SUAYIP YALCIN [Uyumluluk Modu]
advertisement
Esmo Essentials of Medical Oncology Feb 5, 2010 Onkolojide İlaç Direnç Mekanizmaları Prof. Dr. Şuayib Yalçın Hacettepe University Institute of Oncology Department of Medical Oncology KEMOTERAPİ DİRENCİ • Primer Direnç – Doğal direnç • Sekonder Direnç – Kazanılmış direnç Kemoterapi • Hedef : Hücre proliferasyonunu durdurmak – Dolaylı (makromoleküller) • Makromolekül – Sentezini durdurmak – Fonksiyonu inhibe etmek » DNA, RNA, protein (makromoleküller) – Doğrudan hücresel etki • Diferensiyasyon • Senesans • apoptozis Action sites of cytotoxic agents DNA synthesis Antimetabolites DNA DNA transcription Alkylating agents DNA duplication Mitosis Cellular level Intercalating agents Spindle poisons Action sites of cytotoxic agents PURINE SYNTHESIS PYRIMIDINE SYNTHESIS 6-MERCAPTOPURINE 6-THIOGUANINE RIBONUCLEOTIDES METHOTREXATE 5-FLUOROURACIL HYDROXYUREA DEOXYRIBONUCLEOTIDES ALKYLATING AGENTS CYTARABINE ANTIBIOTICS DNA ETOPOSIDE RNA PROTEINS ENZYMES MICROTUBULES L-ASPARAGINASE VINCA ALKALOIDS Metabolism of cytotoxic agents CYCLOPHOSPHAMIDE Cyclophosphamide HEPATIC CYTOCHROMES ACTIVATION P 450 INACTIVATION 4-KETOCYCLOPHOSPHAMIDE ALDEHYDE CARBOXYPHOSPHAMIDE DEHYDROGENASE 4-OH CYCLOPHOSPHAMIDE ALDOPHOSPHAMIDE ACROLEIN PHOSPHORAMIDE MUSTARD TOXICITY CYTOTOXICITY Hücre Döngüsü • G0 fazı : – istirahat • G1 fazı – post mitotik • DNA sentezinde rol oynayan enzimler, protein ve RNA sentezlenir • S fazı – DNA sentezi • G2 fazı – Premitotik • Protein , RNA sentezi • Mitoz Kemoterapi direnci • Kinetik • Biyokimyasal • Farmakolojik Tümör yükü ve kemoterapi direnci • Tümör yükü artıkça kemoterapi direci artar – Kinetik • Spontan mutasyonlar – Mutasyon oranı 106-107 – Tespit edilebilir tümör kitlesi 109 • Genetik instabilite – Kemoterapi sonrası sekonder mutasyonlar Kinetik Direnç • Kemoterapiye bağlı – Faz /siklus spesifitesi – Doz – Uygulama şekli • Tümöre bağlı – Büyüme fazı fraksiyonu Tümör kinetiği • Logaritmik büyüme – Büyüme fazı fraksiyonu büyük – Kemoterapi yanıtı yüksek • Plato fazı – Büyüme fazı fraksiyonu düşük – Kemoterapiye yanıt düşük • Özellikle antimetabolitlere Kinetik direnç • Tümör yükünün azaltılması – Cerrahi – Radyoterapi • G0 fazında etkili ilaç kombinasyonu • Doz ve rejim adaptasyonu • Hücre senkronizasyonu – G-CSF Biyokimyasal direnç • Aktivasyon eksikliği • İnaktivasyon artışı • Tümör lokalizasyonu – Bypass etkisi Biyokimyasal direnç • İlaç “uptake” azlığı • Atılımın artması • Hücre içi hedeflerin etkilenmesi – Hedefin miktarının azalması – Yapısal değişiklik • Hücre içi inaktivasyon artması • Hücre içi aktivasyonun azalması • Hücre içi tamir mekanizmalarının artması Çoklu ilaç direnci • Birden fazla ilaca karşı direnç – Antrasiklin – Vinka alkaloidleri, – Epipodofilotoksin, – Taksan – Daktinomisin • Ortak aromatik halkalar • Terniyer azot atomu Çoklu ilaç dirençi • Doğal ürünlere karşı direnç – Lipofilik – Moleküler ağırlıkları 300-900 dalton – Hücre içine pasif diffüzyonla geçerler • Hücre içinde yavaş birikirler • Çapraz direnç söz konusudur P 170 Glikoprotein - Çoklu ilaç direnci EXTRACELLULAR INTRACELLULAR PGP170 ATP Drug ATP Drug Plasma Membrane Çoklu ilaç direnci (MDR) • P glikoprotein • Permeabilite/pleotropik • Çevresel toksinlere karşı savunma – Aktif ilaç atılım (efflux) pompası • Membran transport proteini – 170 k Da ağırlığında – İki yarımdan oluşur • 6 transmembran segmenti vardır Çoklu İlaç direnci • Membran transport proteinleri – MDR-P – BCRP (breast cancer resistance protein) • LRP (Lung cancer resistance protein) – Sitozolik protein Çoklu ilaç direnci • Intrensek direnç – Kolon, renal, hepatoma, adrenal, feokromostoma • Akkiz direnç – Akciğer ca – Over ca – Meme ca – Sarkomlar Çoklu ilaç direnci • İnhibitörler – Ca Kanal blokörleri – Antiaritmikler – Siklosporin analogları • Kombinasyon tedavileri • Yüksek doz – G-CSF destekli Çoklu ilaç Direnci- Biyokimyasal direnç • MDR • İlaç detoksifikasyonu (Glutatyon- (GSH) • Bleomisin, Doksorubisin, Melfalan, Sisplatin, klorombusil • Artmış DNA tamiri – Alkilleyiciler • Nitrozüre • Dakarbazin • Temozolomid – Platin bileşikleri İlaç detoksifikasyonu • Glutatyon- (GSH) – Nonprotein thiol • Hücre içi GSH artışı ilaç direnci ile ilişkilidir – Kemoterapi ile konjuge olur • İnaktivasyon • Solubilite artışı – GS-X ve MRP ile atılır • Artmış deoksifikasyon – Glutatyon S transferaz (GST) – GSH katalaz • Bleomisin, Doksorubisin, Melfalan, Sisplatin, Klorombusil, Siklofosfamid DNA tamir artışı • Artmış DNA tamiri – Platin analogları – O6 alkil guanin alkil transferaz (DNA tamir enzimi) • Alkilleyiciler – Nitrozüre – Dakarbazin – Temozolomid Alkilleyici ajanlar • DNA çiftleri arasında çapraz bağ oluşturur – Prekursör DNA adduct: • O6 kloroetilguanin • Alkilleyici (BCNU) direnci : – O6alkilguanin-DNA alkil transferaz (AT)= Metilguaninmetiltransferaz (MGMT) • Streptozosin AT enzimini azaltır Platin bileşikleri • Sisplatin DNA dizi içi çapraz bağlar oluştur • Tamir enzimleri – ERCC1, ERCC2, ERCC3/XRB • Onkogen ekspresyonu • Assosiye protein artışı – High mobility group (HMG1 ve HMG2) artışı • Inaktivasyon: – metallothionin, GST • Hücre içi akümülasyon azlığı İlaç hedef değişikliği • Topoizomeraz ve inhibitörleri – Topo1 • 100 kDa, single stranded DNA, transkripsiyonda rol oynar – Topotekan ve irinotekan re-ligasyonu bloke eder – Topo2 • alfa170 kDA, 17 Chr ve beta 180 kDa, 3 Chr – Antrasiklin, epipodofilotoksin religasyonu bloke eder, DNA protein komplekslerini stabilize eder • Direnç: – Enzim miktarında azalma veya mutasyon – Topo 2 inhibitörler MDR ile ekskresyona uğrar İlaç hedef değişikliği • Antimetabolitler – Metotreksat • Dehidrofolat redüktaz inhibitörü (DHFR) – Redükte folat taşıyıcılarla hücre içine taşınır – Poliglutaminasyon ile hücre içinde tutulur (FPG sentetaz) – DHFR artışı – 5-Fluorourasil • Timidilat sentetaz inhibitörü – Uridin artışı Farmakolojik direnç • Farmakokinetik • Farmakodinamik Farmakolojik direnç • Tümörün yetersiz vaskülarizasyonu • Zayıf/yetersiz absorbsiyon • Katabolizma artışı • Ekskresyon artışı • İlaç etkileşimi – Tümör içi düşük kemoetarapi konsantrasyonu – Antimetabolitler, irinotekan, karboplatin • Doz yanıt ilişkisi kuvvetli – Doz yoğunluğu TEŞEKKÜRLER
