Full Text

Olgu Sunumu / Case Report
171
DOI: 10.4274/npa.5474
Bir fiizofreni Hastas›nda Klozapin Tedavisine
Modafinil Eklenmesi ile Ortaya Ǜkan Hipomani
Hypomania in a Schizophrenic Patient Treated with Modafinil for Clozapine-Induced Sedation
Suzan ÖZER, Baflaran DEM‹R
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, Ankara, Türkiye
ÖZET
Modafinil gündüz uykululu¤u ile giden klinik durumlar›n tedavisinde kullan›lmaktad›r. fiizofrenide antipsikotiklere ba¤l› geliflen uykululuk yan etkisini azaltmak
için de kullan›labilece¤i öne sürülmüfltür. fiizofrenide modafinil eklenmesi ile psikozda hafif bir kötüleflme olabildi¤i bilinmekle birlikte, flu ana kadar manik-hipomanik uyar›lma bildirilmemifltir. Bu yaz›da DSM-IV-TR’ye göre flizofreni tan›s› konan 31 yafl›nda bir hastada, klozapinin uykululuk yan etkisini tedavi etmek üzere
eklenen modafinille ortaya ç›kan bir hipomani tablosu sunulacakt›r. Bu olgu sunumu ba¤lam›nda flizofrenide tedaviye dirençli hastalarda etkin bir antipsikotik
olan klozapine modafinil eklenmesi, risk ve yarar dengesi aç›s›ndan tart›fl›lacakt›r. (Nöropsikiyatri Arflivi 2010; 47: 171-3)
Anahtar kelimeler: Modafinil, klozapin, flizofreni, manik durum
Girifl
Modafinil gündüz uykululu¤u ile giden narkolepsi gibi çeflitli
klinik durumlar›n tedavisinde kullan›lan bir ilaçt›r (1). Kimyasal
yap›s› ve etki mekanizmas› geleneksel sempatomimetik psikostimulan ilaçlardan farkl›d›r. Farmokodinamik etkileri tam olarak
bilinmemekle birlikte, in vitro çal›flmalarda, dopamin (DA) ve norepinefrin (NE) tafl›y›c›s›na do¤rudan ba¤lanabildi¤i ve bu tafl›y›c›lar› orta derecede inhibe etti¤i gösterilmifltir (2). Klinik kullan›m›ndaki dozlarda bu inhibisyon önemli düzeyde olabilmektedir.
Modafinil ekstraselüler DA, NE, serotonin, glutamat ve histamin
düzeylerinde art›fla ve gama amino bütirik asit (GABA)’da azalmaya yol açar (3). Oreksinerjik mekanizmalar üzerinden de etkisi olabilece¤i öne sürülmüfltür. Bu etkiler kortikal bölgelerde belirgin, subkortikal bölgelerde ise hafif düzeydedir. Alfa ve beta
ABSTRACT
Modafinil is used in the treatment of excessive daytime sleepiness associated
with several conditions. Modafinil has also been suggested to improve
antipsychotic-associated sedation in patients with schizophrenia. Although a
small risk of psychosis exacerbation has been reported due to modafinil
adjunct treatment, modafinil-induced mania or hypomania has not been
described in schizophrenia up to now. Herein, we present a 31-year-old patient
diagnosed as having schizophrenia according to DSM-IV-TR, who developed a
hypomanic episode with irritability, motor activation and uninterruptible speech
soon after adding modafinil to clozapine. In this context, the risks and benefits
of adjunct therapy with modafinil in treatment- resistant schizophrenic patients
who have been prescribed clozapine will be discussed. (Archives of
Neuropsychiatry 2010; 47: 171-3)
Key words: Modafinil, clozapine, schizophrenia, manic state
adrenerjik reseptörler ve DA reseptörleri üzerinden uyan›kl›¤› ve
aktiviteyi art›r›c› olabilmektedir. Dopaminin uyku-uyan›kl›k düzenlenmesindeki rolünün düflük oldu¤u öne sürülmekle birlikte,
deneysel bir çal›flmada modafinilin uykululu¤u azaltmas› için DA
tafl›y›c›s›na gereksinim gösterdi¤i ve oreksin afl›r›m› üzerindeki
etkisine ba¤l› olmad›¤› öne sürülmüfltür (4).
Modafinilin flizofreni hastalar›nda, baz› negatif belirtiler ve hipersomni tedavisinde, herhangi bir yan etkiye neden olmadan
kullan›ld›¤› bildirilmifltir (5). Teitelman psikoza ba¤l› nöroleptik
kullan›m›n›n yol açt›¤› sedasyon ya da beyin travmas› nedeniyle
afl›r› gündüz uykululu¤u olan hastalarda modafinil kulland›¤›n›
bildirmifltir. On hastal›k serisinde tolerans geliflmesi, etkinlikte
azalma ve di¤er ilaçlarla olumsuz bir etkileflime rastlanmad›¤›n›,
baz› hastalarda uyar›lma ya da gastrointestinal rahats›zl›k belirtileri gibi hafif ve geçici yan etkilerin görülebildi¤ini bildirmifltir (6).
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Suzan Özer, Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, Ankara, Türkiye
E-posta: [email protected] Gelifl tarihi/Received: 14.12.2009 Kabul tarihi/Accepted: 05.02.2010
Not: Bu olgu, Ekim 2009’da 45. Ulusal Psikiyatri Kongresi’nde Ankara’da poster bildiri olarak sunulmufltur.
© Nöropsikiyatri Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. / © Archives of Neuropsychiatry, published by Galenos Publishing.
172
Özer ve ark.
Bir fiizofreni Hastas›nda Klozapin Tedavisine Modafinil Eklenmesi ile Ortaya Ç›kan Hipomani
Sistematik bir gözden geçirmede de flizofrenisi olan hastalarla
yap›lan çal›flmalarda genel olarak iyi tolere edildi¤i ve antipsikotiklerin yol açt›¤› yorgunluk ve uykululuk yan etkilerini azaltmada ve biliflsel bozuklukta bir miktar etkinli¤i olabilece¤i, ancak
daha büyük örneklemli randomize plasebo kontrollü çal›flmalara
gereksinim oldu¤u öne sürülmüfltür (7).
Modafinil dirençli unipolar (UP) ve bipolar (BP) depresyonda
güçlendirme tedavisinde (8), özellikle de yorgunluk ve uykululuk
gibi kal›nt› belirtilerin tedavisinde de kullan›labilmektedir.
Bu olgu sunumunda, klozapin kullanan, flizofreni tan›l› bir
hastada, uykululuk yan etkisini azaltmak için modafinil eklenmesi ile ortaya ç›kan bir hipomanik tablo bildirilmifltir.
Olgu
S.U. 31 yafl›nda, erkek hasta, bekar, çal›flm›yor, ailesi ile birlikte yafl›yor. fiikayetleri, 13 y›l önce annesinin kendisini zehirleyece¤ini düflünme fleklinde bafllam›fl. Bu flikayetlerle baflvurduklar› doktorun önerdi¤i ilaçlar› kullanmam›fl. Belirtiler artarak
sürmüfl. ‹ki y›l sonras›nda annesine sinirlenip onu b›çakla yaralam›fl. Bu dönemde masan›n etraf›nda dönüp durdu¤u, birilerinin
kendisini kovalad›¤›n› söyledi¤i, kendi kendine güldü¤ü oluyormufl. Süreç içerisinde götürüldü¤ü psikiyatri kliniklerinde önerilen a¤›zdan antipsikotik tedavilere (risperidon ve olanzapin), yan
etkiler nedeniyle uyum göstermeyen hasta, depo antipsikotiklerle tedavi edilmeye çal›fl›lm›fl. Alt› ay düzenli ayda bir zuklopentiksol enjeksiyonu yap›ld›¤› dönemde semptomlar› düzelen hasta, daha sonra ekstrapiramidal sistem yan etkileri nedeniyle depo antipsikotik tedavisine de uyum göstermemifl. Sonras›nda
belirtiler tekrar fliddetlendi¤inde, yine birkaç ay depo tedavi verilmifl. Tedavisi bu flekilde düzensiz olarak süren hasta, 2004 Kas›m ay›nda klini¤imize yat›r›lm›fl ve tekrar olanzapin tedavisi denenmifl. Halsizlik, güçsüzlük yapt›¤› için 3 ay sonra olanzapin al›m›n› reddeden hastan›n ara ara düzensiz depo tedavileri sürmüfl. 2006’da tekrar de¤erlendirilen hastan›n oromandibuler tardif diskinezisi saptanmas› üzerine yat›r›larak klozapine geçilmesi planland›. Yat›fl›ndaki ruhsal durum muayenesinde düflünce
içeri¤inde yine annesinin kendisini zehirleyece¤ine iliflkin kötülük görme sanr›lar› belirgindi. Öyküde bulunmas›na karfl›n, bu
yat›fl›ndaki muayenede varsan›lar› yoktu. Bunun d›fl›nda patolojik bulgu saptanmad›. Ailede psikiyatrik hastal›k öyküsü bulunmuyordu. Orolingual diskinezisi olan hastan›n nörolojik muayenesinde bunun d›fl›nda patoloji saptanmad›.
Klozapin tedavisi bafllanarak 6 gün içerisinde 200 mg/güne,
12 gün içerisinde 400 mg/güne yükseltildi. Tedavi bafllang›c›ndan 1 ay sonras›nda hastan›n kötülük görme sanr›lar› yat›flm›flt›,
ancak ilaçlar› akflam ve gece saatlerinde verildi¤i halde, gün
içerisinde yo¤un uykululuktan yak›nd›¤›, zaman›n› yatakta geçirdi¤i gözlendi. Sedasyon yan etkisi nedeniyle taburcu olunca da
ilaçlar›n› almayaca¤›n› bildiren hastan›n, 200 mg/gün klozapin
al›rken Epworth Uykululuk Ölçe¤i (EUÖ) puan› 14, 400 mg/gün
al›rken 17’ydi. Klozapin kullanan hastalarda uykululuk yan etkisinin tedavisinde modafinil kullan›lmas› ile ilgili olarak sürdürülen
bir çal›flmaya al›nd›¤› için hastaya, klozapin öncesi uykululuk
düzeyini de¤erlendirmek üzere EUÖ uygulanm›fl ve puan› 5 olarak kaydedilmiflti. Hastan›n klozapin dozu 400 mg/gün’e yükseltildi¤inde, uykululuk yan etkisi için modafinil, sabah ve ö¤len
Nöropsikiyatri Arflivi 2010; 47: 171-3
Archives of Neuropsychiatry 2010; 47: 171-3
dozlar› fleklinde toplam 200 mg/gün tedaviye eklendi. Modafinilin bafllanmas›ndan bir gün sonra, EUÖ puan› 2’ye indi (sadece
oturup okurken ve yemek sonras› hafif bir uykululuk tarifliyordu).
Hastan›n 200 mg/gün modafinil ald›¤› 3. günde servis içerisinde
belirgin neflelilik hali ve hareketlili¤i, yüksek sesle ve h›zl› konuflmalar›, servis ekibi ve di¤er hastalar ile s›kça tart›flmalar› oldu¤u gözlendi. Young Mani Derecelendirme Ölçe¤i (YMDÖ) ile de¤erlendirilen mani puan› 4. günde 28 olarak saptand›. Modafinil
dozu 100 mg/güne inildi. 100 mg’la devam edilen 7. günde YMDÖ
puan› 30 olarak saptan›nca tekrar doz azalt›larak 50 mg/güne
inildi. 50mg/güne inildikten 5 gün sonra hipomanik tablo giderek
yat›flt› ve YMDÖ puan› 7’ye düfltü. Bu dönemde EUÖ puan› da 7
idi. Servisteki gözlemi ayn› flekilde sürdü¤ü ve 50 mg/gün modafinille uykululuk yak›nmas› düflük düzeylerde seyretti¤i için hasta 400 mg/gün klozapin ve 50 mg/gün modafinil ile izlendi. Modafinil bafllanmas›ndan sonra, yeni bir psikotik belirti ya da kötülük
görme sanr›lar›nda alevlenme saptanmad›. Hasta modafinil dozu 50 mg/güne indirildikten 20 gün sonra, ayn› dozda modafinil
ve 400 mg/gün klozapin önerisi ile, belirtilerindeki kararl› durum
sürmekte iken taburcu edildi.
Tart›flma
Klozapin flizofrenide di¤er antipsikotik ilaçlara dirençli olan
hastalarda etkin olabilen, ancak %17 hastan›n yan etkiler yüzünden ilac› kesmek zorunda kald›¤› bildirilen bir ilaçt›r (9). En s›k
görülen yan etkisi olan uykululuk yaklafl›k %39 hastada ortaya
ç›kmaktad›r (10). Bu yan etkisi olas›l›kla alfa 1 antiadrenerjik ve
antihistaminik etkilerine ba¤l›d›r. Baz› hastalarda ilk dört-alt›
haftada bu yan etkiye tolerans geliflebilmekte ya da akflam dozlar›n› yüksek tutarak afl›r› gündüz uykululu¤u sorunu çözülebilmektedir. Ancak tolerans geliflmeyen hastalarda, gündüz uykululu¤u ciddi bir sorun olmaya devam etmekte ve ilaç uyumunu
azaltabilmektedir. Klozapin tedavisi ile ortaya ç›kan uykululuk,
flizofrenideki biliflsel bozuklu¤u kötülefltirebilmekte, yan› s›ra
sosyal ve mesleki ifllevselli¤i de olumsuz etkileyebilmektedir.
Metilfenidat, dekstroamfetamin gibi geleneksel psikostimulan
ilaçlar›n kullan›m› psikozu alevlendirebilece¤i için ancak çok
fliddetli ve sebat eden sedasyonu olan hastalarda, dikkatle klozapine eklenebilecekleri bildirilmektedir (9). Kötüye kullan›m potansiyeli ve merkezi yan etkileri amfetamine göre daha düflük
olan modafinilin bu amaçla kullan›m› oldukça ilgi uyand›rm›flt›r.
Modafinilin flizofrenide, antipsikotik ilaçlar›n uykuluk yan etkisini azaltmak ya da biliflsel bozukluk için kullan›ld›¤› durumlarda, flu ana kadar manik ya da hipomanik uyar›lma bildirilmemifltir. Buna karfl›n modafinil eklenmesi ile, BP hastalarda manik/hipomanik uyar›lma bildirilmifltir. ‹lk kez Wolf ve arkadafllar› taraf›ndan dirençli bir hastada BP depresyon dönemi için modafinil
eklendi¤inde, manik kayma gözlenmifl, ilac›n hemen kesildi¤i ve
sonras›nda hastan›n düzeldi¤i bildirilmifltir (11). Ginsberg 62 yafl›nda bir BP hastada, olanzapine eklenen modafinilin maniye yol
açt›¤›n› ve ilaç azalt›larak kesildikten sonras›nda hastan›n ötimik
oldu¤unu bildirmifltir (12). Modafinilin 200 mg/gün dozunda bir
BP I hastada dirençli depresyon için lityuma eklenmesi ile çok
k›sa süreli (3-4 saat) mani-benzeri tabloya yol açt›¤› bildirilmifltir
(13). Ancak bu olguda tablonun modafinil ayn› dozda kullan›lmas› sürdürülürken düzeldi¤i gözlenmifl ve bu çok k›sa süreli mani-
Nöropsikiyatri Arflivi 2010; 47: 171-3
Archives of Neuropsychiatry 2010; 47: 171-3
Özer ve ark.
Bir fiizofreni Hastas›nda Klozapin Tedavisine Modafinil Eklenmesi ile Ortaya Ç›kan Hipomani
benzeri dönemin ortaya ç›k›fl›n›n modafinil kullan›m›n› etkilemeyece¤i öne sürülmüfltür. Büyük örneklemli bir çal›flmada geriye
dönük olarak UP ve BP hastalar de¤erlendirilmifl, 191 hastan›n
hiçbirinde manik kayma olmad›¤›, ek olarak BP hastalardan baz›lar›nda duygudurum düzenleyici kullan›m›n›n olmad›¤› da bildirilmifltir (14). Frye ve arkadafllar›n›n plasebo kontrollü çal›flmalar›nda ise, BP depresyon hastalar›nda 6 hafta süre ile ortalama
177 mg/gün modafinil eklenmesi ile mani-hipomani ortaya ç›k›fl
s›kl›¤›, plasebo grubundan anlaml› farkl›l›k göstermemifltir (8).
Daha önce psikiyatrik hastal›¤› olmayan bir narkolepsi hastas›nda, modafinil afl›r› gündüz uykululu¤unun tedavisi için kullan›l›rken de mani ortaya ç›kt›¤› bildirilmifltir (15).
Manide YMDÖ’nde 7 ve alt› akut dönemin düzelmesi ile ilgili
kabul gören bir kesme noktas›d›r (16). EUÖ’nde ise afl›r› gündüz
uykululu¤u için kesme noktas› >10 olarak saptanm›fl, >16 ise
gündüz uykululu¤unun yüksek düzeyde oldu¤una iflaret etmektedir (17,18). Burada sunulan olguda, daha öncesinde belirgin
ilaç uyumsuzlu¤u oldu¤u ve daha önce kulland›¤› ilaçlarla geç
diskinezi geliflti¤i için, hastan›n klozapine uyumu aç›s›ndan uykululuk yan etkisinin ele al›nmas› önem tafl›maktayd›. Son YMDÖ
ve EUÖ de¤erlendirmelerine dayanarak, modafinil 50 mg/gün
dozunda iken, uykululuk yan etkisini tolere edilebilir bir düzeye
indirdi¤i ve hipomanik uyar›lma bu dozda devam etmedi¤i için,
ilac›n kesilmemesine, bu dozda sürdürülmesine karar verildi.
T›bbi yaz›nda, flizofrenide modafinil eklenmesi ile manik uyar›lma daha önce bildirilmemifltir. Bipolar hastalarda ise mani/hipomani ortaya ç›k›fl›n›n önemli oranda görülmedi¤ini, görüldü¤ünde modafinilin hemen kesilmesi gerekti¤ini ya da ilac›n kesilmesine gerek duyulmadan maninin yat›flt›¤›n› bildiren çal›flmalar
bulunmaktad›r.
Ayr›ca flizofrenide olgu sunumlar›, aç›k ya da plasebo kontrollü çal›flmalarda, modafinilin psikozu kötülefltirebildi¤i bildirilmifltir (19,20). fiizofrenide antipsikotiklerin uykululuk yan etkisi,
negatif belirtiler ya da biliflsel etkinlik için eklendi¤i tüm randomize plasebo kontrollü çal›flmalar gözden geçirildi¤inde, toplam
80 hastan›n beflinde (%6) psikozda hafif bir kötüleflme olabildi¤i
(plasebo grubunda 70 hastan›n ikisinde; %2.9) bildirilmifltir (7).
Burada sunulan olguda ise sanr› ve varsan›larda alevlenme ya
da yeni bir psikotik belirti ortaya ç›k›fl› gözlenmemifltir.
Modafinille hipomaninin ortaya ç›k›fl›n›n nörobiyolojik temeli
bilinmemektedir. Modafinilin prefrontal kortekste ekstraselüler
NE ve DA’i art›rmas› (2), antidepresanla uyar›lan mani/hipomani
nörobiyolojisinde öne sürülen katekolaminerjik de¤iflikliklerle
benzerlik gösterse de (21) basit düzeyde bu flekilde bir aç›klama
yeterli de¤ildir. Duygulan›m bozuklu¤una yatk›nl›¤› olan bireylerde en az›ndan düflük dozda (100 mg>) kullan›lmas› önerilebilir.
Ancak bu olguda oldu¤u gibi, bu riskin yordanamayaca¤› flizofreni hastalar›nda, modafinil tedaviye eklendi¤inde hem psikoz
alevlenmesi hem de olas› bir hipomanik/manik uyar›lma aç›s›ndan dikkatli olunmal›, bu aç›dan hastan›n klini¤i izlenmelidir.
173
Kaynaklar
1.
Valentino RM, Foldvary Schafer N. Modafinil in the treatment of excessive daytime sleepiness. Cleve Clin J Med 2007; 74:561-6. [Abstract] /
[PDF]
2.
3.
4.
Minzenberg MJ, Carter CS. Modafinil. A Review of Neurochemical
Actions and Effects on Cognition. Neuropsychopharmacology 2008;
33:1477-502. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]
Didato G, Nobili L. Treatment of narcolepsy. Expert Rev Neurother 2009;
9:897-10. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]
Wisor JP, Nishino S, Sora I et al. Dopaminergic role in stimulantinduced wakefulness. J Neurosci 2001; 21:1787-94. [Abstract] / [Full Text]
/ [PDF]
5.
Yu BP, Maguire GA, Liffick TF. Modafinil for treatment of the negative
symptoms of schizophrenia and antipsychotic induced sedation. Sleep
2002; 25: p. 503 (Poster özeti).
6. Teitelman E. Off-label uses of modafinil (letter). Am J Psychiatry 2001;
158:1341. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]
7. Saavedra-Velez C, Yusim A, Anbarasan D et al. Modafinil as an adjunctive treatment of sedation, negative symptoms, and cognition in schizophrenia: a critical review. J Clin Psychiatry 2009; 70:104-12. [Abstract]
8. Frye MA, Grunze H, Suppes T et al. A Placebo-Controlled Evaluation of
Adjunctive Modafinil in the Treatment of Bipolar Depression. Am J
Psychiatry 2007; 164:1242-9. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]
9. Young CR, Bowers MB, Mazure CM. Management of the adverse
effects of clozapine. Schizophr Bull 1998; 24:381-90. [Abstract] / [PDF]
10. Safferman AZ, Lieberman JA, Kane JM et al. Update on the clinical efficacy and side effects of clozapine. Schizophrenia Bull 1991; 17:247-61.
[Abstract] / [PDF]
11. Wolf J, Fiedler U, Anghelescu I et al. Manic switch in a patient with
treatment-resistant bipolar depression treated with modafinil. J Clin
Psychiatry 2006; 67:1817. [Abstract]
12. Ginsberg DL. Modafinil-Associated Mania. Primary Psychiatry 2007;
14:23-5. [Full Text]
13. Fountoulakis KN, Siamouli M, Panagiotidis P et al. Ultra short maniclike episodes after antidepressant augmentation with modafinil. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32:891-2. [Abstract] / [PDF]
14. Nasr S, Wendt B, Steiner K. Absence of mood switch with and tolerance to modafinil:A replication study from a large private practice. J
Affect Disord 2006; 95:111-4. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]
15. Vorspan F, Warot D, Consoli A et al. Mania in a Boy Treated With
Modafinil for Narcolepsy. Am J Psychiatry 2005; 162:813-4. [Full Text] /
[PDF]
16. Berk M, Ng F, Wang WV et al. The empirical redefinition of the psychometric criteria for remission in bipolar disorder. J Affect Disord
2008; 106:153-8. [Abstract] / [Full Text] / [PDF]
17. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the
Epworth sleepiness scale. Sleep 1991; 14:540-5. [Abstract]
18. A¤argün MY, Çilli AS, Kara H ve ark. Epworth Uykululuk Ölçe¤inin
Geçerli¤i ve Güvenilirli¤i Türk Psikiyatri Derg. 1999; 10:261-7. [Abstract]
19. Narendran R, Young CM, Valenti AM et al. Is psychosis exacerbated by
modafini? Arch Gen Psychiatry 2002; 59:292-3. [Abstract] / [Full Text] /
[PDF]
20. Rosenthal MH, Bryant SL. Benefits of adjunct modafinil in an openlabel, pilot study in patients with schizophrenia. Clin Neuropharmacol
2004; 27:38-43. [Abstract]
21. Tanda G, Frau R, Di Chiara G. Chronic desipramine and fluoxetine differentially affect extracellular dopamine in the rat prefrontal cortex.
Psychopharmacology (Berl) 1996; 127:83-7. [Abstract] / [PDF]