Kardiyovasküler Hastalıklar için Kalp Hızının Önemi ve Ivabradine

Kardiyovasküler Hastalıklar için Kalp Hızının
Önemi ve Ivabradine: SHIFT Çalışmasının
Sonuçlarının Değerlendirilmesi
Ivabradine and the Importance of Heart Rate for
Cardiovascular Diseases: Evalvuation of the Results
from the SHIFT trial
Dr. Özlem ÖZCAN ÇELEBİ, Dr. Erdem DİKER
*Tokat Devlet Hastanesi, Tokat, Türkiye
**Medicana International Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, Ankara, Türkiye
İLETİŞİM ADRESİ
Dr. Erdem DİKER
Medicana International Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, Ankara, Türkiye
196
Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi
K
alp hızı, kardiyovasküler mortalite ve
morbiditenin güçlü bir öngördürücüsüdür
(1). Preklinik çalışmalarda, kalp hızının aterogenezisle direkt ilişkili olduğu bildirilmiştir (23). Kalp hızı artışı diastolik doluş süresini kısaltmakta ve miyokardın oksijen ihtiyacını artırmaktadır. Bu etkiler sonucunda kardiyovasküler istenmeyen olaylara zemin hazırlamaktadır. Çalışmalarda, kalp hızının azaltılmasıyla miyokardiyal kontraktilitenin arttığı ve enerji sunumunun iyileştiği gösterilmiştir (4-5). Bu
verilerden yola çıkılarak kalp hızının azaltılmasının kardiyovasküler sonlanım noktalarını iyileştirebileceği hipotezi tartışılmaya başlanmıştır. Yakın zamanda Lancet’de yayımlanan SHIFT (Systolic Heart Failure treatment
with the If inhibitor ivabradine Trial) çalışması bu hipotezi araştırmak amacıyla dizayn edilmiştir (6).
SHIFT çalışması randomize, çift kör, plasebo kontrollü çok merkezli prospektif bir çalışmadır. Ekim 2006-Mart 2010 arasında devam eden çalışmaya semptomatik kalp yetersizliği olup sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
(SVEF)≤%35 olan 6505 hasta alınmıştır. Çalışmaya dahil edilme kriterleri; I) Hastanın sinüs ritminde ve kalp hızının >70 atım/dk olması II) randomizasyon öncesi son 12 ay içinde
kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış olmasıdır. Dışlanma kriterleri ise; I) son iki ay içerisinde miyokard infarktüsü, II) ventriküler veya
atriyoventriküler pacing (günün >%40’ında pace ritminde olanlar), III) atrial fibrilasyon veya atrial flutter, IV) semptomatik hipotansiyon
olarak özetlenebilir. Hastaların %76’sı erkek ve
ortalama yaş 60.4±11.4’dür. Kalp yetersizliği
%68 iskemik nedenlidir ve ortalama SVEF’nu
%29’dur. Hastaların New York Kalp Cemiyeti
(NYHA) sınıf 2 ve 3-4 dağılımı benzer oranlardadır (%49 ve %51). Hastaların ortalama kalp
CİLT 8, SAYI 3, Ekim 2010
hızı 79.9 atım/dk’dır. Hastalar ivabradin (3268
hasta) ve plasebo (3290 hasta) kollarına randomize edilmiştir. Ivabradinin başlangıç dozu
5mg/bid’dir. Randomizasyon sonrası 14. günde,
28. günde ve sonrasında 4 hafta aralıklı yapılan
takip vizitlerinde kalp hızı>60/dk ise doz artırılarak (maksimum doz 7.5 mg/bid), <50/dk veya bradikardi ilişkili semptomlar mevcutsa doz
azaltılarak (minimum doz 2.5 mg/bid) titrasyon
yapılmıştır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası, kardiyovasküler ölüm veya kalp yetersizliğinde kötüleşmeye bağlı hastaneye yatış birleşik sonlanım noktasıdır. İkincil sonlanım noktası ise hedef betabloker dozunun (ESC kılavuzunda belirtilen) en az %50’sini alan hastalarda
kardiyovasküler ölüm veya kalp yetersizliğinde
kötüleşmeye bağlı hastaneye yatış birleşik sonlanım noktasıdır. Diğer ikincil sonlanım noktaları kardiyovasküler nedenli ölüm, tüm nedenlere bağlı ölüm, kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış, tüm nedenlere bağlı hastaneye yatış,
kardiyovasküler nedenlere bağlı hastaneye yatış olarak belirlenmiştir.
Randomizasyon sonrası 28. günde kalp hızı, ivabradin grubunda plasebo grubuna kıyasla ortalama 10.9 atım/dk, 1. yılda 9.1 atım/dk
ve çalışma sonunda 8.1 atım/dk azalmıştır. Birincil sonlanım noktası olan kardiyovasküler
ölüm veya kalp yetersizliğinde kötüleşmeye
bağlı hastaneye yatış oranı ivabradin grubunda
%24, plasebo grubunda ise %29’dur (p<0.0001).
Ivabradin grubunda plasebo grubuna kıyasla
hem tüm nedenlere bağlı hastaneye yatış hem
de kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış oranı anlamlı olarak azdır (%38’e %42,p=0.003 ve
%16’a %21, p<0.0001). Benzer şekilde, herhangi bir nedene bağlı hastaneye yatış oranı plasebo grubunda ivabradin grubuna kıyasla anlamlı
olarak yüksektir (%34’e %30,p=0.0002). Tüm
nedenlere bağlı ölüm, kardiyovasküler ölüm ve
Kardiyovasküler Hastalıklar için Kalp Hızının Önemi ve Ivabradine: SHIFT Çalışmasının Sonuçlarının Değerlendirilmesi
kalp yetersizliğine bağlı ölüm oranı plasebo ve
ivabradin grubunda benzerdir. Bu sonuçlar göstermiştir ki semptomatik kalp yetersizliği olan
hastalarda ivabradin tedavisi kardiyovasküler
sonlanımlar üzerine olumlu etkiler göstermektedir ve bu etkinlik özelikle kalp yetersizliği ve
kardiyak nedenli hastaneye yatış sonlanım noktalarını iyileştirmesiyle ilişkilidir.
Ivabradinin etki mekanizması If kanal blokajı yapmasıdır. Dolayısıyla ivabradinin kalp
hızı üzerindeki etkisinin çalışmada elde edilen
olumlu sonuçlarda esas anahtar nokta olduğu
düşünülmektedir. Ivabradinin bir diğer önemli
çalışması olan BEAUTIFUL çalışmasında, koroner arter hastalığı olup SVEF’nu <%40 olan,
kalp hızı>60 atım/dk olan hastalarda ivabradinin kardiyak sonlanım noktaları üzerine olumlu bir etkisi gözlenmezken, kalp hızı >70 atım/
dk olan grupta hem miyokard infarktüsü hem
de koroner revaskülarizasyon oranı anlamlı
olarak azalmıştır (7). SHIFT ve BEAUTIFUL
çalışmasının sonuçları beraber değerlendirildiğinde; kalp hızı, ivabradin tedavisinin etkinliği
açısından önemli olabilir mi ve kalp hızı kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü olarak
kabul edilebilir mi soruları gündeme gelmiştir.
SHIFT çalışmasının yeni yayımlanan analizi bu sorulara yanıt vermeye çalışmıştır (8). Bu
analizde, SHIFT çalışması hastaları, kalp hızlarına göre sınıflanmış ve birincil (kardiyovasküler ölüm veya kalp yetersizliğinde kötüleşmeye
bağlı hastaneye yatış birleşik sonlanım noktası)
ve ikincil (hedef betabloker dozunun (ESC kılavuzunda belirtilen) en az %50’sini alan hastalarda kardiyovasküler ölüm veya kalp yetersizliğinde kötüleşmeye bağlı hastaneye yatış birleşik sonlanım noktası, kardiyovasküler nedenli ölüm, tüm nedenlere bağlı ölüm, kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış, tüm nedenlere
bağlı hastaneye yatış, kardiyovasküler neden-
197
lere bağlı hastaneye yatış) sonlanım noktaları açısından değerlendirilmiştir. Kalp hızı yüksek olan hastalar, kalp hızı düşük olan hastalara kıyasla daha gençtir ve sigara içiciliği daha
yüksek orandadır. Ayrıca SVEF’nu düşük, kalp
yetersizliği nedeni noniskemik ve NYHA sınıfı daha yüksektir. Kalp hızına göre sınıflama
yapıldıktan sonra plasebo ve ivabradin grupları arasında temel karakteristik özellikler açısından anlamlı fark gözlenmemiştir. Analiz
sonuçları kalp hızı yüksekliğinin hem plasebo hem de ivabradin grubunda kardiyovasküler olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir. Plasebo grubunda yüksek kalp hızı (≥87 atım/dk)
olan hastalarda kalp hızı düşük (70-72 atım/dk)
olan hastalara kıyasla birincil sonlanım noktası olay oranı 2 kat artmıştır (HR 2.34, %95 CI,
1.84-2.98, p<0.0001). Birincil sonlanım noktası riski kalp hızındaki her 1 atım/dk artışla %3;
5 atım/dk artışla ise %16 oranında artmaktadır
(p<0.0001).
Bu analizde ivabradin grubunu ele aldığımızda; tedavi etkinliğinin bazal istirahat kalp
hızı ile ilişkili olduğunu görmekteyiz. Plaseboya kıyasla, sonlanım noktaları açısından relatif risk azalmasının en fazla olduğu grup ivabradin tedavisi öncesi bazal kalp hızı ≥87 atım/
dk olan hasta grubudur (HR 0.69,%95 CI 0.580.83). Bu grup aynı zamanda kalp hızındaki
azalmanın en fazla olduğu gruptur (22.5 atım/
dk). İvabradin grubunda randomizasyon sonrası 28.gündeki kalp hızı <60 atım/dk olan hastalarda, kalp hızı yüksek olan diğer gruplara kıyasla çalışma süresince birincil sonlanım noktası oranı daha düşüktür. Diğer sonlanım noktalarında da benzer sonuçlar elde edilmiştir. İvabradinin plaseboya kıyasla etkinliği için Hazard
oranı 0.95’dir (prognostik faktörler ve 28.günde
kalp hızındaki düşüş için düzeltildikten sonra)
(%95 CI 0.85-1.06, p= 0.352). Bu sonuç, ivabraCİLT 8, SAYI 3, Ekim 2010
198
Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi
dine bağlı risk azalmasının kalp hızının düşürülmesiyle ilişkili olduğunu desteklemektedir.
Kalp hızının kardiyovasküler hastalıklarla
ilişkili olduğu bilinmektedir. SHIFT çalışması
analizinde plasebo grubunda istenmeyen kardiyovasküler sonlanımların yüksek kalp hızı olan
hastalarda daha fazla oranda bildirilmesi bu tezi desteklemektedir. Ancak SHIFT çalışmasında daha önceki çalışmalardan farklı olarak ilk
defa kalp hızının düşürülmesiyle kardiyak olay
gelişme riskinin de azaldığı gösterilmiştir. Dolayısıyla kalp hızı sadece istenmeyen kardiyovasküler olaylarla ilişkili bir belirteç değil aynı
zamanda düzeltilebilir bir risk faktörüdür.
SHIFT çalışmasıyla ilgili en önemli eleştiri hastaların sadece % 23’ünün hedef dozda betabloker tedavisi alması ve hedef dozun en az
%50’sine ulaşan hasta oranının sadece %56 olmasıdır (9). Ayrıca hastaların randomizasyon
öncesi ortalama kalp hızı 79.9’dur. Dolayısıyla hedef dozda betabloker alan hastalarda ki bu
hastalarda kalp hızı ortalaması da düşecektir
aynı olumlu etkinliğin görülüp görülmeyeceği
bilinmemektedir. Hedef dozda betabloker tedavisi alan hastalarda ivabradin etkisini değerlendirecek çalışmalar bu konuya daha fazla ışık tutacaktır.
K AYNAKLAR
1. Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RS Jr, Cupples
LA. Heart rate and cardiovascular mortality: the
Framingham Study. Am Heart J 1987; 113: 1489-94.
2. Custodis F, Baumhäkel M, Schlimmer N, et al. Heart
rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress,
improves endothelial function, and prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2008;
117: 2377-87
3. Beere PA, Glagov S, Zarins CK. Retarding effect of lowered heart rate on coronary atherosclerosis. Science 1984;
226: 180-2.
4. Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, et al. Long-term
heart rate reduction induced by the selective I(f) current
inhibitor ivabradine improves left ventricular function and
intrinsic myocardial structure in congestive heart failure.
Circulation. 2004; 109: 1674-9.
5. Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Hittinger L, Berdeaux
A. Effect of graded heart rate reduction with ivabradine
on myocardial oxygen consumption and diastolic time in
exercising dogs. J Pharmacol Exp Ther 2004; 308: 236-40.
CİLT 8, SAYI 3, Ekim 2010
6. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al; SHIFT
Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart
failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study.
Lancet. 2010; 376: 875-85.
7. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R;
BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with
stable coronary artery disease and left-ventricular systolic
dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind,
placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 372: 807-16.
8. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al; SHIFT
Investigators. Heart rate as a risk factor in chronic heart
failure (SHIFT): the association between heart rate and
outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet
2010; 376: 886-94.
9. Teerlink JR. Ivabradine in heart failure—no paradigm
SHIFT…yet. Lancet 2010; 376: 847-9