dđyabetđk ve o -dđyabetđk mđyokard đ farktüs hastaları da

T. C.
Sağlık Bakanlığı
Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Aile Hekimliği Koordinatörlüğü
Doç. Dr. Mustafa YEĐGÜ
DĐYABETĐK VE O-DĐYABETĐK
MĐYOKARD ĐFARKTÜS HASTALARIDA
EJEKSĐYO FRAKSĐYOU VE DĐĞER PARAMETRELERĐ
KARŞILAŞTIRILMASI
(UZMANLIK TEZĐ)
TEZ DANIŞMANI
Dr.amık YĐĞĐT
Dr. Emrah ÖLÇEK
Đstanbul – 2009
ÖSÖZ
Uzmanlık eğitimim süresince gösterdiği ilgi ve yardımlarından ötürü Aile Hekimliği
Kliniği Koordinatörü 4. Dahiliye Kliniği Şefi Doç.Dr. Mustafa YENĐGÜN’e;
Tezimin hazırlanma aşamalarında her türlü bilgi ve deneyimi ile beni yönlendiren,
hekimlik sanatına ek olarak, insan olmanın önemini kendi varlığı ile örnek olmak suretiyle
vurgulayan değerli hocam Uz. Dr. Namık YĐĞĐT’e;
Rotasyonum süresince gerek tıbbi gerekse tıp dışı konularda bilgi ve tecrübeleriyle
beraber şükretmeyi de öğrendiğim 2.Dahiliye Klinik Şefi Uzm.Dr.Hikmet FEYĐZOĞLU’na,
kendimi daha bütünlüklü bir hekim olarak hissetmemi sağlayan insan ruhunu anlayabilme
çabalarımda ilk adımlarımı atmama yardımcı olan 7.Psikiyatri Kliniği Şefi Doç.Dr.Mehmet
Cem ĐLNEM ve Şef yardımcısı Doç.Dr.Nesrin KARAMUSTAFALIOĞLU’na;
Rotasyon sürelerim boyunca kliniklerinde keyifle çalıştığım Kadın Hastalıkları ve
Doğum Kliniği Şefi Op.Dr. Ahmet ÇETĐN’e,1.Cerrahi Kliniği Şefi Op. Dr. Sefa TÜZÜN’e,
Şef yardımcısı Op.Dr.Muzaffer Akıncı’ya , Çocuk Kliniği Şefi Prof.Dr. Murat ELEVLĐ’ye;
2.Dahiliye servisinde bulunduğum sürede hem kendime bir şeyler kattığımı
hissettiren, hem de ne kadar eksik olduğumu farkettiren uzmanlarım Dr.Aylin AYER,
Dr.Makbule ULUSOY, Dr.Yeşim GÜRKAN’a, tez çalışmalarım sırasında desteklerini
esirgemeyen sorumlu hemşiremiz Fatoş BÜYÜKBITIR ve değerli sekreterimiz Sevilay
ATASAYAR’a;
Asistanlığım
süresince
birlikte
çalışma
zevkine
eriştiğim
tüm
asistan
arkadaşlarıma, ilgili kliniklerin hemşire ve personeline;
Her gün usanmadan “ tezin ne durumda, yarıladın mı?” diye sorarak moral ve
motivasyonumu arttıran, mutluluk kaynağım Dr.Nilay DENĐZ’e;
Asistanlığım da dahil olmak üzere tüm hayatım boyunca benden desteklerini
esirgemeyen çok değerli Ailem’e sonsuz teşekkür ederim.
1
ĐÇĐDEKĐLER
Sayfa
KISALTMALAR..................................................................................................................3
GĐRĐŞ VE AMAÇ.................................................................................................................5
GEEL BĐLGĐLER.............................................................................................................7
MATERYAL VE METOD.................................................................................................45
BULGULAR.........................................................................................................................46
TARTIŞMA..........................................................................................................................52
ÖZET VE SOUÇ...............................................................................................................55
KAYAKLAR......................................................................................................................56
2
KISALTMALAR
LDL: Düşük yoğunluklu lipoprotein
HDL: Yüksek yoğunluklu lipoprotein
VLDL: Çok düşük yoğunluklu lipoprotein
TG: Trigliserit
DM: Diyabetes Mellitus
WHO: Dünya Sağlık Örgütü
KAH: Koroner aterosklerotik hastalık
MODY: Gençlerin erişkin tip diyabeti
LADA: Erişkinin latent otoimmün diyabeti
GDM: Gestasyonel diyabetes mellitus
MHC: Major histokompatibilite kompleksi
OGTT: Oral Glukoz Tolerans Testi
OAD: Oral Antidiabetik
ADA: American Diabetes Association
IGT : Impaired glucose tolerance (Bozulmuş glukoz toleransı)
IFG : Impaired fastng glucose (Bozulmuş açlık glukozu)
IGM: Bozulmuş glukoz metabolizması
BMI: Vücut kitle indeksi
BU: Kan üre azotu
GFR: Glomerüler filtrasyon hızı
UKPDS : United Kingdom Prosppective Diabetes Study
AGE: Glukolizasyon son ürünleri
TEKHARF: Türk Erişkinlerde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri
KKH: Koroner kalp hastalığı
ARB: Anjiotensin Reseptör Blokeri
3
AMĐ: Akut miyokard infarktüsü
USAP: Unstabil angina pectoris
HT: Hipertansiyon
ĐKH: Đskemik kalp hastalığı
CEP: ational CholeATP III: Adult treatment panel III
EKG: Elektrokardiogram
EKO: Ekokardiyografi
CK: Kreatin kinaz
TnT: Troponin T
Tn I: Troponin I
LDH: Laktat dehidrogenaz
AST: Aspartat aminotransferaz
ACE: Angiotensin Converting Enzyme
GLUT: Glukoz Transporter
SODA : Slow onset diabetes in adults
PPAR : Peroksimal proliferatör aktivatör reseptörleri
SREBP :Sterol düzenleyici element bağlayan proteinlerdir
4
GĐRĐŞ VE AMAÇ
Diyabet kardiyovasküler hastalıkların gelişmesinde önemli rolü olan bağımsız risk
faktörlerinden biridir (1). Kardiyovasküler risk açısından, koroner arter hastalığı ile eşdeğer
kabul edilmektedir.Koroner arter hastalığı diyabetli hastalarda ölüm nedenleri arasında
birinci sıradadır ve diyabetli hastalarda diyabeti olmayanlara göre 2-4 kat daha fazla görülür.
Morbidite ve mortalitedeki artış hiperglisemi veya diğer kardiyovasküler risk
faktörlerinin bir araya gelmesiyle ilişkili gibi görünmektedir(2).
Kardiyovasküler
hastalıkların
en sık
nedeni
aterogenez
ve buna
eklenen
trombozdur. Anjiyografi ve otopsi çalışmalarında diyabetik hastalarda daha ciddi ve
yaygın ateromatöz hastalık gözlenmiştir (3). Diyabet ateroskleroz gelişimi ve buna bağlı
olarak gelişen miyokard infaktüsü ve inme gibi kardiyovasküler hastalıklar içinde önemli bir
risk faktörüdür (5).
Diyabet tüm hasta gruplarında aterosklerozun doğal seyrini hızlandırmakta ve
daha yaygın aterosklerotik lezyonla birlikte daha fazla koroner damar tutulumuna neden
olmaktadır(6,7).
Tip 2 diyabetli hastaların düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) seviyeleri
normal olabilir ancak çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve trigliserid seviyeleri
artmıştır ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleri düşmüştür (8).
LDL normal olsa da aterojenik özellikleri artmıştır. LDL ’nin reseptör aracılıklı
hücre içi alımında ve temizlenmesinde bozulma vardır(9,10).Glukolizasyon LDL’yi oksidatif
değişikliklere daha hassas hale getirir. LDL’nin hem glukolizasyon hem de oksidasyonundan
oluşan ortak ürün çok daha aterojeniktir (10). Diyabetiklerde HDL ’nin artmış yıkımı ve
azalmış üretimi söz konusudur
Diyabetik hastalarda artmış trombosit kümelenmesi görülür ve bu durum artmış
kardiyovasküler olaylar ile korelasyon gösterir. Ana mekanizmanın artmış tromboksan
üretimi olduğu zannedilmektedir(11,12).
Benzer şekilde diyabetik hastalarda çoğunlukla artmış fibrinojen seviyeleri görülür
ki bu da kardiyovasküler komplikasyonlar için öngörücüdür. Fibrinojen seviyeleri glisemik
kontrolü yansıtır(12).
5
Bu çalışmada
koroner
yoğun
bakım ünitesine kabul
edilen
farklı lokalizasyonlu
miyokard infarktüs hastalarının başta ejeksiyon fraksiyonu olmak üzere kan kolesterol
düzeyleri, TG, HbA1c, CRP, fibrinojen parametreleri değerlendirilerek diyabet ile olan
ilişkisi araştırılmıştır.
6
GEEL BĐLGĐLER
Diyabetes Mellitus
Tanım
Diyabetes Mellitus (DM), genetik ve immün yapının neden olduğu bir seri patolojik
olaylar sonucu, pankreas beta hücrelerinden salgılanan insülin hormonunun, mutlak veya
göreceli azlığı veya etkisizliği sonucu karbonhidrat, protein ve yağ metabolizmalarında
bozukluklara yol açan, hemen tüm sistemlerde komplikasyonlara neden olan, kronik,
hiperglisemik, metabolik bir hastalıktır(13,14).
Kronik bir metabolizma hastalığı olan diyabetes melitusta akut metabolik
komplikasyonların yanısıra, kronik mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar,
hastalığa bağlı morbidite ve erken mortalitenin en önemli nedenidir (15).
Diyabetes Mellitus Đnsidansı Ve Epidemiyolojisi
Diyabet sinsi seyirli bir hastalık olduğundan prevalansının saptanması da güçlük
yaratmaktadır.Hemen hemen tüm toplumlarda görülmesine karşın diyabet prevalansı ırka
bağlı olarak anlamlı farklıklar göstermektedir. Papua Yeni Ginedeki kabilelerde, Eskimolar
arasında veya Çinde % 1 olan prevalans, Avustralya yerlilerinde, Naurulularda veya
Arizonadaki Pima Kızılderililerinde %20-45 ‘e kadar çıkabilmektedir (16)
Hastalık ilk yıllarda genellikle asemptomatik seyrettiğinden, gelişmiş ülkelerde
bile diyabetiklerin bilinmeyen diyabetlilere oran=2/1 dir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO,
World Health Organization) nün yaptığı çalışmalara göre 100 milyon civarındaki diyabetli
sayısının önümüzdeki on yılın sonunda 200 milyona ve 21. yüzylın başlarında da 300
milyona ulaşması beklenmektedir (17).
Amerika’da 20-74 yaş grubunda toplumda diyabet prevalansı %6,6 bulunmuş
ve
bilinmeyen
diyabet
bildirilmiştir(18).Ülkemizde 1999
olgularının
oranının
%50
civarın
da
olduğu
yılında tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü destekli
Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesinde (TURDEP) %7,2 oranında diabet saptanmıştır.
7
Tüm diyabetlilerin %80‘den fazlası Tıp 2 diabet olup ülkemizde; Tıp 2 diabet %2,5-6
civarındadır. Dünyada endüstrileşmekte olan tüm ülkelerde Tıp 2 diabet sıklığı gitgide
artmaktadır (19).
Sınıflandırma
Dünya sağlık örgütü (WHO) tarafından yapılan sınıflama aşağıdaki gibidir (20)
A-Primer DM:
1.Đnsüline Bağımlı DM (Tip 1 DM)
2.Đnsüline Bağımlı Olmayan DM (Tip 2 DM)
a.Metabolik Sendrom
b.MODY(gençlerin erişkin tip diabeti)
c.LADA(Erişkinin latent otoimmün diabeti)
d.Malnutrisyonla ilişkili DM
*Fibrokalküloz pankreatopati
*Protein yetersizliğine bağlı DM
B-Sekonder DM
C-Gestasyonel Diabetes Mellitus (GDM)
D-Bozulmuş Glukoz Toleransı
E-Sınıflandırılamayanlar
American Diabetes Association (ADA) 2004 yılında daha çok etyolojik ağırlıklı bir
sınıflandırma yapmış ve terminolojide bazı değişikler önermiştir(21).
8
Etyolojik Sınıflandırma
I-Tip 1 DM (beta hücre harabiyeti, genelde mutlak insülin eksikliği mevcuttur)
A.Đmmünolojik
B.Đdiopatik
II-Tip 2 DM (Đnsülin rezistansı veya insülin sekresyon defekti ön plandadır)
III-Diğer spesifik tipler
A.Beta hücre fonksiyonunda genetik defektler
1.MODY 1 (Kromozom 20, HNF-alfa)
2.MODY 2 (Kromozom 7, glukokinaz)
3.MODY 3 (Kromozom 12, HNF-1alfa)
4.MODY 4 (Kromozom 13, IPF-1)
5.MODY 5 (Kromozom 17, HNF 1Beta)
6.MODY 6(Kromozom 2, Neuro D)
7.Mitokondrial DNA 3243 mutasyonu
8.Diğerleri
B.Đnsülin etkisinde genetik defektler
1.Tip A insülin rezistansı
2.Leprechaunism
3.Rabson–Mandenhall Sendromu
4.Lipoatrofik Diabet
5.Diğerleri
9
C.Ekzokrin pankreas hastalıkları
1.Pankreatit 2.Travma/pankreatektomi
3.Kistik fibrozis 4.Feokromasitoma
5.Hipertiroidi 6.Somatostatinoma
7.Aldesteronoma 8.Diğerleri
E.Đlaç ve kimyasal maddeler
1.Vakor 2.Pentamidin 3.Nikotinik asit
4.Glukokortikoidler 5.Tiroid hormonu 6.Diazoksit
7.Beta –adrenerjik agonistler 8.Tiazidler 9.Dilantin
10.Alfa INF 11.Diğerleri
F.Đnfeksiyonlar
1.Konjenital Rubella
2.Sitomegalovirus (CMV)
3.Diğerleri
G.Đmmün kaynaklı nadir diabet formları
1.Anti insülin reseptör antikorları
2.Stiffman” sendromu
3.Diğerleri
10
H.Diabetle birlikte görülen diğer genetik sendromlar
1.Down sendromu 2.Klinefelter sendromu
3.Turner sendromu 4.Wolfram sendromu
5.Friedreich ataksisi 6.Huntington koresi
7.Laurence –Moon-Biedl Sendromu 8.Miyotonik Distrofi
9.Porfiria 10.Prader-Willi Sendromu
11.Diğerleri
IV-Gestasyonel DM
Diabetik
popülasyonun
%10-20’sini
Tip
1
DM,
%80’ini
Tip
2
DM
oluşturmaktadır.DM ve diğer glisemik bozukluklar etyolojileri, oluşturdukları klinik tablolar
ve tedavi seçenekleri yönünden çeşitlilik göstermektedir(22,23)
Tip 1 Diabetes Mellitus
Diyabetik hastaların %10-20’sini oluşturan Tip 1 Diabetes Mellitus, pankreas beta
hücresinin selektif ve ilerleyici harabiyetine bağlı tüm diyabet hastalarını kapsamaktadır.Tip1
Diabetes Mellitusun etyolojisinde genetik eğilim ve çevresel faktörler sorumlu tutulmaktadır.
Hastalık genellikle çocukluk ve adolesan yaşta başlamaktadır. Vakaların çoğunluğu tanı
anında 30 yaşın altında bulunmaktadır(24).Herhangi bir yaş grubunda görülmekle beraber en
sık görüldüğü yaş grubu 7–15 yaşlarıdır (25).
Otoimmunitenin varlığına göre tip 1a ve tip 1b olarak ikiye ayrılmaktadır. Đmmün
kökenli Tip 1a, diyabetl i olguların %90’ nını oluşturur iken yine çocukluk yaş grubunda
görülen otoimmun belirleyicileri negatif olan Tip1b ise %10’luk kısmını oluşturmaktadır(25).
11
Đmmün Kaynaklı Diyabetetes Mellitus:
Etyolojide, genetik, çevresel ve otoimmun faktörler önemli rol oynamaktadır.Tip 1
DM’de genetik yatkınlıktan ve koruyuculuktan sorumlu HLA (human leukocyte antigen)
genleri, 6p21 kromozomda yer alan major histokompatibilite kompleksine (MHC) lokalize
bölgelerdir. Bu bölgeler tip 1 DM gelişimindeki yatkınlığın
%45-60’ ından sorumlu
tutulmaktadırlar.
Genetik ve çevresel faktörler, pankreasın adacık hücrelerine karşın otoimmün
sürecin başlamasında tetikleyicidirler. Otoimmun süreç ile birlikte pankreasın adacık
hücrelerinde süregelen ve yavaş progresyonlu yıkım ile birlikte insülin sekresyonu
azalmaktadır.Otoimmun kaynaklı tip 1 DM’de insülin sekresyonudaki azalma iki mekanizma
ile olmaktadır. Bunlardan birincisi pankreasın beta hücrelerinin haraplanması iken diğer
mekanizma ise ortamdaki sitokinlerin pankreasın beta hücrelerinden insülin sekresyonunu
azaltmaları ile olmaktadır (26).
Sağlıklı insanlarda immün sistem efektor hücreleri kendi hücrelerini tanır. Fakat
hücresel bütünlüğü bozan birçok faktör immün toleransın bozulmasına ve otoimmunitenin
aktivasyonuna neden olur. Bu etkenlerin başında virüsler, toksinler ve bazı gıda maddeleri
gelir. Destrüksiyon hızını etkileyen birçok faktör vardır(27).
Sağlam beta hücre oranının %20 civarına inmesi ve mutlak insulin yetersizliğinin
gelişmesi klinik dönem Tip 1 diyabetin başlamasına neden olur. Bu dönemde halen az da olsa
C-peptid mevcuttur. Birinci yılın sonunda C-peptid düzeyleri sıfıra yakın noktaya geriler ve
eksojen insuline ihtiyaç duyulur(27).
Đdyopatik Diabetes Mellitus:
Otoimmün beta hücre harabiyeti ve immünolojik bulgular görülmez. Đnsülin
düzeyleri düşüktür ve insülin direnci yoktur. Bu diyabet formu kuvvetli kalıtımsaldır.
Hastalar epizodik ketoasidoz atakları ve ataklar arasında çeşitli derecelerde insülin eksikliği
gösterirler (28,29).
LADA (Latent Autoimmune Diabetes Adult: Latent Otoimmün Diabetli Erişkin):
LADA yeni sınıflandırmada tip 1 otoimmün diabetes mellitus içine girmektedir,
fakat onun yavaş ilerleyen bir formudur. Tip 1 Diabetes Mellitus, genellikle hızlı gelişir. Bazı
12
hastalarda ise yıllar süren yavaş bir gelişim gösterebilir. Böyle hastalar Tip 2 Diabetes
Mellitus gibi seyreder.Yıllar içinde insülin eksikliği yavaş yavaş artarak oral antidiyabetiklere
cevap vermez bir hale gelir. Böyle vakalar yavaş seyirli bir otoimmünite gösterebilir(30).
Tip 2 Diyabetes Mellitus
Tip 2 Diabetes Mellitus, en sık karşılaşılan endokrin metabolik bozukluklardan
biridir ve gelişmiş ülkelerdeki çoğu popülasyonda %5-10 oranında görülür. Tüm diyabet
hastalarının %80-90 gibi büyük bir kısmını oluştururlar (31).
Glikoz Metabolizması:
Kan glikoz düzeyleri, karaciğerde glikoz üretimi ve insuline bağımlı dokular (yağ ve
kas) ile insuline bağımlı olmayan dokularda (beyin, böbrek, eritrosit) glikozun kullanımı
arasındaki denge sayesinde sağlanır. Bu denge pankreas endokrin hormonları olan insülin ve
glukagon tarafından idare edilir(33)
Kan şekerinin kaynaklarından biri besinlerle alınan karbonhidrat, diğeri ise
karaciğerdir. Açlık halinde karaciğer tek kaynak olmaktadır(34). Sağlıklı insanlarda açken
karaciğerde glikoneogenez ve glikojenoliz (sırasıyla aminoasitlerden ve glikojenden glikoz
yapılması) üzerinden gerçekleşen glikoz yapımının glikoz kullanımı ile aynı miktarda olması,
plazma glikoz düzeylerinin kontrol altında tutulması ile sonuçlanır(35).
Yemek sonrası karaciğerden glikoz çıkısı ile dokular tarafından alınıp kullanılan
glikoz miktarı arasındaki bu denge bozulur, kandaki glikoz düzeyi yükselir ve bu durumda,
pankreas β hücrelerinden salgılanan polipeptid yapılı hormon (insulin) glikoz homeostazının
devamında esas rolünü üstlenir. Đnsulin, karaciğerde glikoz yapımını baskılar (glikojenolizi
ve glikoneogenezi), periferik dokularda yağ ve kaslarda glikozun alınımını ve kullanımını
arttırır(35,36).
Đnsulin sekresyonu:
1. Erken faz: Erken insulin sekresyonu ilk 8-10 dakikada gerçekleşir. Đnsulinin büyük
kısmı bu sürede salınır. Bu dönemde depolanmıs olan insulinin salındığı düsünülmektedir.
13
2.Geç faz: Erken fazı takiben uyarı devam ediyorsa ikinci salgı dönemi baslar. 2-3 saat
icerisinde artarak devam eder. Bu devrede yeni sentezlenen insülininde salındığı
düşünülmektedir.
3. Üçüncü saatten sonra başlayan ve 24-36 saat süren bu fazda insulin spontan olarak
azalmaya devam eder. Bu dönem, bazal insulin salınımı olan fazdır(26,37)
Patogenez
Glukoz homeostazisi göz önüne alındığında klinik açıdan aşikar Tip 2
Diabetes Mellitus, tipik olarak 3 patofizyolojik fenomen ile karakterizedir:
1.Đnsülin duyarlılığında azalma
2.Göreceli insülin yetersizliği ile birlikte pankreas beta hücrelerinin fonksiyon bozukluğu
3.Karaciğerde glukoz üretiminde artış
Son basamakta ifade edilen ve geç bir fenomen olan karaciğerde glukoz üretiminde
artış, glukagon ile hepatik
insülin oranında meydana gelen değişikliğin karaciğer
metabolizmasına etki ederek karaciğerde glukoneogenezin artması sonucunda meydana
gelmekte olduğunu gösterir(38).
Đnsülin tarafından uyarılan glukoz uptake’inde azalma veya insülin direnci Tip
2 Diabetes Mellitus gelişiminde en erken tespit edilebilen fonksiyon bozukluklarıdır.
Glukoz uptake’inde bu azalma azalmış insülin duyarlılığına yol açar( 39,40,41).
Birçok faktör insülin duyarlılığını etkilemektedir. Bunlar yaş, cins, ırk, vücut yağ
kütlesi ve dağılımı, egzersiz, kan basıncı, ailesel diyabet öyküsü, sigara içimi ve iskemik kalp
hastalığıdır(41).
Tip 2 Diabetes Mellitus tanısı konmadan önce hem insülin işlevinde azalma hem de
insülin sekresyon bozuklukları mevcut olmalıdır. Bu nedenle şiddetli insülin direncinin
mevcut olduğu hastalarda eğer insülin sekresyonları yeterli miktarda artırılabilirse glukoz
seviyeleri normal seyredebilir (42).
Đnsüline bağımlı glukozun transportu glukoz transport proteinleri aracılığıyla
gerçekleştirilir (43,44). Glukoz taşıyıcı ailesini 11 değişik protein oluşturur. Bu işlemden
temel olarak GLUT-4 izoformu sorumludur. GLUT4 yağ dokusu ve iskelet kasında hakim
olan glukoz taşıyıcısıdır. Çoğu GLUT-4 glikoz taşıyıcıları, uyarılmamış adipositlerde hücre
14
içi rezervuarda bulunurlar. Đnsülin uyarısı ile GLUT-4 veziküllerinde ekzositoz hızında artışa
yol açar. Bu nedenle insülin aracılığıyla plazma mebranına bir GLUT-4 translokasyonu olur.
Plazma membranındaki GLUT-4 taşıyıcıları, hormondan bağımsız ve sürekli olarak
endozomal tasnif kompartmanına alınırlar (38). GLUT-4 düzeylerindeki düşüklük insülin
direncinin gelişmesinden, GLUT-2 düzeylerindeki düşüklük ise glukoza karşı erken insülin
cevabının yokluğundan sorumlu tutulmaktadır (32).
Đnsülin direncinin Tip 2 Diabetes Mellitus gelişiminde en erken tespit edilebilen
fonksiyon bozukluklarından biri olduğuna daha önce değinmiştik. Hücre düzeyinde insülin
direnci insülin işlevinde azalma şeklinde tanımlanır ve sadece glukoz uptake’ini değil aynı
zamanda insüline karşı diğer hücresel yanıtları da etkiler. Zaman içinde çeşitli sinyalizasyon
yollarında, pek çok hücre ve dokuda farklı defekt ve bozuklukların değişik kombinasyonları
gelişebilir ve bu durum bu tip hastaların klinik fenotiplerindeki heterojenliği sağlar(38,30,39).
Đnsülin direncinde insülin hipersekresyonu ilk saptanan bozukluktur, bunu kısa bir
süre sonra insülinin periferik etkisindeki azalma izlemektedir. Fakat bu değişimlerin plazma
glukoz düzeyinden bağımsız oldukları bildirilmektedir. Tip 2 diyabette iskelet kas dokusunda
insülin reseptör kinaz aktivitesi ve glikojen sentaz aktivitesi düşüklüğü nedeniyle insülin
etkinliği azalmaktadır (41).
Đnsülinin etkinliği, sadece glukoz uptake’i ile ilgili olaylarla sınırlı değildir. Aynı
zamanda insülin sekresyonu ve direncini, mitokondride solunum hızı veya enerji tüketimini,
metabolik olarak aktif ve inaktif kas hücrelerinin oluşumunu, adipositlerin farklılaşmasını,
hücre büyümesini etkileyen regülatör gen ağlarında değişiklikleri indükleyen genler gibi pek
çok farklı genlerin regülasyonunda da insülinin etkisi söz konusudur.
Đnsülin duyarlılığı ve hücre içi lipid metabolizması ile ilişkili besin molekülleri,
metabolitler, hormonlar, büyüme faktörleri, inflamatuvar sinyaller ve ilaçlar tarafından
indüklenen hücresel bilginin transkripsiyon faktörleri tarafından bütünleştirilmesine en iyi
örnek peroksimal proliferatör aktivatör reseptörleri (PPAR’ler) ve sterol düzenleyici element
bağlayan proteinlerdir (SREBP’ler)(38,45).
Peroksimal proliferatör aktivatör reseptörlerinin değişik izoformları vardır. Alfa
formu temel olarak karaciğer tarafından eksprese edilir. Yağ asidi metabolizmasında merkezi
rol oynar ve fibrat içeren ilaçlar için bir hedef teşkil eder. Beta/delta formu pek çok farklı
dokuda eksprese edilir ve bu ekspresyonun bazı yağ asitleri tarafından düzenleniyor olması
kuvvetle muhtemeldir. Gama formu ise adipojenez v e insülin duyarlılığının kontrolünde
anahtar rol oynar (38,46).
15
Fizyopatolojik olarak insülin direnci ve insülin eksikliği tek başlarına plazma glukoz
düzeylerini etkilemektedir. Đnsülin sekresyonu ve periferik etkisi glukoz homeostazisini iki
yolla düzenlemektedir: Glukoz düzeyi artışı insülin sekresyonunu uyarmakta, bu da zaman
ve konsantrasyona bağımlı olarak plazma glukozunu düşürmektedir(38).
Plazma glukozu 140 mg/dl’nin altında iken normale göre ortalama 2 kat insülin
sekrete edilirken 140 ’ın üzerindeki değerlerde beta hücresi bu artışı sürdürmemekte ve
insülin sekresyonu azalmaktadır. Bu dönemden sonra hepatik glukoz yapımı artmaya
başlamaktadır. Plazma glukozu 250 mg/dl’nin üzerindeki Tip 2 diyabetlilerde bazal insülin
düzeyi normal veya yüksek bulunabilmektedir. Bu ikili kombinasyon önemli derecede insülin
direncinin olduğunu göstermektedr. Ayrıca hiperinsülinemi, IGT ve Tip 2 Diabetes Mellitus
gelişme riskinin arttığını gösteren önemli bir bulgudur (41).
Sonuç itibariyle;Tip 2 Diabetes Mellitus’lu hastalarda fizyopatolojik olarak başlıca
iki defekt bulunmaktadır. Anormal insülin salınması ve hedef dokularda insülinin etkisine
karşı direnç. Hangisinin primer olduğu açık değildir.
Tip 2 Diabetes Mellitus, üç dönem halinde seyreder. Birinci dönemde insüln direnci
nedeniyle insülin yüksekliği olmasına rağmen kan glukoz düzeyi normal sınırlardadır. Đkinci
dönemde insülin direnci daha da belirgin hale gelirken yüksek insülin düzeylerine rağmen
postprandiyal hiperglisemi gelişir. Üçüncü dönemde insülin direncinde ilerleme olmamasına
rağmen, insülin salınmasında azalma meydana gelir ve açlıkta bile hiperglisemi gelişerek
aşikar diyabet ortaya çıkar.
Hiperglisemi sadece bir sonuç değildir. Diyabetik hastalarda insülin duyarlılığını
azaltarak ve hepatik glukoz outputunu artırarak glukoz toleransını daha da bozabilir. Yani,
başka
bir neden olmaksızın
sadece yüksek glukoz düzeyleri pankreasdan
insülin
salgılanmasını bozabilir ve insülin direnci yaratır (glukotoksisite).
Birinci faz insülin sekresyonunun yani erken insülin yanıtının kaybolması Tip 2
diyabetin gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Bu yanıtın kaybolması geç dönemdeki
hiperglisemi ve hiperinsülinemiden de sorumludur. Plazma glukoz düzeyi 140 mg/dl’nin
altında olan Tip 2 diyabetlilerde oral glukoza yanıtın tümünde insülin sekresyonu azalmış
olarak saptanmaktadır. Đnsülin direnci saptanmayan ancak total insülin sekresyonu azalan
kişilerde de Tip 2 diyabet gelişme riski artmaktadır. Tip 2 diyabetlilerde glisemik regülasyon
sağlandığında normal salınım profili elde etmek mümkün olabilmektedir. Bu da bize
glukotoksisitenin Tip 2 diyabette insülin sekresyonuna etkisini gösteren önemli bir bulgudur
16
(38, 41).
Diyabetik hastaların dolaşımında bulunan yüksek serum yağ asitleri, karaciğerde
insülin etkisine karşı bir dirence yol açar. Artmış yağ oksidasyonu, glukoz uptakke’i ve
glikojen sentezini bozabilir (lipotoksisite) (35).
Glukotoksisitenin yanı sıra lipotoksisite de Tip 2 diyabetin patofizyolojisinde yer
alan olaylaradan biridir. Normalde glukoz, glikolizi ve Krebs siklusunu uyararak, serbest yağ
asitleri ise fatty acyl CoA esterlerini artırarak insülin sekresyonunu etkilerler. Fakat plazma
glukoz ve serbest yağ asitleri düzeylerinin uzun süre yüksek kalması insülin sekresyonunun
azalmasına neden olur. Adacık amiloid polipeptid (amilin) adı verilen maddenin Tip 2
diyabetiklerde pankreaslarında depolandığının saptanması ve sıçanlarda insülin salınımını
baskılaması, bu maddenin diyabet patogenezinde rol oynadığını düşündürmüşse de son
zamanlardaki çalışmalarda normal kişilerde plazma amilin düzeyinin yüksek olmasına karşın
belirgin etki görülmemesi ve amilin infüzyonunun insülin sekresyonu üzerine etkisinin
olmaması amilinin Tip 2 diyabet patogenezinde belirgin rolü olmadığını göstermiştir (42,43).
Đnsülin sekresyonunu fizyolojik olarak artıran önemli bir gastrointestinal hormon
olan GLP-1 düzeylerinin Tip 2 diyabetlilerde normal veya yükseldiği ancak etkisinin azaldığı
gözlenmiştir(46).
Tip 2 diabetes mellitus klinik dönemleri:
Tip 2 diabetin gelişme sıklığı yaş, obezite ve fiziksel aktivite azlığı ile artar.
Hipergliseminin kademeli olarak gelişmesi ve baslangıçta klasik semptomların çok fark edilir
olmaması nedeniyle hastalık uzun yıllar tanı almayabilir. Ancak bu hastalarda, mikro ve
makrovaskuler komplikasyonların gelişme riski artmıştır(44,45).
1-ormoglisemik hiperinsulinemik dönem (preklinik diyabet dönemi):
Tip 2 diyabetin henüz klinik belirti vermediği bu dönemde beta hücre fonksiyonları
nispeten normaldir fakat mevcut olan periferik insulin direnci normale göre daha fazla insulin
salınarak aşılmaya çalışılır ve bu şekilde açlık ve post prandiyal şekerleri normal sınırlar
içinde tutulur. OGTT normaldir (46).
17
2-Postprandiyal hiperglisemik hiperinsulinemik dönem (bozulmuş Glukoz Toleransı):
Bozulmuş glikoz toleransını tanımlayabilmek için OGTT yapmak gereklidir.
OGGT’de 2. saat plazma glikoz düzeyi 140-200 mg/dl (ADA 2004’e göre) tespit edilen
vakalarda glikoz toleransı bozukluğu söz konusudur ve IGT olarak adlandırılır. Bu grup
hastalarda klinik diyabet henüz ortaya çıkmamıştır. Üstelik çoğu, günlük yaşamlarında
öglisemiktirler. Açlık plazma glikoz düzeyi 100-126 mg/dl (ADA 2004 kriterine göre)
arasındadır. OGTT ile 2. saat plazma glikoz düzeyi 140 mg/dl’nin altında bulunan bu
hastalarda açlık glisemi homeostazı bozukluğu söz konusudur (47).
Ancak bu durum diyabet tanısı için yeterli değildir. Bu grup hastalar (IFG)
genellikle IGT şekline dönüşür.IGT genellikle IFG ile birliktedir.Ancak IGT’de karaciğerden
glikoz çıkışını engelleyerek açlık hiperglisemisi olmayacak kadar insülin etkisi mevcut
olduğundan postprandiyal hiperglisemi IGT için daha duyarlı bir göstergedir. IFG ve IGT’nin
görülme sıklığı yaş ilerledikçe artar (48).
IGT ve IFG olan hastaları tanımlamak önemlidir, çünkü bu grup pre-diyabeti temsil
eder. IFG ve IGT olan kişiler yüksek diabetes mellitus riski taşırlar, ancak tüm IGT’li
kişilerde diyabet gelişmez ve bazıları normal glikoz toleransına dönüşür. Diğerleri ise yıllarca
IGT
ile yaşamaya devam ederler. Diyabet gelişmedikçe bu kişilerde diyabete spesifik
mikrovaskuler komplikasyonlar görülmez. Bu bozuklukların doğal seyri değişkendir 3-5
yıllık izleme dayalı çalışmalara göre IFG ve IGT olgularının yaklaşık %25’i diyabete ilerler,
%50’si aynı kalır, %25’i ise normal glukoz toleransına geri döner.
Genellikle, yaşlı, kilolu ve diyabetin diğer risk faktörlerine sahip kişilerde diyabete
ilerleme olasılığı yüksektir. Hem IFG hemde IGT’nin birlikte olması (kombine glukoz
intoleransı: KGI) durumunda bu bozukluklukların tek başına bulunmasına göre diyabet riski
2 kat artmaktadır(49).
Diabetten korunma programı ve diğer calışmalar göstermiştir ki yasam şekli
değişiklikleri (vucut ağırlığının % 5-10 arasında azaltmak için yapılan diyet modifikasyonları
ve haftanın çoğu günlerinde en az 30 dakika a rtan şiddette fiziksel a ktivite) prediabetik
hastaların diabete ilerlemesini önler veya geciktirir.
Diabet gelişmesini engellemek için ilaç tedavisinin kullanılması tartışmalıdır.
Metformin ile yapılan çalışmalarda elde edilen sonuçlar kilolu (BMI > 34kg/m2) ve genç
(özellikle < 40 yaş) bireylerde diabet gelişimini engellediği yönündedir. ADA, prediabeti
18
olan hastalarda yaşam tarzı değişikliğini önermektedir. Diabetin önlenmesinde rutin olarak
ilaç tedavisinin önerilmesini destekleyecek yeterli veri yoktur(50).
3-Hiperglisemik hipoinsulinemik dönem (aşikar diabet):
Đnsülin direncinin giderek artması ile kompasasyon bozulmaya başlar ve bu esnada
karaciğerde glukoz yapımı artarak plazma glisemisinin yükselmesine yol açar. Đnsulin
direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek artan glisemi insülin salgı artışıyla kompanse
edilemediği için glukoz toksisitesi nedeniyle beta hücreleri insulini daha az salgılamaya
başlarlar.
Birinci faz insulin salgısının kaybı ve insulin pulsatilitesinin bozulması gibi insülin
salgısında kalitatif anormallikler insulinin dokularda oluşturacağı etkiyi bozarak doğrudan
insülin direncine yol açabilir. Ayrıca insülin eksikiği altta yatan insülin direncini
şiddetlendirmektedir(46).
Β hücre disfonksiyonu ve insülin direncinin ilerlemesi ile tip 2 diyabet ortaya
çıkar. Aşikar tip 2 diyabetiklerde ise açlık hiperglisemisi ve postprandiyal hiperglisemide
artış karakteristiktir. Bu duruma, hepatik glikoz yapımının baskılanamaması ve periferik
glikoz kullanımının azalması neden olmaktadır.
Diyabet tanısı konulduktan sonraki dönemlerde insulin direnci artışı ve β hücre
fonksiyonunda azalma progresif olarak devam etmektedir. Faz I adını alan bu dönemde,
yaşam kalitesini arttırıcı yöntemler ve bazı oral ilaçlar uygulanarak glisemik kontrol elde
edilmeye çalışılmakta, daha sonraki faz II döneminde glisemik kontrol sağlanması çeşitli oral
ilaç kombinasyonları ile mümkün olabilmektedir. Son dönemde Faz III ise, insülin replasman
tedavileri uygulanması gerekmektedir. Tip 2 diyabetiklerde sekonder diren ç adını alan bu
döneme geçisin %2-5 hasta/yıl olduğu bildirilmektedir (51).
Tip 2 Diabetes Mellitus’ta Đzlem
Diyabet klinik semptomlarının başladığı henüz beta hücre uyaranlarına veya insüline
gereksinim duyulmadan, glisemi ayarının diyet ve egzersizle sağlanabildiği zamana kadar
geçen süreç Tip 2 diyabette erken klinik dönem olarak kabul edilir.
Uzun süre sonra beta hücre yedeği tükenebilir ve hasta insüline bağımlı hale gelir.
19
Buna geç klinik dönem denir. Kesin tanı klinik semptomların olması, metabolik ve insülin
rezistansının varlığını araştıran tetkiklerle konur.
Đlk vizite yapılması gerekenler;
a) Ayrıntılı anamnez, ( özgeçmişinin, soygeçmişinin ve soyağacının incelenmesi)
b) Fizik muayene
1. Sistemik muayene, boy ve vücut ağırlığının ölçülmesi
2.Oftalmolojik muayene
3. Nörolojik muayene
4. Diş ve periodontal hastalık yönünden inceleme
5. Cilt ve ayak muayenesi
c) Laboratuar incelemeleri
1. Açlık, tokluk plazma glukoz düzeyi
2. HbA1C
3. Đdrar analizi ve gerekiyorsa idrar kültürü
4. Açlık lipid profili
5. Serum kreatinin, BUN
6. Mikroalbuminüri ve GFR tayini
7. EKG
Sürekli izlemde yapılması gerekenler;
a) Vizit sıklığı 2-3 ayda bir, insülin kullanıyorsa her ay bir kez
b) Fizik muayene yılda bir kez sistemik, her yıl oftalmolojik muayene
c)Laboratuar incelemeleri
1.Açlık ve postprandiyal glisemi ölçümü (haftanın bir günü en az günde 4 kez kendisi)
2.Đdrar tetkiki(her vizit)
3.HbA1C (3 ayda bir)
4.Mikroalbuminüri (başlangıç mikroalbuminüri varsa her 6 ayda bir, yoksa yılda bir
kez)
5. Serum kreatinin, BUN, GFR (her yıl, sürekli proteinüri saptandıktan sonra 3 ayda
bir)
20
6. EKG (yılda bir kez)
7. Lipid profili (yılda 1 kez, hiperlipidemisi olan ve ilaç tedavisi verilenlerde 2-3 kez)
Diabetes Mellitusun Komplikasyonları
Diyabetin hem kendisi hem de oluşan uzun süreli komplikasyonları, yalnızca hastayı
değil, aynı zamanda hasta yakınlarını, çevresini ve toplumu da sosyal ve ekonomik yönden
ilgilendiren sonuçlar doğurmaktadır.
I. Akut (metabolik) komplikasyonlar (52)
• Hiperozmolar non-ketotik koma
• Diyabetik ketoasidoz
• Laktik asidoz
• Hipoglisemi
II. Kronik (dejeneratif) komplikasyonlar (53,54)
A. Mikrovasküler komplikasyonlar
• Diyabetik nefropati
• Diyabetik retinopati
• Diyabetik nöropati
B. Makrovasküler komplikasyonlar
• Hipertansiyon
• Koroner arter hastalığı
• Serebrovasküler hastalık
C.Diğer kronik komplikasyonlar
• Gastrointestinal (gastroparezi, diyare)
• Genitoüriner (üropati, seksüel disfonksiyon)
• Dermatolojik
• Kemik ve mineral metabolizma bozuklukları
• Diyabetik ayak
• Psikolojik problemler ve psikiyatrik bozukluklar
Yeni tanı koyulmus tip 2 diyabetlilerde %20-30 oranında diyabetik retinopati, %1020 mikroalbuminüri (%40’ında hiperfiltrasyon)%30-40’ında HT, %50-80’ninde dislipidemi
21
ve %80-100’e yakın oranlarda vasküler disfonksiyon görülmektedir. Bu nedenle erken tanı ve
tedavi önemli yer tutmaktadır(55)
Makrovasküler Komplikasyonlar:
Diabetin makrovasküler komplikasyonları
ilerlemiş ateroskleroza
sekonder
olarak olarak gelişirler. Diyabet ateroskleroz için bir risk faktörüdür. Nondiabetiklerde de
gözlenen kardiovasküler değişikliklerden farklılık göstermezler. Fakat bu kardiyovasküler
değişiklikler diabetik hastalarda daha erken yaşlarda ortaya çıkar daha süratli ve agresif
ilerler.
Tip 2 diabetiklerde makrovasküler komplikasyonlar ölümlerin %80 nedenidir
ve bunların da
%60
bulunduğu Tip 2
koroner
diyabetde
kalp
hastalığındandır. Özellikle insulin rezistansının
hiperinsülinemi, muhtemelen
düz
kas
hücresi
proliferasyonunu stimule ederek, makrovasküler hastalık oluşumunda etkili olmaktadır.
Hipertansiyon prevelansı tip 2 diabetiklerde en az 2 kat daha fazladır. Çünkü
bu hastalarda obezite ve insülin rezistansı sıklıkla diabete eşlik eder. Bu hastalarda
hipertansiyon iyi bir şekilde tedavi edildiği takdirde makrovasküler komplikasyonlara ait
morbitide ve mortalitenin önemli derecede azaldığı gösterilmiştir (56).
Diabetin makrovasküler komplikasyonları:
1. Diabetik kalp hastalığı (KAH, Dilate KMP, kardiak otonom nöropati)
2. Periferik arter hastalığı (kladikasyon, iskemi, amputasyon)
3. Serebrovasküler hastalık (iskemik CVA, Hemorajik CVA)
Diabetik kalp hastalığı; koroner kalp hastalığı, diabetik kardiyomiyopati ve diabetik
kardiyovasküler otonom nöropati şeklinde olabilir.
Periferik arter hastalığı; diabetiklerde bacak ve ayak amputasyonları 5 kat daha
fazladır. Diz altındaki ufak ve orta çaplı damar lezyonları, mikrovasküler hastalık ve nöropati
ile birlikte gangren oluşumu kolaylaştırır.
Serebrovasküler hastalık; beyin kan akımını sağlayan büyük damarlar, ateroskleroz
22
nedeniyle değisikliğe uğrar, bu damarlarda trombus oluşumu,diabetiklerde hiperkoagulabilite
yaratan faktörlerin de yardımıyla daha sık gorülür. Diyabette trombotik inme riski 2-6 kat
artmıştır. Diabetiklerde inmeler daha ölümcül olmakta ve daha fazla sekel bırakmaktadır.
Kanama tipi inmeler, diabetik hastalarda %8 oranındadır(57).
Tip 2 Diabet ve Kardiyovasküler Hastalık:
Diyabetes Melltus, koroner arter hastalığı ve inme gelişimi için oldukca önemli bir
risk faktörüdür (57,58). Diyabetik olmayanlardaki
%30 oranına karşı, diyabetik hastalar
arasındaki tüm ölümlerin %80’i ateroskleroz kaynaklıdır.
Diyabet tüm hasta gruplarında aterosklerozun doğal seyrini hızlandırmakta ve daha
yaygın aterosklerotik lezyonla birlikte daha fazla koroner damar tutulumuna neden
olmaktadır(59,60).
Kardiyak kateterizasyon yapılan diyabetik hastalarda anlamlı derecede daha ciddi
distal ve
proksimal koroner arter hastalığı görülmüştür (61,62). Bununla birlikte, plak
ülserasyonu ve trombozun diyabetik hastalarda anlamlı olarak daha yüksek olduğu
bulunmuştur(63,64).
Kardiyovasküler komplikasyonlar koroner arter hastalığı, periferik arter hastalığı,
nefropati, retinopati, kardiyomiyopati ve olasılıkla nöropatiyi içermektedir Hipergliseminin
derecesi
ve
süresi mikrovasküler
komplikasyonların
gelişimi
için
kuvvetli risk
faktörleridir (65); ama tip 2 diyabette, makrovasküler komplikasyonların hastanın diyabet
süresi veya şiddeti ile bağlantılı olduğu gösterilememiştir (66,67).
Bozulmuş
glukoz
toleransı
bile, hiperglisemi minimal olmasına
rağmen
kardiyovaskuler riski arttırır (68,69). Tip 2 diyabet gelişimine genetik yatkınlığı olan
insanlarda bir problem olduğuna dair tespit edilebilen ilk bulgu, diyabet gelişiminden 15- 25
yıla kadar uzun süreler önce görülebilen insulin direncidir(70).
Birkaç prospektif calışma aclık ve postprandiyal hiperinsülinemi ile gelecekte KAH
gelişimi arasında bir birliktelik olduğunu göstermiştir(71,72).
Tip 2 diyabette, hipergliseminin kendisi ateroskleroz ilerleyişini kuvvetlendirmede
önemli rol oynar. Hipergliseminin, üzerinde aterojenik hale geldiği eşik değer s eviyesi
bilinmemektedir ancak bozulmuş glukoz toleransı olarak tanımlanan aralıkta olabilir. Tüm bu
faktorlerin oynadığı role rağmen, toplum temelli çalışmalar hiperglisemi derecesinin koroner
arter hastalığı ve kardiyovasküler olaylar için riski arttırdığını göstermektedir.
UKPDS çalışması tip 2 diyabetik hastalarda glisemik kontrolle ilgili en büyük ve en
23
iyi yürütülmüş çalışmadır. Yeni tanı konmuş tip 2 diyabetlilerde sıkı glisemik kontrolün
mikro ve makro anjiyopatiyi azaltmada etkisi sorgulanmıştır(73,74).
Sıkı glisemik kontrol 108mg/dL’den düşük açlık plazma glukozu olarak tanımlanmış
ve sıkı glisemik kontrolle makro ve mikrovaskuler komplikasyonlarda anlamlı azalma olduğu
gösterilmiştir.
Diyabette kardiyovasküler risklerin mekanizmaları:
Tip 2 diyabetli hastalarda lipid anomalileri sadece hiperglisemiyle değil aynı
zamanda insülin dirençli ortamda karşılıklı etkileşimle ilişkilidir(75,76).
Tip 2 diyabetli hastaların düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) seviyeleri normal
olabilir ancak çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve trigliserid seviyeleri artmıştır
ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleri düşmüştür(77).
LDL normal olsa da aterojenik özellikleri artmıştır. LDL’nin reseptör aracılıklı
hücre içi alımında ve temizlenmesinde bozulma vardır(78,79,80). Glukolizasyon LDL’yi
oksidatif değişikliklere daha hassas hale getirir. LDL’ nin hem glukolizasyon hem de
oksidasyonundan oluşan ortak ürün çok daha aterojeniktir(81).
Bu şekildeki LDL molekülleri aortik intimal hücreler ve makrofajlar tarafından daha
kolaylıkla alınır ve köpük hücrelerin oluşumuyla sonuçlanır. (82,83,84)
Đnsulin direnciyle birlikte tip 2 diyabetli hastaların kücük ve trigliseridden zengin
fakat içerisinde çok az kolesterol bulunan LDL parçacıkları vardır(85,86). Bu şekildeki LDL
parçacıkları, muhtelemen oksidatif değişikliklere artmış hassasiyetlerine bağlı olarak, koroner
arter hastalığı riskini toplam LDL seviyesinden bağımsız olarak arttırır. Diyabetik hastaların,
artmış serbest yağ asidi mobilizasyonu ve yüksek glukoz düzeyleri nedeniyle VLDL
seviyeleri yüksek değerlerdedir(87).
Trigliseridden zengin büyük VLDL’lerin çokluğu küçük –yoğun aterojenik LDL
parçacıklarında artış ile ilişkilidir(88). Birçok çalışma diyabetik hastalarda yüksek trigliserid
seviyelerinin artmış koroner arter hastalığı riski ile birlikte olduğunu göstermiştir(89,90).
Buna karşın a rtmış trigliserid seviyeleri diyabetik olmayan kişilerde koroner arter hastalığı
riski ile ilişkili değildir.
Diyabetiklerde HDL’nin artmış yıkımı ve azalmış üretimi söz konusudur. Diyabetik
hastalarda artmış trombosit kümelenmesi görülür ve bu durum artmış kardiyovasküler olaylar
ile korelasyon gösterir (91,92,93). Ana mekanizmanın artmış tromboksan üretimi olduğu
24
zannedilmektedir(94,95).
Diyabetik
hastalarda
artmış
kardiyovasküler
olay
insidansının
trombosit
hiperagregasyonu ile korele olduğu gösterilmiştir (93).
Diyabetik hastalarda vasküler komplikasyonlarla korele olarak yüksek von
Willebrand faktörü seviyeleri vardır (96,97). Đnsülin direnciyle yüksek von Willebrand
faktörü seviyeleri arasındaki ilişki gösterilmiştir(98).
Benzer şekilde diyabetik hastalarda çoğunlukla artmış fibrinojen seviyeleri görülür
ki bu da kardiyovasküler komplikasyonla r için öngörücüdür (99,100,101). Fibrinojen
seviyeleri glisemik kontrolü yansıtır.
Diyabetik hastalarda Faktör 5, 7,10,11,12 seviyeleri de yükselmiştir(102,103,104).
Faktör 7 seviyeleri direkt olarak açlık plazma glukoz seviyeleri ile koreledir(104). Artmış
plazminojen aktivator inhibitör-1(PAI-1) seviyeleri insülin direnç sendromunun özelliğidir.
Açlıkta plazma insülin seviyelerinin PAI-1 konsantrasyonu ile direk olarak korele olduğu
gösterilmiştir.
Hiperglisemi; VCAM-1, ICAM-1 ve E-Selektin gibi adezyon moleküllerinin
ekspresyonunu arttırır(105).
Hiperglisemiye bağlı endotel disfonksiyonunun birincil olarak, endotel kaynaklı
gevşeme faktorünü (EDRF) inaktive eden serbest oksijen radikallerinin artmış oluşumuna
bağlı olduğu düşünülmektedir(106,107).
Süregelen hiperglisemi zemininde serbest radikallerin seviyelerinin artması,
glukozun oksidasyonu (108), lipidlerin oksidasyonu ve ileri glukozilasyon son ürünlerinin
(AGE) metabolizması ile sonuçlanır(109,110). AGE’ler süratle nitrik oksidi inaktive ederler
ve endotele bağlı vazodilatasyonun azalmasına neden olurlar. (111)
Yakın zamanda açlık plazma glukoz konsantrasyonları bozulmuş hastalarda endotel
disfonksiyonu oluştuğu in vivo olarak tespit edilmiştir(112). Diyabeti ve aterosklerozu olan
hastalarda, aterosklerotik plaklarda ve miyokartda immunhistokimyasal yöntemlerle AGE
birinkintileri gösterilmiştir (113). Bununla birlikte; serum AGE konsantrasyonları koroner
arter hastalığı olan olan tip 2 diyabetlilerde, olmayanlara göre belirgin olarak artmıştır (114).
Kardiyovasküler hastalık ve ateroskleroz gelişimi için iyi bilinen risk faktörleri 2001
yılında “ National Cholesterol Education Program (NCEP) ” tarafından yayınlanmıştır.
Yapılan çeşitli calışmalarda bu klasik faktörlerin yanı sıra diğer başka risk faktorleride
tanımlanmıştır. Bu risk faktörlerine yeni tespit edilmiş bazı faktörlerde eklenmiştir.
Yeni risk faktörleri; Apolipoprotein B, Apolipoprotein A, trigliserid, trigliseritten
zengin lipoprotein kalıntıları, bozulmuş açlık glukozu olarak belirlenmiştir.
25
Aterosklerozun belirlenmiş CEP risk faktorleri:
1- Yaş: Erkek > 45/ yıl Kadın>55 /yıl
2- Hipertansiyon ( kan basıncı > 140/90 mmHg yada antihipertansif tedavi alan)
3- Sigara içimi
4- Ailede erken yaşta koroner kalp hastalığı : (1. dereceden erkek akraba < 55 yaş, kadın
akraba <65 yaş)
5- Serum HDL < 40 mg/dL
6- Diyabet koroner kalp hastalığının risk eşdeğeri olarak kabul edilmektedir(115).
Diğer risk faktorleri:
1- Serum lipoprotein (a) >33 mg/dL
2- Serum homosistein >10nmol /L
3- Kücük yoğun LDL partikülleri
4- Serum VLDL / trigliserid >0,3
5- Hiperinsülinemi ve insülin direnci
6- Abdominal obezite
7- Yüksek serum CRP konsantrasyonu
8- Yüksek lökosit ve/veya yüksek hematokrit
9- Antioksidan vitaminlerin eksikliği
10- Arkus senilis
11- Klamidya enfeksiyonu
12- Yüksek plazma fibrinojen, Faktor VII-VIII, PAĐ-1
Mikrovasküler Komplikasyonlar:
Diyabetik komplikasyonların oluşmasında rol oynayan faktörler her ne kadar
anlaşılmamışsa da etkili olduğu bilinen bazı mekanizmalar şunlardır;
a) Proteinlerin nonenzimatik glukolizasyonu
b) Poliyol-miyoinositol yolunun yoğun calışması
c) Hiperfiltrasyon ve hipertansiyon gibi hemodinamik değişiklikler
d) Endotel, endotelin destekcisi dokular ve ekstraselluer matriksin primer bozuklukları
e) Koagulasyon sistemi ve büyüme faktörlerine ait anormallikler
26
Diyabetik efropati:
Diyabetik nefropati özellikle batı ülkelerinde son dönem böbrek yetmezliğinin en sık
nedenidir. Diabetik nefropatinin insidansı Tip 1 ve Tip 2 diyabet birbirine yakındır.
Tip 1 diyabetli hastalarda %30-40 diyabetik nefropati görülür. Toplumsal verilere
dayanan çalışmalara göre Tip 2 Diyabette nefropati prevalansı %5-10’dur. Bunun nedeni bu
hastaların uzun bir subklinik hiperglisemi yaşamış olmalarıdır. Benzer calışmalar diabetik
nefropatinin insidansının Tip 2 diyabet hastalarında 20.yıldan sonra %25-60
olduğunu
göstermiştir. Tip 2 diyabet Tip 1 diyabete göre 15 kat daha fazla görülmektedir. Bu da tip 2
diyabet prevelansının daha yüksek görülmesine neden olmaktadır.(116)
Hastaların
%35’i son dönem
böbrek hastalığı
geliştirerek dializ ve renal
transplantasyon gerektirirler. Tip 1 diyabeti olanlarda proteinürisi olanların 40 yıl sonra sağ
kalma olasılıkları %10 iken, olmayanlarda bu olasılık %70’dir. Makroproteinürisi olan
diabetik hastaların %50’si 10 yıllık izlemde olurken, olmayan-larda ölüm oranı %2’dir(117).
Nefropati ilk 5 yılda nadirdir. 14-16 yıllık diabet süresinde nefropati gelişme riski pik
yapar(118).
Diabetik nefropatinin normal böbrek fonksiyonundan son evre böbrek yetersizliğine
kadar giden birbirinden farklı 5 evresi vardır(119).
Evre1 (Hiperfiltrasyon ve hipertrofi evresi):
Diyabetin tanısının konduğu anda mevcuttur. Glomerüler filtrasyon hızı GFR
%20-40, böbrek plazma akımı %9-14 ve idrar albumin atılımı artmış olarak bulunur.
Hipertrofik olduğu ultrasonografi ile de gösterilebilir. Normogliseminin sağlanması ile
birlikte nefropati daha ileri klinik evrelere geçmeden geriler. Bu evre 2 yıl kadar sürer.
Evre 2 (Sessiz devre):
Klinik bulgu yoktur. Ama morfolojik değişiklikler yıllar boyu sessiz bir şekilde
gelişir. 10-15 yıl kadar sürer. GFR hala yüksektir, hiperfiltrasyon devam eder. Kan basıncı
ve
idrar albümin
atılımı
normaldir. Glomerul bazal
membranında
kalınlaşma,
mezengium hacminde artma izlenir. Birçok hasta bu evreden 3. evreye geçmez. Đyi glisemi
kontrolü ile düzelme gözlenebilir.
27
Evre 3 (Başlangıç nefropati devresi):
Devamlı mikroalbuminüri diyabetin başlangıcından itibaren 6-15 yıl sonra
başlar.Üriner albumin ekskresyonu (UAE) mikroalbümürik düzeyde, yani 30-300mg/24saat
veya
20-200
mg/dk
arasındadır. Aşikar
nefropatinin
habercisidir. Hastanın
mikroalbuminürik olduğunu kanıtlamak için 6 ay içerisinde en az 3 adet 24 saatlik idrarda
mikroalbüminüri tayin edip, en az ikisini pozitif bulmalıyız.
Mikroalbüminüri kan basıncında hafif
fakat
fark
edilir
bir yükselme ile
birliktedir. GFR inmiş olmasına rağmen hala normalin hafif üzerindedir. Bu devre 10-20
yıl kadar sürer. Bu dönemde birçok hastada hipertansiyon sınırına varmayan progressif
kan basıncı artışı gözlenir. Đyi glisemik kontrol, protein kısıtlaması (<0,8 gr/kg/gün) ve
antihipertansif tedavi (özellikle ACE inhibitörleri ve Anjiotensin Reseptör Blokerleri) ile
üriner albumin ekskresyonu artışı azaltılarak klinik nefropatiye gidiş süresi geçiktirilebilir.
Evre 4 (Azotemik devre):
Evre 3 den sonra değişmez bir şekilde 4.evre gelişir. Yerleşik nefropati
mevcuttur. Hipertansiyon belirgindir. Proteinüri yılda %15-40 civarında artar ve GFR
yılda 10 ml/dk azalır. Glomerüler kapiller bazal membranda kalınlaşma, kapillerin
mezanjial genişleme sonucu ezilmesi ve buna bağlı olarak glomerüllerin tahribatı görülür.
Tedavi edilmezse terminal dönem böbrek yetmezliği devamlı proteinürinin 7.yılında kendini
gösterir.
Evre 5 (Üremik devre):
Tabloya son
dönem böbrek yetmezliği hakimdir. Albuminden daha büyük
proteinlerin, örneğin beta 2 mikroalbuminin atılımı söz konusudur. GFR110ml/dk’dır. Ağır
hipertansiyon, üre ve
kreatinin yüksekliği vardır, hipoalbuminemi, yaygın ödem ve
nefrotik sendrom tablosuyla birlikte olabilir. Koroner vasküler hastalık en sık ölüm nedenidir.
GFR 15-20 ml/dk’ nın altına indiğinde hastalar renal replasman (peritoneal diyaliz,
hemodiyaliz vb.) programına alınmalıdır.
Arteriel hipertansiyon ve böbrek yetersizliği olsun veya olmasın proteinürinin varlığı
en az 5 yıldır diyabeti olan hastada başka bir nedene bağlı değilse, diyabetik nefropati olarak
değerlendirilir. Tip 2 diyabette tanı anında nefropati olabilir. Son 6 ay içindeki 3 idrar
28
örneğinin en az ikisinde pozitif sonuc elde edilmesi mikroalbuminüri varlığını kanıtlar(120).
Aşikar nefropati geliştikten sonra tedavi başlanmayan hastaların
glomeruler
filtrasyon hızları (GFR) kademeli olarak, ortalama yılda 2-20 ml/dk olarak azalmaktadır.
Diabetik
nefropatinin
mikroalbuminürik
tedavisinde;
normoalbuminürik
risk
altındaki
hastalar,
diabetik hastalar ve aşikar diabetik nefropatili hastalar ayrı ayrı
değerlendirilmelidir. Normoalbuminürik risk altındaki hastalarda glisemik kontrolun temini
ve varsa hipertansiyonun agresif şekilde tedavisi gereklidir.Normoalbuminuriye karşın ACEĐ‘nin kullanılmasının diabetik nefropati progresyonunu geciktirdiği gösterilmiştir(121).
Diabetik nefropatili hastalar, normalde bir çok diğer komplikasyona sahiptir ve
nefropati evresi ilerledikçe problemler artar. Hepsinde sıklıkla proliferatif olan retinopati
mevcuttur. Çok büyük bir kısmında koroner arter hastalığı vardır ve bundan kaynaklanan
ölüm riski proteinürisi olmayan hastalara göre bir çok kez daha yüksektir(122).
Diyabetik nefropatinin tedavisinde en önemli ilk adım, yoğun insulin tedavisi ile kan
şekeri regülasyonudur. Böylece nefropatinin başlamasını geciktirdiği veya ilerlemesini
yavaşlattığı, gösterilmiştir. Tedavide kan basıncı kontrolünün sağlanması önemli yer alır.
ACE inhibitorleri ve Angiotensin II Reseptor antagonistlerinin mikroalbuminüri ile aşikar
proteinüriyi azaltması açısından kullanılması öngörülmektedir. Bu etkisini hem glomerül içi
basıncını
düsürerek hem de doğrudan
bazal membran
gecirgenliğini
değistirerek
göstermektedir. Öt e yandan ACE inhibitörlerinin, kardiyoprotektif etkilerinin de olması
antihipertansif tedavide seçilmeleri için ikinci bir avantajdır.
Proteinden kısıtlı diyet nefropatinin seyrini yavaşlatmaktadır. Tüm diyabetik
hastalarda
GFR 15-20ml/dk’ nın altına inince hemodiyaliz ve diğer renal replasman
tedavilerine başlanmalıdır(120).
Diyabetik öropati:
Diyabetik nöropati terimi, diğer periferik nöropati nedenleri dışında diabetes
mellitus seyrinde klinik veya subklinik düzeyde ortaya çıkabilen, periferik, somatik ya da
otonom sinir tutulumlarını ifade eder. Bulgular hem periferik, hem de otonom sinir sistemi ile
ilgili olarak ortaya çıkar.
Nöropati diabetin en sık rastlanan komplikasyonlarından biridir. Diabet tanısı
konduğunda hastaların %l0' unda nöropati bulunurken diabet yaşının artmasıyla, örneğin 20
yılın sonunda bu oran %50 olmaktadır. Bir başka deyişle diabetik nöropati diabet yaşı ile
birlikte görülme sıklığı artan bir komplikasyondur. Tip 2 diyabet tanısı konduktan sonra 9 yıl
29
içinde nöropati başladığını gösteren güçlü deliller vardır.
Cinsiyet, bölge, ırk farklılığı göstermekle beraber, bazılarında kötü kontrole karşın
daha geç görülmesi yada görülmemesi genetik katkıyı telkin etmektedir (123). Diabetik
nöropati klinik olarak simetrik, duyusal ve otonom nöropati şeklindedir. Sinir biyopsilerinde
akson
dejenerasyonu
ve
rejenerasyonu, demiyelinizasyonu
varsa
nervorumlarda
anormallikler ve ağır nöropatilerde kapillerlerde tıkanma görülür. Nörofizyolojik tetkikler
sırasında motor ve duyusal iletilerde hızın yavaşladığı ve iskemik iletim yetmezliği olduğu
gözlenir. Nöropatinin
oluşumunda
diğer
komplikasyonlar
da
sözü
edilen
kronik
hipergliseminin olumsuz etkileri (poliol ve miyoinositol yollarının çalışması, akson iletisinde
bozukluk
oluşması, nonenzimatik glukozillenmiş
proteinler) söz konusudur. Fokal
nöropatilerde damarsal faktörlerin de katkısı olur(124).
Diyabetik öropatilerin Klasifikasyonu:
1-Simetri Polinöropatiler - Duyusal veya sensörimotor polinoropati - Simetrik proksimal alt
ekstremite motor nöropatisi - Otonomik nöropati
2-Fokal ve Multifokal nöropatiler - Kranial nöropati - Gövde ve ekstremite mononoropatisi Asimetrik alt ekstremite motor nöropatisi
3-Mikst formlar
Anamnez alınırken, öncelikle diyabet dışı nedenler dışlanmalıdır (toksik, metabolik,
mekanik, vasküler v.b). Sonra, ailevi diabetik periferik nöropati ve metabolik kontrol
sorgulanmalıdır ve en son Nöropatik ağrının özellikleri belirlenmelidir.
Diyabetik retinopati:
Diabetik retinopati, gelişmiş ülkelerde halen 20-74 yaş arasında önde gelen körlük
nedenlerindendir. Tipik mikroanjiopatik lezyonlar retinopatiyi oluşturur. Diabetin süresi
uzadıkça retinopati sıklığı ve derecesi artar. Diabetik retinopatide kapiller permabilite artışı,
kan viskozitesinde artış ve trombosit agregasyonu artışı büyük önem taşır. Bunların
sonucunda retinada mikrookluzyonlar ve iskemik alanlar gelişir.
30
Diabetik retinopati sınıflandırılması:
1. Non-proliferatif retinopati:
a) Background retinopati: - Mikroanevrizma ve hemoraji - Sert eksuda oluşumu Maküler ödem olabilir
b) Preproliferatifretinopati: - Venöz genişlemeler - Atılmış pamuk görünümünde
yumuşak eksudalar - Retina içi kanamalar - Retina içi mikrovasküler oluşum (IRMA)
2.Proliferatif retinopati: - Papilla ve retinada yeni damar oluşumu - Vitreus içi kanamalar
- Fibro-vasküler proliferasyon - Retina dekolmanı- Iriste yeni damar oluşumu (rubeozis
iridis)
Diabetik hastalarda retinopati dışında vitroz kanama, rubeozis iridis, glokom, juvenil
katarakt ve okuler kas felcine (3,4,6. Kafa çiftlerinin felci) bağl ı olarak da göz tutulumu
olabilir(125). Diabetik retinopatide prognoz yönünden e n önemli kısım makuladır. Diabetik
makulopatinin iyi tanınması ve değerlendirilmesi gerekir
Diabetes MellitusTedavisi
Diyabet dünyada milyonlarca kişiyi etkileyen kronik bir hastalıktır. Günümüzde
diyabet için tam bir iyileşmeden söz edilemez. Diyabet gibi kronik bir hastalık için amaçlar
hastalanan bireylerin yaşam standartlarının korunması ve kronik komplikasyonların en alt
düzeye indirilmesidir. Diyabet tanısı konduktan hemen sonra tedaviye geçilmelidir. Seçilecek
tedavi diyabetin tipine göre ayarlanmalıdır. Diyabet tedavisinde köşe taşları diyet, egzersiz ve
yaşam stilinin modifikasyonudur(126).
Egzersiz:
Tip2 diyabette diyet ile birlikte egzersiz tedavinin ilk basamağıdır. Düzenli aerobik
egzersiz (yürüme, yüzme, bisiklete binme), hücre düzeyinde insülin duyarlılığını doğrudan
iyileştirici etkisi vardır.
Egzersiz glisemik kontrolu düzenler, insülin rezistansını azaltır, kiloyu azaltır,
lipid profilini düzeltir ve diğer kardiyovasküler risk faktörlerini azaltır. Egzersiz adale
üzerinde önemli etkilerini GLUT 4 miktarını ve glikojen sentaz aktivitesini arttırarak yapar.
Đdeal olarak haftada en az üç kez olacak şekilde her seferde 45 dakika yapılmalıdır.
31
Koroner arter hastalığı olan tip 2 diyabet hastaları için egzersiz sakıncalıdır. Bu nedenle 40
yasın üzerindeki tip 2 diyabetli hastalarda egzersize başlamadan egzersiz tolerans testi
yapılmalıdır. Ayrıca proliferatif retinopatisi olanlarda yoğun aerobik egzesiz yerine izometrik
egzersiz yapılmalıdır(126).
Diyet:
Plazma glukozunu normale döndürmek, öğün sonrası kan şekeri oynamalarını
baskılamak, obeziteyi azaltmak ve ayrıca lipit ve protein metabolizması homeostazı
düzenlemek amacıyla gerçeklestirilen bir diyabet tedavi stratejisi için son derece önemlidir.
Toplam kalorinin %12-15’i protein, %50-60’ı karbonhidrat ve %30’u yağlardan oluşan
(doymuş yağ asitleri %7’den az olacak)bir diyet önerilir.
Hasta obez ise 20kcal/kg’lık bir diyet ile kademeli kilo vermesi sağlanır. Android
tarzdaki abdominal yağlanma Tip 2 diyabet gelişmesinde bağımsız risk faktörüdür. Kilo
kaybı ile insulin rezistansı azalır. Ayrıca kalori kısıtlaması hepatik glukoz yapımını azaltır ve
insülinin etkilerinde düzelme ortaya çıkar. Hepatik glukoz yapımındaki azalma açlık plazma
glukozunu düşürür ve uzun dönemde metabolik kontrolde etkili olur.(64,65)
Diyet ve egzersizin glisemik kontrolu sağlayamadığı durumlarda oral hipoglisemik
ajanların kullanımına geçilir(126).
Oral Antidiyabetik Ajanlar:
A- Sekretegog (Đnsulinotropik) ajanlar:
Sulfanilüreler(SU):
Sulfanilüreler primer etkilerini pankreas üzerinde gösterirler. Đnsulin sekresyonunu
artırılar. ATP sensitif K kanallarını inhibe ederler, voltaja bağımlı Ca kanalları açılır,
intraseluler Ca konsantrasyonu artar ve insülin salınımı gerçekleşir. Ekstrapankreatik etkileri
arasında periferik dokularda insülin duyarlılığını arttırmaları ve hepatik glukoz yapımını
azaltmaları sayılabilir.
Tip 2 diyabetli hastaların %20-25’i Sulfanilüreler’e primer cevapsızlık gösterirler.
Başlangıçta iyi glisemik kontrol gösterenlerde de her yıl %5-10 oranında sekonder
cevapsızlık gelişebilir. En önemli yan etkileri hipoglisemi ve kilo alımıdır. Zayıf tip 2
diyabetlilerde tercih edilirler (126).
32
Sulfanilüre Dışı Đnsülin Sekretogogları(Meglitinid grubu):
Repaglinid
ve
nateglinid sulfanilüre benzeri etki
ile ATP sensitif K
kanallarının kapatır. Etkisi hızlı başlayıp, kısa süre etkilidir, böylece hipoglisemi riski
azalmiştır. Özellikle postprandiyal hiperglisemilerin yoğun olduğu erken dönem tip 2
diyabette etkilidir.
Öğünlerden 10-15 dakika evel alınmalıdır. Sulfanilurelerle birlikte kulanılmaz.
Đnsulinotropik ajanlar insülin eksikliği gelişmemiş, kilolu olmayan tip 2 diyabetlilerde tercih
edilir. Obez tip 2 diyabetiklerde insülinotropik ajanlar 2.basamak olmalıdır(126).
B-Đnsülin Duyarlılığını arttıran ilaçlar(sensitezer):
Biguanidler:
Günümüzde
kulanımda olan tek üyesi metformindir. Metformin hipoglisemik
etkisini periferik insulin duyarlılığını arttırarak, glukoz emilimini azaltarak ve hepatik
glukoneogenezi azaltarak gösterir. Đnsülin sekresyonunu arttırmaz. GLUT 1 ve GLUT 4’un
plazma
membranına translokasyonunu arttırarak glukoz transportunu olumlu yönde
etkilemektedir.
Metformin ince barsaktan emilir, plazma proteinlerine bağlanmaz ve idrarla
değişmeden atılır. Böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlar ve aşırı alkol
tüketenlerde kullanılmamalıdır. Anorektik etkisi nedeni ile obez tip 2 diabetiklerde ilk tercih
olmalıdır. Metformin diğer ilaclarla ( SU, Glitazon veya insulin) birlikte kullanıldığında
glisemik kontrolu sağlamada sinerjistik etkileri vardır. Hipoglisemi yapmaz.
Thiazolidinedionlar:
Bu grup içinde kulanımda roziglitazon ve pioglitazon bulunmaktadır. Etkilerini
peroksizom proliferatorle aktifleşen reseptörlere (PPAR-γ) bağlanarak gösterir. PPAR-γ
reseptör agonistidir. PPAR’lar (peroksizom proliferator aktivated receptors) ligandla aktive
33
olan ve nüklear
reseptör gen ailesi oluşturan transkripsiyon faktorleridir. PPAR-γ
homestazdaki lipid ve glukoz metabolizmasındaki rol oynayan proteinlerin kodlanmasından
sorumlu olan çeşitli genlerin ekspresyonunu değiştirir. PPAR’ların hem metabolik risk
faktörlerine hem de vaskuler enflamasyona etkisi vardır. PPAR-γ yaygın bir sekilde adipoz
dokuda bulunur ve adipoz dokunun diferansiasyonu ve fonksiyonuna etkisi vardır. PPAR-γ
‘nın enflamatuar genlerin ekspresyonu üzerinde inhibitör etkisi vardır. PPAR-γ’nın obesite ve
tip 2 diyabet patofizyolojisinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Bu molekül insüline yanıt
veren genlerin transkripsiyonunda rol alır.
Glitazonlar insülin mevcudiyetinde adale ve yağ dokusunda, insulin ile uyarılan
glikoz alımını, GLUT 1, GLUT 4 reseptör ekspresyonunu arttırmaktadır. Ayrıca trigliserid
klirensini ve glikojen sentetaz aktivitesini arttırırken, hepatik glukoneogenezisi azaltır.
Glitazonların insülin sekresyonuna etkisi yoktur, insülin sensivitesini arttırır. Glitazonların
hipoglisemi riski yoktur. Đnsulin rezistansının ön planda olduğu tip 2 diabetlilerde tercih
edilmelidir. Bilinen karaciğer hastalığı olanlar ve ALT değeri normalin 2,5 katını aşmış
vakalarda kullanılmamalıdır.
Tedavinin ilk yılında 2-3 ayda bir karaciğer fonksiyon testlerine bakılmalıdır.
Glitazon kullanan hastaların %5’ inde görülen ödemin nedeni; sıvı retansiyonu ve endotel
permeabilitesindeki artıştır, tedavide diüretiklere yanıt alınamaz. Glitazon ile doza bağlı kilo
artışı olur ve ilaç insülin veya SU ile kombine edildiğinde bu etki belirginleşir. NYHA’a göre
efor kapasitesi III veya IV. derece olan vakalarda Glitazon grubu ilaç kullanılmaz.
Glitazonlar hem kendi başlarına kulanıldıklarında etkilidirler hem de biguanidler
yada sülfanilüreler, glinidler veya eksojen insülin ile kulanıldıklarında sinerjik etki
oluşturmaktadırlar.
Glitazonlar orta derece karaciğer disfonksiyonu olan yada başlangıc transaminazları
normalin 2.5 katından yüksek hastalarda kulanılmamalıdır. Eş zamanlı insülin tedavisi alan
hastalarda kilo alımı ve ödem artmaktadır. Đnsulin almakta olan tip 2 diyabet hastalarına
Glitazonlar verilirken çok dikkatli olunmalı ve bu durumda insülin duyarlılığını artıran bu
ilaçlar
mümkün
olan en düşük dozda başlanmalıdır. Tek başına özellikle iki doz
uygulandığında , 8 mg/gün roziglitazonun HbA1c düzeylerinde %1.5’e varan oranlarda ve
yine açlık glukozunda 58-78 mg/dl düzeylerinde düşüş sağladığı bildirilmiştir.
Hem roziglitazon hemde pioglitazona bağlı ciddi hepatotoksisite bildirilmiş olsada,
bu olgular nadir olup genellikle alkol tüketen ya da asetaminofen gibi diğer hepatotoksik
ilaçları fazla miktarda tüketen hastalarla sınırlıdır. Hepatotoksisite nedeniyle Glitazon
tedavisine başlamadan önce ve daha sonra tedavinin ilk yılında 2-3 ayda bir karaciğer
34
fonksiyon testleri bakılmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri üst değerin 3 katından fazla
yükseldiğinde Glitazon’lar kesilmelidir.
Glitazon kulanımıyla normalde görülen kilo alımı metformin eklenmesiyle
azalmıştır. Metformin +Glitazon kombinasyonu giderek popularite kazanmıştır, çünkü
metformin daha çok hepatik glukojenezi baskılarken, Glitazon’lar daha çok kas dokusunda
insülin duyarlılığını artırmaktadır(127)
Glitazon tedavisi, statinler, metformin, fenofibratlar ve ACEĐ’leri gibi çeşitli ilaçlar
hsCRP’yi düşürmektedir. C-Alfa Glukozidaz inhibitorleri: Klinik kulanımda olan üyesi
akarbozdur. Akarboz bir psodotetrasakkarid olup, barsak fırçamsı yüzünde bulunan alfa
glukozidaz enzimlerini inhibe eder. Diyetteki oligo ve disakkaridlerin yıkımını engelleyerek
glukoz emilimini geçiktirir ve postprandiyal hiperglisemiyi azaltır.Ayrıca enterohormonların
sekresyonunu etkiler ve GĐP azalır, GLP-1 ise artar. Postprandial proinsülin düzeylerini
düşürür, insülin gereksinimini azaltır.
En onemli yan etkisi gastrointestinal sistemdedir. Gastrointestinal sistemle ilgili
gaz, karın ağrısı gibi yan etkileri vardır. Diyet ile kontrol edilemeyen yeni tip 2 diabetikler,
insulinotropik ajanlarla kilo alan ve hipoglisemi riski artan yaşlılarda ve komorbid
hastalıkları bulunan ileri yaştaki hastalarda ilk tercih olabilir. Diğer tüm OAD’ler ve insulin
ile birlikte kullanılabilir(126)
D)Đnsulin:
Tip 2 diabette OAD’e primer ve ya sekonder yanıtsızlık olduğunda insüline
geçilmelidir. Erken dönemde insulin kulanımı glukoz toksisitesini azaltmakta endojen
insülinin daha etkin kulanımına olanak sağlamakta ve kötüye giden beta hüçreleri üzerindeki
stresi azaltmaktadır.
En önemli istenmeyen etki hipoglisemi ve kilo alınmasıdır. Đnsülin rejimlerinin tipi
hastadan hastaya değişir, total dozu ayarlamak çoğu kez zordur. Obez tip 2 diabetiklerde ağır
insülin rezistansı nedeniyle 1U/kg insüline ihtiyaç olabilir.
35
Tablo 1 Đnsan insülinlerinin ve analoglarının farmakokinetiği
Pik (saat)
Analog insülin
Đnsan insülini
Etki
Başlangıcı
(saat)
Etki Süresi
(saat)
Regüler
0,5-1
2-4
6-10
PH
2-4
4-8
12-16
Lente
2-4
4-8
12-16
Ultralente
4-6
Öngörülemez
18-20
Lispro
5dk-15dk
1
4-5
Aspart
5dk-15dk
1
4-5
Glarjin
1-2
Düz
24
Detemir
2-3
6-8
24
Đnsulinler bolus insulin (aspart,lispro, regüler) ve bazal insulin (NPH, glarjin,
levemir lente,ultralente) şeklinde gurublandırılabilir. Đnsulinler kendi aralarında veya
OAD’lerle çesitli kombinasyonlar şeklinde kulanılabilir. (126,128)
AKUT MĐYOKARD ĐFARKTÜS
Tanım
AMĐ, ciddi ve uzun süreli iskeminin yol açtığı irreversibl hücre hasarı ve nekrozu
şeklinde tarif edilir. Hemen hemen tüm MĐ’leri koroner arterlerin aterosklerozisinden ve
genellikle bunların üzerine eklenen akut koroner trombozisten meydana gelir. Trombozisin
en sık nedeni aterosklerotik plağın çatlamasıdır.
AMĐ’nde aterosklerotik proçesin nedeni ne olursa olsun sonuç, koroner arter
ağacının lüminal daralması ve ardından total oklüzyondur. Đnfarktüs sonucu oluşan
kontraktilite bozukluğu saniyeler içinde gelişir ve başlangıçta sadece tutulan segmentle
sınırlıdır.
36
Sol ön inen dalın (LAD) tıkanmasıyla oluşan infarktüs, sol ventrikülün apikal ve
anterior bölgelerinde, interventriküler septumda, anterolateral duvardaki papiller kaslarda ve
sol ventrikülün inferoapikalinde gelişir. Sirkumfleks (Cx) artere bağlıinfarktüsler sol
ventrikülün lateral ve inferoposterior duvarını tutarlar. Sağ koroner arter (RCA)
tıkanmalarında interventriküler septumun inferior kısmı, posteromedial papiller kas
infarktüsü ve ayrıca sağ ventrikül infarktüsü gelişebilir. Beslediği miyokard segmentleri göz
önüne alındığında LDA tıkanmaları ejeksiyon fraksiyonunu en çok etkilemektedir.
Miyokard iskemisi ve ardından gelişen infarktüs genellikle endokarttan başlar ve
epikarda doğru yayılır.Akut koroner oklüzyon 15-20 dakikadan uzun sürecek olursa
irreversibl kardiyak injuri başlar. Đrreversibl injurinin endokarttan epikarda doğru yayılması
4-6 saatte tamamlanır.
Bu nedenle koroner kan akımının ilk 4-6 saatte tekrar sağlanması miyokard
dokusunda nekrozun yayılmasını önlemektedir. Nekroza uğrayan dokunun miktarı kollateral
kan akımının varlığına bağlıdır. MĐ’de mortalite ve morbiditenin major belirleyicisi miyokard
hasarının büyüklüğüdür(129).
Klinik Prezentasyon
AMĐ’lü hastaların %20-60’ında prodromal semptomlar saptanabilmektedir.Bu
belirtiler genellikle göğüs rahatsızlığı ile karakterizedir ve klasik angina pectoris’e
benzemektedir. Fakat istirahatte veya hafif aktivite ile görülürler ve bu nedenle unstabil
angina olarak sınıflandırılırlar(129).
Prodromal sempomlar incelendiğinde, hastaların 1/3’ünde bu belirtilerin 1-4 hafta
öncesinden başladığı görülmektedir. Geri kalan 2/3’lük kısmında ise son 1 hafta içinde
oluşmuşur. AMĐ’nün en önemli klinik belirtisi ağrıdır. Ağrının şiddeti değişkendir, ancak pek
çok hastada çok şiddetlidir. Genellikle 30 dk’dan fazla ve çoğunlukla birkaç saat
sürer.Ağrısıkışma ve baskı tarzında olup, genellikle göğsüne birilerinin oturduğu şeklinde
tarif edilir. Genellikle retrosternal yerleşimlidir, sıklıkla ön göğüsün her iki yanına yayılır ve
sol tarafı tercih eder. Ağrı çoğunlukla sol kolun unlar yüzü boyunca aşağı doğru yayılır. Bazı
olgularda ağrı epigastriyumda başlar ve abdominal hastalıkları taklit edebilir. Bazen AMĐ
ağrısı, omuzlara, üst ekstremitelere, boyuna, çeneye ve interskapuler bölgeye yayılır ve yine
sol tarafı tercih eder(130,131).
37
Önceden anginası olanlarda ağrının kalite ve lokalizasyonu önceki angina pectorise
benzer. Ancak çok daha şiddetlidir ve uzun sürer, istirahat ve nitrogliserine yanıt vermez.
Özellikle yaşlı hastalarda ağrı çok belirgin olmayabilir. Bu hastalarda AMĐ kendini sol
ventrikül yetmezliği semptomları, terleme, bulantı, kusma, dispne, senkop, konfüzyon ve
hatta stroke ile belli edebilir. AMĐ geçiren hastaların %50’sinde bulantı ve kusma görülür.
Đleri derecede halsizlik, solukluk, soğuk terleme, baş dönmesi ve ölüm korkusu ağrıya eşlik
eden diğer semptomlardır(131).
AMĐ’lü hastalar endişeli, sıkıntılı ve oldukça rahatsız görünürler. Angina pectorisli
hastaların aksine AMĐ’lü hastalar rahatsızdır ve rahat bir pozisyon bulmak için çaba
harcarlar. Sol ventrikül yetmezliği ve sempatik stimülasyonu olan hastalarda soğuk terleme
ve cilt soğukluğu olabilir ve genellikle bu hastalar otururlar(132).
Kalp hızı, temeldeki ritme ve sol ventrikül yetmezliğinin derecesine göre
bradikardiden taşikardiye kadar değişkenlik gösterebilir. Komplikasyonsuz AMĐ’lü hastaların
çoğu normotansiftir. Hastaların çoğunda infarktüsü izleyen ilk 24-48 saat içinde ateş gelişir.
Ateş, doku nekrozuna nonspesifik cevaptır. Vücut sıcaklığı, infarktüsün başlangıcından sonra
4-8 saat içinde yükselmeye başlar. Genellikle 7-8. günlerde normale döner. Sıcaklık
genellikle 38-38.5 derece olur.(133)
AMĐ’ten hemen sonra solunum sayısı hafifçe artar. Kalp yetmezliği olmayan
hastalarda bunun nedeni anksiyete ve ağrıdır. Kalp yetmezlikli hastalarda solunum sayısı,
yetmezliğin derecesi ile ilişkilidir. Akciğer ödemi tablosunda olan hastalarda solunum sayısı
dakikada 40’ı aşar(132).
Đnfarktüsten hemen sonra kalp sesleri, özellikle 1. kalp sesi sol ventrikül
kontraktilitesinin azalmasına bağlı olarak hafifler. 4. kalp sesi sinüs ritmi olan AMĐ’lü
hastalarda hemen daima duyulur. Bu ses atriyal kontraksiyonu ve sol ventrikül
kompliyansının azaldığını gösterir. 3. kalp sesi genellikle yaygın sol ventrikül
disfonksiyonunu yansıtır. Daha ziyade büyük infarktüslü hastalarda duyulur. Sistolik
üfürümler, geçici yada kalıcı karakterde olup AMĐ’lü hastalarda sıklıkla duyulur. Genellikle
papiller kas disfonksiyonuna bağlı MY’nden ya da sol ventrikül dilatasyonundan oluşur(133).
38
AMĐ’de Tanı Kriterleri:
Miyokard infarktüsü tanısı için klasik olarak WHO kriterleri kullanılır; aşağıdaki
kriterlerin ikisi varsa büyük ihtimalle, üçü varsa kesin olarak miyokard iskemisi tanısı konur:
a. 20 dakikadan uzun süren iskemik tipte göğüs ağrısı olması
b. Seri EKG çekimlerinde değişiklikler olması
c. Kreatin Kinaz, Troponin-I ve Laktat Dehidrogenaz gibi kalp için spesifik enzim ve
markırlarda artış ve düşüşler(134).
WHO kriterleri, kardiak biyomarkırlara daha fazla önem vermek için 2000 yılında
yeniden düzenlendi. Yeni tanımlara göre kardiyak troponindeki yükselişe eşlik eden tipik
semptomlar, patolojik Q dalgası, ST elevasyonu veya depresyonu veya koroner girişimler MI
için tanı koydurucudur(135).
AMĐ’de Ayırıcı Tanı:
a) Diğer kalp hastalıkları:
- perikardit
- pulmoner emboli
- dissekan aort anevrizması
b) Gastrointestinal sistem hastalıkları:
- diffüz ösafagial spazm
- ösafagial reflü
- pankreatit
- akut kolesistit
- peptic ülser
c) Kas iskelet sistemi hastalıkları:
- kostosternal sendrom
- interkostal nevralji
- servikal radikülitis
- miyozitis
d) Solunum sistemi hastalıkları:
- pnömoni
- plörezi
- spontan pnömotoraks
e) Omuz eklemi hastalıkları
39
EKG Bulguları:
Đnfarktüsten sonra enzimlerin yükselmesi saatler hatta günler gerektiğinden erken
tedavi ve acil tedavideki yeri kısıtlı kalmaktadır. Halbuki EKG değişiklikleri çok daha erken
olmakta ve böylece erken tanıdaki önemini yıllardır korumaktadır. Miyokart iskemi ve
infarktüsünün saptanmasında EKG çok sensitiftir, fakat iskemi ve nekrozun ayırt edilmesinde
çok yararlı değildir. Ağrı sırasında EKG değişikliklerinin olmaması ağrının iskemik natürde
olmadığının bir delilidir, fakat ispatı değildir(136)
T dalgası inversiyonuyla ST-T segment depresyonu iskemi yada infarktüsü
yansıtabilir. ST-T segment elevasyonu AMĐ tanısı için daha spesifiktir ve epikardiyal koroner
arterin total oklüzyonuna bağlı epikardiyal injuriyi gösterir. AMĐ’nün göstergesi anormal Q
dalgalarının gelişmesidir. Anormal Q dalgalarının ortaya çıkması AMĐ için çok spesifiktir.
Ancak hastaların %50’sinden azında bulunur. Diğer hastaların çoğunda T dalgası inversiyonu
ya da ST segment depresyonu olur veya hiçbir değişiklik olmaz. Bu hastalar Q dalgasız
miyokard infarktüsleri grubuna girer(137)
ST segment elevasyonuna göre infark lokalizasyonu şu şekilde yapılabilir:
Anteroseptal : V1-3
Anteroapikal: V2-4
Anterolateral: D1, aVL, V3-6
Yaygın Anterior: D1, aVL, V1-6
Lateral: D1, aVL, V6
Yüksek Lateral: D1, aVL
Posterior: V1-2 (ST depresyonu)
Posterolateral: D2, D3, aVF + V5-6
Sağ Ventrikül: V1 , V3R , V4R
Đnferior: D2, D3 ve aVF (137)
Akut miyokard enfarktüsü tanısında kullanılan enzimler:
Biyokimyasal markerler hem miyokardiyal nekrozun tanısında, hem de prognozun
belirlenmesinde yararlıdır. Đskemi sırasında miyokard hücresi membran bütünlüğünün
bozulması sonucunda intraselüler makromoleküller önce interstisyuma, oradan da lenfatik
dolaşıma geçer ve sonuç olarak periferik dolaşımda saptanabilirler.
40
Günümüzde, biyomarkerları yüksek olan tüm hastalara akut miyokard enfarktüsü
tanısı konup konmaması gerektiği veya klinik olarak unstabil anginası ve az miktarda
miyokard nekrozu bulgusu olan hastaların ayrı olarak ele alınıp alınmaması gerektiği de belli
değildir. Đkinci grupta, biyomarkerların yükselmesi, uzun ve kısa vadedeki riski işaret eder ve
muhtemelen farklı tedavi rejimlerini gerektirir(136)
Kreatin Kinaz ve izoenzimleri:
Kreatin kinaz (CK), bize uzun yıllar hizmet etmiştir ve halen pek çok laboratuarda
ölçülmektedir. Ancak değerini giderek yitirmektedir, çünkü kardiyak hasarı gösteren daha
spesifik izoenzim testleri vardır. CK’nın üç izoenzimi ve bir mitokondriyal formu vardır. Üç
izoenzim, M ve B zincirlerinden oluşur. Bir çok dokuda MM izoenzimi ön plandadır. BB
izoenzimi daha çok beyinde ve gastrointestinal sistemde bulunur. MB izoenzimi kalp için
oldukça spesifiktir.
Diğer dokularda az miktarda CK-MB bulunur, bu nedenle, akut ve kronik iskelet
kası bulunan hastalarda yalancı pozitif yükselmeler tarif edilmiştir. CK-MB’nin ölçümü,
uzun yıllar akut miyokard enfarktüsü tanısı için altın standart olmuştur. Artış, enfarktüsten 6
saat sonra başlar. Pik değerler, kabaca 24 saatte oluşur ve CK-MB 36-72 saatte normale
döner. Bu nedenle 8-12 saatte bir kan alınması önerilir. Uygun klinik ortamla birlikte,
yükselen ve düşen değerler oldukça diagnostiktir.(138)
Herhangi bir nedene bağlı miyokardiyal hücre ölümü, CK-MB’de artışa neden
olacaktır. Bu artışlar, kardiyak kontüzyon, elektriksel hasar, miyokard tutulumu ile birlikte
ciddi perikardit ve miyokardit olan hastalarda açık bir şekilde gözlenmiştir. CK-MB’de
artışın iskelet kası hasarına bağlı olabileceği olasılığı düşünülmelidir. Bu durumda oran
kriterinin kullanılabileceği öne sürülmüştür. Bu yaklaşımın temeli, kalp, çok yüksek CK-MB
oranı olan tek organ olduğu için, kandaki total CK miktarına göre daha yüksek CK-MB
oranının, iskelet kasından ziyade kalp kasından salınımının olmasıdır. Yine CK-MB
değerinin kronik böbrek yetmezliği tanısı olan hastalarda yüksek tespit edilmesi tartışma
yaratmıştır. Bu artışlar kalsiyum, fosfor ve paratiroid hormonunun, protein kas turnover’i
üzerindeki etkilerine bağlı olabilir.Yalancı pozitif artışların bir diğer nedeni de CK-MB
klirensinin bozuk olduğu hipotiroidizm’dir(139).
41
Miyoglobin:
Miyoglobin, kalp ve iskelet kasında bulunan düşük molekül ağırlıklı bir
proteindir.(17.8kDa) Miyoglobin, miyokard enfarktüsünün duyarlı bir marker’idir ancak
özgüllüğü yoktur. Miyokarddan hızla salınır ve böbrekten hızla atılır. Hızlı kinetiği
nedeniyle, akut bir olayın başlangıcından sonra erken yükselir ve bu nedenle, kardiyak
hasarın erken saptanması ve/veya ekarte edilmesi açısından güvenilirdir. Ancak özgüllüğü
olmadığı için, güvenilir olan pozitif prediktif değerinden ziyade, negatif prediktif değeridir.
4-6 saatlik süre içinde miyoglobinde artış olmaması veya 6 saat geçtikten sonra artış
olmaması, kardiyak hasarı ekerte etmek için doğru bir kriterdir.(139) Kalp için spesifik bir
test olmaması ve maliyetinin yüksek olması nedeni ile rutinde kullanılan bir test değildir.
Laktat Dehidrogenaz:
Laktat dehidrogaz (LDH), tıpkı CK gibi pek çok dokuda bulunur. Kalp dışında
özellikle böbrek, eritrosit, iskelet kası, beyin, mide ve karaciğerde bulunur. LDH’ın 5
izoenzimi vardır. Bu izoenzimlerden LDH-1 ve LDH-2 miyokard nekrozunun tanısında
kullanılır. Serum total LDH aktivitesi, göğüs ağrısı başladıktan sonra 8-12 saatte yükselir, 2448 saat sonra pik değerine ulaşır, 7 gün veya daha uzun sürede normal değerine iner. LDH1/LDH-2 oranının > 1 olması miyokard nekrozunu gösterir. Hospitalizasyondan günler öncesi
geçirilen enfarktüs tanısı için yararlı olabilir. Ancak günümüzde kardiyovasküler hastaların
değerlendirme ve tedavisinde kullanılmamaktadır(139).
Aspartat Aminotransferaz:
Aspartat aminotransferaz (AST), enfarktüsten 8-12 saat içinde değerleri yükselmeye
başlar, 24-72 saatte pik yapar ve 2-5 gün yüksek kalır. Serum seviyeleri pek çok hastalıkta
yükselmektedir. Bu nedenle tanı koymada artık kullanılmamaktadır.
Troponinler:
Kardiyak troponinlerin geliştirilmesi, kardiyak hasar tanısında devrim yaratmıştır.
Saptanan troponin izoformları, kardiyak hasar açısından tamamen spesifiktir ve bunların
artan duyarlılığı ve uzun süren diagnostik penceresi, daha önce bilinmeyen pek çok
bozukluğu saptamaya başlamıştır(139).
42
Üç kardiyak troponin vardır; troponin I(cTnI), T (cTnT) ve C (cTnC). Bu proteinler,
aktin ve miyozinin kalsiyuma bağlı etkileşimini regüle ederler. cTnC, düz kasta bulunan
troponin izoformu ile aynı olduğu için, kardiyak spesifisitesi yoktur. Ancak, cTnI ve
cTnT’nin kardiyak formları, özel genlerden gelmektedir ve bu nedenle, kardiyak özgüllükleri
yüksektir. Kardiyak özgüllük konusu, cTnI için barizdir.
Günümüzde, cTnI kalp dışında hiçbir dokuda bulunamamıştır.( sadece neonatal
gelişim esnasında bulunan dokular) Bu son gözlem önemlidir, çünkü CK’nın B zincirinde
olduğu gibi, neonatal gelişim esnasında taşınan proteinler çoğunlukla doku hasarına yanıt
olarak yeniden taşınırlar. Troponinlerin en önemli kullanım alanı AMĐ erken tanısıdır.
Yapılan çalışmalarda troponinlerin AMĐ’ndeki duyarlılık ve özgünlüğünün diğer kardiyak
enzimlerden daha yüksek olduğu bildirilmiştir.
Kardiyak hasarı tespit etmede cTnT ve cTnI eşit duyarlılık ve özgünlüğe sahiptir.
Ancak böbrek yetmezlikli hastalarda cTnT değerinde yalancı pozitiflikler olabilmektedir. Bu
nedenle AMĐ şüphesi olan kronik böbrek yetmezlikli hastalarda cTnI değeri daha iyi bir
belirleyici olabilir(140).
Miyokarditte cTnI ve cTnT degerleri CK-MB'den daha sensitiftir. Özellikle
miyokardit seyrinde gelisen kalp yetersizligi durumunda, ilk bir ay içinde belirgin cTnI
yüksekligi izlenmektedir(141).
Troponin degerlerinin yükseldigi diger bir durum pulmoner embolidir ve pulmoner
embolide 30 günlük mortalitenin degerlendirilmesinde cTnT veya cTnI yüksekliginin
prognostik önemi vardır. Pulmoner emboli tanısı almıs hastalarda yapılan serum cTnT
ölçümleri ile tedavinin ne derecede agresif yapılacagına karar verilebilir(142).
Sepsis ve septik sokta da troponin degerleri yüksek bulunmustur. Burada
vurgulanması gereken nokta ise; miyokardiyal hücre hasarının, sol ventrikül depresyonunun
bir sonucu mu yoksa nedeni MĐ olduğunun tam olarak açıklığa kavuşturulamamıs
olmasıdır.(143)
Konjestif
kalp
yetersizligindede
kardiyak
troponinlerde
ılımlı
derecelerde
yükselmeler görülebilir. Kardiyak troponin değerleri, kalp yetersizliginin şiddeti ile orantılı
olarak artabilir. Bu durum, şiddetlenen kalp yetersizliğinde artmış olan duvar stresinden
kaynaklanan subendokardiyal hasara baglı olarak olusabilir. Yüksek cTnT düzeylerinin
ejeksiyon fraksiyonu %45’in altında olan vakalarda daha fazla görüldügü saptanmıstır.
Hipotirodi, akut stroke ve siroz olgularının bazılarında da troponin düzeylerinde yükseklik
saptanabilir. Kanser tedavisinde kullanılan adriamisinin de troponin düzeylerinde artısa yol
43
açabilecegi bilinmektedir.(144)
Troponin T ve I’ nın salınma kinetikleri birbirine benzemektedir. Her ikisi de AMI’
nden sonraki ilk 3 saat içerisinde yükselmeye başlarlar ve nekrotik miyokard dokusundaki
dejenere olmuş kontraktil aparattan salınmaya devam ederler. Troponin I’ daki artış 7-10 gün,
troponin T’ deki artış ise AMI sonrası 10-14 gün devam eder. Bu uzamış süreler AMI’ nün
gecikmiş tanısında faydalıdır. Troponinlerin en önemli kullanım alanlarından biri de minör
miyokard hasarının belirlenmesidir. Serumda rutin kullanımda olan konvansiyonel
biyokimyasal göstergeler normal bulunurken kardiyak troponinlerin yükselmesi minör
miyokard hasarı olarak tanımlanmaktadır(144).
44
MATERYAL VE METOD
Çalışmamızda Haseki Eğitim Ve Araştırma Hastanesi koroner yoğun bakım
ünitesinde 2008 ocak-2009 ağustos ayları arasında yatan 40 diyabetik ve 62 non-diyabetik
toplam 102 miyokard infaktüs hastasının yatış dosyaları incelenerek, EKO raporları, rutin kan
tetkikleri değerlendirildi.Yaş, cinsiyet, arteryal tansiyon, MI lokalizasyonu, diabet tipi, diabet
süresi, ejeksiyon fraksiyonu değeri, kolesterol düzeyleri, TG, HbA1c, CRP, fibrinojen gibi
parametreler incelendi.
Dosyalarda General Elektric Vivid 3 ekokardiyografi cihaz ile sol lateral dekubit
pozisyonunda yapılan EKO raporları, TOSOH G7 cihazında HPLC yöntemiyle ölçülen
HbA1C değerleri, kolesterol esteraz kullanılan enzimatik bir yöntemle ölçülen kolesterol
düzeyleri, lipoprotein lipazın kullanıldığı enzimatik bir metodla ölçülen trigliserid düzeyleri,
enzimatik direkt kantitatif metodla ABBOTT C16 cihazı ile ölçülen HDL düzeyleri.
Friedewal formülü kullanılarak hesaplanan LDL-kolesterol düzeyleri incelendi.Friedewal
formülü=Total kolesterol – (HDL+VLDL)
Çalışma verileri bilgisayara kaydedilerek değerlendirilirmede paket program olan
SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı.
Tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin
karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında
student t testi,korelasyon testi,regresyon analizi, anova testi. Parametrelerin grup içi
karşılaştırmalarında paired sample t testi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında
ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde
değerlendirildi.
45
BULGULAR
.
Çalışma Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi koroner yoğun bakımında MI
nedeniyle yatmış olan, yaşları 25 ile 86 arasında değişen 70’i erkek ve 32’si kadın olmak
üzere toplam 102 hasta üzerinde yapılmıştır. Olguların yaş ortalaması 60,2’dir.Olgular
diyabet varlığına göre 2 gruba ayrıldı.Diyabetik olanlar grup 1, non-diyabetik olanlarsa grup
2 olarak adlandırıldı.Grup 1’de 28’i erkek 12’si kadın olmak üzere toplam 40 (%39,2)
diyabetik hasta, grup 2’de ise 42’si erkek 20’si kadın olmak üzere toplam 62 (% 60,8) nondiyabetik hasta bulunuyordu(Şekil 1).
Şekil 1: Grupların sayı ve cinsiyete göre dağılımı
45
40
35
30
25
20
Erkek
15
Kadın
10
5
0
Grup 1 DM
Grup 2 Non
DM
Olguların geçirmiş olduğu MI tipleri anterioru tutanlar, inferioru tutanlar ve Non QNon ST olmak üzere 3 gruba ayrıldı.Geçirilmiş MI’ların 50’sinde anterior tutulum (%49),
29’unda inferior tutulum (%28,4) mevcutken, 23’ü ise Non Q-Non ST (%22,5) olarak tespit
edildi.Diyabetik olan 19 olguda anterior tutulum (%47,5), 13’ünde inferior tutulum (%32,5),
23’ünde Non Q-Non ST MI (%20) mevcutken; Non-Diyabetik olguların 31’inde anterior
tutulum (%50), 16’sında inferior tutulum (%25,8), 15’inde ise Non Q-Non ST MI (%24,2)
mevcuttu(Şekil 2).
46
Şekil 2: Grupların MI lokalizasyonlarına göre dağılımı
35
30
25
20
Anterior Lokalizasyon
İnferior Lokalizasyon
Non Q-Non ST
15
10
5
0
Grup 1
DM
Grup 2
Non-DM
Diyabetik grupta ortalama EF değeri %45 olarak saptanırken, Non-Diyabetik grupta
ortalama EF değeri %50,32 olarak saptanmıştır (Tablo 1).
Tablo 1:Gruplara göre ortalama EF değerlerinin belirlenmesi
Ortalama EF
Gruplar
Olgu Sayısı
Değeri(%)
Grup 1
40
45,0000
Standart Sapma
P Değeri
8,58282
DM
Grup 2
0,003
62
50,3226
8,39719
Non-DM
Diyabetik ve on-Diyabetik grupların ortalama EF değerlerinde istatiksel
olarak anlamlı farklılık saptanmıştır.p<0,05 (Tablo 1)
47
Çalışmamızda Diyabetik ve Non-Diyabetik olgularda yaş, sistolik-diastolik kan
basıncı, HbA1c, total kolesterol, LDL, HDL,VLDL, TG, CRP, Fibrinojen gibi diğer
parametreler de karşılaştırıldı (Tablo 2).
Tablo 2:Gruplar arasında diğer parametrelerin karşılaştırılması.
Diğer
Parametreler
Gruplar
Yaş
Non DM
62
61,85
11,56
DM
40
65,45
10,36
Non DM
62
125,65
27,48
DM
40
128,88
28,86
Non DM
62
78,06
18,58
DM
40
80,63
19,05
Non DM
62
5,22
0,65
DM
40
7,82
0,93
Non DM
62
222,37
52,79
DM
40
226,93
44,01
Non DM
62
149,37
39,73
DM
40
152,38
32,08
Non DM
62
42,52
12,75
DM
40
42,18
11,77
Non DM
62
30,60
13,38
DM
40
32,27
13,98
Non DM
62
131,94
51,08
DM
40
140,83
53,86
Non DM
62
19,48
11,79
DM
40
22,90
11,88
Non DM
62
287,05
149,71
DM
40
235,90
136,78
TA Sistolik
TA Diastolik
HbA1c
Total Kolesterol
LDL
HDL
VLDL
TG
CRP
Fibrinojen
Olgu Sayısı
Ortalama
Standart Sapma
P Değeri
0,114
0,571
0,503
<0.001
0,651
0,689
0,892
0,546
0,403
0,157
0,085
48
Diyabetik ve Non-Diyabetik olgular arasında yaş bakımından istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık yoktur. p>0.05 (Tablo 2)
Diyabetik ve Non-Diyabetik
olgular arasında sistolik kan basıncı değerleri
bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0.05 (Tablo 2)
Diyabetik ve Non-Diyabetik
olgular arasında diastolik kan basıncı değerleri
bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0.05 (Tablo 2)
Diyabetik ve on-Diyabetik olgular arasında HbA1c düzeyleri bakımından
istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır.p<0,001 (Tablo 2)
Diyabetik ve Non-Diyabetik olgular arasında total kolesterol düzeyleri bakımından
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0.05 (Tablo 2)
Diyabetik ve Non-Diyabetik
olgular arasında LDL düzeyleri bakımından
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0.05 (Tablo 2)
Diyabetik ve Non-Diyabetik
olgular arasında HDL düzeyleri bakımından
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0.05 (Tablo 2)
Diyabetik ve Non-Diyabetik
olgular arasında VLDL düzeyleri bakımından
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0.05 (Tablo 2)
Diyabetik ve Non-Diyabetik olgular arasında TG düzeyleri bakımından istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0.05 (Tablo 2)
Diyabetik ve Non-Diyabetik
olgular arasında CRP düzeyleri bakımından
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0.05 (Tablo 2)
Diyabetik ve Non-Diyabetik olgular arasında fibrinojen bakımından istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılık yoktur. p>0.05 (Tablo 2)
49
Tablo 3:EF değeri ile diğer parametrelerin karşılaştırılması.
Yaş
EF Değeri
DM Süresi
HbA1c
r
0,088
0,254
0,182
p
0,379
0,114
0,067
Tüm olgularda olgularda EF değerleri ile yaş arasında anlamlı korelasyon
gözlenmemiştir. (Tablo 3)
Tüm olgularda olgularda EF değerleri ile diyabetin süresi arasında anlamlı
korelasyon gözlenmemiştir. (Tablo 3)
Tüm olgularda olgularda EF değerleri ile HbA1c düzeyleri arasında anlamlı
korelasyon gözlenmemiştir. (Tablo 3)
Tablo 4:Gruplara göre MI lokalizasyonlarının karşılaştırılması
Non Q-Non ST
Non- Olgu Sayısı
Anterior
İnferior
Lokalizasyon
lokalizasyon
P Değeri
31
16
15
50,0%
25,8%
24,2%
19
13
8
47,5%
32,5%
20,0%
DM
%
DM
Olgu Sayısı
%
0,739
Diyabetik ve Non-Diyabetik olguların MI lokalizasyonları arasında istatiksel olarak
anlamlı bir fark saptanamamıştır (Tablo 4).
50
Tablo 5:EF değerleri ile MI lokalizasyonlarının karşılaştırılması.
Olgu Sayısı
Ortalama
Standart
EF (%)
Sapma
Anterior
50
44,5000
8,40614
İnferior
29
51,2069
7,15332
Non Q-Non ST
23
52,6087
8,64312
P Değeri
0,000
MI lokalizasyonuna göre grupların ortalama EF değerlerinde istatiksel olarak
anlamlı farklılık saptanmıştır.p<0,05 (Tablo 5)
51
TARTIŞMA
Tip 2 Diabetes mellitus, insülin sekresyonu ve|veya insülinin periferik hücrelere
etkisinde meydana gelen bozukluklar sonucu ortaya çıkan hiperglisemi ile karakterize bir
grup metabolik sendromun adıdır (145).
Diyabet, metabolik olduğu kadar vasküler de bir hastalıktır.(146) Tip 2 diyabet
prevalansı arttıkça komplikasyonlara bağlı mortalite ve morbidite de artmaktadır. Diyabetin
en önemli komplikasyonlarından olan koroner kalp hastalığı, tip 2 diyabetlilerin önde gelen
ölüm nedenlerinden biridir, ve dünyanın her tarafındaki bütün ölümlerin %34’ünden
sorumludur.
Genel populasyonla karşılaştırıldığında tip 2 diyabetli hastalarda kardiyovasküler
hastalık için göreceli risk 2-4 kat artmıştır. Diyabet ve ateroskleroz birbirleriyle paralel
seyreden iki hastalıkdır. Diyabet aterosklerozun doğal seyrini hızlandırmakta ve daha yaygın
aterosklerotik lezyonla birlikte daha fazla sayıda koroner damar tutulumuna neden
olmaktadır.
Diyabette hiperglisemi ve hiperinsülinemi yanında dislipidemi, hipertansiyon gibi
ilave metabolik bozukluklar aterosklerotik hastalığa ayrıca katkıda bulunur. Bu durumda
birden fazla risk faktörünün bulunması, riski eksponansiyel olarak arttırmaktadır (146,147).
Diyabetik hastalar arasındaki tüm ölümlerin %80’i ateroskleroz kaynaklıdır. Buna
karşın diyabeti olmayan hastalarda bu oran %30’dur(148,149)
Bozulmuş glukoz toleransında da hiperglisemi minimal olmasına rağmen yine
kardiyovasküler riski artmıştır(150). Mikro ve makro anjiyopatiyi önlemek için sıkı glisemik
kontrol gerekir. Diyabetin mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlarının gelişmesi,
hastalığın tanısının konulmasından yıllar önce (1-12 yıl) başlamaktadır.
Aterosklerotik Kalp Hastalığı önlenebilir bir hastalıktır. Hastalığa sebep olan
faktörler önceden tesbit edilebildiğinde ve değiştirilebilecek risk faktörleri ortadan
kaldırıldığında primer koruma sağlanabilmektedir. Değiştirilebilir risk faktörlerinin başında
diyabet ve tedavisi gelmektedir (151).
Amsterdam V.U Medical Center Đçhastalıkları servisinde K.Van Den Hurk ve
arkadaşları tarafından 8 yıl boyunca takip edilen DM, bozulmuş glukoz metabolizmalı(IGM)
ve
Non-DM
toplam
746
hastada
EF+Sol
atrium
volmü+Sol
ventrikül
hacmi
karşılaştırılmış.DM kadın hastaların ortalama EF değeri %61, Sol atrium volüm değeri 47, sol
ventrikül hacmi 166.9;IGM'li kadın hastaların ortalama EF değeri 64.7,sol atrium volüm
değeri 41.0, sol ventrikül hacmi 153.3; Non DM kadın hastaların EF değeri 64.5, Sol atrium
52
volüm değeri 41.5, sol ventrikül hacmi 142 olarak tespit edilmiş.
DM erkek hastaların EF değeri 58.5, Sol atrium volüm değeri 52.2, sol ventrikül
hacmi 188.0;IGM'li erkek hastaların EF değeri 61.9, Sol atrium volüm değeri 47.3, sol
ventrikül hacmi 179.2;Non DM erkek hastaların EF değeri 62.0,sol atrium volüm değeri 47.1,
sol vetrikül hacmi 185.7 olarak tespit edilmiş.Sonuç olarak sol atrial volüm ve sol ventrikül
hacmi artışı bozulmuş glukoz metabolizmalı bayan hastalarda anlamlı bulunmuş.Ayrıca tüm
gruplarda
EF
düşüşü
anlamlı
bulunmuş.Diğer
değerlerdeki
değişiklikler
anlamlı
bulunmamıştır(152)
Viyana Tıp Fakültesinde M.Krssak ve arkadaşları insuline dirençli tip2 DM'li
kadınlardaki myokardiyal lipid akumilasyonu ve myokard fonksiyonunu non DM kadınlarla
karşılaştırdıkları çalışmada,insuline dirençli tip2 DM'li kadınlarile non DM kadınların
EF'lerini değerlendirmişler.Sonuç olarak non DM kadınların ortalama EF değeri %70.5 ± 2.8,
insuline dirençli tip2 DM'li kadınların ortalama EF değeri%69.3 ± 2.5 olarak bulunmuş ve
anlamlı fark gözlenmiştir(153)
Çalışmamızda da Diyabetik ve Non-Diyabetik grupların ortalama EF değerlerinde
istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır.p<0,05
Tip 2 diyabetli hastaların düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) seviyeleri normal
olabilir ancak çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve trigliserid seviyeleri artmıştır ve
yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyeleri düşmüştür(77). Diyabetiklerde HDL’nin
artmış yıkımı ve azalmış üretimi söz konusudur LDL normal olsa da aterojenik özellikleri
artmıştır. LDL’nin reseptör aracılıklı hücre içi alımında ve temizlenmesinde bozulma vardır.
(78,79,80) Glukolizasyon LDL’yi oksidatif değişikliklere daha hassas hale getirir. LDL’nin
hem glukolizasyon hem de oksidasyonundan oluşan ortak ürün çok daha aterojeniktir(81).
Çalışmamızda diyabetik ve non-diyabetik olgular arasında LDL, VLDL, HDL, TG
değerleri açısından istatiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır p>0,05.
Benzer şekilde diyabetik hastalarda çoğunlukla artmış fibrinojen seviyeleri görülür
ki bu da kardiyovasküler komplikasyonlar için öngörücüdür(99,100,101). Fibrinojen
seviyeleri glisemik kontrolü yansıtır.
Çalışmamızda diyabetik ve non-diyabetik olgular arasında fibrinojen değerleri
açısından istatiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır p>0,05.
Akut MI sonrasında CRP düzeyleri dramatik olarak artar, iki günde en yüksek
düzeye ulaşır ve azalarak bazaldeğerlere iner. C-reaktif protein düzeyleri infarkt alanının
büyüklüğü ve erken reperfüzyon ile ilişkilidir (154).
53
Çalışmamızda diyabetik ve non-diyabetik olgular arasında CRP değerleri açısından
istatiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır p>0,05.
Hipergliseminin derecesi ve süresi mikrovasküler komplikasyonların gelişimi için
kuvvetli risk faktörü iken(155), makrovasküler komplikasyonların diyabetin süresi veya
şiddeti ile bağlantılı olduğu gösterilememiştir(156,157).
Çalışmamızda da olgularda ölçülen EF değerleri ile yaş, diyabet süresi, HbA1c
düzeyleri arasında anlamlı korelasyon gözlenmemiştir.
P.Tuppin ve arkadaşlarının 2006 yılında Fransada yaptıkları çalışmada tüm
hastanelerde hospitalize edilmiş olan MI geçirmiş 14007 hasta karşılaştırılmış.Bu hastaların
2936 (%21)'sı DM,bunlarında %86.7'si MI önce anti-DM tedavisi altındaymış.Đki grup hasta
arasında koroner anjiorafi sıklığı benzer bulunmuş.Anjioplasti DM hastalarında %58.1 NonDM hastalarda %61.5 uygulanmış; stent takılması DM hastalarda %55.6, Non-DM
hastalarında %59 olarak tespit edilmişKoroner BY-Pass operasyonu oranı ise DM'lerde %2.9
Non-DM^lerde %1.7 olarak bulunmuş.Sonuç olarak DM hastalarda anjioplasti ve stent
uygulanma sıklığı Non-DM'lere göre daha az,Koroner By-Pass operasyonu ise Non_DM'lere
nazaran daha fazla olarak tespit edilmiş.DM hastalar akut MI sonrası daha fazla oranda
cerrahi revaskularizasyon prosedürlerine tabii olmaktadır.(158)
54
ÖZET VE SOUÇ
Kardiyovasküler hastalıklar günümüzde halen mortalite ve morbitidenin en önemli
sebebini oluşturmaya devam etmektedir. Kardiyovasküler hastalıkların erken dönemde
tanınması ve tedavi edilmesi,mortaliteyi ve morbiditeyi anlamlı olarak azaltmaktadır.
Bilindiği gibi diyabetes mellitus koroner arter hastalığı eşdeğeri olarak kabül
edilmektedir ve diyabetik hastalar arasındaki tüm ölümlerin %80’i ateroskleroz kaynaklıdır.
Diyabetik hastaların büyük bir kısmında zaman içinde çeşitli mikro ve makrovasküler
komplikasyonlar gelişmektedir. Hipergliseminin derecesi ve süresi mikro ve makrovasküler
komplikasyonların gelişimi için kuvvetli risk faktörleridir.
Çalışmamızda Haseki Eğitim Ve Araştırma Hastanesi koroner yoğun bakım
ünitesinde 2008 ocak-2009 ağustos ayları arasında yatan 40 diabetik ve 62 non-diabetik
toplam 102 miyokard infaktüs hastasının yatış dosyaları incelenerek, EKO raporları, rutin kan
tetkikleri değerlendirildi.Yaş, cinsiyet, arteryel tansiyon, MI lokalizasyonu, diabet tipi, diabet
süresi, ejeksiyon fraksiyonu değeri, kolesterol düzeyleri, TG, HbA1c, CRP, fibrinojen gibi
parametreler incelendi.
Diyabetik hasta grubundaki EF değerlerinin non-diyabetik hasta grubuna göre
anlamlı derecede azalmış olduğu tespit edildi.Diğer parametreler açısından her iki grup
arasında anlamlı farklılık izlenmedi.
Sonuç olarak diyabetlilerde kalp-damar hastalıkları önemli bir mortalite ve
morbidite nedenidir. Özellikle konjestif kalp yetersizliği riski yüksektir. Sistolik fonksiyonun
normal olduğu ve hastan›n hiçbir semptomunun olmadığı erken dönemde diyastolik
disfonksiyonu saptamak için periyodik ekokardiyografi gereklidir. Diyabetik hastalarn
izlemini, gerekli dal uzmanları ile koordinasyon içinde planlamak ve yürütmek,aile
hekiminin görevlerindendir.
55
KAYAKLAR
1-Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: Framingham Study.
JAMA 241:2035-2038, 1979
2-Grundy SM et al: Diabetes and Cardiovasculer disease: A statement for health care
professionals from American Heart Association. Circulation. 1999;100:1134
3- Freedman DS, Gruchow HW, Bamrah HS, et al. Relation between complications of
type 1 diabetes mellitus and collagen-linked fluorescence. Eng J Med 1986; 314:403
4-Heper C. Ateroskleroz. Multidisipliner Kardiyoloji. 2. Baskı.Đstanbul: Format
Matbaacılık; 2004. s.304-13.
5- Hernandez-Hernandez R, Armas-Padilla MC, Velasco M, Carvajal AR, de
Hernandez MJA, Guerrero-Pajuelo J, Pacheco B. Effects of amlodipin and enalapril on
platelet function in patients with mild to moderate hypertension. Int J Clin Pharmacol
Ther. 1999;37(7):323-331.
6- Kawata R,Ymakido M, et al. Diabetes mellitus and its vasculer complications in
Japanese migrants on the Island Hawaii. Diabetes Care 1979; 2:161-170.
7- Waller BF, Pulombo PJ, Lie JT, et al. Status of the coronary arteries at necropsy in
Diabetes mellitus after age 30 years:Analysis of 229 diabetic patients with avd without
evidence of coronary heart disease and comparison to 183 control subjects. Am J Med
1980; 69:498-506
8-Heinecke H. Mechanisms of oxidative damage of low density lipoprotein in human
atherosclerosis.Curr Opin Lipidol 1997; 27:503-18.
9-Bucala R, Makita Z, Korschinsky T, et al. Lipid advanced glycosylation: Pathway for
lipid oxidation in vivo. Proc atl Acad Sci USA 1994; 90:6434-38.
10-Bucala R, Makita Z, Vega G, et al. Modification of low-density lipoprotein by
advanced glycosylation end products contributes to the dyslipidemia of Diabetes and
renal insufficiency. Proc atl Acad Sci USA 1994; 91:9441-45.
11-Janero DR. Malondialdehyde and thiobarbituric acid-reactivity as diagnostic indices
of lipid peroxidation and peroxiative tissue injury. Free Radic Biol Med 1990; 9:515540.
12- Winocour PD. Platelet turnover in advanced Diabetes. Eur J Clin Đnvest 1994;
24(supp 1 ):34-37.
13-Braunwald E., Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson J.L.,
Harrison's Priciples of Đnternal Medicine 15 th Edition.s: 2109-2143. Đnternational
edition.
14-Yenigün M., Altuntaş Y., Her Yönüyle Diyabetes Mellitus 2.Baskı. 2001 Đstanbul.
15-Watkins PJ,Drury PL,Howell SL :Diabetes and its management 5 th ed. Blackwell
Co. P:3, 1996
16-.King H, Rewers M. WHO Ad Hoc Diabetes Reporting Group: Global estimates for
prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in adults. Diabetes Care
1993;16:157-77.
17-King H, Aubert RF, Herman WH. Global burden of diabetes. 1995-2025.Diabetes
Care 1998;21:1414-31.
56
18-Haris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Golstein DE, Little RR,
Wiedmeyer H-M, Byrd-Holt DD. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose and
impaired glucose tolerance in U.S. Adults. The Third ational Health and utrition
Examination Survey. 1988-1994. Diabetes Care 1998;21:518-24.
19- Bağrıaçık ., Tanı, komplikasyonlara yaklaşim, tedavi konsensüs el kitabı. ovo
ordisk diabet servisi yayınları.Đstanbul 1997.
20-Alberti KGM, Zimmet PZ.For the World Health Organization Consultation ,
Definition, Diagnosis and Classification of DM provisional report of WHO
Colsultation.Diabetic Med.1998;15;539-553
21-Diabetes Care, Volume 30, Supplement 1, January 2007 © 2007 by the American
Diabetes Association
22-Atkinson MA, Maclaren K:The pathogenesis of insülin dependent diabetes
..Englend . J.Med.331:1428-1436,1994
23-Baekkeskov S, eilsen JH, Marner B, Bilde T, Ludvigsson J, Lernmark
A:Autoantibodies in newly diagnosed diabetic ch
ildren with immunoprecipitate human pancreatic islet cell proteins .ature 298:167169,1982
24- Eisebbarth GS: Type 1 diabetes mellitus; a chronic autoimmune disease. Eng J
Med 1986; 314:1360-68.
25-Haller MJ, Atkinson MA, Schatz D. Type 1 diabetes mellitus: etiology, presentation,
and management. Pediatr Clin orth Am 2005; 52:1553-78.
26- Fiallo-Scharer R, Eisenbarth G.S. Patophysiology of Đnsulin-Dependent Diabetes.
In: Pescovitz O.H, Eugster E.A (eds). PediatricEndocrinology. 1 edition. Philadelphia
(USA): Lippincott Williams and Wilkins; 2004. p.411-26.
27-Busehard K, Danisbo P, Ropke C. Activated CD4 + and CD8+T lymphocyet in newly
diagnosed Diabetes mellitus. Eng J Med 1986; 315:1360-68,
28-Diabetes Mellitus’un tarihçesi. In: Diabetes Mellitus 2000, Ed: Candeğer Yılmaz,
Temel Yılmaz, Şazi Đmamoğlu, Mayıs 2000, Gri Tasarım, pp: 13-15.
29-Banerji M, Lebovitz H, Insulin sensitive and insulin resistant variants in IDDM.
Diab Med 1989;38:784-92.
30-Orhan Y. Diabetes Mellitus. In: Endokrinoloji, Metabolizma ve Beslenme
Hastalıkları, ed. Sencer E, obel, 2001, Đstanbul, sayfa 246-86.
31-Orhan Y. Diabetes Mellitus. In: Endokrinoloji, Metabolizma ve Beslenme
Hastalıkları, ed. Sencer E, obel, 2001, Đstanbul, sayfa 246-86.
32-Altuntas Y, Diabetes Mellitus’un Tanımı, Tanısı ve Sınıflanması, HerYonuyle
Diabates Mellitus, Ed:Yenigun M, Altuntas Y, obel Tıp Kitabevleri;2001 51-62
33-Molvalılar S, Alp H. Endokrin Hastalıklar. Bayda Yayınları, Đstanbul, 1987: 207-296
34-Orhan Y. Diabetes Mellitus, Endokrinoloji Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları.
Ed: Sencer E, obel Tıp Kitabevleri, Đstanbul 2001: 247-286
35-Altuntas Y, Diabetes Mellitus’un Tanımı, Tanısı ve Sınıflanması, HerYonuyle
Diabates Mellitus, Ed:Yenigun M, Altuntas Y, obel TıpKitabevleri;2001 51-62
36- Molvalılar S, Alp H. Endokrin Hastalıklar. Bayda Yayınları, Đstanbul, 1987: 207296
37- Đmamoğlu S, Yılmaz MT, Yılmaz C. Diabetes Mellitus 2000, Mayıs 2000
Đstanbul:37-47
38-Laakso M. Tip 2 diyabetin patogenezi. In: Tip 2 Diyabet, ed. Goldstein BJ, Wieland
DM, AD, 2003, Đstanbul, pp. 13-28.
39-Saltiel AR. ew perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2
diabetes. Cell 2001;104:517-29.
40-De Fronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular
57
implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev 1997;5:177-269.
41-Tip 2 diyabet patogenezi, klinik özellikleri ve izleme ölçütleri. In: Diabetes Mellitus
2000, Ed: Candeğer Yılmaz, Temel Yılmaz, Şazi Đmamoğlu, Mayıs 2000, Gri Tasarım,
pp: 37-46.
42-Ziouzenkova O, Perrey S, Marx et al. Peroxisome proliferator-activated receptors.
Curr Atheroscler Rep 2002;4:59-64
43-Greger , Edwin CM. Obesity:a pediatric epidemic. Pediatr Ann 2001;30:694-700.
44-Haris MI: Đmpaired glucose tolerance in the U.S.population.Diabetes Care 12:464474,1989.
45-ewman B, Selby JV, Slemenda C, Fabsitz R, Friedman GD: Concordance for type
2 diabetes mellitus in male twins. Diabetologia 30:736-738,1987
46-Efendis S, Ostensen C. Hormonal response and future treatment of IDDM. J Inter
Med 1993; 243:127-38.
47-American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.
Diabetes Care; 28(Suppliment 1): January 2005
48-Kumbasar AB. Bozulmus Glikoz Toleransı, Bozulmus Aclık Glikozu. Ed: Altuntas
Y, Yenigun M. Her Yonuyle Diabetes Mellitus. obel Tıp Kitabevleri, 2.baskı. 2001:
236-245
49-Satman Đ, DM tanı ve izleminde yeni kriterler, Turkiye klinikleri Journal of internal
Medical Sciences 2007, 3(3):1-15
50-Burant CF: Medical Management of Type Two Diabetes 5th.Ed. American
DiabetesAssociation 2004
51-Yılmaz C, Yılmaz MT, Đmamoğlu S. Diabetes Mellitus 2000, Mayıs 2000 Đstanbul:
17-27
52-Đlicin G, Biberoğlu K, Süleymanlar G, Unal S, Đc Hastalıkları, Gunes kitapevi, 2003,
S:2311-2331
53-Đmamoğlu S.Diabetes Mellitus. Ed. Dolar E, ĐcHastalıkları, obel&Gunes Tıp
Kitabevi Đstanbul; 2005: 692-7
54-Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Diabetes
Mellitus. Harrison Đc Hastalıkları Prensipleri, 15. edisyon. Cev. ed: Sağlıker Y. obel
Tıp Kitabevleri 2004; 2: 2109-2138
55-Satman Đ, DM tanı ve izleminde yeni kriterler, Turkiye klinikleri Journal of ınternal
Medical Sciences 2007, 3(3):1-15
56-Đlicin G, Biberoğlu K, Süleymanlar G, Ünal S, Đc Hastalıkları, Günes kitapevi, 2003,
S:2311-2331
57-Schwartz CJ, Valente AJ, et al. Pathogenesisof the atherosclerotic lesion:
Implications for Diabetes mellitus.Diabetes Care 1992;15:1156-1167.
58-Stamler J, Vaccaro O, et al. Diabetes, other risk factors and 12- year cardiovasculer
mortality foe men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabet
es Care 1993:16 :434-444.
59-Kawata R,Ymakido M, et al. Diabetes mellitus and its vasculer complications in
Japanese migrants on the Island Hawaii. Diabetes Care 1979; 2:161-170.
60- Waller BF, Pulombo PJ, Lie JT, et al. Status of the coronary arteries at necropsy in
Diabetes mellitus after age 30 years:Analysis of 229 diabetic patients with avd without
evidence of coronary heart disease and comparison to 183 control subjects. Am J Med
1980; 69:498-506.
61-Granger CB, Califf RM, Young S, et al. Outcome of patients with Diabetes mellitus
and acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents: The Thrombolysi
s and Angioplasty in Myocardial Infarction. J Am Coll Cardıo 1993; 21:920-25.
58
62-Barzilay JI, Kronmal RA, et al. Coronary artery disease and coronary artery bypass
grafting in diabetic patients. Am J Cardio 1994; 74:334-39.
63-Davis M, Bland J, et al. Factors influencing the presence or absence of aute coronary
thrombi in sudden ischemic death. Eur Herat J 1989; 10: 203-08.
64- Silva JA, Escobar A, et al. Unstable angina: A comparison between diabetic and
nondiabetic patients. Circulation 1995; 92:1731-36.
65-The Diabetes control and complications trial research group. The effect of intensive
treatment of Diabetes onthe development and progression of long term complications in
insulin dependent Diabetes mellitus. Eng J Med 1993; 329:977-86
66-Head J, Fuller JH.International variations in mortality among diabetic patients.
Diabetologia 1990; 33:447-481.
67- American Diabetes Associstion.Concensus statement : Role of cardiovasculer risk
factors in prevection and treatment of macrovasculer disease in Diabetes . Diabetes
Care 1993;16:72-78.
68- Yamasaki Y,Kawamori R, et al. Asymptomatic hyperglycemia is associated with
increased intimal plus medial thickness of the carotid artery. Diabetologia 1995; 38:58591.
69-Crub JD, Rodriguez BL, et al. Sudden death, imparied glucose tolerance and
Diabetes in Japanese American Men. Circulaton 1995; 91:2591-95.
70- Kahn CR. Đnsulin action, diabetogenes and the cause of type 2 diabetes. Diabetes
1994; 43:1066-84.
71- Fontbonne A, Charles MA, et al. Hyperinsulinemia as apreditor of coronary herat
disease mortality in a healthy population. Diabetologia 1991; 34:356-361.
72- Depres JP, Lamche B, et al. Hyperinsulinemia, sex and risk of atherosclerotic
cardiovasculer disease.Circulation 1991; 74:1165-1175.
73-UKPDS group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on
complications in overweight patiets in type 2 DM. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:845865.
74- UKPDS group.Tight blood pressure
control and risk of macrovasculer and microvasculer complications in type 2 DM.
UKPDS 38. BMJ 1998; 317:703-713
75-Aronson D, Rayfield EJ. Diabetes and obesity. Atherosclerosis and coronary artrey
disease. Philadephia: Lippincott-Raven, 1996; 327-59.
76-Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1998; 37:15951607.
77- Heinecke H. Mechanisms of oxidative damage of low density lipoprotein in human
atherosclerosis.Curr Opin Lipidol 1997; 27:503-18.
78-Bucala R, Makita Z, Korschinsky T, et al. Lipid advanced glycosylation: Pathway
for lipid oxidation in vivo. Proc atl Acad Sci USA 1994; 90:6434-38.
79-Bucala R, Makita Z, Vega G, et al. Modification of low-density lipoprotein by
advanced glycosylation end products contributes to the dyslipidemia of Diabetes and
renal insufficiency. Proc atl Acad Sci USA 1994; 91:9441-45.
80-Steinbrecher UP, Witztum JL. Glycosylation of low- density lipoproteins to an extent
comparable to that seen in diabetics slows their catabolism. Diabetes 1984; 33:130-134.
81- Lyons TJ, Glycation and oxidation: A role in the pathogenesis of aterosclerosis. Am
J Cardiol 1993; 71:26-31.
82- Sobenin IA, Tertov VV, Korschinsky T, et al. Modified low-density lipoprotein from
diabetic patients causes cholesterol accumulation in human intimal aortic cells.
Atherosclerosis 1993; 100:41-54.
59
83- Lyons TJ, Klein R, Baynes JW, et al. Stimulation of cholerterol-ester syntheis in
human monocyte-derived macrophages by low-density lipoproteins from type 1 diabetic
patients. Diabetologia 1987; 30:916-21.
84- Klein RL, Laimins M, Lopes-Varella MF, et al. Isolation, characterization and
methabolism of the glycated and non glycated subfractions of low-density lipoproteins
isolated from type 1 diabetic patients and nondiabetic subjects. Diabetes 1995; 44:109398.
85- Fiengold KR, Grunfeld C,Pnag M, et al. LDL subclass phenotype and triglyceride
metabolism in n
on insulin dependent Diabetes. Arteriosclerosis Throm 1992;12:1496
86-Stewart MW, Laker MF, Dyer RG, et al. Lipoprotein compositional abnormalities
and insulin resistance in type 2 diabetic patients with mild hyperlipideemia.
Arteriosclerosis Throm 1993; 13:1046-52.
87- Howard BV, Abbott WF, Beltz WF, et al. The effect of non insulin dependent
diabetes on very low-density lipoprotein and low density lipoprotein metabolism in men.
Metabolism 1987; 36:870-77.
88- Austin MA, King MC, Vranizan KM, et al. Atherogenic lipoprotein phenotype: A
proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation 1990; 82:495
89-West KM, Ahuja MMS, Bennett PH, et al. The role of circulation glucose and
triglyceride concentration and their interaction with other “risk factors” as
determinants of arterial disease in nine diabetic population samples from the WHO
multinational study. Diabetes Care 1983; 6:361
90-Goldschmid MG, Barrett-Connor E, Edelstein SL, et al. Dyslipidemia and ischemic
heart disease mortality among men and women with Diabetes. Circulation 1994;
89:991-97.
91- Winocour PD. Platelet abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes 1992;41(Suppl
2):26-31.
92- Tschoepe D, Rosen P, Schwippert B, et al. Platelets in Diabetes: The role of the
hemostatic regulation in atherosclerosis. Semin Thromb Hemost 1993; 19:122-128.
93-Breddin H, Krzywanak H, et al. Platelet aggregation as a risk factor in
Diabetes.Horm Metab Res Suppl 1985; 15:63-68.
94- Janero DR. Malondialdehyde and thiobarbituric acid-reactivity as diagnostic
indices of lipid peroxidation and peroxiative tissue injury. Free Radic Biol Med 1990;
9:515-540.
95- Winocour PD. Platelet turnover in advanced Diabetes. Eur J Clin Đnvest 1994;
24(supp 1 ):34-37.
96- Stehouwer CDA, auta JJB, Zeldenrust GC, et al. Urinary albumin excreation,
cardiovascular disease and endothelial dysfunction in non- insulin dependent Diabetes
mellitus. Lancet 1992; 40:319-323.
97-Stehouwer CDA, Donker AJM. Urinary albumin excreation and cardiovascular
disease in Diabetes mellitus: Is endothelial dysfunction the missing link? J ephrol
1993; 6:72-92.
98- Conlan MG, Folsom AR, Finch A, et al. Associations of factor 7 and vWF factor
with age, race, sex and risk factors for atheroslerosis: ARIC study. Thromb Haemost
1993; 70:380-85. 99-Ganda OP, Arkin CF. Hyperfibrijenemia: An important risk factor
vascular complications in Diabetes. Diabetes care 1992; 15:1245-50.
100- Kannel WB, Agustino RB, et al. Diabetes, fibrinogen and risk of cardiovascular
disase:The Framingham experience. Am Heart J 1990; 120:672-676.
101- De Feo P, Gaisono GM, Haymond MW. Differential effects of insulin deficiency on
albumin and fibrinogen synthesis in humans. J Clin Đnvest 1991; 88:833-40.
60
102-Garcia Frade LJ, Calle H, Alave I, et al. Diabetes mellitus as a hypercoagulable
state: Its relationship with fibrin fragments and vascular damage. Throm Res 1987;
47:533-40.
103- Leurs LM, Ladik T, et al. Increased thromboplastic potential in Diabetes: A
mutifactorial phenomenon. Klin Wochenscher 1987; 65: 600-606.
104- Ceriolo A. Coagulation activation in Diabetes mellitus. Diabetologia 1993; 36:
1119-25.
105- Richardson M, Hadcock SJ, Reske M, et al. Increased expression in vivo of
VCAM-1 and E-selectin by the aortic endothelium of normolipemic and hyperlipemic
diabetic rabbits. Arterio Thromb 1994; 14: 760-69.
106- Keagon A, Walbank H, Cotter MA, et al. Chronic vitamin E treatment prevents
defective endothelium dependent relaxation in diabetic rat aorta. Diabetologia 1995;
38:1475-78.
107- Ting HH, Timimi FK, Bolse KS, et al. Vitamin C improves endothelium dependent
vasodilation in patients with IDDM. J Clin Invest 1996; 97:22-28.
108- Hunt JV, Dean RT, Wolff SP. Hydroxyl radical production and autoxidative
glycosylation. Biochem J 1988; 256:205-12.
109- Hunt JV, Smith CC, Wolff SP. Autoxidative glycosylation and possible
involvement of peroxides and free radicals in LDL modification by glucose. Diabetes
1990; 39:1420-24.
110- Mullarkey CJ, Edlstein D, et al. Free radical generation by early glycation
products. Biochem Biophys Res Commun 1990; 173:932-39.
111- Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced early glycation products quency nitric
oxide and mediate defective endothelium dependent vasodilation in experimential
Diabetes. J Clin Invest 1991; 87:432-38.
112-Vehkavaara S, Seppala A, et al. In vivo endothelial dysfunction characterizes
patients with impaired fasting glucose. Diabetes care 1999; 22: 2055-60.67
113-akamura Y, Horii Y, ishino T, et al. Immunohistochemical localization of
advanced glycation end products in coronary atheroma and cardiac tissue in Diabetes
mellitus. Am J Pathol 1993; 143:1649-56.
114- Kilhovd BK, Berg TJ, Birkeland KL, et al. Serum levels of advanced glycation end
products are increased in patients with type 2 diabetes and coronary herat disease.
Diabetes care 1999; 22:1543-48.
115- Executive Summary of the third report of ational Cholesterol Education
Program(CEP) 2001 Expert panel on Detecftion, Evaluation and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adult. JAMA 2885:2486-2497.
116- Đlicin G, Biberoğlu K, Süleymanler G, Unal S, Đc Hastalıkları, GÜnes kitapevi,
2003, S:2311-2331
117-Zimmet PZ, Tuomi T, Mackay R et al. Latent autoimmune diabetes mellitus in
adults (LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and
prediction of insulin dependency. Diab Med 1994;11:299-303.
118- Aslan M. Diabetes Mellitusta Tanı ve Sınıflandırma. Đlicin G, Biberoğlu K,
Süleymanlar G, Unal S. Đc Hastalıkları, 2. baskı. Günes Kitabevi, 2003; 2:2279-2295
119-Đlicin G, Biberoğlu K, Süleymanler G, Unal S, Đc Hastalıkları, Günes kitapevi,2003,
S:2311-2331
120- Mogensen CE. Microalbuminuria, Blood Pressure and Development on Đdeas.
Diabetologica 1999;41:736741
121-Gaade P, Vedel P, Larsen et al. Multifactorial intervention and cardiovascular
disease in patients with type 2 diabetes. Engl J Med 2003;348:383-393
61
122-Taskiran M; Feldt Rasmussen B; Jensen GB; Jensen JS: Urinary albumin
excretion in hospitalized patients with acute myocardial infarction: Scand Cardivasc j,
32(3): 163-6; 1998
123-Freedman DS, Gruchow HW, Bamrah HS, et al. Relation between complications of
type 1 diabetes mellitus and collagen-linked fluorescence. Eng J Med 1986; 314:403
124- Bağrıacık . Tanı, komplikasyonlara yaklaşım, tedavi konsensus el kitabı. ovo
ordisk diabet servisi yayınları.Đstanbul 1997
125-Alello LM, Calsallerano JD:Ocular Complications of diabetes mellitus in:Joslins
dm Eds .CR kahn,GC Weir , Lea and Febigen ,13th ed,Philedelphia ,Badlimore ,771778
126-Đlicin G, Biberoğlu K, Süleymanler G, Ünal S, Đc Hastalıkları, GÜnes kitapevi,
2003, S:2279-2291
127- TĐP2 diyabet, Pre-Diyabet ve Metabolik sendrom: Birinci basamak Tanı ve tedavi
Rehberi ROALD ACODARĐO, 2005:82-89
128- TĐP2 diyabet, Pre-Diyabet ve Metabolik sendrom: Birinci basamak Tanı ve tedavi
Rehberi ROALD ACODARĐO, 2005:41-54
129- Dörtlemez Ö. Akut miyokard infarktüsü risk faktörleri, etyopatogenez,
epidemiyoloji. Kardiyoloji günleri 5. Eğitim toplantısı der. 1997; 4-18
130-Franklin S.S., Khan S.A., Wong .D., et al.: Is pulse pressure useful in predicting
risk for coronary heart disease? The Framingham Heart Study. Circulation 1999; 100:
354-60.
131- Kramsch DM, Aspen AJ, Abramowitz BM, et al: Reduction of coronary
atherosclerosis by moderate conditioning exercise in monkeys on an atherogenic diet. Eng J Med 1981; 305:1483-89
132-TEKHARF; Oniki Yıllık Đzleme Deneyimine Göre Türk Erişkinlerinde Kalp
Sağlığı.
Prof. Dr. Altan Onat, Prof. Dr. Vedat Sansoy, Prof. Dr. Đnan Soydan, Prof. Dr. Lale
Tokgözoğlu, Prof. Dr. Kamil Adalet. Argos Đletişim Hizmetleri Reklamcılık ve Ticaret
Anonim Şirketi. Temmuz 2003, Đstanbul.
133-Stona PH, Muller JE, Hartwell T, et al. The effect of diabetes mellitus on prognosis
and serial left ventricular function after acute myacardial infarction; Contribution of
both coronary disease and diastolic left ventricular dysfunction to the adverse
prognosis. The MILIS Study Group. J Am Coll Cardiol 1989; 14:49
134- Gillum R.F., Fortmann S.P., Prineas R.J., Kottke T.E.: Đnternational diagnostic
criteria for acute myocardial infarction and acute stroke. Am Heart J 1984; 108:150-8
135-Alpert J.S., Thygesen K., Antman E., Bassand J.P.: Myocardial infarction
redefined-a consensus document of The Joint European Society of
Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of
myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000; 36:959-69
136- Müderrisoğlu H., Yıldırır A.: Akut koroner sendromlar ve sınıflaması. Türk
kardiyoloji dergisi, Akut koroner sendromlar ek sayı 2001; 4 :12-5
137-Gök H.Akut Miyokard Đnfarktüsü. Klinik Kardiyoloji Đkinci baskı,Đstanbul
2002;s.273-321
138-Zimmerman J, Fromm R, Mayer D, at al. Diagnostic markercooperative study fort
he diagnosis of myocardiyal infarction. Circulation 1999;99:1671-7
139-Jaffe AS,Ritter C, Meltzer V,Harter H, Roberts R Unmasking artifactual increases
in creatine kinase isoenzymes in patients with renal failure. J Lab Clin Med
1984;104:193-202
140- Martin G.S., Becker B.., Schulman G.: Cardiac troponin-I accurately predicts
myocardial injury in renal failure. ephrol Dial Transplant 1998; 13:1709
62
141- Smith SC, Ladenson JH, Mason JW, Jaffe AS. Elevations of cardiac troponin I
associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates. Circulation. 1997 Jan
7;95:163-68
142-Giannitsis E, Muller-Bardorff M, Kurowski V, Weidtmann B, Wiegand U,
Kampmann M, Katus HA. Independent prognostic value of cardiac troponin T in
patien with confirmed pulmonary embolism. Circulation.2000 Jul 11;102:211-7.
143-Ver Elst KM, Spapen HD, guyen D, Garbar C, Huyghens LP, Gorus FK.
Cardiac troponins I and T are biological markers of left ventricular dysfunction in
septic shock. Clin Chem. 2000 :650-57
144- Mair J. Tissue release of cardiac markers: from physiology to clinical applications.
Clin Chem Lab Med. 1999 ;37:1077-84.
145-American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.
Diabetes Care; 28(Suppliment 1): January 2005
146- Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis epidemiology,
pathology and management. JAMA 2002; 287: 2570-2581
147- Willa AH, Moore L, Bryer-Ash M. Contemporary Diagnosis of and management of
type 2 diabetes. (Çev. Ed: Karpuz H, Handbooks in Health Care Co, Avrupa Tıp
Kitapçılık, 2004
148- Kawata R,Ymakido M, et al. Diabetes mellitus and its vasculer complications in
Japanese migrants on the Island Hawaii. Diabetes Care 1979; 2:161-170.
149-Waller BF, Pulombo PJ, Lie JT, et al. Status of the coronary arteries at necropsy in
Diabetes mellitus after age 30 years:Analysis of 229 diabetic patients with avd without
evidence of coronary heart disease and comparison to 183 control subjects. Am J Med
1980; 69:498-506.
150-The Diabetes control and complications trial research group. The effect of intensive
treatment of Diabetes onthe development and progression of long term complications in
insulin dependent Diabetes mellitus. Eng J Med 1993; 329:977-86.
151-Head J, Fuller JH.International variations in mortality among diabetic patients.
Diabetologia 1990; 33:447-481.
152-K.Van Den Hurk ., Left sided cardiac deterioration occurs especially in women with
impaired glucose metabolism-and 8 year follow-up of the hoorn study.,The European
Association For The Study Of Diabetes.,S:503 PS 123 Vienna-Austria 2009
153-M.Krssak., Y.Winhofer., Myocardial function and myocardial lipid accumulation
in insulin resistant and type 2 diabetic woman.,The European Association For The
Study Of Diabetes.,S:15 Op 4 Vienna-Austria 2009
154-Çelik T, Sa¤d›ç A, Çand›r M. Kardiyovasküler Risk Belirlenmesi ‹çinYeni Bir
Gösterge: C-Reaktif Protein. Turkiye Klinikleri J Med Sci2006, 26: 169-175.
155-Donahue RP, Orchard TG. DM and macrovasvuler complications: An
epidemiologicalperspective . Diabetes Care 1992; 15:1141-1155.
156-Crub JD, Rodriguez BL, et al. Sudden death, imparied glucose tolerance and
Diabetes inJapanese American Men. Circulaton 1995; 91:2591-95
157- Kültürsoy H. Lipid Düşürücü Tedavi. Koroner Kalp Hastalığı Primer ve Sekonder
Koruma 2001:335-358.
158-P.Tuppin.,A.euman.,Characteristics and management of diabetic patients
hospitalized for myocardial infarction in france.,The European Association For The
Study Of Diabetes.,S:508 PS 124 Vienna-Austria 2009
63