Kanser tedavisinde moleküler hedefler, Işık Yuluğ

KANSER TEDAVİSİNDE
MOLEKÜLER HEDEFLER
Doç. Dr. Işık G. YULUĞ
Bilkent Üniversitesi
Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü
[email protected]
Kanser Tedavisi: Günümüz
• Geleneksel sitotoksik ilaçlar ve radyasyon,
DNA ile etkileşip hücre bölünmesini önler
ama kanser hücrelerine özgül değildir.
• Kanser tedavisi, kanserli ve normal hücrelerin
kemoterapi ve radyasyona duyarlılığı
arasındaki farklılıkları temel alır.
Kemoterapi nasıl çalışır?
• Birçok bilinen ilaç DNA'nın yapısını
bozarak çalışır.
• Hücre bölünemediği zaman ölür.
• Kemoterapi sadece kanser hücrelerini
seçmez tüm bölünen hücreleri öldürür.
• Pek çok yan etkisi vardır.
Nöbet Değişimi
• Kanser tedavisindeki gelişmeler özellikle
kanser hücrelerindeki hedef proteinlere ve
hücrelere büyümelerini söyleyen sinyalleri
durduracak hedef tedavilere kaymaktadır.
• Hedef tedaviler kanserin yayılmasını neden
olan yeni kan damarlarının oluşumunu
engellemeyi de hedeflemektedir.
Kanser Hücreleri Normal
Hücrelerden Nasıl Farklılık
Gösterir
Hücresel farklılaşmasının bozulması
Büyümenin bozulması
Apopitozun kaybı
Yayılma ve Metastaz
Sınırsız hücre bölünmesi
Anjiogenez
Kanserdeki Moleküler Olaylar
Anormal sinyal
iletimi
Büyüme faktör ve
reseptörlerinin
düzensizliği
Otokrin büyüme
faktörlerinin
salınımı
Anjiojenik büyüme
faktörlerinin
salgılanması
Matriks
Metalloproteinazların
salgılanması
Onkogenlerin ifadesi/Tümör
baskılayıcı genlerin kaybı
Kanser Hücresinde Protein İfadesinin
Değişmesi
Hücre Döngüsünün Aşamaları
Büyüme uyarıları (büyüme
faktörleri, mitojenler vb)
G1’e girişi ve devam etmeyi
sağlar.
M fazında hücre bölünür.
G1’e girdikten saatler sonra
geri dönüşü olmayan bir
noktaya gelinir. Bu nokta
geçildiğinde hücre
bölünmeye mahkum olur.
G2’de mitoza
hazırlık
yapılır.
S fazında DNA sentezlenir.
(Sitotoksik ilaçların hedefi
olan faz budur.)
KML’de Translokasyon ve Bcr-Abl füzyonu
Bcr-Abl e karşı STI-571
Moleküler Tedaviler
Gleevec ve Kronik Miyelojenik Lösemi (KML)
Kanser Tedavisinde Devrim
‘Akıllı Füzeler Devri’
Kanser Hücresi ve Sinyal
İletimi
Sinyal yolları kanser hücreleri ve kanser
ilerlemesinin temel süreçlerini kontrol eder.
• Hücre çoğalması
• Sağkalım
• Apopitozun inhibisyonu
• Anjiyogenez
• yayılma, metastaz
• Direnç
Hücre içi sinyal yolları
Tipik Bir Hedef: Reseptör Tirozin Kinaz
Aktivasyon mekanizması:
•Fazla ifade edilmek
•Ligand otokrin döngü
•Aktive edici mutasyonlar
Aynı Hedefe Farklı Yollar
EGFR Ailesi
Ross JS et al. (2009) Oncologist 14:320-368.
G1’de Büyüme Faktörlerinin Etkisi
Src
PI3K
Ma WW, Adjei AA. (2009)
CA Cancer J Clin 59:111-137.
Meme Kanseri tedavisinde Moleküler
Hedefler
Monoklonal Antikorlar
Tirozin Kinaz
inhibitörleri
Meme Kanserinde Fazla HER2
İfadesi
EGF
P
P
Normal
P
P P
PP
Kanser
P
HER2 ve Trastuzumab (Herceptin)
Kanser
1980s
• Bazı meme kanserlerinin
agresifliği kaç kopya HER2 geni
bulundurdukları ile ilişkilidir.
1998
FDA onaylı Herceptin®
(Trastuzumab), terapötik bir
antikordur.
• Meme kanserlerinin %12-40’ı
fazla HER2 ifadesi gösterir.
• Metastatik meme kanseri için
ilk moleküler hedeftir.
• Her-2/neu bağlanır ve
aktivitesini bloke eder.
EGFR-Hedefe Kilitlenen Tirozin
Kinaz İnhibitörleri: Etki
Mekanizması
Tirozin Kinaz
İnhibitörü
P
P
• Tirozin kinaz ATP
domainine
bağlanır.
• Fosforilasyonu
engeller
Fosforilasyon
P
AKT P
BCL2↑
MAPK
Sinyal Yok
BAX↓
M
G2
Yaşayan Tümör Hücresi
G1
S
Çoğalan Tümör
Hücresi
Apopitoz
Hücre döngüsü
durur
Lapatinip: İkili reseptör kinaz inhibitörü
Lapatinip
erb-1 ve erb-2
reseptör kinazların
ATP bölgelerine
bağlanarak kinaz
aktivitesini ve
aşağı yollara sinyal
iletimini engeller.
VEGF: Anjiojeneze aracılık eden anahtar
molekülü
Ma WW, Adjei AA. CA Cancer J Clin 59:111-137, 2009.
Bevacizumab (Avastin)
• Rekombinant insanlaştırılmış monoklonal antikor.
• VEGF nötralize ederek VEGF reseptörleri ile
ilişkisini engelleyerek hücre çoğalması ve
anjiogenezi engeller.
Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59:111-137.
Hücre içi sinyal yolları
Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59:111-137.
RTK ile Aktifleşen Başlıca Sinyal
Yolları
Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59:111-137.
Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59:111-137.
PI3K-PKB Yolunun İşleyişi
PI3K-PKB-mTOR Yolu
Petroulakis E. et al (2006) Br J Cancer 94:195-199.
Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59:111-137.
Histonların Asetilasyon ile
Modifikasyonu
Sıkı kromatin
Transkripsiyon yok
Gevşek kromatin
Transkripsiyon var
Histon Asetiltransferaz
RNA-pol
Transkripsiyon
faktörleri
Histon
Deasetilaz
Ma WW, Adjei AA. (2009) CA Cancer J Clin 59:111-137.
Önemli Noktalar
• Kanser tedavisini geliştirmek için kanser ve
normal hücreler arasındaki farkı anlamamız
gereklidir.
• Moleküler hedef ajanları kanser hücrelerindeki
genetik değişiklikleri hedefleyerek çalışırlar.
• Moleküler hedef ajanlar sitotoksik ajanlardan
daha az toksiktir ve kansere karşı tedavilerin
geleceğini oluşturmaktadır.
Binlerce Hedef
?
?
?
?
?
?
?
?
?
HERCEPTIN
?
?
STI-571
?
?
?
?
?
?
?
Hazır mısın?
TEŞEKKÜRLER
[email protected]
du.tr