TƒRKDERM 2003-4

TÜRKDERM
Sürekli E¤itim
Continuing
Education
Sistemik Antifungal ‹laçlar›n Güvenilirli¤i
Kamer Gündüz
Celal Bayar Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal›
Özet
Sistemik antifungal ilaçlar mantar infeksiyonlar›n›n tedavisinde bafll›ca kullan›lan ilaçlardand›r. Bu ilaçlar›n
güvenilirli¤i irdelirken neden olduklar› yan etkiler ve allerjik reaksiyonlar, di¤er ilaçlarla etkileflimleri, gebelikte
ve çocukluk ça¤›nda kullan›mlar› tart›fl›lm›flt›r. Sistemik antifungallerin tümünde en s›k bulant›, kusma, diyare
gibi gastrointestinal sisteme ait yan etkiler gözlenir. Hepatit nadir gözlenen ciddi bir yan etkidir. Sistemik antifungallere ba¤l› ürtiker, morbiliform erüpsiyonlar, anaflaksi, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz geliflebilir. Sitokrom p-450 enzim sistemi ile etkilefltikleri için baz› ilaçlarla kullan›mlar› kontrendikedir, baz›lar›nda
ise doz ayarlamas› gerekir. Gebelik süresince hiçbir sistemik antifungal kullan›m› önerilmezken, laktasyon döneminde flukonazolün verilebilece¤i bildirilmektedir.
Anahtar Kelimeler: Antifungal ilaçlar, sistemik, güvenilirlik, yan etkiler, allerjik reaksiyonlar, ilaç etkileflimleri
Gündüz K. Sistemik antifungal ilaçlar›n güvenilirli¤i. TÜRKDERM 2003; 37: 294-301
Summary
Systemic antifungals are the principal drugs that are used in the treatment of fungal infections. In order to evaluate the safety of these drugs; their use during pregnancy and childhood, drug interactions, allergic reactions
and side effects were discussed. The most common side effects are related to gastrointestinal system such as
nausea, vomiting and diarrhea. Hepatitis is a rare but serious side effect, and skin reactions like anaphlaxis
and urticaria, morbiliform eruptions, erythema multiforme and toxic epidermal necrolysis may develop with the
use of systemic antifungals. Since some interfere with cytochrom p-450 system, concomitant use with certain
drugs are contraindicated and some require readjustment of dose. None of the systemic antifungals should be
used during pregnancy but only fluconazole has been reported to be safe during lactation.
Key Words: Antifungal drugs, systemic, safety, side effects, allergic reactions, drug interactions
Gündüz K. Safety of systemic antifungal drugs. TÜRKDERM 2003; 37: 294-301
Mantar infeksiyonlar›nda sistemik tedavi
1950'li y›llarda griseofulvinin keflfi ile bafllam›flt›r. 1970'lerde bir azol olan ketokonazol, daha sonra triazoller flukonazol ve itrakonazol ile bir allilamin olan terbinafin kullan›ma girmifltir. Bugün tüm dünyada yayg›n olarak kullan›lan bu ilaçlar›n, her sistemik kullan›lan ilaç gibi yan etkileri vard›r.
Allerjik reaksiyonlara neden olabilirler ve
çeflitli ilaçlarla etkileflirler. Bu nedenle sistemik antifungal tedaviye bafllamadan önce hastalar›n özgeçmiflleri ve kulland›klar›
ilaçlar iyice sorgulanmal›d›r.
Burada sistemik antifungal ilaçlar›n güvenilirli¤i irdelenirken, yan etkileri, allerjik reaksiyonlar ve ilaç etkileflimleri gözden geçirilecek; çocukluk ça¤›nda ve gebelikte kullan›mlar› tart›fl›lacakt›r.
Sitokrom P-450 Enzimleri:
‹laç etkileflimlerini daha iyi anlayabilmek
için sitokrom P-450 enzim sistemini tan›mak gerekir. Sitokrom P-450 izoenzimleri
hem içeren bir grup proteindir. Karaci¤er
hücrelerinin endoplazmik retikulumunda
Al›nd›¤› Tarih: 29.11.2002 Kabul Tarihi: 25.06.2003
Yaz›flflm
ma Adresi: Doç. Dr. Kamer Gündüz, Merkez Efendi Mah. ‹zmir Cad. No: 300/3 Manisa
Tel: 0. 536. 354 78 22, Fax: 0. 236. 237 02 13, e-mail: [email protected]
Not: Bu konu daha özet flekliyle 3-7 Eylül 2002 tarihinde Kapadokya'da düzenlenen XIX. Ulusal Dermatoloji Kongresinde
sunulmufltur.
294
TÜRKDERM
en yüksek konsantrasyonda bulunurlar. Ayn› zamanda ince barsak hücrelerinde yüksek; böbrekler, akci¤er ve beyinde de düflük oranda mevcutturlar. Bugün en az›ndan 12 sitokrom P-450 gen
ailesi ve 31 fonksiyonel gen ürünü tan›mlanm›flt›r.
‹nsanlarda ilaçlar›n metabolizasyonunda rol alan
bafll›ca sitokrom P-450 izoformlar› CYP 3A4, CYP
2D6, CYP 1A2, CYP 2C9 ve CYP 2C19'dur.
CYP 3A4 karaci¤er ve barsaktaki sitokrom enzimlerinin %60-70'ini oluflturur. Baz› ilaçlar birden fazla izoform ile metabolize olabilirler. Yine baz› ilaçlar
substrat› olmad›¤› bir enzimi indükleyebilir, ya da
inhibe edebilir1. Tablo I ve II'de CYP 3A ve CYP
2C enzimleri ile etkileflen pratikte s›kça reçetelenen baz› ilaçlar yer almaktad›r.
2003; 37: (4)
Griseofulvin
Griseofulvin mitozu metafaz evresinde durdurmak suretiyle etkisini gösteren, dermatofitlere etkili fakat maya ve
bakterilere etkisiz, penisilin türlerinden elde edilen dar
spektrumlu bir antibiyotiktir2. Yemeklerle veya hemen
sonra oral olarak al›nmas› önerilir. Özellikle ya¤l› g›dalar
ile birlikte al›nmas› gastrointestinal sistemden emilimini
artt›r›r3. Griseofulvin uzun y›llard›r tinea kapitis, korporis
ve kruris tedavisinde kullan›lmaktad›r. Onikomikoz tedavisinde 6-12 ayl›k kullan›m gerekmekte, buna karfl›n flifa
oran› düflük, nüks oran› yüksek olmaktad›r2.
Yan etkiler
En s›k bulant›, kusma, diyare gibi gastrointestinal
Tablo I: CYP 3A enzimi ile etkileflfle
en baz› ilaçlar8.
CYP 3A substratlar›
Alprazolam
Astemizol
Busipron
Busulfan
Digoksin
Eritromisin
Felodipin
Flukonazol (k›smi)
‹ndinavir
‹trakonazol
Ketokonazol
Kinidin
Loratadin
Lovastatin
Mikonazol
Midazolam
Nifedipin
Pimozid
Prednizon
Rifampin
Ritonavir
Sildenafil
Simvastatin
Sisaprid
Takrolimus
Terfenadin
Triazolam
Vinkristin
Varfarin
CYP 3A'y› indükleyenler
Deksametazon
Fenobarbital
Fenilbutazon
Fenitoin
Griseofulvin
Karbamazepin
Kortizol
Prednizon
Primidon
Rifabutin
Rifampisin
CYP 3A'y› inhibe edenler
Diltiazem
Eritromisin
Flukonazol (yüksek dozda)
Fluoksetin
‹ndinavir
‹trakonazol
Ketokonazol
Klaritromisin
Mikonazol
Nifedipin
Omeprazol
Propoksifen
Simetidin
295
2003; 37: (4)
TÜRKDERM
yan etkiler gözlenir. Hastalar›n %20-50'sinde bafla¤r›s› geliflti¤i bildirilmifltir. Santral sinir sistemi ile
iliflkili di¤er yan etkiler aras›nda bafl dönmesi, uykuya meyil ve konfüzyon yer al›r. Porfirin metabolizmas›n› de¤ifltirerek fotosensitiviteye neden olabilir, buna ba¤l› olarak fotoallerjik reaksiyonlar ve porfiri kutanea tardan›n alevlenmesi bildirilmifltir2,4.
Allerjik reaksiyonlar
Nadir olmakla birlikte griseofulvine karfl› allerjik reaksiyonlar geliflebilir. Ürtiker, morbiliform döküntü, eritema multiforme ve toksik epidermal nekroliz gibi
deri reaksiyonlar› yan›s›ra, immun mekanizma ile geliflen lökopeni, nefroz ve hepatit bildirilmifltir2,4.
‹laç etkileflimleri
Griseofulvin sitokrom P-450 enzimlerinin güçlü bir
indükleyicisidir. Bu nedenle varfarin ile birlikte kullan›ld›¤›nda, varfarinin serum düzeyini düflürerek antikoagülan etkiyi azalt›r. Ayn› flekilde oral kontraseptiflerle birlikte al›nd›¤›nda, düzensiz kanamalara ve
kontrasepsiyon yetersizli¤ine yol açabilir2,4.
Griseofulvin alkolün etkisini artt›r›r, taflikardi ve
k›zarma gözlenir4.
Fenobarbital gibi barbitüratlar ise griseofulvinin etkinli¤ini azalt›rlar2,4.
Takip
Uzun süreli kullan›mda, periyodik olarak karaci¤er
fonksiyon testleri (KCFT), renal ve hematopoetik
testler yap›lmal›d›r5.
Ketokonazol
Ketokonazol fungostatik etkili imidazol grubu bir antifungaldir; etki mekanizmas› di¤er azoller olan flukonazol ve itrakonazol ile ayn›d›r. Azol grubu bu antifungaller, mikrozomal sitokrom p450 enzimi olan
14-α-demetilaz enzimini inhibe ederek, mantar hücre membran›nda lanosterolün ergosterole dönüflünümü engellerler. Sonuçta biriken 14-a-metilsteroller hücre membran aktivitesini bozarak mantar hücresinin büyümesini engeller2.
Ketokonazol vücutta büyük oranda y›k›ma u¤rad›¤›ndan, renal ve biliyer yolla at›lan miktar azd›r. Bu nedenle böbrek yetmezli¤inde doz ayarlamas› pek gerekmemektedir6.
Yan etkiler
En s›k bulant›, kusma, anoreksi ve dispepsi gibi
gastrointestinal yan etkiler gözlenir. Yüksek dozlarda
kortizol sentezini azaltarak yorgunluk, halsizlik, strese karfl› tolerabilite azl›¤› gibi hipoadrenalizm bulgular›na; testosteron sentezini azaltarak ise impotans
ve jinekomastiye neden olur2,4.
Tablo II: CYP 2C enzimi ile etkileflfle
en baz› ilaçlar8.
CYP 2C substratlar›
Amitriptilin
Diazepam
Diklofenak
Glipizid
Gliburid
‹buprofen
Mefenamik asit
Naproksen
Fenitoin
Piroksikam
Propranolol
Terbinafin
Tolbutamid
Zafirlukast
296
CYP 2C'yi indükleyenler
Deksametazon
Fenobarbital
Karbamazepin
Rifampin
CYP 2C'yi inhibe edenler
Amiodaron
Disulfram
Flukonazol
Fluvastatin
Mikonazol
Omeprazol
Ritonavir
Zafirlukast
TÜRKDERM
Ketokonazol kullanan hastalar›n yaklafl›k 10 binde
birinde geliflen hepatitin idiyosenkratik bir reaksiyon
oldu¤u düflünülmektedir. ‹lac› bir aydan uzun süre
kullananlarda ve kad›nlarda hepatotoksisite riskinin
daha yüksek oldu¤u bildirilmifltir. Karaci¤er hasar›
sadece enzimlerin yükselmesi fleklinde asemptomatik olabilir ya da semptom verebilir. Hepatit semptomlar› bafllad›ktan sonra da ilac› kullanmaya devam
edenlerde ölüm bildirilmifltir3,5.
2003; 37: (4)
Ketokonazol ile tedavide geçici olarak karaci¤er enzimlerinde hafif yükselmeler olabilir, e¤er bu yükseklikler sebat ederse ya da hastalarda bulant›, kusma,
halsizlik gibi erken hepatit bulgular› ortaya ç›karsa
ilaç hemen kesilmelidir3,5.
Flukonazol
Ketokonazol kullananlarda ürtiker ya da morbiliform
erüpsiyon geliflebilir. Nadir olarak nefeste daralma
ve anksiyete ile birlikte anafilaksiyi and›ran olgular
bildirilmifltir. Bildirilen olgular hafif seyirli olup ya
kendili¤inden ya da antihistaminiklerle iyileflmifltir4.
Flukonazol düflük molekül a¤›rl›kl› triazol yap›s›nda
bir antifungaldir, oral ya da parenteral kullan›labilir2,6.
Yüzde 90'› plazmada proteinlere ba¤lanmaks›z›n
serbest olarak dolafl›r. Karaci¤erde metabolizasyonu azd›r, yaklafl›k %80'i idrarda de¤iflmeden, %11'i
metabolitler halinde at›l›r. %2'si ise feçesle at›l›r. Renal bozukluklarda eliminasyonu belirgin olarak azal›r,
karaci¤er sirozlu hastalarda da plazma klirensinin
azald›¤› saptanm›flt›r2.
‹laç etkileflimleri
Yan etkiler
Allerjik reaksiyonlar
Ketokonazolün emilimi için asit ortam gerekir, bu
nedenle ilaç antiasitlerle (alüminyum hidroksit,
magnezyum hidroksit gibi), H2 blokerlerle (simetidin, ranitidin, famotidin gibi) ve asit pompa inhibitörleri (omeprazol, lansoprazol) ile al›nd›¤›nda emilimi azal›r1,4.
Ketokonazol sitokrom p-450 enzimini inhibe ederek
etki gösterir, bu enzim ile katabolize olan ilaçlarla
birlikte kullan›ld›¤›nda bu ilaçlar›n serum düzeyleri
yükselir. Özellikle terfenadin, astemizol, sisaprid ve
kinidin ile al›n›rsa kardiyak aritmilerle hayat› tehdit
edebilir. Yine kinidin ile kulak ç›nlamas›, sülfonilüre
grubu antidiyabetiklerle hipoglisemi, siklosporin ile
renal toksisite, kalsiyum kanal blokerleri ile ödem,
midazolam ve triazolam ile sedasyonda art›fl, fenitoin
ile bafl dönmesi ve ataksi gözlenir4.
Ketokonazol kendisi de karaci¤erde sitokrom P-450
enzimi ile metabolize olur. Bu enzimleri indükleyen
ilaçlarla birlikte al›n›rsa plazma konsantrasyonlar› düflerek etkinli¤i azal›r. Fenitoin, rifampisin, rifabutin,
izoniazid ve karbamazepin ketokonazolün etkinli¤ini
azalt›r4.
Takip
Ketokonazol ile tedaviye bafllamadan önce ve uzun
süreli kullan›mlarda ayda bir kez KCFT yap›lmal›d›r.
Yan etkiler daha çok immunsuprese hastalarda,
özellikle AIDS'li hastalarda, ve uzun süreli yüksek
doz (400mg/gün) flukonazol kullan›m›nda ortaya
ç›kmaktad›r. En s›k bulant›, kusma, diyare ve kar›n
a¤r›s› gibi gastrointestinal yan etkiler gözlenir. Nadiren hepatit geliflebilir. Di¤er yan etkiler aras›nda
alopesi, konvülziyonlar, trombositopeni ve lökopeni
yer al›r2,4,7.
Allerjik reaksiyonlar
Morbiliform döküntü, eritema multiforme, toksik
epidermal nekroliz ve eksfolyatif dermatit geliflebilir. Flukonazole ba¤l› ürtiker ve anafilaksi de bildirilmifltir4.
‹laç etkileflimleri
Flukonazolün emilimi mide asiditesine ba¤l› de¤ildir:
Aç veya tok al›nabilir; antiasitler, H2 blokerler ve asit
pompa inhibitörleri ile etkileflmez3,8.
Flukonazol hem CYP 3A4 hem de CYP 2C9 izoformlar›n› inhibe eder. Terfenadin, astemizol gibi antihistaminiklerin, G‹S motilite ajan› olan sisapridin
serum düzeylerini artt›rarak kardiyak toksisite ve
ölümlere neden olabilir; bu nedenle bu ilaçlarla birlikte kullan›m› kontrendikedir1,8,9.
297
2003; 37: (4)
TÜRKDERM
Flukonazol amitriptilin, nortriptilin gibi trisiklik antidepresanlar›n, midozolam, triazolam gibi benzodiazepinlerin, oral antidiyabetiklerin, fenitoin, teofilin,
siklosporin ve varfarinin serum düzeylerini yükseltir,
bu nedenle birlikte kullan›mda iyi bir takip ve doz
ayarlamas› gerekir1.
Rifampisin flukonazolün serum düzeyini azalt›rken,
hidroklorotiyazid artt›r›r1.
Flukonazol endojen testosteron düzeyini etkilemedi¤i gibi oral kontraseptiflerle de etkileflmez2.
Takip
Uzun süreli ve yüksek doz kullan›mlarda KCFT izlenmelidir5.
‹trakonazol
Triazol yap›s›nda olan itrakonazolün etki mekanizmas› di¤er azollerle ayn›d›r. Yemek sonras› al›mda, mide asiditesine ba¤l› olarak emilimi belirgin olarak artar. Plazmada %99.8'i proteinlere özellikle albumine
ba¤l› olarak bulunur. Karaci¤erde metabolize olarak
30'dan fazla metabolite dönüflür. Tek aktif metaboliti
hidroksi-itrakonazoldür. Metabolize olan ilac›n yaklafl›k %54'ü feçesle, %34'ü idrarla at›l›r. Böbrek yetmezli¤inde ve hemodiyalize girenlerde ilac›n farmakokineti¤i de¤iflmez. Karaci¤er sirozunda emilim hafifçe artar, ilac›n yar› ömrü uzar. Nötropenili hastalarda ve AIDS'li hastalarda gastrik hipoklorhidriye ba¤l›
olarak emilimi azal›r2.
Yan etkiler
En s›k bulant›, kusma, diyare gibi gastrointestinal
yan etkiler gözlenir. Nadir gözlenen yan etkiler aras›nda bafla¤r›s›, bafl dönmesi, halsizlik, somnolans
ve impotans yer al›r. ‹lac›n kesilmesiyle düzelen hepatit, nadiren de ölümcül seyreden hepatotoksisite
bildirilmifltir2,4. Yüksek dozlarda (400-600 mg/gün)
hipertrigliseridemi ve hipokalemi, hipokalemiye ba¤l›
ventriküler fibrilasyon, ekstremitelerde ödem ve hafif
hipertansiyon bildirilmifltir7.
ma multiforme ve akut generalize ekzantemik püstüloz (AGEP) geliflebilir4.
‹laç etkileflimleri
Kapsül formunda al›nan itrakonazolün emilimi yiyeceklerle birlikte al›nd›¤›nda artar. Mide asiditesini
azaltan ilaçlarla birlikte al›n›rsa emilimi azal›r, bu nedenle antiasit veya H2 blokerden 1-2 saat önce kullan›lmal›d›r. Hipoklorhidrisi olanlarda kola gibi asitli bir
içecekle birlikte al›n›rsa ilac›n biyoyararlan›m› artar1,4,8.
CYP 3A4 enzimini indükleyen ilaçlar (rifampisin, rifabutin, izoniazid gibi antitüberküloz ilaçlar; fenitoin,
fenobarbital, karbamazepin gibi antikonvülzanlar) itrakonazolün plazma düzeyini düflürerek etkinli¤ini
azalt›r1,8.
‹trakonazol CYP 3A4 enzimini inhibe ederek astemizol, terfenadin gibi antihistaminiklerin, simvastatin,
lovastatin gibi kolesterol düflürücü ilaçlar›n, triazolam, midazolam gibi benzodiazepinlerin ve G‹S motilite ajan› olan sisapridin plazma düzeylerini yükseltir
ve ölümle sonuçlanan toksisite geliflebilir. Bu nedenle itrakonazolün bu ilaçlarla birlikte kullan›m›
kontrendikedir1,2,4,8,9. Ayn› flekilde digoksin, kinidin,
kalsiyum kanal blokerleri, siklosporin, oral antidiyabetikler, sildenafil, vinkristin ve varfarin düzeylerini
artt›rd›¤› için bu ilaçlarla birlikte kullan›mda dikkatli
izlem ve doz ayarlamas› gerekir1,6,8.
‹trakonazol oral kontraseptiflerle etkileflmez. Ekzojen
steroidlerle birlikte al›nd›¤›nda steroide ba¤l› yan etkiler (miyopati, diabetes mellitus, Cushing sendromu
gibi) artabilir, bu nedenle steroid dozunun azalt›lmas›
gerekebilir1.
Takip
Tedaviye bafllamadan önce ve ilaç bir aydan uzun
süre kullan›lacaksa periyodik olarak, ya da karaci¤er
hasar›n› düflündüren herhangi bir semptom geliflirse
KCFT yap›lmal›d›r. ‹lac›n pulse kullan›m›nda KCFT
izlemine gerek olmad›¤› bildirilmektedir5,9.
Terbinafin
Allerjik reaksiyonlar
Kafl›nt›, ürtiker, anafilaksi, morbiliform döküntü, erite-
298
Allilamin yap›s›nda fungisidal etkili bir antifungal olan
terbinafin skualen epoksidaz enzimini inhibe etmek
TÜRKDERM
suretiyle hücre membran bütünlü¤ü için gerekli bir
sterol olan ergosterol sentezini engelleyerek etki
gösterir. Skualen epoksidaz bir sitokrom P450 enzimi de¤ildir, bu nedenle pek çok ilaçla etkileflmez2,4.
‹lac›n emilimi yemekle de¤iflmez. Karaci¤erde az bir
grup sitokrom p450 enzimi ile okside olarak 15 metabolite dönüflür. ‹lac›n %80'den fazlas› idrarla, kalan› feçesle at›l›r6. Karaci¤er yetmezli¤inde terbinafinin
eliminasyonu %30 oran›nda azal›r. Böbrek yetmezli¤inde ilac›n emilimi ve da¤›l›m› etkilenmemekle birlikte eliminasyonu sa¤l›kl› bireylere göre daha yavaflt›r, bu nedenle serum kreatinin düzeyi 300 mmol/L'yi
aflarsa doz yar›ya düflürülmelidir2,10.
Yan etkiler
En s›k bulant›, dispepsi, kar›n a¤r›s› gibi gastrointestinal yan etkiler gözlenir. Di¤er yan etkiler aras›nda
bafl a¤r›s›, bafl dönmesi, miyalji, lökopeni, trombositopeni, görmede de¤ifliklikler, saç dökülmesi yer
al›r2,4,10-14. Nadiren geçici tat alma kayb› (özellikle ac›
ve tuzlu) geliflebilir, bir olguda kal›c› tat alma kayb›
bildirilmifltir2,4,7,15.
Nadir olmakla birlikte hem kolestatik tipte hem de
hepatoselüler tipte hepatit bildirilmifltir. Olgular›n
%75'inden ço¤unun 50 yafl ve üzerinde olmas› yafl›n hepatit gelifliminde bir risk faktörü oldu¤unu düflündürmektedir4,10.
Nadiren hematüri ve bir olguda böbrek fonksiyon
testlerinde geçici bozulma bildirilmifltir7,16.
Allerjik reaksiyonlar
Terbinafin kullanan hastalar›n yaklafl›k %2-4'ünde
geliflen erüpsiyonlar aras›nda ürtiker, fiks ilaç erüsiyonu, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz
ve AGEP yer al›r4,7,17,18. Literatürde yer alan terbinafine ba¤l› eritema multiforme olgular›n›n bir k›sm›nda
SLE, romatoid artrit gibi otoimmun bir hastal›k bulundu¤u ve bunun eritema multiforme gelifliminde
bir risk faktörü olabilece¤i öne sürülmüfltür19.
Terbinafin kullan›m›n›n psoriasis geliflimini tetikledi¤i
ya da psoriasisi alevlendirdi¤i bildirilmifltir20,21. Gupta
2003; 37: (4)
ve ark.n›n bildirdi¤i 4 olgunun 2'sinde plak tipi psoriasis alevlenmifl, 1'inde plak tipi psoriasis püstüler
forma dönüflmüfl, 1'inde ise kendisinde veya ailesinde psoriasis öyküsü olmamas›na ra¤men püstüler
psoriasis geliflmifltir20.
Son y›llarda terbinafinin subakut kutanöz lupus eritematozusu tetikledi¤i ya da alevlendirdi¤ine dair olgular bildirilmifl, bu nedenle lupuslu hastalarda veya
fotosensitivitesi olanlarda terbinafin kullan›m›ndan
kaç›n›lmas› ya da bu konuda uyan›k olunmas› gerekti¤i öne sürülmüfltür22-25.
‹laç etkileflimleri
Terbinafinin emilimi g›dalarla ya da mide asiditesi ile
de¤iflmez, bu nedenle aç ya da tok kullan›labilir8.
Terbinafin azol grubu antifungallerden farkl› olarak
sitokrom P-450 enzimleri ile çok az etkileflir. Terfenadin, midazolam, triazolam, nifedipin, digoksin,
gliburid, varfarin ve testosteron ile önemli bir reaksiyon gözlenmemifltir1. Son y›llarda yap›lan çal›flmalarda terbinafinin CYP2D6'y› inhibe etti¤i saptanm›flt›r, bu enzimle metabolize olan trisiklik antidepresanlar ve baz› psikotrop ilaçlarla birlikte kullan›lmamal›d›r. Nortriptiline ba¤l› toksisite olgular›
bildirilmifltir4,26.
Terbinafin kafein ve teofilinin eliminasyonunu azalt›r,
siklosporin klirensini ise artt›r›r1,8.
Rifampisin ile birlikte kullan›l›rsa terbinafin klirensi
%100 artar. Simetidin ise terbinafin klirensini %30
kadar azalt›r1,8.
Takip
Terbinafin 6 haftadan uzun süre kullan›lacaksa ya da
nedeni aç›klanamayan bulant›, ifltahs›zl›k, halsizlik gibi semptomlar varsa karaci¤er fonksiyon testleri yap›lmal›d›r. Yine hastada immun yetmezlik varsa ve
terbinafin 6 haftadan uzun süre kullan›lacaksa kan
tablosu takip edilmelidir5,10. ‹mmunitesi normal bireylerde terbinafin kullan›m› s›ras›nda atefl, bo¤az a¤r›s›
gibi infeksiyon düflündüren bulgular geliflirse olas›
agranülositoz yönünden araflt›r›lmal›d›r11,12.
299
2003; 37: (4)
TÜRKDERM
Gebelik ve Laktasyonda Sistemik
Antifungal Kullan›m›
Kaynaklar
1.
Griseofulvin, ketokonazol, flukonazol ve itrakonazol
Gebelik C kategorisinde, terbinafin B kategorisindedir, bu nedenle gebelik süresince kullan›lmamal›d›r4,10,24. Grisefulvin kesildikten bir ay sonra, itrakonazol kesildikten ‹ki ay sonra gebeli¤e izin verilebilece¤i bildirilmifltir4,27.
Sistemik antifungaller anne sütüne geçer, laktasyonda önerilmezler. Flukonazol yenido¤anlarda da kullan›lan bir ilaç oldu¤u için laktasyon s›ras›nda kullan›labilece¤i bildirilmifltir27.
Çocuklarda Sistemik Antifungal Kullan›m›
Çocuklarda sistemik antifungal kullan›m›na dair veriler daha çok tinea kapitis tedavisi konusunda yo¤unlaflm›flt›r.
Griseofulvin uzun y›llard›r kullan›lan, FDA taraf›ndan
tinea kapitiste kullan›m› için onaylanm›fl tek antifungal
ilaç olmas›na ra¤men, klinik tolerans geliflti¤i için daha yüksek dozda ve daha uzun süre kullan›m› gerekmektedir5,28-30.
Ketokonazol tinea kapitiste etkinli¤inin az olmas› ve
yan etkileri nedeniyle çocuklukta kullan›m› önerilmemektedir28,30.
Flukonazol, itrakonazol ve terbinafin ile çal›flmalar
yap›lm›fl, bu ilaçlar›n tinea kapitis tedavisinde griseofulvine belirgin bir üstünlü¤ü saptanmamas›na ra¤men, tedavi süresinin k›sal›¤›n›n bir avantaj olabilece¤i bildirilmifltir5,28-30.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Gupta ve ark. n›n tinea kapitisli çocuklarda griseofulvini 20/mg/gün 6 hafta süreyle; terbinafini 20
kg.’dan hafif çocuklarda 1/4 tablet, 20-40 kg aras›
çocuklarda 1/2 tablet, 40 kg üzeri çocuklarda 1
tablet olarak 2-3 hafta süreyle; itrakonazolu 5
mg/kg/gün 2-3 hafta süreyle, flukonazolü 2-3 hafta
süreyle kulland›klar› çal›flmada griseofulvinin etkinli¤ini %92, terbinafinin %94, itrakonazolun %86, flukonazolun %84 olarak bulmufllar, ilaçlar›n hiç biriyle
önemli bir yan etkiye rastlamam›fllard›r29.
300
16.
17.
18.
19.
Gupta AK, Katz HI, Shear NH: Drug interactions with itraconazole, fluconazole, and terbinafine and their mangement. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 237-49.
Konnikov N: Oral antifungal agents. In: Dermatology in
General Medicine. Ed. Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K,
Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, Fitzpatrick TB. 5th
ed. New York, McGraw-Hill, 1999: 2847-52.
Kölemen F: Oral antimikotik ilaçlar. XII. Prof. Dr. A. Lütfü
Tat Simpozyum Kitab› (Ana Konular). Ankara, Ayr›nt› Ofset, 1995: 210-4.
Smith EB: The treatment of dermatophytosis: safety
considerations. J Am Acad Dermatol 2000; 43: S113-9.
Bennett ML, Fleischer AB, Loveless JW, Feldmann SR:
Oral griseofulvin remains the treatment of choice for tinea capitis in children. Pediatr Dermatol 2000; 17:
304-9.
Bakt›r G, Mat C, Tüzün Y: Antimikotik ilaçlar. Dermatoloji. Ed. Tüzün Y, Koto¤yan A, Aydemir EH, Baransü O. 2.
Bask› ‹stanbul, Nobel T›p Kitabevleri, 1994: 759-67.
Amichai B, Grunwald M: Adverse drug reactions of the
new oral antifungal agents-terbinafine, fluconazole and
itraconazole. Int J Dermatol 1998; 37 (6): 410-5.
Katz HI: Drug interactions of the newer antifungal
agents. Br J Dermatol 1999; 141 (Suppl. 56): 26-32.
Gupta AK, Shear NH: A risk-benefit assesment of the
newer oral antifungal agents used to treat onychomycosis. Drug Safety 2000; 22(1): 33-52.
Gupta AK, Shear NH: Terbinafine: An update. J Am
Acad Dermatol 1997; 37: 979-88.
Ornstein DL, Ely P: Reversible agranulocytosis associated with oral terbinafine onychomycosis. J Am Acad
Dermatol 1998; 39: 1023-4.
Aguilar C, Mueller KK: Reversible agranulocytosis associated with oral terbinafine in a pediatric patient. J Am
Acad Dermatol 2001; 45 (4): 632-3.
Richert B, Uhoda I, De La Brassinne M: Hair loss after
terbinafine treatment. Br J Dermatol 2001; 145 (5):
842.
Grunwald MH,Amichai B: Thrombocytopenia associated with oral terbinafine.Int J Dermatol 1998; 37(8):
634.
Bong JL, Lucke TW, Evans CD: Persistent impairment
of taste resulting from terbinafine. Br J Dermatol 1998;
139: 747-8.
Lee MS, Lau AKW, Crosland G, Caterson R: Renal impairment associated with oral terbinafine. Br J Dermatol
1996;134(2): 374-5.
Papa CA, Miller FM: Pustular psoriasiform eruption with
leukocytosis associated with terbinafine. J Am Acad
Dermatol 1998; 39: 115-7.
White SI, Bowen-Jones D: Toxic epidermal necrolysis
induced by terbinafine in a patient on long-term anti-epileptics. Br J Dermatol 1996;134(1): 188-9.
Goeteyn V, Naeyaert JM, Lambert J, Monbaliu L, Ver-
2003; 37: (4)
20.
21.
22.
23.
24.
TÜRKDERM
mander F: Is systemic autoimmune disease a risk factor
for terbinafine-induced erythema multiforme? Br J Dermatol 2000; 142: 578.
Gupta AK, Sibbald RG, Knowles SR, Lynde CW, Shear
NH: Terbinafine therapy may be associated with the development of psoriasis de novo or its exacerbation: Four
case reports and a review of drug-induced psoriasis. J
Am Acad Dermatol 1997; 36: 858-62.
Wilson NJE, Evans S: Severe pustular psoriasis provoked by oral terbinafine. Br J Dermatol 1998;139(1):
168.
Brooke R, Coulson IH, Al-Dawoud A: Terbinafine-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol 1998; 139: 1132-3.
Callen JP, Hughes AP, Kulp-Shorten C: Subacute cutaneous lupus erythematosus induced or exacerbated by
terbinafine: A report of 5 cases. Arch Dermatol 2001;
137: 1196-8.
Bonsmann G, Schiller M, Luger TA, Stander S: Terbinafine-induced subacute cutaneous lupus erythematosus.
J Am Acad Dermatol 2001; 44: 925-31.
25. Callen JP: Drug-induced cutaneous lupus erythematosus, a distinct syndrome that is frequently unrecognized.
J Am Acad Dermatol 2001; 45: 315-6.
26. Kaplan DL: Terbinafine and potential drug interactions. J
Am Acad Dermatol 2000; 43: 882.
27. Hale EK, Pomeranz MK: Dermatologic agents during
pregnancy and lactation: an update and clinical review.
Int J Dermatol 2002; 41 (4): 197-203.
28. Johnston KL, Chambliss ML, DeSpain J: What is the
best oral antifungal medication for tinea capitis? J Fam
Pract 2001; 50(3): 206-7.
29. Gupta AK, Adam P, Dlova N, Lynde CW, Hofstader S,
Morar N, et al: Therapeutic options for the treatment of
tinea capitis caused by trichophyton species: Griseofulvin versus the new oral antifungal agents, terbinafine, itraconazole and fluconazole. Pediatr Dermatol 2001;
18(5): 433-8.
30. Freidlander SF: The optimal therapy for tinea capitis. Pediatr Dermatol 2000; 17 (4): 325-6.
301