Harrison Romatoloji.indb
advertisement
HARRISON Romatoloji Editörler Anthony S. Fauci, md Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda Dennis L. Kasper, md William Ellery Channing Professor of Medicine, Professor of Microbiology and Molecular Genetics, Harvard Medical School; Director, Channing Laboratory, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston Eugene Braunwald, md Distinguished Hersey Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston Stephen L. Hauser, md Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman, Department of Neurology, University of California, San Francisco J. Larry Jameson, md, PhD Dan L. Longo, md Scientific Director, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda and Baltimore Joseph Loscalzo, md, PhD Hersey Professor of Theory and Practice of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine; Physician-in-Chief, Brigham and Women’s Hospital, Boston Professor of Medicine; Vice President for Medical Affairs and Lewis Landsberg Dean, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago HARRISON Romatoloji Editör Anthony S. Fauci, MD Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda Editör Yardımcısı Carol A. Langford, MD, MHS Associate Professor of Medicine; Director, Center for Vasculitis Care and Research, Department of Rheumatic and Immunologic Diseases, Cleveland Clinic, Cleveland Çeviri Editörleri Prof. Dr. Ayşen Akıncı Tan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Prof. Dr. Şebnem Ataman Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı Başkanı Türkiye Romatizma Araştırma ve Savaş Derneği © 2014 Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti. HARRISON Romatoloji Çeviri Editörleri: Prof. Dr. Ayşen Akıncı Tan Prof. Dr. Şebnem Ataman ISBN: 978-605-335-007-1 Harrison’s Rheumatology, Second Edition Anthony S. Fauci, MD ISBN: 978-0-07-174143-9 © Mc Graw Hill Bu kitabın Türkçeye çeviri hakkı ©Mc Graw Hill tarafından Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti.’ne verilmiştir. 5846 ve 2936 sa­yı­lı Fi­kir ve Sa­nat Eser­le­ri ya­sa­sı hükümleri ge­re­ğince her­han­gi bir bö­lü­mü, res­mi ve­ya ya­zı­sı, ya­zar­la­rın ve ya­yın­la­yı­cı­sı­nın ya­zı­lı iz­ni alın­ma­dan tek­rar­la­na­maz, ba­sı­la­maz, kop­ya­sı çı­ka­rı­la­maz, fo­to­ko­pi­si alı­na­maz ve­ya kop­ya an­la­mı ta­şı­ya­bi­le­cek hiç­bir iş­lem ya­pı­la­maz. Yayımcı : Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti. Millet Cad. No:111 34104 Fatih-İstanbul Yayımcı Sertifika No : 15710 Bas­kı / Cilt : No-­bel Mat­ba­acı­lık San. Tic. Ltd. Şti. Kurtini Mevki, General Şükrü Kanatlı Cad. Ömerli - Hadımköy - İstanbul Matbaa Sertifika No : 12565 Sayfa Tasarımı - Düzenleme : Nobel Tıp Kitabevleri, Hakkı Çakır Kapak Tasarım : Hakkı Çakır Bas­kı Tarihi : Eylül 2013 - İstanbul İÇİNDEKİLER Yazarlar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VII Önsöz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IX KISIM I 1 2 İmmün Sisteme Giriş. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 Major Doku Uygunluk Kompleksi. . . . . . . . . . . . 44 Otoimmünite ve Otoimmün Hastalıklar. . . . . . . 57 5 6 7 8 Daniel L. Kastner Çeviri: Dr. Özlem Şahin David C. Seldin, Martha Skinner Çeviri: Dr. Ece Kaptanoğlu 16 Polimiyozit, Dermatomiyozit ve Romatoid Artrit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 İnklüzyon Cisimciği Miyoziti. . . . . . . . . . . . . . . 197 Marinos C. Dalakas Çeviri: Dr. Ajda Bal Hastürk Akut Romatizmal Ateş. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 KISIM III EKLEM VE ÇEVRESİNDEKİ DOKULARIN BOZUKLUKLARI Sistemik Skleroz (Skleroderma) ve İlişkili Hastalıklar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 John Varga Çeviri: Dr. Rezzan Günaydın Jonathan R. Carapetis Çeviri: Dr. H. Fatih Çay, Dr. Cahit Kaçar Robert P. Baughman, Elyse E. Lower Çeviri: Dr. Peyman Yalçın 15 Amiloidoz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 Sistemik Lupus Eritematozus . . . . . . . . . . . . . . . . 66 Peter E. Lipsky Çeviri: Dr. Ali Erhan Özdemirel, Dr. Şebnem Ataman Bevra Hannahs Hahn Çeviri: Dr. Nuran Türkçapar Carol A. Langford, Bruce C. Gilliland Çeviri: Dr. Taciser Kaya 14 Ailesel Akdeniz Ateşi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 İMMÜN-ARACILI HASARA BAĞLI HASTALIKLAR Haralampos M. Moutsopoulos Çeviri: Dr. H. Fatih Çay, Dr. Cahit Kaçar 13 Sarkoidoz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 KISIM II 4 Carol A. Langford, Anthony S. Fauci Çeviri: Dr. Zühre Sarı Sürmeli, Dr. Mehmet Tuncay Duruöz 12 Yineleyen Polikondrit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 Peter E Lipsky, Betty Diamond Çeviri: Dr. Neşe Ölmez Sarıkaya Joel D. Taurog Çeviri: Dr. Özgür Akgül, Dr. Erkan Kılıç, Dr. Salih Özgöçmen 11 Behçet Sendromu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 Gerald T. Nepom Çeviri: Dr. Altınay Göksel Karatepe Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg, Anthony S. Fauci Çeviri: Dr. Aylin Rezvani, Dr. Nihal Özaras Spondiloartritler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 10 Vaskülitik Sendromlar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 SAĞLIKTA ve HASTALIKTA İMMÜN SİSTEM 9 17 Artiküler ve Muskuloskeletal Bozukluklara Sjögren Sendromu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124 Haralampos M. Moutsopoulos Çeviri: Dr. Taciser Kaya V Yaklaşım. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 John J. Cush, Peter E. Lipsky Çeviri: Dr. Hülya Şirzai, Dr. Jülide Öncü, Dr. Kadriye Banu Kuran VI İçindekiler 18 Osteoartrit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 David T. Felson Çeviri: Dr. Şehim Kutlay, Dr. Özge Koçkara 23 Ekstremitelerin Periartiküler Hastalıkları. . . . . 271 Carol A. Langford, Bruce C. Gilliland Çeviri: Dr. Seher Kocaoğlu, Dr. Pınar Borman 19 Gut ve Diğer Kristal İlişkili Artropatiler. . . . . . 235 H. Ralph Schumacher, Lan X. Chen Çeviri: Dr. Yeşim Garip Çimen, Dr. Hatice Bodur 20 Enfeksiyöz Artritler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 Lawrence C. Madoff Çeviri: Dr. Ayşen Akıncı Tan 21 Fibromiyalji. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 Carol A. Langford, Bruce C. Gilliland Çeviri: Dr. F. Figen Ayhan, Dr. Pınar Borman 22 Sistemik Hastalıklar ve Diğer Artritler İle İlişkili Artritler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259 Carol A. Langford, Bruce C. Gilliland Çeviri: Dr. F. Figen Ayhan, Dr. Pınar Borman Ekler Laboratuvar Değerlerin Klinik Önemi. . . . . . . . 277 Alexander Kratz, Michael A. Pesce, Daniel J. Fink Çeviri: Dr. Derya Soy Buğdaycı Gözden Geçirme ve Kendini Değerlendirme. . . . . 299 Charles Wiener, Gerald Bloomfield, Cynthia D. Brown, Joshua Schiffer, Adam Spivak Çeviri: Dr. Fatma Nur Kesiktaş, Dr. Nurdan Paker İndeks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327 YAZARLAR Parantez içindeki numaralar yazar veya yazarların yazdıkları bölümleri göstermektedir. Bevra Hannahs Hahn, MD Professor of Medicine; Chief of Rheumatology; Vice Chair, Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles [4] Robert P. Baughman, MD Professor of Medicine, Cincinnati [13] Gerald Bloomfield, MD, MPH Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Review and SelfAssessment] Barton F. Haynes, MD Frederic M. Hanes Professor of Medicine and Immunology, Departments of Medicine and Immunology; Director, Duke Human Vaccine Institute, Duke University School of Medicine, Durham [1] Cynthia D. Brown, MD Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Review and SelfAssessment] Daniel Kastner, MD, PhD Chief, Genetics and Genomic Section, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institutes of Health, Bethesda [14] Jonathan R. Carapetis, MBBS, PhD Director, Menzies School of Health Research; Professor, Charles Darwin University, Australia [6] Alexander Kratz, MD, PhD, MPH Assistant Professor of Clinical Pathology, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Associate Director, Core Laboratory, Columbia University Medical Center, New YorkPresbyterian Hospital; Director, Allen Pavilion Laboratory, New York [Appendix] Lan X. Chen, MD Clinical Assistant Professor of Medicine, University of Pennsylvania, Penn Presbyterian Medical Center and Philadelphia Veteran Affairs Medical Center, Philadelphia [19] John J. Cush, MD Director of Clinical Rheumatology, Baylor Research Institute; Professor of Medicine and Rheumatology, Baylor University Medical Center, Dallas [17] Carol A. Langford, MD, MHS Associate Professor of Medicine; Director, Center for Vasculitis Care and Research, Department of Rheumatic and Immunologic Diseases, Cleveland Clinic, Cleveland [10, 12, 21, 22, 23] Marinos C. Dalakas, MD Professor of Neurology; Chief, Neuromuscular Diseases Section, NINDS, National Institute of Health, Bethesda [16] Peter E. Lipsky, MD Chief, Autoimmunity Branch, National Institute of Arthritis, Musculoskeletal, and Skin Diseases, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Bethesda [3, 5, 17] Betty Diamond, MD Chief, Autoimmune Disease Center, The Feinstein Institute for Medical Research, New York [3] Elyse E. Lower, MD Professor of Medicine, University of Cincinnati, Cincinnati [13] Anthony S. Fauci, MD, DSc (Hon), DM&S (Hon), DHL (Hon), DPS (Hon), DLM (Hon), DMS (Hon) Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda [1, 10] Lawrence C. Madoff, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston [20] David T. Felson, MD, MPH Professor of Medicine and Epidemiology; Chief, Clinical Epidemiology Unit, Boston University, Boston [18] Haralampos M. Moutsopoulos, MD Professor and Chair, Department of Pathophysiology, School of Medicine, National University of Athens, Greece [8, 11] Daniel J. Fink,† MD, MPH Associate Professor of Clinical Pathology, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York [Appendix] Gerald T. Nepom, MD, PhD Director, Benaroya Research Institute at Virginia Mason; Professor, University of Washington School of Medicine, Seattle [2] Bruce C. Gilliland,† MD Professor of Medicine and Laboratory Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle [12, 21, 22, 23] Michael A. Pesce, PhD Clinical Professor of Pathology, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Director of Specialty Laboratory, New York Presbyterian Hospital, Columbia University Medical Center, New York [Appendix] †Vefat etmiş. VII VIII Yazarlar Joshua Schiffer, MD Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Review and SelfAssessment] Adam Spivak, MD Department of Internal Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Review and SelfAssessment] H. Ralph Schumacher, MD Professor of Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia [19] Joel D. Taurog, MD Professor of Internal Medicine, William M. and Gatha Burnett Professor for Arthritis Research, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas [9] David C. Seldin, MD, PhD Professor of Medicine and Microbiology; Director, Amyloid Treatment and Research Program Section of HematologyOncology, Department of Medicine, Boston University School of Medicine and Boston Medical Center, Boston [15] Martha Skinner, MD Professor of Medicine, Boston University School of Medicine; Director, Special Projects, Amyloid Treatment and Research Program, Boston [15] Kelly A. Soderberg, PhD, MPH Director, Program Management, Duke Human Vaccine Institute, Duke University School of Medicine, Durham [1] John Varga, MD Hughes Professor of Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago [7] Charles Wiener, MD Professor of Medicine and Physiology; Vice Chair, Department of Medicine; Director, Osler Medical Training Program, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore [Review and Self-Assessment] ÖNSÖZ Harrison’un İç Hastalıkları kitabının 60 yıldan daha fazla zaman önceki ilk basımıyla başlayan tıbbi bilginin yaygınlaştırılması amacının bir devamı olarak 2006’da ilk Harrison’un romatoloji kitabı yayınlanmıştır. Harrison’un İç Hastalıkları kitabındaki immünoloji ve romatoloji bölümlerinden oluşan bu kitap okuyuculara romatoloji alanında güncel pratik ve bilimsel görüşü vermeyi hedeflemektedir. Yayınlanmasıyla birlikte kitabın sadece romatolojiye yeni başlayan genç romatologlar tarafından değil; aynı zamanda iç hastalıklarının bu son derece dinamik alt uzmanlık alanında son gelişmeleri takip etmek isteyen çeşitli sağlık profesyonelleri tarafından da takip edilmesi bizi memnun etmiştir. Harrison’un romatoloji kitabının bu baskısı ile bu çok önemli ve sürekli değişen alanda daha fazla bilgi sahibi olmak isteyen tüm tıp öğrencilerine romatoloji ve immünoloji liderlerinin uzman görüşlerini sağlamak istedik. Romatoloji alanındaki medikal tedavinin değişik yönleri insan sağlığını büyük ölçüde etkilemektedir. Kas-iskelet sistemi semptomları hastaların tıbbi yardıma gerek duydukları en sık nedenlerden biridir, ve günümüzde her üç kişiden birinin artritten etkileneceği tahmin edilmektedir. Eklem ve kas ağrısı sadece yaşam kalitesini etkilemek ve sakatlığa neden olmakla kalmaz aynı zamanda ciddi inflamatuvar, enfeksiyöz veya neoplastik hastalıkların habercisi de olabilir. Romatizmal hastalıklar sık görülmeleri ve hastalığın kendisinin yaratttığı morbidite yanında uygulanan tedavi yöntemleri nedeniyle de tüm hekimleri etkilemektedir. Her ne kadar bağ dokusu romatolojinin temelini oluştursa da bu uzmanlık alanı iç hastalıklarının çeşitliliğinin ve kompleksliğinin tipik bir örneği olarak çok geniş bir alanda medikal bozuklukları içerir. Romatizmal hastalıklar monoartiküler artropati ile karakterize olaylardan önemli ölçüde morbidite ve mortalite riski taşıyan multisistem hastalıklara kadar geniş bir alanı kapsar. Bu nedenle etkili bir romatolojik yaklaşım için geniş-tabanlı tanısal yetenek, güçlü bir iç hastalıkları temel bilgisi, yaşam-tehdit edici hastalıkları tanıyabilme yeteneği ve yarar-zarar dengesinin iyi tartıldığı çok farklı tedavi yöntemlerini kullanma ve takip etme bilgisinin olması gerekir. Bu zorlukların anlaşılması ile hastaların yaşam kaliteleri daha da geliştirilebilir. Bütün bu faktörler nedeniyle romatoloji iç hastalıklarının çok önemli bir alanı olarak kabul edilmektedir. Hem klinisyenlerin hem de biyomedikal araştırmacıların ilgisini çeken başka bir romatoloji alanı ise immunoloji ve otoimmünite ile olan ilişkisidir. Romatoloji alanındaki ilk çalışmalardan itibaren inflamasyonun klinik ve histolojik kanıtları immün sistemin bir çok eklem ve doku hasarını etkilediğini ortaya koymuştur. Laboratuvar araştırmaları sadece bu hastalıkların immünolojik temelini kanıtlamakla kalmamış aynı zamanda bir çok klinik durumda rol oynayan spesifik mekanizmaları ortaya koymuştur. Hastalıklarda rol alan yolakların tanınması ve spesifik immün fonksiyonları hedefleyebilme potansiyeli bir çok romatizmal hastalığın tedavisinde çığır açmıştır. Bu tip araştırmalar geniş bir yelpazedeki romatizmal hastalıkların patogenezine ışık tutmaya devam edecektir, ve ağrıyı dindirmek, eklem ve organ hasarını azaltmak ve genel klinik sonucu düzeltmek için daha etkili özgün tedavilerin bulunmasına yol açacaktır. Bu kitap iç hastalıkları alanında romatolojinin öneminin ve hızlı bilimsel gelişmenin vurgulanması amacıyla geliştirilmiştir. Son baskıdan sonraki kısa sürede dahi romatoloji alanında gözlenen birçok yeniliğin bir gerekliliği olarak doğmuştur. Bu kitap, katkılarıyla hastalarımıza büyük faydalar sağlayan hem laboratuvarda hem de hasta başında çalışarak kendini bu işe adamış bir çok kişinin yoğun çalışması ürünüdür. Yazarlar bu kitabın sadece romatizmal hastalıklar konusunda bilgiyi arttırmakla kalmayıp aynı zamanda bu çekici uzmanlık alanının daha iyi tanınmasına yardımcı olacağını ummaktadırlar. Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de giderek daha yaygınlaşan kas-iskelet sistemi bozuklukları ve romatizmal hastalıkların tanı ve tedavisinde, sadece ilgili uzmanlıklara değil gerek tıp eğitimi süresince gerek- se de mezuniyet sonrası tüm hekimlere faydalı bir kaynak ve yol gösterici olacağını düşündüğümüz bu seçkin kitabın çevirisine katkıda bulunan herkese teşekkür ederiz. Prof. Dr. Ayşen Akıncı Tan Prof. Dr. Şebnem Ataman Anthony S. Fauci, MD Carol A. Langford, MD, MHS IX BİLGİLENDİRME Tıp sürekli değişen bir bilimdir. Yeni araştırmalar ve klinik deneyimler bilgimizi geliştirdikçe tedavi ve ilaç seçeneklerinde de değişiklikler gerekmektedir. Bu çalışmanın yazarları ve yayıncısı, baskı aşamasında kabul edilen standartlar içinde tam bilgiyi sağlayabilmek için güvenilir olduğu bilinen kaynaklarla kontrol yapmışlardır. Ancak, insani hatalar ya da medikal tıpta oluşabilecek muhtemel değişiklikler açısından, ne yazarlar ne yayıncı ne de bu çalışmanın hazırlanması veya yayınlanmasına katkıda bulunanlar buradaki bilginin her açıdan eksiksiz ve doğru olduğunu garanti ederler, ve herhangi bir yanlışlık veya eksiklikler için ya da buradaki bilginin kullanılmasından doğan sonuçlar açısından sorumlu tutulurlar. Okuyucuların buradaki bilgileri doğrulamak için başka kaynakları kullanmaları önerilir. Örnek olarak; özellikle kullanmayı planladıkları ilaç için prospektüsteki ürün ile ilgili bilgileri kontrol ederek bu kitaptaki bilgilerin doğru olup olmadığını ve önerilen dozda ya da uygulama kontrendikasyonlarında bir değişiklik olup olmadığını kontrol etmelidirler. Bu öneriler özellikle yeni veya nadir kullanılan ilaçlar için önemlidir. ÇEVİRENLER Dr. Özgür Akgül Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizik Tedavi Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Prof. Dr. Rezzan Günaydın Ordu Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Doç. Dr. Ajda Bal Hastürk Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Kliniği Prof. Dr. Ayşen Akıncı Tan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Prof. Dr. Şebnem Ataman Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Prof. Dr. Cahit Kaçar Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Doç. Dr. F. Figen Ayhan Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği Prof. Dr. Ece Kaptanoğlu Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Doç. Dr. Hatice Bodur Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği Doç. Dr. Altınay Göksel Karatepe İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği Prof. Dr. Pınar Borman Hacettepe Üniverstesi Tıp Fakültesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Doç. Dr. Taciser Kaya İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği Doç. Dr. Derya Soy Buğdaycı İstanbul Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Eğitim ve Araştırma Hastanesi Doç. Dr. Fatma Nur Kesiktaş İstanbul Mehmet Akif Ersoy Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim Araştırma Hastanesi Dr. H. Fatih Çay Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fiziksel Tıp Rehabilitasyon ve Romatoloji Kliniği Dr. Erkan Kılıç Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Uzm. Dr. Yeşim Garip Çimen Özel Başak Tıp Merkezi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Uzman Hekimi Ankara Dr. Seher Kocaoğlu Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği Dr. Özge Koçkara Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Prof. Dr. Mehmet Tuncay Duruöz Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı XI XII Çevirenler Doç. Dr. Kadriye Banu Kuran Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği Yard. Doç. Dr. Aylin Rezvani Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Prof. Dr. Şehim Kutlay Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Doç. Dr. Neşe Ölmez Sarıkaya İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Kliniği Uzm. Dr. Jülide Öncü Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği Uzm. Dr. Zühre Sarı Sürmeli Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Doç. Dr. Nihal Özaras Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Dr. Ali Erhan Özdemirel Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Dr. Salih Özgöçmen Erciyes Üniversitesi, Tıp Fakültesi Fizisel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı Doç. Dr. Nurdan Paker İstanbul Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Eğitim ve Araştırma Hastanesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Doç. Dr. Özlem Şahin Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Uzm. Dr. Hülya Şirzai Ankara Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Eğitim ve Araştırma Hastanesi Prof. Dr. Nuran Türkçapar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Araştırma ve Uygulama Hastanesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim dalı Prof. Dr. Peyman Yalçın Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı KISIM I SAĞLIKTA ve HASTALIKTA İMMÜN SİSTEM BÖLÜM 1 İMMÜN SİSTEME GİRİŞ Barton F. Haynes Kelly A. Soderberg Anthony S. Fauci Çeviri: Yard. Doç. Dr. Aylin Rezvani, Doç. Dr. Nihal Özaras Tanımlar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Giriş. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 Doğal İmmün Sistem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Patern Tanıma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Doğal İmmünitenin Efektör Hücreleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Sitokinler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Edinsel İmmün Sistem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 Normal İmmün Yanıtların Düzenlenmesinde Hücresel Etkileşimler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 TANIMLAR • Edinsel İmmün Sistem: T ve B lenfosit aracılıklı sonradan gelişen immün yanıt sistemi. Bu hücrelerce oluşturulan immün yanıtlar, organizmanın gelişimi sırasında ve yaşamı boyunca yeniden düzenlenen genlerin ürünleri olan klonotipik reseptörler tarafından spesifik antijenlerin tanınması esasına dayanır. Edinsel immün sistemin diğer hücreleri, antijen sunan hücrelerin farklı tipleridir. • Antikorlar: B hücre gelişimi sırasında yeniden düzenlenen genler tarafından kodlanan; antijene karşı B hücre reseptörünün ana bileşenini oluşturan immünglobulin ağır ve hafif zincirlerinden oluşan, B hücre tarafından üretilmiş moleküllerdir. Antikorlar, B hücre yüzeyinde antijen tanıyan moleküller olarak ya da plazma ve diğer vücut sıvılarında salgılanmış moleküller olarak bulunabilirler (Tablo 1-11). • Antijenler: Edinsel veya doğal immün sistem tarafından tanınarak immün hücre tetiklenmesi, T hücre aktivasyonu ve/veya B hücre antikor üretimine yol açan yabancı ya da öz moleküllerdir. • Antimikrobiyal peptidler: Doğal immün sistemin hücreleri tarafından üretilen, anti-enfeksiyöz ajan aktivitesine sahip olan, uzunluk olarak 100 aminoasitten kısa peptidlerdir (Tablo 1-2). • Apoptoz: Hücrelerin yüzeyindeki çeşitli “ölüm reseptörleri” ile verilen sinyalin [örneğin tümör nekrozis faktör (TNF) reseptörleri, CD95], kaspaz ailesi mole- • • • • 2 İmmün Tolerans ve Otoimmünite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Programlanmış Hücre Ölümünün Hücresel ve Moleküler Kontrolü. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Mikroplara veya Konakçı Dokulara Karşı İmmün-Aracılı Hasarın Mekanizmaları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 İmmün Fonksiyonu Klinik Değerlendirmesi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 İmmünoterapi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 küllerinin aktivasyonunu içeren bir sinyalizasyon kaskadına neden olduğu ve DNA bölünmesi ve hücre ölümüne yol açtığı programlı hücre ölümü işlemidir. Aşırı inflamasyona neden olmayan apoptoz, inflamatuvar yanıt oluşturan hücre nekrozu ile karıştırılmamalıdır. B lenfositler: Yüzey immünglobulini eksprese eden (antijen için B hücre reseptörü) ve antijenle etkileşimden sonra spesifik antikor salgılayan, kemik iliği kaynaklı veya bursa eşdeğerindeki lenfositlerdir (Şekil 1-2, 1-6). Antijen için B hücre reseptörleri: Postnatal B hücre gelişimi sırasında yeniden düzenlenen; antijeni Ig ağır ve hafif zincir değişken bölgeleri ile tanıyan ve B hücresine antijen-spesifik antikor üretmek üzere kalıcı olarak farklılaşması için sinyal gönderen yüzey immünglobulin (Ig) ve ilgili Ig αβ zincir moleküllerinden oluşmuş yüzey molekül kompleksidir (Şekil 1-8). İnsan lökosit farklılaşma antijenlerinin CD klasifikasyonu: Monoklonal antikor teknolojisinin gelişmesi, çok sayıda yeni lökosit yüzey molekülünün bulunmasına yol açtı. 1982’de Birinci Uluslar Arası Lökosit Farklılaşma Antijenleri Çalıştayı, insan lökosit hücre-yüzey molekülleri için bir isimlendirme belirlemek üzere toplandı. Bu çalıştay ve ondan sonraki lökosit farklılaşma çalıştaylarında, lökosit antijenleri için cluster of differentiation (CD) klasifikasyonu ortaya konmuştur (Tablo 1-1). Kemokinler: İmmün hücre hareketi ve dolaşım yollarını düzenleyen çözünebilir moleküllerdir. GİRİŞ İnsan immün sistemi, konağı, mikroplar ve onların virulans faktörlerinden korumak için karmaşık defans mekanizmaları oluşturmak üzere milyonlarca yıl içinde vertebralı ve vertebrasız organizmalarda evrim geçirmiştir. Normal immün sistemin üç anahtar özelliği vardır: neredeyse sınırsız sayıda patojenin tanınmasını sağlayan çok geniş antijen reseptör repertuarı, hızlı anımsama ile immün cevabı oluşturmak için immün bellek ve normal öz dokulara immün hasarı önlemek için immünolojik tolerans. Vertebrasızlardan itibaren insanlar, patojenleri tanımak için germ serisi tarafından kodlanmış proteinleri kullanan bir defans sistemi olan doğal immün sistemi kalıtsal olarak aktarmıştır. Makrofajlar, dendritik hücreler, doğal öldürücü lenfositler (NK) gibi doğal immün sistemin hücreleri, mikropların çoğunda korunmuş olan patojenle ilişkili moleküler paternleri (PAMP’lar) tanır ve patern tanıma reseptör moleküllerinin (PRR’ler) farklı bir setini kullanır. Mikropların doğal immün sistem tarafından tanınmasının önemli bileşenleri (1) germ serisi tarafından kodlanan konak moleküllerin tanınması (2) ana mikrop virulans faktörlerin tanınması ama öz moleküllerin tanınmaması ve (3) benign yabancı moleküllerin veya mikropların tanınmaması. Patojenlerle karşı karşıya gelindiğinde, makrofajlar ve NK hücreleri patojenleri direkt olarak öldürebilir veya dendritik hücrelerin işbirliği ile enfeksiyonu yavaşlatacak ve insan immün sistemin sonradan gelişen kolu olan edinsel immün sistemi kuvvetlendirecek olaylar serisini aktive edebilir. Edinsel immün sistem sadece vertebralılarda bulunur ve gen yeniden düzenlenmesi ile T ve B hücre lenfositleri üzerinde antijen reseptörleri oluşması esasına dayanır; böylece T veya B hücreleri yüzeylerinde, çevredeki çok sayıdaki enfeksiyöz ajanın farklı antijenlerini spesifik olarak tanıma yeteneğine sahip özgün antijen reseptörleri eksprese ederler. Öz antijenlere toleransın (non-reaktivite) devamını sağlayan hassas düzenlenmiş spesifik tanıma mekanizmaları ile birlikte T ve B lenfositleri vertebralı konak defansına spesifisite ve immün bellek sağlar. Bu bölümde doğal ve edinsel immün sistemi oluşturan hücresel bileşenler, anahtar moleküller (Tablo 1-1) ve mekanizmalar ile edinsel immün sistemin, doğal 3 İmmün Sisteme Giriş notipik T hücre reseptörü (TCR) α ve β zincirlerinden meydana gelen, postnatal T hücre gelişimi sırasında yeniden düzenlenen yüzey molekülleri kompleksidir. TCR-α ve –β zincirleri, antijen sunan hücre MHC sınıf I veya II moleküllerine fiziksel olarak bağlı protein antijenlerinin peptid parçalarını tanır ve etkin fonksiyonlara aracılık etmek için CD3 kompleksi yoluyla sinyalizasyon oluşturur (Şekil 1-7). • Tolerans: B ve T lenfositlerin antijen sunan hücre ko-stimulatuar moleküllerinin ekspresyonu yokluğunda yabancı veya öz antijenlerle karşılaşmasından kaynaklanan B ve T hücrelerin antijenlere cevapsızlığıdır. Antijenlere tolerans, santral (T hücreleri için timüste veya B hücreleri için kemik iliğinde) ya da periferal immün sistemdeki bölgelerde periferal olarak çeşitli mekanizmalarla sağlanır ve devam ettirilir. BÖLÜM 1 • Kompleman: Görevleri, patojenlerin lizisi ve/veya onların nötrofiller ve retiküloendotelial sistemin monosit/makrofaj hücreleri tarafından fagosite edilmeleri için hedef haline getirmek olan plazma enzimleri ve efektör proteinlerin kaskad serileridir. • Ko-stimulatuar moleküller: Aktive T hücreleri üzerindeki ligandlara bağlanınca (CD28 veya CD40 ligandı gibi) T hücre aktivasyonuna yol açan antijen sunan hücrelerin molekülleridir (B7-1 ve B7-2 veya CD40 gibi) (Şekil 1-7). • Sitokinler: İmmün hücrelerin büyüme ve aktivasyonunun düzenlenmesinde rol alan, normal ve patolojik immün ve inflamatuvar yanıtlara aracılık eden spesifik hücresel reseptörler ile etkileşen çözünebilir proteinlerdir (Tablo 1-6, 1-8, 1-9). • Dendritik Hücreler: Edinsel immün sistemin miyeloid ve/veya lenfoid seri antijen sunan hücreleridir. Olgunlaşmasını tamamlamamış dendritik hücreler veya dendritik hücre öncüleri, enfeksiyonlara yüksek düzeyde sitokin üretimi ile cevap veren doğal immün sisteminin ana bileşenleridir. Dendritik hücreler, hem sitokin üretimi ile doğal immün yanıtların, hem T lenfositlere antijen sunarak edinsel immün yanıtların ana başlatıcılarıdır (Şekil 1-2 ve 1-3, Tablo 1-5). • Doğal immün sistem: Patojenleri tanıyan ve patojen eliminasyonunun çeşitli mekanizmalarını tetikleyen germ hücre serisi tarafından kodlanmış patern tanıma reseptörlerini (PRR’ler) taşıyan konakçı hücrelerinin immün tanıma sistemidir. Doğal immün sistemin hücreleri, doğal öldürücü (NK) hücre lenfositlerini, monosit/makrofajları, dendritik hücreleri, nötrofilleri, bazofilleri, eozinofilleri, doku mast hücrelerini ve epitelial hücreleri içerir (Tablo 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-10). • Büyük granüler lenfositler: Öz majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf I moleküllerini az sayıda bulunduran veya hiç bulundurmayan yabancı ve konakçı hücreleri öldürebilen NK hücre aktivitesine sahip azurofilik sitotoksik granüllü doğal immün sistem lenfositleridir. • Doğal Öldürücü Hücreler: Malign transformasyon geçiren hücreler ya da virüsle enfekte hücreler gibi öz-MHC sınıf I moleküllerini az sayıda bulunduran veya hiç bulundurmayan hedef hücreleri öldüren büyük granüler lenfositlerdir. NK hücreleri özMHC sınıf I varlığında öldürücü hücre fonksiyonunu inhibe eden reseptörler eksprese ederler (Şekil 1-4). • Patojenle ilişkili moleküler paternler (PAMP’lar): Doğal immünite aracılığında konak hücresi patern tanıma reseptörleri tarafından tanınan büyük mikroorganizma grupları tarafından eksprese edilen, değişmeyen moleküler yapılardır (Şekil 1-1). • Patern Tanıma Reseptörleri (PRR’ler): Patojenle ilişkili moleküler paternleri tanıyan doğal immün sistem hücreleri tarafından eksprese edilen germ serisi tarafından kodlanmış reseptörlerdir (Tablo 1-3). • T hücreleri: Yardımcı, regulatuar ve sitotoksik T lenfositleri içeren edinsel hücresel imün yanıtlara aracılık eden timüsten derive lenfositlerdir (Şekil 1-2, 1-3, 1-6). • Antijen için T hücre reseptörleri: Sabit γ, d, e, z ve h zincirlerinden oluşan CD3 kompleksi ile ilişkili klo- 4 TABLO 1-1 İNSAN LÖKOSİT YÜZEY ANTİJENLERİ - LÖKOSİT FARKLILAŞMA ANTİJENLERİNİN CD SINIFLANDIRMASI KISIM I Sağlıkta ve Hastalıkta İmmün Sistem YÜZEY ANTİJENİ (DİĞER İSİMLERİ) AİLESİ MOLEKÜLER KİTLE, kDa DOĞUM LİGAND (LAR) FONKSİYONU CD1a (T6, HTA-1) Ig 49 CD, kortikal timosit, dendritik hücrelerin Langerhans tipi TCRgd T hücreleri CD1 molekülleri, TCRgd T hücrelerine M. leprae ve M. tuberculosis gibi intrasellüler bakterilerin lipit antijenlerini sunarlar CD1b Ig 45 CD, kortikal timosit, Langerhans tipi dendritik hücreler TCRgd T hücreleri CD1c Ig 43 DC, kortikal timosit, B hücre alt tipleri, Langerhans tipi dendritik hücreler TCRgd T hücreleri CD1d Ig ? Kortikal timositler, intestinal epitel, dendritik hücrelerin Langerhans tipi TCRgd T hücreleri CD2 (T12, LFA-2) Ig 50 T, NK CD58, CD48, CD59, CD15 Alternatif T hücre aktivasyonu, T hücre anerjisi, T hücre sitokin yapımı, T veya NK aracılı sitolizis, T hücre apopitozu, hücre adezyonu CD3 (T3, Leu-3) Ig g:25-28, d:21-28, e:20-25, h:21-22, z:16 T TCR ile birlikte T hücre aktivasyon ve fonksiyonu; z bir CD3 kompleksinin sinyal iletimi CD4 (T4, Leu-3) Ig 55 T, miyeloid MHC-II, HIV, gp120, IL-16 SABP T hücre seçimi, T hücre aktivasyonu, p56/ck ile sinyal iletimi, HIV için primer reseptör CD7 (3A1, Leu-9) Ig 40 T, NK K-12 (CD7L) T ve NK hücre sinyal iletimi ve IFN-g’nın regülasyonu, TNF-a yapımı CD8 (T8, Leu-2) Ig 34 T MHC-I T hücre seçimi, T hücre aktivasyonu, p56/ck ile sinyal iletimi CD14 (LPSreseptörü) LRG 53-55 M, G (zayıf ), miyeloid öncüler hariç Endotoksin (lipopolisakkarit), lipoteikoik asit, PI TLR4, doğal immünitenin LPS ve diğer PAMP ile aktivasyonuna aracılık eder CD19 (B4) Ig 95 B (plazma hücreleri hariç), FDC Bilinmiyor CD21 ve CD81 ile birlikte B hücre gelişim, aktivasyon ve farklılaşmasında etkili bir kompleks formu yapar CD20 (B1) Tayin edilmemiş 33-37 B (plazma hücreleri hariç) Bilinmiyor Hücre sinyalizasyonu, B hücre aktivasyonu ve proliferasyonu için önemli olabilir CD21 (B2, CR2, EBV-R, C3dR) RCA 145 Matür B, FDC, timosit alt grupları C3d, C3dg, iC3b, CD23, EBV CD21 ve CD81 ile birlikte B hücre gelişim, aktivasyon ve farklılaşmasında etkili bir kompleks formu yapar, EBV için reseptör (Devam ediyor) 5 TABLO 1-1 (DEVAMI) İNSAN LÖKOSİT YÜZEY ANTİJENLERİ - LÖKOSİT FARKLILAŞMA ANTİJENLERİNİN CD SINIFLANDIRMASI MOLEKÜLER KİTLE, kDa DOĞUM LİGAND (LAR) FONKSİYONU CD22 (BL-CAM) Ig 130-140 Matür B CDw75 Hücre adezyonu, p72sky, p53/56 lyn, P13 kinaz, SHP1, fLCg ile birlikte sinyal iletimi CD23 (FceRII, B6, C-tip Leu-20, BLAST-2) lektin 45 B, M, FDC IgE, CD21, CD11b, CD11c IgE sentezini düzenler, monositlerden sitokin salınımı CD28 Ig 44 T, plazma hücresi CD80, CD86 T hücre aktivasyonu için kostimülatör, T hücre aktivasyon ve anerjisi arasındaki kararda etkilidir CD40 TNFR 45-50 B, DD, EC, timik epitel, MP, kanserler CD154 B hücre aktivasyonu, proliferasyon ve farklılaşması, GC’lerin oluşumu, izotip dönüşümü, apoptozdan korunma CD45 (LCA, T200, B220) PTP 180, 200, 210, 220 Tüm lökositler Galektin-1, CD2, CD3, CD4 T ve B aktivasyonu, timosit gelişimi, sinyal iletimi, apopitozis CD45RA PTP 210, 220 T alt grupları, medüller Galektin-1, CD2, timositler, “naif “ T CD3, CD4 Ekson 4 (A) içeren CD45 izoformu, T hücre alt grubuna sınırlı CD45RB PTP 200,210, 220 Tüm lökositler Galektin-1, CD2, CD3, CD4 Ekson 5 (B) içeren CD45 izoformu CD45RC PTP 210, 220 T alt grupları, medüller Galektin-1, CD2, timositler, “naif “ T CD3, CD4 Ekson 6 (C) içeren CD45 izoformu, T hücre alt grubuna sınırlı CD45RO PTP 180 T alt grupları, kortikal timositler “bellek “ T Galektin-1, CD2, CD3, CD4 Farklı eklenmiş eksonlar içermeyen CD45 izoformu, T hücre alt grubuna sınırlı CD80 (B7-1, BB1) Ig 60 Aktive B ve T, MP, DC CD28, CD152 T hücre aktivasyonunun yardımcı regülatörü; T hücre aktivasyonunu CD28 aktive eder ve CD152 inhibe eder CD86 (B7-2, B70) Ig 80 B alt grupları, DC, EC, aktive T, timik epitel CD28, CD152 T hücre aktivasyonunun yardımcı regülatörü; T hücre aktivasyonunu CD28 aktive eder ve CD152 inhibe eder CD95 (APO-I, Fas) TNFR 135 Aktive T ve B Fas ligand Apopitoza aracılık eder CD152 (CTLA-4) Ig 30-33 Aktive T CD80, CD86 T hücre proliferasyonunu inhibe eder CD154 (CD40L) TNF 33 Aktive CD4+ T, CD8+ T alt grubu, NK, M, bazofil CD40 T hücre aktivasyonu, B hücre proliferasyon ve farklılaşması için kostimülatör Not: CTLA, sitotoksik T lenfosit ilişkili protein; DC, dendritik hücre; EBV, Epstein-Barr virüs; EC, endotel hücresi; ECM, ekstrasellüler matriks; Fcg RIIIA, düşük afiniteli IgG reseptör izoformu A; FDC, folliküler dendritik hücreler; G, granülositler; GC, germinal merkez; GPI, glikozil fosfotidilinozitol; HTA, insan timosit antijeni; IgG, immünglobulin G; LCA, lökosit ortak antijeni; LPS, lipopolisakkarit; MHC-I, mojor doku uygunluk antijeni; MP, makrofajlar; Mr, relatif moleküler kitle; NK, doğal öldürücü hücre; P, trombositler; PBT, periferik kan T hücreleri; PI, fosfotidilinozitol; PI3K, fosfotidilinozitol 3-kinaz; PLC, fosfolipaz C; PTP, protein trozin fosfataz; TCR, T hücre reseptörü; TNF, tümör nekrozis faktör; TNFR, tümör nekrozis faktör reseptörü. İnsan antijenlerinin genişletilmiş “cluster of differentiation (CD)” listesi için http://harrisons. accessmedicine.com’dan Harrison’s online’a bakınız ve en son insan lökosit farklılaşma antijenleri çalıştayı (VII)’ndan CD insan antijenlerinin tam listesi için http://www.ncbi.nlm.nih.gov/prow/guide’a bakınız. Kaynak: T Kishimoto et al (eds): Leukocyte Typing VI, New York, Garland Publishing 1997; R Brines et al: Immunology Today 18S:1, 1997; ve S Shaw ed: Protein Reviews on the Web www.ncbi.nlm.nih.gov/prow/guide. İmmün Sisteme Giriş AİLESİ BÖLÜM 1 YÜZEY ANTİJENİ (DİĞER İSİMLERİ) 6 KISIM I immün sistem tarafından oluşturulan konak defansına nasıl katkıda bulunduğu anlatılmaktadır. Doğal ve edinsel immün yanıtların hücresel ve moleküler temellerinin belirlenmesi; inflamatuvar, otoimmün, enfeksiyöz ve immün yetmezlik hastalıklarının patogenezinin anlaşılmasında çok önemlidir. DOĞAL İMMÜN SİSTEM Sağlıkta ve Hastalıkta İmmün Sistem İnsanlar da dahil tüm çok hücreli organizmalar, germ serisi tarafından kodlanan ve büyük patojen gruplarını tanıyan sınırlı sayıda moleküllerin kullanımını geliştirmişlerdir. Çok sayıdaki insan patojenleri nedeniyle insan doğal immün sistemin konak molekülleri “tehlike sinyalleri”ni hisseder ve pekçok patojen tarafından paylaşılan ortak moleküler yapılar olan PAMP’ları tanır ya da ısı şok proteinleri ve ekstrasellüler matriksin fragmanları gibi enfeksiyona yanıt olarak üretilen konak hücre moleküllerini tanır. PAMP’lar bakteriyel endotoksin gibi patojenin virulansı ve yaşaması için çok önemli korunmuş yapılar olmalıdırlar; böylece patojenler insan doğal immün yanıtından kurtulmak için PAMP’ların moleküllerini mutasyona uğratamazlar. PRR’ler, PAMP’lar veya konak tehlike sinyal moleküllerini tanıyan konak doğal immün sistemin proteinleridir (Tablo 1-2, 1-3). Bu nedenle patojen moleküllerin TABLO 1-2 DOĞAL İMMÜN SİSTEMİN MAJOR KOMPONENTLERİ Patern tanıma reseptörleri (PRR) C tipi lektinler, lösinden zengin proteinler, temizleme reseptörleri, pentraxinler, lipit transferazlar, integrinler Antimikrobiyal peptidler a-defensinler, b-defensinler, katelin, protegrin, granülizin, histatin, sekretuar lökoproteaz inhibitörü ve probiotikler Hücreler Makrofajlar, dendritik hücreler, NK hücreleri, NK-T hücreleri, Nötrofiller, eozinofiller, mast hücreleri, bazofiller ve epitel hücreleri Kompleman komponentleri Klasik ve alternatif kompleman yolu ve kompleman komponentlerine bağlanan proteinler Sitokinler Konak defansı ve inflamasyonuna aracılık eden ve ayrıca kazanılmış immün yanıtları etkileyen ve düzenleyen otokrin, parakrin, endokrin sitokinler TABLO 1-3 DOĞAL İMMÜN SİSTEMİN MAJOR PATERN TANIMA RESEPTÖRLERİ (PRR) PRR PROTEİN AİLESİ EKSPRESYON YERİ ÖRNEKLER LİGANDLAR (PAMP’LAR) PRR’NİN FONKSİYONLARI Toll-benzeri reseptörler Çeşitli hücre tipleri TLR 2-10 (Bkz. Şek. 1-1 ve Tablo 1-4) Bakteriyel ve rial karbonhidratlar Çeşitli patojenlere cevap vermesi ve adaptif immün yanıtları başlatmaları için doğal immün hücreleri uyarırlar C-tipi lektinler Plazma proteinleri Kollektinler Terminal mannoz Bakteri ve virus opsonizasyonu, kompleman aktivasyonu Humoral Makrofajlar, dendritik hücreler Makrofaj, mannoz reseptörü HLA üzeindeki karbonhidratlar Patojenlerin fagositozu Hücresel NK hücreleri NGK2-A Lösinden zengin proteinler Makrofajlar, dendrik CD14 hücreler, epitel hücreleri Lipopolisakkarid (LPS) LPS ve Toll proteinlerine bağlanır Temizleme reseptörleri Makrofaj Makrofaj, temizleme reseptörleri Bakteri hücre duvarı Bakterinin fagositozu Pentraksinler Plazma proteini C-reaktif protein Fosfatidil kolin Bakteri opsonizasyonu, kompleman aktivasyonu Plazma proteini Serum amiloid-P Bakteri hücre duvarı Bakteri opsonizasyonu, kompleman aktivasyonu Lipit transferazlar Plazma proteini LPS bağlayıcı protein LPS LPS bağlar, LPS’yi CD14’e transfer eder İntegrinler CD11b, c; CD18 LPS Hücrelere sinyal gönderir, fagositozu aktive eder Makrofaj, dendritik hücre, NK hücreleri HLA self peptidleri eksprese eden konakçı öldürülmesini inhibe eder Not: PAMP, patojenle ilişkili moleküler paternler. Kaynak: R Medzhitov, CA Janeway, Jr: Curr Opin Immunol 9:4,1997. izniyle adapte edilmiştir. Proteinlerin major PRR aileleri; C tipi lektinleri, lösinden zengin proteinleri, makrofaj temizleyici reseptör proteinleri, plazma pentraksinleri, lipid transferazları ve integrinleri içerir (Tablo 1-3). C tipi lektin alanlarına sahip büyük bir PRR kollajenaz glikoprotein grubu kollektinler olarak isimlendirilir ve serum protein mannoz bağlayan lektin (MBL) içerir. MBL ve diğer kollektinlerin diğer iki protein ailesi–pentraksinler (C-reaktif protein ve serum amiloid P gibi) ve makrofaj temizleyici reseptörler yanında hepsinin, makrofajlar tarafından fagositozu için bakterileri opsonize etme (kaplama) özelliği vardır ve bakterilerin lizisi için kompleman kaskadını aktive edebilirler. İntegrinler, hücre bakteri- Triasetik lipopeptidler LPS CD14 TLR4 Diasetik lipopeptidler TLR2 TLR1 TLR2 TLR6 Flagellin Bilinmiyor TLR5 TLR10 Plazma membranı MyD88 TRIF TRAM MyD88 TIRAP MyD88 TLR9 TRIF CpG IRAK IRF3 ssRNA TLR7 or TLR8 TRAF-6 TLR3 dsRNA MAPK Endozom NF-κB Endozom NF-κB IRF3 Nucleus IFN-β İnflamatuvar sitokinler ve/ veya kemokinler ŞEKİL 1-1 Ana TLR sinyal yolaklarına genel bakış. TLR3 dışında bütün TLR’lerin sinyalleri MyD88 yoluyla olur. TLR4 ve TLR2 alt grubu (TLR1, TLR2, TLR6) da TIRAP’ı bağlar. TLR3 sinyalleri TRIF yoluyladır. TLR4-MyD88 bağımsız yolaklarda TRIF, TRAM ile birlikte kullanılır. Kesikli çizgili oklar nükleusa translokas- yon gösterir. LPS lipopolisakkarit, dsRNA çift sarmallı RNA, ssRNA tek sarmallı RNA, MAPK mitojenle aktive protein kinazlar, NF-kB nükleer faktör kB, IRF3 interferon regülatuar faktör 3 (D van Duin, R Medzhitov, AC shaw, 2005’ten adapte; izinle.) İmmün Sisteme Giriş PATERN TANIMA 7 BÖLÜM 1 yel liposakkaridleri (LPS) bağladığında hücrelere sinyal gönderen ve patojenleri yok etmek için fagositik hücreleri aktive eden hücre yüzeyi adezyon molekülleridir. Son zamanlardaki bir seri keşif, doğal ve edinsel immün sistem arasındaki bağlantı mekanizmalarını ortaya koydu. Bunlar (1) bir plazma proteini, LPS’yi bağlayan ve makrofaj LPS reseptörü, CD14’e transfer eden LPS bağlayan protein; ve (2) bazıları CD14 ile ilişkili olup LPS’yi bağlayan; sitokin üretimi ve edinsel immün cevapları başlatan hücre yüzey moleküllerinin artışı için epitel hücreleri, dendritik hücreler ve makrofajlara sinyal gönderen Toll-like reseptör proteinleri (TLR) olarak isimlendirilen bir insan protein ailesidir (Şekil 1-1, Tablo 1-3, 1-4). Toll ailesindeki proteinler (TLR 1-10); respiratuar epitelial hücreleri gibi çeşitli hematopoetik olmayan hücrelerin yanında makrofajlar, dendritik hücreler ve B hücreleri üzerinde de eksprese edilebilirler (Tablo 1-4, 1-5). Bağlanma ile bu reseptörler, antijene özgü T ve B lenfositlerin rekrutman ve aktivasyonuna ilaveten bakteri ve virüsle enfekte hücrelerin ölümüne yol açacak bir seri intrasellüler olayı aktive ederler (Şekil 1-1). Önemli olarak, büyük miktarlarda LPS -TLR4 yoluyla sinyalizasyon, LPS’nin indüklediği şoka yol açan büyük miktarlarda sitokinin hematopoetik veya non hematopoetik hücre tiplerince tanınması; kompleman kaskadı, sitokinler ve efektör moleküller gibi antimikrobiyal peptidlerin aktivasyon/ üretimine yol açar. Ayrıca, patojen PAMP’lar ve konak tehlike sinyal molekülleri; olgunlaşması ve yabancı antijenlere yanıtta antijen sunumunu en iyi şekilde sağlamak amacıyla dendritik hücre yüzeyinde moleküller eksprese etmesi için dendritik hücreleri aktive ederler. BÖLÜM 6 AKUT ROMATİZMAL ATEŞ Jonathan R. Carapetis Çeviri: Dr. H. Fatih Çay, Prof. Dr. Cahit Kaçar Epidemiyoloji. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Patogenez. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinik Özellikler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognoz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Önleme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akut romatizmal ateş (ARA), A grubu streptokok enfeksiyonuna karşı geliştirilen otoimmün reaksiyon sonucunda ortaya çıkan multisistem bir hastalıktır. Vücudun pek çok bölgesi etkilenebilmekte ise de hastalığın tüm klinik özellikleri neredeyse tamamen gerileme göstermektedir. Bunun istisnası, kalp kapakçılarında gelişen hasar olup [romatizmal kapak hastalığı (RKH)], diğer klinik özelliklerin gerilemesinden sonra bile devam edebilmektedir. Akut romatizmal ateş ve RKH yoksul toplumların hastalıklarıdır. Yirminci yüz yılın erken dönemlerine kadar tüm ülkelerde sık görülmekteyken, endüstri toplumlarında bu hastalıkların insidansı azalmaya başlamıştır. Bu azalma büyük oranda, yaşam koşullarındaki iyileşmeye – özellikle daha az kalabalık evlerde yaşamaya ve hijyen koşullarının düzelmesine- atfedilmekte olup, bunların sonucu olarak A grubu streptokların bulaşması azalmıştır. Antibiyotiklerin kullanıma sunulmuş olması ve tıbbi bakım hizmetlerinin gelişimi bu sürece katkıda bulunmuştur. ARA’nın tekrarlayan salgınları 1980’li yıllarda Amerika Birleşik Devletleri’nin Rocky Mountain eyaletlerinde, oranların yüksek olarak devam ettiği bölgelerde görülmüştür. Akut romatizmal ateşin yirminci yüzyılda endüstri toplumlarında kaybolması ve RKH’nin azalmış insidansı maalesef gelişmekte olan ülkelerde tekrarlanmamış, hastalık şiddetini azaltmadan görülmeye devam etmiştir. RKH gelişmekte olan ülkelerdeki çocuklarda en sık görülen kalp hastalığı olduğu kadar erişkinlerde görülen mortalite ve morbiditenin önemli bir sebebidir. Yakın zamanlı bir araştırmaya göre tüm dünyada 15-19 milyon kişi RKH’dan etkilenmektedir; öyle ki 100 100 101 105 105 106 her yıl her 1 milyon ölümün dörtte biri bu hastalıktan dolayı olmaktadır. ARA vakalarının yaklaşık %95’i ve RKH-ilişkili ölümlerin çoğu gelişmekte olan ülkelerde görülmektedir. ARA ve RKH’nin tüm gelişmekte olan ülkelerde sık görülmesinin yanı sıra bazı bölgelerde daha yüksek oranda görülmektedir. Bu anlamda tehlikeli alanlar sub-Sahara Afrika, Pasifik ülkeleri, Avustralasya ve Hindistan alt kıtasıdır (Şekil 6-1). EPİDEMİYOLOJİ ARA esas olarak 5-14 yaşları arasındaki çocukların hastalığıdır. Başlangıç epizotları geç ergen ve erişkinlerde daha az sıklıkta görülmekte olup 30 yaş üzerindeki kişilerde daha da nadirdir. Bunun tersine, ARA ataklarının tekrarlamalarına ergen ve genç erişkinlerde görece olarak sık rastlanmaktadır. Bu patern 25-40 yaşlar arasında doruk noktaya erişen RKH prevalansına zıtlık göstermektedir. ARA için geçerli cinsiyet ilişkisi bulunmazken, RKH daha çok kadınlarda rastlanmakta, bazen erkeklerde olduğunun iki katı sıklığında görülebilmektedir. PATOGENEZ Organizma Faktörleri Mevcut kanıtlara göre ARA, özellikle grup A streptokokların sebep olduğu üst solunum yolu enfeksiyonu sonucunda ortaya çıkmaktadır. A grubu streptokokların herhangi bir suşunun ARA oluşturma potansiyeli olduğu düşünülmektedir. Cilt enfeksiyonları ile C ve G grubu streptokokların bu potansiyelleri üzerinde 100 101 0– 3 1–0 1–3 3–5 0– 8 1–8 2–2 5–7 BÖLÜM 6 Romatizmal kalp hastalığının prevalansı (1000 kişi başına olgular) ŞEKİL 6-1 temsil etmektedir (Özel izinle, JR Carapetis ve ark, Lancet Infect Dis. kaynağından alınmıştır). araştırmalar devam etmektedir. Bağışıklık sisteminin hastalığı başlatmak üzere harekete geçmesine neden olacak enfeksiyonundan önce bir seri streptokok enfeksiyonlarına gereksinim duyulduğu öne sürülmektedir. keratin, aktin, laminin, vimentin ve N-asetilglukozamin molekülleri ile immünolojik benzerlik sergilemektedirler. Bu moleküler benzerlik ARA hastalığını oluşturan otoimmün yanıtın temelini oluşturmaktadır. İnsan moleküllerinin –özellikle kardiyak miyozin epitoplarının- T hücre duyarlılaştırılmasına yol açtığı öne sürülmektedir. Bu T hücreleri immünolojik olarak benzer epitopları taşıyan A grubu streptokoklarla karşılaşma sonrasında yeniden ortama çağrılmaktadırlar. Ancak M proteinin miyozin ile çapraz reaksiyon vermesi romatizmal karditin ana bulgusu olan kapak hasarını açıklamamaktadır, çünkü kapak dokusunda miyozin bulunmamaktadır. Bu bağlantının laminin tarafından sağlanması olasıdır. Laminin miyozin ve M proteini gibi α-helezon yapısı ile kıvrılmış olan bir başka protein olup kardiyak endotel yapısında bulunur; anti-miyozin, anti-M protein T hücrelerince tanınmaktadır. Ayrıca kardiyak kapak dokusuna karşı antikorlar grup A streptokokların karbonhidrat yapısındaki N – asetilglukozamin ile çapraz reaksiyon sergilemektedirler. Bu antikorların kapak hastalığından sorumlu olduğuna dair bazı kanıtlar mevcuttur. Konakçı Faktörleri Herhangi bir toplumda ARA’ya olan yatkınlık yaklaşık %3-6 arasında olup bu oran farklı toplumlar arasında dramatik bir farklılık göstermemektedir. Vakaların ailesel kümelenme göstermeleri ve tek yumurta ikizlerinde –özellikle kore seyrindeki- uyumluluk (konkordans) ARA yatkınlığının kalıtsal özellik gösterdiğini doğrulamaktadır. Özellikle bazı HLA klas II allelleri hastalığa yatkınlıkla güçlü ilişki göstermektedirler. Bunun dışında dolaşımdaki yüksek miktardaki mannozbağlayan lektin ve transforming growth faktör β1 geni ve immünglobulin genlerinin polimorfizmi ile ilişki olduğu tanımlanmıştır. B hücreleri üzerinde yer alan özel bir alloantijen olan D8-17’nin pek çok toplumda ARA öyküsü olan kişilerde yüksek oranda sunuluyor olması, birinci derece akrabalarda orta-derecede sunuluyor olması, bunun hastalığa yatkınlığın kalıtımsal özelliğine ait bir marker olarak kabul kullanılabileceğinin öne sürülmesine neden olmuştur. İmmün Yanıt Hastalığa yatkınlığı olan bir konakçı grup A streptokoklarla karşılaştığında ortaya çıkan otoimmün reaksiyon, organizma ve konakçı arasındaki epitopların çapraz-reaktivitesine bağlı olarak insan dokularına zarar vermektedir. (Şekil 6-2) Epitoplar hücre duvarında, hücre zarında bulunmakta olup, streptokoklara ait M proteininin A, B ve C tekrarlayan bölümleri insan miyozin, tropomiyozin, KLİNİK ÖZELLİKLER Grup A streptokok enfeksiyonu ile ARA klinik özelliklerinin ortaya çıkması arasında yaklaşık 3 haftalık (1-5 hafta) bir latent dönem vardır. Bunun istisnaları korea ve ağrısız kardit vakaları olup bunlar 6 aya kadar uzayan latent dönem sonrası ortaya çıkabilmektedir. Hastaların çoğu hastalıktan önce geçirdikleri boğaz enfeksiyonunu bildirmekteyse de bu enfeksiyonlar genellikle subklinik seyretmektedir; bu vakalarda tanıyı doğrulayacak test streptokok antikor testidir. ARA’nın en sık rastlanan klinik prezentasyonu poliartrit ve ateş bir- Akut Romatizmal Ateş Romatizmal kalp hastalığının 5-14 yaş arası çocuklardaki prevalansı. Avustralya ve Yeni Zelanda’daki çemberler bölgeye özgün toplumları ve Yeni Zelanda’daki Pasifik Adalıları 102 Çevresel faktörler, özellikle kalabalık ortamlar Tetikleyici olay: özgün virulans faktörü taşıyan grup A streptokok suşları ile enfeksiyon Tekrarlayan ya da süreğen enfeksiyonlar ile sürdürülen inflamatuvar kapakçık reaksiyonu Tekrarlayan grup A streptokok enfeksiyonları Yatkınlığı olan konakçı İmmün yanıtın başlatılması İlk ARA atağı RKH (Romatizmal Kalp Hastalığı) KISIM II Tekrarlayan ARA atakları Grup A streptokok antijenleri ve konakçı dokuları arasındaki moleküler benzerlik İmmün-Aracılı Hasara Bağlı Hastalıklar ŞEKİL 6-2 Akut romatizmal ateş ve romatizmal kalp hastalığı için patogenetik yolaklar (Lancet 366; 155, 2005’den izin alınarak kullanılmıştır.) Abartılı T-hücre immün yanıtı Genetik olarak belirlenmiş konakçı faktörleri likteliği şeklindedir. Poliartrit vakaların %60-75’inde kardit ise %50-60’ında görülmektedir. Hastalığa bağlı korea prevalansı toplumlar arasında yüksek oranda değişkenlik göstermekte olup oranı <%2- %30 arasında değişmektedir. Eritema marginatum ve subkutan nodüller oldukça nadir görülmekte olup, vakların %5’den daha azında rastlanmaktadır. Kalp Tutulumu ARA hastalarının %60’ına kadarında RKH’ye ilerleme görülmektedir. Endokardium, perikardiyum ve miyokardiyum etkilenebilmektedir. Kapak hasarı romatizmal karditin ayırıcı özelliğidir. Mitral kapak neredeyse tüm vakalarda etkilenmekte olup, bazen aort kapağı ile birlikte etkilenebilmektedir. Aort kapağının tek başına tutulumu nadirdir. Erken kapak hasarı regürjitasyona neden olmaktadır. İlerleyen yıllarda, genellikle tekrarlayan atakların sonucu olarak, kapak yaprakçıklarının kalınlaşması, skarlaşması, kalsifikasyonu ve kapakların stenozu gelişebilir. Perikardit en sık olarak ekokardiyografide saptanabilen sürtünme sesine ve küçük effüzyon birikimine neden olmakta, bazen plöretik santral göğüs ağrısına neden olmaktadır. Miyokard tutulumu tek başına neredeyse hiç kalp yetmezliğinden hiçbir şekilde sorumlu tutulmamaktadır. Bu durumda önceden tutulumu olmayan kişilerde karditin karakteristik klinik tablosu mitral regürjitasyon, bazen de aort regürjitasyonunun eklenmiş olduğu tablodur. Myokard inflamasyonu elektriksel iletim yollarını etkileyerek P-R aralığının uzamasına (1. dereceden AV bloğu, bazen de daha yüksek derecelerde kardiyak blok) ve ilk kalp sesinin yumuşamasına neden olabilmektedir. Eklem Tutulumu ARA’nın majör özelliği olarak sayılabilmesi için eklem tutulumu artritik özellik sergilemeli yani inflamasyo- nun objektif bulguları olan sıcak, kırmızı ve/veya hassas eklemlerin saptanması ve birden fazla sayıda (poliartrit) eklemin tutulumu gereklidir. Tipik artrit tablosu gezici, saatler içinde bir eklemden bir diğerine geçen özellik göstermektedir. ARA neredeyse her zaman büyük eklemleri -en sık dizler, ayak bilekleri, kalçaları ve dirsekleri- asimetrik olarak etkilemektedir. Ağrı genellikle çok ciddi ve kısıtlayıcı özellikte olup anti-inlamatuvar tedavi başlanmasına kadar devam etmektedir. Eklemlerin daha az ciddi seyirde tutulumu hastalığın nadir görülen, minör klinik özelliklerindendir. Objektif eklem tutulumu olmaksızın görülen artralji tablosu poliartrit ile benzer olarak büyük eklemleri gezici tarzda etkilemektedir. Bazı toplumlarda ARA’nın esas klinik özelliği olarak aseptik monoartrit tablosu görülebilmektedir. Bu tablo anti-inflamatuvar tedavinin tipik gezici tutulum gelişmeden başlanması sonucunda görülmektedir. ARA’nın eklem tutulumu salisilatlar ve diğer nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlara (NSAİİ) yüksek oranda duyarlıdır. Hatta salisilat tedavisi başlandıktan sonra 1 ya da 2 günü aşkın süreli eklem tutulumu ARA tablosu için uygun bir tutulum değildir. Bunun tersine, hastalığın başlangıç döneminde, ateş ve gezici poliartrit tablosu gelişmeden salisilatlar kullanılmaya başlanırsa ARA tanısını koymak zorlaşmaktadır. Bu nedenle tanı netleşene kadar, salisilatlar ve diğer NSAİİ’ler kullanılmamalı, ağrı kontrolü için asetaminofen ya da kodein tercih edilmelidir. Korea Sydenham koreası sıklıkla hastalığın diğer özellikleri olmaksızın görülmekte olup, A grubu streptokok enfeksiyonu sonrası uzamış bir latent dönem sonunda ortaya çıkmakta, sıklıkla kadınlarda görülmektedir. Koreiform hareketler özellikle baş kısmında (dilde karakteristik sıçrayıcı hareketlere neden olmakta) ve üst ekstremitelerde görülmektedir. Bu hareketler generalize ya da vücudun bir tarafına lokalize olarak ortaya çıkabil- mektedir (hemi-korea). Koreanın ciddiyeti değişkenlik göstermektedir. Hafif seyirli vakalarda sadece dikkatli muayene ile ortaya çıkarılabilmekte, en ciddi vakalarda ise etkilenen kişi günlük yaşam aktivitelerini yerine getirmekte başarısız olmakta ve kendilerine zarar verme anlamında risk taşımaktadırlar. Korea genellikle 6 hafta içinde ama er ya da geç tamamen kaybolmaktadır. Cilt Klinik Özellikleri ARA vakalarının pek çoğunda ateş görülmektedir, ancak sadece korea ile seyreden durumlarda nadir görülmektedir. Genellikle yüksek dereceli ateş (39 0C ve üzeri) görülmesi bir kural ise de düşük dereceli ateş yüksekliği de nadir olmayan özelliklerdendir. Vakaların çoğunda akut faz yanıtları artmıştır. C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) bu vakalarda dramatik olarak artmaktadır. Periferik dolaşımdaki lökositler hafif derecede artış gösterebilirler. Geçirilmiş Grup A Streptokok Enfeksiyonunun Kanıtı Korea ve düşük şiddetteki kardit vakaları, her ikisi de aylar sonra ortaya çıkabilmektedir, istisna olmak üzere ARA tanısı için geçirilmiş grup A streptokok enfeksiyonunu kanıtlamak temel bir gerekliliktir. Vakaların çoğunda boğaz sürüntü kültürü ya da hızlı antijen testi pozitif sonuç vermeyeceğinden, serolojik bir kanıta ihtiyaç vardır. En sık kullanılan serolojik testler antistreptolizin O (ASO) ve anti-DNaz B (ADB) titreleridir. Mümkünse, yerel toplumlardaki sağlıklı bireylerin, yakın zamanda streptokok enfeksiyonu geçirmeyenlerine ait, yaşa-özgün referans aralıkları saptanmalıdır. Romatizmal Ateş ile Karıştırılması Olası Diğer Post-Streptokok Sendromları Post-streptokoksik reaktif artrit (PSRA) bazı özellikleri ile ARA’dan ayrılmaktadır: 1) küçük eklemlerin genellik- Kesin tanıya ulaştıracak bir test olmamasından dolayı, ARA tanısı tipik klinik özelliklerin kombinasyonunun tanımlanmasına ek olarak A grubu streptokok enfeksiyon geçirildiğine dair kanıt varlığı ve diğer tanıların dışlanması ile konabilmektedir. Bu belirsizlik 1944 yılında Dr. T. Duckett Jones’u hastalık tanısına yardımcı olmak üzere (sonradan Jones kriterleri olarak adlandırılacak olan) bir kriterler seti hazırlamaya yönlendirmiştir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından toplanan bir uzmanlar paneli sonucunda Jones kriterlerinin ARA nükslerinde kullanılması uygun bulunmuştur (Tablo 6-1). Bu kriterler geçirilmiş streptokok tip A enfeksiyonu varlığında bazı majör ve minör kriterlerin kombinasyonunu içermektedir. Tedavi: AKUT ROMATİZMAL ATEŞ Akut Romatizmal Ateş tanısı alması olası hastaların yakın takibe alınarak tanının doğrulanması, kalp yetmezliğine ve diğer semptomlara yönelik tedavinin başlatılması, sekonder profilaksinin ve hastanın ARA kaydı altına alınması gibi koruyucu önlemlerin sağlanması ve kişilere sağlık eğitiminin sağlanması gerekmektedir. Ekokardiyografi tanıya yardımcı olmak ve hastalığın başlangıçtaki ciddiyetini tanımlamak üzere kardit düşünülen tüm hastalara uygulanmalıdır. Uygulanması gerekli tüm testler Tablo 6-2’de listelenmiştir. Akut Romatizmal Ateşin, RKH gelişim olasılığını ya da hastalığın şiddetini değiştirecek özelliğe sahip kanıtlanmış bir tedavisi bulunmamaktadır. Kalp yetmezliğinin tedavisi –ciddi kardit vakalarında hayat kurtarıcı olabilmekte olupdışında ARA tedavisi semptomatik olarak verilmektedir. ANTİBİYOTİKLER Tüm ARA hastaları hastalığa sebep olan grup A streptokok enfeksiyonunu tedavi etmeye yetecek antibiyotikleri kullanmalıdırlar. Penisilin ilk tercih edi- Akut Romatizmal Ateş Diğer Özellikler Tanının Doğrulanması 103 BÖLÜM 6 ARA’nın karakteristik cilt döküntüsü eritema marginatumdur; genellikle pembe maküller olup lezyonun merkezi temizdir, kenarları yayılım göstermektedir. Döküntü genellikle görülüp kaybolan özellikte olup, genellikle muayene eden doktorun görmesinden önce kaybolmaktadır. Genellikle gövdede, bazen ekstremitelerde görülürken yüzde neredeyse hiç görülmemektedir. Subkutan nodüller genellikle ağrısız, küçük (0,5-2 cm), hareketli yumrular şeklinde, kemiksi çıkıntılar üzerindeki cildin altında, özellikle eller, ayaklar, dirsekler, oksiput ve bazen de omurgalar üzerinde görülmektedir. Bunlar genellikle geç görülen özelliklerdendir, hastalığın başlangıcından 2-3 hafta sonra ortaya çıkmaktadır, birkaç günden 3 haftaya kadar uzanan bir sürede görülmekte, sıklıkla kardit tablosuna eşlik etmektedirler. le simetrik tutulum göstermesi; 2) streptokok enfeksiyonu sonrasındaki kısa latent periyot (genellikle 1 haftadan kısa süreli); 3) genellikle A grubu dışındaki β-hemolitik streptokoklarca enfeksiyon sonrasında gelişmesi; 4) salisilatlara yavaş yanıt vermesi; 5) ARA’nın özellikle kardit gelişimi gibi klinik özelliklerinin görülmemesi. Streptokok Enfeksiyonu ile ilişkili Pediyatrik Otoimmün Nöropsikiyatrik Bozukluklar (PANDAS: “Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infection”) bir seri tik ve obsesif kompulsif semptomlar ile A grubu streptokok enfeksiyonları arasındaki bir ilişkiyi tanımlayan bir terimdir. Bu bozukluğa sahip hastaların, Sydenham koreası olanların aksine, kardit gelişimi riski taşımadıkları öne sürülmektedir. PANDAS ve PSRA tanıları ARA insidansı yüksek toplumlarda nadiren konmaktadır. BÖLÜM 12 YİNELEYEN POLİKONDRİT Carol A. Langford Bruce C. Gilliland Çeviri: Doç. Dr. Taciser Kaya Patoloji ve Patofizyoloji. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinik Bulgular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laboratuvar Bulguları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tanı. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Yineleyen polikondrit öncelikle kulaklar, burun ve laringotrakeobronşial ağacın kıkırdağını etkileyen epizodik ve genellikle ilerleyici seyirle karakterize nedeni bilinmeyen ender bir inflamatuvar hastalıktır. Diğer bulguları sklerit, nörosensorial işitme kaybı, poliartrit, kardiyak anormallikler, deri lezyonları ve glomerulonefritten oluşur. Pik başlangıç yaşı 40 ila 50 yıl arasıdır fakat yineleyen polikondrit çocukları ve yaşlıları etkileyebilir. Tüm ırkları ve cinsiyetleri eşit olarak etkilediği bulunmuştur. Ailesel eğilim gözükmemektedir. Yineleyen polikondritli hastalarda normal bireylerden önemli ölçüde yüksek sıklıkta HLA-DR4 bulunmuştur. HLA-DR4’ün önde gelen bir alttip allel(ler)i bulunmamıştır. Yineleyen polikondritli hastaların yaklaşık %30’unun en sık görüleni sistemik vaskülit olan, bunu romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus (SLE), Sjögren sendromu veya ankilozan spondilitin izlediği bir başka romatolojik hastalığı olacaktır. Yineleyen polikondrite eşlik eden romatolojik olmayan hastalıklar inflamatuvar bağırsak hastalığı, primer biliyer siroz ve myelodisplazik sendromları içerir (Tablo 12-1). Tanısal kriterler 20 yıldan daha uzun bir süre önce McAdam ve ark. tarafından öne sürülmüş ve birkaç yıl sonra Damiani ve Levine tarafından modifiye edilmiştir. Bu kriterlerin klinik pratikte kullanımına genel olarak devam edilmektedir. McAdam ve ark. şunları önermişlerdir: (1) her iki aurikulanın yineleyen kondriti; (2) noneroziv inflamatuvar artrit; (3) nazal kıkırdağın kondriti; (4) göze ait yapıların konjonktivit, keratit, 168 169 171 171 172 sklerit/episklerit ve/veya üveiti içeren inflamasyonu; (5) laringeal ve/veya trakeal kıkırdakların kondriti; ve (6) nörosensoriyal işitme kaybı, tinitus ve/veya vertigo ile ortaya çıkan koklear ve/veya vestibular hasar. Kulak, burun veya respiratuvar kıkırdağın pozitif biyopsi bulgusu ile birlikte bu bulguların üç veya daha fazlasının varlığında tanı kesindir. Daha sonra Damiani ve Levine pozitif biyopsi ve yukarıdaki bulguların bir veya daha fazlasının varlığında, glukokortikoidler veya dapsona yanıt veren iki veya daha fazla farklı kıkırdak alanının inflamasyonu varlığında veya yukarıdaki bulgulardan üç veya daha fazlasının varlığında tanının koyulabileceğini ileri sürdüler. Klinik olarak belirgin hastalığı olan çoğu hastada biyopsi gerekli değildir. PATOLOJİ VE PATOFİZYOLOJİ Hyalin ve elastik kıkırdağın histolojik olarak belirlenmiş en erken anormalliği kıkırdak matriksinden proteoglikan tüketimini gösteren fokal veya yaygın bazofilik boyanma yitimidir. İnflamatuvar infiltratlar tutulan kıkırdağın komşuluğunda bulunur ve ağırlıklı olarak mononükleer hücreler ve nadiren plazma hücreleri içerir. Akut hastalıkta, polimorfonükleer beyaz küreler de bulunabilir. Kıkırdak yıkımı dış kenarlarda başlar ve merkezi olarak ilerler. Laküner yıkım ve kondrosit kaybı vardır. Dejenere olan kıkırdak granülasyon dokusu ve sonra fibrozis ve fokal kalsifikasyon alanlarıyla dolar. Küçük kıkırdak rejenerasyon loküsü bulunabilir. 168 TABLO 12-1 YİNELEYEN POLİKONDRİTE EŞLİK EDEN BOZUKLUKLARa En sık sistemik vaskülit eşlik eder, bunu romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus ve Sjögren sendromu izler. Kaynak: Michet’den modifiye edilmiştir. a KLİNİK BULGULAR Yineleyen polikondrit sıklıkla bir veya iki kıkırdak inflamasyonu alanının ortaya çıkmasıyla ani başlangıçlıdır. Ateş, yorgunluk ve kilo kaybı görülür ve bunlar yineleyen poliondritin klinik belirtilerinden birkaç hafta önce olabilir. Yineleyen polikondrit başlangıçta yalnızca eklem ağrısı ve/veya şişliği veya açıklanamayan göz inflamasyonu, işitme kaybı, valvuler kalp hastalığı veya pulmoner semptomları olan hastalarda birkaç ay hatta yıl boyunca tanınmayabilir. Kıkırdak tutulumunun şekli ve epizodların sıklığı hastalar arasında oldukça değişkendir. Kulak kondriti hastaların %40’ında yineleyen polikondritin en sık gözlenen bulgusudur ve sonuçta hastaların %85’ini etkiler (Tablo 12-2). Bir veya her iki kulak arka arkaya veya aynı anda etkilenir. Hastalar kulağın kıkırdak kısmında ani başlangıçlı ağrı, hassasiyet TABLO 12-2 YİNELEYEN POLİKONDRİTİN KLİNİK BELİRTİLERİ KLİNİK GÖRÜNÜM Aurikular kondrit Artrit Nazal kondrit Okuler inflamasyon Laringotrakeal semptomlar İşitmede azalma Semer burun deformitesi Kutanöz Laringotrakeal striktür Vaskülit Artmış kreatinin Aortik veya mitral regürjitasyon SIKLIK, % BAŞLANGIÇ KÜMÜLATİF 43 89 32 72 21 61 18 59 23 55 7 40 11 25 4 25 15 23 2 14 7 13 0 12 Kaynak: Kent ve ark.’dan modifiye edilmiştir. Yineleyen Polikondrit İmmünfloresan çalışmaları tutulum yerlerinde kompleman ve immünglobulinler olduğunu göstermiştir. Dejenere olan kıkırdak matriksinde elektron mikroskopi ile gözlenen ekstrasellüler granüler materyal enzimler, immünglobulinler veya proteoglikan olarak yorumlanmıştır. Yineleyen polikondritin patogenezinde immünolojik mekanizmalar rol oynamaktadır. İnflamasyon alanlarında immünglobulin ve kompleman depositleri bulunur. Ayrıca, bazı hastaların serumunda tip II kollajen ve matrilin-1’e karşı antikorlar ve immün kompleksler saptanır. Patogenezde tip II kollajene karşı immün yanıtın önemli olabileceği ihtimali tip II kollajen ile immünize edilmiş ratlarda aurikular kondritin görülmesiyle deneysel olarak desteklenmektedir. Bu hayvanların serumunda tip II kollajene karşı antikorlar bulunur ve kulak inflamasyonu alanlarında immün depositler saptanır. Bazı hastalarda Tip IX ve tip XI kollajen, matrilin-1 ve kıkırdak oligomerik matriks proteinine karşı hümoral immün yanıtlar gösterilmiştir. Bir çalışmada, matrilin-1 ile immünize edilmiş ratlarda şiddetli inspiratuvar stridor ve nazal septumda şişme geliştiği bulunmuştur. Ratlarda, lezyonlarda artmış sayıda CD4+ ve CD8+ T hücreleri ile karakterize, etkilenen kıkırdağın erozyonu ile birlikte şiddetli inflamasyon tespit edilmiştir. Eklemlerin ve kulak kepçesinin kıkırdağı etkilenmemiştir. Tamamında matrilin-1’e karşı IgG antikorlar bulunmuştur. Matrilin-1 kıkırdağın ekstrasellüler matriksinde bulunan nonkollajen bir proteindir. Trakeada yüksek konsantrasyonlarda bulunur ve nasal septumda da vardır, fakat eklem kıkırdağında yoktur. Daha sonraki bir çalışma yineleyen polikondritli hastaların yaklaşık %13’ünde serum anti-matrilin-1 antikorlarını göstermiştir; bu hastaların yaklaşık %70’inde respiratuvar semptomlar bulunmuştur. Hastaların lenfositleri kıkırdak ekstraktlarına maruz bırakıldığında lenfosit transformasyonu gösterilebildiği için, doku hasarına yol açmada hücre-aracılı immünite de işliyor 169 BÖLÜM 12 Sistemik vaskülit Romatoid artrit Sistemik lupus eritematozus Sjögren sendromu Spondiloartritler Behçet sendromu İnflamatuvar bağırsak hastalığı Primer bilier siroz Myelodisplastik sendrom olabilir. Bazı hastalarda tip II kollajen için spesifik t hücreleri bulunmuştur ve kıkırdak inflamasyonu alanlarında CD4+ T hücreleri gözlenmiştir. Tüm veriler hem hümoral hem hücre-aracılı immünitenin yineleyen polikondrit patogenezinde önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir. Kıkırdak matriksinin bozulması yavru tavşanlara proteolitik bir enzim olan ham papainin intravenöz enjeksiyonu ile başlatılabilir, ve bu tavşanların normalde rijid olan kulaklarının 4 saat içinde kollapsı ile sonuçlanır. Yaklaşık 7 günde matrikste yeniden yapılanma gözlenir. Yineleyen polikondritte, kıkırdak matriksi kaybı büyük olasılıkla aynı zamanda inflamatuvar mediatörlerce aktive olan kondrositler, polimorfonükleer beyaz hücreler ve monositlerden salınan proteolitik enzimlerin etkisinden de kaynaklanır. 170 KISIM II A B İmmün-Aracılı Hasara Bağlı Hastalıklar ŞEKİL 12-1 A. Kulak kepçesi eritematöz, şiş ve hassastır. Bu resimde görülmüyor ancak kulak lobülü altta kıkırdak dokusu olmadığı için korunmuştur. B. Kulak kepçesi kalınlaşmış ve deformedir. Altındaki kıkırdağın yıkımı sarkık kulağa yol açar. (Romatizmal Hastalıklarda Klinik Slayt Kolleksiyonundan yeniden basılmıştır, © 1991, 1995, 1997, 1998,1999. Amerikan Romatizma Cemiyeti’nin izniyle kullanılmıştır.) ve şişlikten yakınır (Şekil 12-1). Kulak lobları kıkrdak içermedikleri için korunur. Üzerindeki deri et kırmızısı ya da menekşemsi renktedir. Uzamış veya yineleyen epizodlar kıkırdak yıkımının sekeli olarak sarkık veya düşük bir kulakla sonuçlanır. Şişlik, östaki tübünü (otitis mediaya neden olarak) veya dış kulak yolunu tıkayabilir ki her iki durumda da işitme bozulabilir. İnternal işitme arteri veya onun koklear dalının inflamasyonu işitme kaybı, vertigo, ataksi, bulantı ve kusmaya yol açar. Vertigo hemen her zaman işitme kaybı ile birliktedir. Kulak kıkırdağı ilk veya daha sonraki ataklar sırasında inflame hale gelir. Hastaların yaklaşık %50’sinde sonunda burun tutulumu olur. Hastalarda burun tıkanıklığı, rinore ve epistaksis gelişir. Burun kemeri kırmızılaşır, şişer ve hassaslaşır ve semer deformitesi gelişerek kollabe olabilir (Şekil 12-2). Bazı hastalarda semer deformitesi belirgin inflamasyon olmaksızın sinsi olarak gelişir. Semer burun, genç hastalarda özellikle kadınlarda daha sık gözlenir. Yineleyen polikondritte artrit hastaların yaklaşık üçte birinde önde gelen bulgudur ve diğer belirtiler ortaya çıkmadan aylar önce bulunabilir. Sonunda, hastaların yarıdan fazlasında artrit olacaktır. Artrit genellikle asimetrik ve oligo- veya poliartikülerdir ve hem küçük hem de büyük periferal eklemleri etkiler. Bir artrit epizodu birkaç günden birkaç haftaya dek sürer ve kalıcı eklem deformitesi bırakmadan spontan iyileşir. Artrit atakları yineleyen polikondritin diğer belirtileriyle zamansal ilişki göstermeyebilir. Eklemler şiş, hassas ve sıcaktır. Eklem sıvısı noninflamatuvar olarak ŞEKİL 12-2 Nazal kıkırdağın yıkımı ve kollapsından kaynaklanan semer burun deformitesi. (Romatizmal Hastalıklarda Klinik Slayt Kolleksiyonundan yeniden basılmıştır, © 1991, 1995, 1997, 1998,1999. Amerikan Romatizma Cemiyeti’nin izniyle kullanılmıştır.) bildirilmiştir. İnflamasyon, periferal eklemlere ek olarak kostokondral, sternomanubrial ve sternoklavikular kıkırdağı tutabilir. Bu kıkırdakların yıkımı, pektus ekskavatus ve hatta yelken göğüs ile sonuçlanabilir. Yineleyen polikondrit romatoid artrit, Reiter sendromu, psöriatik artrit veya ankilozan spondilitli hastalarda da gözlenebilir. Göz belirtileri hastaların yarısından fazlasında görülebilir ve konjonktivit, episklerit, sklerit, irit ve keratiti içerir. Göz tutulumu nadiren başlangıç bulgusudur. Korneada ülserasyon ve perforasyon gözlenebilir ve körlüğe yol açabilir. Diğer belirtiler gözkapağında ve periorbital ödem, proptozis, katarakt, optik nörit, ekstraoküler kas felçleri, retinal vaskülit ve renal ven oklüzyonudur. Laringotrakeobronşial tutulum hastaların yaklaşık %50’sinde görülür. Semptomlar ses kısıklığı, nonprodüktif bir öksürük ve larinks ve proksimal trakea üzerinde hassasiyettir. Mukozal ödem, yapışıklıklar ve/ veya laringeal veya trakeal kıkırdağın kollapsı stridora ve trakeostomi gerektirebilecek yaşamı tehdit eden hava yolu obstrüksiyonuna neden olabilir. Bronş içinde kıkırdak kollapsı pnömoniye ve yaygın olduğunda solunum yetmezliğine neden olabilir. Aortik rejürgitasyon yaklaşık %5 hastada görülür ve aort halkasının ilerleyici dilatasyonuna veya kapak uçlarının yıkımına bağlıdır. Mitral ve diğer kalp kapakları daha az sıklıkta etkilenir. Diğer kardiyak bulgular pe- Sık olarak hafif lökositoz ve normositik normokromik anemi vardır. Hastaların %10’unda eozinofili gözlenir. Eritrosit sedimentasyon hızı ve C-reaktif protein genellikle yükselmiştir. Romatoid faktör ve antinükleer antikor testleri nadiren düşük titrelerde pozitiftir. Hastaların yarısından azında tip II kollajene karşı antikorlar bulunur ve spesifik değildir. Özellikle erken aktif hastalığı olan hastalarda dolaşımda immün kompleksler saptanabilir. Gama globulin düzeyinde artış bulunabilir. Aktif hastalığı olan bazı hastalarda sitoplazmik (cANCA) ya da perinükleer (pANCA) antinötrofil sitoplazmik antikorlar (ANCA) bulunabilir. Üst ve alt hava yolları lineer tomografi, laringotrakeografi, BT ve bronkoskopi gibi görüntüleme teknikleri ile değerlendirilebilir. MRG larinks ve trakeanın değerlendirilmesinde yardımcıdır. Bronkografi bronşial daralmayı göstermek için uygulanabilir. İntratorasik hava yolu obstrüksiyonu inspiratuvar-ekspiratuvar akım çalış- 171 TANI Tanı tipik klinik bulguların tanınmasına dayanır. Kulak, burun veya solunum yolundaki tutulan kıkırdağın biyopsileri tanıyı doğrulayacaktır fakat yalnızca klinik bulgular tipik olmadığında gereklidir. Wegener’s granülomatozisli hastalarda semer burun ve pulmoner tutulum olabilir fakat kulak tutulumunun olmaması ve trakeobronşial ağaçta granülomatöz lezyonların varlığıyla ayrılabilir. Cogan’s sendromlu hastalarda interstsiyel keratit ve vestibular ve işitsel anormallikler olabilir fakat bu sendrom solunum yolunu veya kulakları etkilemez. Reiter sendromu başlangıçta oligoartiküler artrit ve göz tutulumu nedeniyle yineleyen polikondrite benzeyebilir fakat zamanla üretrit ve tipik mukokutanöz lezyonların ortaya çıkması ve burun veya kulak kıkırdağı tutulumunun yokluğuyla ayırt edilir. Romatoid artrit başlangıçta artrit ve göz inflamasyonu nedeniyle yineleyen polikondriti düşündürebilir. Ancak, romatoid artritteki artrit eroziv ve simetriktir. Ayrıca romatoid faktör titreleri yineleyen polikondrittekiyle karşılaştırıldığında genellikle yüksektir. Kulak kepçesinin inflamasyonu yineleyen polikondritle karıştırılabilir fakat sıklıkla kulak lobu da dahil olmak üzere yalnız tek kulağı etkilemesiyle ayırt edilir. Kulak kıkırdağı travma veya donma sonucunda da hasarlanabilir. SLE, romatoid artrit, Sjögren sendromu ve vaskülit gibi çeşitli otoimmün bozukluğu olan hastalarda yineleyen polikondrit gelişebilir. Çoğu olguda, bu bozukluklar polikondritin ortaya çıkmasından aylar ya da yıllar önce görülür. Bu hastalarda, bu grup otoimmün bozuklukların gelişimine yatkınlık yaratan bir immünolojik anormallik olması olasıdır. Tedavi: YİNELEYEN POLİKONDRİT Aktif kondriti olan hastalarda 40-50 mg/gün prednizon hastalık aktivitesini baskılamada sıklıkla etkindir; hastalık kontrol altına alındığında giderek azaltılır. Diğerlerinde hastalığı baskılamaya devam etmek için 10-15 mg/gün arasında düşük dozlar gerekirken bazı hastalarda prednizon kesilebilir. Metoreksat, siklofosfamid, azathiopürin veya siklosporin gibi immünosupresif ilaçlar, prednizona yanıt vermeyen veya hastalık aktivitesinin kontrolü için yüksek dozlar gereken hastalar Yineleyen Polikondrit LABORATUVAR BULGULARI maları ile de değerlendirilebilir. Göğüs filmi trakea ve/ veya inen veya çıkan aortadaki anevrizmaya bağlı genişlemeyi ve aort yetmezliği varlığında kardiyomegaliyi gösterebilir. MRG aortik anevrizmal dilatasyonu değerlendirmek için kullanılabilir. Radyografiler kulak, burun, larinks ve trakea gibi daha önceden kıkırdak hasarı olan yerlerdeki kalsifikasyonu gösterebilir. BÖLÜM 12 rikardit, myokardit ve iletim anormallikleridir. Proksimal, torasik ya da abdominal aortanın anevrizması aktif kondrit yokluğunda bile görülebilir ve bazen rüptüre olur. Yineleyen polikondritle birlikte sistemik vaskülit görülebilir. Vaskülitler izole kutanöz vaskülit, poliarteritis nodoza, dev hücreli arterit ve Takayasu arteritinden oluşur (Bölüm 10). Nöbet, inme, ataksi ve periferal veya kranial sinir nöropatileri olarak belirti veren nörolojik anormallikler genellikle altta yatan vaskülitten kaynaklanır. En sık II, III, VI ve VII. kranial sinirler etkilenir. Yaklaşık %25 hastada, hiçbiri yineleyen polikondrit için karakteristik olmayan ancak eşlik eden vasküliti yansıtan deri lezyonları vardır. Bunlar purpura, eritema nodozum, eritema multiforme, anjiyoödem/ürtiker, livedo retikülaris ve pannikülittir. Bazı hastalarda kresent formasyonu olan segmental nekrotizan glomerulonefrit bildirilmiştir, genellikle mikroskopik polianjiit ile birliktedir fakat sistemik vaskülit yokluğunda da görülebilir. Hastalığın seyri birkaç günden birkaç haftaya uzayan epizodlarla ve sonra kendiliğinden yatışmalarla oldukça değişkendir. Ataklar haftalar ile aylar arasında süren intervallerle nüks edebilir. Diğer hastalarda, hastalığın kronik gizli kalan bir seyri vardır. Az sayıda hastada, hastalık bir veya iki kıkırdak inflamasyonu epizoduyla sınırlı olabilir. Bir çalışmada, tahmini 5 yıllık sağkalım oranı %74 ve 10 yıllık sağkalım oranı %55 idi. Önceki serilerin aksine, ölümlerin yaklaşık yalnızca yarısı yineleyen polikondrite veya tedavinin komplikasyonlarına atfedilebilir. Pulmoner komplikasyonlar fatalitenin yalnızca %10’undan sorumludur. Genelde, daha yaygın hastalığı olan hastalarda prognoz daha kötüdür. BÖLÜM 13 SARKOİDOZ Robert P. Baughman Elyse E. Lower Çeviri: Prof. Dr. Peyman Yalçın Tanım. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Etyoloji. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . İnsidans ve Prevalans. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Patofizyoloji ve İmmünpatogenez. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinik Bulgular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Akciğer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Deri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Göz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Karaciğer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kemik İliği ve Dalak. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kalsiyum Metabolizması. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 173 174 174 175 175 176 177 177 177 178 TANIM Sarkoidoz, kazeifiye olmayan granülomların varlığı ile karakterize inflamatuvar bir hastalıktır. Hastalık sıklıkla multisistemiktir ve spesifik tanı için iki veya daha fazla organın tutulumunu gerektirir. Granülomların bulunması sarkoidoz için spesifik değildir. Granülomlara neden olan diğer hastalıkların dışlanması gerekir. Bunlar içinde mikobakteriyel ve fungal enfeksiyonlar, malignite ve berilyum gibi çevresel etkenler sayılabilir. Sarkoidoz vücutta hemen her organı etkileyebilir, ancak en sık tutulan akciğerlerdir. Sık etkilenen diğer organlar karaciğer, deri ve gözdür. Sarkoidozun klinik seyri değişkendir. Hastaların yarısından fazlasında tanıdan sonraki bir kaç yıl içinde remisyon görülürken, geri kalanında uzun yıllar devam edecek kronik hastalık tablosu gelişir. ETYOLOJİ Çok sayıda araştırma yapılmasına rağmen, sarkoidozun nedeni hala bilinmemektedir. Bu gün için en olası etyoloji, genetik olarak yatkın bireylerde enfeksiyöz Renal Hastalık. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sinir Sistemi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kalp. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kas İskelet Sistemi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diğer Organ Tutulumları. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Komplikasyonlar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laboratuvar Bulguları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tanı. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognoz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 178 178 178 179 179 179 180 181 183 veya enfeksiyöz olmayan çevresel bir faktörün inflamatuvar yanıtı tetiklemesidir. Yapılan kontrollü çalışmalar, sarkoidozlu hastaların lenf nodüllerinde olası enfeksiyonlar arasında Propionibakter acne insidansının çok daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bir hayvan modelinde P. acnenin farelerde sarkoidoza benzer granülomatöz yanıtı tetiklediği gösterilmiştir. Diğer çalışmalar yeterli kör kontrollerle teyit edilmese de, atipik mikobakteri olasılığını desteklemektedir. Son çalışmalar bazı sarkoidozlu hastaların granülomlarında mikobakteriyel protein varlığını [Mycobacterium tuberculosis katalaz-peroksidaz (mKatG)] göstermişlerdir. Bu protein degredasyona çok dirençlidir ve sarkoidozda kalıcı antijen rolü oynayabilir. İnsektisidler ve küflere maruz kalmak da hastalık riskini arttırır. Ayrıca koruyucu sağlık çalışanlarında artmış risk söz konusudur. Bazı otörler sarkoidozun tek bir etkene bağlı olmadığını, çok sayıda ajana karşı özel konakçı yanıtı olduğunu ileri sürerler. Sarkoidozun etyolojisine yönelik diğer bir ilginç yaklaşım, genetik belirleyiciler üzerine çevresel etkiler ile ilişkilidir. Bu araştırmalar genetik yatkınlığın anahtar rol oynadığı hipotezini desteklemektedir. 173 174 İNSİDANS VE PREVALANS KISIM II İmmün-Aracılı Hasara Bağlı Hastalıklar Sarkoidoz dünyanın her yerinde görülmektedir, ancak en yüksek prevalans İskandinav ülkelerinden bildirilmektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde zencilerde beyazlardan daha sık görüldüğü rapor edilmektedir. Zenci beyaz oranı 3:1 ile 17:0 arasında değişmektedir. Kadınların erkeklere göre biraz daha fazla etkilendiği görülmektedir. Son zamanlarda Detroit’te yapılan geniş sağlık tarama çalışmasında daha düşük oranlar belirlenmiştir. Daha eski Amerikan çalışmalarında zencilerde yüksek insidans saptanmış olması, zencilerde kronik akciğer hastalıklarının daha sık görülmesinden kaynaklanıyor olabilir. Sarkoidoz kliniklerinin çoğu göğüs hastalıkları uzmanları tarafından çalıştırıldığı için, selektif bir etkilenme olmuş olabilir. Dünya genelinde Japonlar, İtalyanlar, beyaz Amerikalılar gibi bir çok grupta hastalık prevalansı 20-60 / 100 000 arasında değişir. İrlanda ve İskandinav ülkelerinde daha yüksek oranlar belirlenmektedir. İsveç’te yakından incelenen bir toplulukta hayat boyu sarkoidoz gelişme riski %3 bulunmuştur. Sarkoidoz genellikle sağlıklı genç erişkinlerde ortaya çıkar. 18 yaş altında hastalık tanısı nadirdir. Ancak 60 yaş civarında insidans ikinci pik değerine ulaşır. Amerika Birleşik Devletleri’nde yeni tanı konmuş 700’den fazla sarkoidozlu hastada yapılan bir çalışmada, tanı sırasında hastaların yarısının yaşları ≥40 olarak saptanmıştır. Sarkoidozlu vakaların çoğu sporadik olmakla birlikte hastalığın ailesel formu da vardır. Sarkoidozlu hastaların en az % 5’inde sarkoidozlu bir aile bireyi bulunur. İrlandalı veya Amerikan zencisi sarkoidoz hastalarında ailesel hastalık oranı iki üç kat daha fazladır. PATOFİZYOLOJİ VE İMMÜNPATOGENEZ Sarkoidozun patolojik belirleyici özelliği granülomdur. İnflamatuvar hücrelerin lokal birikimi söz konusudur. Bronkoalveoler lavaj kullanarak (BAL) yapılan geniş çalışmalarda başlangıçtaki inflamatuvar yanıtın T helper hücrelerinin etkisiyle olduğu gösterilmiştir. İlaveten aktive monosit birikimi vardır. Şekil 13-1’de sarkoidoz modeli gösterilmektedir. Antijen sunan hücreler HLA-CD4 kompleksini kullanarak, T helper hücrelerine bilinmeyen bir antijeni sunarlar. Çalışmalar HLA-DRB1*1101 gibi spesifik HLA haplotiplerinin sarkoidoz gelişimi açısından artmış risk ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Ayrıca farklı HLA haplotipleri farklı klinik gidişle ilişkilidir. Makrofaj / T helper hücreleri birlikte, bir çok sitokinin salınımında artışa neden olurlar. T hücrelerinden interlökin (IL)2, makrofajlar tarafından interferon gama ve tümör nekrozis faktör (TNF) salınımı söz HLA Sınıf II T hücre antijen reseptörü T hücre aktivasyonu APC Ag peptid CD4 IL-2; IFN-γ; IL-12;IL-18; TNF IL-10 TNF; IL-8 Rezolüsyon Fibrozis ŞEKİL 13-1 Sarkoidozun başlangıç evresinin şematik olarak gösterilmesi. Antijen sunan hücreler (APC) ve T helper hücre kompleksi çok sayıda sitokin salınımına yol açar. Bu granülomu oluşturur. Zamanla granülom çözünür veya kronikleşerek fibrozise neden olur. konusudur. T hücreler başlangıç inflamatuvar cevabın gerekli unsurudur. T helper hücreleri yetersiz, tedavi edilmemiş ilerlemiş HIV enfeksiyonunda hastalar nadiren sarkoidoz geliştirirler. Bunun aksine antiretroviral tedavi alan, immün sistemleri düzelmiş HIV enfekte bireylerde sarkoidoz geliştiğine dair bir kaç çalışma vardır. Yerleşik pulmoner sarkoidozun T helper hücre cevabını azaltan siklosporinle tedavisinin, sarkoidoz üzerine kısıtlı etkiye sahip olduğu gözlenmiştir. Sarkoidozun granülomatöz yanıtı tedaviyle ya da tedavisiz düzelebilir. Ancak sarkoidozlu hastaların en az %20’sinde hastalığın kronik formu gelişir. Hastalığın bu inatçı formu yüksek seviyelerde IL-8 salınımı ile ilişkilidir. Ayrıca çalışmalar hastalığın bu kronik formunda, inflamasyon bölgelerinde aşırı miktarda TNF salınımı olduğunu göstermiştir. Sarkoidozun klinik gidişini erken belirlemek bazen zor olabilir. Hastalığın bir formu olan Löfgren sendromunda eritema nodosum, akciğer grafilerinde hiler adenopati ve üveit birlikteliği vardır. Löfgren sendromunun prognozu iyidir. Hastaların %90’ından fazlasında iki yıl içinde düzelme olur. Son çalışmalar HLA-DQB1*0201’in Löfgren sendromuyla yüksek ilişki gösterdiğini saptamışlardır. Perniyöz Lupus tarzı cilt tutulumu, kardiyak veya nörolojik tutulumu olan hastalarda remisyon nadirdir. KLİNİK BULGULAR AKCİĞER ORGAN TUTULUM SIKLIĞI VE HAYAT BOYU RİSKª Akciğer Deri Göz Ekstratorasik lenf nodülü Karaciğer Dalak Nörolojik Kardiyak TAKİP %c 94 43 29 16 12 7 5 2 14 8 16 3 Hastalarda birden fazla organ tutulumu olabilir. ACCESS çalışmasında 736 hasta tanılarının ilk 6 ayında değerlendirildi. c 2002-2006 yılları arasında Cinncinnati Üniversitesi İnterstisyel Akciğer hastalığı ve Sarkoidoz Kliniğinde takip edilen 1024 sarkoidozlu hastadan alınan veriler. a b ŞEKİL 13-2 Ön arka akciğer grafisi bilateral hiler adenopati görülmekte; birinci evre hastalık. Sarkoidoz Akciğer tutulumu sarkoidozlu hastaların %90’dan fazlasında ortaya çıkar. Akciğer hastalığını belirlemek için en yaygın kullanılan yöntem akciğer grafisidir. Şekil 13-2 bilateral hiler adenopati olan sarkoidozlu bir hastanın akciğer grafisini göstermektedir. Her ne kadar BT interstisyel akciğer hastalığına tanısal yaklaşımı değiştirebilirse de sarkoidozun izlenmesinde genellikle tercih edilmez. Şekil 13-3 peribronşiyal kalınlaşma ve subplevral yerleşimli retiküler nodüler değişiklikler gibi bazı karakteristik BT özelliklerini göstermektedir. BT’de görülen peribronşiyal kalınlaşma tanı için biyopsi alınacak granüloma işaret eder. BT görüntüleme daha duyarlı olmasına rağmen, akciğer tutulumunu derecelendirmek için, 1961 yılında Scadding tarafından radyolojik olarak tanımlanan standart yöntem tercih edilmektedir. Evre 1’de sadece hiler adenopati vardır. (Şekil 13-2), sıklıkla sağ paratrakeal bölge tutulur. Evre 2’de adenopati ve infiltratlar birliktedir. Evre 3’te sadece infiltratlar görülür. Evre 4 fibrozis ile uyumludur. Sarkoidozda infiltratlar daha çok üst lobda yer alırlar. Sadece birkaç non enfeksiyöz hastalıkta üst lob hakimiyeti gözlenir. Sarkoidoza ilaveten üst lob hastalığı ayırıcı tanısında hipersensitivite pnömonisi, silikoz ve Langerhans hücreli histiyositoz da düşünülmelidir. Enfeksiyöz hastalık olarak tüberküloz ve pnömokoksik pnömoni de üst lobu tutar. TABLO 13-1 BAŞLANGIÇ %b 95 24 12 15 175 BÖLÜM 13 Sarkoidozun görünümü asemptomatik hastalardan, organ yetmezliğine kadar giden geniş bir yelpazede değişir. Asemptomatik sarkoidoz sıklığı tam bilinmemektedir. Rutin radyolojik akciğer taraması yapılan ülkelerde, asemptomatik bireylerin %20-30’unda pulmoner olgular saptanır. Hastalığın diğer formları için tarama yapılamadığından, sarkoidozlu hastaların üçte birinden fazlasının asemptomatik olduğu ileri sürülmektedir. Solunum sistemi şikayetleri içinde en sık görüleni öksürük ve dispnedir. Bir çok olguda hastalar 2-4 haftadır bu şikayetlerden yakınır. Pulmoner semptomlar nonspesifik olduğu için tanı konana kadar bir yıla yakın bir süre geçebilir. Sarkoidoz tanısı ancak akciğer grafisi çekilirse konabilir. Kutanöz ve oküler hastalıkla ilişkili semptomlar diğer sık görülen şikayetlerdir. Cilt lezyonları sıklıkla nonspesifiktir. Ancak bu lezyonlar kolaylıkla gözlenebileceği için hem hasta hem de hekim açısından tanıya gitme imkanı verir. Pulmoner tutulumu olanların aksine, kutanöz lezyonları olanlarda semptomlarla tanı koyma arasında geçen süre 6 ay kadardır. Nonspesifik semptomlar arasında yorgunluk, ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı görülebilir. Yorgunluk muhtemelen hastaları etkileyen en yaygın semptomdur. Sinsi natürü dolayısı ile hastalar genellikle hastalıkları iyileşinceye kadar semptomlarının sarkoidozla ilişkisinin farkına varamazlar. Tanı esnasında sarkoidozun ayrıntılı insidansı ve organ tutulumu Tablo 13-1’de özetlenmiştir. Zamanla cilt, göz ve nörolojik tutulum daha belirgin hale gelir. Amerika Birleşik Devletleri’nde spesifik organ tutulum sıklığının yaş, ırk ve cinsiyetten etkilendiği gözlenmiş- tir. Örneğin göz tutulumu zencilerde daha sıktır. Daha çok 40 yaş altındaki kadınlarda ortaya çıkar. Ancak 40 yaş üstünde tanı konanlarda göz hastalığı erkeklerde daha yaygındır. BÖLÜM 17 ARTİKÜLER VE MUSKULOSKELETAL BOZUKLUKLARA YAKLAŞIM John J. Cush Peter E. Lipsky Çeviri: Uzm. Dr. Hülya Şirzai, Uzm. Dr. Jülide Öncü, Doç. Dr. Kadriye Banu Kuran Artiküler veya Non-artiküler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . İnflamatuvar ve Non-inflamatuvar Bozukluklar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinik Öykü. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Yaşlılarda Romatolojik Değerlendirme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fizik Muayene. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bölgesel Romatolojik Şikayetlere Yaklaşım . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 211 212 214 214 215 Kas iskelet sistemi yakınmaları, yılda 315 milyonun üstünde ayaktan polikliniğe başvuran hastada bulunmaktadır. CDC (Centers for Disease Control and Prevention; Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri) tarafından yapılan son çalışmalar, ABD’de populasyonun %33’ünün (69.9 milyon) artrit ve eklem hastalıkları nedeniyle etkilendiğini göstermektedir. Bunların pek çoğu kendi kendini sınırlamakta olup, çok da detaylı değerlendirmeye gerek olmadan, yalnızca semptomatik tedavi ve desteğin yeterli olduğu durumlardır. Ancak bazı hastalarda, spesifik kas iskelet semptomları ve bu semptomların inatçı seyirli olanları, ileri değerlendirmeyi veya tanıyı desteklemek ya da altta yatan patolojinin derecesini ortaya koymak amacıyla ileri laboratuvar testleri gerektirebilecek kadar ciddi durumlardır. Kas iskelet sistemi değerlendirmesinin amacı doğru tanıyı koymak, tedavi için uygun zamanı belirlemek ve aynı zamanda gereksiz tedavi ve tetkiklerin yapılmasını önlemektir (Tablo 171). Morbidite ve mortaliteyi önlemek için acil olarak tanı konması gereken pek çok durum mevcuttur. “Kırmızı bayraklar” adı verilen bu tanısal durumlar, septik artrit, akut kristal artropatileri (gut) ve kırıkları içermektedir. Her biri akut başlangıç ve fokal ya da monoartiküler olmaları nedeniyle akılda tutulmalıdır (aşağıya bakınız). Kas iskelet sistemi ile ilgili yakınması olanlar hikaye, kapsamlı fizik muayene ve eğer uygunsa laboratuvar El Ağrısı. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Omuz Ağrısı. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diz Ağrısı. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kalça Ağrısı. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laboratuvar Bulguları . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Eklem Hastalıklarında Tanısal Görüntüleme. . . . . . . . . . . . . . . . . Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 216 217 218 218 220 222 testleri ile değerlendirilmelidir. İlk olarak değerlendiren kişi, kas iskelet sistemi yakınmalarının; (1) artiküler veya non-artiküler oluşunu, (2) inflamatuvar veya non-inflamatuvar olup olmadığını, (3) akut veya kronik olup olmadığını, ve (4) lokalize ya da yaygın (sistemik) olup olmadığını belirlemelidir. Kas iskelet sistemi yakınmalarının altında yatan patolojik sürecin belirlenmesinde bu tür bir yaklaşımla, hastaların pek çoğuna doğru teşhis konulabilmektedir. Ancak, bazı hastalar tam olarak tanısal kategorilere uyum göstermeyebilir. Pek çok kas iskelet sistemi bozuklukları birbirine benzer gibi görünse de, uygun tanısal durumun ortaya konması haftalar hatta aylar alabilir. Bu nedenle tanının ilk muayene esnasında konması son derece önemlidir. ARTİKÜLER VEYA NON-ARTİKÜLER Kas iskelet sistemi değerlendirmesi ile hastanın şikayetinin anatomik kaynağı belirlenmelidir. Örneğin, ayak bileği ağrısı; gonokokal artrit, aşil tendiniti, kalkaneus fraktürü, selülit ve periferal nöropati gibi pek çok anatomik yapıyı ilgilendiren patolojik durumu içine alabilir. Artiküler ve non-artiküler durumların ayırt edilmesi için dikkatli ve detaylı muayene ge- 210 TABLO 17-1 KAS İSKELET SİSTEMİ YAKINMASI OLAN HASTALARIN DEĞERLENDİRİLMESİ Amaçlar Doğru teşhis Tedavinin zamanında başlanması Gereksiz tanısal testlerden kaçınılması Yaklaşım Yakınmanın anatomik lokalizasyonu (artiküler veya non-artiküler) Patolojik sürecin tipinin belirlenmesi (inflamatuvar veya non-inflamatuvar) Tutulumun derecesinin belirlenmesi (monoartiküler, poliartiküler, fokal, yaygın) Kronolojinin belirlenmesi (akut veya kronik) En sık rastlanan bozuklukların öncelikle değerlendirilmesi Ayırıcı tanının düzenlenmesi Kas iskelet sistemi değerlendirmesinde, muayene eden kişi altta yatan patolojik sürecin inflamatuvar ya da non-inflamatuvar olduğuna karar vermelidir. İnflamatuvar bozukluklar enfeksiyöz (Neisseria gonorrhoeae, Artiküler ve Muskuloskeletal Bozukluklara Yaklaşım İNFLAMATUVAR VE NON-İNFLAMATUVAR BOZUKLUKLAR 211 BÖLÜM 17 rekmektedir. Artiküler yapıları, sinovyum, artiküler kıkırdak, intrartiküler ligamanlar, eklem kapsülü, ve jukstaartiküler kemik oluşturur. Non-artiküler yapılar (periartiküler) yani destek sağlayan ligamanlar, tendon, bursa, kas ve fasya, kemik, sinir ve deri bu patolojik sürecin bir parçası olabilirler. Kas iskelet sistemi yakınmaları sıklıkla eklem kaynaklı olsa da, nonartiküler yapılar daha sıklıkla altta yatan nedeni oluşturabilir. Bu potansiyel ağrı kaynaklarının birbirinden ayırt edilmesi, tecrübesiz bir değerlendirici açısından çelişkili olabilir. Ekleme ait bozukluklar, derin ve yaygın ağrı, aktif ve pasif hareketle eklem hareketini kısıtlayacak düzeyde ağrı, şişme (sinovial proliferasyon, efüzyon veya kemik genişleme nedeniyle olabilir), krepitasyon, instabilite, kilitlenme veya deformite ile karakterize olabilir. Aksine, non-artiküler yapılar, aktif hareketle ağrılı olup, pasif (veya asistif) eklem hareketi ile ağrılı olmamakta ve komşu artiküler yapıların fokal palpasyonu ile hassasiyet göstermektedir ayrıca; fizik muayenede eklem kapsülünün dışındaki yapılar bulgu vermektedir. İlaveten, non-artiküler bozukluklar nadiren şişlik, krepitasyon, instabilite ve deformiteye yol açar. Myobacterium tuberculosis), kristale bağlı (gut, psödogut), immün sistemle ilişkili (romatiod artrit(RA), sistemik lupus eritematozus (SLE), reaktif (romatizmal ateş, Reiter hastalığı) veya idiopatik olabilir. İnflamatuvar bozukluklar, inflamasyonun dört kardinal bulgusu (eritem, ısı artışı, şişlik ve ağrı), sistemik semptomlar (yorgunluk, ateş, döküntü, kilo kaybı) veya inflamasyonun laboratuvar bulguları(yüksek sedimentasyon hızı (ESH), C-reaktif protein(CRP), trombositoz, kronik hastalık anemisi veya hipoalbuminemi) ile karakterize olabilir. Eklemlerde sertlik sıklıkla kronik kas iskelet sistemi bozukluklarına eşlik eder. Ancak sertliğin şiddeti ve süresi tanı açısından önemli olabilir. Sabah sertliği inflamatuvar hastalıklarla ilişkili olabilir (RA veya polimyaljia romatika gibi); ve istirahatle artabilir, şiddetli olup saatler sürebilir ve aktivite ve anti-inflamatuvar ilaçlarla düzelebilir. Aksine, intermitan sertlik ise (jel fenomeni olarak da bilinir), non-inflamatuvar durumlarla ilişkilidir (osteoartrit (OA) gibi), kısa istirahat süreleriyle artabilir, genellikle 6o dakikadan az sürer, aktivite ile artar. Yorgunluk, inflamasyona eşlik edebilir (RA ve polimyaljia rheumatikada olduğu gibi), ancak fibromiyalji, anemi, kalp yetmezliği, endokrinopati, beslenme bozukluğu, uyku bozukluğu veya depresyonda da olabilir. Non-inflamatuvar bozukluklar, travma (rotator kaf yırtığı), aşırı kullanım (bursit, tendinit), dejenerasyon veya yetersiz onarım (OA), neoplazm (pigmente villonodüler sinovit) veya aşırı ağrılı (fibromiyalji) olan durumlar şeklinde ortaya çıkabilir. Noninflamatuvar bozukluklar; şişlik, ısı artışı, inflamatuvar ya da sistemik bulgular olmaksızın sadece ağrı ile; sabah sertliği olmadan ve gün içinde görülen jel fenomeni ile ve ayrıca normal yaşta görülebilir; laboratuvar bulguları negatif olabilir. Altta yatan patolojinin doğası ve şikayetin yeri muayene eden kişinin tanısal seçenekleri daraltmasına imkan verebilir ve böylece tanının hızlı konulmasını ve uygun tedavi seçeneğinin belirlenmesini ve hastanın devamlı takip edilebilmesini sağlayabilir. Şekil 17-1’de kas iskelet sistemi yakınması olan hastalara yaklaşım görülmektedir. Ayırıcı tanını şekillendirilmesinde, muayene eden kişi kas iskelet sistemi yakınmalarının en sık görülen sebepleri hakkında fikir sahibi olmalıdır (Şekil 17-2). Bu nedenle, genel populasyonda bu hastalıkların prevalansının bilinmesi tanının erken konmasına yardımcı olur. Travma, fraktür ve fibromiyalji bu tablonun en sık nedenleri olup, ilk muayenede göz önünde bulundurulmalıdır. Bu hastalıkların sıklığına en iyi şekilde hastaların yaşlarının gruplandırılması ile karar verilebilir. 60 yaş altı hasta grubunda tekrarlayan kullanım strain, gut (sadece erkeklerde), RA, spondiloartrit, infeksiyöz artrit sıklıkla görülürken, 60 yaş üstü hasta grubu sıklıkla OA, kristal artropati (gut, psödogut), 212 Kas-iskelet sistemi yakınması İlk değerlendirmede romatolojik öykü ve fizik muayenede; 1. Artiküler midir? 2. Akut / kronik midir? 3. İnflamasyon var mıdır? 4. Hangi eklem ve kaç adet eklem etkilenmiştir? Nonartiküler durumlar: • Travma/ kırık • Polimiyaljia romatika • Fibromiyalji • Bursit • Tendinit Artiküler midir? Hayır Evet Yakınma 6 haftadan uzun mu? Hayır Akut Evet Kronik KISIM III İnflamasyon var mıdır? 1. Uzamış sabah tutukluğu var mı? 2. Yumuşak doku şişliği var mı? 3. Sistemik septomların varlığı? 4. ESH veya CRP yüksekliği var mı? • Akut artrit • İnfeksiyöz • Gut • Psödogut • Reaktif artrit • Kronik artritin başlangıç presentasyonu Hayır Kronik non-inflamatuvar artrit Evet Kronik inflamatuvar artrit Kaç eklem tutulmuş? Eklem ve Çevresindeki Dokuların Bozuklukları 1– 3 DIF, KMK1, kalça ve diz tutulmuş mudur? Hayır Osteaotrit gibi görünmüyor; • Osteonekroz • Charcoat eklemi Evet >3 Kronik inflamatuvar poliartrit Kronik inflamatuvar mono/oligoartrit • Enfeksiyon • Psöriatik artrit • Reaktif artrit • Pausiartiküler JA Simetrik tutulum? Hayır Osteoartrit MKF, MTF, PIP tutulmuş mu? • Psöriatik artrit • Reaktif artrit Hayır Romatoid artrit olarak değerlendirilimemeli • SLE • Skleroderma • Polimiyozit polimiyaljia romatika, osteoporotik fraktür ve septik artrit sık görülmektedir. KLİNİK ÖYKÜ Öyküde yer alan bir takım özellikler, tanı için önemli ipuçları verebilir. Hasta profili, yakınmanın kronolojisi, eklem tutulumunun derecesi, zemin hazırlayan faktörlerle birlikte önemli bilgiler sağlayabilir. Belli tanılar belli yaş gruplarında daha sık görülür (Tablo 17-2). SLE ve reaktif artrit daha çok genç yaşta; fibromiyalji ve RA Evet Evet Romatoid artrit ŞEKİL 17-1 Kas-iskelet sistemi yakınmalarının tanısında algoritma. Ayrıca tanıya yaklaşım (italik olarak gösterilmiştir). (ESH, eritrosit sedimentasyon hızı; CRP, C-reaktif protein; DIF, distal interfalangeal; KMK, karpometakarpal; PIF, proksimal interfalangeal; MKF, metakarpofalangeal; MTF, metatarsofalangeal; PMR, polimiyaljia romatika; SLE, sistemik lupus eritematozus; JA, juvenil artrit. orta yaşta; OA ve polimiyaljia romatika ise yaşlılarda daha sıklıkla görülür. Tanı, cinsiyet ve ırk göz önüne alındığında da değişik dağılım gösterir. Gut ve spondiloartropati (ankilozan spondilit) daha çok erkeklerde, RA, fibromiyalji ve lupus daha çok kadınlarda görülür. Irksal farklılıklar etkili olabilir. İlaveten, polimiyaljia romatika, dev hücreli arterit ve Wegener granulomatozu sıklıkla beyazları etkiler ancak, sarkoidoz ve SLE daha çok Afrikalı Amerikalıları etkiler. Ailesel yatkınlık, ankilozan spondilit, gut ve nodüler OA’te bulunmaktadır. BÖLÜM 21 FİBROMİYALJİ Carol A. Langford Bruce C. Gilliland† Çeviri: Doç. Dr. F. Figen Ayhan, Prof. Dr. Pınar Borman Patogenez. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinik Tablolar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tanı. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fibromiyalji yaygın ve simetrik dağılım gösteren çok sayıda ağrılı hassas noktalarla birlikte kronik yaygın kas-iskelet ağrısı, tutukluk, parestezi, uyku bozukluğu ve çabuk yorulma ile karakterize sık karşılaşılan bir hastalıktır. Fibromiyalji başlıca kadınları erkeklere göre 9:1 oranında etkiler. Bu hastalık birçok ülkede, birçok etnik grupta ve tüm iklim tiplerinde görülür. 1990 Amerikan Romatoloji Birliği (ACR) sınıflandırma kriterleri (aşağıya bakınız) kullanan Birleşik Devletlerdeki toplumun genel populasyonunda fibromiyalji prevalansı kadınlarda %3.4 ve erkeklerde %0.5 olarak bildirilmiştir. Önceki birtakım yayınların aksine fibromiyalji başlıca genç kadınlarda görülmez, daha çok ≥50 yaş kadınlarda en sıktır. Prevalansı 70-79 yaşları arasındaki kadınlarda %7.4 olacak şekilde yaşla birlikte artar. Yaygın olmamasına rağmen fibromiyalji çocuklarda da görülür. Bazı romatoloji kliniklerinde fibromiyaljinin bildirilen prevalansı %20 kadar yüksektir. 30-50 yaş aralığında çoğu hastada fibromiyalji vardır. PATOGENEZ Anormal ağrı algılamasını açıklamak için çeşitli fibromiyalji nedensel mekanizmaları önerilmiştir. Santral sinir sisteminde birkaç anormallik ileri sürülmüştür. Uyku bozukluğu patogeneze bir faktör olarak dahil †Vefat etmiş. 11. baskısından itibaren Harrison’ın İç Hastalıkları Prensipleri katılımcı yazarı. Dr. Gilliland 17 Şubat 2007’de vefat etti. 254 255 256 258 edilmiştir. Sağlıksız uyku veya dinlenmeden uyanma fibromiyaljili çoğu hastada gözlenmiştir. Fibromiyaljili hastalarda uyku elektroensefalografi çalışmaları normal evre 4 uykunun (hızlı göz hareketleri olmayan uyku-nonREM-) birçok tekrarlayan α-dalga girişleriyle kesildiğini göstermiştir. Evre 4 uyku yoksunluğunun hastalık nedeni olarak rol oynadığı görüşü, normal kişilerde evre 4 uykunun yapay olarak α-dalga girişleriyle kesildiği durumda fibromiyalji semptomlarının gelişmesi gözlemiyle desteklenmiştir. Buna rağmen bu uyku bozukluğu sağlıklı bireylerde; emosyonel sıkıntısı olan bireylerde; ve uyku apnesi, ateş, osteoartrit veya romatoid artriti olan hastalarda da gösterilmiştir. Fibromiyaljili hastaların serebrospinal sıvılarında (CSF) serotonin metabolitlerinin düşük düzeyleri bildirilmiştir. Bu bulgu fibromiyalji patogenezine ağrıyı ve non-REM uykuyu düzenleyen bir nörotransmitter olan serotoninin eksikliğini de dahil edebilir. Bazı araştırmacılar tarafından bir grup fibromiyalji hastasında kas kuvveti ve onarımı için önemli olan büyüme hormonunun azalmış düzeyleri bildirilmiştir. Büyüme hormonu normalde fibromiyalji hastalarında bozulmuş olan evre 4 uyku sırasında salgılanır. Büyüme hormonundaki azalma bu hastalarda egzersiz sonrası uazmış kas ağrısı dönemlerini açıklayabilir. Nörotransmitter P maddesi düzeylerinin fibromiyaljili hastalardaki CSF’da arttığı ve yaygın kas ağrısında rol oynayabileceği bildirilmiştir. Fibromiyaljili hastalar strese karşı azalmış kortizol yanıtına sahiptir. Düşük idrar serbest kortizolü ve kortikotropin-serbestleştirici hormona azalmış korti- 254 KLİNİK TABLOLAR Semptomlar genel kas ağrısı, tutukluk ve yorgunluktur. Hastalar gluteal bölgeler ve bacaklara yayılabilen bel ağrısından yakınabilirler. Diğerleri boyunda ve omuzların arkasına inen ağrı ve tutukluktan şikayet ederler. Hastalar hafif egzersizden sonra bile kas ağrısından şikayet eder ve daima bir miktar ağrı vardır. Ağrı yanıcı veya kemirici şeklinde veya kırgınlık, tutukluk veya sızı şeklinde tanımlanmaktadır. Ağrı nihayetinde yaygın hale gelmeden önce omuzlar, boyun veya bel gibi bir bölgede başlayabilir (Bölüm 22). Hastalar eklem ağrısından şikayet edebilir ve eklemlerini şiş olarak algılayabilir; buna rağmen eklem muayenesi normal bul- ŞEKİL 21-1 Fibromiyaljide hassas noktalar. Kafatası tabanında suboksipital kas sonlanma yeri; C5-7 arasında intertransvers proses boşluklarının ön yüzü; üst trapez kasının orta noktası; skapulanın medial köşesine yakın spina skapulanın yukarı tarafı; ikinci kostokondral bileşke; lateral epikondil; gluteaların üst dış kadranı; trokanterik çıkıntının arka yüzü; dizin medial yağ yastığı (hepsi bilateral). (“Fibromiyalji” broşüründen, Artrit Danışma, Tavsiye ve Rehber, Hastalık Serileri. Artrit Vakfının izniyle kullanıldı.) 255 Fibromiyalji gular verir. Tutukluk genellikle sabah kalkınca vardır; genellikle gün içinde düzelir, ama bazı hastalarda tüm gün sürer. Hastalar ellerinde ve ayaklarında uyuşmadan yakınabilirler. Kendilerini evdeki diğerlerinden daha soğuk hissedebilirler ve bazıları Raynaud-benzeri fenomen veya gerçek Raynaud fenomeni deneyimi yaşayabilir. Hastalar yorgun uyanma, yorgun ve bitik hissetmeden şikayet edebilirler. Geceleri sık sık uyanır ve tekrar uykuya dalmakta sorun yaşarlar. Hastalar kısasüreli hafıza kaybı ve düşünme güçlüğüyle kognitif bozukluk deneyimi yaşayabilir. Migreni de içeren baş ağrıları da yaygın semptomlardır. Diğerleri baş dönmesi, sersemlik, anksiyete ve depresyon deneyimi yaşar. Semptomları, stres veya kaygı; soğuk, kötü-hava; veya aşırı egzersiz kötüleştirir. Hastalar sıklıkla sıcak hava ve tatillerde kendilerini daha iyi hissederler. Fizik muayenenin karakteristik özelliği normal bireylerdeki aynı bölgelerden daha hassas veya ağrılı olan spesifik bölgeler veya noktaların gösterilmesidir. ACR Fibromiyalji Kriterleri 18 hassas noktayı tanımlar (Şekil 21-1). Bu hassas noktalar dikkat çekecek derecede yerlerinde sabittir. Bu hassas noktaların parmakla palpasyonunda orta ve tutarlı derecede basınç uygulanmalıdır. Hassas noktaların yorumlanmasında- BÖLÜM 21 zol yanıtı anormal hipotalamik-hipofiz-adrenal aksını düşündürür. Fibromiyalji patogenezinde otonom disfonksiyonun rol oynadığı da önerilmiştir. Bazı hastalar tilt-table testinde ortostatik hipotansiyon deneyimi yaşar ve artmış sırtüstü istirahat kalp hızına sahip olabilir. Fibromiyajili hastalarda görülen kuru göz ve ağız, soğuk sensitivitesi ve Raynaud-benzeri semptomlar da otonom ve perifer sinir sistemi bozukluklarını oluşturabilir. Tek foton emisyon bilgisayarlı tomografi (SPECT) görüntüleri ağrı sinyalini üretme, entegre etme ve modulasyonundan sorumlu beyin bölgeleri olan talamus, kaudat nukleus, ve pontin tektumda azalmış kan akımını göstermektedir. Fibromiyaljili hastaların sıcak veya basınç gibi stimuluslara karşı normal bireylerden daha az derecede bir uyarıyla ağrı hissettikleri gösterilmiştir. Saptanan uyarılar için güncel eşik hem hastalar hem de normal bireylerde benzer görünmektedir. Çalışmalar fibromiyaljili hastaların anlamsız somatoduysal uyarımı inhibe etme yeteneğinde psikopatolojik anormalliklerinin olabileceğini ileri sürmektedir. Fibromiyaljili birçok hasta psikolojik anormalliklere sahiptir; bu anormalliklerin kronik ağrıya reaksiyonlar olarak görülüp görülmediği veya fibromiyalji semptomlarının bir psikiyatrik bozukluğun yansıması olup olmadığı konusunda anlaşmazlık vardır. Hastaların yaklaşık %30 kadarı, en yaygını depresyon, anksiyete, somatizasyon ve hipokondriyazis olmak üzere bir psikiyatrik tanıya uyar. Çalışmalar yüksek prevalansta seksüel ve fiziksel suistimal ve yeme bozukluklarına da işaret etmektedir. Buna karşın fibromiyalji önemli psikiyatrik problemi olmayan hastalarda da görülür. Hastalar kas ve kas-tendon bölgelerinde ağrı deneyimi yaşadıkları için bir çok çalışma hem yapısal hem de fizyolojik olarak kası incelemek üzere yapılmıştır. İnflamasyon veya tanı koydurucu kas anormallikleri bulunmamaktadır. Kanıtlar kasların kondisyonsuzluğuna işaret etmektedir ve hastalar hasta olmayan kişilere göre daha fazla egzersiz sonrası ağrı deneyimi yaşamaktadır. Fibromiyaljinin daha iyi anlaşılması için ileri çalışmalar beklenmektedir. 256 KISIM III Eklem ve Çevresindeki Dokuların Bozuklukları ki değişkenliği azaltmak için bir rehber olarak; uygulanacak kuvvetin derecesi muayene edenin başparmak tırnağını hafifce soluklaştıracak kadar kuvvet olan 4 kg (yaklaşık 9 libre) olmalıdır. Bu basınç düzeyi normal bireylerde önemli hassasiyet veya ağrı oluşturmaz. Bazı araştırmacılar hassas bölgenin hassasiyeti ortaya çıkarmak için daha etkili olabilen yuvarlama hareketi kullanılarak palpe edilmesini önermektedir. Hassas bölgeler yaylı bir basınç ölçeği olan dolorimetre kullanarak da muayene edilebilir; buna rağmen, parmakla palpasyonun da etkin ve doğru olduğu görülmektedir. Bazı araştırmacılar ağrı veya hassasiyetin derecesini sayısallaştırmıştır ama hassas nokta bölgelerinin sayısı daha tanısaldır. Bazı hastalar spesifik hassas nokta bölgeleri daha hassas veya ağrılı olmalarına rağmen tümüyle hassastırlar. Cilt kıvrımı hassasiyeti özellikle üst skapular bölgede olabilir. Subkutan nodüller hassasiyet bölgelerinde hissedilebilir. Benzer yerlerdeki nodüller normal kişilerde de olabilir, ama hassas değildir. Fibromiyalji emosyonel stres, enfeksiyonlar ve diğer hastalıklar, cerrahi, hipotiroidi ve travma ile tetiklenebilir. Hepatit C enfeksiyonu, HIV enfeksiyonu, parvovirus B19 enfeksiyonu veya Lyme hastalığı olan bazı hastalarda görülmüştür. Son durumda fibromiyalji Lyme hastalığı için uygun antibiyotik tedavisine rağmen sebat edebilir ve özellikle kaygılı hastalar hala Lyme hastası olduğuna inanabilir. Genellikle fibromiyalji ile ilişkili olan bozukluklar irritabl bağırsak sendromu, irritabl mesane, başağrıları (migren başağrılarını da içeren), dismenore, premenstruel sendrom, huzursuz bacak sendromu, temporomandibuler eklem ağrısı, non-kardiyak göğüs ağrısı, Raynaud fenomeni ve sikka sendromunu kapsar. Fibromiyaljinin seyri değişkendir. Semptomlar bazı hastalarda gelip geçerken, diğerlerinde ağrı ve yorgunluk tedaviden bağımsız bir şekilde sebat eder. Üçüncü basamak tıp merkezlerinden yapılan çalışmalar çoğu hastada kötü prognozu işaret etmektedir. Prognoz toplum içinde tedavi edilen hastalarda daha iyi olabilir. Toplum-temelli bir çalışmada 2-yıllık tedavi sonrası %24 hastada remisyon, ve %47 hastada artık ACR fibromiyalji kriterlerini karşılamama bildirilmiştir. TANI Fibromiyalji en az 3 aydır yaygın kas-iskelet ağrısı öyküsü ve parmakla palpasyonda 18 hassas noktanın en az 11’inde önemli hassasiyet veya ağrının gösterilmesiyle tanı alır (Şekil 21-1). ACR kriterleri tanının stardardizasyonu için faydalıdır; buna karşın fibromiyaljili tüm hastalar bu kriterleri karşılamaz (Tablo 21-1). Bazı hastalar daha az hassas noktalar ve daha bölgesel ağrıya sahip olabilir ve fibromiyalji oldukları düşünülebilir. Kas-iskelet ve nörolojik muayeneler fibromiyalji hastalarında normaldir ve laboratuvar anormallikle- TABLO 21-1 AMERİKAN ROMATOLOJİ BİRLİĞİ 1990 FİBROMİYALJİ SINIFLANDIRMA KRİTERLERİ* 1. Yaygın ağrı öyküsü. Ağrının aşağıdakilerin hepsi varlığında yaygın olduğu düşünülür: a. Vücudun sol tarafında ağrı b. Vücudun sağ tarafında ağrı c. Belin yukarısında ağrı d. Belin aşağısında ağrı e. Aksiyel iskelet ağrısı (servikal omurga veya ön göğüs duvarı veya torakal omurga veya bel) 2. Parmakla palpasyonla aşağıdaki 18 noktanın en az 11’inde ağrı (Şekil 21-1’e bakınız): a. Oksiput: bilateral, suboksipital kas sonlanma yerinde b. Alt servikal: bilateral, C5-7 intertransvers boşlukların ön yüzünde c. Trapez: bilateral, üst kenarın orta noktasında d. Supraspinatus: bilateral, başlangıcında, skapulanın medial kenara yakın spina skapulanın yukarısında e. İkinci kosta: bilateral, ikinci kostokondral bileşkeden üst yüzeyde bileşkenin lateralinde f. Lateral epikondil: bilateral, epikondilin 2 cm distalinde g. Gluteal: bilateral, gluteanın üst dış kadranında h. Büyük trokanter: bilateral, trokanterik çıkıntının arkasında i. Diz: bilateral, eklem çizgisinin proksimalindeki medial yağ yastığında Parmakla palpasyon orta derecede basınçla yapılmalıdır. Hassas noktanın pozitif olduğunu düşünmek için birey palpasyonun ağrılı olduğunu beyan etmelidir. “Hassas” ağrılı olarak dikkate alınmaz. *Sınıflandırma amaçları için, her iki kriter de sağlanıyorsa hastaların fibromiyalji olduğu söylenecektir. Yaygın ağrı en az 3 aydır mevcut olmalıdır. İkinci bir klinik hastalığın varlığı fibromiyalji tanısını ekarte ettirmez. Kaynak: Wolfe ve ark: Arthritis Rheum 33:171, 1990’dan modifiye edilmiştir. ri yoktur. Fibromiyalji romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus (SLE) ve diğer bağ dokusu hastalıkları veya diğer tıbbi hastalıkları olan hastalarda da oluşabilir. Belirti ve bulguları benzer olduğu için artık primer ve sekonder (başka hastalıkla birlikte) ayrımı yapılmamaktadır. Fibromiyalji ve kronik yorgunluk sendromu birçok benzerliklere sahiptir. Her ikisi de yorgunluk, anormal uyku, kas-iskelet ağrısı, bozulmuş hafıza ve konsantrasyon ve daha az ciddi depresyon ve anksiyete formları gibi psikiyatrik durumlarla ilişkilidir. Buna karşın kronik yorgunluk sendromu olan hastalar daha çok viral bir hastalığı düşündüren semptomlara sahiptir. Bunlar hafif ateş, boğaz ağrısı ve aksiller, ön ve arka servikal lenf nodlarında ağrıyı içermektedir. Kronik yorgunluk sendromunun başlangıcı genellikle anidir; hastalar genellikle başlangıç tarihini verebilir. Kronik yorgunluk sendromu olan birçok hasta hassas veya ağrılı noktalara sahipken tanı bunların varlığını gerektirmez. Fibromiyaljili hastalar kas-iskelet ağrısı, EKLER LABORATUVAR DEĞERLERİN KLİNİK ÖNEMİ Alexander Kratz Michael A. Pesce Daniel J. Fink† Çeviri: Doç. Dr. Derya Soy Buğdaycı Giriş. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laboratuvar Testleri İçin Referans Değerleri. . . . . . . . . . . . . . . . . Spesifik Analizler için Referans Değerleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Özel Fonksiyon Testleri. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diğer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Önerilen Kaynaklar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . GİRİŞ Aşağıdaki tablolarda laboratuvar testleri, özel analizler, spesifik fonksiyonel testlerin referans değerleri yer almaktadır. Referans değerlerini bir takım değişik faktörler etkileyebilmektedir. Çalışılan popülasyon, örneğin transport süresi ve içeriği, kullanılan cihaz ve laboratuvar metodları, örneğin toplanmasında kullanılan kabın tipi gibi değişkenler referans değerlerini etkileyebilmektedir. Ekte yer alan normal ve referans aralıkları her laboratuvar için uygun olamayabilmekle beraber bu değerler sadece genel kılavuzlarda kullanılmalıdır. Mümkün olduğunda laboratuvar tarafından sağlanan referans değerleri laboratuvar verilerinin yorumlanmasında kullanılmalıdır. Bu ekte yer alan değerler klasik 277 278 291 294 298 298 referans aralığındaki erişkin değerleri yansıtmaktadır. Pediatrik referans aralıkları erişkin değerlere gör farklılıklar gösterebilmektedir. Bu ek hazırlanırken yazarlar birçok ülkede ve bazı medikal dergilerde uluslararası birimlerin kullanıldığını dikkate almalıdırlar. Bununla birlikte geleneksel birimler de bazı kliniklerde kullanılmaktadır. Bu nedenle her iki sistem de ekte yer almaktadır. Yazıda da 1) rakamların aynı terminolojinin farklı olduğu sadece uluslararası birimin verildiği örnekler, 2) klasik birimlerin kullanıldığı basınç ölçümleri (örn: kan, serebrospinal sıvı basınçlarının ölçümü) hariç ikili sistem kullanılmıştır. Yazıda yer alan tüm diğer örneklerde uluslararası birimi parantez içinde geleneksel birimler takip etmektedir. †Vefat etmiş. 277 278 LABORATUVAR TESTLERİ İÇİN REFERANS DEĞERLERİ TABLO A-1 HEMATOLOJİ VE KOAGÜLASYON EKLER Laboratuvar Değerlerin Klinik Önemi ANALİT ÖRNEK ULUSLARARASI BİRİM GELENEKSEL BİRİMLER Aktive pıhtılaşma zamanı Aktive protein C direnci (faktör V Leiden) Alfa2 antiplazmin Antifosfolipid antikor paneli PTT-LA (lupus antikoagülanı) Platelet nötralizasyon işlemi Dilue Viper venom test Antikardiolipin antikoru Ig G Ig M Antitrombin III Antijenik Fonksiyonel Anti-Xa (heparin tetkiki) Unfraksiyone heparin Düşük molekül ağırlıklı heparin Danaparoid (Orgaran) Otohemoliz testi Glikozlu otohemoliz testi Kanama zamanı (Erişkin) Kemik iliği (Bakınız Tablo A-8) Pıhtı retraksiyonu Kriyofibrinojen D-Dimer Differansiye Kan sayımı Nötrofiller Bantlar Lenfositler Monositler Eozinofiller Bazofiller Eozinofil sayısı Eritrosit sayısı Erişkin erkek Erişkin kadın Eritrosit yaşam süresi Normal Krom etiketli yarılanmış ömür (t1/2) Eritrosit sedimentasyon hızı Kadın Erkek Öglobülin lizis zamanı Faktör II, Protrombin Faktör V Faktör VII Faktör VIII Faktör IX Faktör X Faktör XI Faktör XII Faktör XIII tarama TK P P 70-180 s Uygulanamaz 0,87-1,55 70-180 saniye oran > 2.1 %87-155 P P P S Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif 0-15 U 0-15 U 0-15 GPL 0-15 MPL 220-390 mg/L 0.7-1.30 U/L 22-39 mg/dl %70-130 0.3-0.7 kIU/L 0.5-1.0 kIU/L 0.5-0.8 kIU/L 0.004-0.045 0.003-0.007 < 7.1 dk 0.3-0.7 IU/mL 0.5-1.0 IU/mL 0.5-0.8IU/mL %0.4- 4.5 %0.3- 0.7 < 7.1 dk 0.50-1.00/2 saat Negatif 0.22-0.74 mg/mL %50-100/2 saat Negatif 0.22-0.74 mg/ml 0.40-0.70 0.0-0.05 0.20-0.50 0.04-0.08 0.0-0.6 0.0-0.2 150-300/ mL % 40-70 %0-5 %20-50 %4-8 %0-6 %0-2 150-300/mm³ 4.30-5.60 X 1012/L 4.00-5.20 X 1012/L 4.30-5.60 X106/mm³ 4.00-5.20 X106/mm³ 120 gün 25-35 gün 120 gün 25-35 gün 0-20 mm/saat 0-15 mm/saat 7200-14400 sn 0.50-1.50 0.50-1.50 0.50-1.50 0.50-1.50 0.50-1.50 0.50-1.50 0.50-1.50 0.50-1.50 Uygulanamaz 0-20 mm/saat 0-15 mm/saat 120-240 dk %50-150 %50-150 %50-150 %50-150 %50-150 %50-150 %50-150 %50-150 Mevcut P P TK TK TK P P TK TK TK TK TK P P P P P P P P P P (Devam Ediyor) 279 TABLO A-1 (DEVAMI) HEMATOLOJİ VE KOAGÜLASYON ANALİT ÖRNEK ULUSLARARASI BİRİM GELENEKSEL BİRİMLER Faktör inhibitör testi Fibrinojen (fibrin) degradasyon ürünleri Fibrinojen Glikoz-6 fosfat dehidrogenaz (eritrosit) Ham’s testi (asid serum) Hematokrit Erişkin erkek Erişkin kadın Hemoglobin Plazma Tam kan Erişkin erkek Erişkin kadın Hemoglobin elektroforezi Hemoglobin A Hemoglobin A2 Hemoglobin F Diğer Hemoglobin’ler (A, A2, F dışında) Heparinin indüklediği trombositopeni antikoru Eklem sıvısı kristali Eklem sıvısı müsini Lökositler Alkalen fosfataz (ALP) Lökosit sayısı Ortalama korpüsküler hemoglobülin (MCH) P P P TK TK TK < 0.5 Bethesda birimi 0-1 mg/L 2.33-4.96 g/L <2400 sn Negatif < 0.5 Bethesda birimi 0-1 mg/mL 233-496 mg/dl < 40 min Negatif 0.388-0.464 0.354-0.444 38.8-46.4 35.4-44.4 6-50 mg/L 0.6-5.0 mg/dL 133-162 g/L 120-158 g/L 13.3-16.2 g/dL 12.0-15.8 g/dL P ES ES 0.95-0.98 0.015-0.031 0-0.02 Yok Negatif Uygulanamaz Uygulanamaz % 95-98 % 1.5-3.1 % 0-2.0 Yok Negatif Görünen kristal yok Sadece tip 1 müsin bulunur TK TK TK 0.2-1.6 mkat/L 3.54-9.06X109/L 26.7-31.9 pg/hücre 13-100 m/L 13-100X103/mm³ 26.7-31.9 pg/hücre TK 323-359g/L 32.3-35.9 g/dL TK 24-36 pg 24-36 pg TK TK TK 79-93.3 fL 9.00-12.95 fL 79-93.3 mm³ 9.00-12.95 mm³ 0.0035-0.0045 0.0030-0.0065 26.3-39.4 sn % 0.35-0.45 %0.30-0.65 26.3-39.4 sn 84-140 mg/L 0.70-1.30 4-43 mg/L Uygulanamaz 8.4-14.0 mg/dL %70-130 4-43 ng/mL Adenozin disfosfat, epinefrin, kollajen, ristosetin ve araşidonik asite cevaben >%65 agregasyon 165-415X103/mm3 6.4-11.0 µm3 %50-150 Eksiklik tanımlanmamış P P P PZP TK TK P P P 165-415 X 109 / L 6.4-11 fL 0.50-1.5 0.70-1.40 0.70-1.30 %70-140 %70-130 0.70-1.40 0.65-1.40 0.70-1.40 Uygulanamaz %70-140 %65-140 %70-140 Bulunmamaktadır P TK (Devam Ediyor) Laboratuvar Değerlerin Klinik Önemi Platelet sayısı Ortalama platelet hacmi Prekallikrein testi Prekallikrein taraması Protein C Total antijen Fonksiyonel Protein S Total antijen Fonksiyonel Serbest antijen Protrombin gen mutasyonu G20210A TK EKLER Ortalama korpüsküler hemoglobülin konsantrasyonu (MCHC) Retikülositer ortalama korpüsküler hemoglobülin (CH) Ortalama korpüsküler hacim (MCV) Ortalama trombosit hacmi (MPV) Eritrositlerin ozmotik frajilitesi Direkt İndeks Aktive parsiyel tromboplastin zamanı Plazminojen Antijen Fonksiyonel Plazminojen aktivatör inhibitörü 1 Platelet aggregasyonu P TK 280 TABLO A-1 (DEVAMI) HEMATOLOJİ VE KOAGÜLASYON EKLER Laboratuvar Değerlerin Klinik Önemi ANALİT ÖRNEK ULUSLARARASI BİRİM GELENEKSEL BİRİMLER Protrombin zamanı Protoporfirin, serbest eritrosit P TK Kırmızı hücre dağılım genişliği Reptilaz zamanı Retikülosit sayısı Erişkin erkek Erişkin kadın Retikulosit hemoglobin içeriği Ristosetin kofaktör (fonksiyonel von Willebrand faktör) O kan grubu A kan grubu B kan grubu AB kan grubu Orak hücre testi Sükroz hemolizi Trombin zamanı Total eozinofil Transferrin reseptörü Viskozite Plazma Serum Von Willebrand faktör (vWF) antijen (faktör VII:R antijen) O kan grubu A kan grubu B kan grubu AB kan grubu Von Willebrand faktör multimerleri Beyaz küreler: Lökosit bölümüne bakınız TK P TK 12.7-15.4 sn 12.7-15.4 sn Kırmızı kan hücrelerinin 0.28- Kırmızı kan hücrelerinin 16-36 0.64 mmol/L’si mg/dL’si < 0.145 < %14.5 16-23.6 sn 16-23.6 sn 0.008-0.023 kırmızı hücre 0.008-0.020 kırmızı hücre > 26 pg/hücre % 0.8-2.3 kırmızı hücre % 0.8-2.0 kırmızı hücre > 26 pg/hücre TK TK P TK S, P Normalin ortalamasının 0.75’i Normalin ortalamasının 1.05’i Normalin ortalamasının 1.15’i Normalin ortalamasının 1.25’i Negatif < 0.1 15.3-18.5 sn 150-300 X 106/L 9,6-29,6 nmol/L Normalin ortalamasının %75’i Normalin ortalamasının %105’i Normalin ortalamasının %115’i Normalin ortalamasının %125’i Negatif < %10 hemoliz 15.3-18.5 sn 150-300/mm3 9,6-29,6 nmol/L P S 1.7-2.1 1.4-1.8 1.7-2.1 1.4-1.8 P Normalin ortalamasının 0.75’i Normalin ortalamasının 1.05’i Normalin ortalamasının 1.15’i Normalin ortalamasının 1.25’i Normal dağılım Normalin ortalamasının %75’i Normalin ortalamasının %105’i Normalin ortalamasının %115’i Normalin ortalamasının %125’i Normal dağılım TK P P, plazma; ES, eklem sıvısı; PZP, plateletten zengin plazma; S, serum; TK, tam kan. a TABLO A-2 KLİNİK BİYOKİMYA VE İMMÜNOLOJİ ANALİT ÖRNEK SI BİRİMİ GELENEKSEL BİRİMLER Asetoasetat Adrenokortikotropin (ACTH) Alanin aminotransferaz (AST, SGPT) Albumin Kadın Erkek Aldolaz Aldosteron (erişkin) Supin, normal sodyum diyeti ile Ayakta, normal sodyum diyeti ile P P S S 20-99 mmol/L 1.3-16.7 pmol/L 0.12-0.70 mkat/L 0.2-1.0 mg/dL 6.0-76.0 pg/mL 7-41 U/L 41-53 g/L 40-50 g/L 26-138 nkat/L 4.1-5.3 g/dL 4-5 g/L 1.5-8.1 U/L S, P S, P 55-250 pmol/L Supin, düşük sodyum diyeti ile S, P 2-9 ng/dL Supin pozisyonunun 2-5 kat fazlasi Normal sodyumlu diyetin 2-5 kat fazlasi 2.3-21.0 mg/24 sa 0-8.5 ng/mL 100-200 mg/dL 19-60 mg/dL Alfa fetoprotein (erişkin) Alfa1 antitripsin Amonyak (NH3) S İ S S P 6.38-58.25 nmol/g 0-8.5 mg/L 1.0-2.0 g/L 11-35 mmol/L (Devam Ediyor) 348 HIV ve, 163 ilişkili durumlar, 147 ilişkili malignansiler, 163 klinik bulgular, 147 konnektif doku hastalıkları ve, 163 kriyopresipitatlar, 145 patofizyoloji, 144 patogenez, 144 patojenik immün kompleks oluşumu, 144-145 pulmoner arterde, 167 radyografik bulgular, 147 sendromları, 145t serum sickness ve, 145 sınıflandırma, 144 Sjögren sendromu ve, 128F subakut bakteriyel endokardit, 163 tanı, 146 tanım, 144 tedavi, 147f, 163,164 toksik yan etkiler, 164t yineleyen polikondrit ve, 168t Vaskülopati, tıkayıcı, 111 Vasospazm, 117 Vazoaktif aminler, 145 VEGF: Bkz Vascular endotelyal büyüme faktörü Venöz tromboembolik hastalık, 322 Ventriküler disfonksiyon, 116 Viral artritler, 248-249 Viral enfeksiyonlar, inflamatuvar miyopatiler ve, 202 Viral proteinler, DCs ve 17 Vitaminler, 290t Vitiligo, 62t VLDL. Bkz. Çok düşük dansiteli lipoprotein Von Willebrand hastalığı, 260 Vücut sıvıları, 298t Waldenstrom makroglobulinemi, 191 Wegener granulomatoszisi, 42, 60t, 62t, 147 akciğer histolojisi, 148f ANCA, 145 antiproteinaz-3 ANCA , 150 biyolojik tedaviler, 151-152 İndeks BT tarama, 148f deri lezyonları, 149 ESH düzeyleri, 149-150 glomerulonephrit ve, 317 glukokortikoid tedaviler, 150-151 toksik yan etkiler, 151 göz tutulumu, 148-149, 149t insidans, 147 karaktersitik özellikleri, 317 klinik bulgular, 148-150 sıklık, 149t kulak/burun/boğaz tutulumu, 149t laboratuvar bulgular, 148-150 MPA veya, 321 organ-spesifik tedavi, 152 ölümcül, 150 patogenez, 147-148 patoloji, 147-148 periferik kan mononükleer hücreler, 148 prevalans, 147 prezentasyon, 317 pulmoner tutulum, 148,149t renal tutulum, 148-149,149t Staphylococcus aureus, 148 takip, 151 tanı, 150 tanım, 147 tedavi, 150-152, 320 trimethoprim-sulfamethoxazole, 152 trombositoz, 150 üst hava yolu tutulumu,148 Whipple hastalığı 142-413 WHO. Bkz World Health Organization (WHO),44 World Health Organization (WHO),44 ARF’de, 103, 126t WSXWS. Bkz Tryptophan-serine-Xtryptophan-serine X-’e bağlı form, şiddetli kombine immün eksiklik sendromu (X-SCID), 21 X-’e bağlı hiper-IgM endromu, 31 X-SCID. Bkz X-‘e bağlı form, şiddetli kombine immün eksiklik sendromu Yardımcı T hücreleri, 39 sarkoidozda, 174 Yaş CPPD hastalığı ve, 238t IBM ve, 198 kalsiyum apatit depo hastalığı ve, 240t kas kuvveti ve, 230-231 kıkırdak ve, 226 muskuloskeletal hastalıklar ve, 212 OA ve, 223-224, 226 Yaşam beklentisi, RA’da, 91 Yaşlılarda romatizmal değerlendirme, 214 Yatak isitirahati, ARF’de, 105 Yersinia, ReA ve, 134, 136 Yineleyen polikondrit, 168, 312 aortik regürjitasyon ve, 170-171 başlangıcı, 322 bulguları, 168 göz tutulumu ve, 170 Ig depozitleri ve, 169 ilişkili hastalıklar, 169 klinik bulguları, 169-171, 169t kompleman depositleri, 169 kulak tutulumu ve, 169-170, 170f laboratuvar bulguları, 171 laringotrakeobronşial tutulum ve, 170 patofizyolojisi, 168-169 patolojisi, 168-169 RA ve, 171 semptomları, 322 sistemik vaskülit ve, 171 SLE ve, 171 tanı kriterleri, 168 tanısı, 171, 322 tedavisi, 171-172 Yüksek endotelyal venüller (HEVs), 37 anormal indüksiyonu, 38 Yüksek-dansiteli lipoprotein kolesterol klasifikasyonu, 290t Yüksek-rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (HRCT) akciğerlerin, 116f ILD için, 116 Yüzeyel ven tormbozu, 167 Z deformitesi, 87 Zorlu vital kapasite (FVC), 116
