human papilloma virüsü - SABİS

T.C. SAKARYA ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK YÜKSEKOKULU
EBELİK BÖLÜMÜ
HUMAN PAPİLLOMA VİRÜSÜ
PROFİLAKTİK AŞILAR VE GÜNCEL
YAKLAŞIMLAR
Danışman
ARAŞ.GÖR.DR.YASEMİN AYDIN
Hazırlayan
SİMGE VANAZ
GİZEM SERBES
GÜLLÜZAR YILMAZ
PROFİLAKTİK AŞILAR VE
GÜNCEL YAKLAŞIMLAR








GİRİŞ
HPV YAPISI VE İMMÜNOLOJİSİ
VİRAL YAPISI
SERVİKS KANSERİ ETYOLOJİSİ VE RİSK FAKTÖRLERİ
LİTERATÜRDE BELİRLENMİŞ RİSKLİ DAVRANIŞ ŞEKİLLERİ
BULAŞ YOLU : CİNSEL YAŞAM
GEBELİK SAYISI VE DOĞURGANLIK
AMERIKAN KANSER DERNEĞI (ACS) SERVIKAL
NEOPLAZI TARAMA PROGRAMI








TÜRKIYE’DE SERVIKAL KANSER TARAMA PROGRAMI
PAP-SMEAR
HPV AŞILARI
PROFİLAKTİK AŞILAR
TERAPÖTİK HPV AŞILAMASI
HPV AŞILARI: PROSPEKTIF ÇALIŞMALAR
ÜLKELER ARASINDA UYGULAMA FARKLI MI?
BULGULAR







ULUSAL HPV AŞI STANDARTLARI
SAĞLIKLI BİR ERİŞKİNDE AŞI ÖNERİLERİ
SAĞLIK BAKANLIĞI ERİŞKİN BAĞIŞIKLAMA
KILAVUZU,2009
KORUNMA
KORUNMADA GENEL İLKELER
KORUNMA VE ERKEN TANIDA EBE/HEMŞIRENIN ROLÜ
KAYNAKÇA



Genital human papilloma virus (HPV) enfeksiyonu
A.B.D’de en yaygın cinsel yolla bulaşan hastalıktır.
Enfeksiyonların çoğu klinik semptomlara yol açmaz ve
kendi kendini sınırlar, ancak onkojenik tipler ile oluşan
enfeksiyonlar kadınlarda servikal kansere neden
olabilir.
Servikal kansere neden olabilecek 13 yüksek onkojenik
tip HPV (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 ve
66) belirlenmiştir.


Literatürdeki vaka kontrol çalışmaları bunlara ek olarak
5 tip HPV’nin de (26, 53, 68, 78 ve 82) servikal kanser
gelişiminde etkin olabileceğini göstermiştir.
Ayrıca HPV 16 ve HPV 18’in, kadınlarda vulva ve vajina,
erkeklerde penis kanseri, hem kadın hem erkeklerde
orofarenks, larenks ve anal kanserler ile daha nadir
birlikteliği de görülmüştür.

En sık görülen tip 6 ve 11 kondiloma akuminata veya
düşük dereceli neoplazilere neden olur.
Tip 6 ve 11 konjunktival, nazal, oral, ve laringeal
siğillerle de ilişkilidir.


HPV küçük, sirküler, çift sarmallı bir
DNA virüsü olup, papovaviridae
ailesine aittir.
HPV’nin 200’den fazla tipi
tanımlanmış ve bunlardan 40
tanesinin genital kanalı enfekte ettiği
bilinmektedir.

1.
2.


Mukozal HPV tipleri iki gruba ayrılmıştır:
Düşük riskli
Yüksek riskli gruplar
Düşük riskli gruplar benign anogenital kondiloma ve
düşük grade skuamoz intraepitelyal lezyonlara yol
açarken,
Yüksek riskli gruplar anogenital kanserleri oluşturmakta
ve servikal kanserlerin %99.7’sinde saptanmaktadır.

HPV viral yapısı zarfsız,
protein kapsid ile
içerdiği çift sirküler
viral genomdan
ibarettir.



Birçok kanserde olduğu gibi serviks kanserinde de
etyoloji kesin olarak bilinmemektedir.
Tüm kadınlar serviks kanseri yönünden risk
altındadırlar. Bu risk faktörlerinin çoğu olumsuz sağlık
davranışlarıyla yakından ilişkilidir.
Kadınların çoğu, bu olumsuz davranış şekillerinin
serviks kanserleri ile doğrudan ilişkisi olduğunu
bilmemektedir.






Erken yaşta koitusun olması (16 yaşından küçük
olması)
Çok eşli cinsel yaşamın olması
İlk gebelik yaşının 20 ve altında olması
İlk doğum yaşının 20 ve altında olması
Doğum sayısının üç ve üzeri olması
Cinsel yolla geçen hastalığa sahip olunması (özellikle
Human Papilloma Virüs tip 16-18, Herpes Simpleks tip
II ve HIV)





Sigara kullanılması
Yaş
Irk (Siyah kadınlar)
Tedavi edilmemiş diğer vajinal enfeksiyonların olması
İmmunosupresyon durumunun olması.




Çalışmalar cinsel aktiviteye erken başlamanın serviks
kanseri etyolojisinde önemi olduğuna işaret
etmektedir.
Özellikle erken yaşlarda (16 yaş ve altı) evlenenlerde,
servikal kanser gelişme riski yüksektir.
15 yaşından önce cinsel aktiviteye başlayanlarda risk 10
kat artmaktadır.
16 yaşından önce evlenen kadınlarda servikal kanser
riski, 20 yaşından sonra evlenenlerden 2 kat daha
fazladır.


Erken yaşta riskin artmasının nedeni, gelişimini tam
tamamlayamayan squamokolumnar kavşağın, genç
kadının serviksini hücre değişikliği açısından uygun hale
getirmesi ile açıklanmaktadır.
Erken yaşlarda HPV’ye karşı sekonder immun cevap
yetersiz kalmaktadır.
Cinsel aktivite,
serviks kanserlerine ait risk faktörleri
arasında en önde yer almaktadır.
Hastalık evli kadınlarda, genç yaşta evlenenlerde ve çok
fazla cinsel ilişkide bulunanlarda fazla görülmektedir.
Özellikle bekar yaşayan çok partnerli hanımlar, seksüel
geçişli enfeksiyonlara daha uzun süre maruz kalmaktadır.
İlişkiye girdiği partner sayısı ve bu partnerlerin ilişkiye
girdiği kadın sayısı ile yüksek oranda ilişkilidir.


Serviks kanserlerinin görülme sıklığı, gebelik ve doğum
sayısı ile artış göstermektedir.
Gebelik sayısının üçten fazla olması, ilk gebeliğin 20
yaşından önce olması ve ilk doğumun erken yaşta
yapılması önemli risk faktörü olarak gösterilmektedir.






Multiparite ile servikal kanser arasındaki ilişkinin;
Aşırı doğum
Düşük
Kürtaj ve doğum esnasındaki, servikal travma
Gebelik esnasındaki hormonal durum
Beslenme alışkanlıkları
ile ilgili olabileceği ileri sürülmüştür.


Ülkemizde düşük ve küretajların yaygın olması
jinekolojik sorunların yoğun olarak yaşanmasına neden
olabilmektedir.
Tedavi edilmeyen bu sorunlar maligniteye
ilerleyebilmektedir.
● Cinsel aktivite başladıktan üç yıl sonra veya en geç 21
yaşında olmalıdır.
● HIV infeksiyonu tanısı alan ve immünsupresif tedavi
alan olgularda ilk yıl iki kez, sonuçları negatif ise yılda bir
alınmalıdır.
● 30 yaşında tarama programına başlanır.
● 60 yaşına kadar her beş yılda bir tekrarlanır.
●65 yaşında beş yılda bir tekrarlanır. Son iki testi negatif
olanlar programdan çıkartılır.


Pap-smear serviks kanseri taramasında standart olarak
kullanılan yöntemdir.
Test servikal kanserin erken saptanmasına ek olarak
hormonal durumu ve klamidya, trichomonas gibi cinsel
yolla bulaşan patolojileri belirlemede faydalıdır.


Smear alınacak kişi 24 saat öncesinden itibaren
herhangi bir vajinal duş uygulamamış,medikal vajinal
tedavi almamış, cinsel ilişkide bulunmamış ve pelvik
muayene yapılmamış olmalıdır.
Pap test için smear alınacak en uygun zaman, siklusun
ortasına rastlayan günlerdir.Ancak mensturasyon
zamanı hariç diğer zamanlarda da alınabilir.


Spekulum ile serviks yeterince ortaya çıkarıldıktan ve
kuru bir spançla fazla mukus temizlendikten sonra önce
endoservikal kanaldan smear alınır.
Pamuk sarılı bir aplikatör endoservikal kanala, internal
os hizazına kadar sokulur,birkaç kez döndürülerek
çekilir ve kuru bir cam lamet üzerine tek hareketle
sürülür.Sonra vajinal spatula kullanılarak
sguamakolumnar kavşak ve servikal yüzey hafifçe
kazınır aynı lam üzerine sürülür.



Pap-smear alınması ağrısız , kolay, çabuk ve ucuzdur.
18 yaşından itibaren her yıl yapılması önerilmektedir.
Ardarda üç veya daha fazla sayıda negatif çıkmış ise üç
yılda bir yapılabileceği Amerikan Kanser Birliği
tarafından önerilmektedir.



HPV enfeksiyonlarına karşı
geliştirilen aşılar profilaktik aşılar
ve terapötik aşılardır.
HPV Aşısı daha önce enfekte
olmamış kadınları serviks
kanserine karşı büyük oranlarda
korur.
HPV aşıları enfeksiyonu önleyen
nötralize edici antikorlar
oluşturmaktadır.



Profilaktik aşılar, sağlıklı kişilerde HPV enfeksiyonu ve
bağlı lezyonların gelişimini önlemek için
geliştirilmektedir.
Terapötik aşılar ise prekanseröz lezyon ve serviks
kanseri gelişmiş olgularda lezyonların regresyonunu ve
remisyonunu sağlamayı amaçlamaktadır.
Terapötik aşı tipleri de enfekte kişilerde virusun
çoğalmasını önleyen ve servikste gelişmiş olan
tümörün geriletilmesini sağlayan tip olmak üzere iki
tiptir.



Serviks sekresyonunda nötralizan antikor miktarını
artırarak, virusun buradan içeri girmesini immünolojik
olarak önlemektedirler.
Majör kapsül proteini L1 veya L1+L2 proteinlerini içerir
ve VLP şeklinde hazırlanmaktadır. Bu virus benzeri
parçacıklar, hem morfolojik olarak virusa benzemekte,
hem de hücre yüzeyine yapışabilmektedir.
Elde edilen bağışıklık oldukça özgün ve uzun süreli
olabilmektedir.



HPV aşıları 9-26 yaşları arasında yapılabilir.
İlk doz için 11-12 yaşları uygun görünmektedir.
Günümüzde aşı öncesi HPV DNA testleri ve serolojik
testler önerilmemektedir.

Servikal prekürsörlerin
gelişimi ve invaziv kansere
dönüşümü için intrasellüler
viral onkoprotein olan E6 ve
E7’nin üretiminin devam
etmesine gerek
duyulmaktadır.



Bu yüzden terapötik aşılar, hücresel immüniteyi bu viral
onkoproteinlere karşı uyarmayı hedeflemektedir.
Şu an peptid antijenlerin veya rekombinan proteinlerin
uygulanması, plazmid DNA aşılaması, viral vektör
aşılaması ve E7 verilmiş dendritik hücre uygulanması
gibi birçok farklı metod uygulanmaktadır.
Çalışmalar bu aşıların güvenli olduğunu ve klinik
sonuçlardan bağımsız olarak değişen immünojenite
gösterdiğini ortaya koymaktadır.


Günümüze değin, kuadrivalan aşı firması tarafından ilki
monovalan (faz 2) ve devamında tetravalan (faz 3) ve
bivalan aşı firması tarafından bivalan (faz 2) olmak
üzere üç randomize VLP profilaktik aşı çalışması
tamamlanmıştır.
Bu çalışmaların ortak sonuçlarına göre HPV VLP aşıları
iyi tolere edilmektedir, aşılar yüksek oranda
immünojeniktir ve sonuç olarak yüksek antikor
titrelerini sağlamaktadır.


Persistan HPV enfeksiyonu ve HPV ilişkili klinik
hastalığın azaltılmasında etkilidir ve bivalan aşı ile
antikor titrelerinin süresi daha uzundur.
Aşıların içerdikleri virus tipi sayısı da önemli bir
konudur. Pentavalan (beş HPV tipi içeren ) aşı ile
potansiyel olarak serviks kanseri olgularının %83’ünün,
heptavalan (yedili) aşı ile olguların %87’sinin
önlenebileceği öngörülmüştür.


Maliyet etkinlik çalışmalarında en fazla yararın
kuadrivalan (dörtlü) aşı ile elde edilebileceği
hesaplanmaktadır.
HPV aşılamasının en önemli etkisi, gelişmekte olan ya
da geri kalmış ülkelerde izlenecektir. Bu ülkelerde
sitolojik tarama ya yoktur ya da etkisiz kalmaktadır.
HPV 16 ve 18’e karşı aşılama servikal kanser olgularının
%70’ini önleyebilecektir.

Avusturalya ilk kez aşıyı rutin uygulayan ülkedir.

2007 de ilk kez Gardasil quadrivalan aşıyı uygulamaya
başlamıştır.

Gardasil FDA’den onay alan ilk HPV aşısıdır.

2008 de ise Cervarix bivalan aşısı uygulanmaya
başlamıştır.

12-13 yaş kızların tümüne, preadolesan- adölesan
dönemdeki kızlara yapılmaktadır.
Afrika Uganda




Aşının kabul oranı orta ve düşük gelirli grup arasında
düşük (%30) oranındadır.
Finansı yüksektir.
Uganda’da servikal kanser insidansı yüksektir.
Etkin bir tarama programı olmadığı için DSÖ önerisi ile
HPV aşısı uygulanmaya başlanmış.




HPV aşıları 27 ülkede yapılıyor.
ABD >26 yaş üzerine de öneriyor.
Erkek adolesanlara ve erişkin erkeklere FDA Eylül
2009’da onay verince ABD,Avusturalya,Güney Kore’de
erkeklere de yapılıyor.
ABD 2009’da 9-26 yaş arası erkeklere yapılmasını önerdi.
FDA :Amerika Birleşik Devletleri'nin Sağlık Bakanlığı'na bağlı; gıda, diyet eklentileri,
ilaç, biyolojik medikal ürünler, kan ürünleri, medikal araçlar, radyasyon yayan aletler,
veteriner aletleri ve kozmetiklerden sorumlu bürosudur.
Ancak;

İyi düzeyde antikor yanıta rağmen erkeklerde HPV
aşısı etkinliği söz konusu değildir.

Şu anda, erkeklerdeki immün sistemin HPV VLP’e karşı
cevabı hakkında çalışmalar başlamış olsa da, bilgiler
çok azdır. Erkeklerin de VLP ile immünizasyonunun
kadınlarda olduğu gibi serum immün cevabını
artıracağı düşünülmektedir.



Kanıtlar profilaktik uygulanan aşıların aşı içinde
bulunan HPV tiplerinin oluşturduğu HPV
enfeksiyonlarında ve bunların neden olduğu
prekanseröz lezyonları önlemede oldukça etkili
olduğunu göstermektedir.
Etkinlik özellikle persiste HPV 16 ve 18
enfeksiyonlarında en fazla bulunmuştur.
Aşılar seksüel olarak aktif olmayan kadınlarda,
adolesanlarda geçmişte ve aşı uygulandığı zamanki
enfeksiyonlarında etkin bulunmuştur.





Aşılamadan en büyük yarar genç kızlar ve HPV ile
infekte olmamış kadınlarda sağlanmaktadır.
Seksüel aktif olan kadınların aşılanması hasta ile
doktorun birlikte vermesi gereken bir karardır.
Öncelik organize tarama yapılamayan gruplara
verilmelidir.
Aşılama 11-12 yaş civarında başlamalıdır. 13-26 yaş
arası catch-up (telafi) aşılaması önerilebilir
Dozlar 0., 1. veya 2. ve 6. aylarda yapılmalıdır.

Ebeveynlerle ilgili bilgilendirmede görev
KETEM, Sağlık Ocağı aile hekimleri ile
pediatristlere düşmektedir.

Gebe kadınlarda aşılanma
önerilmemelidir ancak gebe olduğu
bilinmeden aşı yapılmışsa terapötik
abortus endikasyonu yoktur.

Aşıların uzun dönem yan etkileri henüz
bilinmemektedir. Bu açıdan oluşacak tüm
yan etkilerin T.C. Sağlık Bakanlığı’na
bildirilmesi gerekir.

Şu anda kullanımda bulunan aşılar koruyucu aşılar olup
hastalıklı bireyleri korumamaktadır.

Kanserle Savaş Daire Başkanlığı halkın doğru
bilgilendirilmesi için ilgili derneklerle işbirliği içinde
aktif rol oynamalı ve basını bilgilendirmelidir.

Aşılanmış kadınlarda tarama programları aynı şekilde
devam etmelidir.




Kanserden korunma programları değişik boyutlarda ele
alınır. Bunlar; primer, sekonder ve tersiyer korunma
programlarıdır.Bu programlardan en önemlisi primer
korunmadır.
Primer korunma, kanserle ilişkili olduğu bilinen madde
ve alışkanlığın kanser tanısı konmadan önce
önlenmesine denir.
Primer korunma, karsinojenlerden uzak durmakla,
aşılama yöntemleri ve sağlık eğitimi ile sağlanır.
Bütün hastalıklarda birincil korunma yaklaşımları daha
etkilidir.


Sekonder korunma, erken tanı ve
prekanseröz lezyonların invaziv
olmadan tedavi edilmesi olarak
tanımlanabilir.
Asemptomatik hastaların erken
teşhisi amaç edinilir ve risk altında
olan grupların taranması ile
sağlanır.


Tersiyer korunma, klinik bulgu sonrası dönemde
yapılan korunma şeklidir.
İnvaziv kanserin tedavisi için uygun yöntemleri
kullanmak, hastaların sakatlıklarını azaltmak ve
rehabilitasyonlarını sağlamak tersiyer korunma
içindedir.

Genital kanserlerden korunmaya en iyi örnek serviks
kanseri olup, neredeyse %100’e yakın korunma
sağlanabilmektedir. Bu nedenle serviks kanserinden
korunmada, kansere neden olduğu düşünülen
faktörlerin bilinmesi, alınacak önlemler açısından
önemlidir.
● Cinsel yolla bulaşan enfeksiyon hastalıklarından ve
gebelikten korunmak için kondom gibi bariyer tip
kontraseptif yöntemlerin kullanılması
● Tek eşli cinsel yaşam, cinsel ilişki yaşının geciktirilmesi
● A ve C vitamini ve folik asit yönünden zengin bir diyet
uygulanması
● Sigara ve alkol kullanımının bırakılması
● Siklus dışı anormal kanamalara ve akıntılara, özellikle
koitus sonrası lekelenme kanamalarına kanserin erken
belirtisi olabileceğinden dikkat edilmesi
● Cinsel aktif ve 18 yaşına gelmiş kadınların yıllık Pap test
kontrolleri ile izlenmesi
● Kişisel hijyenin bozuk olması serviks kanseri için risk
faktörü olduğundan kişisel hijyen özellikle vulva hijyeni
konusunda bilgi verilmesi
● Tüm kadınların düzenli aralarla sitolojik olarak
taranması, özellikle düşük sosyoekonomik düzeydeki ve
çok sayıda seksüel partneri olan kadınların taranması
● Doğurganlığın planlanması, erken yaşta cinsel ilişki ve
gebelikten sakınılması
● Servikal kanserden korunma ve erken belirtiler
konusunda tüm kadınların aydınlatılması
● Serviks kanserini önlemek için aşılama programlarının
uygulanması.



Primer korunmada ebe/hemşirenin temel
sorumluluklarından biri olan sağlık eğitiminin de çok
önemli bir yeri vardır.
Toplum ve bireyle sürekli iletişimde bulunan
ebe/hemşireler bu konuda sağlık danışmanlığı yaparak
ve uygun veri toplayarak bireyleri doğru sağlık
alışkanlıkları konusunda bilgilendirmelidir.
Bu bağlamda ebe/hemşirelerin toplumu, özellikle de
risk altında olan bireyleri kanserden korunma ve erken
tanı belirtileri konusunda bilgilendirmeleri oldukça
önemlidir.


Genelde insanlar bir şikayeti olmadığı sürece genel
sağlık kontrolüne gitmezler.
Sağlık personeli tarafından risk altında bulunan
bireylere gerekli uyarılar yapıldığı zaman kişiler, sağlık
kuruluşuna giderler ve hastalıkların taranmasında pasif
rolden, aktif role geçirilmiş olurlar.


DSÖ (Dünya Sağlık Örgütü) dahil beş uluslar arası
örgütle işbirliği yapan Serviks Kanserlerini Önleme
Örgütü, bilgi ve eğitim hizmetlerinde tüm sağlık
çalışanlarının, kadınlara nerede ne zaman ulaşabilirse
serviks kanserlerinden korunma konusunda eğitim
vermeleri gerektiğini belirtmiştir.
Sekonder korunmada ise ebe/hemşire, bireylere
düzenli sağlık taramalarının ve erken tanının önemini
vurgulamalıdır.
1-Şirin A. Kadın Sağlığı, 1.Baskı, İstanbul: Bedray Basın
Yayıncılık: 2008;350
2-Güner H, Taşkıran Ç. Serviks kanseri epidemiyolojisi ve
human papilloma virüs. Türk Jinekoloji ve Obstetri Derneği
Dergisi 2007; 4(1):11-19.
3-Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global Cancer Statistics
2002: CA. Cancer J Clin 2005; 55(2):74- 108.
4-Sağlık Bakanlığı Kanserle Savaş Dairesi Başkanlığı
Epidemiyoloji ve Koruma Şube Müdürlüğü. 2004- 2006 yılları
Türkiye Kanser İnsidansı.
5- Taşkın L. Doğum ve Kadın Sağlığı Hemşireliği, 8. Baskı.
Ankara: Sistem Ofset Matbaacılık; 2007; 15, 607-616.
6-Human papillomavirüs enfeksiyonları epidemiyoloji ve
korunma-Doç.Dr.AYŞE KILIÇ İ.Ü.itf Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Genel Pediatri/Sosyal Pediatri
7-Human Papilloma Virus Aşıları-Prof.Dr.Kunter Yüce
Hacettepe Üniversitesi- Kadın Hast ve Doğum Anabilim Dalı Jinekolojik Onkoloji Ünitesi Başkanı - Servikal Patolojiler ve
Kolposkopi Derneği Başkanı
8- DÜNYA’DA HPV AŞI POLİTİKALARI-Dr. M. Faruk Köse Etlik
Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma
Hastanesi
9- Erişkin Aşıları:Kime, Ne zaman, Nasıl?- Prof. Dr. Necla TülekAnkara Eğitim Araştırma Hastanesi



10-Özgül N. Türkiye’de serviks kanserinin durumu ve
servikal kanser tarama çalışmaları. In: Tuncer AM, editör.
Türkiye’de kanser kontrolü. Ankara: Onur Matbaacılık;
2007.s.349-358
11-Tuncer S, Salman M.Ç. Servikal intra epitelyal neoplazi.
In: Günalp S, Tuncer S, editörler. Kadın hastalıkları ve
doğum tanı ve tedavi. Ankara: Pelikan Yayıncılık;
2004.s.653-668.
12-Ayhan A, Durukan T, Günalp S, Gürgan T, Önderoğlu LS,
Yaralı H, ve et.al. Temel kadın hastalıkları ve doğum bilgisi.
2. Baskı. Ankara: Güneş Tıp Kitapevi; 2008.s.1193-95.



13-Atasü T, Şahmay S. Jinekoloji. In: Atasü T, Şahmay S,
editörler. Jinekoloji. 2. Baskı. İstanbul: Nobel Tıp
Kitabevi; 2001.s.257-285. 12.
14-Koç F, Akşit S, Kurugöl Z, Koturoğlu G, Halıcıoğlu O,
Aslan A. Serviks kanseri hakkında hekimlerin bilgi
düzeyi. Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2010; 20(5):
281-6.
15-0. Pınar G, Algier L, Doğan N, Kaya N. Jinekolojik
kanserli bireylerde risk faktörlerinin belirlenmesi.
Uluslararası Hematoloji-Onkoloji Dergisi 2008;
18(4):208-216