BEŞ YIL PROSTASiKLiN İNFÜZYONU ALAN PRiMER PULMONER
advertisement
OLGU BiLDİRİLERi (Case Reports) BEŞ YIL PROSTASiKLiN İNFÜZYONU ALAN PRiMER PULMONER HİPERTANSİYONLU HASTANIN KLİNİK İZLEMİ VE PRiMER PULMONER HİPERTANSiYON TEDAVİSİNDE GELİŞMELER Dr. Harun KILIÇ, Prof. Dr. Lalc TOKGÖZOGLU Hacettepe Üni versi tesi Kardiyoloj i Ana Bilim Dal ı , Ankara ÖZET Yirmisekiz yaşmdaki erkek hasta 1995 yılmda 21 yaşmda iken !temoptizi ve nefes darlığı ş ikayeti ile başvurdu. PttllltOiter hipertansiyon tmu sı konulan hastada diğer sebepler dışlmıdıktmı sonra primer pulmoner !tiperraus iyou ( PPH) olduğuna karar verildi. Ailesinde de primer pulmoner hipertansiyon öykiisü olan hasta 2 yıl süreyle kalsiyum kanal blokeri ve varfariu tedavisi aldı. Hastam u yakmmalannda artış olmasınedeni ile intravenöz prostasiklin tedavisine geçildi. Bu tedavi ile yakutmalarında dii:elme ve beklenen yaşam süresinde artma sağlauan komplikasyonu da ortaya çıktı. Beş yıl prostasiklin hastada iutravenöz prostasiklin infiizyomı aldıktan endotelili reseptor antagonisti (bosen tan)ve lveyafosfodiesteraz infiizyonwı pek çok yan etkisi ve sonra . yakmmaları tekrar başladı. Hastanlll tedavisine inlıibitöriiniin uzun ~ iire iwravenöz epoprosteno/tedavisi tecriibelerimizi paylaşmak için (sildenafil) eklenmesille karar verildi. Bu olguyu swwyorıız. Ayrıca primer pulmoner !tipertmısiyonwı modem tedavisini özet/iyoruz. Tiirk Kareliyol Dem Arş 2003;31 :105-112 Antiitilir kelime/er: Primer pulmonerlıipertan.l·iyon. prostasiklin. tedaviile gelişmeler SUMMARY Clinical Progress of a Patient Treated with Prostacyclin Infusion for S Years and Developments in the Tı-eament of Primary Pulmonary Hypertension A tweutyeiglıt year old ma/e patient first presellied in ! 995 w!ten !te was 21 years old w it/ı symptoms of !temoptysis and dyspnea. T!te diagnosis ofprimary pulmonary !typertension was m ade after excluding ot/ter etiologies ofpulmonary arterial !typertemion.T!te patiem w/to !tad a history offamilial primary pulmonary lıyperlension was tremed wit!t ca/cium c/ıamıel blackers and warfarin for 2 years. Because of tlı e increase in t!te patient's symptoms t!te tlı erap/ıy was clıanged to intravenous prostacyc/in. Wit!t this t!teraplıy tlıe symptoms of tlıe patient recovered and lıis survival was prolonged. However. most of tlı e side e.ffects and complications related to iutravenous prostacycline infiısionwere also seen. After recieving prostacyc/infor 5 years. t!te symptoms s tarted agailı. We decided to add endot/ıelin receptar mıtagonists(bosentan) and/or plıop/ıodiesterase in!tibitors(sidenafi/) to t!te treatmelli reg inıeu. We are reporting tftis case to s ftm·e our experience wit!t /ong temı epoprosteuol treatment. Au overview of t!ı e m odem treatment of primary pu/mouary lıyperleusiou is also given. Arclı Turk S oc Cartliol 2003;31: 105-112 K ey word:;: Primarv pulmonary lırperlension. pro.l·tacı•clin. new treatmenis Priım:r son ra mortaliteyi belirgin ol arak aza ltığı gösterilnıi ştirt2>. pulmoner hipertansiyon (PPH) tanıs ı konduktan ortalama 2.8 yı l yaşa m süresi olan İntravenöz prostasiklin uygulaması kateter enfeksiyonu ve trom bozu, pulmoner vaskü ler ya pı ya sel ekti f bi r hastal ıktıı-<ıı. Az say ıda hasta ka lsiyum antagonistlcri ve varfarinl e antikoagülasyona cevap vermektedir< 2>. Prosıasiklinin devamlı infüzyonun PPH'Iu hastalarda Yazı şma ol m a m as ı na bağlı si stemik yan etkileri nedeni ile kısıtlıdır<J>. Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde adresi: Harun Kılıç . Oyak 6. Kısım 1. Giri ş No:20 Çayyol u, 06530 Ankara Tel: O3 12 241 48 30 1 e-posta: [email protected] A lınd ı gı tarih: 26 Temmuz. rcvizyon 19 Kasını 2002 105 Türk Kardiyol Dern A rş 2003;3 1: 105-1 12 g e l i ş meler, kull anıını daha kol ay inhal e ve oral prostasik li n , endotel resept ör antagoni st l eri, fos fodiesteraz inhibitörl eri , nitrik oksit ve L-arginin gibi tedavi seçenekleri ve ek tedaviler s unınuş tur(3l_ Bu olgu takdiminde 7 yıldı r PPH tan ı sı olan ve son 5 yıldır da devamlı prostasiklin infüzyonu alan hastaınızın klinik iziemi sunuldu. Bu tedavi ile h astaınızın yaşam süresi uzamakla birlikte prostasiklin infüzyonun yan etki leri ve komplikasyon l arının bi rçoğu görül dü. Bu ol gu do l ay ı s ı yl a PPH tedavisindeki yeni ge li ş m e l er %95, karın a venöz oksijen satU rasyon u %72 bulundu. Hastaya 1O, 20 ve 40 ppm'de solum a şek l i n de nitrik oksi t u ygu lan dı. Pu lm oner a rt e r bas ın cı n da yaklaş ı k 69/35(ortalama 50) mmHg düşüş oldu. Sistemi k arteriyel kan bas ın c ı değ i ş m ezken kalp debisi hafif d üştli. Ni trik oksit sol u mas ı n ı n durdu rulm as ı n ı takiben pulmoner arter bas ı nc ı eski düzeyi ne döndti. Hastada ai lesel primer pulmoner hiperlansiyon olduğu n a karar verildi. Geri dönüş ü m l ü vazoreakti vitenin b ul u nduğ u düşü nülerek 30 mg/gün ni fedi pin tedavisi ilk aşamada başlandı. Bu dozun hasta nın tolere ed ebi l eceğ i düzeye kadar (60 ve 90 mg) an l atıldı. OLGUNUN BİLDİRİMİ ç ı kı lınası pl an l a n d ı. Buna ek olarak oral antikoagülasyon verildi . Varfarin ve ni feciipin tedavisi al tınd a giderek artan Yi rmiseki z yaş ındaki erkek hasta il k kez 1995 y ı l ında 21 iken heınopti zi ya kınınası ile başv urd u. Hasta göğüs ağ rı sı ve senkop o lmak s ı zı n efor dispnesinden ya kınd ı. Ha stanın efor kapasitesi NewYork Kalp Derneği fonksiyonel s ınıfl amas ı III 'e sokuldu . Herhangi bir intravenöz veya solunum sal renksiyonel il aç k ull a nımı , anoreksinojen k u ll a nımı veya HIV infeks iyonu ri sk faktörlerini içeren efor dispnesi nedeniyle ni san 1997'de tekrar kateterizasyon Pulmoner arter bas ınc ı 125/50 mmHg ortalamas ı 85 mmHg, sağ at riy uın bas ınç ortalaması 8 mmHg ve kalp debisi 6 L/dk bultindu. Nifedi pin ve varfa rin tedavisine refrakter PPH olduğ u düşü nül ere k intravenöz prostasikli n infüzyon tedavisi baş l a ndı. D evam lı infüzyon yapı l mas ı gereken hastaya santral venöz yol içi n Hickman kateteri yerl eştiri l d i . yaşında öyküsü yok ttı. Bilinen kalp ve yapıl d ı. akc i ğe r has tal ı ğ ı h as tanın soy ge çmişi so rgul a n d ı ğ ın da Sürekl i infüzyon tedav isi nin olmayan 27 yaş ın da primer triküspid odakta 1 1 6 'ın c ı ve "tlushing" her doz art ı ının d a h as t ayı ra hats ı z edecek derecede a rt t ı . Has tan ı n ayak alt ı nda ve eklemlerinde ağrı da tedavi boy unca sürekli oldu ve h as ta y ı ra h a t s ı z etti . Normalde hasta kom pl iansın ı olumsuz yönde et ki leyecek bu derece pansistolik üfürüm duyuldu. Ka rında asit ve hepatomegali. periferik ödem bulunmadı. Elektrokardi yografi sinde sağ ventri kül hi perirofisi. akci ğer grafisi nde ana pulmoner arterlerde geni şl eme ve ın edi asten geni şkmesi görüldü. Ekokardiyogratisinde sekonder pulmoner hi peıtansiyon yapacak yapı sal kalp hastal ı ğı bulun madı. Yüksek çözünürlükl ü akc i ğer tomografisi nde paren k iın a l akciğe r has tal ı ğ ı yoktu. Pulm oner anj iografid e herha ngi bir troın boe ınbol ik ha s talık görülmedi . Koll ajen doku has ta lı ğa dair serolojik ça lı ş m a l ar negatif sonuç verdi . Hastaya yapı l a n arteri ye l ba s ın ç yan etkiler, iyi hasta eği timi ve palyatif tedavilerle geçi ştirildi ve hasta nın ilacı bırak maması sağl andı. Ocak 2000 tarihine kadar ekokardi yografi il e ölçülen sistolik pulmoner arter bas ın c ı 60 mmH g'da kara rlı gitti. Bu tarihte ani gelişe n nefes da rlı ğı ile hastaneye başvurdu. Kateter tronı bozuna bağl ı intravenöz epoprotenol tedavisinde kesi l nıe saptanan hastaya periferi k ven yolu ile epoprostenol veril di, kı sa zamanda Hi e kına n kateteri M ay ı s değ i şti rildi. 2002 tari hi nde masif hemoptizi.nefes darlığ ı ilc tekrar hastaneye başvurdu. Hasta mı z ortopneik. siyanoti k, takipneik bulundu . Yoğu n bak ım ünitesinde tedaviye al ı nan hastanın masif hemoptizisi 4 saat sonra durdu. O dönemde INR'si 4.2 olarak bulundu. Ateşi 39°C kadar yükselen hastaya anti b i yoı i k kalp kateteri zasyonunda: Pulmoner arter basınc ı 100/45 (ortalama 68) mmHg, sağ atriyal bas ı n ç 3 mınHg , pulmoner kapiller bas ın ç 8 mmHg, sis temik h avası nda sonra hasta nefes d arlığı nda azalma, egzersiz kapasitesinde artiş hissetti. Yap ı l an kontrol kateterizasyonu nda; pulmoner arter bas ın c ı 108146 mmHg, orta l amas ı 67 mmHg. sağ atriyal ortalama bas ın ç 6 mmHg ve kareliyak debi 8.3 Udk olarak bulundu. Bu dönemde hastadaanemi ve gaita da gizli kan saptand ı. Ya pıl a n endoskopide eroziv gastrit sa pta nd ı ve o nı e prazo l tedavisi verildi. Tedavi boyunca zaman zaman troınbosi topeni ge l işerek doz arttırılınası ertelend i. Yine tedavi boyunca eliare pulmoner hipeıtansi yondan , il k tanının yapılmasından ya klaşık 2 y ıl sonra ölen bir erkek kard eş inin o l d uğu öğreni ldi . Her iki ebeveynin ve di ğer ai le üyelerinin hiçbirinde pulmoner hi pertansiyon yoktu. Fizik incelemesinde; kalp atımı 86/dk ve ritmi k, kan bas ıncı 11 5/90 mmHg, oda havas ında oksijen satürasyonu %95 , pe riferi k venöz bas ın c ı 8 cm H20 'dan dü ş ük bulundu. Akc i ğe rl e r di nlemekle temi zdi. Kalp palpasyonunda 2+ sağ ventriküler vuru,dinlemekle sağ taratlı S4 ve P2' de sertleş m e, nefes almakla artan başla nm asınd a n 128/90 mmH g, kalp debi si 6 Lidk , oda solunum yaparken arteriyel oksijen sallirasyonu tedavisi başl a nd ı . Zamanla 106 kli n iği diizelen hastaya prosıasikl i ıı H Kı lıç ve ark.: Beş yıl prostasiklin infilzyon u alan primer pulmoner hi pertansi yoıı lu hastanın klinik iziemi ve tedavi Hasta ınız 21 yaşında iken hemoptizi ve nefes darlı ğı i le ba şv urdu . Sekond er pu l moner hipertansiyon yapabilecek sebepler dışla ndı ktan sonra, puberte sonrası kadınl arda daha sık görül mesine karşın ilc pulmoner arter basıncını daha fazla düşüreıneyeceğiıniz düş ünül ere k ilave tedavi olarak bosentan ve/ veya sildenafil başlanınası planiand ı . Ancak sadece sildenatil temin edilebildi . yak ınına s ı Hasta hal en NewYork Kalp D erneği fonksiyonel s ı n ı f II düzey inde izle nmektedir. Ekokardi yografi ile ölçü len pulmoner arter sistolik bas ı ncı 70 mmH g dır. H a s taınız ş u erkek olan hastaınıza, aile öyküsünün de bulu n mas ı nedeni ile, ailesel PPH tanı s ı kondu. Ge lişinde sı nıf III kalp yeters i zl i ği bu lunm as ı nedeniyle 2.5 y ı l yaşa m an da 6 ng/kg/dk'dan epoprostenol intravenöz in füzyonu, sildenafil 2x50 ın g , diyare için l operaıni de, ağrı kesici olarak ase to nıi n ofen , gastrit yakı nın as ı için omeprazol ve INR'yi 1.5-2.0 ara sında olacak şeki lde vaıfarin a lmaktadır. Görlil diiğli gibi bu has taın ı ıda prostasiklin infüzyonu pulmoner arter bas ım: ını dü ş linnede ve ha s tanın yaşam süresini u zatnı ada ba şa rılı o ldu , ancak tedaviye bağl ı gel i şeb i lecek komplikasyonlardan birçoğu tedavi esnas ında süresi beklenti si olan hastamız, yoğ un tedav i il e 7 yı l d ı r hayattadır. Tedavi seçenekleri Antikoagiilasyon Pulmoner tro ınboeınbol i z ın sekonder bir olay olarak gerçekl eşebilir\ 1 3 · 14> . Bu hastalarda yaşa m süresini ortaya ç ı ktı. u zattı ğı gösterilmi ş ol d uğundan troın bozu önlemek için varfarin ile kronik antikoagülasyon önerilmektedi r (15l . Yavaş l aını ş pul moner kan akımı, genişl emiş s ağ boşl u kla r ve venöz yetersi zl i k nedeni il e de troınboeınbolizıne yatkındı rlar. INR 1.5 ile 2.0 aras ı TARTIŞMA Primer pulmoner hipertansiyon klinik olarak pulmoner arter bas ınc ının , belirgi n bir sebep gösteril e ıneden , kal ıc ı ş e kil ele yükselmesi ol arak t anımlanır. Bu yü ksel me i sti ra lıatte 25 mmHg üzeri veya egzersi zle 30 mmHg üzeri olarak tanıınl anabil ir<4l . PPH semptomları özgül öneri 1ınektedi r<ll. Tanının k o nulmasından iti baren h asta m ı za antikoagülasyon başl andı. Hasta may ı s 2002'de masif değildir; hastalarda nefes darlığı , göğüs ağrıs ı , senkop, yorgunluk ve periferi k ödem bulunabi lir. Bir y ıl da ınilyonda 2-3 olarak görülen nad ir bir hastalıktıı-< 4 l. Pubeıte sonrası kadın l arda daha fazla görülür, özelli kle 20-40 yaş aras ında olanları etkiler<5>. Puberte öncesi cinsiyetler arasında insidans farkı yoktur< 5l. NewYork heın opti zi ile başv urdu . PPH hastalareta pulmoner arter daınar ya pı s ının sklerotik olması ve INR' nin 4.2' ye kadar y ükselmes i hastaınızda he ın opt i z i ye yol açan en önemli sebepti. Buradan da anl aş ı ld ı ğı gibi PPH'I u hastalarda I NR 1.5-2.0 olacak şe k il de yak ı n takip gerekmektedir. fonksiyonel sını flamas ına göre beklenen sağkalt ın s ınıf IV kalp yetersizli ği olanlarda 6 ay, sın ıf III olanlarda 2.5 yı l ve sınıf I ve Il için 6 y ıldt r< 6> . Kalp geli~i ıııi Derneğin in Kalsiyıım blokerleri n ve hidralizinin fayd alı etkilerine dair pek çok ıcıpor yayınlanınışsa da bu etki ler ka lı cı o l mam ı ş t ır. Pek çok durum ve h astalı k PPH'dakine benzer pulmoner vaskiiler lezyon lara ve klin ik sonlanıma yol açabil ir. Bunlar aras ı nda skleroderma(7l, karaciğer hastalığı<Bl , HIV infcksiyonu<9l ve bazı iştah kapatıcı< ıo. ıı ı i laçla rın kull a nıını da vard ır. Bütün bu h asta l ıkl ar, Kal siyum kanal bl okerieri daha önceden hi ç tedavi almamış hasta l arın yaklaş ık % 20 il c 25' i nde k alı cı olarak pulmoner vaskü ler dirençte azalma sağ l ar< t 5ı. PPH gi bi Hastalara kı sa dönem vazodilatör cevap testini takiben uzun dönem agresiv vazodilatör tedavi başl anı r. Her ne kadar akut vazodilatasyon cevab ı sağlanan her bir hastada uztın dönemde sürekli etki görü l ın ese de bu özell iğin buiLınması iyi prognoz bel irtisidi r ve pek çok hasta tek başına kal siy um kanal blokeri eri ile tedavi pul moner arteri ye l hi pertansi yon tipl eri o larak sını flanmaktadır. PPH sağ kalp yeters i z l iğine yol açan prekapill er pul ın o ner arterleri n daral m as ı ile karakterizedi r. Hi stoloj ik olarak küçük pulmoner arterl erde duvar kalınl ı ğ ınd a kanal blokerieri PPH tedavisinde daha önce beta agoni stl erin . alfa - artma, normalde ınu sk i.il er olmayan damarlara düz kas l a rın i lerlemesi , neointima ol u ş mas ı ve pleks i forın lezyonl ar göri.il ür<ııı . Sağ ventrikül hi pcrtrofi olarak kompanse eder ve yüksek ba s ınca edi lm i ş tir. Has taınıza vazodi latör cevap testinde oluml u sonuç nifedipin tedavisi baş l adı k !"akat 2 y ıll ık tedavinin sonunda kal siyum kanal blokerine ceva ps ı zlık alıııınas ı yla ra ğm e n fonksiyonunu belirli bir süre korur. Fakat zamanla dek o ınpanse olur, kardi yak debi aza l ır ve periferik ödem gelişir. gel i şmesi geçildi. 107 üzeri ne i ntravenöz prostasi k lin tedavi se Tiirk Kardiyol Dcrıı Arş 2003;3 1: 105-112 İntravenöz epoprostenol ve iloprost intravenöz epoprostenol sadece kal si y um kanal blokerlerine cevap veren hastalarda değil aynı zamanda cevap alınmayan l arda da fonksiyonel kapasiteyi artırır ve her iki tip hasta grubunda da sağkalımı ol umlu etkiler(ı6)_ Bu bul gular kal siyum kanal blokerlerine cevap vermeyen ve NewYork Kalp Derneği s ııııf IV kalp yete rs i zl iği olan pek çok hastada yaygın şck ild_e intravenöz devam lı epoprostcnol infüzyonu ku ll an ımın a yo l açmı ş tır. Epoprostenolun güç! li vazodi latör aktivitesi dı ş ında faydalı etkilerinin meka ni z mas ı belirl i deği l di r , fakat pozitif inotı·opik etki si, hafif derecede si stemi k vazodilatör etkisi, antiplatelet etkisi ve antiproliferatif etkisi bulunabilir mı. Epoprostenol ün santral bir kateter ile devamlı infüzyonu pahalıdıı{ ı sı. Epoprostcnole baği ı s ı k görülen yan etki ler başağ rı sı. çene ağrısı , ayak ağrı s ı ,di are , hipotansiyon ve kusmadır <ı 9ı. intravenöz cpoprostcnolun optimal dozu henüz önce bir miktar ekmek ç i ğnemnesi, ayak ağ rıl a rınd a masaj ve elevasyon, ışığa duyarlı ğın arıması nedeniyle gün ı ş ı ğ ında uzun süre kalınma mas ı dcncnmclidir. Epoprostenol infüzyonu ile beraber: PPH tedavisinele diürctikler, antikoagülanlar ve digoksin veri lcbi l ir <ı 91 . Ay rı ca se ınpatomimetik l er ve antihistaıniniklerin epoprostenol ile birlikte veri l mesinde sa kınca yoktur. Amfetami n yapıs ındaki ilaçlar ve alkolden kaçınılın as ı gerekir. Ant i biyotik l er ay rı bir damar yo lundan vcril cbi li rCı 9 >. Tipik olarak PPH'cla tro ınbositopcni görlil ür, fakat klinik önemi yoktuı-< 3 1. Troınbositopcnide ar ıı ş o lsa da cpopros t eno l doz un da aza ltın a ya pı 1ınaın a l ı dır çünkü tronı bosi topeni cpop ros ı e n o l d oz dü zeyi i le b ağ l antılı değildir. C i cieli komplikasyonla rı karmaşık infüzyon sistemi ilc ilgilidir. Ka lıcı bi r venöz yol gerekmektedir, sı klıkla Hickınan kateter veya venöz port takılır ve bunlar infeksiyon ve kateter tro ınboz u gibi ciddi kamplikasyon ri sk leri taşımaktadır. Katetcre bağlı sepsis insidansı O. I i lc 0.-+ hasta yıl ı olarak ıcıpor edi lnıi ştiı-<ıoı. Pompa bozuk luğu kesin değild ir. Epopros tenol için 2-4 ng/ kg dakika başlangıç dozu öncriliı~ı 9 > . Bu dozda istenilen klinik veya santral vcnöz kaleterin tıkanına sı il aç a kı şı nda du raklama yaratabil ir. Epoprostenol s ı v ı çözel tilerele d üzel mc veya yan etkiler aıtaya çıkana kadar I -2 ng/kg dakikalık a rtış l ar yapılarak hastaya uygu n kron i k infüzyon hızıtesbi t ed iliı-< ı 9ı. Klini k çalışmalarda yan kara rsızd ır ve ya rı ömrü 1-2 dakika k ada rd ı r. İnfli zyondaki duraklama hemodinamik eıkilcrclc ani elkiler nedeni ilc çık ıl abilen en yüksek doz ortal aması 8.6+0.3 ng/kg/dk' dıı-< ı 9>. Ortalama başlangı ç kronik infi.izyon hızı ise 5 ng/kg/dakikadıı-<ı 9ı . Zamanla tolerans ve ölümci.il kayba yol açabilir. Bu sebeple daha kararlı prostasiklin ana l oğu olan iloprostun ava ntajları nırclır. nedeniyle doz a rttırılınası gerekir. Kronik il oprostun yarı ömrü 20-30 dakikadır. iloprostun intravenöz uygulanıas ı ve akut hemodinamik cıkileri infü1.yon d ozu tesbit edildikten sonra PPH epoprostcnole benzerdir< 2 ı>. Uzun dönem etkilerine yakııımalarında kötüleşıne veya tekrarlama olursa doz veya yan etkiler nedeni ile hasta tarafı ndan tolerc edilemez duruma gelirse doz azal tılır. Ne var ki pek çok hasta PPH ya kınmaların ı hafifletmek için bir miktar kontrollü yan etkiye katl anmaktadır. Tekrarlayan PPH yak ınm aları olduğu zaman doz en az I 5 dakikalık aral ı kl arl a 1 ile 2 n g/kg/dak ikalık artışlar yap ıl arak tekrar kronik infüzyon hı zı belirlenir<ı 9>. Uygun doz dair bilgiler s ınırlıdı r. NewYo rk Kalp De rneğ i fonksiyonel sınıfı III ve IV giren hastal arda intravcnöz pros taglandin ilk seçenek tedavidir. Kal siyum kanal blokeri tedavisine cevapsızl ı k ge li şen hastaya intravenöz prostasiklin tedavisi nisan 1997' ele başl a ndı. SUrekl i intravenöz prostasiklin infi.izyonu gerektiren bu tedavi ile hastanın yakınınala rında ellizel me sağlandı. Baş ağrı ları , eklem ağrıları ve eliare için düzenli tekrar tesbit edildikten sonra hastaya 24 saat süresince şekil ele paraseıaınol dozaj toleran s ı açı sı ndan yatarak ve ayakta kan basıncı ve kal p hı zı i ziemi yapı lır. Benzer şek ild e tolcre kaldı. Olgumuz nefes açlığı geli ş ınesi art ırı lır ve loperaın i dc kul lanmak zorunda hissetmektensc prosıasikli n in yan etki lerine kati anınayı pek çok PPH'Iu hasta gi bi etkiler ortaya çıktığında doz artırı lmasından kaçınmak veya dozu azal tmak yerine yan etkilere yöneli k ek tedavi ler veri lmelidir. Baş ağrıs ı için 4 saat aral ıkl arla tercih etmektedir. Hastaınızda sanıra l venöz kaıcıerincle tıkanına nedeniyle ocak 2000'dc akut solunum sıkınıı sı i lc başv urdu. Epoprostenol yurtdı ş ın dan özel istek i lc getirilmektedir. Sürekli intravenöz infi.izyonu gerektiren. dura klanmas ı durumuncia bile öllimc yol açabil ecek solunum s ıkıntı s ına sebep olabilecek bu i l ac ın. devam lı asetoıninofen , diy<ıı·c de loperamide, bulantı için gerekli yerine konması da ülkemizdeki hasıalar için di ğe r bir olursa antiemetiklcr, çene ağ rılarında yemekl erden sorundur. edilemeyen yan etki leri azaltmak içi n en az 15 dakika a ralıkl arl a 2 ng/kg/dakikal ık doz aza l tıml arı yapı lır <ı 9 >. Hı zlı doz azaltılmasından kaçınılmal ıdır. Yan 108 H Kılıç ve ark .: Subkutmıöz Beş yıl prostasikl in infiizyonu alan primer pulmoner hipertansiyonlll has tanın klinik iziemi ve tedavi ge li şimi inhibitörü sildenafil orijinal olarak erektil disfonksiyon için geli ş tirilmi ş etkin bir pulmoner vazodilatördi.ir. PDE 5 inhibi syo nu sadece intrascllüler cGMP düzeylerini değil aynı zamanda cAMP'dc a rtırır çünkü eGMP PDE 3'ü bloke eder. Oral sildenafil inhal e iloprostun vazodilatör etkisini hem artırır hem de uzatır. PPH da sildenafilin uzun dönem faydalarını gösteren pek çok olgu rapor edilmiştiı{ 28 ·2930 l . Si ldenarilin uzun dönem kullanı ını ile il gili çekinceler vardır çünkü PDE 6 inhibi syonu geri d ö nü ş üm s ü z reti nal hasara yol açabilir < 3 ı >. Beş y ıl intravcnöz prostasikli n infi.izyonu ile kliniği kararlı giden hastanın klini ğinde bozulma olmas ı üzerine PPH'Iu has talarda et kinli ğ i göste rilmi ş olan, oral a lınabil en ve ülkem izde bulunan silclenafi l tedaviye treprostinil Prosıasi klinin sürekli intravenöz infüzyonunda san ıral venöz kateteri ere bağ lı kamplikasyon riskleri vard ır. Bu nedenle d ev amlı subkutan olarak veril ebilecek kararlı prostasiklin a n a l oğu o l an treprost inil geli şt irilmiştir. Çok merkezli , randomize, plasebo kontrollü ça lı şınada altı dakikalı k yürüme mesafesi nde ıreprosıinil alan grupta küçük fakat istatiksel olarak an lamlı bir(+ 17 metre daha fazla) artış olınuştuı-<2 2 >. Oral prostasiklin analoğu Beraprost sodyum oral yolla etki 1i prestas i ki i n Kontrol suz çalışınala rda<23) pulmoner arteri yel hi pertansiyoncia (PAH) heınodinaıniyi düzetti ği göster ilmi ş tir. " A European placebo-controlled multicenter tri al (A LPHABET)'" çal ı ş ınasında< 24 >, NewYork Kalp Derneği sınıf II ve III olan 130 PAH'Iu hastada 6 daki ka yürüme mesafesinde en öneml i artı ş (+46 metre daha fazla) PPH'Iu hastalarda görülmüştü r. Ş u anki tecrübelere göre beraprost daha az ciddi pulmoner hipertansiyonu olan NewYork Kalp Derneği s ın ı f ll ve belki erken kararlı NewYork Kal p Derneği s ın ı f lll hastalar için veri lebili r. a nal oğudur. eklendi . Nitrit oksit ve L-argiııiıı PAH'd a inhale nitrit oksit güçlü akut pulm oner vazodilatördür. Fakat bu tedavi sürekli nitri t oksit inhalasyonu yapan ci haz gerektirmektedir. bu da pratik değildir. Nitrit oksit aınino asit L-argininden nitrit oksit senl az tarafı nci ari üretilir. Bu neden l e L-argi nin verilmesinin pulmoner arteriyel hipertansiyoncia faydalı etkileri olabilir. Bir çal ı şınada pulmoner hi peıtansiyonlu hastalarda intravenöz L-arginin verilmesi endojen nitrit oksit üretimini artırarak pulmoner vasküler direnci düş ürmüş ıur<32> . Fakat diğer bir çalışmada sonuçlar olumlu değildiı03> . Plasebo-kontroll ii bir ça l ışmada 1 hafta süreyle oral L -arginin verilmiştir. Belirgin bir yan etki ye yol açmaksızın egzersiz kapasitesi ve heın od inam i üzerine olumlu etkil eri gösterilmi ştiı{34 > . İnluıle iloprost inhale iloprost güçlü bir pulmoner vazodilatördür<25>. NewYork Kalp Derneği fonksiyonel s ınıfı III ve I V olan 203 pulmoner hipcrtansiyonlu hastanın alındı ğı çok merkezli , randomizc, plasebo kontrollu Aerosolized lloprost Randomi zed (AIR)<26> çalışması yapılmı ş tır. Al t ı dakika yürüme mesafesinde o/o 10 artış ve NewYork Kalp Derneği f onksiyonel s ınıfında iyileş me iloprost al an has ta l arı n o/o 17'si nde gerçekieşi rken , plasebo grubunda %4 o l muştur. Bu tedavinin en önemli olumsuz yönii etkinin kısa süreli olmas ıdır. Has taların istenilen kli nik etki için günde 6 ilc 12 kez inhalasyon yapınaları gerekm ektedir. inhale il oprost NewYork Kalp Derneği sı nıf lll ol an hastalarda başlanabilir. Fakat hasta l arı n çok s ık inhalasyon yapın a l arı gerekir. Endotelin-I reseptör antagonistleri Plazma enelo telin düzey i PPH ' Iu hasta larda yükselmi ş ıir<35> . Enelotel in endotel hiicrel erinden proıno l ck ül olarak sa lınır . Proıno l ekü l si stemik ve endotel in-l'e , böbrekte ve si ndirim si stemi nde i se endote lin-2'e dönüşü r. Endotelin- I iki reseptörc ctki r. Endotelin-B rcscptörü akti vasyonu nitrik oksiı üretimine ve vazodilatasyona ve enelo telin -A re se pt ö r akti vasyo nu i se vazokonsLriksi yon ve düz kas büyü mesine yol açar. İdeal endotel reseptör antagoni stinin endotelin-A'ya özgü ol mas ı gerekir. Boscntan spe si fi k ol ın ayan a kciğer damar l ar ı nda F osfot!iesteraz iıılıibitörleri Memel i fosfodiesterazlarından (PDE) izeenzim 3 ve 4 eAMP hidroli zinde görev alır. İkinci mesajcı cAMP primt:r olarak prostasiklinin vazodilatör etkisinden sorumludur, cGMP ise nitrik oksite bağlı vazod ilatör etki yi sağlar. PDE 3/4 inhibitörü olan tolafentri ne'nin inhale pros tasik l inin hemodinamik etkil erini g üçlend irdi ği ve uzattığı gösterilmi ştir<27ı. PDE 5/6 enelotelin rcseptör antagonistidir. Çift kör, plasebo kontrollü ça lı ş mada< 36 > 213 NewYork Kalp Derneği s ını f lll PAH'Iu hastada küçük ama istatistik olarak 109 TUrk Kardiyol Derıı Arş 2003:31: 105-112 tercih tedav i olarak seçilebi lir(3 l . Fakat bu hastalar yakınd a n i zlenmel idi r. Kl in ikleri nde bir bozul ma olduğu n da intravenöz epoprostenole veya iloprosta geçilmelidir. NewYork Kalp Dern eği s ın ı f I V olan hastalarda oral beraprost veya subkutan treprost i ni 1 önerilmez çünkü bu nların klinik cevabının olu şmas ı için haftalar geçmesi gerekmektedir. Bu hastalarda ted av i seçe n eğ i intravenöz epopros tenol l'eya iloprostur(3l . Daha uzun ya rı ö mrü ve karari ı yap ı s ı o l an prostagland in a n a l og l a rının geli ş tirilmes i i l e prostaglandi n leri n terapöti k potans iyel i artm ı ş tır. Endotel in reseptör antagoni stleri ve PDE inhibitörleri alternatif olarak girmişse de prostaglandin a n a l og l arı tedavidek i merkez i ye rin i k o r umuştu r. PD E inhi bi törl eri daha az c i ddi has t alı kt a veya pros tag l andinlerin etkinliğini a rt ır ma k için kombinasyo n teda vi de ku ll a nılab ili r. Endotel i n reseptör antagonistleride ilk seçenek tedavi olarak kull anıl abil ir fakat prostaglandinlerle kombinasyonu daha etki li olabilir. Şimdik i çal ı ş malar endotelin reseptör antagon i sti bose ntan ve i ntravenöz prostasiklin kombinasyonunun etkin l i ği ve güvenli ği üzeri ne yoğu nl aş mı ştı r. Pulm o n er vas küler ve dü z k as l ardak i profilerasyonunun pulmoner arteriyel hi pertansiyon patogenezindeki rolünün an laş ılm ası ile pulm oner vaskül er yeniden şekillenm enin regresyonu gerçekci terapötik amaç o l aca ktır. Pulmoner hipertansiyonun gelecekteki tedavisinde BMPR-11 deki mutasyonlara gen tedavi si ni öneml i rol oynayabi 1ir. a nl amlı faydalı etkileri saptanmıştır. PAH tedavisi için günde iki kez hap almak mevcut tedavi seçenekleri içinde en uygunudur. Bosentanın gösterilmi ş klinik e tkinli ği olduğ u için pek çok klini syen için PAH' Iu fo nksi yonel sı nı f III hastada ilk seçenek tedav i olacaktı r. Hastamı z ın tedavisine bosentan eklenilmesi düşünülmektedi r. Bosentan k u l l anımı kol ayd ır. Ay rı ca intravenöz prostasiklinin etkinli ğini arttırmaktadır. Fakat ilacı n sürekli ol arak sağlanmas ı nda güçlük vardır. Gen tedavisi PPH'Iu ailesel ol gul arı inceleyen çalışmalar patogenez hakkında daha temel görüş sağl am ı ştır. Kromozom 2q 33 bö l gesindeki ( PPH 1 bö lges i) gen l eri n araştırılması ile PPH'na sebep olabil ecek tip 2 bone ıno rphogene ti c reseptörü (BMPR-11) geni nde çok say ıda mutasyon saptanmıştıı<37 .38l. Aile öyküsü olan hasta ların %60'ında mutasyonlar bulunurken , sporadi k olg uların %25'inde va rdır. BMPR-I I gen indeki mut asyo nlar ın veya uyarı yo lund a ki ba z ı ko mpo nentlerin gen ted av i si i l e düzelti lm es i gelecekteki tedavi şe kli ol abi lir. Ol gumuzda ailev i bir PPH h as t as ı d ır. Yirmi yed i yaş ınd a ilk tanının k o nulm asından 2 y ıl sonra ölen bir erkek k ardeşi var dır. Olgumuza geneti k bir inceleme yapı lm adı. Bu tür hastalarda gelecekte gen tedavisi temel tedavi şek li olabi lir. i nt ra venöz prostasi ki i n veya il oprost, subkutan treprotinil , inhale il oprost, oral beraprost, endoteli n rese ptör antagoni sti bosentan ,L-arginine ve PDE inhibitörü sildenafil in PAH üzerine faydal ı etkileri vardı r. Klinik tecrübe en çok intravenöz epoprostenol ile birlikte intravenöz iloprost da vardır. Ş u an mevcut olan en güçlü pulmoner hi pertansi yon i l aç l arı dır. Bütün bu tedav ilerin uzun dönem etki lerine dair bil giler yetersizdi r. inhale nitrit oksit veya adenazine akut vazodilatör cevabı olan NewYork Kalp Dern eğ i fonksiyonel sını f I ve II durumdaki hastalarda kalsiyum kanal blokerieri tedav i seçeneğidiı-<3 9 .3> . Akut cevap olarak kabul etmek için pulmoner arteriyel ba s ı nçta ve pulmoner vasküler di rençte en az %20'1ik düşme o lm a lıd ır. Yazodi l alör tedaviye ceva p s ı z NewYork Kalp Derneği s ını f Il hastal arda oral veya inhale prostagl andin veya oral bosentan veril ebiliı-<3>. Daha ciddi pulmoner hi pertansi yonl u NewYork K alp Dern eğ i s ınıf III hastalard a parenteral olmayan KAYNAKLAR 1. Stephen Arclıcr. Stuart Rich: A Vascular Biology and Pri nıary Pulıııonary Tmııslational Rescm·clı Hypertension "Work in Progrcss" Circul ation 2000; 102:278 1 2. Rubin U : Prinıary pu lnıonary lıypcrtcn sio n: N Engl.l Med 1997:336: 11 1-7 :ı. Marius M. Hoepcr. Nazzareno G. Gerald S. Rubiıı U: New ırcatnıenıs for pulıııonary arıeriallıypcrıension. Anı J Respi r Crit Care Med 2002:165:1209-16 4. Gaine SP. Rubin 5. Trenton D. Na user. And Steven W. U : Prinı ary pu lıııonary lıype rtcns i oı ı. Laneel 1998:352:7 19-25 trcat nıcn ı pros taglandi nler veya endotel in an tagoni stleri ilk of p ulıno nary 2001:63:1789-98. 1800 11 0 S tıtcs: lıype rıension. A nı Di agnosis and Fa nı Plıysic i a n H Kılıç ve ark.: Beş yıl prostasiklin infUzyonu alan primer pulmoner hipertansiyonlu has tanın klinik iziemi ve tedavi geli şi mi 6. D'Aionzo GE. Barst RJ.Ayres SM. ct al: Survival in priınary pulnıonary paıien ıs with primary pulıııonary hypertension: results from a national prospecıive 7. 1996:334:296-302 21. registry. Ann lntern Med. 199 1:115:343-349 9. systeınic autoinını un c continous infusion of prostacyclin analoguc. iloprost. Hcart disease: Rh e unı Di s Clin NorthAm 1998;79:175-79 Mandeli MS, Groves BM: Pulnıonary 22. hypertension in chronic Mcsa RA. Ede li ES. Dunn WF. Edward s WD: Human witlı pulıııonary arteriııl 23. pııl ıııonary Abenlıa iın G. Fartoukh M. Sitbon O. H unı bert M, Jagot JL: hypertension associated with the use of 24. controllcd trial. J Hypertension Study Group. N Engl J Med 25. Aın Co ll Cardiol 2002 :39: 1496-502 Hocpcr MM.Oischcwski H. Giıofrani HA. ct al : heıııodynaıni c effccıs Acoınpaıision Tuder RM. Groves B. Badesch DB. et al: Exuberant endothelial acrosolzed iloprost in priıııary p u l ıııoııary lıy pcrtcnsi on . J A nı growth and elemen ts of innamation are prescnt in plcxiforııı of in haled nitric oxidc and Coll Cardiol 2000:35: 176-82 26. Hoopcr MM. Schwarze M, Ehlerding S. et :ıl: Long - te rııı treatment of priıııary pulıııonary hypertcnsion with nerosolized il oprosı. Frank H. Mlczoch J. Huber K. et al: The effecı of anticoagulant in and anorectic drug-induced priıııary lıypcrtcnsion . C hesı a prostacycl in a na logııc . N Engl .1 Med 2000:342: 1866-70 p ulın onary 27. 1997:112:714-21 Sch erın ıı ly RT, Rochl A. Wei ssnıan n N. ct al: Subth rcsholh Wclsh CH. Hassel i KL, Badesch DB, et al: Coagulation and doses of spesific phoshodi estcrase type 3 and 4 inhibitors tibrinolytic profiles in patieıııs wiıh severe pulnıonaıy hypertcnsion. enhancc the Chest 1996:110:7 10-17 prostacyclin with Rich S. Kaufnıann cal ci uın-channcl lıypcrtension. ıc nıı priıııary pulın onary priınary pulınonary lıypertensi on : AbranlS D. Schulze-Neick I. MageeAG: Sildenalil asa sclective pul ıııo n ary Med 30. of pulıııonary vasodilator in chil dhood priınary pu l ın onary Diker E.Aydoğdu S: Oral sildenalil s itratın sı rad ış ı birkullanııııı. T Urk Kardiyol Derıı A rş 2002 ;30:208-1 O 3 1. the prosıacyclin es. Cl in Clıcst Med 200 1:22:529- Goldsıcin I, Luc TF. Padına-Nathan H. Roscn RC. Stecrs Wl), Wicker PA: Oral sildenalil in the treatment of crcctile dysfu ction. ?>7 Peıros hypertension. N En gl J Med 2000:343:1342 hypcrtension. Hcart 2000:84:E4 1994:12 1:409- 15 tlıcrapy Pharı ııacol 29. hypertension with long- Galie N. Manes A. Branzi A: Medical in gas exchange. J Prasad S, Wilkinson J . Gatzoulis MA: Sildenalil in priınary pulınonary lnterıı vasodilatory rcsponsc to ncbulized inıproveıııenı 28. N Engl J Med 1992:327:76-81 continous intravenous prostacyclin. Ann pul ıııonary Exp Ther 2000:292:512-20 E. Levy PS: The effcct of high doses of blockcrs on survival in llarst RJ. Rubin U .McGoon MD.Caldwell EJ. Long WA. Levy I'S: Survival in Si ldenali l Study Group. N En gl J Med 1998:338: 1397- ı .ıo.ı AJ. Ttırııer SC, Nunn AJ: Cost iıııplications of using inhaled nitric oxide coınpared with epoprostenol for pulınonary lıypcrıcn s i on . 32. .1 Ph arın Techn ol. 1995: l l : 163-66 lıypertc n s i o n . J Anı Mehla S. Sıewart DJ. Langlcbcn D. Levy RD: S h o rt- tc rııı pulıııonaıy Rich S. Mcl.auglılin VV:The effects of clıronic prostacyclin vasodilation wiıh L-arginine in pıılnıonruy hypertension. Circulation 1995:92: 1539-45 thcrapy on cardiac output and syıııptoıııs in pıi ıııary pulıııonary 20. M, Vach iery J L. ct al: Effect of beraprosı oral prostacyclin analogue. in paticnıs with pul nıonnıy of the acute ıhcrapy 19. Hıı ııı bert arterial hyperteıı sioıı : a randoıııised.doublc-bl ind. plncebo- L. Moride Y, Brenot F. et al: Appetite-suppressant H5 18. GalicN. sodiuın .mı deri vativcs. Chest 1998: 114: 195S-9S hypertension . J Anı Coll Cardiol 1999:34:1188-92 1996;335:609-16 ~cıı 17. N. Ueıııatsu M, Okaııa Y. cı al: Effecı of orall y active Siınon neau lcsions of pulıno nary hypertension. Anı J Pathal 1994: 144:275- 16. Nagayıı prostacycline aııa logue on survival of o utpati cıı ts with priıııary Priıııary Pu l nıonary 15. in pnticnts Proc 1998;73:37-45 d nıgs and the ıi sk of pıiıııary pulıııonary hypertension.lntenıational 14. nnııl og u c. hypertension: a doublc-blind randoıııizcd controlled trial. Aııı J Respir Cri ı Care Med 2002: 165:800·804 virus infcction and pulıııonary hypertcnsion: new cases anda review of 86 reported cascs. Mayo Cl in Priıııary pulıno n ary 13. G, Barst RJ , Galie N. ct al: Continous subcutancous infusion of treprostinil , a prostacycl ine fenfluraınine 12. Siınonn emı liver disease. Cli n Chest Med 1996:17: 17-33 ıwo ll . ButtAY. Dinh-Xaun AT.Takao M. Crcıııona G. A kanı in e S: Treatmant of pu l nıonary hypertension with iııı ın unodelicicncy 10. Hi genbottaın TW. Gurubhagavatula I. Palevsky HI : Pulıııonary hypertension in 1997:23:365-94 8. hypertcnsion study group. N Engl J Med 33 . Coll Cardiol. 1999:34:1 184-87 Boeger RH . MuggeA. Bode-Boeger SM. Hcinzcl D. Hoepcr MM. Froclich JC: Differential systc ıııi c and pulınona ry Barst RJ . Rubin U. Long WA. McGoon MD. Rich S. ct al: heınody n anıic A coınp arision of conıin ous artery disease or 1xinıa ry pu lıııoııary hypcrıcıısion . Int J Cliıı convenıionaltherapy inıravenou s epoprosıenol with in priınary pulınonary hypertcnsion . The Pharına col lll cffects of L-argininc in patients with coronary Ther 1996;34:323-28 Tiirk Kardiyol Dern Arş 2003;31 : 105-112 34. Nagaya N, Ueıııaısu M. Oya H, et ı~: Shoıt-ıenn oral adıııinistration of L-arginine in inıprovcs heıııodyııaıııi cs paıienıs wiıh precapillary 37. and cxercise capaciıy pulıııonııry ınorphoge neti c hypertension. Anı J Respir C riı Care Med 2001; 163:887-91 35. Giaid A. Yaııagsawa M, Laıı glebcıı endotelin - I in the lu ngs of hyp erıe n sio n: 36. D, eı al : Expressian of 38. hyperıcııs ioıı. The lıııernaıi onal ınuıaıi o ııs rcccpıor_ ll gene. Arn J PPH Hııııı Genel Conso rtiuın: Heıerozygoııs gerıni i ke in BMPR2. encoding a TGF-B faıııilial priınary pulıno n ary lıyperleıısion . 1993:328: 1732 -9 Rubin U, B adedese h DB . Bars ı RJ. et al: B osenıa n ıh erapy for pulmonary arıeri a l protein 2000;67:737-44 patienıs priınary pulııı o nary N E n g l .J Med DengZ.Morse JH ,Si agerSLcıal: Faıııi l i al pri ıııary pu l ınona ry hyperlension (gene PPH 1) is caıısed by ın u ı aıions in the bone rccepıor. Nature cause Gcneı ics 2000:26:81-4 N Engl J Med 2002:345: 39. 3 19-24 Newınan HJ: Treaııııcn t of priıııary pulınona ry hypcrıen s i on . T he ncxt gencration N Engl J Med 2002:346:933-35 11 2
