tümör boyutlarına, lenf nodu tutulumuna ve uzak metastaz varlığına göre sınıflandırma yapılır . Primer tümör (T) TX: Primer tümör değerlendirilemiyor T0: Primer tümöre ait kanıt yok. ( Not: İzole tümör hücre (İTH) yığınları 0,2 mm.den daha büyük olmayan tek tümör hücreleri veya küçük hücre kümeleri veya tek bir histolojik kesitte 200’den daha az hücrenin olduğu yığın olarak tanımlanır. İTH rutin histoloji veya immünohistokimyasal (IHK) metotlarla saptanabilmektedir. Yalnızca İTH içeren nodlar N sınıflandırmasında total pozitif nod sayımından hariç tutulmaktadır fakat değerlendirilen toplam nod sayılarına dahil edilmelidir.) Tis: Karsinoma in situ Tis (DKİS): Duktal karsinoma in situ Tis (LKİS): Lobüler karsinoma in situ Tis (Paget): Meme başının Paget hastalığı, meme parankiminde invaziv karsinom ve/veya karsinoma in situ bulunmaksızın. Paget hastalığı bulunan meme 12 parankiminin özelliklerine karsinomları göre ise, kategorize parankimdeki edilir, ancak Paget tümörün çapı hastalığının ve varlığı bildirilir. T1: Tümör ≤ 2 cm T1mi: Mikroinvazyon ≤ 0,1cm T1a : 0,1 cm < tümör ≤ 0,5 cm T1b : 0,5 cm < tümör ≤ 1 cm T1c : 1 cm < tümör ≤ 2 cm T2: 2 cm < tümör ≤ 5 cm T3: Tümör > 5 cm T4: Herhangi bir boyuttaki tümörün direkt göğüs duvarı ve/veya cilt (ülserasyon veya cilt nodülleri) tutulumu. Sadece dermis tutulumu T4 olarak değerlendirilmez. Göğüs duvarı tutulumu kostaları, interkostal kasları ve serratus anterior kasını kapsamaktadır, pektoral kas tutulumu hariçtir. T4a: Göğüs duvarı tutulumu T4b: Ülserasyon, ipsilateral satellit deri nodülü, veya deri ödemi (peau d’orange dahil) T4c: 4a ve 4b birlikte T4d: İnflamatuar karsinom Bölgesel lenf nodları (pN) pNX: Bölgesel lenf nodu değerlendirilemiyor (önceden çıkarılmıştır veya inceleme için çıkarılmamış) pN0: Bölgesel lenf nodu metastazı (LNM) yok pN1: pN1mi: Mikrometastaz (0,2 mm’den büyük ve /veya 200 hücreden fazla fakat hiçbiri 2mm’den büyük değil) pN1a: 1-3 adet aksillar LNM, en az 1 tanesi 2 mm’den büyük olan pN1b: İnternal mammaryan lenf nodlarında klinik olarak tespit edilmeyen, sentinel lenf nodu biyopsisi (SLNB) ile saptanmış mikroskopik veya makroskopik metastaz pN1c: 1-3 adet aksillar LNM ve internal mammaryan lenf nodlarında klinik olarak tespit edilmeyen sentinel lenf nodu biyopsisi (SLNB) ile saptanmış mikroskopik veya makroskopik metastaz 13 pN2: pN2a: 4-9 adet aksillar LNM, en az 1 tanesi 2 mm’den büyük olan pN2b: Aksillar LNM olmaksızın klinik olarak tespit edilen internal mammaryan lenf nodunda metastaz pN3: pN3a: 10 veya daha fazla aksillar LNM (en az 1 tanesi 2 mm’den büyük olan); veya infraklavikuler lenf nodu metastazı pN3b: Pozitif aksillar lenf nodu varlığında ipsilateral internal mammaryan lenf nodlarında klinik olarak tespit edilebilen metastaz; veya internal mammaryan lenf nodlarında klinik olarak tespit edilmeyen SLNB ile saptanan mikro veya makrometastaz ve 3’den fazla aksiller lenf nodunda metastaz pN3c: İpsilateral supraklavikuler lenf nodlarında metastaz Uzak metastaz (M) M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz var Tablo 1.3: Meme tümörlerinde evreleme ( AJCC 2010 ) Evre 0 Evre IA Evre IB Evre IIA Evre IIB Evre IIIA Evre IIIB Evre IIIC Evre IV Tis T1 T0, T1 T0, T1 T2 T2 T3 T0, T1, T2 T3 T4 Her hangi bir T Her hangi bir T N0 N0 N1mi N1 N0 N1 N0 N2 N1, N2 N0, N1, N2 N3 Her hangi birN M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Tümör nekrozu: İnvaziv meme kanserinde nekroz prognostik bir faktördür. Orta derecede/belirgin santral tümör nekrozu relapssız sağkalımı düşürür, lenf düğümü pozitifliğinden bağımsız olarak hastalarda mortaliteyi arttırmaktadır (Fisher 1993). 14 Steroid hormon reseptör durumu: Tedaviyi belirlemede ER ve PR durumu önemli bir yere sahiptirler. İnvaziv meme kanserlerinde % 38-80 oranında ER, % 46-70 oranında PR pozitifliği bildirilmiştir. ER pozitif hücrelerin oranı, tümörün diferansiasyon derecesi ve hormonal tedaviye verecegi yanıt ile ilişkilidir. ER ve PR’nin ikisininde pozitif olduğu durumlarda tedaviye en iyi cevap alınır. Genelllikle ER düzeyi yüksekliği iyi prognozla ilişkilidir (Jeng ve ark 1998, Walker 1999). Cerb-B2 onkojen tayini: CerbB-2 geni, 17. kromozomun uzun kolunda lokalize bir protoonkogendir. Bu gen 185 kilo dalton ağırlığında, tirozin kinaz aktivitesine sahip bir transmembran proteini olan CerbB-2’yi kodlar. Bu protein normal meme epitelinde de az miktarda bulunur. CerbB-2 geninin normal meme hücresinde sadece bir kopyası bulunur. Meme kanserlerinin %25-30’unda kromozom 17 sayısında bir değişiklik olmaksızın CerbB-2 geni amplifiye olarak 2 katın, bazen de 20 katın üzerine çıkar. Genin artışı sonucu sentezlediği reseptör proteini sayısı artar. Bu reseptörlerin aktive olması ile hücre içi sinyal yolakları harekete geçerek tümör hücresinin sağ kalımını ve proliferasyonunu sağlar ( Hicks ve Kulkarni 2008). Meme kanserlerinde Cerb-B2'nin prognostik ve prediktif önemi bulunmaktadır. Birçok çalısmada Cerb-B2 amplifikasyon / over ekspresyonunun özellikle lenf nodu tutulumu olan hastalarda hastalıksız yasam ve sağ kalım süresi üzerine olumsuz etkisi olduğu bildirilmiştir. Yani Cerb-B2 pozitifliği tümörün kötü prognozu ve agresifliği ile ilişkilidir. CerB-B2 reseptörünün ilettiği sinyallerin ortadan kaldırılması için çeşitli ilaçlar üretilmiştir. Proteinin ekstraselüler bölümüne karşı geliştirilmiş ilk insan monoklonal anti-Cerb-B2 antikoru olan transtuzumabın C-erbB-2 pozitifliği olan, meme kanserli hastalarda klinik olarak yarar sağladığı ortaya konulmuştur (Hanna 2001). Lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda CerbB2’nin prediktif değeri tartışmalıdır. Bir grup CerB-B2’nin lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda olumsuz bir prognostik faktör olduğunu savunurken, diğer bir grup ise belirgin bir korelasyon olmadığını savunmaktadırlar. Yapılan çalışmalar ve yayınlar arasındaki bu farklılıkların hasta sayısına, hastaların tedavi yöntemlerine, hasta takip süresine ve en 15 önemlisi de Cerb-B2 saptama yöntemlerine bağlı olduğu düşünülmektedir (Shah ve Chen 2011). CerbB-2 tespitinde çeşitli yöntemler mevcuttur. CerbB-2 tespitinde en sık kullanılan iki yöntem; immünhistokimya ve Floresan in situ hibridizasyon’ dur. İmmünhistokimya, ELISA, Western blot CerbB-2 protein ekspresyonunu saptamada kullanılan teknikler iken C-erbB-2 gen amplifikasyonunu göstermede kullanılan testler Southern blot, slot blot, CISH, FISH, SISH ve PCR’dir. Blot ve PCR temelli tekniklerde eş zamanlı morfolojiyi değerlendirmek mümkün olmazken, IHK ve in situ hibridizasyon teknikleri (CISH, FISH, SISH) morfolojinin de değerlendirilebildiği, dilüsyonel artefaktlar göstermeyen ve daha standardize edilebilir tekniklerdir. IHK kullanışlı, kolay, ve daha ucuz bir yöntem olmakla birlikte doku sensitivitesi, antikor spesifite ve sensitivitesi, fiksasyon metodu, skorlama gibi pek çok değişkenden etkilenir (Shah ve Chen 2011). CerbB2 ‘nin IHK skorlaması şu şekildedir; İnvaziv tümör hücrelerinde hiç membranöz boyanma izlenmezse veya %10 ve daha az hücrede inkomplet, belli belirsiz membran boyanması varsa skor 0, İnvaziv tümör hücrelerinin %10’undan fazlasında membranı çepeçevre sarmayan belli belirsiz membranöz boyanma varlığında skor 1, İnvaziv tümör hücrelerinin en az %10’undan fazlasında membranı tam olarak sarmayan zayıf-orta şiddette boyanma veya %10 ve daha az tümör hücresinde membranı çepeçevre saran kuvvetli boyanma varlığı skor 2, İnvaziv tümör hücrelerinin %10’undan fazlasında membranı çepeçevre saran kuvvetli boyanma varlığında skor 3 olarak kabul edilir. (Shah ve Chen 2011). In situ hibridizasyon testleri daha sensitif güvenilir ve tekrarlanabilir yöntemlerdir. Başlıca in situ hibridizasyon yöntemleri; floresan in situ hibridizasyon (FISH), kromojenik in situ hibridizasyon (CISH), silver in situ hibridizasyon (SISH) ve brightfield double in situ hibridizasyon (BDISH)’dir. Bu yöntemlerden FISH, 16 SISH ve BDISH hem kromozom 17 hem de Her 2 gen kopya sayısını bir arada değerlendirme olanağı verir. Her2 ve kromozom 17 probu bulunan kitlerde hücredeki Her2 sinyali kromozom 17 sinyaline orantılanarak bulunur. Sadece Her2 probu olan kitlerde ise hücredeki Her2 sinyali sayısına göre değerlendirme yapılır. Ancak bu yöntem çift problu FISH testine göre daha az güvenilir bir metoddur. Kromozom 17 polizomisi sık görülen bir durumdur. İnvaziv meme karsinomlarının %20-30’unda kromozom 17 kopyası 3 veya daha fazla sayıdadır. Bu vakalarda sadece HER2 probunun kullanılması yanlış pozitifliğe sebep olmaktadır. In situ hibridizasyon yöntemleri doku fiksasyonu gibi faktörlerden daha az etkilenir. Gen amplifikasyonu ve morfolojiyi aynı anda gösterilebilir. Olumsuz tarafı İHK’ya göre yüksek fiyatı, teknik açıdan ise daha zor ve komplike olmasıdır (Shah ve Chen 2011). 1. 7. Meme Tümörlerinin Sınıflandırılması Spesifiye edilemeyen invaziv karsinom (SEİK) Meme karsinomlarının % 70-75 oranı ile en sık görülen subtipidir. DSÖ 2003 sınıflamasında “invaziv duktal karsinom, spesifiye edilemeyen” terimi kullanılırken, DSÖ 2012 sınıflamasında ise “spesifiye edilemeyen invaziv karsinom” terimi kullanılmıştır. Tanısı diğer spesifik tiplerin ekarte edilmesi ile konur. Histopatololojik bulguları oldukça heterojen bir gruptur. İyi oluşmuş glandüler yapılar, kordonlar, yuvalanmalar veya solid adalar oluşturabilir. Hücreler düşük dereceden yüksek dereceye kadar nükleer atipi sergileyebilir. Mitoz ve nekroz alanları değişkendir, çok az veya yaygın olarak görülebilir. Desmoplazi belirgin veya minimaldir. Duktal karsinom in situ (DKİS) alanları tümöre eşlik edebilir. SEİK tanısı için spesifik olmayan bu paternin tümörün % 50’sinden fazlasını oluşturması gerekmektedir. % 50-10 oranında olduğunda ise mikst grupa dahil olur (mikst SEİK ve lobüler karsinom gibi). E-kaderin tipik olarak membranöz boyanma gösterir ancak bazı olgularda ekspresyon oranı düşük olabilir. ER pozitifliği % 70-80, CerB-B2 ekspresyonu % 10-15 oranında görülür. Tümör çapı, lenf nodu pozitifliği, histolojik derece ve LVİ ile ilişkili olarak prognozda değişiklik izlenir (Schnitt ve Collins 2013). 17 İnvaziv lobüler karsinom (ILK) İkinci sıklıkla görülen meme karsinomudur (% 5-15). Sıklıkla multifokal ve bilateral olma eğilimindedir. % 70-80 oranında Lobüler karsinoma in situ (LKİS) ile beraberlik gösteririr. Makroskopik olarak sınırları düzenli ya da düzensiz olabileceği gibi bazen makroskopik olarak tespit edilemeyebilir. Küçük, nispeten uniform neoplastik hücrelerin stromayı tek tek veya tek sıra halinde infiltrasyonu ile karakterizedir. Bu hücreler sıklıkla duktusu konsantrik olarak sarar. Stromal reaksiyon az veya yoktur. Hücrelerde intrasitoplazmik vakuol görülebilir. Nukleuslar çoğunlukla ekzantirik yerleşimli ve küçüktür. Mitoz oranı düşüktür. E-Kaderin ekspresyon kaybına bağlı olarak hücrelerde kohezyon görülür. % 15 oranında EKaderin ekspresyonu görülebilir. Ayrıca solid, alveolar, trabeküler ve pleomorfik gibi çeşitli varyantlar görülebilir. Klasik invaziv lobüler karsinom tipik olarak ER, PR pozitiftir, HER2 overekspresyonu nadirdir. Prognozu SEİK’e benzerdir (Schnitt ve Collins 2013, Rosen 2009). Tübüler karsinom Tübüler karsinomun pür formu invaziv meme karsinomlarının yaklaşık % 2’sini oluşturur. Tümör tek sıra epitel hücreleri ile çevrili gland ve tübül yapılarının dağınık proliferasyonu ile karakterizedir. Tübüler yapılar açık lümenli, köşeli ve oval şekillidir. Düşük nükleer dereceli hücrelerde sıklıkla apikal sitoplazmik tümsek izlenir. Desmoplastik stroma çoğunlukla mevcuttur. Tipik morfolojik özellikler tümörün %90’ından fazlasında izleniyorsa “pür”, % 50-90’ınında izleniyorsa “mikst” tip olarak adlandırılır. Büyük bir bölümü DKİS ile ilişkilidir. Flat epitelyal atipi, LKİS ile atipik lobüler hiperplazi de tümöre eşlik edebilir. ER, PR daima pozitiftir, nadiren Cerb-B2 ekspresyonu izlenir. Myoepitelyal tabakasının bulunmayışıyla sklerozan adenozisden ayırılır. Prognoz oldukça iyidir (Schnitt ve Collins 2013, Rosen 2009). 18 Kribriform karsinom Meme kanserlerinin yaklaşık % 0,3-0,8’ini oluşturur. Ortalama 53-58 yaş aralığında görülür. Hafif nükleer pleomorfizme sahip, küçük hücrelerin kribriform tip DKİS’ye benzer şekilde stromayı invazyonu ile karakterizedir. Lezyonun % 90’ından fazlasını bu yapı oluşturuyor ise “pür” kribriform karsinom terimi kullanılır. % 50’den az oranda tübüler karsinom komponenti eşlik ediyorsa bu vakalar da kribriform karsinom kategorisinde değerlendirilir. % 10-49 oranında başka bir morfolojik tip (tübüler karsinom dışı) eşlik ediyorsa mikst tip olarak değerlendirilir. Tipik olarak ER pozitiftir ve HER2 overekspresyonu içermezler. Hastalar mükemmel prognoza sahiptirler, on yıllık sağkalım % 90’ın üzerindedir (Schnitt ve Collins 2013, Rosen 2009). Müsinöz karsinom Meme karsinomlarının % 2’sini oluşturur. Ortalama görülme 70 yaş civarıdır. Mamografik incelemede iyi sınırlı veya lobüler kitle şeklinde görülürler, nadiren mikrokalsifikasyon içerirler. İnce kapiller vasküler yapıları içeren ince fibröz septalar ile bölümlere ayrılmış müsin gölcükleri içerisinde yüzen tümör kümeleri ile karakterizedir. Bazen glandüler, trabeküler, papiller veya mikropapiller yapı görülebilir. Hücre nukleusları genellikle düşük veya orta derecelidir. Tümörün % 90’ından fazlasında bu özellikleri görmek gerekir. ER tipik olarak pozitiftir ve genellikle CerB-B2 overekspresyonu içermezler. Kısmen iyi prognozludurlar (Schnitt ve Collins 2013). 19 Tablo 1.2. Meme tümörlerinin sınıflandırılması (Lakhani ve ark 2012) EPİTELYAL TÜMÖRLER Mikroinvaziv karsinom İnvaziv meme karsinomu - Spesifiye edilemeyen invaziv karsinom Pleomorfik karsinom Osteoklast benzeri stromal dev hücreli karsinom Koryokarsinomatöz özellikli karsinom Melanotik özellikli karsinom - İnvaziv lobuler karsinom Klasik lobuler karsinom Solid lobuler karsinom Alveolar lobuler karsinom Pleomorfik lobuler karsinom Tubulolobuler karsinom Mikst lobuler karsinom - Tübüler karsinom - Kribriform karsinom - Müsinöz karsinom - Meduller özellikli karsinom Meduller karsinom Atipik meduller karsinom Meduller özellikli spesifiye edilemeyen invaziv karsinom - Apokrin diferansiasyonlu karsinom - Taşlı yüzük hücre diferansiasyonlu k. - İnvaziv mikropapiller karsinom - Spesifiye edilemeyen metaplastik k. Düşük dereceli adenoskuamöz k. Fibromatozis benzeri metaplastik karsinom Skuamöz hücreli karsinom İğsi hücreli karsinom Mezenkimal diferansiasyonlu metaplastik karsinom - Kondroid diferansiasyon - Osseoz diferansiasyon - Diğer tipler Mikst metaplastik karsinom Myoepitelyal karsinom Nadir tipler - Nöroendokrin özellikli karsinom Nöroendokrin tümör, iyi diferansiye Nöroendokrin karsinom, kötü diferansiye (küçük hücreli k.) Nöroendokrin diferansiasyonlu k. - Sekretuar karsinom - İnvaziv papiller karsinom - Asinik hücreli karsinom - Mukoepidermoid karsinom - Polimorfoz karsinom - Onkositik karsinom - Lipit-zengin karsinom - Glikojen-zengin berrak hücreli karsinom - Sebasöz karsinom - Tükrük bezi/deri ekleri tipi tümörler Silindroma Berrak hücreli hidradenom Epitelyal-myoepitelyal tümörler - Pleomorfik adenom - Adenomyoepitelyoma Karsinom içeren adenomyoepitelyoma - Adenoid kistik karsinom Prekursor lezyonlar - Duktal karsinoma in situ - Lobuler neoplazi Lobuler karsinoma in situ - Klasik - Pleomorfik Atipik lobuler hiperplazi İntraduktal proliferatif lezyonlar - Olağan duktal hiperplazi - Flat epitelyal atipi içeren kolumnar hücre lezyonları - Atipik duktal hiperplazi Papiller lezyonlar - İntraduktal papillom Atipik hiperplazili intraduktal papillom Duktal karsinoma in situlu intraduktal papillom Lobuler karsinoma in situlu intraduktal papillom - İntraduktal papiller karsinom - Enkapsüle papiller karsinom İnvazyonlu enkapsüle papiller karsinom - Solid papiller karsinom İn situ İnvaziv (k: karsinom) 20 Benign epitelyal proliferasyonlar - Sklerozan adenozis - Apokrin adenozis - Mikroglanduler adenozis - Radial skar/kompleks sklerozan lezyon - Adenomlar Tubuler adenom Laktasyon adenomu Apokrin adenom Duktal adenom MEZENKİMAL TÜMÖRLER - Nodüler fasiit - Myofibroblastoma - Desmoid tip fibromatozis - İnflamatuar myofibroblastik tümör - Benign vasküler lezyonlar Hemanjiom Anjiomatozis Atipik vasküler lezyonlar - Psödoanjiomatöz stromal hiperplazi - Granuler hücreli tümör - Benign periferal sinir kılıfı tümörleri Nörofibrom Schwannom - Lipom Anjiolipom - Liposarkom - Anjiosarkom - Rabdomyosarkom - Osteosarkom - Leiomyom - Leiomyosarkom MEME BAŞININ TÜMÖRLERİ - Meme başı adenomu - Siringomatöz tümör - Meme başının paget hastalığı MALİGN LENFOMALAR - Diffüz büyük B hücreli lenfoma - Burkitt lenfoma - T hücreli lenfoma Anaplastik büyük hücreli lenfoma, ALK negatif - Ekstranodal marjinal zon B hücreli lenfoma - Folliküler lenfoma METASTATİK TÜMÖRLER ERKEK MEMESİNİN TÜMÖRLERİ - Jinekomasti - Karsinom İnvaziv karsinom İn situ karsinom KLİNİK PATERNLER - İnflamatuar karsinom - Bilateral meme karsinomu FİBROEPİTELYAL TÜMÖRLER - Fibroadenom - Fillodes tümör Benign Borderline Malign Periduktal stromal tümör, düşük dereceli - Hamartom 21 Medüller özellikli karsinom Meme karsinomlarının % 1’inden azını oluşturur. Ortalama 45-52 yaş aralığında görülür. Tümör hücrelerinde % 75’den fazla oranda sinsityal büyüme paterni izlenir. Çevrede lenfoplazmositik iltihabi infiltrasyon vardır. Mikroskopik olarak iyi sınırlı tümörlerdir. Orta veya yüksek dereceli nukleusa sahiptirler. Tümör içerisinde glandüler diferansiasyon görülmez. Bu tipik özelliklerin hepsini birden içermeyen tümörler “atipik medüller karsinom” veya “medüller özellikler içeren SEİK” olarak tanımlanır. Ancak bazı durumlarda net ayrım yapmak mümkün olmayabilir, bu nedenle DSÖ 2012 sınıflamasında bu tümörler “medüller özellikli karsinom” başlığı altında bir araya toplanmıştır. Tipik olarak ER, PR negatiftir ve CerB-B2 overekspresyonu içermezler. BRCA-1 gen mutasyonuna sahip kadınlarda meme kanserlerinin çoğu medüller özelliklere sahiptir. Genellikle bu tömörlerin SEİK’den daha iyi prognoza sahip olduğu düşünülmektedir (Schnitt ve Collins 2013, Rosen 2009). İnvaziv mikropapiller karsinom Meme karsinomlarının % 2’sinden azını oluşturur. Kliniğe solid kitle ile başvururlar. Vasküler invazyona benzer berrak boşluklar içerisinde mikropapiller veya tübüler-alveolar yapılar ile karakterize hücre kümelerinden oluşur. Kümelerdeki hücreler iç tarafın dışa doğru yer değiştirmesi şeklinde tanımlanır, yani apikal yüzleri dışa stromaya doğru polarizedir. Bu özellik EMA immünohistokimyasal boyama ile daha iyi saptanır, SEİK’de EMA ile hücre gruplarının iç kısmında boyanma olurken, invaziv mikropapiller karsinomda dış kısmında boyanma görülür. Fibrovasküler kor içermezler. Nükleusta düşük- orta dereceli atipi izlenir. ER % 60-100 pozitiftir, Cerb-B2 overekspresyonu yaklaşık üçte bir olguda izlenmiştir. Hastaların üçte ikisinde tanı anında aksillar lenf nodu metastazı mevcuttur ve bu oran pür veya minör komponent olanların her ikisinde de benzer özelliktedir. Bu nedenle invaziv meme karsinomlarında mikropapiller komponent az bile görülse rapor edilmelidir (Schnitt ve Collins 2013, Rosen 2009). 22 Spesifiye edilemeyen metaplastik karsinom Meme karsinomlarının % 1’inden azını oluşturur. Morfolojik olarak heterojen grup meme tümörleridir. Hem glandüler olmayan epitelyal hücreler (skuamöz hücreler gibi) hem de mezenkimal hücre tipleri (iğsi, kondroid, myoid hücre gibi) olabilir. Skuamöz hücreli karsinom pür olarak nadirdir. Tümör iyi diferansiyeden kötü diferansiyeye kadar değişkenlik gösterir. Bazı vakalarda skuamöz epitelle döşeli tümör epidermal inklüzyon kistine benzeyebilir. Mezenkimal diferansiasyonlu metaplastik karsinomlarda en sık görülen heterolog eleman kıkırdak ve kemiktir. Bu elemanlar benign ya da malign karakterde olabilir. Düşük dereceli adenoskuamöz karsinomda dağınık infiltrasyon gösteren, değişken oranlarda iyi gelişmiş gland yapıları ve solid kordonlar oluşturan skuamöz diferansiasyon alanları tipiktir. Gland yapıları sıklıkla siringomatöz benzeri yapıda uzamış, lümenleri komprese olmuş şekilde izlenir. Fibromatozis benzeri görünümdeki iğsi hücrelerden meydana gelen stroma bazen çok hücresel olabilir ve atipi içerebilir. Metaplastik karsinomların büyük kısmı ER, PR, HER2 negatiftir (Schnitt ve Collins 2013, Rosen 2009). Apokrin diferansiasyonlu karsinom İnvaziv karsinomların pek çoğu apokrin diferansiasyon gösterir ancak pür apokrin özellik gösteren karsinom % 1’den az oranda görülür. Geniş, köpüksü granüler eozinofilik sitoplazmalı, yuvarlak nukleuslu, belirgin nukleollü hücreler apokrin diferansiasyon için tipiktir. Pür apokrin sitoloji içeren tümörler alttaki histolojik paterne göre tanımlanırlar (apokrin özellikli invaziv lobüler karsinom gibi). 23 ER, PR negatif, androjen reseptörü (AR) pozitiftir. HER2 overekspresyonu % 40-50 pozitiftir. Prognozu SEİK ile benzerdir (Schnitt ve Collins 2013, Rosen 2009). Adenoid kistik karsinom Meme karsinomlarının % 0,1’inden azını oluşturur. Genellikle altıncı-yedinci dekatta görülür. Tükrük bezinde görülen adenoid kistik karsinom ile benzer özelliktedir. Daima ER, PR, HER2 negatiftir. CD117 ekspresyonu tipiktir ancak spesifik değildir. Hastalar iyi prognoza sahiptir (Schnitt ve Collins 2013, Rosen 2009). Nöroendokrin özellikli karsinom Meme karsinomlarının % 1’inden azını oluşturur. Çoğu hasta altıncı-yedinci dekattadır. Hormon üretimine bağlı klinik sendrom oldukça nadirdir. İyi diferansiye nöroendokrin tümör ince fibrovasküler bir stromada, yoğun sellüler, solid adalar ve trabeküllerden oluşmaktadır. Hücreler iğsi şekilden plazmasitoid ve geniş berrak hücrelere kadar değişkenlik gösterir. Morfolojik olarak diğer bölgelerde görülen karsinoid tümör ile ayrımı yapılamaz. Kötü diferansiye nöroendokrin karsinom/küçük hücreli karsinomun, akciğerin küçük hücreli karsinomundan histolojik ve immunhistokimyasal bulgularla ayrımı yapılamaz. Nöroendokrin diferansiasyonlu invaziv meme karsinomu sıklıkla saptanır. SEİK ve özellikle müsinöz karsinom olmak üzere diğer özel tiplerin % 30’undan fazlasında nöroendokrin diferansiasyon tanımlanmıştır. Kromogranin ve sinaptofizin ekspresyonu tipiktir. ER ve PR iyi diferansiye tümörlerin çoğunda, kötü diferansiyelerin % 50’sinden fazlasında pozitiftir (Schnitt ve Collins 2013, Rosen 2009). 24 1.8. Nükleer Morfometri Patolojik incelemelerde ışık mikroskopinin yeri hücresel morfolojiyi değerlendirmede oldukça subjektiftir. Aynı lezyona farklı patologlar farklı tanı verebilmekte hatta aynı patolog aynı lezyona farklı zamanlarda farklı tanı verebilmektedir. Bu nedenle morfolojik olarak birbiri arasında herhangi bir fark izlenmeyen lezyonların farklı davranış sergilemeleri neticesinde, yeni tanı yöntemlerine ihtiyaç duyulmuştur. Bu bakımdan kantitatif yöntemler, klasik patoloji tanılarını daha güvenilir hale sokmak için başvurulabilecek önemli bir seçenek olmaktadır (Baak ve ark 1987). Bilgisayarlı görüntü analiz yöntemlerinin temelde kullanılma gayesi patolojik değerlendirmelere objektiflik getirmektir. Görüntü analizi, tıp haricinde de sık olarak kullanılan bir yöntemdir ve temelde matematiğin spesifik bir uzmanlık alanıdır. Görüntü analizi maksadı ile kullanılan algoritmaların ve hesaplamaların tümü matematik teorilerine dayanmaktadır. Görüntü analizinin tıpta uygulanması öncelikle hücrelerin belirli bölümlerinin uzunluklarının, çaplarının, çevrelerinin ve hiperkromazi derecelerinin basit sistemler aracılığıyla ölçülmesi ile başlamıştır. Günümüzde teknolojideki gelişmeler neticesinde yapılan ölçümler oldukça hızlanmış ve nispeten çeşitlenmiş olsa da temelde bu ilk ölçümlerden çok farklı olmamıştır. Bütün bu ölçümler “morfometri” olarak isimlendirilir (Wolfe ve ark 2004). Kantitatif ölçüm yöntemlerini “morfometrik” ve “dansitometrik” olarak iki ana bölümde incelemek mümkündür. Morfometrik çalışmalarda boy, kalınlık, çevre, çap, iki veya daha fazla ölçüm parametresinin birbirine oranı gibi değerler ve bunlardan elde edilen istatistiksel veriler elde edilir (Baak ve ark 1987, Wydner ve ark 2004). Dansitometrik çalışmalar ise bir boyanmanın yoğunluk derecesini değerlendirerek, incelenen örnekte bulunan bir maddenin miktarı konusunda veri sağlayabilir. DNA ölçümleri ve bazı immünohistokimyasal boyanma analizleri bu grupta yer alır (Wydner ve ark 2004). 25 İlk olarak morfometrik incelemede, mikroskopta elde edilen görüntü bir video kamera aracılığı ile bilgisayarlı dijital ortama aktarılır. Morfometrik yöntemler ile tek boyutlu ölçütler [nükleer çap (en kısa, en uzun, ortalama), nükleoler çap, nükleus sayısı, gland sayısı, mitoz sayısı, iki nükleus arası uzaklık, tabaka kalınlığı, bazal membran kalınlığı, nükleus çevresi]; alan ölçütleri [nükleer alan, sitoplazma alanı, gland alanı, seminifer tübül kesit alanı]; biçim ölçütleri ve oranlar [yuvarlaklık indeksi (form faktörü), ağırlık merkezi, değişkenlik katsayısı, nükleus/sitoplazma oranı, villus boyu/kript derinliği oranı, kromatin kondensasyon paterni]; stereolojik ölçütler [nükleus hacmi, göreceli hacimler]; diğerleri [oryantasyon bozukluğunun derecesi] gibi ölçümler yapılmaktadır (Wydner ve ark 2004). Neoplastik ve nonneoplastik pek çok farklı dokuda morfometrik ölçümler kullanılmaya imkan bulmuştur. Kolorektal poliplerde, çeşitli polipozis sendromları gibi benign lezyonlar üzerine yapılmış çalışmalar mevcuttur (Fernández-López ve ark 2001, Setälä ve ark 1997). Yine mide, kolon adenokarsinomlarında ve pankreas tümörlerinde yapılan birçok araştırma mevcuttur (Nishihara ve ark 1993). Renal hücreli karsinomlarda, mesanenin ürotelyal karsinomlarında ve prostatik adenokarsinomlarda yapılmış çalışmalar mevcuttur (Çelik ve ark 2013, Özer ve ark 2002, Kefeli ve ark 2007). Bunlardan başka meme, larinks, tiroid karsinomlarında yapılmış bir çok çalışma bulunmaktadır (Cui ve ark 2007, Dobros ve ark 1999, Wang ve Ark 2005). Astrositom ve menengiom gibi santral sinir sistemi tümörlerinde, rabdomyosarkom gibi malign mezenkimal tümörlerde ve malign mezotelyomayı da içeren çok çeşitli alanlarda görüntü analiz yöntemi kullanılarak literatüre katkı sağlayan çok sayıda araştırma yapılmıştır (Nafe ve ark 2005, Kıbıcı ve ark 2003, Kazanowska ve ark 2004, Segers ve ark 1996). Morfometrik analiz yöntemlerinde doğru öngürede bulunabilmek için doku takip, fiksasyon ve koruma işlemleri büyük önem arz etmektedir. Bu yüzden bu işlemlerin optimize ve standardize edilmesi gerektiği belirtilmektedir. Bundan başka şekil analizi için seçilen alan büyüdükçe doğru analiz ve sonuçların tekrar edilebilme oranının azaldığı; bu yüzden analizin, lezyonun bütün özelliklerini yansıtan mümkün olduğunca küçük alanlarda yapılması gerektiği bildirilmiştir (Wydner ve ark 1991, Collan ve ark 1987). 26 3. GEREÇ VE YÖNTEM Projemiz 12.01.2016 tarihli Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurul Toplantısı’nda 2016 / 5 karar sayısı ile kabul edilmiştir. Çalışmamızda 01.01.2010-01.11.2015 tarihleri arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalına gönderilen mastektomi materyallerinden meme karsinomu tanısı alan ve ER, PR, CerbB2 immümohistokimyasal boyaları uygulanmış 105 olgu incelenmiştir. Olgulara ait yaş, tümör çapı, lenf nodu tutulumu, tutulan lenf nodu sayısı, ekstrakapsüler yayılım, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, nekroz varlığı, histolojik subtip gibi prognostik parametreler ve immünohistokimyasal ER, PR, CerB-B2 boyanma sonuçlarına ait bilgiler hasta patoloji raporlarından elde edilmiştir. Hasta klinik evre ve uzak metastazına ait bilgilere hastanemiz Onkoloji Polikliniğinde bulunan hasta dosyalarından ulaşılmış olup Hastanemiz Onkoloji bölümünde takip edilmeyen olgular ve mastektomi öncesi neoadjuvan tedavi alan olgular çalışmamıza dahil edilmemiştir. Yaş: Olgular yaş bakımından 55 yaşından büyük hastalar ve 55 yaşından küçük hastalar şeklinde gruplandırılmıştır. Tümör çapı: Tümör boyutları TNM evrelemesine uygun olarak; -2 cm ve altı, -2 ile 5 cm arası ve -5 cm ve üstü şeklinde 3 gruba ayrılmıştır. Lenf Nodu Tutulumu: Lenf nodu tutulumu gösteren olgular, tutulan lenf nodu sayısına göre; -tutulum olmayan, 27 -1 ve 3 arası lenf nodu tutulumu gösteren, -4 ve 9 arası lenf nodu tutulumu gösteren ve -10 ve üzeri lenf nodu tutulumu gösteren olmak üzere 4 gruba ayrılmıştır. Ekstrakapsüler Yayılım (EKY): Olgular EKY bulunanlar ve EKY bulunmayanlar şeklinde iki gruba ayrılmıştır. Derecelendirme: WHO 2012 daki derecelendirme sistemine göre; Derece 1, Derece 2 ve Derece 3 şeklinde 3 grupta incelenmiştir. Histolojik Subtip: Olgular WHO 2012' deki histolojik subtiplerine göre gruplandırılmıştır. Lenfovaskülerinvazyon (LVİ): Olgular LVİ bulunanlar ve LVİ bulunmayanlar şeklinde iki gruba ayrılmıştır. Perinöral İnvazyon (PNİ): Olgular PNİ bulunanlar ve PNİ bulunmayanlar şeklinde iki gruba ayrılmıştır. Tümör Nekrozu: Olgular tümör nekrozu bulunanlar ve tümör nekrozu bulunmayanlar şeklinde iki gruba ayrılmıştır. 28 Evre : Olgular TNM 2010 (AJCC) evreleme sistemine göre Evre 1, Evre 2, Evre 3 ve Evre 4 olmak üzere 4 grupta incelenmiştir. Buna göre; Evre 1: Evre IA ve evre IB, Evre 2: Evre IIA ve evre IIB, Evre3: Evre IIIA, Evre IIIB ve Evre IIIC, Evre 4: Evre IV ' ü içermektedir. Uzak Metastaz: Olgular uzak metastaz olanlar ve uzak metastaz olmayanlar şeklinde iki gruba ayrılmıştır. İmmunohistokimyasal ER, PR boyanmaları: -Boyanma göstermeyen: Grup 1, -% 0-10 arası boyanma gösteren: Grup2, -%10-75 arası boyanma gösteren: Grup 3, -%75 ve üstü boyanma gösteren: Grup 4 olarak sınıflandırılmıştır (Onitilo ve ark 2009). İmmunohistokimyasal Cerb-B2 boyanması: -Boyanma göstermeyen veya tümör hücrelerinin %10 veya azında, inkomplet, soluk, membranöz boyanma; skor 0, -Tümör hücrelerinin %10’ndan fazlasında, inkomplet, soluk, membranöz boyanma; skor 1, -Tümör hücrelerinin %10’ndan fazlasında, inkomplet ve / veya zayıf orta derecede membranöz boyanma; skor 2, -Tümör hücrelerinin %10’ndan fazlasında, komplet, kuvvetli membranöz boyanma; skor 3 olarak sınıflandırılmıştır (Onitilo ve ark 2009). 29 Morfometrik Analiz: Nükleer morfometrik ölçüm için her bir olguya ait tümörlü alanı en geniş içeren hematoksilen-eozin boyalı preparat seçilmiştir. Zeissimager-D1 model ışık mikroskobuna bağlı Axio Vision Release 4.8.2 SP1 marka dijital görüntü analiz sistemi ile 400X büyütmede fotoğraflar elde edilmiştir. Elde edilen fotoğraflardan bilgisayar faresi kullanılarak manuel olarak ölçüm yapılmıştır. Morfometrik parametre olarak her bir fotoğraf üzerinde ortalama 50 tümör hücresinin nükleus alanı (ONA), nükleus çevresi (ONÇ), nükleus uzun çapı (ONUÇ), nükleus kısa çapı (ONKÇ) ve nükleus yoğunluğu (ONY) ölçülüp, her olgu için ortalama değerler hesaplanmıştır. Üst üste binmiş, ezilme artefaktı gösteren, nükleus sınırları net seçilemeyen, nekrotik ve inflame alanlardaki tümör hücreleri ölçüme dahil edilmemiştir. Ölçüm sonucunda elde edilen verilerin, yaş, tümör çapı, lenf nodu tutulumu varlığı, tutulan lenf nodu sayısı, ekstrakapsüler yayılım, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, klinik evre, uzak metastaz, nekroz varlığı, histolojik subtip ve ER, PR, CerB-B2 immünohistokimyasal boyanma yüzdeleri ile arasındaki ilişki istatistiksel yöntemlerle incelenmiştir. Ayrıca tüm olgularla birlikte IDK’lı olgularda da kendi içinde NMP ile prognostik faktörler arasındaki ilişki incelenmiştir. İstatistiksel Değerlendirme: İstatiksel olarak verilerin değerlendirilmesinde SPSS-18 (Scientific Package for Social Sciences) programı kullanılmıştır. Klinikopatolojik prognostik parametrelerin nükleer morfometrik parametreler ile olan ilişkisi bağımsız T testi ve OneWay ANOVA testleri ile değerlendirilmiştir. İkili gruplar (Yaş, lenf nodu tutulum varlığı, EKY, LVİ, PNİ, tümör nekrozu varlığı) arasındaki karşılaştırma bağımsız t-testi ile yapılmıştır. İkiden çok gruplar (Çap, tutulan lenf nodu sayısı, histolojik derece, histolojik subtip, evre, ER, PR, Cerb-B2 ekspresyonu) arasındaki karşılaştırma OneWay ANOVA testi ile yapılmıştır. İstatistiksel anlamlılık P<0,05 olarak kabul edilmiştir. 30 3. BULGULAR Cinsiyet: Çalışmamızda 105 olgu mevcut olup tümü kadındır. Yaş: Olguların ortalama yaşı 55'tir (24-84). Olgular 55 yaşından büyük hastalar ve 55 yaşından küçük hastalar şeklinde gruplandırılmıştır. 55 yaşından büyük 55 hasta (% 52), 55 yaşından küçük 50 hasta (% 48) mevcuttur. Çalışmamızda yaş ile ONA (p=0,947), ONÇ (p=0,959), ONUÇ (p=0,569), ONKÇ (p=0,959), ONY (P=0,906) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır (Şekil 3.1, Tablo 3.1). 31 Şekil 3.1: Tüm olgularda yaş ile NMP'ler arasındaki ilişki 32 IDK'lı hastalar arasında 55 yaşından büyük 43 hasta (% 51,8), 55 yaşından küçük 40 hasta (% 48,1) mevcuttur. IDK' lı hastalarda yaş ile ONA (p=0,691), ONÇ (p=0,625), ONUÇ (p=0,835), ONKÇ (p=0,610), ONY (P=0,498) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır (Şekil 3.2, Tablo3.2). 33 Şekil 3.2: IDK'lı olgularda yaş ile NMP'ler arasındaki ilişki 34 Tablo 3.1: Tüm olgularda yaş, EKY, LVİ, PNİ, nekroz, uzak metastaz ve lenf nodu tutulumu ile NMP ilişkisi ALAN TÜMÜ YAŞ EKY LN TUT LVİ NEKROZ PNİ UZAK METASTAZ 55 ve altı N(%) x ss 55(%52,83) 57,54±19,80 ÇEVRE p x ss 50(%47,17) 57,31±14,66 YOK 78(%74,28) 57,86±17,78 VAR 27(%25,72) 56,21±16,87 YOK 40(%38,09) 57,37±16,84 VAR 65(%61,91) 57,46±17,96 YOK 62(%59,03) 58,62±17,86 VAR 43(%40,97) 55,68±16,96 YOK 76(%72,38) 54,81±17,56 VAR 29(%27,61) 64,36±15,48 YOK 89(%84,75) 57,83±17,49 VAR 16(%15,25) 55,16±17,80 YOK 73(%68,86) 58,10±18,09 VAR 9(%31,14) 60,88±14,58 p 28,32±5,14 0,947 55 üstü UZUNÇAP 28,08±4,40 0,981 28,42±4,70 27,82±4,55 30,17±3,75 27,55±5,12 29,39±3,53 8,55±1,61 8,90±0,80 9,31±1,24 8,43±1,71 9,11±1,35 790,46±158,50 0,903 809,51±156,46 0,291 803,38±142,51 0,006* 750,69±210,90 0,222 788,83±167,81 0,450 8,74±1,47 0,778 0,839 774,94±169,85 0,537 8,73±1,41 0,639 8,75±1,51 0,572 8,58±1,47 794,42±176,36 786,40±176,88 0,875 8,45±1,46 0,014* 8,73±1,38 0,483 28,45±4,79 0,660 9,24±1,19 787,01±161,42 0,744 8,75±1,45 0,325 8,50±1,44 0,009* 28,43±4,49 0,577 8,54±1,40 8,70±1,53 0,906 786,95±170,65 8,65±1,33 0,731 8,81±1,42 0,383 27,59±4,68 0,011* 8,66±1,44 8,60±1,47 p 790,77±160,69 8,71±1,45 0,668 x ss 0,959 8,68±1,18 8,76±1,38 0,709 28,62±4,60 0,398 8,60±1,25 p 8,69±1,67 8,74±1,47 0,618 x ss 0,569 8,79±1,22 28,43±4,71 27,92±4,24 p 8,63±1,58 0,959 28,28±3,91 0,671 x ss YOĞUNLUK KISAÇAP 789,68±150,80 0,985 773,01±167,69 0,480 839,12±106,04 0,253 *(p<0,05) 35 Tablo 3.2: IDK’lı olgularda yaş, EKY, LVİ, PNİ, nekroz, uzak metastaz ve lenf nodu tutulumu ile NMP ilişkisi ALAN YAŞ N(%) x ss 55 ve altı 43(%51,82) 60,26±18,62 55 üstü 40(%48,18) 58,82±14,84 YOK 58(%69,91) 60,57±16,72 EKY LN TUT LVİ NEKROZ PNİ UZAK METASTAZ 25(%30,19) 57,09±16,82 YOK 32(%38,53) 58,42±17,06 VAR 51(%61,47) 60,21±16,65 YOK 50(%60,27) 60,36±17,73 VAR 33(%39,73) 58,30±15,29 YOK 57(%68,66) 57,11±16,94 VAR 26(%31,34) 64,36±15,48 YOK 69(%83,15) 59,83±17,33 VAR 14(%16,85) 58,08±13,92 YOK 59(%88,05) 61,15±16,82 VAR p x ss 28,61±4,03 p 29,19±4,21 28,91±4,49 28,49±3,62 29,26±4,37 0,735 9,24±1,19 8,84±1,14 29,98±3,28 8,72±1,27 0,137 807,69±144,12 0,018* 750,69±210,90 0,142 785,94±175,37 0,766 801,88±147,70 0,744 776,27±177,99 0,462 9,33±1,27 0,494 821,81±157,45 8,96±1,31 0,961 9,01±0,78 798,53±164,13 766,39±176,29 8,84±1,39 9,03±1,36 0,656 772,58±181,19 0,446 8,58±1,37 0,856 0,573 0,991 9,31±1,24 0,498 804,56±178,16 8,82±1,25 0,084 p 781,92±167,79 8,82±1,45 8,91±1,36 0,731 8,91±1,37 0,463 8,73±1,35 776,36±171,44 0,484 8,68±1,36 0,938 x ss 801,30±170,07 0,610 8,66±1,48 8,77±1,20 0,042* p 8,89±1,32 8,98±1,39 28,17±4,49 0,714 8,91±1,29 0,667 28,59±3,87 8,75±1,22 0,313 8,88±1,38 0,341 x ss 8,90±1,51 0,835 8,68±1,23 29,00±4,66 30,17±3,75 p 8,99±1,35 28,27±4,55 0,056 8,93±1,19 0,326 28,13±4,21 0,630 x ss YOĞUNLUK KISA ÇAP 8,87±1,45 0,625 29,14±4,39 0,577 63,26±13,60 UZUN ÇAP 29,07±4,67 0,691 0,378 VAR 8(%11,95) ÇEVRE 0,443 826,16±105,47 *(p<0,05) 36 Histolojik Subtip: Çalışmamızda 83 olgu (% 79) IDK, 9 olgu (% 8,5) ILK, 3 olgu (% 2,8) apokrin diferansiasyonlu karsinom (Şekil 3.3), 2 olgu (% 1,9) müsinöz karsinom (Şekil 3.4), 2 olgu (% 1,9) tubüler karsinom (Şekil 3.5), 1 olgu (% 0,9) kribriform karsinom, 1 olgu (% 0,9) sekretuar karsinom, 1 olgu (% 0,9) noröendokrin özellikli karsinom (Şekil 3.6), 1 olgu (% 0,9) medüller karsinom, 1 olgu (% 0,9) invaziv papiller karsinom, 1 olgu (% 0,9) invaziv mikropapiller karsinom (Şekil 3.7) olarak belirlenmiştir. Histolojik tipler arasında NMP bakımından farklılık olup olmadığı araştırılmıştır. Şekil 3.3: Apokrin diferansiasyonlu meme karsinomu 37 Şekil 3.4: Memenin müsinöz karsinomu Şekil 3.5: Memenin tubüler karsinomu 38 Şekil 3.6: Nöroendokrin özellikli meme karsinomu Şekil 3.7: Memenin mikropapiller karsinomu 39 Tüm histolojik subtipler tek tek karşılaştırıldığında ONA (p=0,120), ONÇ (p=0,178), ONUÇ (p=0,058), ONKÇ (p=0,235), ONY (P=0,691) bakımından anlamlı farklılık izlenmemiştir. Histolojik subtipler IDK, ILK ve diğer subtipler şeklinde 3 grup halinde incelendiğinde gruplar arasında ONA (p=0,100), ONÇ (p=0,126), ONUÇ (p=0,068), ONKÇ (p=0,168), ONY (P=0,777) bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmemiştir. Histolojik subtipler IDK ile diğer tüm subtipler şeklinde 2 grup halinde karşılaştırıldığında ONUÇ (p=0,04) bakımından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmiştir. Buna göre IDK'lı hastalarda, diğer subtipli hastalara göre ONUÇ (P=0,004) yüksektir. ONA (p=0,107), ONÇ (p=0,127), ONKÇ (p=0,292), ONY (P=0,707) bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmemiştir (Şekil 3.8, Tablo 3.3). 40 41 Şekil 3.8: IDK ile diğer subtiplerin NMP bakımından karşılaştırılması Tümör Derecesi: IDK; Derece 1 (Şekil 3.9), derece 2 (Şekil 3.10) ve derece 3 (Şekil 3.11) şeklinde gruplandırılıp kendi içinde ve ILK (Şekil 3.12) ile karşılaştırılmıştır. IDK derece 3 ile derece 1 arasında ONA (p=0,020) ve ONKÇ (p=0,045) bakımından anlamlı farklılık izlenmiştir. Buna göre derece 3 IDK'lı hastalarda derece 1 IDK'lı hastalara göre ONA (p=0,020) ve ONKÇ (p=0,045) yüksektir (Şekil 3.13). ONÇ (p=0,066), ONUÇ (p=0,111), ONY (P=0,767) bakımından ise anlamlı farklılık saptanmamıştır (Tablo 3.4). IDK derece 3 ile ILK arasında ONA (p=0,009), ONÇ (p=0,02), ONUÇ (p=0,014), ONKÇ (p=0,020) bakımından anlamlı farklılık izlenmiştir (Şekil 3.13). Buna göre derece 3 IDK'lı hastalarda, ILK'lı hastalara göre ONA (p=0,009), ONÇ (p=0,02), ONUÇ (p=0,014), ONKÇ (p=0,020) yüksektir. ILK’lı hastalar ile derece 3 dışında tümör derecesine sahip IDK'lı hastalar arasında NMP bakımından anlamlı farklılık saptanmamıştır (Tablo 3.4). 42 Şekil 3.9: Derece 1 invaziv duktal karsinom Şekil 3.10: Derece 2 invaziv duktal karsinom 43 Şekil 3.11: Derece 3 invaziv duktal karsinom Şekil 3.12: İnvaziv lobüler karsinom 44 45 Şekil 3.13: Derece1 IDK, derece2 IDK, derece3 IDK ve ILK'nın NMP bakımından karşılaştırılması 46 TABLO 3.3: Tüm olgularda histolojik subtipler ile NMP arasındaki ilişki ALAN IDK HİSTOLOJİK SUBTİP N(%) x ss 83(%79,05) 58,83 ±16,98 ÇEVRE x ss p p 28,64±4,41 0,107 DİĞERLERİ 22(%20,95) UZUN ÇAP 52,07±18,71 x ss p 8,84±1,33 x ss p 8,76±1,38 0,127 26,97±5,04 YOĞUNLUK KISA ÇAP p 785,87±170 0,292 0,040* 8,15±1,59 x ss 8,39±1,71 0,707 800,77±145,37 Tablo 3.4: IDK dereceleri ve ILK ile NMP arasındaki ilişki ALAN N(%) IDK & ILK x ss ÇEVRE p x ss UZUN ÇAP p x ss YOĞUNLUK KISA ÇAP P x ss p x ss ıdk1 21(%22,82) 55,03±17,24 27,64±4,53 8,60±1,43 8,35±1,51 821,07±157,74 ıdk2 41(%44,56) 58,04±15,40 28,59±4,18 8,80±1,18 8,75±1,27 772,03±180,62 ıdk3 21(%22,82) 66,69±16,94 ılk 9(%9,78) 45,77±18,58 0,010* 30,48±4,09 25,39±5,49 0,021* 9,38±1,37 7,76±1,62 0,020* 9,42±1,20 7,81±1,90 0,012* 786,01±165,71 p 0,726 775,07±133,34 *(p<0,05) 47 Tümör Çapı: 44 hastada (% 41,9) 2 cm ve altı, 47 hastada (% 44,7) 2 ile 5 cm arası, 14 hastada (% 13,3) 5 cm üstü tümör çapı izlenmiştir. Çalışmamızda 5 cm üstü tümör çapına sahip olgularda, 2 cm ve altı tümör çapına sahip olgulara göre ONY (p=0,043) anlamlı yüksek bulunmuştur. Tümör çapı ile ONA (p=0,795), ONÇ (p=0,865), ONUÇ (p=0,943), ONKÇ (p=0,658) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır (Şekil 3.14, Tablo 3.5). 48 Şekil 3.14: Tüm olgularda tümör çapı ile NMP'ler arasındaki ilişki 49 IDK'lı hastalar arasında 37 hastada (% 44,5) 2 cm ve altı, 36 hastada (% 43,3) 2 ile 5 cm arası, 10 hastada (% 12) 5 cm üstü tümör çapı izlenmiştir (Tablo 3.4). IDK'lı hastalar arasında da 5 cm üstü tümör çapına sahip olgularda, 2 cm ve altı tümör çapına sahip olgulara göre ONY (p=0,010) anlamlı yüksek bulunmuş olup ONA (p=0,415), ONÇ (p=0,488), ONUÇ (p=0,705), ONKÇ (p=0,268) istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (Şekil 3.15, Tablo 3.5). 50 Şekil 3.15:IDK'lı olgularda tümör çapı ile NMP'ler arasındaki ilişki 51 Tablo 3.5: Tüm olgularda ve IDK’lı olgularda tümör çapı ve NMP arasındaki ilişki ALAN x ss N(%) ÇAP TÜM OLGULAR ÇAP (IDK) ÇEVRE p x ss UZUN ÇAP p x ss YOĞUNLUK KISA ÇAP p x ss p x ss 𝟐 ≤ 44(%41,9) 56,96±17,43 𝟐 < Ç𝑎𝑝 ≤ 5 47(%44,7) 56,95±18,14 >5 14(%13,3) 60,28±16,30 28,88±4,03 8,81±1,35 8,93±1,23 858,61±126,51 𝟐 ≤ 37(%44,5) 57,57±16,16 4,49±0,72 1,33±0,21 1,31±0,21 183,91±29,83 𝟐 < Ç𝑎𝑝 ≤ 5 36(%43,3) 59,79±18,32 >5 10(%12,0) 64,94±12,88 28,14±4,92 0,795 0,415 28,25±4,48 4,58±0,75 2,85±0,82 8,70±1,46 0,865 0,488 8,66±1,41 1,39±0,22 1,10±0,31 8,55±1,49 0,943 0,705 8,73±1,50 1,53±0,25 0,83±0,24 p 741,42±178,86 0,658 0,268 811,24±151,24 147,88±24,31 0,026* 0,010* 133,08±38,41 *(p<0,05) 52 Lenf Nodu Tutulumu ve Sayısı: Çalışmamızda 65 olguda (% 61,9) lenf nodu tutulumu izlenirken, 40 olguda (% 38) lenf nodu tutulumu izlenmemiştir. Lenf nodu tutulumu gösteren ve göstermeyen hastalar arasında ONA (p=0,981), ONÇ (p=0,709), ONUÇ (p=0,731), ONKÇ (p=0,875), ONY (P=0,903) bakımından anlamlı farklılık izlenmemiştir (Şekil 3.16, Tablo 3.1). 53 Şekil 3.16: Tüm olgularda lenf nodu tutulumu ile NMP'lerin karşılaştırılması 54 Tüm olgularda tutulan lenf nodu sayısı ile ONA (p=0,861), ONÇ (p=0,675), ONUÇ (p=0,785), ONKÇ (p=0,920), ONY (P=0,420) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır (Şekil 3.17, Tablo 3.6). 55 Şekil 3.17: Tüm olgularda metastatik lenf nodu sayısı ile NMP'ler arasındaki ilişki 56 IDK'lı hastalar arasında lenf nodu tutulumu gösteren 51 hasta (% 61,4), lenf nodu tutulumu göstermeyen 32 (% 38,5) hasta mevcuttur. IDK'lı hastalarda lenf nodu tutulumu ile ONA (p=0,630), ONÇ (p=0,341), ONUÇ (p=0,938), ONKÇ (p=0,446), ONY (P=0,494) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (Şekil 3.18, Tablo 3.2). 57 Şekil 3.18: IDK'lı olgularda lenf nodu tutulumu ile NMP'lerin karşılaştırılması 58 Ayrıca IDK' lı hastalarda tutulan lenf nodu sayısı ile ONA (p=0,773), ONÇ (p=0,701), ONUÇ (p=0,973), ONKÇ (p=0,664), ONY (P=0,250) arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır (Şekil 3.19, Tablo 3.6). 59 Şekil 3.19: IDK'lı olgularda metastatik lenf nodu sayısı ile NMP'ler arasındaki ilişki 60 Tablo 3.6: Tüm olguların ve IDK’lı olguların tutulan lenf nodu sayısı ile NMP arasındaki ilişki ALAN MET LN (TÜM OLGULAR) MET LN (IDK) N(%) x ss negatif 40(%38,2) 57,27±16,64 1-3 37(%35,2) 57,99±20,27 ÇEVRE x ss p UZUN ÇAP 28,05±4,34 8,76±1,36 28,32±5,22 8,63±1,62 0 ,861 x ss p 29,60±3,92 8,64±1,31 ,785 x ss p 8,73±1,70 811,14±149,69 0 0 ,920 14(%13,3) 59,74±15,30 10< 14(%13,3) 54,30±15,13 27,64±4,20 8,46±1,28 8,50±1,35 726,63±165,02 negatif 33(%39,75) 58,26±16,83 28,24±4,49 8,88±1,36 8,66±1,34 776,11±179,60 1-3 26(%31,32) 62,23±18,46 29,45±4,48 8,98±1,40 4-9 13(%15,66) 58,33±14,94 10< 11(%13,25) 57,75±14,79 ,773 0 29,31±3,92 28,52±4,24 ,701 8,89±1,18 8,77±1,27 ,973 8,86±1,33 796,89±171,50 9,08±1,44 827,78±156,53 0 0 8,73±1,29 8,72±1,39 p 789,05±189,05 4-9 0 8,97±1,77 x ss p 0 ,675 YOĞUNLUK KISA ÇAP ,664 801,00±177,79 0 ,420 0 ,250 709,99±155,73 *(p<0,05) 61 Ekstrakapsüler yayılım (EKY) : Lenf nodu tutulumu gösteren hastaların 27'sinde (% 25,7) EKY izlenirken, 78 hastada (% 74,2) EKY izlenmemiştir. EKY izlenen hastalarla EKY izlenmeyen hastalar arasında ONA (p=0,671), ONÇ (p=0,618), ONUÇ (p=0,668), ONKÇ (p=0,744), ONY (P=0,839) bakımından anlamlı istatistiksel farklılık izlenmemiştir (Şekil 3.20, Tablo 3.1). 62 Şekil 3.20: Tüm olgularda EKY ile NMP'ler arasındaki ilişki 63 IDK'lı hastalar arasında EKY izlenen 25 hasta (% 30,1), EKY izlenmeyen 58 (% 69,9) hasta mevcuttur. IDK' lı hastalarda EKY izlenen hastalarla EKY izlenmeyen hastalar arasında ONA (p=0,378), ONÇ (p=0,326), ONUÇ (p=0,313), ONKÇ (p=0,484), ONY (P=0,573) bakımından anlamlı istatistiksel farklılık izlenmemiştir (Şekil 3.21, Tablo 3.2). 64 Şekil 3.21: IDK'lı olgularda EKY ile NMP'ler arasındaki ilişki 65 Lenfovasküler İnvazyon (LVİ): 43 hastada (% 40.9) LVİ izlenirken, 62 hastada (% 59) LVİ izlenmemiştir. LVİ olan hastalar ile LVİ olmayan hastalar arasında ONA (p=0,398), ONÇ (p=0,383), ONUÇ (p=0,325), ONKÇ (p=0,537), ONY (P=0,291) bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (Şekil 3.22, Tablo 3.1). 66 Şekil 3.22: Tüm olgularda LVİ ile NMP'ler arasındaki ilişki 67 IDK'lı hastalar arasında LVİ olan 33 hasta (% 39,7), LVİ olmayan 50 (% 60,92) hasta mevcuttur. IDK'lı hastalarda LVİ olan hastalar ile LVİ olmayan hastalar arasında ONA (p=0,577), ONÇ (p=0,667), ONUÇ (p=0,463), ONKÇ (p=0,991), ONY (P=0,137) bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (Şekil 3.23, Tablo 3.2). 68 Şekil 3.23:IDK'lı olgularda LVİ ile NMP'ler arasındaki ilişki 69 Perinöral İnvazyon (PNİ) :16 hastada (%15,2) PNİ izlenirken, 89 hastada (%84,7) PNİ görülmemiştir. PNİ olan hastalar ile PNİ olmayan hastalar arasında ONA (p=0,577), ONÇ (p=0,483), ONUÇ (p=0,639), ONKÇ (p=0,450), ONY (P=0,985) bakımından anlamlı farklılık izlenmemiştir (Şekil 3.24, Tablo 3.1). 70 Şekil 3.24: Tüm olgularda PNİ ile NMP'ler arasındaki ilişki IDK'lı hastalar arasında PNİ olan 14 hasta (% 16,8), PNİ olmayan 69 (% 83,1) hasta mevcuttur. IDK'lı hastalarda PNİ olan hastalar ile PNİ olmayan hastalar 71 arasında ONA (p=0,714), ONÇ (p=0,731), ONUÇ (p=0,856), ONKÇ (p=0,766), ONY (P=0,744) bakımından anlamlı farklılık izlenmemiştir (Şekil 3.25, Tablo 3.2). 72 Şekil 3.25: IDK'lı olgularda PNİ ile NMP'ler arasındaki ilişki Evre: Mevcut hastalar evrelerine göre Evre 1, Evre 2, Evre 3 ve Evre 4 olmak üzere 4 grupta incelenmiştir. Evre 1 de 13 hasta (% 15,86), evre 2 de 34 hasta (% 41,47), evre 3 de 26 hasta (% 31,70), evre 4 de 9 hasta (% 10,97) mevcuttur. Hasta evreleri arasında ONA (p=0,979), ONÇ (p=0,823), ONUÇ (p=0,954), ONKÇ (p=0,891), ONY (P=0,717) bakımından anlamlı istatistiksel farklılık saptanmamıştır (Şekil 3.26, Tablo 3.7). 73 74 Şekil 3.26: Tüm olgularda Klinik evre ile NMP'ler arasındaki ilişki IDK'lı hastalar arasında Evre 1 de 11 hasta (% 16,42), evre 2 de 28 hasta (% 41,79), evre 3 de 20 hasta (% 29,85), evre 4 de 8 hasta (% 11,84) incelenmiştir. IDK'lı hastalarda hasta evreleri arasında ONA (p=0,977), ONÇ (p=0,782), ONUÇ (p=0,999), ONKÇ (p=0,818), ONY (P=0,760) bakımından anlamlı istatistiksel farklılık saptanmamıştır (Şekil 3.27, Tablo 3.7). 75 76 Şekil 3.27: IDK'lı olgularda Klinik evre ile NMP'ler arasındaki ilişki 77 Tablo : 3.7 Tüm olgularda ve IDK’lı olgularda evre ile NMP arasındaki ilişki ALAN N(%) EVRE (TÜM OLGULAR) EVRE (IDK) x ss evre1 13(%15,86) 57,95±15,01 evre2 34(%41,47) 58,21±20,28 ÇEVRE p x ss UZUN ÇAP p 28,66±3,68 p 8,90±1,17 28,01±5,42 0,979 x ss x ss p 8,62±1,24 8,67±1,73 0,823 YOĞUNLUK KISA ÇAP 776,71±187,34 0,891 0,717 evre3 26(%31,70) 58,05±17,07 28,93±4,50 8,78±1,40 8,75±1,38 773,12±151,78 evre4 9(%10,97) 60,88±14,58 29,39±3,53 8,90±0,80 9,11±1,35 839,12±106,04 evre1 11(%16,42) 59,78±15,55 29,14±3,77 9,05±1,22 8,73±1,29 741,02±149,89 evre2 28(%41,79) 61,38±18,85 28,79±4,93 0,977 9±1,50 0,782 9,00±1,42 0,999 p 763,14±155,13 8,79±1,65 0,954 x ss 788,21±195,46 0,818 0,760 evre3 20(%29,85) 63,26±13,60 29,98±3,28 9,01±1,28 9,33±1,27 826,16±105,47 evre4 8(%11,84) 61,58±15,15 29,97±3,93 9,07±0,78 9,02±1,23 778,93±172,22 78 Uzak metastaz: Olguların 9’unda (% 31,14) uzak metastaz saptanmış olup, 73 olguda (% 68,86) uzak metastaz saptanmamıştır. Uzak metastazı olan olgular ile uzak metastaz göstermeyen olgular arasında ONA (p=0,660), ONÇ (p=0,572), ONUÇ (p=0,778), ONKÇ (p=0,480), ONY (P=0,253) bakımından anlamlı istatistiksel farklılık izlenmemiştir (Şekil 3.28, Tablo 1.1). 79 Şekil 3.28: Tüm olgularda uzak metastaz ile NMP'ler arasındaki ilişki 80 IDK'lı olguların 8’inde (% 11,95) uzak metastaz saptanmış olup, 59 olguda (% 88,05) uzak metastaz saptanmamıştır. IDK'lı hastalarda uzak metastazı olan olgular ile uzak metastaz göstermeyen olgular arasında ONA (p=0,735), ONÇ (p=0,656), ONUÇ (p=0,961), ONKÇ (p=0,462), ONY (P=0,253) bakımından anlamlı istatistiksel farklılık izlenmemiştir (Şekil 3.29, Tablo 3.1). 81 Şekil 3.29:IDK'lı olgularda uzak metastaz ile NMP'ler arasındaki ilişki 82 Nekroz: Çalışmamızda 29 (% 27,6) hastada tümör nekrozu mevcut olup, 76 (% 72,3) hastada tümör nekrozu mevcut değildir. Tümör nekrozuna sahip hastalar ile tümör nekrozu bulunmayan hastalar arasında ONA (p=0,011), ONÇ (p=0,009), ONUÇ (p=0,014) ve ONKÇ (p=0,006) bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmiştir. Buna göre tümör nekrozu olan olgularda ONA, ONÇ, ONUÇ ve ONKÇ tümör nekrozu olmayan hastalardan yüksektir (Şekil 3.30). ONY (p=0,222) bakımından ise 2 grup arasında anlamlı farklılık bulunmamıştır (Tablo 3.1). 83 Şekil 3.30: Tüm olgularda tümör nekrozu ile NMP'ler arasındaki ilişki 84 IDK'lı hastalar arasında 26 (% 31,3) hastada tümör nekrozu mevcut olup, 57 (% 68,6) hastada tümör nekrozu mevcut değildir. Tümör nekrozuna sahip hastalar ile tümör nekrozu bulunmayan hastalar arasında ONÇ (p=0,042), ve ONKÇ (p=0,018) bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmiştir. Buna göre tümör nekrozu olan olgularda ONÇ (p=0,042), ve ONKÇ (p=0,018) tümör nekrozu olmayan hastalardan yüksektir (Şekil 3.31). ONA (p=0,056), ONUÇ (p=0,084), ONY (P=0,142) bakımından iki grup arasında anlamlı farklılık izlenmemiştir (Tablo 3.2). 85 Şekil 3.31:IDK'lı olgularda tümör nekrozu ile NMP'ler arasındaki ilişki 86 ER: Çalışmamızda IHK ER boyanma yüzdesi ile NMP arasında ilişki olup olmadığı araştırılmıştır. Buna göre ER ile boyanma göstermeyen 33 olgu (% 31,4), % 0-10 arası boyanma yüzdesine sahip 12 olgu (% 31,4), % 10-75 arası boyanma yüzdesine sahip 23 olgu (% 21,9), % 75 ve üstü boyanma yüzdesine sahip 37 olgu (% 31,4) 4 grup halinde incelenmiştir. ER boyanma yüzdeleri ile ONA (p=0,186), ONÇ (p=0,061), ONUÇ (p=0,152), ONKÇ (p=0,194), ONY (P=0,662) arasında anlamlı farklılık izlenmemiştir (Şekil 3.32, Tablo 3.8). 87 Şekil 3.32: Tüm olgularda ER boyanma yüzdelerinin NMP'ler bakımından karşılaştırılması 88 IDK'lı hastalar arasında IHK ER boyanma yüzdesi ile NMP arasında ilişki olup olmadığı araştırılmıştır. Buna göre ER ile boyanma göstermeyen 27 olgu (% 32,5), % 0-10 arası boyanma yüzdesine sahip 12 olgu (% 14,4), % 10-75 arası boyanma yüzdesine sahip 17 olgu (% 20,4), % 75 ve üstü boyanma yüzdesine sahip 27 olgu (% 32,5) 4 grup halinde incelenmiştir. ER boyanma yüzdeleri ile ONA (p=0,275), ONÇ (p=0,157), ONUÇ (p=0,403), ONKÇ (p=0,310), ONY (P=0,553) arasında anlamlı farklılık izlenmemiştir (Şekil 3.33, Tablo3.8). 89 Şekil 3.33: IDK'lı olgularda ER boyanma yüzdelerininNMP'ler bakımından karşılaştırılması 90 Tablo 3.8: Tüm olgularda ve IDK’lı olgularda ER boyanma yüzdeleri ile NMP arasındaki ilişki ALAN N(%) ER (Tüm Olgular) ER (IDK) x ss ÇEVRE p x ss UZUN ÇAP p x ss p x ss NEGATİF 33(%31,42) 62,81±15,95 30,07±3,84 9,15±1,21 9,13±1,27 <10 12(%11,42) 52,63±13,17 27,14±3,75 8,45±1,23 8,28±1,12 0,186 843,95±138,64 0,194 0,662 >75 37(%35,23) 55,63±17,44 27,64±4,57 8,59±1,31 8,53±1,53 785,74±150,25 NEGATİF 27(%32,5) 62,71±15,73 30,09±3,84 9,18±1,22 9,09±1,27 762,31±151,70 <10 12(%14,4) 52,63±13,17 10-75 17(%20,4) 62,22±18,65 29,18±4,73 8,96±1,57 9,00±1,37 777,75±234,85 >75 27(%32,5) 57,63±17,51 28,09±4,61 8,77±1,28 8,67±1,52 798,62±157,23 8,45±1,23 0,403 8,28±1,12 p 774,48±153,03 55,19±20,42 0,157 8,50±1,63 x ss 23(%21,90) 27,14±3,75 8,37±1,79 0,152 p 10-75 0,275 27,44±5,38 0,061 YOĞUNLUK KISA ÇAP 786,35±211,62 0,310 843,95±138,64 0,553 *(p<0,05) 91 PR: Çalışmamızda IHK PR boyanma yüzdesi ile NMP arasında ilişki olup olmadığı araştırılmıştır. Buna göre PR ile boyanma göstermeyen 40 olgu (% 38), % 0-10 arası boyanma yüzdesine sahip 10 olgu (% 9,5), % 10-75 arası boyanma yüzdesine sahip 23 olgu (% 21,9), % 75 ve üstü boyanma yüzdesine sahip 32 olgu (% 30,4) 4 grup halinde incelenmiştir. PR boyanma yüzdeleri ile ONA (p=0,115), ONÇ (p=0,101), ONUÇ (p=0,185), ONKÇ (p=0,105), ONY (P=0,488) arasında anlamlı farklılık izlenmemiştir (Şekil 3.34, Tablo 3.9). 92 Şekil 3.34: Tüm olgularda PR boyanma yüzdelerinin NMP'ler bakımından karşılaştırılması 93 IDK'lı hastalar arasında IHK PR boyanma yüzdesi ile NMP arasında ilişki olup olmadığı araştırılmıştır. Buna göre PR ile boyanma göstermeyen 33 olgu (% 39,7), % 0-10 arası boyanma yüzdesine sahip 8 olgu (% 9,6), % 10-75 arası boyanma yüzdesine sahip 16 olgu (% 19,2), % 75 ve üstü boyanma yüzdesine sahip 26 olgu (% 31,3) 4 grup halinde incelenmiştir. PR boyanma yüzdeleri ile ONA (p=0,157), ONÇ (p=0,124), ONUÇ (p=0,225), ONKÇ (p=0,114), ONY (P=0,506) arasında anlamlı farklılık izlenmemiştir (Şekil 3.35, Tablo 3.9). 94 Şekil 3.35: IDK'lı olgularda PR boyanma yüzdelerinin NMP'ler bakımından karşılaştırılması 95 Tablo 3.9: Tüm olgularda ve IDK'lı olgularda PR boyanma yüzdelerine göre NMP arasındaki ilişki ALAN PR PR x ss negatif 40(%38,61) 60,50±16,79 29,11±4,32 8,94±1,25 8,94±1,34 782,61±142,60 <15 10(%9,52) 45,88±14,63 25,23±4,19 7,85±1,47 7,74±1,23 830,52±161,43 10-75 23(%21,90) 58,59±15,67 28,68±3,83 8,71±1,34 8,88±1,17 819,47±174,44 >75 32(%30,47) 56,18±19,51 27,90±5,24 8,66±1,59 8,48±1,74 760,33±185,55 negatif 33(%39,73) 62,49±16,10 29,62±4,16 9,09±1,20 9,10±1,26 790,67±149,74 <15 8(%9,62) 48,22±15,35 0,115 p 0,101 25,74±4,51 0,157 (IDK) x ss YOĞUNLUK KISA ÇAP x ss p x ss UZUN ÇAP N(%) (TÜM OLGULAR) ÇEVRE p 0,185 8,03±1,54 0,124 p x ss 0,488 0,085 7,91±1,32 0,225 p 847,28±150,71 0,506 0,114 10-75 16(%19,24) 61,23±14,58 29,36±3,56 8,99±1,20 9,00±1,11 810,16±179,89 >75 26(%31,31) 57,84±18,48 28,38±4,75 8,84±1,43 8,60±1,57 753,13±195,13 *(p<0,05) 96 CerB-B2: Çalışmamızda NMP ile İHK CerB-B2 boyanması arasındaki ilişki karşılaştırılmıştır. 29 olguda (% 27,6) Skor 0, 3 olguda (% 2,8) skor 1, 31 olguda (% 29,5) skor 2, 42 olguda (% 40) skor 3 boyanma tespit edilmiştir. Buna göre skor 3 CerB-B2 boyanma gösteren olgularda, skor 2 CerbB2 boyanma gösteren olgulara göre ONA (p=0,009), ONÇ (p=0,014), ONUÇ (p=0,006) ve ONKÇ (p=0,018) istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Yine skor 3 CerbB2 boyanma, skor 0 CerB-B2 boyanmaya göre ONA (p=0,000), ONÇ (p=0,000), ONUÇ (p=0,000) ve ONKÇ (p=0,000) bakımından anlamlı yüksek bulunmuştur (Şekil 3.36). Diğer skorlar arasında NMP bakımından anlamlı farklılık izlenmemiştir (Tablo 3.10). 97 Şekil 3.36: Tüm olgularda CerB-B2 boyanma skorlarının NMP'ler bakımından karşılaştırılması 98 IDK'lı hastalar arasında NMP ile İHK CerB-B2 boyanması arasındaki ilişki karşılaştırılmıştır. 19 olguda (% 22,8) skor 0, 2 olguda (% 2,4) skor 1, 25 olguda (% 30,1) skor 2, 37 olguda (% 44,5) skor 3 boyanma tespit edilmiştir. Buna göre skor 3 CerB-B2 boyanma gösteren olgularda, skor 2 CerB-B2 boyanma gösteren olgulara göre ONA (p=0,013), ONÇ (p=0,018), ONUÇ (p=0,007) ve ONKÇ (p=0,021) bakımından anlamlı yüksek bulunmuştur. Yine skor 3 CerbB2 boyanma gösteren olgularda, skor 0 CerB-B2 boyanma gösteren olgulara göre ONA (p=0,000), ONÇ (p=0,000), ONUÇ (p=0,000) ve ONKÇ (p=0,000) bakımından anlamlı yüksek bulunmuştur (Şekil 3.37). Diğer skorlar arasında NMP bakımından anlamlı farklılık izlenmemiştir (Tablo 3.10). 99 Şekil 3.37: IDK'lı olgularda CerB-B2 boyanma skorlarının NMP'ler bakımından karşılaştırılması 100 Tablo 3.10: Tüm olgularda ve IDK’lı olgularda Cerb-B2 boyanma oranları ile NMP arasındaki ilişki ALAN N(%) 0 CERB-B2 (TÜM OLGULAR) 1 2 3 0 1 CERB-B2 IDK 29(%27,6) 3(%2,9) 31(%29,5) 42(%40) x ss ÇEVRE p 48,19±15,44 p 25,99±4 51,58±35,86 x ss p x ss p 8±1,33 7,91±3,34 0,000* YOĞUNLUK KISA ÇAP 7,98±1,31 26,30±11,12 0,000* 490,06±323,72 0,000* 0,012* 27,57±4,65 8,44±1,31 8,44±1,41 796,31±149,60 66,62±14,02 30,62±3,21 9,47±1,01 9,39±1,07 809,89±158,70 26,18±4,16 8,16±1,34 7,95±1,31 808,37±153,04 32,70±1,38 9,81±0,90 10,18±0,39 431,73±434,94 71,65±12,48 2 25(%30,1) 55,36±16,29 3 37(%44,5) 67,32±13,78 0,000* 27,82±4,71 30,81±3,14 0,000* 8,51±1,32 9,52±1,01 0,000* 8,52±1,39 9,44±1,05 p 781,96±149,03 8,11±3,29 0,000* x ss 54,47±16,37 19(%22,8) 49,44±15,93 2(%2,4) x ss UZUN ÇAP 0,000* 787,70±159,13 0,024* 797,28±159,03 101 4. TARTIŞMA Meme kanseri kadınlarda en sık görülen malign tümördür. Dünyada, yılda ortalama 1 milyondan fazla meme kanseri tanısı almış kadın hasta vardır (Rosai 2004). Meme kanseri kadınlarda kansere bağlı ölümlerde akciğer kanserinden sonra ikinci sırada yer almaktadır (Erhan ve ark 2007). Meme kanseri gelişmesinde bilinen çeşitli faktörler mevcuttur. Bunlar arasında genetik yatkınlık, artmış östrojen maruziyeti, cinsiyet, yaş, radyasyon, çeşitli toksinler, alkol ve sigara kullanımı, aşırı kilo, diyet, diğer memede veya endometriumda karsinom varlığı gibi çeşitli faktörler sayılabilir. Meme kanserinin prognozunu belirlemede yine önemli bir takım faktörler mevcuttur. Bunlar; tümör çapı, lenf nodu tutulumu ve tutulan lenf nodu sayısı, uzak metastaz, eşlik eden in situ karsinom varlığı, inflamatur karsinom varlığı, histolojik derece, histolojik subtip, ER, PR, CerB-B2 İHK boyanma durumu, LVİ, PNİ, neoadjuvan tedavi sonrası yanıt, proliferasyon indeksi, gen ekspresyon durumu ve DNA profilidir (Kumar ve ark 2010). Meme karsinomunun da içinde olduğu bir çok farklı kanser türünde, nükleer morfometrinin prognostik önemi yapılan çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir (Baak ve ark 1985; Kronqvist ve ark 1998; Parada ve ark 1999). Meme karsinomlarında kalitatif değerlendirmenin yanında nükleer morfometrik ölçüm gibi kantitatif yöntemlerin değeride gittikçe önem kazanmaktadır. (William ve ark 1997). Nükleer morfometri pahalı olmayan donanımı, basit kullanım şekli ve tekrarlanabilir sonuçları ile rutin patoloji pratiğinde kolaylıkla kullanılmaya imkan sağlar. Subjektif yöntemlere göre morfometrik ölçüm daha az zaman kaybı sağlar ve özel yetişmiş personel ihtiyacına daha az gereksinim duyar (Abdalla ve ark 2009). Çeşitli otörler meme kanserlerinde nükleer ölçümün prognostik öneminden bahsetmişlerdir. Benzer şekilde tiroid karsinomu, renal hücreli karsinom gibi farklı tümörlerde de nükleus çapındaki değişikliklerin tümör prognozuyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Meme kanserinin prognozunu belirlemede subjektif derecelendirme sistemleri başarıyla kullanılmıştır ancak kantatif metodlar, standardizasyon ve doğru ve kesin yöntemler günümüzde daha da önem kazanmaktadır. Son yıllarda meme kanserinin erken tespiti ve modern tedavi yöntemlerinin gelişmesi hastalığın 102 prognozunu da etkilemektedir. Bu şekilde hastalığın natürünün değişmesi histolojik derecelendirme sisteminin gelişmesini ve modifikasyonunu gerektirmektedir (Buhmeida ve ark 2010). Çalışmamızda meme karsinomlarında çeşitli prognostik faktörler ve immünohistokimyasal belirteçler ile nükleer morfometrik parametreler arasındaki ilişkiyi gözden geçirmeyi amaçladık. Birçok çalışmada ONA, ONÇ, ONKÇ, ONUÇ gibi parametreler kullanılmış ancak genellikle bir veya bir kaç parametre daha belirleyici olmuştur. Kronqvist ve ark.'nın yaptığı çalışmada ONKÇ ile diğer NMP'e göre daha efektif sonuçlar alınırken, Ikpatt ve ark., Abdalla ve ark. ve Buhmeida ve ark.'nın yaptığı çalışmalarda ONA ile daha verimli sonuçlar elde edilmiştir. Bizim çalışmamızda da ONA diğer parametrelere göre daha belirleyici olmuştur. İnvaziv meme karsinomlu hastalarda, pozitif aksiller lenf nodu varlığı en önemli prognostik faktördür (Schnitt ve Collins 2013). Literatürde lenf nodu tutulumu ile NMP arasındaki ilişkiyi araştıran bir çok çalışma mevcuttur. Ikpatt ve ark.' nın Afrikalı meme kanserli 129 hastada ONA, ONÇ, ONUÇ, ONKÇ'yı içeren nükleer morfometri üzerinde yaptıkları çalışmada lenf nodu tutulumu olan hastalarda lenf nodu tutulumu olmayan hastalara göre ONA'nın (p = 0.0202) anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmış ancak diğer NMP ile anlamlı ilişki saptanmamıştır. Abdalla ve ark. 131 meme kanserli hastada ONA, ONÇ, ONUÇ, ONKÇ’yı içeren NMP ile klinikopatolojik özellikler ve prognoz arasındaki ilişkiyi araştırdıkları çalışmada lenf nodu tutulumu olan hastalarda, lenf nodu tutulumu olmayan hastalara göre ONA (p=0.001), ONÇ (p=0.001), ONUÇ (p=0.005), ONKÇ (p=0.001) anlamlı yüksek bulunmuştur. Buhmeida ve Ark. Sudi Arabistanlı meme kanserli hastalarda ONA, ONÇ, ortalama nükleer çap ve yuvarlaklık içeren NMP’nin prognoz üzerine etkilerini araştırdıkları çalışmada lenf nodu tutulumu olan hastalarda lenf nodu tutulumu olmayan hastalara göre ONÇ'nin (p<0.04) anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmış ancak diğer NMP ile anlamlı ilişki saptanmamıştır. Chiusa ve ark. nın meme kanserli erkek hastalarda ONA ve ONÇ' yi içeren NMP ile prognoz ve hücre proliferasyon aktivitesi, DNA içeriği, onkogen ekspresyonu arasındaki ilişkiyi araştırdıkları çalışmada lenf nodu tutulumu olan hastalarla, lenf nodu tutulumu 103 olmayan hastalar arasında ONA (p=0.9) ve ONÇ (p=0.9) bakımından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Selvarajan ve ark.'nın yaptığı çalışmada Cerb-B2 pozitif hastalar arasında lenf nodu tutulumu olan hastalar ile olmayan hastalar arasında ONA, ONÇ ve yuvarlaklık bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Çalışmamızda lenf nodu tutulumu olan hastalar ile lenf nodu tutulumu olmayan hastalar arasında NMP bakımından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Bu da literatürdeki bazı çalışmalar ile uyumlu iken, bazı çalışmaların sonuçlarını ise desteklememektedir. IDK ile karşılaştırıldığında medüller karsinom, kribriform karsinom, tübüler karsinom, saf müsinöz karsinom, papiller karsinom ve sekretuar karsinom prognozu daha iyi iken, taşlı yüzük hücreli karsinom, metaplastik karsinom, skuamoz hücreli karsinom ve nöroendokrin özellikler içeren karsinomlar daha kötü prognozludurlar. (Çakır ve ark 2009). Literatürde histolojik subtip ile NMP arasındaki ilişkiyi inceleyen bir çok çalışma vardır. Ikpatt ve Ark.'nın yaptığı çalışmada IDK, ILK ve diğer tipler olarak gruplandırdıkları histolojik subtip ile nükleer morfometri karşılaştırılmasında, IDK' nın, hem ILK hem de diğer subtiplere göre ONA (p = 0.0011) bakımından yüksek olduğu saptanmış ancak diğer NMP bakımından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Abdalla ve ark.’nın yaptığı çalışmada IDK, ILK ve diğer tipler olarak gruplandırılan histolojik tip ile nükleer morfometri karşılaştırılmasında histolojik tiplerden IDK, ILK'a göre ONA (p<0.001), ONÇ (p<0.001), ONUÇ (p<0.001), ONKÇ (p<0.001) bakımından anlamlı yüksek bulunmuştur. Aynı çalışmada diğer spesifik tipler, ILK'a göre tüm NMP (p<0.001) bakımından anlamlı yüksek bulunmuştur. Yine bu çalışmada NMP, IDK da diğer özel tiplere göre hafif yüksek bulunmuş ancak istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Çalışmamızda da histolojik subtipler iler NMP arasındaki ilişki karşılaştırılmıştır. IDK, ILK ve diğer tipler arasında 3 grup halinde yaptığımız karşılaştırmada literatürden farklı olarak NMP bakımından anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Bunun sebebi gruplar arası olgu sayısındaki belirgin fark olabilir. Literatürde benzerine karşılaşmadığımız şekilde olgular; IDK ile diğer tüm tipler şeklinde 2 grup halinde NMP bakımından karşılaştırıldığında IDK olgularında, diğer subtiplere göre ONUÇ istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuş, diğer NMP bakımından IDK ve diğer histolojik subtiplerin oluşturduğu grup arasında anlamlı farklılık izlenmemiştir. 104 Meme karsinomlarında histolojik derecenin yüksek olması, lenf nodu tutulumu ve tümör çapından bağımsız olarak, uzak metastaz ve kısa sağkalım süresi ile ilişkilidir (Elston ve Ellis 1991). Derece I tümörü olan olguların %85’i, derece II’lerin %60’ı, derece III’lerin %15’i 10 yıllık sağkalım süresine sahiptir ( Kumar ve ark. 2005). Literatürde IDK 'nın histolojik derecelerinin kendi içerisinde ve ILK ile NMP ile arasındaki ilişkisini araştıran çeşitli çalışmalar mevcuttur. Ikpatt ve ark.' nın yaptığı çalışmada IDK derece 3, IDK derece 1'e göre ONA (p < 0.0001) bakımından anlamlı yüksek bulunmuştur. Chiusa ve ark.’nın yaptığı çalışmada derece 3, derece 1' e göre ONA (p=0,001) ve ONÇ (p=0,0005) bakımından; derece 2, derece 1'e göre ONA (p=0,01) ve ONÇ (p=0.005) bakımından istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur. Abdalla ve ark. yaptığı çalışmada Derece 3 IDK olgularında derece 2 IDK olgularına göre tüm nükleer parametreler bakımından (p<0.001) istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur. Buhmeida ve ark.' nın yaptığı çalışmada Derece 3 IDK, Derece 2 ve derece 1 IDK olgularına göre ONA (p<0.0001), ONÇ (p<0.0001) ve ortalama çap (p<0.0001) bakımından anlamlı yüksek bulunmuş ancak yuvarlaklık bakımından anlamlı farklılık bulunamamıştır. Selvarajan ve ark.'nın yaptığı çalışmada Cerb-B2 pozitif tümörlü hastalarda arasında derece 3 tümörlü hastalar derece 1 ve derece 2 tümörlü hastalara göre ONA (p=0.0095) ve ONÇ (p=0,03) bakımından anlamlı yüksek bulunmuştur. Prvulovic ve ark.'nın 42 meme kanserli hastada ince iğne aspirasyon sitolojisinde meme kanserinin farklı derece ve tiplerinin morfometri ile ilişkisini araştırdıkları çalışmalarında IDK arasında derece 3 IDK'da, derece 2 IDK'a göre ONA (p<0,0253) ve ONÇ (p<0,000); derece 3 IDK'da, derece 1 IDK'a göre ONA (p<0,000) ve ONÇ (p<0,000); derece 2 IDK'da, derece 1 IDK'a göre ONA (p<0,000) ve ONÇ (p<0,000) anlamlı yüksek bulunmuştur. IDK ile ILK arasında; derece 3 IDK'da, ILK'a göre ONA (p<0,000) ve ONÇ (p<0,0243); derece 2 IDK'da, ILK'a göre ONA (p<0,000) ve ONÇ (p<0,000); ILK'da, Derece 1 IDK'ye göre ONA (p<0,000) ve ONÇ (p<0,019) anlamlı yüksek bulunmuştur. Çalışmamızda IDK; derece 1, derece 2 ve derece 3 şeklinde gruplandırılıp kendi içinde ve ILK ile karşılaştırılmıştır. Literatürdeki çalışmalara benzer şekilde bizim çalışmamızda da derece 3 IDK ONKÇ, derece 1 IDK'a göre anlamlı yüksek bulunmuştur. Yine literatür ile uyumlu olarak Derece 3 IDK da, ONA, ONÇ, ONUÇ ve ONKÇ, ILK'a göre anlamlı yüksek bulunmuştur. 105 Meme karsinomlarında primer tümör çapı, lenf bezi metastazı ve sağ kalım oranları ile yüksek korelasyon göstermektedir (Yoshimoto ve ark 1993). Literatürde tümör çapı ile NMP ilişkisini araştıran bir çok çalışma mevcuttur. Ikpatt ve ark.'nın yaptıkları çalışmada 3 cm den büyük tümör çapına sahip olgularda, 3 cm den küçük tümör çapına sahip olgulara göre (p<0.0001) ONA'nın anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmıştır. Abdalla ve ark.'nın yaptıkları çalışmada 3 cm den büyük tümör çapına sahip olgularda, 3 cm den küçük tümör çapına sahip olgulara göre ONA (p=0,03), ONÇ (p=0,04), ONUÇ (p=0,08), ONKÇ'nin (p=0,01) anlamlı yüksek olduğu saptanmıştır. Laderkarl M.'nin memenin duktal karsinomlarında mitoz sayısının ve ortalama nükleer alanın önemini araştırdığı çalışmada tümör çapının yüksek olduğu olgularda ONA'nın (P = 0.04) arttığı saptanmıştır. Selvarajan ve ark.'nın yaptığı çalışmada Cerb-B2 pozitif hastalar arasında tümör çapı 2 cm den büyük hastlarda tümör çapı 2 cm ve daha küçük hastalara göre ONÇ'nin (p=0,046) daha yüksek olduğu saptanmıştır. Tan ve ark.'nın duktal karsinoma in situ' lu hastalarda patolojik parametrelerle ONA, ONÇ'yi içeren NMP arasındaki ilişkiyi karşılaştırdıkları çalışmada tümör çapı ile ONA (p<0,01) ve ONÇ (p<0,01) arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. Çalışmamızda 5 cm üstü tümör çapına sahip olgularda, 2 cm ve altı tümör çapına sahip olgulara göre ONY anlamlı yüksek bulunmuştur. Literatürdeki çalışmalardan farklı olarak tümör çapı ile diğer NMP arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. Literatürdeki çalışmalarda olgular tümör çapına göre 2 gruba ayrılarak NMP'ler bakımından karşılaşılaştırılmışken, çalışmamızda TNM evreleme sistemine uygun olarak 4 grupta incelenmiştir. Tümör çapı ile NMP arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunamamış olmasının, gruplar arasındaki olgu sayısı farklığından kaynaklanmış olabileceği düşünülebilir. Meme kanserinde evreleme tedavinin belirlenmesinde temel kriterdir (Tavasolli ve Devilee 2003). Literatürde evre ile NMP'ler arasındaki ilişkiyi inceleyen bir kaç adet çalışma mevcuttur. Ikpatt ve ark.'nın hastaları klinik evrelere göre Evre 1, 2, 3, 4 şeklinde gruplandırdıkları çalışmada Evre 4 hastalarda, evre 1 hastalara göre ONA (p = 0.0100) istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur. Abdalla ve ark.'nın yaptıkları çalışmada yüksek evreye sahip hastalarda (Evre 3 ve 4) düşük evreye sahip hastalara (Evre 1 ve 2) göre NMP yüksek bulunmuş ancak istatistiksel olarak anlamlı bulgu saptanmamıştır. Çalışmamızda 4 kategoride incelediğimiz klinik evre ile NMP arasındaki ilişki karşılaştırılmış ancak literatüdeki 106 bazı çalışmalardan farklı olarak anlamlı istatistiksel farklılık saptanmamıştır. Bu durum gruplar arasındaki olgu sayısı farklılığından kaynaklanmış olabilir. İnvaziv meme karsinomlarında santral ve yaygın nekroz, tümörün hızlı büyüme oranını yansıttığı için prognostik olarak olumsuz bir özellik olarak kabul edilmektedir (Jimenez ve ark 2001). Literatürde invaziv meme karsinomlu hastalarda tümör nekrozu ile NMP'ler arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmaya rastlanmamıştır. Tan ve Ark.'nın duktal karsinoma in situ' lu hastalarda patolojik parametrelerle ONA, ONÇ'yi içeren NMP arasındaki ilişkiyi karşılaştırdıkları çalışmada ONA (p=0,0029) ve ONÇ (p=0,0053) nekroz içeren olgularda, nekroz içermeyen olgulara göre daha yüksek bulunmuştur. Çalışmamızda tümör nekrozu olan hastalar ile tümör nekrozu olmayan hastalar NMP bakımından karşılaştırılmış, tümör nekrozuna sahip olan hastalarda ONA, ONÇ, ONUÇ ve ONKÇ anlamlı yüksek bulunmuştur. ONY bakımından ise 2 grup arasında anlamlı farklılık bulunamamıştır. Meme kanseri 25 yaşın altında nadirdir. Bu yaştan sonra menapoza kadar devamlı artar ve daha sonraki dönemde bunu yavaş bir yükselme izler. Ortalama tanı yaşı 64’dür (Kumar ve ark 2005). Buhmeida ve ark.' nın yaptığı çalışmada yaşı ortalamanın üstünde olan hastalar ile yaşı ortalamanın altında olan hastalar arasında ONA (p=0,22) bakımından anlamlı istatistiksel farklılık bulunamamıştır. Çalışmamızdada Buhmeida ve ark.'nın çalışmasına benzer şekilde yaş ile NMP arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. Lenfovasküler invazyon erken lokal rekürrens ve uzak metastazın önemli bir belirleyicisidir (Tavasolli ve Devilee 2003). Literatürde LVİ ile NMP'ler arasındaki ilişkiyi inceleyen bir kaç adet çalışma mevcuttur. Buhmeida ve ark.' nın yaptığı çalışmada LVİ olan hastalarda, LVİ olmayan hastalara göre ONA ( p<0.01), ONÇ ( p<0.02), ve çap ( p<0.01), istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek bulunmuştur. Selvarajan ve Ark.'nın yaptığı çalışmada CerbB2 pozitif hastalardan LVİ olan hastalar ile olmayan hastalar arasında ONA, ONÇ ve yuvarlaklık bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Çalışmamızda da benzer şekilde LVİ olan hastalar ile LVİ olmayan hastalar arasında NMP bakımından anlamlı farklılık saptanmamıştır. 107 İnvaziv karsinomların yaklaşık olarak %10’unda görülen perinöral invazyon, yüksek dereceli tümörlerde oluşma egilimindedir ve sıklıkla lenfatik tümör embolisi ile birliktedir (Rosen 2001). Literatürde perinöral invazyon ile NMP arasındaki ilişkinin araştırıldığı çalışmaya rastlanmamıştır. Çalışmamızda perinöral invazyon olan hastalar ile perinöral invazyon olmayan hastalar arasında NMP bakımından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Meme karsinomlu hastalarda ER ve PR durumu tedaviyi belirlemede önemli role sahiptirler. Adjuvan tamoksifene yanıtı öngörmede kullanılırlar (Tavassoli ve Devilee 2012). Literatürde ER, PR IHK boyanma ile NMP'ler arasındaki ilişkiyi araştıran bir adet çalışma mevcuttur. Selvarajan ve Ark.'nın yaptığı çalışmada ER, PR pozitif ve ER, PR negatif şeklinde iki grup ONA, ONÇ, yuvarlaklık bakımından karşılaştırılmıştır. ER, PR pozitif tümörlü vakalar ile ER, PR negatif tümörlü vakalar arasında NMP bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Çalışmamızda ER, PR boyanma yüzdesi ile NMP arasındaki ilişki karşılaştırılmıştır. Literatürdeki Selvarajan ve ark.'nın yaptığı çalışmaya benzer olarak ER, PR boyanma yüzdeleri ile NMP arasında anlamlı istatistiksel farklılık saptanmamıştır. Cerb-B2 artmış ekspresyonu Herceptin tedavisine cevap için mükemmel bir belirteç olsa da, tümör derecesiyle de ilişkili olarak özellikle aksiller lenf bezi metastazı olan hastalarda Cerb-B2 pozitifliğinin kötü prognoz ile korele olduğu gösterilmiştir (Press ve ark 1997). Literatürde Cerb-B2 ekpresyonu ile NMP'ler arasındaki ilişkiyi inceleyen az sayıda çalışma mevcuttur. Selvarajen ve Ark. 'nın meme karsinomlarında Cerb-B2'nin yüksek ekspresyonunun prognoz ve ONA, ONÇ ve yuvarlaklığı içeren nükleer morfometri ile ilişkisini araştırdıkları çalışmada skor 0 ve skor 1 negatif; skor 2 ve skor 3 pozitif kabul edilerek iki grup arasında NMP bakımından farklılık olup olmadığı araştırılmıştır. Cerb-B2 negatif tümörlerde hücrelerin Cerb-B2 pozitif tümör hücrelerine göre daha yuvarlak (p=0,0322) olduğu saptanmış, ONA (p=0,7039) ve ONÇ (p=0,5192) bakımından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Poller ve ark.'nın Cerb-B2 ekspresyonunun nükleus ve flow sitometri ile ilişkisini araştırdıkları çalışmada Cerb-B2 pozitif DKIS' lı hastalarda, Cerb-B2 negatif DKIS'lı hastalara göre ONA (p<0,001) anlamlı yüksek bulunmuştur. Benzer şekilde Cerb-B2 pozitif invaziv meme karsinomlu hastalarda, CerbB2 negatif 108 invaziv meme karsinomlu hastalara göre ONA (p=0,037) anlamlı yüksek bulunmuştur. İnvaziv karsinomlu ve DCIS'lı olgular birlikte gruplandırılıp karşılaştırıldığında CerbB2 pozitif olgular, Cerb-B2 negatif olgulara göre ONA (p<0,001) anlamlı yüksek bulunmuştur. Çalışmamızda skor 3 Cerb-B2 boyanma, skor 2 CerbB2 boyanmaya göre ONA, ONÇ, ONUÇ ve ONKÇ bakımından anlamlı yüksek bulunmuştur. Yine skor 3 Cerb-B2 boyanma, skor 0 Cerb-B2 boyanmaya göre ONA, ONÇ, ONUÇ ve ONKÇ bakımından anlamlı yüksek bulunmuştur. Poller ve ark. çalışmasında Cerb-B2 pozitif invaziv meme karsinomlu ve DKIS'lı hastalarda, CerbB2 negatif invaziv meme karsinomlu ve DKIS'lı hastalara göre ONA daha yüksek bulunmuş ve buna göre Cerb-B2’nin artmış ekspresyonu sonucu anormal genetik materyal birikiminin nükleus boyutunda artışa neden olduğu söylenebileceği ifade edilmiştir. Bizim sonuçlarımız da bu ifadeyi destekler niteliktedir. 109 5. SONUÇ Çalışmamızda bilgisayarlı morfometrik ölçüm ile meme karsinomlarında tümör hücre nükleuslarının ONA, ONÇ, ONUÇ, ONKÇ ve ONY’i hesaplanmış ve elde edilen veriler tümör histolojik tipi, tümör derecesi, tümör evresi, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, lenf nodu tutulumu, lenf nodu sayısı, lenf nodlarında ekstrakapsüler yayılım varlığı, tümör çapı, tümör nekrozu varlığı gibi klinikopatolojik prognostik parametrelerle ilişkisi araştırılmıştır. Ayrıca tümör hücrelerinde ER, PR, Cerb-B2 immünohistokimyasal belirteçlerinin ekspresyon derecesi ile nükleer morfometrik parametrelerin arasındaki ilişki de çalışmamızda araştırılmıştır. Elde edilen veriler istatiksel olarak değerlendirilmiştir. Buna göre: Yaş ile NMP arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. Lenf nodu tutulumu gösteren ve lenf nodu tutulumu göstermeyen hastalar arasında NMP bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. IDK'lı hastalarda lenf nodu tutulumu ile NMP arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. Tutulan lenf nodu sayısı ile NMP arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. IDK' lı hastalarda tutulan lenf nodu sayısı ile NMP arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. Tümör çapı ile NMP arasındaki ilişkiye bakıldığında 5 cm üstü tümör çapına sahip olgularda, 2 cm ve altı tümör çapına sahip olgulara göre istatistiksel olarak ONY (p=0,043) daha yüksek bulunmuştur. Tümör çapı ile diğer NMP arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. 110 IDK'lı hastalarda 5 cm üstü tümör çapına sahip olgularda, 2 cm ve altı tümör çapına sahip olgulara göre ONY (p=0,010) anlamlı yüksek bulunmuştur. Tümör çapı ile diğer NMP arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. IDK ve diğer histolojik subtipleri 2 grup halinde karşılaştırdığımızda, IDK'lı hastalarda, diğer subtipli hastalara göre istatistiksel olarak ONUÇ (P=0,004) daha yüksek saptanmıştır. Diğer NMP bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmemiştir. 3 grup halinde karşılaştırdığımız IDK, ILK ve diğer subtipler arasında NMP bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmemiştir. Tüm histolojik subtipler tek tek karşılaştırıldığında NMP bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmemiştir. Derece 3 IDK'lı hastalarda derece 1 IDK'lı hastalara göre ONKÇ (p=0,048) daha yüksek saptanmıştır, iki grup arasında diğer NMP bakımından anlamlı farklılık izlenmemiştir. Derece 3 IDK'lı hastalarda, ILK'lı hastalara göre ONA (p=0,009), ONÇ (p=0,02), ONUÇ (p=0,014), ONKÇ (p=0,020) daha yüksek saptanmıştır. ILK’lı hastalar ile derece 3 dışında tümör derecesine sahip IDK'lı hastalar arasında NMP bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Tüm olgularda EKY izlenen hastalarla EKY izlenmeyen hastalar arasında NMP bakımından anlamlı istatistiksel farklılık izlenmemiştir. IDK' lı hastalarda EKY izlenen hastalarla EKY izlenmeyen hastalar arasında NMP bakımından anlamlı istatistiksel farklılık izlenmemiştir. 111 Tüm olgularda LVİ olan hastalar ile LVİ olmayan hastalar arasında NMP bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. IDK'lı hastalarda LVİ olan hastalar ile LVİ olmayan hastalar arasında NMP bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. PNİ olan hastalar ile PNİ olmayan hastalar arasında NMP bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmemiştir. IDK'lı hastalarda PNİ olan hastalar ile PNİ olmayan hastalar arasında NMP bakımından istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmemiştir. Tüm olgularda hasta klinik evreleri arasında NMP bakımından anlamlı istatistiksel farklılık saptanmamıştır. IDK'lı hastalarda hasta evreleri arasında NMP bakımından anlamlı istatistiksel farklılık saptanmamıştır. Tüm olgularda uzak metastazı olan olgular ile uzak metastaz göstermeyen olgular arasında MNP bakımından anlamlı istatistiksel farklılık izlenmemiştir. IDK'lı hastalarda uzak metastazı olan olgular ile uzak metastaz göstermeyen olgular arasında MNP bakımından anlamlı istatistiksel farklılık izlenmemiştir. Tümör nekrozu olan olgularda ONA (p=0,011), ONÇ (p=0,009), ONUÇ (p=0,014) ve ONKÇ (p=0,006) tümör nekrozu olmayan hastalardan istatistiksel olarak daha yüksektir. ONY bakımından ise 2 grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır. IDK’lı hastalarda tümör nekrozu olan olgularda ONÇ (p=0,042), ve ONKÇ (p=0,018) tümör nekrozu olmayan hastalardan istatistiksel olarak daha 112 yüksektir. ONA, ONUÇ, ONY bakımından iki grup arasında anlamlı farklılık izlenmemiştir . ER boyanma yüzdeleri ile NMP arasında istatistiksel anlamlı farklılık izlenmemiştir. IDK’lı hastalar arasında ER boyanma yüzdeleri ile NMP arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmemiştir. PR boyanma yüzdeleri ile NMP arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmemiştir. IDK’lı hastalar arasında PR boyanma yüzdeleri ile NMP arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmemiştir. Skor 3 CerB-B2 boyanma gösteren olgularda, skor 2 Cerb-B2 boyanma gösteren olgulara göre ONA (p=0,009), ONÇ (p=0,014), ONUÇ (p=0,006) ve ONKÇ (p=0,018) istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Yine skor 3 Cerb-B2 boyanma, skor 0 CerB-B2 boyanmaya göre ONA (p=0,000), ONÇ (p=0,000), ONUÇ (p=0,000) ve ONKÇ (p=0,000) bakımından istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur. Diğer skorlar arasında NMP bakımından anlamlı farklılık izlenmemiştir. IDK’lı hastalar arasında skor 3 CerB-B2 boyanma, skor 2 CerB-B2 boyanmaya göre ONA (p=0,013), ONÇ (p=0,018), ONUÇ (p=0,007) ve ONKÇ (p=0,021) bakımından istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur. Yine skor 3 Cerb-B2 boyanma, skor 0 CerB-B2 boyanmaya göre ONA (p=0,000), ONÇ (p=0,000), ONUÇ (p=0,000) ve ONKÇ (p=0,000) bakımından istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur. Diğer skorlar arasında NMP bakımından anlamlı farklılık izlenmemiştir. Sonuç olarak; çalışmamızda artmış NMP’in yüksek tümör derecesi, tümör nekrozu varlığı ve Cerb-B2 overekspresyonu ile ilişkili olduğu 113 bulunmuştur. Ayrıca bazı farklı histolojik subtipler arasında NMP’ler açısından farklılık olduğu izlenmiştir. Bu bulgular eşliğine nükleer morfometri prognozu belirlemede objektif ve tekrarlanabilir özellikte olması ile yardımcı bir araç olarak kullanılabilir. Bununla birlikte nükleer morfometrik ölçümün zaman alan ve pratik olmayan kullanımı ile subjektif yöntemlere göre üstünlük sağlamadığı görülmüştür. 114 KAYNAKLAR Abdalla F, Boder J, Markus R, Hashmi H, Buhmeida A and Collan Y: Correlation of nuclear morphometry of breast cancer in histological sections with clinicopathological features and prognosis. Anticancer Res 29: 1771-1776, 2009. Adedayo A. Onitilo, MD, MSCR, FACP; Jessica M. Engel, MSN, FNP-BC; Robert T. Greenlee, PhD; and Bickol N. Mukesh, PhD. Breast Cancer Subtypes Based on ER/PR and Her2 Expression: Comparison of Clinicopathologic Features and Survival. CM&R 2009 : 1/2 (June) Baak, J.P., The principles and advances of quantitative pathology. Anal Quant Cytol Histol., 9 (1987), 89-95. Baak JP, Van Dop H, Kurver PH and Hermans J: The value of morphometry to classic prognosticators in breast cancer. Cancer 56: 374-382, 1985. Baak, J.P., Quantitative pathology today-a technical view. Pathol Res Pract., 182 (1987), 396-400. Böcker W, Moll R, Poremba C, et al. Common adult stem cells in the human breast give rise to glandular and myoepithelial cell lineages: a new cell biological concept. Lab Invest 2002;82: 737-46. Buhmeida A, Al-Maghrabi J, Merdad A, Al-Thubaıty F, Chaudhary A, Garı M, Abuzenadaha, Collany Y, Syrjanen K and Al-Qahtani M. Nuclear Morphometry in Prognostication of Breast Cancer in Saudi Arabian Patients: Comparison with European and African Breast Cancer. 30: 2185-2192 (2010) Carter CL, Allen C, Henson DE. Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer 1989;63:181–7. Chiusa L, Margaria E and Pich A. Nuclear morphometry in male breast carcinoma: association with cell proliferative activity, oncogene expression, DNA and prognosis. Int. J. Cancer (Pred. Oncol.): 89, 494–499 (2000) Collan, Y., Torkkeli, T., Pesonen, E., Jantunen, E., Kosma, V.M., Application of morphometry in tumor pathology. Anal Quant Cytol Histol., 9 (1987), 79-88. 131. Cui Y, Koop EA, van Diest PJ, Kandel RA, Rohan TE. Nuclear morphometric features in benign breast tissue and risk of subsequent breast cancer. Breast Cancer Res Treat 104(1): 103-107, 2007. Çakır A, Isık Gönül Đ, Poyraz A. Limb body wall kompleksi: olgu sunumu. 19.Ulusal Patoloji Kongresi, Acapulco Otel, Kıbrıs, 7-11 Ekim 2009, Türk Patoloji Dergisi, 2009, 25 (supplement), s 194, poster no: 444. Çelik Z. E., Avunduk M. C. Correlation Of Mean Nuclear Mjor Diameter Based Nuclear Morphometry Assessed By Image Analyses System And Fuhrman Nuclear Grading With clinicopathologic Prognostic Parameters In Renal Cell Carcinoma. European Journal Of Basic Medical Sciences, 3(3), 44-49, 2013. Dobroś W, Gil K, Chłap Z, Olszewski E. The use of nuclear morphometry for the prediction of survival in patients with advanced cancer of the larynx. Eur Arch Otorhinolaryngol 256(5): 257261, 1999. Draper L: Breast cancer: trends, risks, treatments, and effects. Aohn J 54: 445-451, 2006. 115 Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with longterm follow-up. Histopathology. 1991 Nov;19(5):403-10. Ellis H, Colborn GL, Skandalakis JE. Surgical embryology and anatomy of the breast and its related anatomic structures. Surg Clin North Am 1993; 73:611-32. Fernández-López F, Conde-Freire R, Cadarso-Suárez C, García-Iglesias J, Puente- omínguez JL, Potel-Lesquereux J. Sulindac in familial adenomatous polyposis: evaluation by nuclear morphometry. Eur J Surg 167(5): 375-381, 2001. Hanna W. Testing for HER2 status. Oncology. 2001; 61:22-30. Hicks DG, Kulkarni S. HER2+ breast cancer: review of biologic relevance and optimal use of diagnostic tools. American journal of clinical pathology 2008;129:263–73. Gusterson A.B, Ross T.D, Heath J.V, Stein T. Basal cytokeratins and their relationship to the cellular origin and functional classification of breast cancer. Breast cancer reseach 2005; 7:143-148. Ikpatt O, Kuopio T and Collan Y: Nuclear morphometry in African breast cancer. Image Analys Stereol 21: 145-150, 2002. Jeng MH, Shupnik MA, Bender TP, Westin EH, Bandyopadhyay D, Kumar R, Masamura S, Santen RJ. Estrogen receptor expression and function in long-term estrogen-deprived human breast cancer cells. Endocrinology 1998;139(1O) :4164-4174. Kazanowska B, Jelen M, Reich A, Tarnawski W, Chybicka A. The role of nuclear morphometry in prediction of prognosis for rhabdomyosarcoma in children. Histopathology 45(4): 352-359, 2004. Kefeli M, Yıldız L, Aydın O, Barış S, Kandemir B. Mesane ürotelyal tümörlerinin tip ve derecelendirmesinde nükleer morfometri. Türk Patoloji Dergisi 23(1): 16-20, 2007. Kıbıcı K, Kutlay M, Çolak A, Demircan MN, Akın ON, Baloğlu H. Menegiomlarda görüntü analiz sistemi ile morfometrik çalışma, Türk Nöroşirürji Dergisi 13: 129-136, 2003. Kronqvist P, Kuopio T, Collan Y (1998). Morphometric grading of invasive ductal breast cancer: Thresholds for nuclear grade. Br J Cancer 78(6):800-5. Kronqvist P, Kuopio T and Collan Y: Morphometric grading of invasive ductal breast cancer. I. Thresholds for nuclear grade. Br J Cancer 78: 800-805, 1998. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC (eds), Pathologic basic of disease, 8th edition. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010 Ladekarl M and Sorensen FB: Quantitative histopathological variables in in situ and invasive ductal and lobular carcinomas of the breast. APMIS 101: 895-903, 1993. Lakhani SR, O'Hare MJ. The mammary myoepithelial cell-Cinderella or ugly sister? Breast Cancer Res 2001;3:1-4. Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ, Tan PH, van de Vijver MJ. 2012. WHO Classification of Tumors of the Breast. 4th ed. Lyon:IARC; 78-109. Lester J: Breast cancer in 2007: incidence, risk assessment, and risk reduction strategies. Clin J Oncol Nurs 11: 619-622, 2007. 116 Longacre TA, Bartow SA. A correlative morphologic study of human breast and endometrium in the menstrual cycle. Am J Surg Pathol 1986;10:382-93. Mills ES. Breast. In: Collins LC, Stuart JS. (eds.) Histology for pathologist. 3rd edition. Philedelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2007.57-69. Nafe R, Schlote W, Schneider B. Histomorphometry of tumour cell nuclei in astrocytomas using shape analysis, densitometry and topometric analysis. Neuropathol Appl Neurobiol 31(1): 34-44, 2005. Nicholson BT, Harvey JA, Cohen MA. Nipple-areolar complex: normal anatomy and benign and malignant processes. Radiografics 2009;29:509-23. Nishihara K, Tsuneyoshi M. Papillary cystic tumours of the pancreas: an analysis by nuclear morphometry. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 422(3): 211- 217, 1993. Ozer E, Yörükoğlu K, Sagol O, Mungan U, Demirel D, Tüzel E, Kirkali Z. Prognostic significance of nuclear morphometry in renal cell carcinoma. BJU Int 90(1): 20-25, 2002. Prvulovic I, Kardum-Skelin I, Dunja Susteric, Razumovic J.J. and Manojlovic S. Morphometry of Tumor Cells in Different Grades and Types of Breast Cancer. Coll. Antropol. 34 (2010) 1: 99– 103 Rakha AE, El Sayed EA, Green RA, Lee HSA. et al. Prognostic markers in Triple Negative Breast Cancers. Cancer 2007; Vol.109/number1. Rosai J. Breast. In: Ackerman's Surgical Pathology. 8th ed. New York. 1996; 1565-1639. Rosai J. Breast In: Rosai and Ackerman‘s Surgical Pathology. 9th ed. Vol. 2 pp.1787-1827 Mosby, Elsevier, 2004. Rosen. P.P. Ductal Hyperplasia: Usual and Atypical, Intraductal Carcinoma, Invasive Duct Carcinoma Assesment of prognosis, morfologic prognostic markers, and Tumor Growth rateIn: Rosen's Breast Pathology 4rd ed. philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins,2009:p.230-264, p.285351, p.358-616. Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu. 2013. Yeni Dünya Kanser İstatistikleri Yayınlandı. Erişim adresi,http://kanser.gov.tr/daire-faaliyetleri/kanser-istatistikleri/860-yeni-dünya-kanseristatistikleri-yayınlandı.html. Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu. 2012. Değerlendirme Raporları. Erişim adresi, http://kanser.gov.tr/Dosya/Bilgi-Dokumanlari/raporlar/ooooo.pdf. Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu. 2015. Türkiye Kanser İstatistikleri. Erişim noktası, http://kanser.gov.tr/Dosya/ca_istatistik/ANA_rapor_2012sooonn.pdf Segers K, Singh SK, Van Daele A, Bogers J, Van Meerbeeck J, Vermeire P, Weyler J, Van Marck E. Evaluation and prognostic value of DNA content and of morphometric parameters in malignant mesothelioma using digital image analysis. Lung Cancer 14(2-3): 229-237, 1996. Selvarajan S, Wong K.Y*, Khoo K.S. Bay B.H and Tan B.H. Over-expression of c-erbB-2 correlates with nuclear morphometry and prognosis in breast carcinoma in Asian women. Pathology (December 2006) 38(6), pp. 528–533 Setälä L, Lipponen P, Kosma VM, Marin S, Eskelinen M, Syrjänen K, Alhava E. Nuclear morphometry as a predictor of disease outcome in gastric cancer. J Pathol 181(1): 46-50, 1997. 117 Shah S, Chen B. Testing for HER2 in Breast Cancer: A Continuing Evolution. Pathology research international 2011; 903202. Stuart J. Schnitt and Laura C. Collins. Biopsy interpretation of the Breast, 2/e, 2013:282-350. Tan P.H, F.R.C.P.A., Goh BB, Chiang G, F.R.C.P.A., Bay BH, Ph.D. Correlation of Nuclear Morphometry with Pathologic Parameters in Ductal Carcinoma In Situ of the Breast. Mod Pathol 2001;14(10):937–941 Tavasolli FA, Devilee P. Invasive breast carcinoma In: World Health Organition Classification of Tumours. Pathology and Genetics of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2003.p.10-48. Tavassoli A, Devilee P, World Health Organisation Classification of Tumours, Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Lyon, France: IARC pres; 2012 Tavasolli FA (ed). Pathology of the breast. 2nd edition. Connecticut: Appelton and Lange; 1999. Ünal H, Ünal G (editörler). Meme hastalıkları. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi Ltd Şti; 2001. Veltri, R.W., Partin, A.W., Miller, M.C., Quantitative nuclear grade (QNG): a new image analysisbased biomarker of clinically relevant nuclear structure alterations. J Cell Biochem Suppl., 35 (2000), 151-157. Walker RA. Estrogen receptor and its potential role in breast cancer development. J Pathol. 1999; 188:229-230. Wang SL, Wu MT, Yang SF, Chan HM, Chai CY. Computerized nuclear morphometry in thyroid follicular neoplasms. Pathol Int 55(11): 703-706, 2005. Wıllıams Peter L. Gray‟s anatomy. thırty-eıghty edıtıon. Great Britain: Churchıll Lıvıngstone,1995:s.417-24. William H. Wolberg, M.D., W. Nick Street, Ph.D., Dennis M. Heisey, Ph.D., Olvi L. Mangasarian, Ph.D. Computer-Derived Nuclear "Grade" and Breast Cancer Prognosis William H. Wolberg, M.D., W. Nick Street, Ph.D., Olvi L. Mangasarian. Importance of Nuclear Morphology in Breast Cancer Prognosis. 3542 Vol. 5, 3542–3548, November 1999 Wolfe, P., Murphy, J., McGinley, J., Zhu, Z., Jiang, W., Gottschall, E.B., Thompson, H.J., Using nuclear morphometry to discriminate the tumorigenic potential of cells: a comparison of statistical methods. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 13 (2004), 976-988. Wydner, K.S., Godyn, J.J., Lee, M.L., Sciorra, L.J., A new approach to the computer-assisted quantitative analysis of nuclear shape. Mod Pathol., 4 (1991), 154- 160. 118 ÖZET T.C. SELÇUK ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Meme Karsinomlarında Nükleer Morfometrinin Klinikopatolojik Prognostik Parametreler ve İmmünohistokimyasal ER, PR, ve Cerb-B2 Ekspresyonları ile İlişkisi Murat ÇELİK PATOLOJİ ANABİLİM DALI DANIŞMAN Yrd. Doç. Dr. Z. Esin ÇELİK TIPTA UZMANLIK TEZİ/ Konya, 2016 Bilgisayarlı histomorfometrik analiz, meme karsinomlarını da içeren pekçok tümörün ayırıcı tanısında kullanılan bir araç olmanın yanısıra, malign tümörlerin derecelendirmesinde, prognoz ve tedavi yanıtının değerlendirilmesinde de denenmiştir. Bu çalışmada meme karsinomlarında nükleer morfometrik değişkenler ile klinikopatolojik prognositk parametreler ve ER, PR, Cerb-B2 ekspresyonları arasındaki ilişkiyi araştırmak amaçlanmıştır. Çalışmamızda 2010-2015 tarihleri arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji ABD'de meme karsinomu tanısı alan 105 olgu incelendi. Morfometrik ölçüm ile her bir olgu için 50 tümör hücresinde ortalama nükleus alanı (ONA), ortalama nükleus çevresi (ONÇ), ortalama nükleus uzun çapı (ONUÇ), ortalama nükleus kısa çapı (ONKÇ) ve ortalama nükleus yoğunluğu (ONY) hesaplandı. Elde edilen veriler ile klinikopatolojik prognostik parametreler, ER, PR, Cerb-B2 immünohistokimyasal (IHK) boyamalar arasındaki ilişki istatistiksel yöntemler ile değerlendirildi. IHK Cerb-B2 boyama ile skor 3 meme karsinomlu olgular ile skor 2 olgular arasında ONA (P<0,01), ONÇ (p=0,01), ONUÇ (P<0,01) ve ONKÇ (P=0,01) bakımından anlamlı farklılık izlendi. Yine skor 3 meme karsinomlu olgular ile skor 0 olgular arasında ONA (P<0,01), ONÇ (p<0,01), ONUÇ (P<0,01) ve ONKÇ (P<0,01) bakımından anlamlı farklılık saptandı. Derece 3 IDK olgularında ILK olgularına göre ONA (p<0,01), ONÇ (p=0,02), ONUÇ (p=0,01) ve ONKÇ (p=0,02) bakımından anlamlı farklılık saptandı. Derece 3 IDK olgularında derece 1 IDK olgularına göre ONKÇ (p=0.04) bakımından anlamlı farklılık tespit edildi. Tümör nekrozuna sahip olgularda, olmayan olgulara göre ONA (P=0,01), ONÇ (p<0,01), ONUÇ (P=0,01) ve ONKÇ (P<0,01) bakımından anlamlı farklılık saptandı. Lenf nodu tutulumu, tutulan lenf nodu sayısı, yaş, tümör çapı, lenfovasküler invazyon, perinöral invazyon, evre, ekstrakapsüler yayılım gibi prognostik faktörler ve ER, PR IHK boyamalar ile nükleer morfometrik özellikler arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Farklı histolojik tipler arasında derece3 IDK ile ILK dışında anlamlı farklılık bulunamadı. Özellikle nükleus alanına dayalı nükleer morfometrik değerlendirme; tümör derecesi, histolojik subtip ve tümör nekrozu yanısıra Cerb- B2 ekspresyon profili ile ilişkili olduğundan prognostik değerlendirmede yol gösterici olabilir. Anahtar sözcükler: Morfometri, Görüntü analizi, Meme, Karsinom, Cerb-B2. 119 SUMMARY Relation Of Nuclear Morphometry With Clinicopathologic Prognostic Parameters and ER, PR, Cerb-B2 Expressions In Breast Carcinoma Computerized histomorphometrical analyses have been widely used as a diagnostic tool for the differential diagnosis of various tumors including breast carcinoma, as well as the grading of malignant tumors and evaluation of prognosis and therapeutic response. The aim of the present study is to determine the association between nuclear morphometric variables and clinicopathologic prognostic parameters including ER, PR and Cerb-B2 expressions in breast carcinoma. A hundred and five patients with breast carcinoma were evaluated in terms of various nuclear morphometric parameters, including nuclear area (NA), nuclear perimeter (NP), nuclear density (ND), long nuclear diameter (LND), and short nuclear diameter (SND). Fifty tumor cell nuclei per lesion on Hematoxylen eosin stained slides were measured using digital image analysis system. The relation between calculated data and clinicopathologic prognostic parameters were assessed with statistical methods. Among histologic subtypes, invasive ductal carcinoma (IDC) had higher LND than other tumors group (p=0,04) including invasive lobular, secretory, mucinous, papillary, micropapillary, neuroendocrine, apocrine, tubular, medullary and cribriform carcinoma subtypes. Grade III IDC had higher NA (p=0.04) and SND (p=0,02) than grade I IDC and higher NA (p=0,01), NP (p=0,02), LND (p=0,01) ve SND (p=0,02) than invasive lobular carcinoma. Tumors larger than 5 cms had higher ND than tumors smaller than 2 cms (p=0,04). NA (p=0,01), NP (p=0,009), LND (p=0,01) and SND (p=0,006) were higher in tumors having necrosis than tumors without necrosis. İmmunohistochemically Cerb-B2 positive tumors exhibited higher NA (p=0,001), NP (p=0,001), LND (p=0,001) and SND (p=0,001), than Cerb-B2 negative tumors. No statistically significant association was found between nuclear morphometric variables and patient age, tumor stage, distant metastasis, lymph node metastasis, extracapsular extension, lymphovascular invasion, perineural invasion, ER and PR expressions. Nuclear morphometric assesment, especially using of NA, is of prognostic utility due to its significant association with clinicopathologic prognostic parameters including tumor grade, histologic subtype, tumor necrosis and Cerb-b2 expression profile. Key Words: Morphometry, Image Analyses, Breast, Carcinoma, Cerb-B2. 120 ÖZGEÇMİŞ Murat ÇELİK, 06.07.1987 tarihinde Erzurum ili, İspir ilçesi, Bademli köyünde doğdu. İlkokulu Bademli köyü İlköğretim okulunda, orta okulu Dr. Halil Akkurt İlköğretim okulunda, liseyi Tokat Anadolu Öğretmen lisesinde tamamladı. 2005 yılında girdiği Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesinden 2011 yılında mezun oldu. Eylül 2011 ile Aralık 2011 ayları arasında Erzurum Bölge Eğitim Araştırma Hastanesinde pratisyen hekim olarak çalıştı. Temmuz 2012 tarihinden itibaren Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalında görev yapmaktadır. 121
