Benign melanositik nevüsler (BMN)
advertisement
T.C. S.B. İSTANBUL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ Doç. Dr. Mehmet S. GÜREL SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİĞİNDE BENİGN MELANOSİTİK NEVÜS SAYISININ ARAŞTIRILMASI Dr. Burcu BARUTÇUGİL Deri ve Zührevi Hastalıklar Tıpta Uzmanlık Tezi İSTANBUL - 2008 T.C. S.B. İSTANBUL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR KLİNİĞİ SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİĞİNDE BENİGN MELANOSİTİK NEVÜS SAYISININ ARAŞTIRILMASI Dr. Burcu BARUTÇUGİL Deri ve Zührevi Hastalıklar Tıpta Uzmanlık Tezi Tez Danışmanı: Uzm. Dr. A. Tülin MANSUR Doç. Dr. Mehmet S. GÜREL İSTANBUL – 2008 TEŞEKKÜR İstanbul E.A.H. başhekimi sayın Op. Dr. Özgür Yiğit’e; Uzmanlık eğitimimin son dönemini geçirdiğim İstanbul E.A.H’de, bana her konuda destek veren, tez yazımımın tüm aşamalarında yardımcı olan, engin bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli hocam, klinik şefi sayın Doç. Dr. Mehmet Salih Gürel’e; İstanbul E.A.H’de yakın ilgi ve destek gördüğüm klinik şef yardımcısı sayın Dr. Ümmühan Kiremitçi ve uzmanlarımız Dr. Sevgi Erdoğan ve Dr. Aslı Turgut Erdemir’e; 5 yıllık uzmanlık eğitimimin büyük bölümünü geçirdiğim Haydarpaşa Numune E.A.H.’nde bana bilimselliği ve analitik düşünmeyi öğreten ve deneyimlerini her an paylaşan, manevi desteklerini her zaman yanımda hissettiğim değerli hocalarım emekli klinik şefimiz sayın Dr. Ayşe Tülin Mansur ve klinik şef yardımcımız Doç. Dr. İkbal Esen Aydıngöz’e; Asistanlığımın ilk gününden itibaren her zaman yakın ilgi ve yardımlarını gördüğüm bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım uzman ve başasistanlarımız Dr. Zehra Aşiran Serdar, Dr. Şirin Pekcan ve Dr. Fatih Göktay’a; birlikte çalışma fırsatı bulduğum klinik uzmanları Dr. Nurhan Kocaayan, Dr. Sevil Gündüz ve Dr. Gaye Ünal’a; bizlere araştırma isteğini aşılayan, emekli klinik şefimiz Dr. Osman Güney’e, Rotasyonlarım süresince eğitimime katkılarda bulunan Haydarpaşa Numune E.A.H. Enfeksiyon Hastalıkları klinik şefi Doç. Dr. Paşa Göktaş ve 2. Dahiliye klinik şefi Dr. Yıldız Barut’a; Çalışmamın istatistiksel değerlendirilmrsinde yardımcı olan sayın bioistatistik uzmanı Rana Konyalıoğlu’na; Birlikte çalışma fırsatı bulduğum tüm asistan arkadaşlarıma; Tüm eğitim hayatım boyunca her zaman yanımda olan aileme; Sabrı, yardımları, desteği ve tüm sevgisi için eşime, varlığıyla bana neşe ve dayanma gücü veren oğluma; Teşekkür ve şükranlarımı sunarım. Dr. Burcu Barutçugil İÇİNDEKİLER II KISALTMALAR III TABLOLAR IV ŞEKİLLER V ÖZET VI İNGİLİZCE ÖZET 1. GİRİŞ VE AMAÇ................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER................................................................................................ 3 2.1. MELANOSİTİK NEVÜS...................................................................................... 3 2.1.1. Epidemiyoloji.......................................................................................... 4 2.1.2. Etyoloji ve Patogenez.............................................................................. 3 2.1.3. Klinik Özellikler...................................................................................... 6 2.1.4. Tipleri...................................................................................................... 7 2.1.5. Ayırıcı Tanı............................................................................................. 8 2.1.6. Dermoskopik Özellikler.......................................................................... 9 2.1.7. Histopatoloji............................................................................................ 10 2.2. MALİGN MELANOM.......................................................................................... 11 2.2.1. Epidemiyoloji.......................................................................................... 11 2.2.2. Risk Faktörleri......................................................................................... 11 2.2.3. Öncül Lezyonlar...................................................................................... 13 2.2.4. Klinik....................................................................................................... 13 2.2.5. Erken Malign Melanom Tanısı................................................................ 15 2.3. MELANOSİTİK NEVÜS VE MALİGN MELANOM İLİŞKİSİ......................... 17 2.4. SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİĞİ.............................................................. 19 2.4.1. Son Dönem Böbrek Yetmezliğinin İmmun Sistem Üzerine Etkileri...... 23 2.4.2. Hemodiyaliz Hastalarında İmmun Sistem............................................... 24 2.4.3. Son dönem Böbrek Yetmezliği Tedavi Seçenekleri................................ 26 2.4.4. Transplantasyon Sonrası İmmunsupresif Tedavi Seçenekleri................. 28 2.5. İMMUNSUPRESYONUN DERİ ÜZERİNE ETKİLERİ..................................... 31 2.5.1. İmmunsupresyon ile Melanositik Nevüs ve Malign Melanom İlişkisi.... 33 3. HASTALAR VE YÖNTEM................................................................................... 38 3.1. Çalışma Protokolünün Oluşturulması........................................................ 38 3.2. Hasta ve Kontrol Grubunun Oluşturulması................................................ 39 3.3. Klinik Muayene ve Klinik Değerlendirme................................................. 40 3.4. Melanositik Nevüs Değerlendirme ve Sayımı............................................ 41 3.5. İstatistiksel Yöntem.................................................................................... 42 4. BULGULAR............................................................................................................ 43 5. TARTIŞMA............................................................................................................. 52 6. SONUÇLAR............................................................................................................ 60 7. KAYNAKLAR......................................................................................................... 61 8. EKLER..................................................................................................................... 71 I KISALTMALAR AGEs : Advanced glikozilasyon son ürünleri BMN : Benign melanositik nevüsler BUN : Kan üre azotu CMPF : 3-Carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionic acid GFD : Glomeruler filtrasyon değeri IFN-gama : İnterferon gama IL-2 : İnterlökin-2 KBY : Kronik böbrek yetmezliği KOAH : Kronik obstruktif akciğer hastalığı KW : Kruskal Wallis MHC : Major histokompabilite kompleksleri MNS T : Toplam melanositik nevüs sayısı MNS : Melanositik nevüs sayısı MW : Mann-Whitney NIH : National Institutes of Health NK : Natural killer PAF : Platelet aktive edici faktör PUVA : Psorolen ultraviyole A SALT : Skin associated lymphoid tissue SDBY : Son dönem böbrek yetmezliği SIS : Skin immun system TCR : T hücre reseptör TDS : Toplam dermoskopi skoru Th1 : T helper tip 1 Th2 : T helper tip 2 TNF alfa : Tümör nekroz faktör alfa UVA : Ultraviyole A UVB : Ultraviyole B II TABLOLAR Tablo I: Relatif risk oranlarına göre malign melanom risk faktörleri................................. 12 Tablo II: Pigmente lezyonda malignite belirtileri............................................................... 14 Tablo III: Toplam dermoskopi skoru (TDS) hesaplanması............................................... 15 Tablo IV: Toplam dermoskopik skorun (TDS) değerlendirilmesi...................................... 15 Tablo V: Kronik böbrek yetmezliği evrelendirmesi............................................................ 20 Tablo VI: Üremik toksinler ve etkileri ............................................................................... 21 TabloVII: Kronik böbrek yetmezliğinde görülen deri, tırnak ve mukoza bulguları........... 22 TabloVIII: Kronik böbrek yetmezliği tedavi planı............................................................. 27 Tablo IX: İmmunsupresif ilaçlar ve stratejik etki mekanizmaları....................................... 29 Tablo X: Transplantasyon sonrasında artış görülen deri tümörleri..................................... 34 Tablo XI: Fitzpatrick deri fototip sınıflandırma sistemi.................................................... 41 Tablo XII: Hasta gruplarına göre cinsiyet dağılımı............................................................ 43 TabloXIII: Hastaların yaş grupları...................................................................................... 44 Tablo XIV: Hasta gruplarında cinsiyete göre toplam ve >5 mm melanositik nevüs sayısı 46 Tablo XV: Transplantasyon hastalarının donör tipine göre dağılımı.................................. 47 Tablo XVI: Hasta gruplarına göre melanositik nevüs sayısının vücut bölgelerine göre dağılımı................................................................................................................................. 47 Tablo XVII: Toplam ve 5mm’den büyük melanositik nevüs sayısının vücut bölgelerine göre dağılımının ikili gruplar arasında karşılaştırılması....................................................... 49 Tablo XVIII: Hasta gruplarının immunsupresyon süresine göre melanositik nevüs sayıları.................................................................................................................................. 50 Tablo XIX: Toplam ve 5mm’den büyük melanositik nevüs sayısının immunsupresyon alt grupları arasında karşılaştırılması.................................................................................... 51 Tablo XX: Gruplarda toplam ve 5mm’den büyük melanositik nevüs sayısının immunsupresyon süresine göre sayısı.................................................................................. 51 Tablo XXI: Gruplarda güneş maruziyetine göre hasta gruplarındaki toplam ve 5mm’den büyük melanositik nevüs sayıları......................................................................................... 51 III ŞEKİLLER Şekil 1: Hasta gruplarında cilt tiplerinin dağılımı................................................................ 44 Şekil 2: Güneş maruziyetine göre hasta grupları................................................................. 45 Şekil 3: İmmun supresyon süresine göre hasta grupları....................................................... 46 Şekil 4: Hasta gruplarına göre melanositik nevüs sayısının vücut bölgelerine göre dağılımı................................................................................................................................. 48 Şekil 5: Hasta gruplarına göre toplam ve >5 mm. melanositik nevüs sayısının tüm vücutta dağılımı.................................................................................................................... 48 Şekil 6: Hasta gruplarının immunsupresyon süresine göre melanositik nevüs sayıları....... 50 IV ÖZET İmmunsupresyon durumlarında melanositik nevüs sayısının arttığı bilinmektedir. İmmunsupresif bir durum olduğu kabul edilen son dönem böbrek yetmezliği hastalarında melanositik nevüs sayısının değerlendirilmesi amacıyla çalışmamız prospektif ve kontrollü olarak tasarlanmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği nedeniyle hemodiyaliz görmekte olan 71 hasta, nefroloji polikliniğinde takip edilmekte olan 57 böbrek transplantasyon hastası ve kontrol grubu olarak dermatoloji polikliniğine başvuran 119 sağlıklı kişide melanositik nevüs sayıları araştırıldı. Çalışma kapsamına giren tüm hastaların, saçlı deri ve genital bölge haricinde tüm vücudundaki çapları 2 mm’den büyük, klinik görünüm olarak edinsel melanositik nevüs ile uyumlu tüm lezyonları daha önceden tanımlanmış vücut bölgelerine göre sayılarak kaydedildi. Hem hemodiyaliz (15,39±11,92) hem de transplantasyon (18,56±16,27) grubunda toplam melanositik nevüs sayısı kontrol grubundan (9,42±7,33) anlamlı olarak fazla saptandı (p<0,0001, p<0,001). Transplantasyon grubunda kol, gövde, uyluk bölgelerinde ve tüm vücuttaki toplam melanositik nevüs sayısı kontrol grubuna göre fazla sayıda saptandı (p<0,0001). Hemodiyaliz grubunda kol, uyluk ve tüm vücuttaki toplam melanositik nevüs sayısı kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı olarak fazla sayıda saptandı (p<0,001). Transplantasyon grubunda immunsupresyon süresinin artışı ile toplam melanositik nevüs sayısında anlamlı düzeyde artış bulunurken (p<0,0001), hemodiyaliz grubunda immunsupresyon süresinin melanositik nevüs sayısı üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı saptanmadı (p>0,05). Son dönem böbrek yetmezliği hastalarında melanositik nevüs sayısında artış vardır. Bu hastalarda gelişebilecek olası malign melanom için risk faktörlerinin değerlendirilmesinde melanositik nevüs sayısı ve özellikleri açısından dermatolojik muayene ile takip edilmelidir Anahtar Kelimeler: İmmunsupresyon, malign melanom, melanositik nevüs, son dönem böbrek yetmezliği V SCREENING OF BENIGN MELANOCYTIC NEVI COUNT IN END STAGE RENAL DISEASE ABSTRACT Number of melanocytic nevi is elevated in immune supressive conditions. To evaluate the number of melanocytic nevi in end stage renal disease patients which is supposed to be an immune suppressive condition, this prospective and controlled study is designed. 71 end stage renal disease patients on hemodialysis, 57 renal transplantation patients regularly visiting nephrology clinic and 119 otherwise healthy patients admitting to dermatology clinic were examined for melanocytic nevi. Study population is examined except scalp and genital area for melanocytic nevus larger than 2mm in diameter and clinically relevant with acquired melanocytic nevus, and classified in predefined body parts. Total melanocytic nevi count was significantly higher in hemodialysis (15,39±11,92) and transplantation (18,56±16,27) patients than in control (9,42±7,33) group(p<0,0001, p<0,001). Transplantation patients had higher number of melanocyitic nevi regarding total body count, arm, trunk and leg areas comparing with control group (p<0,0001). Hemodialysis patients had higher numbers of melanocytic nevi for total body count, arms and legs compared to control group (p<0,001). Whereas in the transplantation group longer duration of immune suppression was associated with increased total melanocytic nevi count (p<0,0001), in hemodialysis patients number of melonocytic nevi was not statistically associated with the duration of immune suppression (p>0,05). Melanocytic nevi count is increased in end stage renal disease patients. Therefore these patients should be regularly examined for melanocytic nevi count and specifications to evaluate risk factors of progression to malign melanoma. Key words: Immunosuppression, malign melanom, melanocytic nevus, end stage renal disease VI 1. GİRİŞ VE AMAÇ Kronik renal hastalıklar sonrasında hastaların %90’ından fazlasında son dönem böbrek yetmezliği gelişmektedir. Son dönem böbrek yetmezliği sonucunda oluşan hayatı tehdit eden üremiden korunmak için hastaya devamlı olarak diyaliz veya renal transplantasyon gibi tedavilerin uygulanması gereklidir (1,2). Son dönem böbrek yetmezliğinde ve hemodiyaliz tedavisi sırasında hem spesifik hem de nonspesifik immun sistemde baskılanma oluşmaktadır (3-6). Bu hasta grubunda immunitede oluşan azalma sonucunda enfeksiyonlara yatkınlık, malignite oluşumu gibi komplikasyonlar meydana gelmektedir (7-10). Son dönem böbrek yetmezliği hastalarının birçoğunda yeni gelişmeler sayesinde transplantasyon giderek daha fazla uygulanabilmektedir. Yeterli graft fonksiyonunun devamlılığı için uygulanan immunsupresif tedaviler immun yanıtta azalma ve morbidite ve mortalite nedeni olan bazı kanser türlerinde artışa neden olmaktadır (11). Fakat halen hemodiyaliz yöntemi son dönem böbrek yetmezliğinin ana tedavi şekli olmaya devam etmektedir. Solid organ ve kemik iliği transplantasyonundan sonra ve farklı nedenler ile oluşan immunsupresyon durumunda da melanositik nevus sayısında artış görülmektedir (12-17). Renal transplantasyon ve melanositik nevüs arasındaki ilişkiyi değerlendiren birçok çalışma bulunmaktadır (12,15,16,18-22). Ancak immunsupresif sonuçları olduğu kabul edilen son dönem böbrek yetmezliği hastalarında malign melanom için risk faktörü olan 1 melanositik nevüs sayısının artıp artmadığını gösteren çalışmalara literatürde rastlanmamaktadır. Son dönem böbrek yetmezliği hastalarında melanositik nevüs sayısının artıp artmadığını araştırmak amacıyla çalışmamızı gerçekleştirdik. 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. MELANOSİTİK NEVÜS Melanositik nevüs, ‘ben’ olarak da adlandırılan, derinin herhangi bir bölgesinde ortaya çıkabilen, kahverenginin tonlarında, genellikle bir santimetreden küçük, sınırları belirgin, pigmente makül, papül veya nodül görünümünde melanositlerden oluşan tümöral bir lezyondur (23,24). 2.1.1. Epidemiyoloji Benign melanositik nevüsler ilk olarak doğumdan sonra ortalama bir yaşında belirginleşir. Yavaşça ve simetrik olarak zaman içinde genişler ve yaşamın ikinci ve üçüncü dekadında sayıları en fazlaya ulaşır. Nevüsler yaş ilerledikçe regrese olur ve yedinci ve sekizinci dekadlarda da kaybolur (23-25). Nevüs gelişiminde rol oynayan önemli etyolojik faktörler genetik, yaş, deri tipi, güneş ve ultraviyole ışınları, hormonlar ve immunsupresyon olarak sayılabilir (26-31). Melanositik nevüs gelişiminde esas çevresel risk faktörünün güneş ışınlarına maruziyet olduğu son zamanlarda yapılmış olan çalışmalarla desteklenmektedir. Özellikle hayatın ilk iki yılındaki güneş ışınıyla temasın miktarı melanositik nevüs gelişiminde önemlidir. Çocukların maruz kaldıkları güneş ışını miktarı ve yoğunluğu edinsel melanositik nevüs oluşma sıklığını arttırmaktadır (26,27,31,32). Açık cilt tipine sahip olanlarda, Fitzpatrick’in deri tipi I ve II’de, çilleri olanlarda, açık saç ve göz rengine sahip 3 olanlarda ve yoğun güneş ışığı maruziyetinde benign melanositik nevüs sayısında artış gösterilmiştir (18,32-35). Aralıklı güneş ışınlarına maruz kalınması kronik olarak uzun süreli maruziyetten daha önemlidir ve hatta devamlı güneş ışınları altında yaşayan kişilerde melanositik nevüs sayısının daha az bulunduğu bildirilmiştir (27,36). Nevüs gelişiminde genetik özellikler de önemli bir yer tutmaktadır. İkiz çalışmalarında ve deri malign melanomu olan kişilerin aile bireylerinde nevüs yoğunluğu ve toplam nevüs sayısında artış saptanmıştır (32,33). 2.1.2. Etyoloji ve Patogenez Pigmente nevüs, melanosit farklılaşması gösteren hücrelerin benign çoğalmasıdır. Bu hücreler daha önceden var olan melanositlerden yada nevomelanosit adı verilen hücrelerden oluşurlar (37). Nevüslerin kökeni hakkında farklı görüşler mevcuttur. Mevcut kanıtlara rağmen nevüs gelişimi hakkında bazı kritik noktalar hala açıklığa kavuşmamıştır. Öne sürülen birçok hipotez bulunmaktadır (23). Bunlar; Epidermal melanositlerden transformasyon, dermise göç ve depolanma: Nevomelanositlerin rutin, ultrastrüktürel ve immunohistolojik özellikleri incelendiğinde, dermisteki nevomelanositlerin etrafında bazal membranın gösterilmesi ile dermal melanositlerin epidermis ile yapısal komşuluğu olduğu ileri sürülmüştür. Bu çalışmalar nevomelanositlerin epidermisten bazal membran boyunca aşağı doğru geliştiği görüşünü düşündürmektedir. Edinsel melanositik nevüs dermoepidermal bileşkede junctional nevüs olarak belirir, nevüs hücresi prolifere oldukça lezyon genişler ve hücreler dermise girer ve kompound nevüs oluşur. Derin dermisteki hücrelerin proliferasyon kabiliyeti azalmaktadır (23,38,39). Nevüslerin başlangışta junctional melanositik proliferasyon olarak belirdiği, kompound nevüse ilerlediği sonrasında ise intradermal nevüsü oluşturduğu görüşü 19’uncu yüzyıl sonlarında Unna tarafından tanımlanmıştır. Bu süreç için ‘descending’ nevüs hücreleri, ‘Abtopfung’ adı verilmiştir (40,41). Çift köken: Bu görüşe göre, epidermisteki ve üst dermisteki nevomelanositler epidermal melanositlerden köken alırken, derin dermisteki nevomelanositler sinir Schwann hücresinden köken almaktadır. Bu hipotezin kanıtı olarak, derin dermisteki nevomelanositlerin Schwann hücre ilişkili antijene karşı monoklonal antikorlar ile boyanması ama epidermisteki ve üst dermisteki nevomelanositlerin boyanmaması 4 gösterilmektedir. Ayrıca epidermisteki ve üst dermisteki nevomelanositler epiteloid hücrelere benzer, yuvalar oluşturur, tirozinaz aktivitesi gösterir ama kolinesteraz aktivitesi negatiftir, nöron spesifik enolaz ile zayıf boyanır ve melanin içerir. Derin dermisteki nevomelanositler fibroblast veya Schwann hücresine benzer, tek tek yerleşir, tirozinaz aktivitesi minimaldir, kolinesteraz aktivitesi yoğundur, nöron spesifik enolaz ile boyanır. Bu hipotez nevomelanositlerdeki fenotipik farklılıkların farklı kökenlerinden olduğu görüşünü öne sürmektedir (23,42). Bir çalışmada ise perinöral hücrelerin köken olabileceği öne sürülmektedir (42). Birçok hücre tipini etkileyen hamartamatöz değişim: Üçüncü hipotez için özellikle konjenital nevüslerde deri ekleri ve nörovasküler yapılar yönünde farklılaşmanın saptanması kanıt olarak gösterilmektedir. Bu bulgular ile nevomelanositik nevüslerin birçok doku elemanını içeren benign hamartom olduğu görüşü öne sürülmüştür. Ackerman konjenital nevosellüler nevüsün kollajen, erektör pili kası, sinir fasikülleri ve adipoz doku gibi derinin yapısını oluşturan diğer elemanları da içeren hamartomatoz bozukluk olduğunu öne sürmüştür. Bunun aksine ise edinsel nevosellüler nevüslerin neoplastik bir hastalık olduğunu düşünmüştür ki bu görüş için herhangi bir kanıt mevcut değildir (23,41,43). Melanoblastlardaki bir defektten kaynaklanan benign neoplastik proliferasyon: Nöral yarıktan köken alan melanoblastlar, doğumdan ortalama 40 gün önce dermise göç edip, epidermisin bazal tabakasına yerleşmektedir. Dördüncü hipotez bu melanoblastlardaki bir bozukluk nedeni ile farklılaşmanın düzgün olmayacağı görüşüne dayanmaktadır. Melanosit ‘prekürsör’ hücreler erişkin derisinde saptanılmıştır (44). Teorik olarak bu defektli hücreler aberran olarak prolifere olabilir ve farklılaşarak değişik melanositik neoplazilere yol açabilir. Bu görüş insan edinsel nevüslerinin klonal olduğunun gösterilmesi ile de desteklenmektedir. Robinson ve arkadaşları inceledikleri nevüslerin %81’ini klonal bulmuşlar ve monoklonalitenin neoplazinin bir belirteci oldundan edinsel melanositik nevüslerin premalign lezyonlar olarak kabul edilebileceğini belirtmişlerdir (23,45,46). Melanositin normal morfoloji göstermesi için bazal membran bölgesinde yerleşmesi gereklidir. Melanositik nevüsler veya nevomelanositik nevüsler histolojik olarak malign melanom ayırıcı tanısında yer aldıklarından önemlidirler (37). 5 Melanosit biyolojisi: Melanin, derinin rengini belirleyen esas deri pigmenttir ve melanositler tarafından üretilir. Melanositler güneş gören derinin bazal tabakasının yaklaşık %15’ini ve güneş görmeyen derinin bazal tabakasının %6’sını oluşturur. Melaninin ana görevi ultraviyole ışığının absorbe edilmesidir. Bu pigment epidermisteki keratinositlerde depolanır ve bölünmekte olan bazal keratinositleri ve melanositlerin genomunu korur. Melanozomlar melanositlerin içinde, keratinositlere transfer edilmeden önce, hücre çekirdeğinin üzerine yerleşerek ultraviyole ışığının etkisiyle oluşabilecek hasardan maksimal oranda koruma sağlar. Ayrıca melaninin, metabolik olarak aktif keratinositlerde oluşan serbest oksijen radikallerinden koruyucu etkisi olduğu da gösterilmiştir (37). Embriyolojik olarak melanositler, birleşerek nöral tüpü oluşturacak olan nöral plağın lateral kenarından köken alırlar. Fetal deride gestasyonun 7. haftasında melanoblastlar oluşur ve gestasyonun 15.-16. haftalarında melanin sentezi başlar. Sonrasında hücreler bazal tabakanın dermaepidermal bileşkesine göç ederler (37). Epidermal melanin ünitesi, bir melanosit ve onun pigment sağladığı ortalama 36 keratinositten oluşur. Pigment oluştuktan sonra melanozom adı verilen veziküllerde paketlenir ve dendrisitler aracılığıyla keratinositlere aktarılır. Melanositlerden keratinositlere pigment transferi ırklar arasında farklılık gösterir, zencilerde melanozomlar hücre içinde dağınık bulunurken, beyazlarda melanozomlar membran ile çevrili kümeler halinde bulunur. Bu dağılım özellikleri ışığın yansıtılmasını ve emilimini etkileyerek ırklar arasındaki deri rengi farklılığını oluşturur (37). 2.1.3. Klinik Özellikleri Benign melanositik nevüsler (BMN) klinik makroskopik görünümlerine göre farklılık gösterirler. Genellikle çıplak göz ile yüzey ve renkleri homojendir, şekilleri yuvarlak veya ovaldir, sınırları keskin ve düzenlidir. Genellikle çapları 6mm’den küçüktür. Bu nevüslerin yüzeyleri papillamatöz veya düz olabilir. Genellikle renkleri pembe, deri rengi veya kahverengidir (23,24,47). Kabarık olan nevüsler genelde intradermal yerleşimlidir, daha açık renkli görülür. Düz olan nevüsler junctional veya nevomelanositik komponentleri içerir ve daha koyu renkli olma eğilimindedir. Açık tenli kişilerde BMN’lerde koyu kahverengi ve siyah pigmentasyon görülmesi olağan değil iken, koyu tenli kişilerde BMN’ler normal olarak koyu renkte pigmentasyon gösterir. Fakat tırnak yatağı, akral ve mukozal bölgelerde çok 6 koyu kahverengi ve siyah renk izlenmesi kişinin deri renginden bağımsız olarak şüphe ile yaklaşılması gereken durumlardır. BMN yüzeyinde kıllar görülebilir ve bu kıllar daha kalın, koyu renkli ve uzun olabilir. Avuç içi ve ayak tabanlarındaki nevüsler kıl içermez (23,24,47). 2.1.4. Tipleri Melanositik nevüsler hem klinik hem de histopatolojik kriterlere dayanılarak sınıflandırılır. Öncelikle edinsel ve konjenital olarak ayrılırlar. Benign melanositik nevüsler, bazal membran boyunca tek tek dizilmiş olan melanositlerin aksine, melanosit kümelerinden oluşurlar. Melanositlerin epidermis, dermis veya her ikisinde de yerleşimine göre junctional, bileşik ve dermal olmak üzere sınıflandırılmaktadır (23,37,47,48) . Bu melanosit kümelerinin yerleştikleri bölgeye göre BMN’ler üç gruba ayrılır (23,37): Junctional melanositik nevüsler: Melanosit kümeleri, dermoepidermal bileşkenin epidermal tarafında diğer bir deyişle epidermis içindedir. Genellikle 3-18 yaşlar arasında oluşan, üzerleri kılsız, düz, hafif kahverengiden koyu siyah kahverengine kadar değişim gösteren, deri seviyesinde veya deriden hafif kabarık makül ve papüllerdir. Çapları 1-6mm arasında değişir. Çevresi iyi sınırlı ve düzgündür. Nevüs pigmentasyonu uniformdur ama bazen orta kısım daha koyu renkli olabilir. Junctional nevüsler, ergenlik çağı ve erişkin hayatta bileşik veya dermal nevüs tipine dönüşüm gösterebilir (23,37,47). Bileşik (compound) melanositik nevüsler: Melanosit kümeleri dermaepidermal bileşkede ve papiller dermiste bulunur. Deriden kabarık, bazen kubbe şekilli, düzgün ve kahverengi renk gösteren, yüzeyi düz veya verrüköz olabilen genellikle üzerlerinde kıl bulunmayan lezyonlardır (23,37,47). Dermal melanositik nevüsler: Melanosit kümeleri papiller veya retiküler dermistedir. Nevomelanositik nevüsün gelişiminin son evresidir. Klinik olarak melanositlerin diğer tiplere göre en derinde yerleşmesinden dolayı en açık renkli olan nevüs grubudur. Keskin sınırlı, düzgün pigmentasyonu olan, kubbe şekilli papüler lezyonlardır. Papillamatöz veya saplı olabilir (23,37,47). Dermal nevüslerin iki varyantı Unna’nın ve Miescher’in nevüsü olarak tanımlanmıştır. Bu nevüsler genellikle gövde, 7 boyun, omuz ve kollarda görülmektedir. Miescher’in nevüsü genellikle yüzde yerleşir ve kubbe şekilli papül veya nodüllerdir (47). Melanositik nevüslerin bu klinik ve histopatolojik özelliklere göre sınıflandırma çabası klinisyen ve patologlar arasında fikir birliğine varılmasını güçleştirmektedir. Bu görüş ile son zamanlarda bu benign lezyonun tanımlanmasında yeni bir sınıflama sistemine ihtiyaç duyulduğu düşünülmektedir. Bu amaçla ve melanomun erken tanısında klinisyenlere yardımcı olmak amacıyla melanositik nevüslerin dermoskopik sınıflandırılma sistemi tanımlanmıştır. Melanositik nevüsler dermoskopik özelliklerine göre yedi gruba ayrılmıştır (48). Bunlar; globular (konjenital) nevüs, retiküler (edinsel) nevüs, starburst (Spitz/Reed) nevüs, blue (homojen) nevüs, site-releated nevi (akral, fasyal), spesifik özellikler içeren nevüs (kombine, halo, irrite, egzematöz halo, rekurran), ve sınıflandırılamayan nevüs olarak sayılmaktadır (48,49). 2.1.5. Ayırıcı Tanı Klinik olarak; malign melanom, mavi nevüs, pigmente fibröz histiyositom (dermatofibrom), pigmente bazal hücreli kanser, pigmente aktinik keratoz, benign pigmente keratoz, mastositom, seboreik keratoz, epidermal nevüs, Becker’in melanozisi, siğiller, molluskum kontagiyozum, subungual hematom, aksesuar meme başı, pigmente iğsi hücreli ve/veya epiteloid hücre nevüsü, deri eki tümörü, piyojenik granülom ve büyük hücreli akantoma benign melanositik nevüsün ayırıcı tanısında göz önünde tutulması gereken lezyonlardır (23). Soluk ve kahverengi, yassı nevomelanositik nevüslerin solar lentigo, lentigo simpleks ve cafe-au-lait maküllerinden ayrımı için yeterli ışık altında dikkatli bir inceleme gereklidir. Dermoskopi ile retiküler, globuler, kaldırım taşı görünümü lezyonun melanositik nevüs olduğunu destekleyen bulgulardır. Kabarık nevüsler seboreik keratoz ile karışabilir. Fakat pütürlü, verrüköz yüzey ve pseudo-horn kistlerin görülmesi lezyonun seboreik keratoz tanısını güçlendirir. Pigmente olmayan veya pembe renkli melanositik nevüslerin ayırıcı tanısında diğer pigmente olmayan tümörler olan, bazal hücreli karsinom, fibröz papül, siğil, dermal müsinöz, clear cell akantoma ve bazı deri eki tümörü düşünülmelidir (23). 8 Genellikle, tipik melanositik nevüsler ile atipik displastik nevüs ve küçük çaplı malign melanomların ayrımı güç olmaktadır. Kırmızı, mavi, gri ve koyu siyah renkler ve asimetri lezyonun atipik olduğunu düşündürmesi gereken bulgulardır (23,50). 2.1.6. Dermoskopik Özellikler Melanositik nevüsler dermoskopik olarak, ana üç ana yapısal özellik olan; ağ yapısı, globuller ve yapısız alan özelliklerine göre sınıflandırılır. Genellikle melanositik nevüsler tek bir yapısal özellikten çok birkaç yapısal özelliğin eş zamanlı olarak bileşiminden oluşmaktadır. Bu ana özelliklere ek olarak dots (noktalar), streaks (çizgi, şerit), yalancı foliküler açıklıklar, horn psödokistleri ve damarsal yapılar bulunabilir (35,47,48,51). Düzenli, uzun ve yoğun pigmentli rete uçları ağ yapısını oluşturmaktadır. Yapısız alanlardaki rete uçları kısadır ve çok daha az pigment içerir. Epidermis alt tabakası ve papiller dermis içindeki çok yoğun pigment içeren melanosit yuvaları globular patern oluşumundan sorumludur. Ağsı yapıların baskın olduğu melanositik nevüsler, düzenli bal peteği benzeri ağ yapısının oluşturduğu kahverenginin farklı tonlarında izlenirler. Merkezdeki ağ yapısı keratinositlerin çok yoğun pigmente olması nedeniyle gizlenmiş olabilir. Globuler tip melanositik nevüslerin tanısı, lezyonun tüm yüzeyinde karakteristik, yakın olarak küme yapmış, kaldırımtaşı şeklindeki globüllerin görülmesine dayanır (51,52). Junctional melanositik nevüs uniform ve homojen dağılım gösteren bal peteği görünümünde ağ yapısına sahiptir. Ağ yapısı merkezde daha koyu kahverengi pigmentasyon gösterir ve belirgindir, lezyonun kenarlarına doğru pigmentasyonda kademeli olarak solma izlenir. Küçük siyah noktalar ve globüller bulunabilir (47). Bileşik melanositik nevüs junctional nevüs özelliklerine benzer şekilde balpeteği görünümü ve santral pigmentasyon gösterir fakat ağ yapısı siliktir ve santral pigmentasyon daha az belirgindir. Sıklıkla homojen globüllerin tüm lezyona eşit oranda dağıldığı globuler patern görülmektedir. Bu globüllerin birbirine yakın yerleşerek çok belirginleşmesi ise ‘cobblestone’ paterni olarak adlandırılmaktadır (47). Dermal melanositik nevüslerde ağ yapısı veya siyah noktalar görülmez. Bunların yerine dilate kan damarlarının yansıması olan kırmızı nokta ve çizgiler izlenmektedir. Pigmentasyon olmamasından dolayı dermoskopik olarak deri renginde nodüler lezyon olarak görülmektedir. Dermoskopik olarak amelanotik malign melanoma benzerliği 9 önemlidir (47). Unna’nın nevüsü büyük, kıvrımlı globüller, siyah komedon benzeri açıklıklar ve ekzofitik papiller yapılar içermektedir. Mieschner’in nevüsü mevcut folliküler açıklıkların etrafındaki nevüs hücrelerinin oluşturduğu yalancı ağ yapısı bulunmaktadır (47). Melanositik nevüsün dermoskopik olarak globuler ve retiküler olmak üzere iki tipik paterni dışındaki farklı görünümler ise; kaldırım taşı (papillamatöz dermal nevüs), starburst (Spitz nevus), parelel (akral nevüs), homojen mavi pigmentasyon (Blue nevus) olarak sayılmaktadır (53). 2.1.7. Histopatoloji Melanositik nevüsler epidermis içindeki veya dermisteki nevüs hücrelerinden oluşmaktadır. Yüzeyel dermisteki hücreler epiteloid hücre özellikleri taşır, oval veya kübiktir, hem asidik hem de bazik karakterde homojen stoplazmaları vardır. Stoplazma eşit oranda dağılım gösteren seyrek melanin granülleri içerir ve açık renkte boyanan, hafif eozinofilik özelliktedir. Küçük yuvarlak-oval olan çekirdek kromatini uniformdur ve hafifçe kümelenmiştir ve çekirdekçik görülebilir (25,54). Dermaepidermal bileşkeye yerleşmiş nevüs kümelerindeki hücreler yuvarlak, oval veya fuziform şekilde görülür. Orta ve derin dermisteki hücrelerin çok koyu boyanan çekirdekçikleri vardır ve sitoplazmaları küçülerek lenfoid hücrelere benzer görünüm kazanmıştır. Derin dermisteki hücreler ise yuvarlak veya ovaldir ve Schwann hücreleri veya fibroblastlara benzer özellikler gösterir (54). Bileşik nevüslerde junctional nevüs özelliklerine ek olarak papiller ve yüzeyel retiküler dermiste nevüs hücreleri ve kümeleri mevcuttur. Bileşik nevüslerin melanosit kümeleri iğsi şekillidir ve dermise yerleşmiştir. Bazen belirgin hiperkeratoz, keratinöz psödokist oluşumu ile birlikte akantoz ve papillamatoz bulunur ve klinik olarak papillamatöz melanositik nevüs veya keratotik melanositik nevüs görünümü oluşur. Bu nevüsler daha çok kadınlarda görülür ve en sık yerleşim bölgesi gövdedir (54). Dermal melanositik nevüs, melanositik nevüslerin ‘son evresi’ olarak düşünülmektedir. Dermal melanositik nevüslerin hücreleri yüzeyde yerleşenlerden daha küçüktür, hücre içi pigment içerikleri azalmıştır ve çok nadir mitotik şekiller içerir (37). Pigmentasyon daha azdır ve çevrede gevşek fibröz doku bulunur. Çevrede fibröz dokunun oluşumu ile melanositler birbirinden ayrılır ve desmoplastik nevüs adını alır (49,54). 10 2.2. MALİGN MELANOM 2.2.1. Epidemiyoloji Deri malign melanomu, beyaz ırkta en hızlı artış gösteren kanserler arasında sayılmaktadır (55). Son 60 yıl içinde, tüm dünyada malign melanom insidansında dramatik bir artış saptanmıştır. Dünyadaki malign melanom insidansı en düşük olarak Asya’da 0.2/100,000 olarak bulunurken, Avustralya’da 50/100,00 oranında kaydedilmiştir. Ekvatora yaklaştıkça malign melanom insidansının artmakta olması güneş ışınlarına maruziyetin önemine dikkat çekmektedir. Yine de kuzey İskandinavya ülkeleri ile güney Avrupa ülkeleri karşılaştırıldığında İskandinavya’daki oranların yüksek bulunması yaş, ırk, cinsiyet, sosyoekonomik durum, etnik farklılıklar ve deri tipinin de önemli multifaktöryal etkenler olarak rol oynadığını düşündürmektedir (55,56). Malign melanom erkeklerdeki kanserlerin %5’ini, kadınlardaki kanserlerin %4’ünü oluşturmaktadır (57). En sık yerleştiği bölgeler, beyaz erkeklerde sırt ve üst ekstremiteler iken, beyaz kadınlarda sırt ve alt bacaklardır (23,58). 2.2.2. Risk Faktörleri Güneş maruziyeti (çillenme, bronzlaşmanın olmaması, güneş yanığına yatkınlık), cilt fenotipi (mavi göz, sarışın, kızıl saç), yüksek sosyoekonomik düzey, ailede melanom hikayesi, genetik faktörler (p 16 mutasyonu, BRAF mutasyonu), nevüsler (melanositik nevüs, displastik nevüs, nevüslerdeki değişim, konjenital nevüs), melanom hikayesi, immunsupresyon, xeroderma pigmentosum iyi bilinen melanom risk faktörleri olarak sayılmaktadır (34,36,59). Rhodes ve arkadaşlarının çalışmasında, malign melanom risk faktörlerinin relatif riskleri değerlendirmiştir. Çalışmada belirlenen faktörler muhtemel risk oranlarına göre sınıflandırılmıştır (60) : 11 Tablo I: Relatif risk oranlarına göre malign melanom risk faktörleri (60) : • Yeni nevüs oluşumu veya var olan nevüste değişiklik olması • 15 yaşından büyük olmak • Tek nevüs ve/veya belirli bir nevüs paterni o Displastik nevüs, malign melanom anamnezi ve ailesel malign melanom olması o Displastik nevüs ve malign melanom anamnezi olması o Displastik nevüs olması o Konjenital nevüs o Lentigo maligna o 2mm’den büyük 50’den fazla nevüs olması o 5mm’den büyük 12’den fazla nevüs olması o 5mm’den büyük 5’den fazla nevüs olması • Beyaz ırk • Geçirilmiş malign melanom anamnezi olması • Birinci derece akrabada geçirilmiş melanom anamnezi olması • İmmunsupresyon olması • Belirgin, güneşle oluşmuş çiller bulunması • Güneş hassasiyeti Yapılan birçok araştırmada benign melanositik nevüs sayısı ve atipik nevüslerin melanom gelişiminde en önemli risk faktörleri olduğu yönünde bulgular saptanmıştır (14,32-34,61). 12 2.2.3. Öncül Lezyonlar Deri malign melanomları mevcut olan melanositik bir lezyondan veya normal olan deride de-novo olarak oluşabilir. Benign melanositik nevüsler, atipik melanositik nevüsler ve konjenital nevüsler malign melanom öncül lezyonları olabilir. Benign melanositik nevüs: Artmış sayıda benign melanositik nevüs sayısına sahip kişilerde malign melanom gelişim riski artmıştır. Bu sayı kişinin genetik özelliklerine ve güneş maruziyetine bağlı olarak kişiden kişiye farklılık göstermektedir (14,24,32-34,61). Atipik melanositik nevüs: Ailesel veya spontan olarak oluşabilen, çapları genellikle 5 mm’den büyük, düz veya ortası kızarmış yumurta görünümüne benzeyen kabarık melanositik lezyonlardır. Düzensiz yada belirsiz sınırlı, koyu kahverengi veya kahverengi ve pembe tonlarında farklı renklerde görülürler. Klinik olarak bir atipik nevüs malign melanom oluşum riskini iki kat arttırırken, on veya daha fazla atipik nevüs olması melanom gelişim riskini 12 kat arttırmaktadır (24,50,62). Konjenital nevüs: Boyutuna ve histolojik tipine göre malignite potansiyeli değişkendir. Vücudun %5’inden fazlasını kaplayan dev konjenital nevüslerde risk çok belirgindir. Marghoob ve arkadaşları 20 cm’den büyük konjenital melanositik nevüse sahip hastaların 5 yıllık takibinde malign melanom gelişme riskini %4.5 olarak bulmuştur. Yaş ve cinsiyet açısından uygun normal popülasyonda malign melanom riski ise 0.013 olarak saptanmıştır (23,24,63). 2.2.4. Klinik Malign melanom ya de-novo olarak yada öncül lezyonlardan bazıları olan melanositik nevüs, konjenital nevüs veya atipik melanositik nevüs zemininde gelişebilir (24,64). Görünümlerine ve mikroskopik özelliklerine göre malign melanoma dört büyüme paternine göre sınıflanır: 1. Yüzeyel Yayılan Melanoma: Tüm melanomaların %70’ini oluşturan en sık melanom tipidir. Ortalama 1-7 yıl süren radiyal büyüme fazından sonra hızla vertikal faza ilerlemektedir (64). 13 2. Nodüler Melanoma: %15-30 sıklıkta izlenen ikinci melanoma tipidir. Belirgin bir radiyal büyüme fazı izlenmeden hızlıca vertikal büyüme dönemine geçmektedir (64). 3. Akral Lentijinöz Melanoma: Ortalama %10 oranında görülmektedir (64). Subungual melanoma önemli bir alt tipini oluşturmaktadır (64,65). 4. Lentigo Malign Melanoma: Ortalama %5 sıklıkta malign melanomun en nadir görülen tipidir. Radyal büyüme fazı çok uzundur (64). Klinik olarak pigmente bir lezyonda malignite düşündüren belirtiler renk değişiklikleri, sınır özellikleri, yüzey özellikleri olarak değerlendirilebilir (36,50). Tablo II: Pigmente lezyonda malignite belirtileri (50) Renk değişikliği; • Ani koyulaşma (koyu kahverengi veya siyah); tümör hücrelerin sayısının artışını gösterir. Lezyon içinde hücrelerin farklı yoğunluğuna bağlı olarak değişik pigmentasyon dereceleri görülür. • Daha önceden normal olan deride renk değişimi; tümör hücrelerinin epidermis yolu ile farklı yönlere göç ettiğini gösterir (yatay büyüme fazı). • Kırmızı; damar genişlemesi ve enflamasyon bulgusudur. • Beyaz; regresyon veya enflamasyon alanlarını gösterir. • Mavi; derin dermisteki pigment bulgusudur. Tümörün derinliğinin arttığını gösterir. Sınır özelliklerinde değişim; • Düzensiz sınır; malign hücrelerinçevreye farklı hızlarda yayılımını gösterir. • Satellit pigmentasyon; hücre göçünün primer tümör sınırlarının dışına çıkmasını gösterir. • Pigmentsiz halo gelişimi; melanositlerin immunolojik veya enflamatuvar reaksiyon ile yok edilmesidir. Yüzey özelliklerinde değişim; • Kabuklanma, erozyon, sızıntı, pullanma, kanama, ülserasyon, kabarıklık, normal deri çizgilerinin kaybolması Semptomlar; • Kaşıntı • Gerginlik • Ağrı 14 2.2.5. Erken Malign Melanom Tanısı Pigmente lezyonların değerlendirilmesi: 1992’de National İnstitutes of Health (NIH) konsensus konferansında erken melanom tanı ve tedavisi için şüpheli lezyon değerlendirilmesi için ABCD kritelerinin kullanımını önermiştir (66). Pigmente lezyoların ayırıcı tanısında önemli olan bir değerlendirme sistemi olan ABCDE kriterleri (67); • A (Asymmetry): Tümörün iki aksında geometrik asimetri • B (Border): Sınır düzensizliği ( keskin değil, açılı kenarlar, belirsiz sınırlar) • C (Color): Lezyonda en az iki farklı renk olması (lezyonun merkezindeki fizyolojik renk koyuluğu hariç) • D (Diameter): 6mm’ye eşit veya büyük çap • E (Enlargement): Hastanın anamnezine göre lezyondaki genişleme olarak tanımlanmaktadır. Bu kiriterlerin amacı melanomların en erken dönemde tanınabilmesidir. Melanositik lezyonların renk ve şekil farklılıkları malignite yönündeki gelişimin erken bulguları olabilir ve bu nedenle mutlaka şüphe uyandırmalıdır (47,51,67,68). ABCD kuralları melanositik bir deri lezyonunun benign, şüpheli (borderline) veya malign olup olmadığı sorusuna cevap vermek için geliştirilmiştir. Bu kriterlerin değerlendirilmesi için toplam dermoskopi skoru (TDS) denilen skorlama sistemi kullanılır (tablo III). Bu sistem sayesinde lezyonların malignite potansiyeli hesaplanabilir (66,69). Asimetrinin değerlendirilmesinde lezyon 90 derecelik açı ile bölünerek iki eksende olmak üzere incelenir. İki eksende de asimetri yoksa skor 0, bir eksende asimetri varsa skor 1, iki eksende asimetri varsa skor 2 olarak değerlendirilir (66). Sınır değerlendirmesi, lezyonun çevresindeki pigment sonlanma paterninin keskin ve aniden veya azalarak ve belirsiz olmasına dayanmaktadır. Sınır değerlendirilmesinde lezyon 8 eşit parçaya ayrılır. Her parçada ani sonlanma varsa skor 8, tüm parçalarda kademeli sonlanma varsa skor 0 olarak hesaplanır (66). Renk değerlendirilmesinde dermoskop ile belirlenen beyaz, kırmızı, açık kahverengi, koyu kahverengi, mavi-gri ve siyah olarak 6 renk tanımlanmıştır. Dört renk (dermaepidermal bileşkedeki melanin açık ve koyu kahverengi, stratum korneum veya üst granüler tabakadaki melanin siyah, papiller dermisteki melanin mavi-gri) melaninin 15 derideki yerleşim seviyesine göre belirlenmiştir. Beyaz renk regresif değişiklikler ile, kırmızı ise enflamasyon veya yeni damar oluşumu ile meydana gelmektedir. Renk skorlaması belirtilen renklerin varlığına göre 1 ile 6 arasında olacak şekilde hesaplanır (66). Dermoskopik özellikler yapısız alanlar, pigment ağı, dallanan damarlar (streaks), dotlar ve globüller olarak belirlenmiştir. Yapısız alanlar %10’dan fazla ise, dotlar ve dallanan damarlar ikiden fazla ise, globüller birden fazla ise sayılırlar. Melanositik nevüslerin %90’ından fazlasında üç veya daha az yapısal bileşen bulunurken malign melanomların %73’ünde dört veya daha fazla yapısal bileşen bulunmaktadır (47,66). Tablo III: Toplam dermoskopi skoru (TDS) hesaplanması (66): Asimetri X 1.3 + Sınır X 0.1 + Renk X 0.5 + Dermoskopik yapılar X 0.5 = Toplam Dermoskopik Skor Total dermoskopi skoru hesaplandırıldıktan sonra bulunan sonuca göre lezyonun malignite şüphesi açısından değerlendirilmesi gereklidir (tablo IV). Bu skor hastanın izlenmesi ve lezyonun eksizyon kararının verilmesinde önemlidir (66,69). Tablo IV: Toplam dermoskopik skorun (TDS) değerlendirilmesi (66): TDS Değerlendirme 1.0 – 4.75 Benign melanositik nevüs 4.75 – 5.45 Şüpheli lezyon; yakın takip veya eksizyon > 5.45 Yüksek riskli lezyon 16 2.3. MELANOSİTİK NEVÜS VE MALİGN MELANOM İLİŞKİSİ Malign melanom insidansı ve mortalitesi son yıllarda artış göstermektedir. Diğer kanserlere göre önlenebilmesi en mümkün ve erken dönemde tanı konulursa hastaların yaşam sürelerinin uzun olması beklenen bir kanser olduğundan, melanom erken tanısı için tarama yöntemlerinin önemine dikkat çekilmektedir (31,56,70,71). Saptanması kolay olan melanositik nevüs sayısı ve klinik görünümü bu nedenle önem kazanmaktadır. Melanositik nevüs sayısı ve boyutunun artışı malign melanom risk faktörü olarak kabul edilmektedir (23,32-34,36,55,58,61,72-74). Malign melanom risk faktörlerinin değerlendirilmesi amacıyla gerçekleştirilmiş birçok çalışma mevcuttur (28,32,34,36,58,61,74). Birçok epidemiyolojik çalışmada, vücuttaki toplam melanositik nevüs sayısının malign melanom gelişmesinde en önemli bağımsız risk faktörü olduğu gösterilmiştir (27,34,58,61,62,72,74,75). Garbe ve arkadaşlarının Almanya’da yaptıkları çalışmada edinsel melanositik nevüs sayısının artması ile malign melanom oluşum riskinin lineer olarak arttığı belirtilmiştir (34). Ayrıca malign melanom risk faktörleri olarak nevüs çapının 7 mm’den büyük olması, nevüs rengindeki değişiklikler, düzensiz kenar özelliklerinin de önemli olduğu vurgulanmıştır (61). Bazı araştırmacılar melanositik nevüs sayısının artması ile artış gösteren malign melanom riskinin özellikle yüzeyel yayılan malign melanom için geçerli olduğunu saptamıştır (28,58,61). Rokuhara ve arkadaşları ise Japonya’da gerçekleştirdikleri çalışmalarının sonucunda fazla sayıda edinsel melanositik nevüs bulunmasının akral yerleşimli malign melanom için risk faktörü olduğunu belirtmişlerdir (74). Melanositik nevüs sayısının artışı ile melanom riski arasındaki ilişkiyi açıklamak için birkaç hipotez öne sürülmüştür. Swerdlow ve arkadaşları; çok sayıda nevüse sahip olan kişilerde potansiyel olarak malignite dönüşüm riski olan nevosellüler hücrelerin de sayısını arttırabileceği, nevüsteki nevomelanositlerin kümelenmesinin tek tek yerleşen nevomelanositlere göre daha fazla malign dönüşüm ihtimali taşıyabileceği ve fazla sayıdaki nevüslerin genetik olarak yüksek riskli melanositlere sahip olabileceği görüşleri üzerinde durmuştur (61). 17 Malign melanomların bir bölümünün öncül lezyonunun melanositik nevüsler olduğu düşünülmektedir (24,32,33,58). Malign melanomların %20 ile %60’ında histolojik olarak melanositik nevüs varlığı saptanması bu görüş için önemli bir kanıt oluşturmaktadır (28,76,77). Purdue ve arkadaşları nevüs ilişkili melanomların daha ince olduğunu ve gençlerde görüldüğünü bulmuştur. Nevüs ile ilişkili bu melanomların daha çok gövde yerleşimli, yüzeyel yayılan tipte olduğu ve vücuttaki melanositik nevüs yoğunluğunun arttığı sonuçları saptanmıştır (28). Melanositik nevüslerin malign melanom için hem risk faktörü hem de öncül lezyon olması nedeniyle melanositik nevüs gelişiminde sorumlu faktörleri araştıran birçok çalışma bulunmaktadır. Hem melanositik nevüs hem de malign melanom için ana çevresel risk faktörü olarak güneş ışını maruziyetinin önemi vurgulanmaktadır (18,34,78). Edinsel melanositik nevüslerin çocukluk ve ergenlik çağında oluştuğu ve edinsel melanositik nevüs sayısının genetik faktörlere bağlı olduğu düşünülmektedir (32). Güneş maruziyetinin miktarı ve şiddeti çocukların melanositik nevüs sayısının artmasında önemli yer tutmaktadır (31,78). Çalışmalarda açık ten rengi, kızıl saçlar, mavi gözler, çillenme ve bronzlaşma eğilimi gibi deri tipi özelliklerinin melanositik nevüs gelişiminde rol oynadığı belirtilmiştir (31,34,61,78). Whiteman ve arkadaşları tarafından geliştirilen hipoteze göre melanom oluşumu ve güneş ışını etkisi için iki farklı yolun bulunduğu varsayılmaktadır. İlk görüşe göre nevüs gelişimine yatkın kişilerde, melanositlerin gelişiminde tümörogenezin erken safhalarında güneş ışığına gerek duyulmaktadır ve sonrasında tümörün ilerlemesinde konağa ait faktörler etkili olmaktadır. Diğer görüşe göre ise nevüs oluşum riski daha az olan kişilerde, malign melanom oluşuması için daha uzun süreli ve daha yoğun güneş ışını maruziyeti gerektiği yönündedir (79). Prude ve arkadaşlarının nevüs yoğunluğu ile ilgili bulguları ilk hipotezi destekler niteliktedir (28). Malign melanom gelişen vücut bölgesindeki melanositik nevüs yoğunluğunun diğer vücut bölgelerinden daha fazla olduğu ve melanom bölgesinin saptanmasında önemli olduğu düşünülmektedir. Rhodenas ve arkadaşlarının çalışmasında bu düşünce doğrulanmıştır ve günümüze kadar olan çalışmalardaki bulgulara dayanarak özellikle bacak bölgesindeki toplam melanositik nevüs sayısının, melanom riski için iyi bir belirteç olduğu üzerinde fikir birliğine varılmıştır (58). 18 2.4. SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİĞİ Kronik böbrek yetmezliği (KBY) uzun süren, ilerleyici, böbrek fonksiyonlarının geri dönüşümsüz olarak bozulmasıyla üremi tablosunun ortaya çıktığı böbrek hastalığıdır. Kronik böbrek yetmezliği mutlaka nefron sayısı ve nefron fonksiyonlarında azalma ile sonuçlanır. Son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) ise böbrek fonksiyonun geri dönüşümsüz kaybı ile karakterize olup, hayatı tehdit eden üremiden korunmak için hastaya devamlı olarak diyaliz veya renal transplantasyon gibi renal replasman tedavilerinin uygulandığı klinik bir tablodur. Üremi, tedavi altındaki veya tedavi edilmemiş akut veya kronik böbrek yetmezliğinin sonucu oluşan tüm organlardaki fonksiyon bozukluğunu yansıtan klinik ve laboratuar bir sendromdur. Böbrek fonksiyonları akut hasar sonrası tekrar kendi fonksiyonunu kazanabilir. Kronik böbrek hastalıkları sonrası hastaların %90’ından fazlasında SDBY gelişmektedir (2). Çocukluk döneminde kronik böbrek yetmezliği genel olarak konjenital anomaliler ve enfeksiyonlar nedeniyle oluşmaktadır. Kronik böbrek yetmezliği nedenleri erişkinlerde ise glomerulonefritler, hipertansiyon ve diyabetik nefropati, ürolojik hastalıklar, kronik tubulointerstisyel/piyelonefritler olarak sayılabilir. Bunların dışında sistemik hastalıklar, obstruktif üropatiler, ailesel nefropatiler, amiloidoz ve renal vasküler hastalıklar KBY’ne yol açabilen diğer hastalıklar arasında yer almaktadır (2,80). Böbrek hasarı olsun veya olmasın, glomeruler filtrasyon değerinin (GFD) en az 3 ay süre ile 60ml/dakika/1.73m2’nin altında olması kronik böbrek yetmezliği olarak tanımlanmıştır (1). Kronik böbrek yetmezliği hastaların takibi ve tedavilerinin düzenlenebilmesi ve standardize edilebilmesi amacıyla evrelendirilmiştir (tablo V) (1,2). 19 Tablo V: Kronik böbrek yetmezliği evrelendirmesi (1) Evre 1 2 3 4 5 Tanımlama Artmış risk Böbrek hasarı var ama GFD normal veya artmış Böbrek hasarı var, GFD hafif azalmış Orta derecede azalmış GFD Şiddetli derecede azalmış GFD Börek yetmezliği GFD ml/dakika/1.73m2 >= 60 (risk faktörleri) >= 90 60-89 30-59 15-29 <15 Kreatinin klirensinin 10-15ml/dk’ya düşümesi, BUN 100mg/dl ye ulaşması ve üremik komplikasyonların ortaya çıkışı ile hasta SDBY’ne girmiş kabul edilir ve düzenli renal replasman tedavisi uygulamasına başlanılır. SDBY durumunda tedavi seçenekleri hemodiyaliz, sürekli ambulatuar periton diyalizi veya renal transplantasyondur (2,80). Üremik sendrom böbrek fonksiyonlarının yetersizliğine bağlı olarak üremik toksinlerin birikmesidir. En iyi diyalize edilen hastalarda bile üre klirensi fizyolojik klirensin altıda biri kadar olmaktadır. Normal böbrek fonksiyonlarının aksine, diyaliz ile üremik toksinlerin uzaklaştırılması aralıklıdır ve tek basamaklı membrana bağlı bir işlemdir. Bunun sonucunda ise böbreklerin devamlı fonksiyonu ile oluşan sabit temizlenme ve atım oranından farklı olarak üremik toksinlerin testere dişi gibi farklı konsantrasyonlarında olması sonucunu doğurmaktadır (1,80). Avrupa Üremik Toksin Çalışma Grubu verilerine göre 90 bileşen üremik toksin olarak sayılmaktadır (tablo VI) (81). 20 Tablo VI: Üremik toksinler ve etkileri (81) Düşük moleküler ağırlıklı suda çözünen üremik toksinler Üre Kreatinin Fosfat Glomerulopressin Guanidinler Poliaminler Trihalomethanlar Orta moleküler ağırlıklı üremik toksinler Beta2 mikroglobulin Leptin Adrenomedullin Sitokinler Proteine bağlanan sitokinler CMPF İndoksil sülfat Hippurik asit Homosistein P-cresol AGEs(advanced glikozizasyon son ürünleri) Etki Isı şok proteinlerinin uyarılması, makrofaj proliferasyonunun uyarılması, oksidatif stres yanıt transkripsiyon faktörü ekspresyonunun artması Klorid kanal blokajı, kültüre myokard hücre kontraktilitesinde azalma, toksik bir metabolit olan metil guanidin ön maddesi Yüksek fosfat seviyeleri kaşıntı ve hipeparatiroidizm ile ilişkili, poliamin indirgenmesindeki enzim inaktivasyonu, intestinal disfonksiyon Hiperfiltrasyon ve glomeruler skleroz Nörotoksik Bulantı, kusma, ataksi, nöbet, hipotermi ve immun yetmezlik Mutajenik, karsinojenik, spontan abortus Etki Osteoartiküler amiloid birikimi Normalde metabolik hızı arttırır ve gıda alımını azaltır Hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, KOAH, böbrek yetmezliği ve sirozda plazmada artmış oranlarda bulunur Diyaliz işleminin kendisi IL-1, TNF, IL-6 gibi sitokinlerin salınımına neden olur. Bu sitokinler makrofajlardan β-2 mikroglobulin salınımı ve HLA klas I MHC ekspresyonunu üzerine etkilidir Etki Anemi, tiroid hormonlarında azalma, nörolojik bulgular Glomerular skleroz İnsulin rezistansı, glikoz intoleransı Vasküler düz kas hücre proliferasyonu, trombotik komplikasyonlarda artış Fagositoz sonrası lökosit yanıtında azalma, PAF sentez inhibisyonu, enfeksiyonlara yatkınlık Atherosklerozda artış, nitrik oksit sentezinde artış Son dönem böbrek yetmezliği olan hastaların dermatolojik muayenesinde hastaların %50-100’ünde en azından bir deri belirtisi saptanmaktadır. Deri değişiklikleri, kronik böbrek yetmezliğine yol açan hastalığın bir sonucu olabileceği gibi, kronik böbrek yetmezliğinin bir bulgusu olarak da karşımıza çıkabilmektedir. Kaşıntı en sık görülen deri semptomudur. Böbrek yetmezliğinin tedavisindeki gelişmelere rağmen kronik böbrek yetmezliğinde halen ciddi dermatolojik sorunlarla karşılaşılmaktadır (82). 21 TabloVII: Kronik böbrek yetmezliğinde görülen deri, tırnak ve mukoza bulguları (82) Deride görülen semptom ve bulgular • Deri renginde değişiklik o Solukluk o Deride kirli sarı, soluk renk o Hiperpigmentasyon • Kserozis • Akkiz ihtiyoz • Elastozis • Deride peteşi, purpura ve ekimozlar • Deri turgorunda azalma • Üremik frost • Pruritus • Spesifik hastalıklar o Perforan dermatozlar o Foliküler hiperkeratoz o Metastatik kalsifikasyon Benign nodüler kalsifikasyon Kalsiflaksi • Büllöz dermatozlar o Porfiria kutanea tarda o Psödoporfiri • Fototoksik reaksiyonlar • Amiloidoz • Prekanseröz ve kanseröz deri lezyonları • Arterio-venöz şant dermatiti • Psödo-kaposi sarkomu • Enfeksiyonlar • Nefrojenik fibrozan dermopati Tırnak lezyonları • Tırnaklarda longitudinal çizgilenme • Half and half nail • Tırnaklarda çabuk, kolay kırılma • Tırnak distrofisi • Beyaz tırnak • Onikoliz • Splinter hemorajiler • Beau çizgileri • Tırnaklarda lineer pigmentasyon • Yüksük tırnak Oral mukoza lezyonları • Kserostomi • Oral kandidiyazis • Gingivostomatit • Halitozis 22 2.4.1. Son Dönem Böbrek Yetmezliğinin İmmun Sistem Üzerine Etkileri Üreminin immun sistem üzerine etkileri hem humoral hem de hücresel immuniteyi ilgilendirmektedir. Böbrek yetmezliğinin erken dönemi ile başlayan immun sistemdeki değişiklikler hemodiyalizin de etkisi ile artış göstemektedir (6). İmmun sistemdeki bozukluklar kronik böbrek yetmezliğinin ilk aşamasında başlamaktadır. Bu bozukluk üreminin ilerlemesi ile artmakta ve diyaliz işlemi ile daha da belirgin hale gelmektedir (3,6). Nedenden bağımsız olarak son dönem böbrek yetmezliğinde, hem spesifik hem de nonspesifik immunitede azalma mevcuttur. Bu bulgu ilk olarak 1950’li yıllarda böbrek yetmezliği olan hastaların deri homograftlarında yaşam sürelerinin uzamasının gözlemlenmesi ile bildirilmiştir. Daha sonraki yıllarda son dönem böbrek yetmezliğinin tedavi seçeneklerinden olan hemodiyalizde kullanılan ortam, maddeler ve yöntemlerin bu bozukluğu daha da arttırdığı bulunmuştur (3). Son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) hastalarında görülen kutanöz anerji T hücre aracılı gecikmiş tip immun yanıtın bozulduğunun göstergesidir. Benzer şekilde, hipersensitivite reaksiyonları ve diyaliz ekipmanının sterilizasyonunda kullanılan etilen okside karşı IgE antikorları oluşması ise B hücrelerinin anormal fonksiyonunu işaret etmektedir (3,83,84). Üremik hastaların serumundaki toplam T lenfosit sayısı azalmıştır. Bu azalma hem CD4+ hem de CD8+ T lenfositlerde olduğundan CD4+ / CD8+ oranı normal sınırlarda kalmaktadır. Bazı araştırmacılar ise gerçekleştirdikleri çalışmalarda CD4+ hücrelerin azaldığı, CD8+ hücrelerin arttığı yönünde bulguları saptadıklarından bu oranın azaldığını veya değişmediğini savunmaktadır (6,85). Son yıllarda yapılan çalışmalarda, üremik T lenfositlerin birçok mitojen uyarısına veya allojenik lenfositlere yanıtında azalma olduğunu göstermektedir. T lenfositlerin bu bozulmuş çoğalması sonucunda IL-2 ve IFN-gama üretiminde azalma oluşmaktadır (3,86). Erken dönemde yapılan çalışmalarda üremik plazmada T hücrelerinin çoğalma yanıtı belirgin olarak azalma saptanmıştır. Guanidin derivelerinden özellikle metilguanidin, orta molekül ağırlıklı maddeler, düşük dansiteli lipoproteinler ve prostoglandin E2 kişisel toksinler arasında sayılabilmektedir. Bunlar dışında üremik toksinler olarak adlandırılan tam tanımlanmamış diğer maddeler asıl olarak T hücre defektinde rol oynamaktadır (3,81,87). 23 Monositler tarafından yapılması gereken antijen işlenmesinde veya T hücrelerine sunulmasında oluşan değişiklikler T hücre fonksiyonlarının azalmasında rol oynayan diğer bir etken olduğu öne sürülmüştür. Stachowski ve arkadaşları üremik ortamda T hücre reseptör (TCR) seviyesindeki değişiklikleri incelemiştir. Bu araştırmada, üremik ortamda antijenlere karşı azalmış olan T hücre yanıtının TCR/CD3 reseptör kompleksinde downregülasyon sonucunda oluştuğunu bulunmuştur (3,88). Son yıllarda, hemodiyaliz tedavisi ile B hücre fonksiyonları hakkında hem yetmezlik hem de aktivasyon olduğu yönünde bulgular mevcuttur (3). Son dönem böbrek yetmezliği hastalarında serum IgG, IgM, IgA seviyeleri genel olarak normal olsa da spesifik antikorlara karşı yanıt belirgin derecede baskılanmıştır. Bu özellikle aşılamalar sonrası yanıtları değerlendiren çalışmalar ile aydınlatılmıştır. Yine de bu defektin B lenfositlerin kendine ait mi olduğu yoksa T ve B lenfositler arasındaki etkileşim problemi nedeniyle mi oluştuğu tam bilinmemektedir. İn vitro olarak, hemodiyaliz hastalarında T hücre aracılı uyarı sonrasında B hücrelerinden üretilen IgG miktarı anormal derecede düşük saptanılmıştır. Herhangi bir uyaran olmadığı durumda ise B lenfositlerin anormal derecede fazla miktarda IgG ve IgM ürettikleri gösterilmiştir (3,89). Enfeksiyonlar SDBY hastalarında önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Enfeksiyonlara duyarlılığın artışı üremi nedeniyle oluşan immun sistemdeki değişikliklere bağlanmaktadır. Kişinin bakteriyel enfeksiyonlar ile savaşında bakterinin ortadan kaldırılmasında fagositik polimorfonüklear hücreler çok önemli rol oynamaktadır. SDBY’de fagositoz yapan ve reaktif oksijen radikalleri üreten nötrofillerin sayıları normal iken, mikroorganizmaları öldürme yetenekleri azalmıştır (4). 2.4.2. Hemodiyaliz Hastalarında İmmun Sistem Kronik hemodiyaliz hastalarında hem B hem de T hücrelerin rol oynadığı immun sistem fonksiyonlarında bozulma vardır. Bu durum sonucunda derinin gecikmiş tip aşırı duyarlılığında azalma, enfeksiyonlara duyarlılık ve malign tümörlerin insidansında artış oluşmaktadır (5-7,9). Son dönem böbrek yetmezliğinde (SDBY) immun sistemde değişiklikler ve enfeksiyon riskinde artış olduğu bilinmektedir. Hemodiyaliz hastalarının sepsisten ölüm riski normal popülasyona göre 100-300 kat artmış bulunmaktadır (5). Hemodiyaliz hastalarındaki edinsel immünite bozukluk nedenleri çeşitlidir. Üremi, hemodiyaliz işleminin kendisi, kronik böbrek yetmezliği komplikasyonları ve tedavide 24 kullanılan tıbbi işlemler immuniteyi etkileyen faktörler olarak sayılabilir. Mevcut bilgilerimize göre, hemodiyaliz hastalarının edinsel immunite bozukluğu T lenfositler ve antijen sunan hücreleri ilgilendirmektedir. T lenfosit aracılı immun yanıtın bozuk olması enfeksiyonlara yatkınlık ve aşı yanıtında yetersizliğe yol açmaktadır. Moleküler düzeyde antijen sunan hücreler ve T hücreler arasındaki etkileşimin major histokompatibilite kompleksi seviyesinde bozulduğu düşünülmektedir (5,90). Hemodiyaliz hastalarında enfeksiyonlara yatkınlığı arttıran tek etken edinsel immunite bozukluğu değildir. Hemodiyaliz işleminin kendisi öncelikle deri bariyer fonksiyonunun bozulması açısından önemlidir. Bu hastalarda nötrofillerin kemotaktik, fagositik ve bakterisidal aktivitelerinde azalma mevcuttur. Hemodiyaliz membran bileşimi ve geçirgenliği T lenfositlerin apopitozunu etkilemektedir. Diyaliz membranının kompleman sistemini alternatif yoldan aktive ederek monositleri ve monokin üretimini aktive eder. Bu aktivasyon da edinsel immunite üzerine olumsuz etki oluşturmaktadır (5,91-93). T helper tip 1(Th1) ve T helper tip 2(Th2) sitokinleri immun yanıtın oluşumunda önemli rol oynayan faktörlerdir ve bu hücrelerin bozulmuş olan fonksiyonları immun durumun değişmesine neden olmaktadır. Daichou ve arkadaşlarının 22 hemodiyaliz hastası ile yapılan çalışmalarında, T hücre fonksiyonlarının hemodiyaliz hastalarında belirgin derecede azalmış olduğu saptamıştır. Bu çalışmanın bulgularında; CD4+ T helper hücrelerde azalma (hemodiyaliz ve üremide enfeksiyonlara yatkınlık), CD8+ T sitotoksik hücrelerde artma, CD4/CD8 oranında azalma, CD19+ B hücrelerde azalma (hemodiyalizde antikor yanıtında azalma), NK hücrelerin sayısında artış ama sitotoksik fonksiyonlarında azalma, IL-2 üretiminde azalma, IFN-gama seviyesinde artış (diğer çalışmalarda azalma veya değişiklik olmadığı öne sürülmekte) saptanmıştır. Bu sonuçlar ışığında hemodiyaliz hastalarında hem Th1 ile indüklenen hücresel immunite hem de Th2 ile uyarılan humoral immunitenin azaldığı görüşü desteklenmiştir. Çalışmanın sonuçları ile, hemodiyaliz tedavisi gören SDBY hasta grubunda, klinikte artmış oranda görülmekte olan enfeksiyon ve malignitelerin oluşumu ile korelasyon izlenmektedir (6). Mevcut çalışmalar son dönem böbrek yetmezliğinde kanser sıklığının arttığını göstermektedir. Maisonneuve ve arkadaşları geniş bir kohort çalışma ile hemodiyaliz tedavisi gören hastalarda kanser riskini araştırmıştır. Bunun için 14 yıllık dönemde üç ülkedeki (Amerika, Avrupa ve Avustralya) diyaliz merkezlerinde 1980-1994 yılları arasında hemodiyaliz tedavisi gören 831,834 hastanın bilgileri retrospektif olarak incelenerek bulgular 2,045,035 kişinin izlendiği kanser veri tabanı ile karşılaştırılmıştır. 25 Tüm kanserler ele alındığında SDBY hastalarında kanser riski artmış oranda saptanmış ve tümör tipleri transplantasyon sonrasında görülenlere benzer bulunmuştur. Ama deri kanserini karşılaştırmak için yeterli veri bulunmadığı belirtilmiştir. Artmış kanser riski altta yatan böbrek veya üriner sistem hastalığına, renal fonksiyonlardaki kayıba veya viral karsinogenezdeki artış ile ilgili olabilir. Muhtemel risk özellikle gençlerde fazladır. SDBY de en etkili tedavi renal transplantasyon olsa da halen en sık kullanılan tedavi yöntemi diyalizdir. Diyaliz hastaları özellikle üriner sistemde olmak üzere kronik enfeksiyon varlığı, immun sistemde zayıflama, daha önceden immunsupresif veya sitotoksik ilaçlar ile tedavi görmüş olmak, beslenme yetersizlikleri ve DNA tamir sürecindeki bozukluklar nedeniyle artmış kanser riski ile karşı karşıya kalmışlardır. Ek olarak böbrek yetmezliğine neden olan hastalığın tipi, bu hastalıkla ilişkili kalıcı metabolik değişiklikler, edinsel kistik hastalık gibi komplikasyonların varlığı kanser oluşumuna katkıda bulunmaktadır (9). 2.4.3. Son Dönem Böbrek Yetmezliği Tedavi Seçenekleri Son dönem böbrek yetmezliğinin (SDBY) tedavi seçenekleri renal replasman tedavileri olarak tanımlanan diyaliz ve renal transplantasyondur. Tedavinin başlıca amacı, hastaların hayat süresinin uzatılmasıdır. Ayrıca hastaların hayat standardının da en iyi düzeyde tutulması hedeflenmektedir. Son yıllarda immünsüpresif ve antimikrobiyal tedavilerde, infeksiyonların kontrolü ve cerrahi tekniklerde sağlanan gelişmeler sayesinde böbrek transplantasyonu en fazla tercih edilen, en başarılı tedavi yöntemi haline gelmiştir. Ancak yeterli sayıda böbrek donörü bulunamadığından hastaların çoğu diyaliz tedavisine devam etmektedir. Bu durumda diyaliz tedavisi, SDBY hastalarında temel tedavi olma özelliğini sürdürmektedir. Kronik böbrek yetmezliği tedavisi evrelere göre planlanmaktadır (tablo VIII) (1). 26 TabloVIII: Kronik böbrek yetmezliği tedavi planı (1) Evre 1 2 3 4 5 Tanımlama Plan Artmış risk Tarama, KBY riskinin azaltılması Böbrek hasarı var ama GFD Tanı ve tedavi normal veya artmış Eşlik eden sorunların tedavisi İlerlemenin yavaşlatılması Kardiyovasküler riskin azaltılması Böbrek hasarı var, GFD hafif İlerleme hızının hesaplanması azalmış Orta dercede azalmış GFD Komplikasyonların değerlendirilmesi tedavisi Şiddetli dercede azalmış GFD Renal replasman tedavisi için hazırlık Börek yetmezliği Renal replasman tedavisi (üremi varsa) ve Tedavi seçeneklerinin tercihi ülkeden ülkeye büyük farklılıklar gösterir. Tedavi tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de oldukça pahalıdır. Renal replasaman tedavisine ilerlemiş kronik böbrek hastalığının hangi aşamasında başlanması gerektiği önemlidir. Bu kararın verilmesinde laboratuar verilerinin yanısıra klinik belirti ve bulguların da göz önünde tutulması gereklidir (80). Bu replasman tedavilerinden biri olan diyaliz, kandaki toksik maddelerin ve fazla sıvının yarıgeçirgen bir membran yardımı ile, nefron taklit edilerek süzülmesi böylece sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanmasıdır. Sıvı ve solüt değişiminin diffüzyon ve ultrafiltrasyon olmak üzere iki temel prensibi vardır. Difüzyon, membranın iki yanındaki konsantrasyon farkı nedeniyle çözünmeyen maddenin konsantrasyonu yüksek olan taraftan düşük olan tarafa hareketidir. Ultrafiltrasyon ise uygulanan basınç nedeniyle membranın bir tarafından diğer tarafına sıvı transferidir ve sıvı beraberinde içeriğindeki çözünmeyen maddeleri de götürdüğünden bu maddelerin değişimine katkıda bulunmuş olur. Diyaliz tedavisi hemodiyaliz ve periton diyalizi olmak üzere iki şekilde uygulanmaktadır (80). Diyaliz endikasyonları; üremik sendrom (bulantı, kusma, iştahsızlık, malnutrisyon, hipoalbuminemi, kaşıntı, üremik serözit, üremik akciğer, ansefalopati, nöropati, üremik kanama), konvansiyonel tedavilere cevap vermeyen hiperpotasemi, tıbbi tedaviye refrakter metabolik asidoz, ekstrasellüler hacim genişlemesi, hiperkalsemi, metabolik alkoloz, hiponatremi, çocuklarda gelişme geriliği, kanama diyatezi, kreatinin klirensinin 1.72m2 de 10cc/dk’dan küçük olması olarak sayılabilir (2,80). 27 Renal transplantasyon SDBY’indeki hastaların, fizyolojik görevini yapamayan böbrekleri yerine canlı veya kadavradan alınacak, fonksiyonları normal olan böbreğin cerrahi yöntemler ile nakledilmesidir. Donör ve alıcı genetik olarak aynı olmadıkça greft antijenlerine karşı immunolojik red cevabı oluşacaktır. Bu nedenle hastalara immunsupresyon uygulanması gereklidir. İmmunsupresyonda esas amaç, alıcıda, ilaçların minimal yan etkisi ile, grefte karşı farmakolojik spesifik bir tolerans oluşturmak, red oluşumunu, 3 sinyali (antijeni tanıma- kostimülasyon- proliferasyon) engellemektir. Bu nedenler ile alıcıya immunsupresif tedavi uygulaması klinikte en başarılı olmuş yöntemdir (2,80). 2.4.4. Transplantasyon Sonrası İmmunsupresif Tedavi Seçenekleri İdeal bir immunsupresif rejim, alıcının donör antijenlerine cevabını minimal yan etki ile zayıflatan ama vücudun greft dışı antijenlere cevabını etkilemeyen tedavinin seçilmesidir. İmmun sistemin antijeni tanımasını veya aktive hücre proliferasyonunu azaltan tedaviler selektif etkili kabul edilir. Günümüzde kullanılan immunsupresif ilaçlarla oluşturulan protokollerin selektif özellikleri gittikçe artmaktadır. Farklı grup ilaçların kombine kullanımları, hem sinerjik etki sağlamakta hem de doz azaltımını mümkün kılarak istenmeyen ya etkileri önlemekte, böylece en uygun greft yaşamı ve transplantla yaşamın kalitesinde artma mümkün olmaktadır (94,95). İmmunsupresyonda amaç antijen tanınmasında ve red olayının oluşmasında kilit pozisyonda bulunan T hücrelerinin antijeni tanıma ve çoğalma, diferansiye ve kolonize olma, antikor yapımı işlevinin baskı altına alınmasıdır (95). 28 Tablo IX: İmmunsupresif ilaçlar ve stratejik etki mekanizmaları (95) İmmunsupresif ilaç Etki mekanizmaları Azathiopurin (AZT) Lenfositlerin mitotik aktivitesini, nukleosid sentezini Mikofenolat mofetil (MMF) bloke ederek üretimini engelleyen ajanlar Steroidler Antijen uyarımı sonucu oluşan efektör hücreleri ölmesine yol açan veya fonksiyonunu bozan ajanlar Siklosporin Kalsinörin enzimini inhibe ederek aktive T hücrelerinden Takrolimus interlökin-2 (IL-2) sentezini engelleyen ajanlar Rapamisin hedef (TOR) Lenfositlerin sitokinlere yanıtını inhibe eden ajanlar inhibitörleri Sirolimus Everolimus Monoklonal antikorlar(OKT3) Grefte karşı immun reaksiyonlarda anahtar rolü oynayan Poliklonal antikorlar antijenlerin yüzey belirteçlerini tahrip eden antikorlar Antilenfosit globulin(ALG) Antitimosit globulin (ATG) Basiliximab IL-2 reseptörünü bloke eden antikorlar Daclizumab Azathiopurin (AZT): Özellikle B ve T hücre klonal proliferasyonu etkiler. Monosit ve granülosit hücre proliferasyonu azaltır. Ultraviyolenin neden olduğu deri tümörlerinin incelendiği bir çalışmanın sonucunda azathiopurin deri karsinomlarının büyük bir bölümünü oluşturan, güçlü tümör başlatıcı ilaç olduğu bulunmuştur. AZT ve metabolitlerinin ultraviyoleye karşı fotosensitiviteyi de arttırdığı düşünülmektedir (11,95,96). Mikofenolat mofetil: Uyarılmış B ve T lenfositlerinde de-novo purin nukleotid sentezini geri dönüşümlü olarak inhibe eder. Aktive olmuş lenfositlerin proliferasyonu ve primer antikor cevabı bozulur ama sekonder antikor cevabı etkilenmez (95,96). Steroidler: Antijen sunumunu inhibe eder sitokin yapımını bozar, özellikle yüksek dozlarda T hücre kaynaklı sitokin yapımını etkiler, proliferasyonlarını engeller. Aktive makrofajları suprese ederek toksik etkilerini durdurur, apoptozunu arttırır. Ayrıca antijen sunan hücre ko-stimulasyon fonksiyonunu bozarak MHC ekspresyonunu azaltır, dolaşımdaki lenfositlerin sayısını azaltarak (lenfoid dokularda kalarak sekestre olurlar) etki 29 gösterirler. Prostaglandin yapımına negatif etki yaparlar. Lenfosit, makrofaj, bazofil sayısı azalır, nötrofil sayısı arttırır. IL-1, IL-4, IL-6 etkinliği baskılanır, IL-2 salınımı durur. Lökosit migrasyonu ve genel olarak antijene immun cevabı inibe eder (94,95). Kalsinörin inhibitörleri: Kalsinörin inhibitörlerinin UVB ışınları sonrası derideki keratinositlerde DNA tamir sürecini ve apoptozu azalttığı gösterilmiştir (11). Siklosporin A: Ana etkisi olarak T hepler üzerine etki eder. IL-2 lenfokin yapımını kontrol eden genler üzerinden lenfokin yapımını baskılar. Bir çalışmada siklosporinin, ciddi kombine immun yetmezlikli farede kullanımı ile tümör büyümesini TGF-β aracılığıyla yaptığı gösterilmiştir. Ayrıca konağın immunitesinden bağımsız olarak maligniteyi başlatan direkt hücresel etkisi de bulunmaktadır (95,96). Takrolimus: T lenfosit aktivasyonu ve lenfokin gen transkripsiyon blokeri ve IL-2 sentez inhibitörüdür. Takrolimusun yine TGF-β üzerinden karsinojenik etkileri bilinmektedir. İmmunyetmezlikli fareler ile yapılan bir çalışmada takrolimunsun doza bağımlı tümör başlatıcı etkileri saptanmıştır (95,96). Sirolimus: Sitokin reseptör ilişkisini (IL-2 ve IL-2 reseptör) bloke ederek lenfositlerin lenfokinlere cevabını ve T hücre proliferasyonunu engeller. Sirolimus p53 geninin ultraviyole ışınları etkisi ile oluşan fosforilasyonunu engellemektedir. Sirolimus ile yapılan labratuvar çalışmalarında tümör oluşumuna karşı koruyucu etkileri olduğu doğrulanmıştır (11,95,96). Sonuç olarak, organ transplantasyon hastalarında kalsinörin inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda, deri kanseri gelişiminde takrolimusun siklosporine göre daha az etkili olduğu bulunmuştur. Bir antimetabolit olan azathiopurin deri kanseri riskini arttırdığı düşünülmektedir. Mikofenolat mofetilin deri kanserleri üzerine etkisi hakkında henüz yeterli bilgi yoktur. Yeni immunsupresif ajanlar olan rapamisin inhibitörleri, sirolimus ve everolimus, deri kanser riskini azalttığı düşünülen ajanlardır. Yeni bilgiler ise sirolimus kullanımının organ transplantasyon hastalarında melanom dışı deri kanser riskini azalttığını gösterilmiştir (11,96). 30 2.5. İMMUNSUPRESYONUN DERİ ÜZERİNE ETKİLERİ Birçok hastanın farklı tip kanserleri göz önüne alındığında kanser gelişiminin multifaktöriyel olduğu düşünülmektedir. Bu nedenler arasında immunite bozuklukları, onkojenik virüsler, immunsupresif veya kemoterapi tedavilerin onkojenitesi ve kişisel kanser yatkınlığı sayılabilir (97). Günümüzde deri, sadece vücudu dış etkenlerden koruyan mekanik bir bariyer olarak değil, gerçek bir periferik immunolojik organ olarak kabul edilmektedir. Günümüzde deri immun sistemi (skin immun system-SIS) ve deri ilişkili lenfoid doku (skin associated lymphoid tissue-SALT) tanımları kullanılmaktadır. Deri klasik bir sekonder lenfoid organ gibi davranarak tüm hücre tiplerini barındırmaktadır. Dendritik antijen sunan hücreler olan CD1a pozitif Langerhans hücreleri epidemiste bulunur ve dermiste bulunan diğer dendritik hücre alt grupları ile birlikte çalışır. Bu hücreler sayesinde lipid ve glikolipid yapısındaki antjenler MHC sistemi ile birlikte T hücrelere sunulmaktadır. Antijen sunan hücreler ailesinde dendritik hücreler, primer immun yanıtı uyarma etkisine sahip olan tek gruptur. Periferik dokularda immatür olarak bulunan dendritik hücreler, patojen ile temastan sonra bölgesel lenf nodlarına göç eder ve orada olgunlaşır. Olgunlaşma sonrasında mevcut antijenleri antijen spesifik T hücrelerine sunarak primer immun yanıtı başlatmış olurlar. Aktive olan T hücreleri antijenin bulunduğu bölgeye göç eder ve antijen kaynağı olan patojen veya tümör ile karşılaşır. Dendritik hücreler bunun yanında immun tolerans oluşumunda, B hücre yanıtının düzenlenmesinde, T hücrelerin Th1 veya Th2 yönünde farklılaşmasında ve natural killer (NK) hücreler ile ilişkilerde rol oynamaktadır. Sonuç olarak dendritik hücreler tüm immunolojik yanıt kompleksinin orkestra şefi olarak görev yapmaktadır (98,99). Tüm immunsupresif tedaviler, farmakolojik (siklosporin, azathiopurine, steroidler gibi) veya fiziksel (doğal veya yapay kaynaklı ultraviyole ışınlar, PUVA, UVB, UVA gibi) olanlar, potansiyel olarak deri immun sistemini baskılama kapasitesine sahiptir. Bunun sonucunda ise deri kanserlerinin insidansında artış oluşmaktadır. Dendritik hücreler farmakolojik immunsupresif tedavilerin hedef hücrelerinden birini oluşturur. İn vivo çalışmalarda, organ alıcılarında güneş gören alanlardaki dendritik hücre sayısında ve antijen sunma yeteneklerinde azalma gösterilmiştir. Yüksek doz steroid tedavisi aynı 31 zamanda dendritik hücre farklılaşmasını ve antijen sunan hücrelerin fonksiyonlarını azaltmaktadır (98,100). Renal transplantasyon hastalarında dendritik hücrelerin etkilenmesinin yanında CD4+ T hücreleri ve CD8+ T hücreleri de azalmış orandadır ve ek olarak NK hücrelerin fonksiyonlarında bozukluk bildirilmiştir (98,100). Diğer immunsupresif tedavilerin etkilerine benzer şekilde, UVB ışınlarının derideki dendritik hücre fonksiyonlarını lokal, sistemik ve sitokinler aracılığı ile azalttığı gösterilmiştir (98,101). ‘İmmunojenik’ olarak tanımlanmış az sayıda kanser türünden bir tanesi malign melanomdur. Bu tümörün kontrol altında tutulması ve oluşumunda immun sistemin önemi bilinmektedir. Malign melanom oluşumu ve immunsupresif tedaviler hakkında literatürde farklı bilgiler bulunmaktadır. Araştırmaların bir kısmında renal transplantasyon hastalarındaki malign melanom insidansının normal popülasyona göre 2-10 kat oranında artmış olduğu bildirilmiştir (102,103). Malign melanom tanısı konulan transplantasyon hastalarında, primer tümörün histopatolojik incelenmesi imkanı bulunan vakalarda prekürsör lezyon olarak melanositik nevüs varlığı gösterilmiştir. Penn ve arkadaşlarının çalışmalarında, transplantasyon öncesine malign melanom nedeniyle tedavi görmüş olan 31 hastanın 6 (%19)’sında transplantasyon sonrası nüx malign melanom oluşumu bildirilmiş ve bu hasta grubunda relapsın riskinin fazla olduğu vurgulanmıştır (98,104). Transplant hastalarında malign melanom de novo olarak da oluşmaktadır. Cincinatti Transplant Tumor Registery arşivlerine göre transplantasyon sonrasında oluşan deri tümörlerinin %5.2’sini malign melanomlar oluşturmaktadır bu oran normal popülasyonda ortalama %2.7’dir (98,104). Fiziksel veya farmakolojik tüm immunsupresif tedaviler derinin immun sistemini oluşturan hücreleri ve sitokinleri etkileme potansiyeline sahiptir ve sonuçta immunsupresif tedaviler deri kanserlerinin insidansında artışa yol açmaktadır. Transplantasyon hastalarında deri kanserleri farklı klinik özellikler gösterdiği ve daha agresif seyir izlediğinden, deri kanserlerinin erken dönemde tanınması ve tedavisi önemlidir. Bu amaçla hastalar tecrübeli dermatologlar tarafından sıkı takip edilmelidir. Güneş ışınlarının deri immun yanıtını azalttığı bilindiğinden mutlaka hastalara güneşten korunmaları önerilmelidir (98). Kinlen ve arkadaşları, 3823 renal transplantasyon hastası ve 1349 en az 3 aydır, herhangi bir nedenle, azathiopurine, siklofosfamid veya klorambusil ile tedavi gören hastada kanser sıklığını araştırmışlardır. Çalışma sonucunda renal transplant hastalarında 32 hodgkin lenfoma, deri ve mezankimal tümörlerde belirgin artış saptanmıştır. Transplantasyon grubu dışındaki diğer hasta grubunda aynı oranda olmasa da aynı tür kanserlede artış bulunmuştur. Bu bulgular sonucunda immunsupresif ilaçlar nedeniyle oluşan immun sistem bozukluğunun bazı kanser türlerinde artış ile sonuçlandığını öne sürmüşlerdir (105). 2.5.1. İmmunsupresyon ile Melanositik Nevüs ve Malign Melanom İlişkisi Deri kanserleri için immunsupresyon iyi bilinen bir risk faktörüdür. Değişik nedenlere bağlı oluşan immunsupresyon ile malign melanom insidansının artışı arasındaki ilişkiyi araştıran birçok çalışma mevcuttur (13,14,16,17). Araştırmaların çoğu renal transplantasyon gibi uzun süreli immunsupresif tedaviler kullanmakta olan hasta grubu ile yapılmıştır (12,15,18-20). Bu hasta grubunda genel olarak malignite insidansında artış saptansa da farklı sonuçlar da elde edilmiştir. Ek olarak diğer immunsupresif durumlar olan malignite nedeniyle kemoterapi gören hastalar, HIV ile enfekte hastalar da farklı araştırmacılar tarafından değerlendirilmiştir (13,14). Kişinin immun yanıtı ‘immune surveillance’ deri kanserlerinin oluşum mekanizmasında önemlidir. Bu yanıt aynı zamanda malign melanom oluşum sürecinde rol oynamaktadır. Renal transplantasyon hastaları ile yapılan yeni çalışmalar ile bu yanıtın nevüs oluşumundaki etkisi araştırılmaktadır. Eğer nevüs sayısı ile immunsupresyon arasında, güneş maruziyetinden bağımsız olarak bir ilişki saptanabilirse, bu nevüs patogenezine çok önemli bir katkı oluşturacaktır. Ross ve arkadaşlarının hipotezine göre; immun yanıt melanom hücrelerini öldürmekte veya artışını durdurmaktadır. Bunlara ek olarak immun yanıtın, malign melanom prekürsörü olarak melanositik nevüslerin malign dönüşümünü de engellediği düşünülmektedir. Bunu nevüslerin büyümesine engel olmak yoluyla veya onları harap edip ortadan kaldırarak gerçekleştirdiği düşünülmektedir (13,106). Renal transplantasyon hastalarındaki immunsupresyon, erken evrede lenfoproliferatif neoplazilerde, geç evrede ise deri kanserlerinde artışa neden olmaktadır (tablo X). Bu hastalardaki derinin premalign ve malign lezyonlarının gelişmesinde genetik özellikler, immunsupresyon seviyesi ve süresi, onkojenik viruslar, mutajenik ilaçlar ve güneş ışığı gibi faktörler rol oynamaktadır (8,94). 33 Tablo X: Transplantasyon sonrasında artış görülen deri tümörleri (94) • • • • • • • Skuamöz hücreli kanser Bazal hücreli kanser Malignant melanom Kaposi sarkomu Merkel hücreli tümör Kutanöz B hücreli tümör Kutanöz T hücreli tümör • • • • • • Natural killer hücreli lenfoma Anjiyosarkoma Malign fibröz histiyositom Leiyomiyosarkom Dermatofibrosarkoma protuberans Sebase karsinom Farklı nedenlerle kemoterapi görmekte olan hastalarda melanositik nevüs sayısında artış saptanmıştır. Hughes ve arkadaşları kemoterapi gören çocuklarda benign melanositik nevüs sayısını değerlendirdikleri çalışma sonucunda benign melanositik nevüs sayısında immunsupresyon etkisi ile oluşan artış saptamıştır. Yine Hughes tarafından 8 yaşında akut lenfoblastik lösemi tanısı konulan ve tedavisi nedeniyle kemoterapi uygulanıp sonrasında kemik iliği transplantasyonu uygulanmış bir hastada idantik ikiz kardeşi ile karşılaştırılması sonucunda, melanositik nevüs sayısında artış geliştiğini bildirilmiştir. Hasta ve kardeşinin güneş maruziyeti ve cilt tiplerinde arasında fark saptanmaması melanositik nevüs artışında immunsupresyonun rolü olduğunu düşündürmektedir. Araştırmacıların malignite ve melanositik nevüs sayısında artış saptanmasını açıklamak amacıyla geliştirdikleri hipoteze göre; malign hücre klonunun oluşumuna yol açan onkogenin, melanosit proliferasyonunu kontrol eden gene komşu olabileceği ve oluşan gen amplifikasyonunda nevüs loküsünün de etkilenebileceğini düşünmüşlerdir (14,107). İmmun yetmezliğin nevüs oluşumunu arttıran bir etken olup olmadığını araştırmak amacıyla düzenlenen diğer bir çalışmada Grob ve arkadaşları farklı mekanizmalar üzerinden immun yetmezliğe neden olan iki hastalık modelini temel almıştır. Çalışma grupları, HIV ile enfekte hastalar ve renal transplantasyon hastaları arasından seçilmiştir. Çalışmanın sonucunda 5mm’den küçük çaplı nevüs sayısı, hem renal transplantasyon hem de HIV pozitif hastalarda istatistiki anlamlı olarak fazla bulunmuştur. HIV pozitif olan hastalarda melanositik nevüs sayısının artış nedenleri olarak, viral enfeksiyon veya immunyetmezlik gösterilmiştir. Renal transplantasyon hastalarında ise nevüs sayısındaki artış böbrek yetmezliği, ilaçlar veya immun yetmezliğe bağlı oluşabilmektedir. Her iki gruptaki çalışma sonuçlarının benzerliği nevüs sayısındaki artışın immun yetmezliğe bağlı 34 olduğunu düşündürmektedir. Sonuç olarak, immun yetmezlik nevüs oluşumunu arttıran bir etken olarak görülmektedir (13). Renal transplantasyon hastalarında deri kanserlerindeki artışın immunsupresyon nedeniyle oluştuğu görüşünden yola çıkarak Andreani ve arkadaşları kemik iliği naklinin malign melanom riskini arttıran bir faktör olup olmadığını incelemiştir. Çalışmanın sonucunda genç yaşta uygulanan kemik iliği nakli, yüksek dozda kemoterapi ve graft versus host hastalığı olmaması melanositik nevüs artışındaki risk faktörleri olarak bulunmuştur. Avuç içi ve bacaklarda melanositik nevüs sayısında belirgin bir artış saptansa da, sonuçta kontrol grubuna göre kemik iliği nakli hastalarında melanositik nevüs sayısında istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır. Sonuç olarak bu çalışmanın bulguları kemoterapinin nevüs gelişimini arttırdığını doğrulamaktadır (17). Kemik iliği nakline özgü ek risk faktörleri olan altta yatan hematolojik hastalık, uygulanan kemoterapi, graft versus host hastalığı veya graft versus host hastalığı tedavisindeki ilaçlar ek risk faktörleri olarak ön plandaki nedenler melanositik nevüs gelişimini etkileyecek faktörler olarak sayılabilir (17,108,109). Renal transplantasyon sonrasında immunsupresyon tedavisi uygulanan erişkin ve çocuk hastalarda melanositik nevüs sayısının değerlendirildiği birçok çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmalarda benign melanositik nevüs sayısında artış saptanmış ve bu bulgunun immunsupresyon süresi artışı ile korelasyon gösterdiği saptanmıştır (12,15,16,19,20,22). Fakat, az sayıda olan bazı çalışmaların bulguları ise, bu hipotezin aksine, renal transplantasyon hastalarında toplam benign melanositik nevüs sayısının artmış olduğu hipotezini desteklememektedir (18,21). Bu yazarlar tarafından, immunsupresyon durumunda malign melanom oluşum sıklığının artmış olmasını açıklamak için, melanosit sayısındaki artış dışında farklı bir mekanizmanın rol oynayabileceği hipotezi öne sürülmüştür. Yine de hastalarda melanom riskinin belirlenmesi için, renal transplantasyon operasyonundan hemen sonra nevüs sayımının yapılması ve hastaların yıllık olarak tekrar değerlendirilerek takip edilmelerinin gerekliliği vurgulanmıştır (18). Renal allograft uygulanan çocuklarda, benign melanositik nevüs sayısını değerlendiren Smith ve arkadaşlarının çalışmasında sırtta ve akral bölgelerde daha belirgin olmak üzere, total benign melanositik nevüs sayısında artış olduğu bulunmuştur. Yaştan bağımsız olarak nevüs sayısı ile immunsupresyon süresi arasında istatistiksel olarak anlamlı (p<0,005) fark saptanmıştır. Sonuçta, renal allograft uygulanmış çocuklarda benign 35 melanositik nevüs sayısında artış olduğu ve bu nedenle düzenli olarak takip edilmeleri gerekliliği belirtilmiştir (12). Yine çocuk hasta grubunda, renal transplantasyon uygulanmış ikiz kardeşlerden birinde oluşan çok sayıda benign melanositik nevüs gelişimi McGregor tarafından bildirilmiştir. İkiz kardeşinde nevüs sayısında artış olmaması nedeniyle yaş, çevresel ve ailesel etkenlerin değil de transplantasyon ve takip eden immunsupresyon tedavisinin bu artışa neden olduğu düşünülmüştür. Bulgular ile immunsupresyonun melanositik nevüs etyolojsinde rol oynadığı görüşü desteklenmektedir (16). Erişkin renal transplantasyon hastalarında benign melanositik nevüs sayısını değerlendiren bir çalışmada Szepietowski ve arkadaşları hastalardaki ortalama melanositik nevüs sayısını kontrol grubundan fazla saptamıştır. Nevüs sayısı ile immunsupresyon süresi arasında istatiksel olarak anlamlı olmasa da bir korelasyon saptanmıştır. Sonuç olarak ise renal transplant hastalarında benign melanositik nevüs sayısında artış olduğu belirtilmiştir (15). İmmunsupresif durumlar olan renal transplantasyon, HIV ile enfekte hastalar, maligniteleri nedeniyle kemoterapi uygulanmış hastalar, kemik iliği nakli uygulanmış hasta grupları ile immunsupresyonun malignite oluşturma potansiyeli hakkında birçok çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmaların sonucunda immunsupresyon ile melanositik nevüs sayısı, malign melanom, farklı kanser türlerinin oluşumu farklı yönleri ile ele alınmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği hastalarındaki üremi hem hücresel hem de hümoral immunitede bozukluğa yol açmaktadır ve hemodiyaliz tedavisinin bu immun sistemdeki baskılanmayı arttırdığı düşünülmektedir. Kronik hemodiyaliz hastalarında hem B hem de T hücrelerin rol oynadığı immun sistem fonksiyonlarında bozulma vardır. Bu durum sonucunda derinin gecikmiş tip aşırı duyarlılığında azalma, enfeksiyonlara duyarlılık ve deri kanserlerinin de içinde olduğu malign tümörlerin insidansında artış oluşmaktadır (57,9). Kanser oluşumu ve gelişimindeki iki temel değişiklik normal hücrelerin malign davranışlı hücrelere dönüşmesi ve konağın direncinin bu hücreleri kontrol edememesidir. Konağın immun sistemindeki zayıflama bazı kanser türlerinin gelişimine izin vermekte veya kolaylaştırmaktadır (97). İmmun sistemi baskılanmış olan hemodiyaliz tedavisi uygulanan SDBY hastalarında malignite riski artmıştır. Deri kanseri hariç diğer kanser türlerinin değerlendirdiği bir çalışmada SDBY hastalarında kanser riski artmış oranda saptanmış ve karşılaşılan tümör tipleri renal transplantasyon sonrasında saptananlara benzer bulunmuştur (9). Bu çalışmanın sonuçları bizlere SDBY hastalarında kanser gelişim 36 ihtimalini özellikle genç hastalarda olmak üzere düşünülmesinin gerekliliğini vurgulamaktadır. İmmunsuprese durumlarda melanositik nevüs sayısında artış olduğu bilinmektedir öyleyse immunsuprese bir hasta grubu olan SDBY hastalarında da melanositik nevüs sayısında artış ile karşılaşılması muhtemel bir durumdur. Birkeland ve arkadaşları diyaliz tedavisi uygulanan kronik böbrek yetmezliği hastaları ve renal transplantasyon hastalarında kanser riskini değerlendiren retrospektif kohort çalışma sonucunda renal replasman tedavisi alan hastalardaki kanser riskindeki artış diyaliz sırasında değil transplantasyon sonrasında olduğu sonucunu bulmuşlardır (110). Son dönem böbrek yetmezliğinde renal transplantasyon tedavisi kanser oluşum riskini arttıran bir etken olsa da kronik hemodiyaliz hastalarında hem deri hem de diğer kanser türlerinin sıklığı normal popülasyonda saptanan değerlerden daha fazla oranda bulunmaktadır. 37 3. HASTALAR VE YÖNTEM Son dönem böbrek yetmezliği hastalarında tedavi olarak hemodiyaliz ve böbrek transplantasyonu kullanılmaktadır. Solid organ ve kemik iliği transplantasyonundan sonra ve immunsupresyon durumunda melanositik nevus sayısında artış görülmektedir (13,14). Ancak benzer şekilde immunsupresif sonuçları olan son dönem böbrek yetmezliği hastalarında melanositik nevüs sayısının artıp artmadığını gösteren çalışmalara literatürde rastlanmamaktadır. Bu nedenle hemodiyaliz tedavisi uygulanan son dönem böbrek yetmezliği hastaları, böbrek transplantasyonu hastaları ve sağlıklı bireylerdeki melanositik nevüs sayıları belirlenerek etken faktörlerin araştırılması amaçlanmıştır. 3.1. Çalışma Protokolünün Oluşturulması Son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda benign melanositik nevüs prevelansının değerlendirilmesi amacıyla çalışma prospektif ve kontrollü olarak tasarlandı. Çalışmanın 8 aylık dönem içinde bitirilmesi planlandı. Çalışmaya başlamadan önce kapsam, gereç ve yöntemi ortaya koyan bir çalışma protokolü yazıldı. Bu protokolde çalışmanın amacı ve gerekçeleri, nasıl gerçekleştirileceği ve yöntemi belirlendi. Kontrol grubunun özellikleri ortaya konuldu. Hasta seçimi, muayene ve değerlendirme ve kullanılacak istatistik yöntemler belirlendi. Ayrıca çalışmada kullanılacak bilgilendirilmiş hasta onam formu (Ek-1) ve hastadan alınacak bilgilerin ve yapılacak muayenenin kaydedileceği çalışma formları hazırlanıldı. Bu formlar, 38 transplantasyon hastaları için (Ek-2), hemodiyaliz hastaları için (Ek-3) ve sağlıklı kontrol grubu için (Ek-4) ayrı ayrı oluşturuldu. 3.2. Hasta ve Kontrol Grubunun Oluşturulması Çalışma Ocak 2007 ile Ekim 2007 tarihleri arasında, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hemodiyaliz servisinde son dönem böbrek yetmezliği nedeniyle en az bir kez hemodiyaliz görmüş hastalar ve Haydarpaşa Numune Hastanesi Nefroloji polikliniğinde takip edilmekte olan böbrek transplantasyonu operasyonu geçirmiş ve çalışma kriterlerini karşılayan olgular ile gerçekleştirildi. Kontrol grubu, Dermatoloji polikliniğine başvuran hastalar arasından seçildi. Çalışmaya alınacak tüm hastalara ve sağlıklı kontrollere çalışmanın kapsamı anlatılarak, muayene öncesinde bilgilendirilmiş onam formları verilerek okumaları ve imzalamaları sağlandı. 3.2.1. Hasta grubu Çalışmaya alınma kriterleri: Hemodiyaliz servisinde son dönem böbrek yetmezliği tanısı ile hemodiyaliz uygulanan ve Nefroloji polikliniği tarafından renal transplantasyon sonrası kontrol muayenesine gelen, 15 yaşından büyük, iletişim kurma sorunu olmayan ve çalışma öncesinde hazırlanmış bilgilendirilmiş onam formunu okuyarak onay veren ve dermatolojik muayeneyi kabul eden hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastaların seçiminde hastalıklarının süresi ve kullanılan ilaçların dozu göz önüne alınmadı. Çalışmaya alınmama kriterleri: Teşhis edilmiş herhangi bir solid organ yada hemotolojik malignitesi bulunan hastalar, bu maligniteleri nedeniyle kemoterapi ve/veya radyoterapi görmüş veya görmekte olan hastalar, Edinilmiş Immun Yetmezlik Sendromu veya HIV pozitif saptanan hastalar, organ reddini önlemeye yönelik tedaviler (sistemik kortikosteroid, siklosporin, azatiyopurin, mikofenolat sodyum, mikofenolat mofetil, takrolimus ve sirolimus) haricinde herhangi bir sebeple immün supresyon oluşturabilecek ilaç kullanan hastalar, genetik olarak immun supresyonu olan hastalar ve gebeler çalışmaya dahil edilmedi. 39 3.2.2. Kontrol grubu Kontrol grubu Dermatoloji polikliniğinde, sistemik hastalığı olmayan ve muayene sonucunda tanısı yüzeyel mantar enfeksiyonu ve akne vulgaris olan hastalar arasından seçildi. Kontrol grubunun, çalışmaya alınan diğer hemodiyaliz ve transplantasyon hastaları ile benzer yaş ve cinsiyet özelliklerine uygun olmasına dikkat edildi. Kontrol grubu, tanı konulmuş herhangi bir solid organ yada hemotolojik malignitesi bulunmayan, kemoterapi ve/veya radyoterapi görmeyen, edinilmiş immün yetmezlik sendromu veya HIV pozitifliği saptanmayan, herhangi bir sebeple immün supresyon oluşturabilecek ilaç kullanmayan, genetik immün baskılanmamış, gebe ve laktasyonda olmayan kişiler arasından oluşturuldu. 3.3. Klinik Muayene ve Klinik Değerlendirme Araştırmaya alınan hasta ve kontrol grubunun kimlik bilgileri, bilinen eşlik eden hastalıkları, kullandığı farmakolojik tedaviler, melanom için risk faktörü olduğu bilinen durumlar için ayrı ayrı standart soru formları hazırlanıldı (Ek-2, Ek-3, Ek-4). Transplantasyon hastalarında birinci ve takip eden transplantasyon tarihleri, organ donör tipi, kullanılan immunsüpresif ilaçlar, immünsupresyon tedavisi gördüğü toplam süre, eşlik eden hastalıklar, cilt tipi, melanom risk faktörleri, vücut bölgelerindeki yerleşimlerine göre melanositik nevüs sayıları, malignite şüphesi olan nevüs varlığı sorgulandı ve ek-2’de belirtilen forma kaydedildi. Hemodiyaliz hastaları için ise hemodiyaliz tedavi süresi, kullanılan ilaçlar, eşlik eden hastalıklar, cilt tipi, melanom risk faktörleri, vücut bölgelerindeki yerleşimlerine göre melanositik nevüs sayıları, malignite şüphesi olan nevüs varlığı sorgulandı ve ek-3’te belirtilen forma kaydedildi. Transplantasyon grubunda, renal transplantasyon operasyonu tarihinden itibaren geçen süre immunsupresyon süresi olarak kabul edildi. Hemodiyaliz hastaları için ise, ilk hemodiyaliz tedavisinin tarihinden sonra geçen süre immunsupresyon süresi olarak kabul edildi. Hastalar immunsupresyon sürelerine göre 1 yıldan az, 1-5 yıl arası ve 5 yıldan fazla olmak üzere 3 alt gruba ayrılarak formlarda belirtilen ilgili bölüme kaydedildi. Kontrol grubu hastalarının eşlik eden hastalıkları, cilt tipi, melanom risk faktörleri, vücut bölgelerindeki yerleşimlerine göre melanositik nevüs sayıları, malignite şüphesi olan nevüs varlığı sorgulandı ve ek-4’de belirtilen forma kaydedildi. 40 Tüm hastaların dermatolojik muayenesinde cilt tipi, Fitzpatrick tarafından önerilen deri fototip sınıflandırma sistemine göre sınıflandırıldı (111,112). Tablo XI: Fitzpatrick deri fototip sınıflandırma sistemi (112) Fototip Güneşlenme ve bronzlaşma Ani pigment Gecikmiş Güneş görmeyen koyulaşması bronzlaşma deri rengi I Kolay yanar, bronzlaşmaz Yok (-) Yok (-) Fildişi beyazı II Kolay yanar, çok zor Zayıf (+/-) Çok az, Zayıf (+/-) Beyaz Hafif (+) Düşük (+) Beyaz Orta (++) Orta (++) Bej Nadiren yanar, bütün Yoğun (+++), Güçlü, koyu kahve Açık kahve bronzlaşır kahve (+++) Yanmaz, bütün bronzlaşır Yoğun (+++), koyu Güçlü, koyu kahve kahve (+++) bronzlaşır III Orta yanar, uniform ve orta derecede bronzlaşır IV Çok az yanar, çok kolay bronzlaşır V VI Koyu kahve, siyah Melanom risk faktörleri olarak güneşe maruz kalınan süre ve miktarın belirlenmesi amacıyla açık hava aktiviteleri, tatil, iş nedeniyle güneş altında çalışma hikayesi sorgulandı. Geçirilmiş büllü güneş yanığı, ailede melanom hikayesi, solaryum kullanımı, üremik kaşıntı nedeniyle ultraviyole tedavisi varlığı sorgulandı. Melanositik nevüs değerlendirilmesinde kullanılacak vücut bölgeleri; yüz/boyun, kol/ön kol/el sırtı, göğüs/karın, sırt/kalça, uyluk/bacak/ayak sırtı ve avuç/taban olarak belirlendi. Genital bölge ve saçlı deri haricinde, tüm vücuttaki melanositik nevüsler sayılarak boyutlarına ve yerleştiği vücut bölgesine göre standart form üzerinde sayıları muayene formlarına not edildi. 3.4. Melanositik Nevüs Değerlendirme ve Sayımı Pigmente bir lezyon kahverengi, iyi sınırlı, deri seviyesinde veya kabarık ise ve aşikar olarak çil, solar lentigo, seboreik keratoz, pigmente bazal hücreli kanser, pigmente aktinik keratoz değil ise melanositik nevüs olarak kabul edildi. Çalışma kapsamına giren tüm hastaların, saçlı deri ve genital bölge haricinde tüm vücudundaki çapları 2 mm’den büyük, klinik görünüm olarak edinsel melanositik nevüs ile 41 uyumlu tüm lezyonları daha önceden tanımlanmış vücut bölgelerine göre sayılarak uygun form üzerinde belirtilen bölüme kaydedildi. Bölgesel nevüs sayımları yüz/boyun, kol/ön kol/el sırtı, göğüs/karın, sırt/kalça, uyluk/bacak/ayak sırtı ve avuç/taban olmak üzere ayrı ayrı kaydedildi. Klinik olarak melanositik nevüste; asimetri, üzerinde mavi, kırmızı, gri, beyaz renk değişikliği, sınır düzensizliği, ülserasyon veya kanama odağı gibi bulgulardan herhangi birinin izlenilmesi durumunda epiluminescence mikroskopi (dermoskop) ile ABCD kurallarına göre inceleme yapıldı. Dermoskopik incelemede uygulanan ABCDE kuralları (67); • A (Asymmetry); tümörün iki aksında geometrik asimetri • B (Border); sınır düzensizliği ( keskin değil, açılı kenarlar, belirsiz sınırlar) • C (Color); lezyonda en az iki farklı renk olması (lezyonun merkezindeki fizyolojik renk koyuluğu hariç benekli, kahverengi, siyah, gri, pembe, beyaz ve mavi renklerin birlikte oluşturduğu değişik renk kombinasyonu,) • D (Diameter); 6mm’ye eşit veya büyük çap • E (Enlargement); hastanın anamnezine göre lezyondaki genişleme olarak tanımlanıldı. İncelemede bu kriterler ile malignite düşündüren bulgular saptanan lezyonların eksizyonel biyopsi ile değerlendirilmesi planlandı. 3.5. İstatistiksel Yöntem Bu çalışmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanı sıra gruplar arası karşılaştırmalarda Kruskal Wallis testi, alt grup karşılaştırmalarında Dunn's çoklu karşılaştırma testi, ikili grupların karşılaştırmasında Mann-Whitney-U testi , nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirilmiştir. 42 4. BULGULAR Çalışma Ocak 2007 ile Ekim 2007 tarihleri arasında, Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde (HNEAH) gerçekleştirildi. Çalışma HNEAH Hemodiyaliz servisinde son dönem böbrek yetmezliği nedeniyle en az bir kez hemodiyaliz görmüş olan 71 hasta ve HNEAH Nefroloji polikliniğinde takip edilmekte olan böbrek transplantasyon operasyonu geçirmiş 57 hasta ve HNEAH Dermatoloji polikliniğine başvuran 119 sağlıklı birey ile gerçekleştirildi. Hemodiyaliz grubundaki hastaların 49’u (%69) erkek, 22’si (%31) kadın, transplantasyon grubundaki hastaların 33’ü (%57,9) erkek, 24’ü (%42.1) kadın idi. Kontrol grubu olarak değerlendirilen sağlıklı bireylerin 74’ü (%62,2) erkek, 45’ i (%37,8) kadın idi. Tablo XII: Hasta gruplarına göre cinsiyet dağılımı Cinsiyet Erkek Kadın Transplantasyon Grubu n=57 33 57,9% 24 42,1% Hemodiyaliz Grubu n=71 49 69,0% 22 31,0% Kontrol Grubu n=119 74 62,2% χ²:1,77 45 37,8% p=0,412 Tüm olguların yaşları 16 ila 80 arasında değişmekteydi. Çalışmaya alınan hemodiyaliz hastalarının 9’u (%12.7) 26 yaşından küçük, 24’ü (%33,8) 26-40 yaş arasında, 38’i (%53,5) 40 yaşın üstünde idi. Çalışmaya alınan transplantasyon hastalarının 7’si (%12.3) 26 yaşından küçük, 31’i (%54,4) 26-40 yaş arasında, 19’u (%33,3) 40 yaşın üstünde idi. Sağlıklı kontrol grubu bireylerinin ise 19’u (%16,0) 26 yaşından küçük, 53’ü 43 (%44,5) 26-40 yaş arasında, 47’si (%39,5) 40 yaşın üstündeydi. Gruplar yaş ve cinsiyet dağılımları açısından benzer özellikler taşımaktaydı (p>0,05). TabloXIII: Hastaların yaş grupları <26 Yaş 26-40 Yaş >40 Yaş Yaş Transplantasyon Grubu n:57 7 12,3% 31 54,4% 19 33,3% Hemodiyaliz Kontrol Grubu n:71 Grubu :119 9 12,7% 19 16,0% 24 33,8% 53 44,5% χ²:7,05 38 53,5% 47 39,5% p=0,133 Tüm hastaların dermatolojik muayenesinde cilt tipi, Fitzpatrick tarafından önerilen deri fototip değerlendirme sistemine göre 6 grup olarak sınıflandırıldı. Fitzpatrick deri tipi 5 ve 6 olan hasta saptanmadığından hastalar cilt tiplerine göre 4 gruba ayrılarak incelendi. Hemodiyaliz grubundaki hastaların 4’ü (%5,6) tip 1, 40’ı (%56,3) tip 2, 22’si (%31,0) tip 3, 5’i (%7,0) tip 4 cilt tipi özelliklerine sahipti. Transplantasyon grubundaki hastaların 4’ü (%7,0) tip 1, 35’i (%61,4) tip 2, 18’i (%31,6) tip 3 cilt tipi özelliklerine sahipti, tip 4 cilt tipi saptanmadı. Sağlıklı kontrol grubu bireylerinin 15’i (%12,6) tip 1, 69’u (%58,0) tip 2, 33’ü (%27,7) tip 3, 2’si (%7,0) tip 4 cilt tipi özelliklerine sahipti. Gruplar cilt tipi dağılımları açısından benzer özellikler taşımaktaydı (p>0,05). Hasta gruplarında cilt tiplerinin dağılımı 70 60 Hasta sayısı 50 40 Tip 1 Tip 2 Tip 3 Tip 4 30 20 10 0 Transplantasyon n=57 Hemodiyaliz n=71 Hasta grupları Kontrol n=119 Şekil 1: Hasta gruplarında cilt tiplerinin dağılımı 44 Hastalar melanositik nevüs ve malign melanom gelişiminde önemli bir etyolojik faktör olduğu bilinen güneş maruziyeti açısından değerlendirildi. Değerlendirme kriteri olarak hastalar, çalışma formu (ek-2-3-4) aracılığı ile, açık hava aktivitesi veya iş nedeniyle güneş ile olan temasları ve çocukluk çağında geçirilmiş büllü güneş yanığı varlığı sorgulandı. Hemodiyaliz hastalarının 22’sinin (%31,0) açık hava aktivitesi veya iş nedeniyle güneş maruziyeti, 3’ünün (%4,2) ise çocukluk çağında geçirilmiş büllü güneş yanığı mevcuttu. Transplantasyon hastalarının 18’inin (%32,6) açık hava aktivitesi veya iş nedeniyle güneş maruziyeti, 1’inin (%1,8) ise çocukluk çağında geçirilmiş büllü güneş yanığı mevcuttu. Sağlıklı kontrol grubu bireylerinin 35’inin (%29,4) açık hava aktivitesi veya iş nedeniyle güneş maruziyeti, 7’sinin (%5,9) ise çocukluk çağında geçirilmiş büllü güneş yanığı mevcuttu. Gruplar güneş maruziyeti açısından benzer özellikler taşımaktaydı (p>0,05). Güneş maruziyetine göre hasta grupları 80 70 Hasta sayısı 60 50 Açık havaaktivite, tatil Büllü güneş yanığı İş nedeniyle Yok 40 30 20 10 0 Transplantasyon n=57 Hemodiyaliz n=71 Hasta grupları Kontrol n=119 Şekil 2: Güneş maruziyetine göre hasta grupları Grupların cinsiyete göre melanositik nevüs sayısı (MNS) dağılımı incelendi. Toplam melanositik nevüs sayısı (MNS T) hem transplantasyon (p<0,05) hem de hemodiyaliz (p<0,05) grubunda erkeklerde daha fazla sayıda saptandı. Cinsiyetler arasındaki nevüs sayısı farkı kontrol grubunda istatistiksel anlamlılık ifade etmiyordu. 45 Tablo XIV: Hasta gruplarında cinsiyete göre toplam ve >5 mm melanositik nevüs sayısı Transplantasyon Grubu MNS>5mm MNS T Hemodiyaliz Grubu MNS>5mm MNS T Kontrol Grubu MNS>5mm MNS T Erkek n:33 1,27±1,7 23,76±19,14 Erkek n:49 0,41±0,7 17,22±12,48 Erkek n:74 0,45±0,62 10,32±7,88 Kadın n:24 1±1,5 11,42±6,52 Kadın n:22 0,32±1,09 11,32±9,62 Kadın n:45 0,33±0,77 7,93±6,11 p 0,482 0,011 0,150 0,042 0,081 0,098 Transplantasyondan sonra geçen süre ve hemodiyaliz tedavisine başlandıktan sonra geçen süre, hastaların immunsupresyon süresi olarak kabul edildi. Bu immunsupresyon süresine göre hastalar 1 yıldan az, 1 ila 5 yıl arası ve 5 yıldan fazla olmak üzere üç alt gruba ayrıldı. Hemodiyaliz hastaları, hemodiyaliz tedavisine başlanmasından sonra geçen süre açısından değerlendirildiğinde; 24 (%33,8) hasta 1 yıldan az, 19 (%26,8) hasta 1 ile 5 yıl arasında, 28 (%39,4) hasta 5 yıldan fazla süredir hemodiyaliz tedavisi görmekteydi. Transplantasyon hastaları renal transplantasyon operasyonu sonrasında geçen süre açısından üç alt gruba ayrıldı. Transplantasyon hastalarının 20’si (%35,1) 1 yıldan az, 22’si (%38,6) 1 ile 5 yıl arasında, 15’i (%26,3) ise 5 yıldan fazla süre önce renal transplantasyon uygulanmıştı. İmmunsupresyon süresi açısından gruplar farklılık göstermiyordu (p>0,05). İmmün supresyon süresine göre hasta grupları 30 25 Hasta sayısı 20 1 Yıldan az 1-5 Yıl 5 Yıldan fazla 15 10 5 0 Transplantasyon Hemodiyaliz Hasta grupları Şekil 3: İmmun supresyon süresine göre hasta grupları 46 Transplantasyon hastaları donör tipine göre değerlendirildiğinde 43 hastanın böbrek nakli canlı donörden 14 hastanın böbrek nakli kadavradan gerçekleştirilmişti. Donör tipine göre 5mm’den büyük ve toplam melanositik nevüs sayısında farklılık gözlenmedi (p>0,05). Tablo XV: Transplantasyon hastalarının donör tipine göre dağılımı Transplantasyon Grubu MNS>5mm MNS T Canlı n:43 1,26±1,65 20,02±18,06 Kadavra n:14 0,86±1,51 14,07±7,56 MW 245 275 p 0,269 0,629 Tüm hastalar melanositik nevüslerin vücut bölgelerindeki dağılım sayılarına göre incelendi. Melanositik nevüs sayılarının değerlendirilmesi için vücut 6 bölgeye ayrıldı. Bu bölgeler yüz/boyun, kol/ön kol/el sırtı, göğüs/karın, sırt/kalça, uyluk/bacak/ayak sırtı ve avuç/taban olarak belirlendi. Bu vücut bölgelerindeki melanositik nevüsler tek tek sayılarak bulunan değerler formdaki ilgili alanlara kaydedildi. Melanositik nevüs sayısı vücut bölgelerine göre gruplar arasında karşılaştırıldığında kol ve uyluk bölgesinde istatistiksel anlamlı derecede farklılık saptandı (p<0,0001). Gövde bölgesinde de istatistiksel anlamlı derecede fark mevcuttu (p<0,05). Tablo XVI: Hasta gruplarına göre melanositik nevüs sayısının vücut bölgelerine göre dağılımı Transplantasyon Hemodiyaliz Kontrol Grubu n:57 Grubu n:71 Grubu n:119 2,82±3,02 3,01±2,74 2,34±2,34 Baş 5,47±4,74 3,86±3,44 2,19±2,36 Kol 2,86±3,73 2,54±3,51 1,55±2,2 Gövde 3,42±5,03 2,89±3,55 1,94±2,3 Sırt 3,79±3,72 2,87±3,05 1,24±1,84 Uyluk 0,19±0,4 0,23±0,45 0,16±0,45 El-Ayak 1,16±1,61 0,38±0,83 0,4±0,68 MNS (>5mm) 18,56±16,27 15,39±11,92 9,42±7,33 MNS Toplam KW 2,66 29,77 6,12 2,56 27,09 2,34 13,78 24,40 p 0,265 0,0001 0,047 0,278 0,0001 0,311 0,001 0,0001 Toplam melanositik nevüs sayısı ortalaması ve standart sapma değerleri; transplantasyon hastalarında 18,56±16,27, hemodiyaliz hastalarında 15,39±11,92, kontrol grubunda ise 9,42±7,33 olarak saptandı. Toplam melanositik nevüs sayısı gruplar arasında anlamlı derecede farklılık gösteriyordu (p<0,0001). 47 Hasta gruplarına göre melanositik nevüs sayısının vücut bölgelerine dağılımı Ortalama Melanösitik Nevüs Sayısı 6 5 4 3 Transplantasyon n=57 Hemodiyaliz n=71 Kontrol n=119 2 1 0 Baş Kol Gövde Sırt Vücut bölgeleri Uyluk El-Ayak Şekil 4: Hasta gruplarına göre melanositik nevüs sayısının vücut bölgelerine göre dağılımı 5mm’den büyük nevüs ortalaması ve standart sapma değerleri transplantasyon hastalarında 1,16±1,61, hemodiyaliz hastalarında 0,38±0,83, kontrol grubunda ise 0,4±0,68 olarak saptandı. 5mm’den büyük nevüs sayısı gruplar arasında farklılık gösteriyordu (p<0,001). Hasta gruplarına göre melanositik nevüs sayısının vücut bölgelerine dağılımı 20 Ortalama Melanösitik Nevüs Sayısı 18 16 14 12 Transplantasyon n=57 Hemodiyaliz n=71 Kontrol n=119 10 8 6 4 2 0 Tüm vücut (>5mm) Tüm vücut toplam Vücut bölgeleri Şekil 5: Hasta gruplarına göre toplam ve >5 mm. melanositik nevüs sayısının tüm vücutta dağılımı 48 3 grup arasında yapılan karşılaştırmalarda, anlamlı fark tespit edilen bölgelerin ikili karşılaştırmaları yapıldı. Kol, gövde, uyluk’taki toplam melanositik nevüs sayısı, tüm vücuttaki 5mm’den büyük melanositik nevüs sayısı ve tüm vücuttaki toplam melanositik nevüs sayısı açısından gruplar farklılık göstermekteydi. Kol bölgesindeki ve tüm vücuttaki 5mm’den büyük melanositik nevüs sayısı, transplantasyon grubunda hemodiyaliz grubuna göre, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde, fazla sayıda saptandı (p<0,05, p<0,0001). Transplantasyon grubunda kontrol grubuna göre, kol (p<0,0001), gövde (p<0,05), uyluk (p<0,0001) bölgelerindeki ve tüm vücuttaki 5mm’den büyük melanositik nevüs (p<0,0001) ve toplam melanositik nevüs (p<0,0001) sayısı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha fazla saptandı. Hemodiyaliz grubunda kontrol grubuna göre, kol (p<0,05), uyluk (p<0,0001) bölgelerindeki ve tüm vücuttaki toplam melanositik nevüs (p<0,001) sayısı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fazla saptandı. Toplam melanositik nevüs sayısında hemodiyaliz ve transplantasyon grupları arasında istatistiksel anlamlı farklılık gözlenmedi (p>0,05). Tüm vücuttaki 5mm’den büyük melanositik nevüs sayısı transplantasyon grubunda hemodiyaliz grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fazla saptandı (p<0,0001). Tablo XVII: Toplam ve 5mm’den büyük melanositik nevüs sayısının vücut bölgelerine göre dağılımının ikili gruplar arasında karşılaştırılması Tukey Çoklu Karşılaştırma Testi Transplantasyon Gr./ Hemodiyaliz Gr. Transplantasyon Gr./ Kontrol Gru. Hemodiyalız Gr./ Kontrol Gr. Kol Gövde Uyluk MNS>5mm MNS T 0,019 0,817 0,143 0,0001 0,255 0,0001 0,019 0,0001 0,0001 0,0001 0,003 0,073 0,0001 0,987 0,001 Transplantasyondan sonra geçen süre ve hemodiyaliz tedavisine başlandıktan sonra geçen süre hastaların immunsupresyon süresi olarak kabul edildi. Bu immunsupresyon süresine göre hastalar 1 yıldan az, 1 ila 5 yıl arası ve 5 yıldan fazla olmak üzere üç alt gruba ayrıldı. Toplam melanositik nevüs sayısı ve 5mm’den büyük olan melanostik nevüs sayısının immunsupresyon süresi ile değişimi değerlendirildi. Bu değerlendirmede transplantasyon grubunda immunsupresyon süresinin uzaması ile toplam melanositik nevüs sayısı (p<0,0001) ve 5mm’den büyük nevüs sayısı (p<0,05) daha fazla saptandı. 49 Hemodiyaliz grubunda ise immunsupresyon süresinin melanositik nevüs sayısı ve 5mm’den büyük olan melanostik nevüs sayısı üzerine etkisi istatistiksel anlamlı olarak saptanmadı (p>0,05). Tablo XVIII: Hasta gruplarının immunsupresyon süresine göre melanositik nevüs sayıları Transplantasyon MNS>5mm Grubu MNS T Hemodiyaliz Grubu MNS>5mm MNS T 1 Yıldan Az n:20 0,45±1,36 11,45±17,59 1 Yıldan Az n:24 0,17±0,38 13,58±11,32 1-5 Yıl n:22 1,18±1,22 21,36±14,75 1-5 Yıl n:19 0,47±0,7 16,58±7,73 5 Yıldan Fazla n:15 2,07±2,02 23,93±14,04 5 Yıldan Fazla n:28 0,5±1,14 16,14±14,66 p 0,003 0,0001 0,295 0,324 Hasta gruplarının immün supresyon süresine göre toplam ve 5mm'den büyük melanositik nevüs sayıları 25 Melanositik nevüs sayısı 20 15 1 Yıldan az 1-5 Yıl 5 Yıldan Fazla 10 5 0 MNS>5mm MNS T MNS>5mm Transplantasyon Grubu Transplantasyon Grubu Hemodiyaliz Grubu Hasta grupları MNS T Hemodiyaliz Grubu Şekil 6: Hasta gruplarının immunsupresyon süresine göre melanositik nevüs sayıları (MNS) Transplantasyon ve hemodiyaliz grupları birlikte olarak, melanositik nevüs sayısının immunsupresyon süresi ile değişimi inceledi. Melanositik nevüs sayısının birinci yıldan sonra belirgin olarak daha yüksek olduğu görüldü (p<0,05). İlk yılı takip eden dönemdeki fazlalığın istatistiksel anlamlı düzeyde olmadığı bulundu (p>0,05). 50 Tablo XIX: Toplam ve 5mm’den büyük melanositik nevüs sayısının immunsupresyon alt grupları arasında karşılaştırılması Tukey Çoklu Karşılaştırma Testi 1 Yıldan az / 1-5 Yıl 1 Yıldan az / 5 Yıldan fazla 1-5 Yıl / 5 Yıldan fazla MNS >5 mm 0,048 0,008 0,196 MNS T 0,049 0,041 0,876 Transplantasyon ve hemodiyaliz grupları kendi içinde immunsupresyon süresinin bir yıldan kısa veya uzun olmasının, melanositik nevüs sayısı üzerine etkileri açısından değerlendirildi. Transplantasyon grubunda immunsupresyon süresi daha uzun olanlarda hem toplam (p<0,0001) melanositik nevüs sayısı hem de 5mm’den büyük (p<0,0001) melanositik nevüs sayısı daha fazla saptandı. Hemodiyaliz grubunda ise immunsupresyon süresi daha uzun olanlarda nevüs sayısı daha fazla olsa da istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p>0,05). Tablo XX: Gruplarda toplam ve 5mm’den büyük melanositik nevüs sayısının immunsupresyon süresine göre sayısı Transplantasyon Grubu MNS>5mm MNS T Hemodiyaliz Grubu MNS>5mm MNS T <1 Yıl n:22 0,41±1,3 12,27±16,94 <1 Yıl n:26 0,15±0,37 13,08±11,13 >1 Yıl n:35 1,63±1,63 22,51±14,73 >1 Yıl n:45 0,51±0,99 16,73±12,27 MW p 171 0,0001 148,5 0,0001 MW p 483 0,109 469,5 0,168 Güneş maruziyetinin melanositik nevüs sayısı üzerine etkisi değerlendirildi. Transplantasyon ve hemodiyaliz gruplarında güneş maruziyeti olanlarda melanositik nevüs sayısı daha fazlaydı, fakat bu fazlalık istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05). Bu bulguların aksine kontrol grubunda güneş etkisi ile toplam melanositik nevüs sayısı arasındaki ilişki istatistiksel anlam ifade etmekteydi (p<0,001). Tablo XXI: Gruplarda güneş maruziyetine göre hasta gruplarındaki toplam ve 5mm’den büyük melanositik nevüs sayıları Transplantasyon Grubu Hemodiyaliz Grubu Kontrol Grubu Güneş MNS>5mm MNS T MNS>5mm MNS T MNS>5mm MNS T Yok n:38 1,13±1,44 16,79±12,93 0,33±0,87 13,76±9,52 0,36±0,61 8,03±6,51 Var n:19 1,21±1,96 22,11±21,45 0,48±0,77 18,4±15,17 0,48±0,8 11,98±8,1 MW 343 348 485 473 1569 1029 p 0,743 0,825 0,154 0,219 0,745 0,001 51 5. TARTIŞMA Son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) böbrek fonksiyonlarının geri dönüşümsüz kaybı ile karakterize olan klinik bir tablo olup hayatı tehdit eden üremiden korunmak için hastaya devamlı olarak diyaliz veya transplantasyon gibi renal replasman tedavilerinin uygulanması gerekmektedir. Kronik böbrek hastalıkları sonrası hastaların %90’ından fazlasında SDBY gelişmektedir (2,80). Son yıllarda immunsupresif ve antimikrobiyal tedavi alanında, enfeksiyonların kontrolü ve cerrahi teknikte sağlanan gelişmeler renal transplantasyon seçeneğini en fazla tercih edilen, en başarılı tedavi yöntemi haline getirmiştir. Ancak yeterli sayıda böbrek vericisi (canlı veya kadavra) bulunamadığından hastaların çoğu diyaliz tedavisine devam etmektedir. Bu durumda diyaliz tedavisi, SDBY hastalarında temel tedavi olma özelliğini sürdürmektedir (80). Son dönem böbrek yetmezliğinde ve hemodiyaliz tedavisinde hem spesifik hem de nonspesifik immun sistemde baskılanma oluşmaktadır (3-6). Bu hastalarda immunitede oluşan azalma sonucunda enfeksiyonlara yatkınlık, maligniteler gibi komplikasyonlar oluşmaktadır (7-10). Melanositik nevüs sayısı ve boyutunun artışı malign melanom gelişmesinde risk faktörü olarak kabul edilmektedir (32-34,36,55,58,61,72-74). Riskli hastaların tanı ve takibinde saptanması kolay olan melanositik nevüs sayısı ve özelliklerinin belirlenmesi bu nedenle önem kazanmaktadır. Genç yaş, erkek cinsiyet, açık ten ve saç rengi, mavi gözler gibi kişiye ait faktörler melanositik nevüs etyopatogenezinde önemli yer tutan risk faktörleridir. Son yıllarda ise 52 benign melanositik nevüs gelişmesinde immunsupresyonun ek bir risk faktörü olarak rol oynayabileceği düşünülmektedir (12,15-17,19,20,98). Renal transplantasyon hastalarında uygulanan immunsupresif tedaviler ‘immunsurveillance’da azalma ve morbidite ve mortalite nedeni olan bazı kanser türlerinde artışa neden olmaktadır (11). Bu hastaların yaşam süresinin artışı ile kronik immunsupresyon etkisi ile günümüzde deri kanserleri sık ölüm nedenleri arasında yer almaktadır (113). Renal transplantasyon hastalarındaki deri kanserlerinin %90’ı melanom dışı deri kanseridir ve bunların büyük çoğunluğunu skuamöz hücreli kanser ve bazal hücreli kanser oluşturmaktadır (11). Bunun yanında bu hastalarda malign melanom giderek artan sıklıkta görülmeye başlamıştır. Moloney ve arkadaşları renal transpalntasyon hastalarında, invaziv melanom dışı deri kanserlerinde ortalama 33 kat artış saptanmıştır. Çalışmada malign melanom riski normal popülasyona göre diğerkanser türleri kadar yüksek oranda olmasa da artmış bulunmuştur (113). Renal transplantasyon hastaları hem deri hem de diğer organ maligniteleri açısından bir risk grubunu oluşturmaktadır. Bu risk nedeniyle bu hastaların multidisipliner olarak ilgili klinikler tarafından yakın takibi önemlidir. Solid organ ve kemik iliği transplantasyonundan sonra ve immunsupresyon durumunda melanositik nevus sayısında artış görüldüğü bildirilmektedir (12-17). Ancak benzer şekilde immunsupresif bir durum olan son dönem böbrek yetmezliği hastalarında melanositik nevüs sayısının artıp artmadığını gösteren çalışmalara literatürde rastlanmamaktadır. Ancak yakın zamanda yapılmış olan çalışmalar son dönem böbrek yetmezliğinde ve diyaliz hastalarında kanser sıklığının arttığını göstermektedir (7-10). Hemodiyaliz işleminin kendisi öncelikle deri bariyer fonksiyonunun bozulması açısından önemlidir. Bu hastalarda nötrofillerin kemotaktik, fagositik ve bakterisidal aktivitelerinde azalma mevcuttur. Hemodiyaliz membran bileşimi ve geçirgenliği T lenfositlerin apopitozunu etkilemektedir. Diyaliz membranının kompleman sistemini alternatif yoldan aktive ederek monositleri ve monokin üretimini aktive etmektedir. Bu aktivasyon da edinsel immunite üzerine olumsuz etkiler oluşturmaktadır (5). Diyaliz hastaları özellikle üriner sistemde olmak üzere kronik enfeksiyon varlığı, immun sistemde zayıflama, daha önceden immunsupresif veya sitotoksik ilaçlar ile tedavi görmüş olmak, beslenme yetersizlikleri ve DNA tamir sürecindeki bozukluklar nedeniyle artmış kanser riski ile karşı karşıya kalmaktadır (8). Bu bulgulardan yola çıkarak, birçok faktörün etkisiyle oluşan immunsupresyona sahip hasta grubu olarak kabul edilen, SDBY için hemodiyaliz tedavisi uygulanan 53 hastalarda benign melanositik nevüs prevelansını araştırmak amacıyla bir çalışma planladık. Çalışmamız 71 hemodiyaliz hastası, 57 renal transplantasyon hastası ve kontrol grubu olarak 119 sağlıklı kişi ile gerçekleştirildi. Renal transplantasyon hastalarında melanositik nevüslerin değerlendirildiği çalışmada Güleç ve arkadaşları melanositik nevüs sayısını erkeklerde istatistiksel anlamlı olarak fazla saptamıştır (18). Malatya’da Doğan tarafından 2783 ergen çocuğun melanositik nevüslerinin değerlendirildiği çalışmada erkek çocuklardaki melanositik nevüs sayısı kızlardan daha fazla olduğu bildirilmiştir (29). Bizim çalışmamızda da grupların cinsiyete göre melanositik nevüs sayısı dağılımı incelendiğinde toplam melanositik nevüs sayısı hem transplantasyon (p<0,05) hem de hemodiyaliz (p<0,05) grubunda erkeklerde kadınlara göre daha fazla sayıda saptanmıştır. Bu çalışmaya göre erkek cinsiyetinde olmanın melanositik nevüs gelişimi açısından daha fazla risk teşkil ettiği kabul edilebilir. Toplam melanositik nevüs sayısı gruplar arasında anlamlı derecede farklılık gösteriyordu (p<0,0001). Bu farklığı incelemek amacıyla hastalar ikili gruplar olarak karşılaştırıldı. Sonuçta transplantasyon hastalarında kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede fazla sayıda melanositik nevüs mevcut olduğu bulundu (p<0,0001). Melanositik nevüs sayısının özellikle kol ve uyluk bölgelerinde daha fazla olduğu dikkat çekmekteydi (p<0,0001). Bulgularımıza benzer şekilde, erişkin transplant hastalarında Szepietowski ve arkadaşları, Grob ve arkadaşları, çocuk renal transplant hastalarında Smith ve arkadaşları melanositik nevüs sayısını kontrol grubundan fazla olarak saptamışlardır (12,13,15). Toplam melanositik nevüs sayısı açısından transplantasyon ve hemodiyaliz grupları benzer özellik göstermekteydi (p=0,255). Hemodiyaliz hastalarının kontrol grubu ile karşılaştırılmasında, melanositik nevüs sayısı hemodiyaliz grubunda istatistiksel olarak anlamlı derecede fazla bulundu (p<0,001). Fakat bu farklılığın transplantasyon grubundakine oranla daha az olduğu görüldü. Melanositik nevüs sayısındaki artış belirgin olarak uyluk (p<0,0001) ve kol (p<0,05) bölgelerinde saptandı. Benzer şekilde Grob ve arkadaşları HIV pozitif ve renal transplantlı hastalarda melanositik nevüs sayısını incelediklerinde, 5 mm’den küçük nevüslerin her iki grupta da fazla olduğunu fakat 5mm’den büyük nevüs ve atipik nevüs varlığının renal transplantasyon grubunda daha fazla olduğunu bulmuştur. Transplantasyon sonrasında kullanılan immunsupresif ilaçların direkt olarak melanositik nevüs oluşumu üzerine bir etkisi olup olmadığı dışlanamamasına rağmen yine de bu artışta immunsupresyonun muhtemel etkisi düşünülmüştür (13). Çalışmamızda saptanan, transplantasyon grubundaki nevüs sayısındaki artışın daha anlamlı 54 olması, SDBY hastalarının immunsupresyon seviyesinin renal transplantasyon hastalarındakine göre daha az seviyede olduğunu düşündürmektedir. Literatürde farklı nedenlerle oluşan immunsupresyon durumlarında melanositik nevüs sayısında artış olduğunu bildiren birçok araştırma mevcuttur. Hughes ve arkadaşlarının 1989 yılındaki çalışmalarında, akut lenfositik lösemi, lenfoma, rabdomyosarkom nedeni ile kemoterapi tedavisi öncesinde ve tedavisini tamamlanmış çocukların incelendiği çalışma sonucunda kemoterapi tedavisini tamamlamış çocuklarda total nevüs sayısında belirgin artış saptanmıştır. İmmunsupresyona yol açan kemoterapinin melanositik nevüs gelişimine neden olduğu düşünülmüştür (14). Akut lenfoblastik lösemi tedavisi nedeniyle kemoterapi tedavisi verilen ve kemik iliği transplantasyonu uygulanan bir hastanın, idantik ikizi ile karşılaştırılması sonucunda, melanositik nevüslerinde artış geliştiğini yine Hughes tarafından bildirilmiştir. Bu bulgulara dayanarak kemoterapi gibi bir immunsupresyon durumunda oluşan melanositik nevüslerdeki artışa ve bu hastalarda malign melanom gelişme ihtimaline dikkat çekilmiştir (107). 1990 yılında McGregor ve arkadaşları renal transplantasyon uygulanan ikiz kardeşlerden birinde oluşan çok sayıda benign melanositik nevüs gelişimini gözlemlemeleri üzerine, araştırmacılar immunsupresyonun hem benign hem de malign melanositik lezyonlarda artışına neden olduğunu düşünmüşlerdir. İmmunsupresyonun pigmente nevüs etyolojsinde rol oynadığı görüşünü dile getirmişlerdir (16). 1996 yılında Grob ve arkadaşları, immun sistem ve melanositik nevüs arasındaki ilişkiyi değerlendirdikleri çalışma sonucunda melanositik nevüs sayısını hem renal transplantasyon hem de HIV pozitif hastalarda istatistiki anlamlı olarak fazla sayıda bulunmuştur. Farklı mekanizmalar üzerinden immunyetmezliğe yol açan her iki gruptaki hastalardaki sonuçların benzerliği, nevüs sayısındaki artışı immun yetmezlik nedeniyle olduğu görüşünü desteklemiştir (13). Bizim çalışmamızda da hem transplantasyon hem de hemodiyaliz hastalarında melanositik nevüs sayısında artış bulunmuştur. Renal transplantasyon hastalarının organ reddinin önlenmesi amacıyla immunsupresif ilaçlar kullanılması, hemodiyaliz hastalarında ise hem son dönem böbrek yetmezliği hem de hemodiyaliz işleminin kendisinin hücresel ve humoral immun sistemde değişiklik yaptığı bilinmektedir (5-7,9). Biz de her iki gruptaki hastalarda saptadığımız melanositik nevüs sayısındaki artışın mevcut immunsupresyon durumuna bağlı olabileceğini düşünmekteyiz. Çalışmamızda hem transplantasyon hem de hemodiyaliz hastalarında kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, uyluk bölgesinde melanositik nevüsler fazla sayıda saptanmıştır (p<0,0001). Malign melanomun sık yerleşim bölgelerinden biri olan uyluk bölgesinde 55 saptadığımız melanositik nevüs sayısındaki artış dikkat çekicidir. Fakat hastalarımızda malign melanom saptanmadığından bölgesel nevüs yoğunluğunu ve malign melanom gelişim riski açısından değerlendirme imkanımız bulunmamaktadır. Erişkin ve çocuklarda renal transplantasyon ve sonrasında uygulanan immunsupresyon tedavisi ile melanositik nevüs sayısının değerlendirildiği birçok çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmalarda benign melanositik nevüs sayısında artış saptanmasının yanında bu bulgunun immunsupresyon süresi artışı ile korelasyon gösterdiği saptanmıştır (12,15,16,19,20,22). Çalışmamızda da transplantasyon hastalarında immunsupresyon süresinin artışı melanositik nevüs sayısında artmaya neden olmaktaydı (p<0,0001). Bu bulgunun aksine hemodiyaliz hastalarında immunsupresyon süresinin artışı nevüs sayısını bir miktar arttırıyor olsa da istatistiksel anlamlı artış oranı saptanmadı (p=0,324). Renal allograft uygulanan çocuklarda, benign melanositik nevüs prevelansını araştırdıkları çalışmada Smith ve arkadaşları 38 renal allograft uygulanmış çocuğun toplam ve bölgesel nevüs sayılarını değerlendirerek sırtta ve akral bölgelerde daha belirgin olmak üzere, total benign melanositik nevüs sayısında artış olduğunu (p<0,05) bulmuşlardır. Yaştan bağımsız olarak nevüs sayısı ile immunsupresyon süresi arasında istatistiksel olarak anlamlı (p<0,005) fark saptamışlardır. Sonuçta, renal allograft uygulanmış çocuklarda benign melanositik nevüs sayısında artış olduğunu ve bu hasta grubunun malign melanom açısından risk taşıdığını, bu nedenle düzenli olarak takip edilmeleri gerektiği belirtmişlerdir (12). Çalışmamızda transplantasyon grubunda kol, gövde, uyluk bölgelerinde ve tüm vücuttaki toplam melanositik nevüs sayısında artış mevcuttu. Sırt ve akral bölgelerdeki nevüs sayıları gruplar arasında farklılık göstermiyordu. Szepietowski ve arkadaşları, 76 erişkin renal transplant hastasında malign melanom belirleyici faktörü olarak melanositik nevüs sayısındaki artışı değerlendiren bir çalışma düzenlemiştir. Ortalama melanositik nevüs sayısı kontrol grubuna göre anlamlı derecede farklı bulunmuş ve en belirgin artış oranı avuç içi/ayak tabanı ve sırt ve kalça bölgelerinde saptanmıştır. Nevüs sayısı immunsupresyon süresi ile artış gösterse de anlamlı fark bulunamamıştır. Sonuç olarak erişkin renal transplant hastalarında artmış sayıdaki melanositik nevüs varlığı nedeniyle bu hastaların malign melanom gelişimi açısından takip edilmeleri gerekliliği vurgulanmıştır (15). Çalışmamızda avuç içi ve taban bölgelerindeki ortalama nevüs sayısı hemodiyaliz hastalarında daha fazla sayıda olmakla birlikte gruplar arasında anlamlı farklılık izlenmedi. Bizim çalışmamızda da Smith ve Szepietowski’nin sonuçlarına benzer şekilde renal transplantasyon hastalarında melanositik nevüs sayısında anlamlı artma saptandı (12,15). Szepietowski’nin bulgularından farklı olarak 56 çalışmamızda, Smith ve arkadaşlarının bulgularına benzer şekilde, immunsupresyon süresinin artması ile melanositik nevüs sayısındaki artış istatistiksel anlamlılık ifade etmekteydi. Araştırmacıların bulgularının aksine çalışmamızda özellikle uyluk ve kol bölgelerinde melanositik nevüs sayıları daha fazla oranda izlenmekteydi. Transplantasyon hastalarındaki bulgulardan farklı olarak hemodiyaliz hastalarında, hemodiyaliz tedavisi süresinin artması ile melanositik nevüs sayısında artış oranı istatistiksel anlamlılık göstermemekteydi. Transplantasyon hastalarının kullandığı immunsupresif ilaçların hem direkt hem de dolaylı etkileri nedeniyle immun sistem yanıtında azalma oluşmaktadır. Böbrek yetmezliğinin erken dönemi ile başlayan immun sistemdeki değişikliklerin artışında hemodiyalizin de etkisi görülmektedir. Fakat muhtemeldir ki son dönem böbrek yetmezliğinde ortaya çıkan üreminin humoral ve hücresel immuniteyi baskılama düzeyi, immunsupresif ilaçların immunsupresyon etkisine göre daha az seviyede oluşmaktadır. Ek olarak, son dönem böbrek yetmezliği hastalarında immunsupresyon süresi olarak hemodiyalize başlama tarihinden itibaren geçen süre alınmıştır. Bunun nedeni, böbrek yetmezliğinin laboratuvar değişikliklerinin farklılık göstermesi, hastaların glomeruler filtrasyon değerlerinin tam olarak ne zaman azaldığı ve hastaların tam olarak ne kadar zamandır üremik olduğunu belirlenmesinin zor olmasıdır. Bu nedenle hemodiyaliz süresi muhtemel immunsupresyon süresi olarak kabul edilmiştir. Hemodiyaliz hastalarındaki hesaplanan immunsupresyon süresinin melanositik nevüs sayısı ile korelasyon göstermemesinin bu nedenle olması da muhtemeldir. Son 30 yıl içinde renal transplantasyon hastalarında deri kanserlerini araştıran yüzden fazla çalışma bulunmaktadır. Deri kanserlerinin büyük çoğunluğunu melanom dışı deri kanserleri oluşturuyor olsa da malign melanom sıklığı bu hasta grubunda artmış oranda izlenmektedir (11,22,113-115). Renal transplantasyon hastalarında oluşan malign melanomların incelendiği bir çalışmada Le Mire ve arkadaşları, 1874 renal transplant hastasında 12 malign melanom gelişimi bildirmiştir. Bu oranın normal toplumda beklenenden 8 kat fazla olduğu belirtilmiştir. Bu hastaların survilerinin beklenenden daha iyi olduğunu görmüşler ve bunu hastaların rutin olarak dermatoloji polikliniğinde takip edilmesi nedeniyle malign melanom tanısının erken dönemde konulmasına bağlamışlardır. Bu hastaların takibinde melanositik nevüs sayısı ve klinik görünümünün önemini de vurgulamışlardır (22). SDBY hastalarında da, genel popülasyonda beklenen oranlara göre, çeşitli kanser tiplerinin oluşum sıklığında artış gösterilmiştir (9,10,110). Bunlar arasında az oranda olsa da deri kanserleri de yer almaktadır (110). Bu nedenle bu hasta grubunun nefroloji klinikleri dışında dermatoloji hekimleri tarafından da düzenli takipleri 57 önerilmelidir. Benzer şekilde oluşabilecek kanserlerin erken tanısı hastaların sağkalım ve yaşam standardı üzerinde olumlu etkiler sağlayacaktır. Güneş maruziyetinin melanositik nevüs sayısı üzerine etkisi değerlendirildiğinde transplantasyon ve hemodiyaliz gruplarında güneş maruziyetinin melanositik nevüs sayısını arttırdığı bulundu, fakat bu oran istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05). Bu bulguların aksine kontrol grubunda güneş etkisi ile toplam melanositik nevüs sayısı arasındaki artış istatistiksel anlam ifade etmekteydi (p<0,001). Çalışmamızda kontrol grubunun güneş maruziyeti genellikle tatil ve açık hava aktivite nedeniyle olmaktaydı. Hemodiyaliz ve transplantasyon gruplarındaki güneş maruziyeti ise genellikle iş nedeniyle oluşmaktaydı. Tatil nedeniyle aralıklı güneş teması olması ama iş nedeniyle kronik güneş maruziyeti olması bu bulgu için olası bir etken olarak düşünülebilir. Valiukeviciene Litvanyalı çocuklarda melanositik nevüs ve güneş yanığı ilişkisinin araştırıldığı çalışmada intermittan güneş gören vücut bölgelerinde nevüs yoğunluğu arttığını saptamıştır (116). Ayrıca hemodiyaliz ve transplantasyon grubunda güneşin etkisi ile anlamlı derecede artış saptanmaması maruz kalınan güneş miktarının düzeyinin tam olarak belirlenememesine bağlı olabilir. Hastaların güneş maruziyeti ölçümü anamnezlerine dayanmakta ve kümülatif değer belirlenmesi yapılamamaktadır. Çalışmamızdan farklı olarak, erişkin renal transplantasyon hastalarında, kronik güneş maruziyetinin nevüs sayısı ile ilişkisinin değerlendirildiği çalışmada Bavinck ve arkadaşları kronik güneş maruziyeti ve yaş etkisiyle nevüs sayısının azaldığını saptamıştır. Yazarlar güneş etkisi ile nevüs sayısında saptadıkları azalmanın nedenini olarak nevüs sayısının artan yaş ile azalmış olarak bulunabileceğini belirtmiştir (21). Melanositik nevüs ve malign melanom gelişiminde ana çevresel risk faktörünün güneş ışınlarına maruziyet olduğu bilinmektedir. Bauer ve Garbe’nin 2003 yılında yayınlanan derlemesinde, nevüs gelişimini başlatmak için gerekli olan güneş ışını miktarı hakkında net bilgi bulunmadığı belirtilmiştir. Erken dönemde yayınlanan çalışmalarda, melanositik nevüs ve malign melanom ilişkisi araştırıldığında kollardaki nevüs yoğunluğunun melanom ile ilişkisinin anlamlı olduğu bulunmuştur (32). Bizim çalışmamızda da transplantasyon ve hemodiyaliz grubunda kollardaki toplam melanositik nevüs sayısında kontrol grubuna göre fazla sayıda bulunmuştur (p<0,001, p<0,05). Melanom bölgesinde mevcut melanositk nevüslerin yoğunluğu riskinin araştırıldığı ilk çalışmada Swerdlow ve arkadaşları, melanom bölgesindeki nevüs sayısını diğer bölgelerden farklı olduğunun açık kanıtını saptamamıştır (73). Bu bulguların tersine, daha sonra yapılan araştırmalarda, Rodenas ve arkadaşları malign melanom bölgesindeki nevüs 58 yoğunluğunu diğer bölgelerden belirgin derecede fazla saptamıştır (58). Hastalarımızda malign melanom saptanmadı. Bu nedenle melanositik nevüslerin yoğun olduğu bölgelerin malign melanom ile ilişkisi bilinmemektedir. Fakat immunsupresyonları nedeniyle malign melanom gelişimi için risk grubu teşkil eden SDBY hastalarının deri kanserleri gelişimi açısından düzenli takip edilmeleri gereklidir. 59 6. SONUÇLAR • Son dönem böbrek yetmezliğinde melanositik nevüs artışının olup olmadığını değerlendirmek amacıyla çalışma 71 hemodiyaliz hastası, 57 renal transplantasyon hastası ve 119 sağlıklı birey ile gerçekleştirildi. • Her üç gruptaki hastalar yaş, cinsiyet, cilt tipi, güneş maruziyeti açısından farklılık göstermiyordu. Hemodiyaliz ve transplantasyon grubundaki hastalar immunsupresyon süreleri açısından benzer özellikler taşıyordu. • Toplam melanositik nevüs sayısı transplantasyon grubunda 18,56, hemodiyaliz hastalarında 15,39, kontrol grubunda ise 9,42 olarak saptandı. Toplam melanositik nevüs sayısı üç grup arasında farklılık göstermekteydi (p<0,0001). Hem hemodiyaliz hem de transplantasyon grubunda toplam melanositik nevüs sayısı erkek hastalarda kadınlardan fazlaydı (p<0,05). • Transplantasyon grubunda kol, gövde, uyluk bölgelerinde ve tüm vücuttaki toplam melanositik nevüs sayısı kontrol grubuna göre fazla sayıda saptandı (p<0,0001; p<0,05; p<0,0001; p<0,0001). Transplantasyon grubunda kol bölgesindeki melanositik nevüs sayısı hemodiyaliz grubundan fazlaydı (p<0,05). Hemodiyaliz grubunda kol, uyluk ve tüm vücuttaki toplam melanositik nevüs sayısı kontrol grubuna göre fazla sayıda saptandı (p<0,05; p<0,0001; p<0,001). • Transplantasyon grubunda immunsupresyon süresinin artışı ile toplam melanositik nevüs sayısında gruplar arasında anlamlı düzeyde artış bulundu (p<0,0001). Fakat hemodiyaliz grubunda immunsupresyon süresinin melanositik nevüs sayısı üzerine etkisi istatistiksel anlamlı olarak saptanmadı (p>0,05). • Transplantasyon hastalarında melanositik nevüs sayısında artış vardır. Hemodiyaliz tedavisi uygulanan son dönem böbrek yetmezliği hastalarında melanositik nevüs sayısında artış vardır. • Çalışmaya katılan hastalarda displastik nevüs veya malign melanom saptanmamıştır. 60 7. KAYNAKLAR 1. Akpolat T. Kronik Böbrek Yetmezliğinde Klinik Evreleme. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005;21:18-20. 2. Skorecki K, Green J, Brenner B. Chronic Renal Failure. Harrison's Principles of İnternal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2005:1653-62. 3. Descamps-Latscha B, Chatenoud L. T cells and B cells in chronic renal failure. Semin Nephrol 1996;16:183-91. PMID:8734461 4. Chonchol M. Neutrophil dysfunction and infection risk in end-stage renal disease. Semin Dial 2006;19:291-6. PMID:16893406 5. Eleftheriadis T, Antoniadi G, Liakopoulos V, Kartsios C ve ark. Disturbances of acquired immunity in hemodialysis patients. Semin Dial 2007;20:440-51. PMID:17897251 6. Daichou Y, Kurashige S, Hashimoto S, Suzuki S. Characteristic cytokine products of Th1 and Th2 cells in hemodialysis patients. Nephron 1999;83:237-45. PMID:10529630 7. Marple JT, MacDougall M. Development of malignancy in the end-stage renal disease patient. Semin Nephrol 1993;13:306-14. PMID:8321930 8. Peces R. Malignancy and chronic renal failure. Saudi J Kidney Dis Transpl 2003;14:5-14. PMID:17657083 9. Maisonneuve P, Agodoa L, Gellert R, Stewart JH ve ark. Cancer in patients on dialysis for end-stage renal disease: an international collaborative study. Lancet 1999;354:93-9. PMID:10408483 61 10. Kinlen LJ, Eastwood JB, Kerr DN, Moorhead JF ve ark. Cancer in patients receiving dialysis. Br Med J 1980;280:1401-3. PMID:7427132 11. Ho WL, Murphy GM. Update on the pathogenesis of post-transplant skin cancer in renal transplant recipients. Br J Dermatol 2008;158:217-24. PMID:18070205 12. Smith CH, McGregor JM, Barker JN, Morris RW ve ark. Excess melanocytic nevi in children with renal allografts. J Am Acad Dermatol 1993;28:51-5. PMID:8425970 13. Grob JJ, Bastuji-Garin S, Vaillant L, Roujeau JC ve ark. Excess of nevi related to immunodeficiency: a study in HIV-infected patients and renal transplant recipients. J Invest Dermatol 1996;107:694-7. PMID:8875951 14. Hughes BR, Cunliffe WJ, Bailey CC. Excess benign melanocytic naevi after chemotherapy for malignancy in childhood. Bmj 1989;299:88-91. PMID:2504342 15. Szepietowski J, Wasik F, Szepietowski T, Wlodarczyk M ve ark. Excess benign melanocytic naevi in renal transplant recipients. Dermatology 1997;194:17-9. PMID:9031785 16. McGregor JM, Barker JN, MacDonald DM. The development of excess numbers of melanocytic naevi in an immunosuppressed identical twin. Clin Exp Dermatol 1991;16:131-2. PMID:2032376 17. Andreani V, Richard MA, Blaise D, Gouvernet J ve ark. Naevi in allogeneic bone marrow transplantation recipients: the effect of graft-versus-host disease on naevi. Br J Dermatol 2002;147:433-41. PMID:12207581 18. Gulec AT, Seckin D, Saray Y, Sarifakioglu E ve ark. Number of acquired melanocytic nevi in renal transplant recipients as a risk factor for melanoma. Transplant Proc 2002;34:2136-8. PMID:12270343 19. Alaibac M, Piaserico S, Rossi CR, Foletto M ve ark. Eruptive melanocytic nevi in patients with renal allografts: report of 10 cases with dermoscopic findings. J Am Acad Dermatol 2003;49:1020-2. PMID:14639379 20. Barker JN, MacDonald DM. Eruptive dysplastic naevi following renal transplantation. Clin Exp Dermatol 1988;13:123-5. PMID:3063415 21. Bouwes Bavinck JN, Crijns M, Vermeer BJ, van der Woude FJ ve ark. Chronic sun exposure and age are inversely associated with nevi in adult renal transplant recipients. J Invest Dermatol 1996;106:1036-41. PMID:8618035 22. Le Mire L, Hollowood K, Gray D, Bordea C ve ark. Melanomas in renal transplant recipients. Br J Dermatol 2006;154:472-7. PMID:16445778 23. Fitzpatrick TB, Freedberg IM. Benign Hyperplasias and Neoplasias of Melanocytes. In: Grichnic J, Rhodes A, Sober A, eds. Fitzpatrick's Dermatology in 62 General Medicine. 6th ed. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2003 (vol 1):881-905. 24. Kanzler MH, Mraz-Gernhard S. Primary cutaneous malignant melanoma and its precursor lesions: diagnostic and therapeutic overview. J Am Acad Dermatol 2001;45:260-76. PMID:11464189 25. Braun-Falco M, Hein R, Ring J, McNutt NS. Histopathological characteristics of small diameter melanocytic naevi. J Clin Pathol 2003;56:459-64. PMID:12783974 26. Dennis LK, White E, Lee JA, Kristal A ve ark. Constitutional factors and sun exposure in relation to nevi: a population-based cross-sectional study. Am J Epidemiol 1996;143:248-56. PMID:8561158 27. Pavlotsky F, Azizi E, Gurvich R, Lusky A ve ark. Prevalence of melanocytic nevi and freckles in young Israeli males. Correlation with melanoma incidence in Jewish migrants: demographic and host factors. Am J Epidemiol 1997;146:78-86. PMID:9215225 28. Purdue MP, From L, Armstrong BK, Kricker A ve ark. Etiologic and other factors predicting nevus-associated cutaneous malignant melanoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:2015-22. PMID:16103454 29. Dogan G. Melanocytic nevi in 2783 children and adolescents in Turkey. Pediatr Dermatol 2007;24:489-94. PMID:17958793 30. Bataille V, Kato BS, Falchi M, Gardner J ve ark. Nevus size and number are associated with telomere length and represent potential markers of a decreased senescence in vivo. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16:1499-502. PMID:17627017 31. Gallagher RP, McLean DI. The epidemiology of acquired melanocytic nevi. A brief review. Dermatol Clin 1995;13:595-603. PMID:7554507 32. Bauer J, Garbe C. Acquired melanocytic nevi as risk factor for melanoma development. A comprehensive review of epidemiological data. Pigment Cell Res 2003;16:297-306. PMID:12753404 33. Valiukeviciene S, Miseviciene I, Gollnick H. The prevalence of common acquired melanocytic nevi and the relationship with skin type characteristics and sun exposure among children in Lithuania. Arch Dermatol 2005;141:579-86. PMID:15897379 34. Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP ve ark. Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multicenter casecontrol study of the Central Malignant Melanoma Registry of the German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994;102:695-9. PMID:8176250 63 35. Zalaudek I, Argenziano G, Mordente I, Moscarella E ve ark. Nevus type in dermoscopy is related to skin type in white persons. Arch Dermatol 2007;143:3516. PMID:17372099 36. Williams ML, Sagebiel RW. Melanoma risk factors and atypical moles. West J Med 1994;160:343-50. PMID:8023484 37. Kincannon J, Boutzale C. The physiology of pigmented nevi. Pediatrics 1999;104:1042-5. PMID:10506262 38. Lea PJ, Pawlowski A. Human melanocytic naevi. I. Electron microscopy and 3dimensional computer reconstruction of naevi and basement membrane zone from ultrathin serial sections. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1986;127:5-15. PMID:3468728 39. Tokuda Y, Saida T, Mukai K, Takasaki Y. Growth dynamics of acquired melanocytic nevi. Higher reactivity of proliferating cell nuclear antigen in junctional and compound nevi than intradermal nevi. J Am Acad Dermatol 1994;31:220-4. PMID:7913717 40. Westhafer J, Gildea J, Klepeiss S, Clarke L ve ark. Age distribution of biopsied junctional nevi. J Am Acad Dermatol 2007;56:825-7. PMID:17437890 41. Ackerman AB, Magana-Garcia M. Naming acquired melanocytic nevi. Unna's, Miescher's, Spitz's Clark's. Am J Dermatopathol 1990;12:193-209. PMID:2184692 42. Cramer SF. The origin of epidermal melanocytes. Implications for the histogenesis of nevi and melanomas. Arch Pathol Lab Med 1991;115:115-9. PMID:1992974 43. Harada M, Suzuki M, Ikeda T, Kaneko T ve ark. Clonality in nevocellular nevus and melanoma: an expression-based clonality analysis at the X-linked genes by polymerase chain reaction. J Invest Dermatol 1997;109:656-60. PMID:9347795 44. Grichnik JM, Ali WN, Burch JA, Byers JD ve ark. KIT expression reveals a population of precursor melanocytes in human skin. J Invest Dermatol 1996;106:967-71. PMID:8618059 45. Robinson WA, Lemon M, Elefanty A, Harrison-Smith M ve ark. Human acquired naevi are clonal. Melanoma Res 1998;8:499-503. PMID:9918411 46. Hui P, Perkins A, Glusac E. Assessment of clonality in melanocytic nevi. J Cutan Pathol 2001;28:140-4. PMID:11168766 47. Rao BK, Wang SQ, Murphy FP. Typical dermoscopic patterns of benign melanocytic nevi. Dermatol Clin 2001;19:269-84. PMID:11556236 48. Argenziano G, Zalaudek I, Ferrara G, Hofmann-Wellenhof R ve ark. Proposal of a new classification system for melanocytic naevi. Br J Dermatol 2007;157:217-27. PMID:17553053 64 49. Shea CR, Prieto VG. Recent developments in the pathology of melanocytic neoplasia. Dermatol Clin 1999;17:615-30, ix. PMID:10410862 50. Habif T. Nevi and Malignant Melanoma. Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. 4th ed. Chile: Mosby, 2004 (vol 1):773-813. 51. Stolz W, Braun Falco O, Bilek P, Landthaler M. Benign Melanocytic Lesions and Dysplastic Nevi. Color Atlas of Dermatoscopy. 2nd enlarged ed. Berlin: Blackwell Wissenschafts-Verlog Berlin, 2002:70-75. 52. Pehamberger H, Steiner A, Wolff K. In vivo epiluminescence microscopy of pigmented skin lesions. I. Pattern analysis of pigmented skin lesions. J Am Acad Dermatol 1987;17:571-83. PMID:3668002 53. Tanaka M. Dermoscopy. J Dermatol 2006;33:513-7. PMID:16923131 54. McKee P, Calonje E, Granter S. Melanocytic Nevi. Pathology of the Skin with Clinical Correlations. 3rd ed.: Elsevier Mosby, 2005:1250-1259. 55. Geller AC, Annas GD. Epidemiology of melanoma and nonmelanoma skin cancer. Semin Oncol Nurs 2003;19:2-11. PMID:12638376 56. Geller AC, Zhang Z, Sober AJ, Halpern AC ve ark. The first 15 years of the American Academy of Dermatology skin cancer screening programs: 1985-1999. J Am Acad Dermatol 2003;48:34-41. PMID:12522368 57. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T ve ark. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006;56:106-30. PMID:16514137 58. Rodenas JM, Delgado-Rodriguez M, Farinas-Alvarez C, Herranz MT ve ark. Melanocytic nevi and risk of cutaneous malignant melanoma in southern Spain. Am J Epidemiol 1997;145:1020-9. PMID:9169911 59. Rager EL, Bridgeford EP, Ollila DW. Cutaneous melanoma: update on prevention, screening, diagnosis, and treatment. Am Fam Physician 2005;72:269-76. PMID:16050450 60. Rhodes AR. Public education and cancer of the skin. What do people need to know about melanoma and nonmelanoma skin cancer? Cancer 1995;75:613-36. PMID:7804987 61. Swerdlow AJ, English J, MacKie RM, O'Doherty CJ ve ark. Benign melanocytic naevi as a risk factor for malignant melanoma. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;292:1555-9. PMID:3087514 62. Tucker MA, Halpern A, Holly EA, Hartge P ve ark. Clinically recognized dysplastic nevi. A central risk factor for cutaneous melanoma. Jama 1997;277:1439-44. PMID:9145715 65 63. Marghoob AA, Schoenbach SP, Kopf AW, Orlow SJ ve ark. Large congenital melanocytic nevi and the risk for the development of malignant melanoma. A prospective study. Arch Dermatol 1996;132:170-5. PMID:8629825 64. Fitzpatrick TB, Freedberg IM. Neoplasms: Cutaneous Melanoma. In: Langley R, Barnhill R, Mihm M, Fitzpatrick T, Sober A, eds. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 6th ed. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2003 (vol 1):917-947. 65. Cohen T, Busam KJ, Patel A, Brady MS. Subungual melanoma: management considerations. Am J Surg 2008;195:244-8. PMID:18086464 66. Stolz W, Braun Falco O, Bilek P, Landthaler M. Differantial Diagnosis of Pigmented Skin Lesions. Color Atlas of Dermatoscopy. 2nd enlarged ed. Berlin: Blackwell Wissenschafts-Verlog Berlin, 2002:58-66. 67. Thomas L, Tranchand P, Berard F, Secchi T ve ark. Semiological value of ABCDE criteria in the diagnosis of cutaneous pigmented tumors. Dermatology 1998;197:117. PMID:9693179 68. Argenziano G, Fabbrocini G, Carli P, De Giorgi V ve ark. Epiluminescence microscopy for the diagnosis of doubtful melanocytic skin lesions. Comparison of the ABCD rule of dermatoscopy and a new 7-point checklist based on pattern analysis. Arch Dermatol 1998;134:1563-70. PMID:9875194 69. Carli P, De Giorgi V, Massi D, Giannotti B. The role of pattern analysis and the ABCD rule of dermoscopy in the detection of histological atypia in melanocytic naevi. Br J Dermatol 2000;143:290-7. PMID:10951135 70. Goldberg MS, Doucette JT, Lim HW, Spencer J ve ark. Risk factors for presumptive melanoma in skin cancer screening: American Academy of Dermatology National Melanoma/Skin Cancer Screening Program experience 2001-2005. J Am Acad Dermatol 2007;57:60-6. PMID:17490783 71. Marrett LD, King WD, Walter SD, From L. Use of host factors to identify people at high risk for cutaneous malignant melanoma. Cmaj 1992;147:445-53. PMID:1498755 72. Holly EA, Kelly JW, Shpall SN, Chiu SH. Number of melanocytic nevi as a major risk factor for malignant melanoma. J Am Acad Dermatol 1987;17:459-68. PMID:3655025 73. Swerdlow AJ, Green A. Melanocytic naevi and melanoma: an epidemiological perspective. Br J Dermatol 1987;117:137-46. PMID:3307891 74. Rokuhara S, Saida T, Oguchi M, Matsumoto K ve ark. Number of acquired melanocytic nevi in patients with melanoma and control subjects in Japan: Nevus count is a significant risk factor for nonacral melanoma but not for acral melanoma. J Am Acad Dermatol 2004;50:695-700. PMID:15097952 66 75. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P ve ark. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. Eur J Cancer 2005;41:2844. PMID:15617989 76. Sagebiel RW. Melanocytic nevi in histologic association with primary cutaneous melanoma of superficial spreading and nodular types: effect of tumor thickness. J Invest Dermatol 1993;100:322S-325S. PMID:8440914 77. Skender-Kalnenas TM, English DR, Heenan PJ. Benign melanocytic lesions: risk markers or precursors of cutaneous melanoma? J Am Acad Dermatol 1995;33:1000-7. PMID:7490345 78. Luther H, Altmeyer P, Garbe C, Ellwanger U ve ark. Increase of melanocytic nevus counts in children during 5 years of follow-up and analysis of associated factors. Arch Dermatol 1996;132:1473-8. PMID:8961877 79. Whiteman DC, Watt P, Purdie DM, Hughes MC ve ark. Melanocytic nevi, solar keratoses, and divergent pathways to cutaneous melanoma. J Natl Cancer Inst 2003;95:806-12. PMID:12783935 80. Tokgöz B. Kronik böbrek yetmezliğinde renal replasman tedavileri Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005;21:82-87. 81. Yavuz A, Tetta C, Ersoy FF, D'Intini V ve ark. Uremic toxins: a new focus on an old subject. Semin Dial 2005;18:203-11. PMID:15934967 82. Utaş SF, A. Kronik Böbrek Yetmezliği: Dermatolojik Sorunlar. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005;21:52-62. 83. Chatenoud L, Herbelin A, Beaurain G, Descamps-Latscha B. Immune deficiency of the uremic patient. Adv Nephrol Necker Hosp 1990;19:259-74. PMID:2105582 84. Rumpf KW, Seubert S, Seubert A, Lowitz HD ve ark. Association of ethyleneoxide-induced IgE antibodies with symptoms in dialysis patients. Lancet 1985;2:1385-7. PMID:2867392 85. Kurz P, Kohler H, Meuer S, Hutteroth T ve ark. Impaired cellular immune responses in chronic renal failure: evidence for a T cell defect. Kidney Int 1986;29:1209-14. PMID:3489122 86. Girndt M, Sester U, Sester M, Kaul H ve ark. Impaired cellular immune function in patients with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 1999;14:2807-10. PMID:10570074 87. Kamata K, Okubo M, Sada M. Immunosuppressive factors in uraemic sera are composed of both dialysable and non-dialysable components. Clin Exp Immunol 1983;54:277-81. PMID:6616971 67 88. Stachowski J, Pollok M, Burrichter H, Spithaler C ve ark. Does uremic environment down-regulate T cell activation via TCR/CD3 antigen receptor complex? J Clin Lab Immunol 1991;36:15-21. PMID:1688213 89. Beaman M, Michael J, MacLennan IC, Adu D. T-cell-independent and T-celldependent antibody responses in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 1989;4:216-21. PMID:2498780 90. Eleftheriadis T, Papazisis K, Kortsaris A, Vayonas G ve ark. Impaired T cell proliferation and zeta chain phosphorylation after stimulation with staphylococcal enterotoxin-B in hemodialysis patients. Nephron Clin Pract 2004;96:c15-20. PMID:14752249 91. Lewis SL, Van Epps DE, Chenoweth DE. Alterations in chemotactic factorinduced responses of neutrophils and monocytes from chronic dialysis patients. Clin Nephrol 1988;30:63-72. PMID:2846218 92. Soriano S, Martin-Malo A, Carracedo J, Ramirez R ve ark. Lymphocyte apoptosis: role of uremia and permeability of dialysis membrane. Nephron Clin Pract 2005;100:c71-7. PMID:15824510 93. Carracedo J, Ramirez R, Soriano S, Martin-Malo A ve ark. Caspase-3-dependent pathway mediates apoptosis of human mononuclear cells induced by cellulosic haemodialysis membranes. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1971-7. PMID:12401855 94. Moloney FJ, de Freitas D, Conlon PJ, Murphy GM. Renal transplantation, immunosuppression and the skin: an update. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005;21:1-8. PMID:15634217 95. Artis TA, E.Emre, Ş. Klinikte İmmunsupresyona Stratejik Yaklaşım. In: Titiz Mİ, ed. Renal Transplantasyona Pratik Yaklaşım. İstanbul: Eczacıbaşı, 2004 (vol 1):5372. 96. Durando B, Reichel J. The relative effects of different systemic immunosuppressives on skin cancer development in organ transplant patients. Dermatol Ther 2005;18:1-11. PMID:15842607 97. Penn I. Depressed immunity and the development of cancer. Clin Exp Immunol 1981;46:459-74. PMID:7039892 98. Gerlini G, Romagnoli P, Pimpinelli N. Skin cancer and immunosuppression. Crit Rev Oncol Hematol 2005;56:127-36. PMID:15978830 99. Schwarz T. Skin PMID:14616336 100. Galvao MM, Sotto MN, Kihara SM, Rivitti EA ve ark. Lymphocyte subsets and Langerhans cells in sun-protected and sun-exposed skin of immunosuppressed renal allograft recipients. J Am Acad Dermatol 1998;38:38-44. PMID:9448203 immunity. Br J Dermatol 2003;149 Suppl 66:2-4. 68 101. Alard P, Kurimoto I, Niizeki H, Doherty JM ve ark. Hapten-specific tolerance induced by acute, low-dose ultraviolet B radiation of skin requires mast cell degranulation. Eur J Immunol 2001;31:1736-46. PMID:11385618 102. Bouwes Bavinck JN, Hardie DR, Green A, Cutmore S ve ark. The risk of skin cancer in renal transplant recipients in Queensland, Australia. A follow-up study. Transplantation 1996;61:715-21. PMID:8607173 103. Leveque L, Dalac S, Dompmartin A, Louvet S ve ark. [Melanoma in organ transplant patients]. Ann Dermatol Venereol 2000;127:160-5. PMID:10739973 104. Penn I. Malignant melanoma in organ allograft recipients. Transplantation 1996;61:274-8. PMID:8600636 105. Kinlen LJ, Sheil AG, Peto J, Doll R. Collaborative United Kingdom-Australasian study of cancer in patients treated with immunosuppressive drugs. Br Med J 1979;2:1461-6. PMID:393355 106. Ross PM. Apparent absence of a benign precursor lesion: implications for the pathogenesis of malignant melanoma. J Am Acad Dermatol 1989;21:529-38. PMID:2674214 107. Hughes B, Bailey CC. Excess benign melanocytic naevi. Bmj 1989;299:854-5. PMID:2510859 108. Bhatia S, Ramsay NK, Steinbuch M, Dusenbery KE ve ark. Malignant neoplasms following bone marrow transplantation. Blood 1996;87:3633-9. PMID:8611687 109. Curtis RE, Rowlings PA, Deeg HJ, Shriner DA ve ark. Solid cancers after bone marrow transplantation. N Engl J Med 1997;336:897-904. PMID:9070469 110. Birkeland SA, Lokkegaard H, Storm HH. Cancer risk in patients on dialysis and after renal transplantation. Lancet 2000;355:1886-7. PMID:10866449 111. Astner S, Anderson RR. Skin phototypes 2003. J Invest Dermatol 2004;122:xxxxxxi. PMID:15009759 112. Fitzpatrick TB, Freedberg IM. Normal Skin Color and General Considerations of Pigmentary Disorders. In: Fitzpatrick TB, ed. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 6th ed. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2003 (vol 1):819-826. 113. Moloney FJ, Comber H, O'Lorcain P, O'Kelly P ve ark. A population-based study of skin cancer incidence and prevalence in renal transplant recipients. Br J Dermatol 2006;154:498-504. PMID:16445782 114. Thomson MA, Suggett NR, Nightingale PG, Milford DV ve ark. Skin surveillance of a U.K. paediatric transplant population. Br J Dermatol 2007;156:45-50. PMID:17199565 69 115. Liddington M, Richardson AJ, Higgins RM, Endre ZH ve ark. Skin cancer in renal transplant recipients. Br J Surg 1989;76:1002-5. PMID:2597939 116. Valiukeviciene S, Gollnick H, Stang A. Body-site distribution of common acquired melanocytic nevi associated with severe sunburns among children in Lithuania. Int J Dermatol 2007;46:1242-9. PMID:18173516 70 8. EKLER EK-1 GÖNÜLLÜLERİN BİLGİLENDİRİLMİŞ OLUR (RIZA) FORMU Sizden ‘Son Dönem Böbrek Yetmezliği Nedeniyle Tedavi Görmekte Olan Hastalarda, Melanositik Nevi Prevelansının Araştırılması’ adlı bilimsel çalışmaya katılmanız istenilmektedir. Bu çalışmanın amacı; kronik böbrek yetmezliği nedeniyle sürekli hemodiyaliz tedavisi uygulanan veya böbrek nakli uygulanmış hastalarda, bir deri kanseri olan malin melanom riskinin araştırılması amacıyla vücuttaki benlerin sayısında artış olup olmadığının saptanılmasıdır. Çalışmaya Haydarpaşa Numune Hastanesi hemodiyaliz servisinde en az bir kez hemodiyaliz görmüş hastalar ve Haydarpaşa Numune Hastanesi nefroloji polikliniğinde takip edilmekte olan böbrek nakli geçirmiş hastalar alınacaktır. Eğer bu çalışmada yer almayı kabul ederseniz ve çalışmaya alınma kriterlerini taşıyorsanız size aşağıdaki işlemler yapılacaktır; • Demografik bilgileriniz hazırlanmış olan formlara kaydedilecek (ad, soyad, yaş, cinsiyet, adres bilgileri, telefon) • Hemodiyalize başlama veya nakil tarihiniz ve kullandığınız ilaçlar, eşlik eden hastalıklarınız, cilt tipiniz kaydedilecek • Melanom risk faktörü olan güneş maruziyeti ve ailede melanom hikayesi hakkında bilgi alınıp forma kaydedilecek • Genital bölge ve saçlı deriniz hariç tüm vücudunuz nevüs sayı ve büyüklüğünü belirlemek amacıyla bir hekim tarafında muayene edilecektir Bu çalışmaya katılmanız tamamen kendi isteğinize bağlıdır. Adınız hiçbir şekilde bu çalışmadan yaralanan herhangi bir yayın ya da raporda geçmeyecektir. Bununla birlikte teftiş yapanların veya yasal düzenleme makamlarının tıbbi kayıtlarınıza doğrudan erişimi, çalışmanın sağlıklı olması için gerekli olabilir. Yukarıda gönüllüye araştırmadan önce verilmesi gereken bilgileri gösteren metni okudum. Bunlar hakkında bana sözlü açıklama yapıldı. Bu koşullar altında söz konusu klinik araştırmaya kendi rızamla, hiçbir baskı ve zorlama olmaksızın katılmayı kabul ediyorum. • Gönüllünün adı-soyadı, imzası, tarih: • Açıklamaları yapan araştırmacının adı-soyadı, imzası, tarih: 71 EK-2 TRANSPLANTASYON Adı, soyadı: Yaş : Cinsiyet: Kart no: Adres, telefon: Transplantasyon İmmunsupresif tedavi ... ... ... ... . Tipi:... Sayısı:... Tarihi:... 1. 1 yıldan az( ) 2. 1-5 yıl ( ) 3. 5 yıldan fazla ( ) Donör tipi: 1. canlı ( ) 2. Kadavra ( ) İlaç adı 5. mikofenolat mofetil 1.prednizolon 6. takrolimus 2. siklosporin: 7. sirolimus 3. azotiyopurin 8.. diğer 4. mikofenolat sodyum Süresi..........yıl Eşlik eden hastalık Cilt tipi Melanom risk faktörleri Bölgesel nevüs sayısı Klinik olarak malignite şüpheli nevüs Grup 1 DM HCV HBV 1. 2. 3. 4. 1. 2. 3. 4. 5. 1. 1 yıldan az( ) 2. 1-5 yıl ( ) 3. 5 yıldan fazla ( ) Diğer.... tip 1: her zaman yanar, bronzlaşmaz ( ) tip 2: sık yanar, zor bronzlaşır ( ) tip 3: nadiren yanar, kolay bronzlaşır ( ) tip 4 yanmaz, çok kolay bronzlaşır ( ) Açık hava aktivite, iş, tatil ( ) büllü güneş yanığı: ( ) ailede melanom hikayesi ( ) solaryum kullanımı ( ) üremik pruritus için UV tedavisi: ( ) 5mm küçük 5mm büyük 1. baş / boyun 2. kol/ön kol/el sırtı 3. göğüs/karın 4. sırt/kalça 5. uyluk/alt bacak/ayak sırtı 6. avuç içi/taban 1. yok( ) a. Sayı 2. var( ) b. lokalizasyon c.dermoskopi d.patoloji 72 EK-3 DİYALİZ Grup 2 Adı, soyadı: Yaş : Cinsiyet: Kart no: Adres, telefon: ... ... ... ... . Böbrek yetmezliği Tipi:... Hemodiyalize başlama tarihi:... 1. 1 yıldan az( ) 2. 1-5 yıl ( ) 3. 5 yıldan fazla ( ) Kullanılan tedavi İlaç adı..... Süresi..........yıl Eşlik eden hastalık Cilt tipi Melanom risk faktörleri Bölgesel nevüs sayısı Klinik olarak malignite şüpheli nevüs DM HCV HBV Diğer.... 1. 2. 3. 4. 1. 2. 3. 4. 5. 1. 1 yıldan az( ) 2. 1-5 yıl ( ) 3. 5 yıldan fazla ( ) tip 1: her zaman yanar, bronzlaşmaz ( ) tip 2: sık yanar, zor bronzlaşır ( ) tip 3: nadiren yanar, kolay bronzlaşır ( ) tip 4 yanmaz, çok kolay bronzlaşır ( ) Açık hava aktivite, iş, tatil ( ) büllü güneş yanığı: ( ) ailede melanom hikayesi ( ) solaryum kullanımı ( ) üremik pruritus için UV tedavisi: ( ) 5mm küçük 1. baş / boyun 2. kol/ön kol/el sırtı 3. göğüs/karın 4. sırt/kalça 5. uyluk/alt bacak/ayak sırtı 6. avuç içi/taban 1. yok( ) a. Sayı 2. var( ) b. lokalizasyon c.dermoskopi d.patoloji 5mm büyük 73 EK-4 KONTROL Adı, soyadı: Yaş : Cinsiyet: Kart no: Adres, telefon: Eşlik eden hastalık Cilt tipi Melanom risk faktörleri Bölgesel nevüs sayısı Klinik olarak malignite şüpheli nevüs Grup 3 ... ... ... ... . DM HCV HBV Diğer.... 1. 2. 3. 4. 1. 2. 3. 4. 5. tip 1: her zaman yanar, bronzlaşmaz ( ) tip 2: sık yanar, zor bronzlaşır ( ) tip 3: nadiren yanar, kolay bronzlaşır ( ) tip 4 yanmaz, çok kolay bronzlaşır ( ) Açık hava aktivite, iş, tatil ( ) büllü güneş yanığı: ( ) ailede melanom hikayesi ( ) solaryum kullanımı ( ) üremik pruritus için UV tedavisi: ( ) 5mm küçük 5mm büyük 1. baş / boyun 2. kol/ön kol/el sırtı 3. göğüs/karın 4. sırt/kalça 5. uyluk/alt bacak/ayak sırtı 6. avuç içi/taban 1. yok( ) 2. var( ) a. Sayı b. lokalizasyon c.dermoskopi d.patoloji 74
