T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi I
advertisement
T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi I. Anesteziyoloji ve Reanimasyon Kliniği Şef Dr. Gülşen Bican Tez Danışmanı: Uzm.Dr.Sinan Uzman TİP 2 DİABETİK HASTALARDA ETOMİDAT VE PROPOFOLÜN ANESTEZİ İNDÜKSİYONUNDA HEMODİNAMİK VE ENDOKRİN ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI ( Uzmanlık Tezi ) Dr. RABİA SARI İSTANBUL-2006 ÖNSÖZ Eğitimim boyunca yetişmemde emeği geçen I. Anestezi ve Reanimasyon Kliniği şefi Dr. Gülşen Bican, tüm uzman ve asistan arkadaşlarıma; I. ve II. Anetezi ve Reanimasyon Kliniklerinde birlikte çalıştığım tüm hekim, hemşire ve anestezi teknisyeni arkadaşlarıma; Ameliyathane ve Reanimasyonun tüm çalışanlarına; Tez çalışmalarım sırasında gösterdikleri duyarlılık ve yardımlarından dolayı I. ve II. Cerrahi klinikleri hekimlerine; Dr. Naciye İdem ve Dr. Gökhan Gedikli’ye, Labaratuar aşamasında ilgi ve yardımlarını eksik etmeyen Uzm. Dr. Hatice Seval’e, ve Her zaman her koşulda yanımda olan danışmanım Uzm.Dr.Sinan Uzman’a teşekkür ederim. Tüm marifetiyle hayatımı ilmek ilmek işleyen, sevgi ve desteğini esirgemeyen annem Gülderen Sarı’ya sonsuz minnetle… Dr. Rabia SARI 2 İÇİNDEKİLER Giriş……………………………………………………………...3 – 4 Genel bilgiler………………………………………………….. 5 – 54 Materyal ve metod……………………………………………55 – 57 Bulgular……………………………………………………….58 – 71 Tartışma ve sonuç…………………………………………….72 – 85 Özet……………………………………………………………86 – 88 Kısaltmalar…………………………………………………………89 Kaynaklar……………………………………………………90 – 105 3 GİRİŞ Diabetes mellitus hala dünyada en sık rastlanılan endokrin bozukluktur ve tip 2 diabet insidansı geçen dekada göre ikiye katlanmıştır. Tüm dünyada diabetes mellitusun prevelansı artmaktadır ve 2025 yılında diabet prevelansının % 5.4 ve dünyadaki diabet hastalarının sayısının yaklaşık olarak 300 milyon olacağı tahmin edilmektedir. Ülkemizde diabet prevelansı % 7.2 olarak belirlenmiştir ( %2.3’ü daha önce diabet tanısı almayan olgulardan oluşmaktadır). Türkiyede 2.6 milyon diabet hastasının olduğu ve 0.8 milyonunun hastalığından haberdar olmadığı hesaplanmıştır 1,2,3. Kardiyovasküler otonom nöropati (CAN) diabetin yaygın ve ciddi komplikasyonlarından birisidir ve tip 2 diabetiklerin yaklaşık %22’sinde görülür. CAN, kalp ve kan damarlarını innerve eden otonom sinir liflerinde gelişen hasar nedeniyle oluşur ve kalp hızı kontrolü ile hemodinamide bozukluklara yol açar. CAN’ın diabetik hastalarda klinik bulguları; postural hipotansiyon, egzersiz intoleransı, intraoperatif kardiyovasküler labilite ve sessiz myokard iskemi/infarktıdır 4,5. Diabetik otonomik nöropatisi olan hastalarda, anestezi sırasında kardiyovasküler instabilitede artış, anestezi indüksiyonu ve entübasyon sırasında abnormal kardiyovasküler cevaplar olduğu gösterilmiştir. Diabetik hastalarda cerrahi uygulanma sıklığı daha fazla ve perioperatif mortalite ve morbidite oranları da daha yüksektir 3,6,7,8 . Son zamanlarda, yoğun glisemik monitörizasyon ile birlikte sıkı glisemik kontrol sağlamak amacıyla insülin 4 infüzyonlarının uygulanmasının perioperatif ve postoperatif mortalite ve morbiditeyi iyileştirdiğine dair deliller birikmektedir. 9 Etomidat ve propofol, anestezi indüksiyonunda kullanılan hızlı etkili sedatif ajanlardır. Etomidat uygulanması hemodinamide minimal değişikliklere sebep olurken, propofolle indüksiyon kan basıncında düşüşe yol açar. Propofolle oluşan hipotansiyon, sempatik sinir sisteminin inhibisyonu ve barorefleks düzenleyici mekanizmaların bozulması yoluyla olmaktadır. Buna karşın etomidat sempatik outflow ve otonomik reflekslerin her ikisinin birden korunmasıyla hemodinamik stabilitenin sürdürülmesini sağlar 10. Literatürde propofol ve etomidatın karşılaştırıldığı birçok çalışma olmasına rağmen diabetik hastalarda bu iki ajanın kullanımına dair fazla sayıda yayın yoktur. Çalışmamızın amacı, tip 2 diabetik hastalarda anestezi indüksiyonunda propofol ve etomidatın hemodinamik ve endokrin etkilerini, ayrıca kardiak otonom nöropatisi olan hastalarla olmayan hastaların anestezi indüksiyonu sırasındaki hemodinamik değişikliklerini karşılaştırmaktı. 5 GENEL BİLGİLER I. DİABETES MELLİTUS Diabetes mellitus; insülin sekresyonu, insülin etkisi veya her ikisindeki bozukluk sonucu gelişen, kronik hiperglisemiyle birlikte karbonhidrat, yağ ve protein metabolizması bozukluklarıyla karakterize multipl etyolojiye sahip bir metabolik bozukluk olarak tarif edilir. Diabetis mellitus uzun dönemde , çeşitli organlarda özellikle de gözler, böbrekler, sinirler, kalp ve kan damarlarında hasar, disfonksiyon ve yetmezliğe neden olur. Hastalık ağız kuruluğu, susuzluk hissi, polidipsi, poliüri, bulanık görme ve kilo kaybı gibi karakteristik semptomlarla ortaya çıkabildiği gibi, stupor, koma ve etkin tedavinin yokluğunda ölüme kadar götürebilen ketoasidoz ve nonketotik hiperosmolar koma gibi en ciddi şekillerde de ortaya çıkabilir. Sıklıkla semptomlar ciddi değildir veya hiç semptom bulunmayabilir. Ve tanı konulmadan çok daha önce patolojik ve fonksiyonel değişiklikler başlamıştır.11,12. Diabetin uzun dönem komplikasyonları, görme kaybına neden olabilen retinopati; böbrek yetmezliğine yol açabilen nefropati; ayak ülserleri ve Charcot eklemi riskiyle birlikte olan periferik nöropati; ve gastrointestinal, genitoüriner, kardiyovaküler semptomlar ve seksüel disfonksiyona yol açan otonom nöropatiyi içerir. Diabetik hastalarda aterosklerotik kardiyovasküler, periferik arteriyel ve serebrovasküler hastalık insidansı artmıştır. Ayrıca hipertansiyon ve lipoprotein metabolizması bozuklukları da diabetli hastalarda sık görülür 12 Diabet gelişimine yol açan birkaç patogenetik süreç vardır. Bunlar pankreas β hücre yıkımı sonucu gelişen insülin salınımında eksiklik ve insülin etkisine direncin geliştiği durumlardır. Karbonhidrat, yağ, protein metabolizmasındaki bozukluklar hedef dokularda insülin eksikliği veya insüline duyarlılıkta azalma nedeniyle oluşur. Aynı hastada insülin sekresyonunda yetmezlik ve insülin etkisindeki bozukluk sıklıkla birlikte bulunur ve 6 çoğunlukla hangi anomalinin hipergliseminin primer nedeni olduğu açık olarak belirlenemez. 11,12 . A.Diabetes Mellitusun Tanısı ve Tanı Kriterleri Diabetes mellitus, bir kere başladıktan sonra ömür boyu süreceğinden ve kişiye getireceği yükler nedeniyle konulan tanıdan emin olunması gerekir. Tanının doğrulanması için izlenecek yol, ciddi semptomlar ve belirgin hiperglisemi gösteren hastalarla, kan şekeri normalin sadece üst sınırında olan asemptomatik hastalarda aynı değildir. Akut enfeksiyon, travma, dolaşımsal veya diğer stres durumlarındaki ciddi hiperglisemiler geçici olabilir ve bir diabet tanısı kriteri olarak kabul edilmemelidir. Asemptomatik bir bireyde diabet tanısı hiçbir zaman tek bir anormal kan glukoz düzeyine bakılarak konulmamalıdır. Asemptomatik biri için, açlık, randomize veya OGTT testinden elde edilen en az bir tane daha plazma/kan glukoz sonucunun diabetik aralıkta bulunması gereklidir. Eğer diabetes mellitus tanısının doğrulanması için numuneler yeterli değilse, tanı netleşene kadar testlerin belli aralıklarla tekrarlanması önerilir. Bu dönemde etnik köken, aile anamnezi, yaş, vücut yağ oranı ve yandaş hastalıklar gibi ek faktörler de tanı koymadan veya tedaviyi belirlemeye karar vermeden önce göz önünde bulundurulmalıdır 11. Diabetes melllitusun tanı kriterleri, 1979’da NDDG (National Diabetes Data Group) ve 1985’te WHO tarafından önerilen kriterlerin yeniden gözden geçirilmesiyle modifiye edilmiştir.3 yolla diabet tanısı koymak mümkündür (Tablo-I) 13.1997’de ADA (Amerikan Diabet Birliği)’nin yayınladığı tanı kriterleri, diabet tanısı koymada kolaylık getirmiş ve tanı konamayan asemptomatik bireylerin ayırtedilmesi için OGTT’ye olan ihtiyacı en aza indirmiştir. ADA tanı kriterleri başlıca açlık plazma glukozunu temel almaktadır ve 126 mg/dl üzeri tanı koydurur ancak testin ertesi gün de tekrarlanarak tanının doğrulanması 7 gerekmektedir. Açlık kan şekeri 110-126 mg/dl arasındaki değerler için bozulmuş açlık glukozu denilen yeni bir tanımlama da yapılmıştır. OGTT’de 2 saat plazma glukoz düzeyi 140-200 mg/dl arasındaki değerler ise bozulmuş glukoz toleransı olarak belirlenmiştir. (Tablo-II ) 17. Tablo-I Diabetes Mellitusun Tanı Kriterleri 13 1.Diabet semptomlarıyla birlikte, randomize plazma glukoz düzeyi ≥ 200 mg/dl ( 11.1 mmol/l). Günün herhangi bir zamanında son öğüne bakılmaksızın. Diabetin klasik semptomları: Poliüri, polidipsi, açıklanamayan kilo kaybı. veya 2.Açlık plazma glukozu (FPG) ≥ 126 mg/dl ( 7.0 mmol/l ). Açlık en az 8 saatlik kalori alımı olmaması olarak tarif edilir. veya 3.OGTT sırasında yüklemeden sonra 2. saat plazma glukozu ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l). Test WHO tarafından daha önce tarif edildiği şekilde, suda çözülmüş 75 gr glukoz kullanılarak yapılmalıdır. Tablo-II Diabetes Mellitus ve Diğer Hiperglisemi Gruplarının Tanı Kriterleri 17 Açlık plazma glukozu 8 < 110 mg/dl normal ≥ 110 mg/dl ve < 126 mg/dl ise bozulmuş açlık glukozu ≥ 126 ise diabetes mellitus OGTT’de 2. saat plazma glukozu < 140 mg/dl normal ≥ 140 mg/dl ve < 200 mg/dl ise bozulmuş glukoz toleransı ≥ 200 ise diabetes mellitus B.Diabetes Mellitus Sınıflandırılması Diabetes mellitusun ilk sınıflandırılması 1979 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde National Diabetes Data Group tarafından yapılmış ve geniş ölçüde kabul gören bu sınıflama WHO tarafından onaylanarak 1980 yılında yayınlanmış ve 1985’te modifiye edilmiştir 13,14,15 . Diabetes mellitus ve glukoz intoleransıyla birlikte bulunan durumların 1980 ve 1985 yıllarındaki sınıflandırılması, klinik grupların yanı sıra iki istatistiksel risk grubunu da içermektedir 11 . 1980 eksperler komitesi diabetes mellitusu; IDDM veya Tip 1 ve NIDDM veya Tip 2 olarak iki ana sınıfa ayırmayı önermişleridir. 1985 çalışma grubu raporunda Tip 1 ve Tip 2 terimlerinden vazgeçilmiş, fakat IDDM ve NIDDM grupları kalmış ve malnütrisyona bağlı diabet olarak adlandırılan bir grup sınıflamaya dahil edilmiştir. 1980 ve 1985 raporlarının her ikisinde de , gestasyonel diabetle birlikte, diğer tipler ve bozulmuş glukoz toleransı da sınıflandırmada yer almaktadır. 1985’teki bu sınıflama yaygın kabul görmüş ve uluslararası olarak kullanılmıştır. Spesifik neden ve etyoloji bilinmese dahi bireysel olguların klinik olarak sınıflandırılmasında yarar sağlamıştır 11,15,16. Diabetes mellitus ve diğer hiperglisemi kategorilerinin hem klinik evrelenmesini hem de etyolojik tiplerini kapsayan bir sınıflama, Kuzuya ve Matsuda tarafından ileri sürülmüştür. 9 Yeni sınıflama, diabetes mellitusa yol açabilecek değişik hiperglisemi aşamalarını yansıtan evrelemeyi mümkün kılmaktadır. Buna göre diabetes mellituslu tüm olgular klinik safhalarına göre gruplandırılabilmiştir. Altta yatan hastalığın doğal seyrine bağlı olarak, bir kişinin glisemi evresi zaman içinde değişebilir. (şekil-1) 11 Böylece otoimmün tip 1 diabet gelişebilecek bir olguyu, henüz normoglisemik dönemde iken kanında adacık hücre antikorunun belirlenmesi ile erken dönemden itibaren tanımak mümkün olmaktadır. Bununla beraber tip 2 diabeti de aynı şekilde belirleyebilecek yeteri kadar sensitif ve spesifik bir gösterge mevcut değildir. Bir başka açıdan bakıldığında etyolojisi aynı olmakla birlikte, hastalık bir vakada diabet aşamasına ulaşmış olduğu halde, diğer bir vakada bozulmuş glukoz toleransı veya bozulmuş açlık glisemisi aşamasında bulunabilir. Diğer taraftan bazı hastalarda kan şekeri kontrolü için insüline ihtiyaç duyar ama insülinsiz de hayatta kalabilir. Bu olguların bir miktar rezidüel insülin sekresyonları vardır. Bir başka grup olguda ise β hücre harabiyetinin yaygın olması nedeniyle rezidüel insülin sekresyonları yoktur, hayatta kalmak için insüline ihtiyaç duyarlar. Metabolik bozukluğun şiddeti, gerileyebilir, ilerleyebilir veya değişmeden kalabilir 11. 10 Şekil-1 Diabetes Mellitusun Etyolojik Tipleri ve Klinik Devreleri 11 Evreler Tipler Normoglisemi Hiperglisemi Normal Glukoz IGT veya İnsülin IFG Diabetes mellitus İnsülin gereksiz İnsülin kontrol için gerekli İnsülin hayat için şart Tip 1 Otoimmün İdiyopatik Tip 2 İnsülin resistansı ön planda İnsülin sekresyon defekti ön planda Diğer spesifik tipler β-hücre fonksiyonunda defektler İnsülin etkisinde genetik defektler Ekzokrin pankreas hastalıkları Endokrinopatiler İlaç ya da kimyasal ajanlar Diğerleri Gestasyonel diabet ADA Eksperler Grubu 1979’da kabul edilen sınıflamayı gözden geçirerek 18 yıl boyunca elde edilen araştırma sonuçlarıyla birlikte NDDG/WHO klasifikasyon şemasında değişiklikler önermiştir. 2004’te ADA tarafından sınıflamaya yeni etyolojik tipler de dahil edilmiştir. (Tablo-IIIa ve IIIb )12 Bu değişikliklerin önemli başlıklarını şöyle sıralayabiliriz: 17,18 11 1. İnsülin bağımlı diabetes mellitus, insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus ve bunların kısaltmaları (IDDM ve NIDDM) elimine edildi. Çünkü bu terimler karışıktı ve hastaları etiyolojiden ziyade tedaviye göre sınıflamaktaydı. 2. Tip 1 ve tip 2 diabet terimleri korundu ancak Romen rakamları yerine Arap rakamlarının kullanılması önerildi. Romen rakamı ile yazılan II kolaylıkla halk tarafından kolaylıkla 11 ile karıştırılabilir. Tip 1 diabet olarak adlandırılan formun büyük çoğunluğu primer olarak pankreas β hücre harabiyetine bağlıdır. Bu form otoimmün kökenli olduğu düşünülen ve etiyolojisi bilinmeyen vakaları içerir. Otoimmün olmayan ancak spesifik nedenin bilindiği (örn. kistik fibrozis ) β hücre harabiyeti formlarını içermez. Çoğu tip 1 diabetli hastada β hücre harabiyetine yol açan otoimmün olayın göstergesi olarak adacık hücre, GAD, I A-2, I A-2b, insülin otoantikorlarıyla belirlenebilirken, bazı hastalarda otoimmüniteye ait kanıt bulunmayabilir. Bu vakalar tip 1 idiyopatik olarak sınıflandırıldı. 3. Tip 2 diabetes mellitus formu diabetin prevelansı en fazla olan formudur ve insülin sekresyon defektinin de eşlik ettiği insülin direnci sonucunda oluşur. 4. Malnütrisyona bağlı diabet üzerinde yakın zamanlarda durulmuştur. Malnütrisyon diğer diabet tiplerinin ekspresyonunu etkileyebilse de, diabetin doğrudan protein eksikliği nedeniyle oluştuğuna dair kanıtlar ikna edici değildir. Bu nedenle malnütrisyona bağlı diabetes mellitus yeni sınıflamadan çıkartılmıştır. Önceden malnütrisyona bağlı diabetin bir alt tipi olan fibrokalküloz pankreopati ekzokrin pankreasın bir hastalığı olarak yeniden sınıflandırılmıştır. 5. Bozulmuş glukoz toleransı terimi yeni sınıflamada da korunmuştur. Orta derecede açlık glukozu terimi bozulmuş açlık glukozu olarak adlandırılmıştır. 12 6. Gestasyonel diabetes mellitus, WHO ve NDDG’nin tarif ettiği şekilde korunmuştur. Gebelikte glukoz tolerans bozukluğu için yaygın tarama yerine artık daha selektif tarama önerilmektedir. 7. Hipergliseminin derecesi zamanla altta yatan hastalığa göre değişebilir. Hastalık hiperglisemi oluşturacak kadar ilerlemiş olmayabilir. (şekil-1)11 Aynı hastalık süreci bozulmuş açlık glukozu ve/veya bozulmuş glukoz toleransına sebep olabilir. Bazı diabetli kişlerde kilo kaybı, egzersiz ve oral ajanlar ile yeterli glisemik kontrol elde edilebilir. Bu kişilerin insülin ihtiyacı olmaz. Bir miktar residüel insülin sekresyonu olan, ancak iyi glisemik kontrol için eksojen insülin ihtiyacı olan kişiler ise insülinsiz idare edebilir. Yoğun β hücre yıkımı ve dolayısıyla residüel insülin sekresyonu olmayan kişilerin hayatta kalmaları için insüline ihtiyaçlar vardır. Metabolik bozukluğun şiddeti ilerleyebilir, gerileyebilir veya değişmeden kalabilir. Bu nedenle hipergliseminin derecesi olayın doğasından ziyade altta yatan metabolik olayın şiddeti ve tedavisini yansıtır. 8. Diabetes mellitus tipinin tayini çoğu zaman tanı anındaki şartlara bağlıdır ve pekçok diabetes mellituslu olgu kolaylıkla tek bir sınıfa uymaz. Örneğin, gestasyonel diabetli bir kadının hiperglisemisi doğum sonrası devam edebilir ve aslında tip 1 diabet olarak tanımlanabilir. Alternatif olarak, yüksek doz eksojen steroid nedeniyle diabet gelişen bir kişi glukokortikoidler kesildiğinde normoglisemik hale gelip, rekürren pankreatit ataklarından yıllar sonra tekrar diabet gelişebilir. Bir başka örnek tiazid kullanan kişide yıllar sonra diabet başlamasıdır. Tiazidlerin seyrek olarak hiperglisemi yapıcı etkileri nedeniyle muhtemelen bu hasta tiazidle alevlenen tip 2 diabettir. Bu nedenle klinisyen ve hasta için diabetin tipinin belirlenmesinden çok, hipergliseminin patogenezinin anlaşılması ve etkin tedavi daha önemlidir. 17 13 Tablo- IIIa Diabetes Mellitusun Etyolojik Sınıflandırılması12 I. Tip 1 (genellikle mutlak insülin eksikliğine neden olan β hücre yıkımı sonucu gelişen diabet tipidir) A. Otoimmün B. İdiyopatik II. Tip 2 ( relatif insülin eksikliğinin yanı sıra, insülin rezistansının ön planda olduğu olgulardan, insülin sekresyon defektinin hakim, buna karşın insülin rezistansının da az çok katkıda bulunduğu olgulara kadar farklı klinik diabet formlarını içerir ) III. Diğer spesifik tipler (Tablo-IIIb)12 A. β hücre fonksiyonunda genetik defektler B. İnsülin etkisine ilişkin genetik defektler C. Ekzokrin pankreas hastalıkları D. Endokrinopatiler E. İlaç ya da kimyasal maddelere bağlı diabet F. İnfeksiyonlar G. İmmün kökenli nadir görülen diabet formları H. Diabetle birlikte olan diğer genetik sendromlar IV. Gestasyonel diabetes mellitus 14 Tablo-IIIb Diabetin Diğer Spesifik Nedenleri12 A. β hücre fonksiyonunda genetik defektler 1. 12. kromozom HNF-1α (MODY 3) 2. 7. kromozom glukokinaz (MODY 2) 3. 20. kromozom HNF-4α (MODY 1) 4. 13. IPF-1 (MODY 4) 5. 17. kromozom HNF-1β (MODY5) 6. 2. kromozom NeuroD1 (MODY6) 7. Mitokondrial DNA 8. Diğerleri B. İnsülin etkisine ilişkin genetik defektler 1. Tip A insülin rezistansı 2.Leprechaunism 3.Rabson-Mendenhall sendromu 4.Lipoatrofik diabet 5.Diğerleri C.Ekzokrin pankreas hastalıkları 1.Pankreatit 2.Travma/pankreatektomi 3.Neoplazi 4.Hemokromatozis 5. Kistik fibrozis 6.Fibrokalküllöz pankreopati 7.Diğerleri D.Endokrinopatiler 1.Akromegali 2.Cushing sendromu 3.Glukagonoma 4.Feokromasitoma 5.Hipertiroidizm 6.Somatostatinoma 7.Aldosteronoma 8.Diğerleri E. İlaç ya da kimyasal maddelere bağlı diabet 1.Vakor 2.Pentamidin 3.Nikotinik asit 4.Glukokortikoidler 5.Tiroid hormonu 6.Diazoksid 7.β adrenerjik agonistler 8.Tiazidler 9.Dilantin 10.α interferon 11.Diğerleri F. İnfeksiyonlar 1.Konjenital rubella 2.Sitomegalovirüs 3.Diğerleri G. İmmün kökenli nadir görülen diabet formları 1.Stiff-Man sendromu 2.Anti-insülin reseptör antikorları 3.Diğerleri H. Diabetle birlikte olan diğer genetik sendromlar 1.Down sendromu 2.Klinefelter sendromu 3.Turner sendromu 4.Wolfram sendromu 5.Friedreich Ataksisi 6.Huntington Koresi 7.Laurence-Moon-Biedl sendromu 8.Myotonik distrofi 9 Porfiria 10 Prader-Willi sendromu 11.Diğerleri 15 C. TİP 2 Diabetes Mellitus: Önceleri, insüline bağımlı olmayan diabet (NIDDM) , tip II diabet, yetişkin başlangıçlı diabet olarak isimlendirilen ve tüm diabetlilerin yaklaşık % 90-95’ini oluşturan diabetin bu tipi, insülin direnci olan ve mutlak eksiklikten ziyade çoğunlukla rölatif insülin eksikliği olan bireyleri içerir. Bu kişiler en azından başlangıçta ve sık olarak da tüm hayatları boyunca hayatta kalmak için insülin tedavisine ihtiyaç duymazlar. Bu tip diabetin muhtemelen birçok farklı sebepleri vardır. Her ne kadar spesifik etiyoloji bilinmese de β hücre destrüksiyonu görülmez ve hastalarda tablo-IIIa,b’de gösterilen diabetin diğer nedenlerinden herhangibirisi yoktur.18 Bu tip diabeti olan hastaların tümü obezdir ve obezitenin kendisi de belli bir dereceye kadar insülin direncine yol açar. Geleneksel kriterlere göre obez olmayan hastalar da başlıca abdominal bölgede toplanmak üzere artmış vücut yağ oranına sahip olabilirler. Bu tip diabette ketoasidoz kendiliğinden nadir görülür ve genellikle infeksiyon gibi bir başka hastalığa bağlı stress nedeniyle oluşur. Bu tip diabetin tanısı, hipergliseminin tedrici olarak gelişmesi ve erken dönemlerde sıklıkla, diabetin klasik semptomlarının hasta tarafından farkedilecek kadar şiddetli olmaması nedeniyle uzun yıllar gecikebilir. Ancak bazı hastalarda makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyon gelişme riski artmıştır. Polidipsi, poliüri ve polifaji gibi yakınmalardan ziyade retinopati, nefropati, nöropati ve aterosklerotik kalp hastalığı gibi kronik komplikasyonlarla ilgili yakınmalar hastayı ilk kez hekime getirebilir ve çoğunlukla ilk tanı konulduğunda kronik komplikasyonlar vardır.18,19 16 Diabetin bu tipi normal veya yükselmiş insülin düzeylerine sahip olabilir, bu tip diabetik hastalarda normal β hücre fonksiyonu ve daha yüksek insülin düzeylerinde dahi daha yüksek kan şekerleri oluşacağı tahmin edilir. Bu hastalarda insülin sekresyonu bozuktur ve insülin direncinin kompansasyonu için yetersizdir. İnsülin direncinde, kilo verilmesi ve hipergliseminin farmakolojik tedavisiyle iyileşme olabilir fakat nadiren normale döner. Bu tip diabet oluşma riski, yaş, obesite ve fiziksel aktivite eksikliği ile artar. Daha öncesinde gestasyonel diabeti olan kadınlarda ve hipertansiyon ve dislipidemisi olanlarda daha sık görülür ve değişik ırk ve etnik alt gruplarda farklı sıklıktadır. Tip 1 diabete göre sıklıkla daha güçlü bir genetik yatkınlıkla birliktedir. Mamafih diabetin bu şeklinin genetiği komplekstir ve tam olarak aydınlatılmamıştır.18 II.KARDİYOVASKÜLER OTONOM NÖROPATİ 20,21 Diabetes mellitusun tüm ciddi komplikasyonları arasında üstünde en çok durulanı muhtemelen kardiak otonom nöropatidir (CAN). CAN kalp ve kan damarlarını innerve eden otonom sinir liflerindeki hasar sonucu gelişir ve kalp hızı kontrolünde ve vasküler dinamiklerde anormalliklere neden olur. Kalp hızı değişkenliğinde azalma CAN’ın en erken göstergesidir. Kardiyovasküler otonom nöropati; postural hipotansiyon, egzersiz intoleransı, artmış intraoperatif labilite, asemptomatik iskemi ve myokard infarktüsü sıklığında artma ve myokard infarktüsü sonrası sağkalım beklentisinde azalmayla ilişkilendirilmektedir. Kardiyovasküler otonom nöropati tip 1 diabetiklerin % 17’sinde gelişirken, tip 2 diabetik hastaların % 22’sinde görülmektedir. Ayrıca tip 1’lerin % 9’unda, tip 2’lerin de % 12’sinde borderline disfonksiyon mevcuttur. Diabetiklerde kardiyovasküler otonom nöropatinin sonuçları dramatiktir: 11 çalışmalık bir serinin metaanalizi göstermiştir ki: normal kalp hızı 17 değişkenliği olan diabetiklerin 5.5 yıllık mortalite oranı %5 iken, anormal kalp hızı değişkenliği olanlarda %27’dir.20,21 A. Kardiyovasküler Otonom Nöropati Semptom ve Bulguları 21 Kalp hızı değişkenliğinin kaybolması: Derin soluma veya egzersiz sırasında kalp hızı değişkenliğinde yetersizlik olması bir otonom nöropati bulgusudur ve diabetik olsun ya da olmasın artmış koroner kalp hastalığı riskiyle birliktedir. Diabet Kontrol ve Komplikasyon Konseyi (DCCT) 5 yıllık diabet öyküsü olan hastaların %1.9’unda bu bulgunun bulunduğunu göstermiştir. 5-9 yıllık diabet öyküsü olanlarda %6.2 ve 9 yıldan uzun süre diabet öyküsü olanların ise %12’sinde bu bulguya rastlanmıştır.21 İstirahat taşikardisi: Derin solumayla kalp hızı değişkenliğinde azalma gibi istirahat taşikardisi de erken bir bulgudur. Ancak hafif egzersize kalp hızı cevabı olmaması hemen hemen tam kardiyak denervasyonun bir göstergesidir.21 Kısıtlı egzersiz toleransı: Normalde kardiyak outputu artıran ve kan akımını iskelet kaslarına yönlendiren sempatik ve parasempatik cevaplardaki yetmezlik nedeniyle oluşur. Ayrıca egzersiz toleransı; ejeksiyon fraksiyonunda azalma, sistolik disfonksiyon ve diastolik dolum basıncında düşüş nedeniyle de azalır.21 Düzeltilmiş QT intervalinde uzama (QTc): Sağ ve sol sempatik innervasyon arasındaki dengesizliği gösterir. Rejional sempatik imbalansı ve QTc intervalinde uzama olan diabetik hastalarda artmış aritmi riski olabilir.21 Kan basıncında anormal sirkadyen patern: Bu durumda kan basıncı gece boyu yükselir ve sabahın erken saatlerinde düşer. Bu anormal paternin kardiyovasküler otonom nöropatiye bağlı postural hipotansiyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir.21 18 Örtülmüş koroner kalp hastalığı semptomları: Diabetik hastalarda subklinik otonom nöropati nedeniyle asemptomatik olabilen koroner kalp hastalığı oranı yüksektir. Gerçekten de ağrısız iskemi, otonom nöropatisi olan hastalarda olmayanlara göre önemli ölçüde yüksektir (%38’e karşı %5). Ağrı yokluğu afferent sinirlerde hasar sonucudur. Diabeti olan hastaların %39’unda EKG ile asemptomatik myokard infarktüsü (MI) belirlenmiştir. Sessiz iskemi ve sessiz MI hastalar ağrıyı hissedemeyip yardım isteyemediğinden özellikle tehlikelidir. Asemptomatik MI sonrası mortalitenin %47, semptomatik MI sonrası mortalitenin ise %35 olduğu bulunmuştur. Diabetik olmayan hastalarda akut MI riski sabah en yüksektir. Bu diürnal varyasyon diabetiklerde değişir. Diabetiklerde daha düşük sabah piki ve gece boyunca oluşan infarktüs sıklığında artış görülür. Sabah pikindeki kaybolmanın nedeni CAN’si olan hastalarda sempatovagal dengenin değişmesi ve nokturnal vagal aktivitenin azalmasıdır.Diabetik bir hastada göğsün herhangi bir yerindeki ağrı başka bir sebep bulunana kadar myokard orijinli kabul edilmelidir. Sessiz iskemi düşündürecek diğer ipuçları şunlardır: Açıklanamayan yorgunluk, konfüzyon, ödem, hemoptizi, bulantı ve kusma, terleme, aritmiler, öksürük ve dispnedir.21 B. Otonom Sinir Siteminin Kardiak Fonksiyon Testleri 21 Kardiyovasküler refleks testleri diabetik kardiyovasküler otonom nöropatinin kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesine imkan veren duyarlı, tekrarlanabilir, basit ve noninvaziv testlerdir. Bu testler; istirahat kalp atım hızı, atımdan atıma kalp hızı değişkenliği, valsalva manevrasına kan basıncı cevabı, ayağa kalkmaya kalp hızı ve sistolik kan basıncı cevabı, uzamış egzersize diastolik kan basıncı cevabı QT intervalini içerir: 1. İstirahat kalp atım hızı >100 atım/dak ise anormaldir. 19 2. Atımdan atıma kalp hızı değişkenliği Bir gece önce kahve içimi engellenmelidir Gece hipoglisemilerinden sonra test uygulanmamalıdır Hasta supin pozisyonda dakikada 6 kez solurken kalp hızında dakikada 10 atımın altında değişiklik olması anormaldir Ekspirasyon:inspirasyon R-R oranı > 1.17 ise anormaldir 3. Ayağa kalkmaya kalp hızı cevabı Hasta ayağa kalktıktan sonra 15. ve 30. atımdaki R-R intervali ölçülür 30:15 R-R oranı 1.03’den azsa anormaldir. 4. Valsalva manevrasına kalp hızı cevabı Hasta bir manometrenin ağızlığına 15 saniye boyunca 40 mm Hg basınç uygulayacak şekilde ekspirasyon yapar en uzun R-R: en kısa R-R oranı 1.2 den az ise anormaldir. 5.Ayağa kalkmaya sistolik kan basıncı cevabı Sistolik kan basıncı hasta yatarken ve ayağa kalktıktan 2 dakika sonra ölçülür 30 mmHg’dan fazla düşüş olması anormaldir 10-29 mm Hg arasında düşüş olması borderlinedır 6.İsometrik egzersize diastolik kan basıncı cevabı Hasta maksimum kuvvet oluşturacak şekilde el manometresini sıkar Maksimum gücün %30’u kadar kuvvetle 5 dakika boyunca sıkar Karşı kolda 16 mm Hg’dan az artış olması anormaldir. 7. Elektrokardiyografi QTc’nin 440 msn’den uzun olması anormaldir. 20 Deprese olmuş çok düşük ya da düşük frekans piki sempatik disfonksiyonu gösterir Deprese olmuş yüksek frekans piki parasempatik disfonksiyonu gösterir Azalmış düşük frekans/yüksek frekans oranı sempatik imbalansı gösterir 8. Nörovasküler akım Nosisepsiyona periferik sempatik cevabın noninvaziv lazer dopler ölçümlerini içerir. Artmış istirahat kalp atım hızı ve derin solumaya kalp hızı değişiminin kaybı parasempatik disfonksiyonun primer belirleyicileridir. Sempatik disfonksiyon testleri ayağa kalkmaya, egzersize ve handgrip manevrasına kan basıncı ve kalp hızı cevabının ölçümlerinden oluşur. Azalmış 24 saatlik kalp hızı değişkenliği yeni bir testtir ve standart refleks testlerinden daha sensitif olduğuna ve kardiak otonom disfonksiyonu daha erken tespit edebildiğine inanılmaktadır. Kalp hızı değişiminin 24 saatlik kaydı sempatovagal aktiviteyle regüle edilen anormal sirkadyen ritimleri ortaya çıkarabilir.Vagal disfonksiyonda kalp hızı değişkenliğinin yüksek frekanslı komponenti azalmıştır.Sempatik disfonksiyonda ise düşük frekanslı ve çok düşük frekenslı komponentleri azalmıştır. Dahası ileri kardiyak otonom nöropatide, sempatovagal dengenin göstergesi olan düşük frekans/yüksek frekans oranıyla birlikte her üç kompanent de azalmıştır.21 Kalp hızı değişkenliği derin nefes alma sırasında (ekspirasyon/inspirasyon oranı hesaplanarak),valzalva manevrası sırasında ve ayağa kalkma sırasında değerlendirilebilir.Bu testlerde iki veya daha fazlasında anormallik otonom nöropati tanısı koydurur.Tip1 diabetli hastalar otonom nöropati açısından tanıdan 5 yıl sonra ve daha sonra da senelik olarak değerlendirilmelidir.Tip2 diabeti olan hastalar ise tanı konulduğu anda ve sonrasında da senelik olarak değerlendirilmelidir.21 21 III. DİABETİK HASTADA ANESTEZİ 22,23,24 Diabetli hastalarda operasyon sırasında ortaya çıkan komplikasyonlar, operasyon öncesi sistem bozukluklarıyla yakından ilişkilidir. Bu açıdan özellikle, pulmoner, kardiyovasküler ve renal sistemler yakından incelenmelidir. Diabetli bir hastada en sık perioperatif morbidite nedeni koroner kalp hastalıklarıdır. Cerrahi girişimde bulunulacak diabetik olgular için başlıca risk faktörleri, diabete eşlik eden end-organ hastalıklarıdır (Kardiyovasküler disfonksiyon, renal yetmezlik, kollojen doku hastalıkları, kötü yara iyileşmesi yetersiz granülosit yapımı ve nöropatiler. Dolayısıyla optimal preopreatif şartları sağlamak için end-organ hastalıklarınıın preoperatif değerlendirilmesi ve tedavisi anestezistin odaklanacağı alandır.22,23 Diabet, glukoz molekülünün hemoglobine kovalant olarak bağlanması nedeniyle 02 transportunu etkiler ve β zincirleri arasındaki allosterik etkileşimi değiştirir. Normal hemoglobindeki bu değişikliğin gebe diabetiklerde oksijen saturasyonunu ve eritrosit oksijen transportunu azalttığı gösterilmiştir.25 Diabetin sık görülen komplikasyonlarından biri otonom disfonksiyondur. İyi kontrol edilmemiş diabeti olan hastaların genellikle otonom sinir sistemi hasarı bulunur. Otonom disfonksiyonu olan hastalarda intraoperatif hipotermi riski artmıştır26.Otonom disfonksiyon ayrıca vücudun kan basıncı regülasyon kabiliyetini etkileyerek aşikar ortostatik hipotansiyona neden olur. Ortostatik hipotansiyonun altında yatan mekanizma, uygun vazokonstriksiyonun yokluğudur. Denervasyon ayrıca kalp hızının vagal kontrolünü de etkileyebilir. Atropin ve β blokerlerle görülen kalp hızı değişiklikleri ciddi otonom disfonksiyonu olan hastalarda maskelenmiştir27.Preoperatif dönemde CAN ın belirlenmesi önemlidir çünkü operasyon sırasında vazopressör kullanımını gerektiren hipotansiyon, atropine cevapsız bradikardi ve 22 hatta ani ölümler görülebilir.Otonom sinir sistemi hasarı anestezi seçimini etkiler. Anestezi indüksiyonunda tiyopental ve propofol ile hipotansiyon daha az kardiyovasküler yan etkileri olan etomidat riski daha yüksektir. Bu nedenle indüksiyon için daha iyi bir seçim olabilir22,24. Diabeti olan kişilerde koroner kalp hastalığı riski aynı yaştaki diabetik olmayanlara göre iki kat daha fazladır. Kadınlarda bu risk üç katına çıkar28. Tip2 diabeti olan hastaların miyokard infarktüsü geçirme riski, daha önce infarktüs geçirmiş nondiabetik hastaların yeniden infarktüs geçirme riski kadar büyüktür29. Diabetikler koroner arter hastalığı açısından preoperatif olarak çok dikkatli değerlendirilmelidir. Diabetik hastalarda sessiz iskemi olabileceği hatırda tutulmalıdır. Diabetikler iskemik kalp hastalığının klasik göğüs ağrısı ve sıkışma hissini yaşamayabilirler. Egzersiz kapasitesi ve egzersizle nefes darlığının varlığının sorgulanması altta yatan kalp hastalığı ya da kompansasyon düzeyi hakkında fikir verebilir.24 Diabetik hastalarda gastrointestinal motilite azalmıştır. Motilite inhibisyonu, mide boşalma ve barsak geçiş sürelerini uzatarak indüksiyonda aspirasyon riskini arttırır. Hastalar preoperatif olarak mide asidini nötralize eden ve asid sekresyonunu inhibe eden ajanlarla tedavi edilmelidir. Hızlı indüksiyon ve entübasyon genellikle aspirasyon riskinin en aza indirilmesine yardımcı olur.22,24 Perioperatif ve intraoperatif glisemi kontrol rejimleri çeşitli faktörlere dayanır. İlk olarak tip1 ve tip2 diabet ayrımı önemlidir. Tip1 diabet hastaları insülinsiz kaldıklarında ketonemi açısından risk altındadırlar. Cerrahi uygulanan hastada ketoz riski artar. İkinci olarak kan şekeri düzeylerinin uzun süreli kontrolü peroperatif idareyi etkiler. HbA1c, geçmiş 2-3 aylık glukoz kontrolünü değerlendirmede en doğru yoldur. HbA1c’nin arttığı durumlarda diabetin komplikasyonları artar. Kan glukozunun intraoperatif olarak nasıl kontrol edilmesi 23 gerektiğine karar vermede hastanın preoperatif normal ekzojen insülin ihtiyacı önemlidir. Ayrıca cerrahinin büyüklüğü de tedaviyi belirlemede önemli role sahiptir. Başarılı intraoperatif glukoz yönetimi dikkatli monitörizasyona dayanır. Diyetle kontrol edilen bir diabetik hastaya uygulanacak kısa süreli cerrahide glisemi kontrolü genellikle perioperatif oral alım başlayana kadar her 3 saatte bir glukoz tayini ile sağlanabilir 30,31. Preoperatif fizik muayene ve anamnez ciddi nöropatiyi ortaya çıkarabilir. Nöropati; ortostatik hipotansiyon, senkop epizodları, mono ya da polinöropati, erektil disfonksiyon ya da mesane disfonksiyonu ve EKG de R-R variabilite kaybı şeklinde ortaya çıkabilir. Hastalar bunların dışında şu bulgularla prezente olabilirler: Familyal olmayan kısa boy, serebrovasküler hastalık, renal disfonksiyon, mikroalbüminemi, gergin ve balmumu gibi bir cilt v.b. Diabetik hastaların tahmini olarak %30-40’ında atlantooksipital eklemin glikozilasyonu eklem hareketini sınırlayabilir ve havayolu yönetiminde zorluklara neden olabilir.(Stiff-neck sendromu)32,33 HbA1c düzeyi hipergliseminin ciddiyetini değerlendirmede uygun bir labaratuar incelemesidir ve artmış komplikasyon riskiyle doğru orantılı olduğu gösterilmiştir. Tersi olarak daha düşük HbA1c değerleri azalmış riskle ilişkilidir ve diabetik bakımın kalitesinin bir ölçüsü olarak tanımlanabilir. HbA1c en iyi son 1-2 aylık kan glukoz kontrolü hakkında ipucu verir ve DM tanısında altın standart olan OGTT yerine kullanılabilir.34 Preoperatif olarak ölçülen HbA1c düzeyi anesteziste hastanın son birkaç aylık kan glukoz düzeyi hakkında makul bir fikir verir ve bu ölçüm preoperatif ve intraoperatif insülin ihtiyacını değerlendirmede kullanılabilir. Cerrahi altındaki diabetik hastayı tedavi etmede seçilen rejim diabetin ciddiyetine ve cerrahinin büyüklüğüne bağlıdır. Diabetik hasta için sık glukoz monitörizasyonu ve insülin uygulanmasına ihtiyaç vardır. Uzun etkili insülin ve oral hipoglisemik ajanların preoperatif 1 ya da 2 gün önce kesilmesi önerilmektedir. Uygulamadan 24 hemen önce saptanan glukoz düzeyine göre kısa etkili insülin her 4-6 saatte bir s.c. olarak uygulanabilir. Biguanid grubu oral hipoglisemik olan metformin düşük bir laktik asidoz riskine sahiptir (0,003/1000 hasta). Bu düşük riske rağmen orta düzeyde renal disfonksiyonu (serum Cr erkekte >1,5mg/dl ya da kadında 1,4 mg/dl), konjestif kalp yetmezliği, yeni geçirilmiş miyokard infarktüsü ya da hipoksiye neden olabilecek başka herhangi bir durumu olan, alkol kullanan ve hepatik disfonksiyonu olan hastalarda metformin kullanılmamalıdır. İ.V. kontrast madde kullanılan herhangi bir girişimdem 24 saat önce ve en az 48 saat sonrasına kadar metformin kesilmelidir. Ancak renal fonksiyon tekrar değerlendirildikten ve normal bulunduktan sonra başlanabilir35,36. Hiperglisemi belirlenmesi sonrası sabit insülin dozlarının uygulanması başarısızlığa neden olur. Küçük modifikasyonlar ise kontrolü kolaylaştırır. Dozlar kan şekeri cevabına göre seçilmeli ve her 4-6 satte bir uygulanmalıdır. Glukoz düzeyi 60mg/dl nin altında ise insülin dozu en azından 1 saat ertelenmeli, i.v. %50 Dekstroz 0,01-0,02ml/kg/dk dozda verilmeli ve kan şekeri saatlik olarak monitörize edilmelidir. Suplemental dekstroz infüzyonu olmaksızın kan şekeri 125mg/dl’nin üzerine çıktığında sonraki insülin dozu %20-40 oranında azaltılmalıdır. Glukoz <100mg/dl ya da <125mg/dl ve düşme eğilimindeyse dekstroz infüzyonuna saatlik ölçülen kan şekeri 125mg/dl nin üzerinde olana kadar sürdürülmelidir ve sonrasında %10-20 daha düşük bir insülin dozu uygulanmalıdır. Glukoz düzeyi 100-200mg/dl ve stabil ise mevcut insülin dozu ve uygulama aralıklarına devam edilmelidir. Kan şekeri 200-350 mg/dl arasında ise insülin dozu %10-20 arttırılır. Kan şekeri >350mg/dl ise insülin dozu %20-40 oranında arttırılır24. Cerrahi günü, öğünün alınması gereken saatte 2mg/kg/dk dekstroz infüzyonuna başlanır ve preoperatif kan şekeri ölçülür. İnsülin alan hastalar için normalde aldıkları insülin 25 dozuna ve o andaki glukoz düzeyine göre insülin infüzyonuna başlanır (25U/ml olacak şekilde 0,5-1,25Ü/saa).Kan şekeri saatlik olarak takip edilir ve infüzyon hızı kan şekeri 100200 mg/dl olacak şekilde ayarlanır. Glukozürinin böbrek eşiğinde düşmeye bağlı olmadığının ortaya konması için kan şekeri düzeyi stabilleştikten sonra idrarda şeker ve keton cisimleri kontrol edilmelidir24. Glukoz kontrolü için günde 50 ünitenin üstünde insüline ihtiyacı olan, kötü kontrol edilmiş diabeti olan ya da major cerrahi geçirecek hastalarda daha yoğun monitörizasyon ve tedavi rejimi önerilmektedir. Uzun ve orta etkili insülin kesilmeli ve hasta perioperatif i.v. insülin infüzyonu ya da s.c. insülinle tedavi edilmelidir. Bu hastalarda gastroparezi olabileceğinden oral gıda alımı anesteziden 12 saat önce kesilmelidir. Hastalar ameliyat sabahı ve bir gece önce bir H2 reseptör blokeriyle birlikte metoklopramid gibi gastrik boşaltıcı bir ilaçla tedavi edilmelidir. Çünkü gastrointestinal trakt otonom nöropati için primer hedeftir. Yutma güçlüğüyle birlikte özefageal disfonksiyon, konstipasyon ya da diyare görülebilir. Oral sıvı-gıda alımı kesildiğinde dekstroz içeren idame solüsyonları 2mg/kg/dk hızda başlanmalı ve girişim süresince devam ettirilmelidir. Kan şekeri ölçümüne, indüksiyondan önce başlanmalı ve postoperatif stabilizasyon sağlanana kadar saatlik olarak ölçülmelidir. İdrarda keton cisimleri ölçümü her 6 saatte bir yapılmalıdır. Başlangıçta 1-2 ü/saat olacak şekilde insülin infüzyonu başlanmalı ya da bir gün önce iyi kontrol sağlandıysa saatlik olarak insülin uygulanmalıdır. Obez, karaciğer hastalığı olan, steroid tedavisi alan ya da ciddi enfeksiyonu olan hastalarda daha yüksek insülin dozlarına ihtiyaç duyulur. Kan şekeri düzeyleri 100-200 mg/dl ve idrarda keton testlerinin sonuçları negatif olacak şekilde tutulmalıdır. Kardiyopulmoner bypass gibi stresli girişimlerde çok daha yüksek dozlar (≤80 26 ü/saat) gerekebilir37. Kan şekeri düzeyi stabilleştiğinde ve 3 saatte bir ölçümle istenilen düzeye erişildiğinde ölçüm sıklığı azaltılabilir24. Hastaya makul glukoz kontrolü (<250mg/dl) sağlamanın diğer bir yolu; tüm kısa etkili insülinleri kesip operasyon sabahı orta ya da uzun etkili insülin dozunun yarısını vermektir. Bu metodda preoperatif, intraoperatif ve postoperatif glukoz ve elektrolit monitörizasyonu sağlamak kaçınılmazdır. %5 dekstrozun başlangıçtaki 75ml/saat infüzyonundan sonra dikkatli titrasyonuyla hipoglisemi ve hiperglisemi önlenir. Eksojen insülinin uygun kullanımıyla diabetik ketoasidoz, dehidratasyon,bozulmuş yara iyileşmesi ve elektrolit imbalansı en aza indirilebilir. .Morbidite ve mortaliteyi etkileyebilen insülin tedavi metodu ya da kan glukoz aralığı hakkında oluşmuş bir fikir birliği yoktur38. Genel anestezi tercih ediliyorsa , gastroparezi nedeniyle hızlı indüksiyon uygulanmalıdır. Diabetiklerde serebrovasküler, periferik vasküler hastalıklar ve kardiyovasküler infarktlar 2-10 kat daha sıktır. Bu hastalarda labil kan basıncı ve otonom vasküler hastalığa bağlı miyokardiyal iskemi riskini azaltmak için geliştirilmiş yöntemler; indüksiyon stresini azaltmak için β Blokaj, kardiyopulmoner depresyonu minimalize etmek için narkotik ağırlıklı anestezi, artmış koroner arter hastalığı riski nedeniyle profilaktik nitrogliserin kullanımını kapsar. Diabetle birlikte sık görülen obezite ve servikal eklem sertliği hava yolu yönetimini zorlaştırabilir. Diabetle ilgili kardiyovasküler hastalıklar sıklıkla invaziv monitörizasyon gerektirirler24. 27 IV.ETOMİDAT 39 Şekil-2 Etomidatın kimyasal yapısı 39 Etomidat 1964’te sentezlenmiş40 ve klinik kullanıma41 1972’de girmiştir. En önemli özellikleri hemodinamik stabilite, minimal solunum depresyonu, serebral koruma ve tek doz veya sürekli infüzyon sonrası hızlı derlenmeye olanak sağlayan farmakokinetiğidir. Ayrıca, etomidatın hayvanlarda tiyopentalden daha geniş bir güvenlik aralığı vardır. Hayvanlarda etomidatta median efektif doz / median letal doz [ED50 / LD50] oranı 26,4 iken tiyopentalde 4,6 dır42. Bu yararlı özellikleri etomidatın anestezi indüksiyonunda, anestezinin idamesinde ve yoğun bakım hastalarının uzun süreli sedasyonunda yaygın olarak kullanımını sağlar. Ancak bazı raporlar etomidatın gerek tek doz gerekse infüzyon sonrası steroid sentezinde geçici inhibisyona yol açabileceğini bildirmektedirler43-45. Bu etki diğer küçük dezavantajlarla (enjeksiyon sırasında ağrı, süperfisyel tromboflebit, myoklonus ve göreceli olarak daha yüksek bulantı ve kusma) birlikte düşünüldüğünde birçok makalede etomidatın modern anestezi pratiğinde kullanımının sorgulamasına neden olmaktadır46-48. Bazı yayınlardan sonra ilacın kullanımının önemli ölçüde azalmasına rağmen, indüksiyon dozunda ya da minik doz infüzyonundan sonra önemli adrenal supresyonu tanımlayan yeni yayınların yokluğu ve ilacın yararlı fizyolojik profilinin ortaya çıkarılmasından sonra kullanımı yaygınlaşmıştır. 28 A.Fizikokimyasal Özellikleri Etomidat bir imidazol derivesidir. Kimyasal yapısı R-(+)-fentiletil-1H-imidazol-5 karboksilat sülfat’tır42 (Şekil-2)39.Etomidat 2 izomer olarak bulunur.Yalnızca (+) izomeri hipnotik olarak aktiftir. Moleküler ağırlığı 342,36 kd.’dur49. Etomidat suda çözünmez ve nötral bir solüsyonda stabil değildir. Bu yüzden etomidat solventle formülize edilebilmiştir 50. USA’da PH 6.9’da osmolalitesi 4640 mOsm/Lt olarak 2mg/ml propilen glikol (%35 volümde) solusyonu kullanılmıştır. Avrupa’da yan etkilerini azaltıcı bir formülasyon olan lipid emülsiyonu piyasaya sürülmüştür.51 Şu an ülkemizde de lipid emülsiyonlu formu kullanılmaktadır. Tiyopentalden farklı olarak nöromusküler blokerler, vazoaktif droglar ya da lidokain gibi sık kullanılan anestezik ajanlarla karıştığında presipitasyona neden olmaz.52 B.Metabolizma İndüksiyon ve Anestezinin İdamesi Etomidat karaciğerde primer olarak ester hidroliziyle ana metaboliti olan karboksilik asid türevine dönüştürülerek ya da N-Dealkilasyonla metabolize edilir. Ana metaboliti inaktiftir. İlacın yalnızca %2 si değişmeden idrarla atılırken metabolize edilen kalan kısmın %85’i böbreklerden, %13’ü de safrayla atılır.52 Etomidat hem anestezi indüksiyonunda hem de idamesinde kullanılmaktadır. İndüksiyon dozu 0,2-0,6 mg/kg dır.41,50,53,54 Opioid, benzodiazepin ya da barbitürat premedikasyonuyla indüksiyon dozu azaltılabilir. 0,3 mg/kg’lık rutin indüksiyon dozu sonrası anestezi başlagıcı hızlıdır (bir kol beyin dolaşım zamanı) ve tiyopental ya da metoheksital ile elde edilene eşittir.41,50,55 Tek indüksiyon dozundan sonraki anestezi süresi dozla doğru orantılıdır. Herbir 0,1 mg/kg’lık doz yaklaşık olarak 100 saniye şuur kaybı sağlar.56 Etomidatın bolus ya da infüzyon şeklinde tekrarlanan dozları hipnoz süresini uzatır. Multipl dozlarından ya da infüzyonundan sonraki derlenme genellikle hızlıdır.41,53,57-61 Fentanilin 29 küçük dozlarının eklenmesi kısa süreli operasyonlar için gerekli etomidat dozunu azaltır ve daha erken uyanmaya imkan sağlar. Çocuklarda 6,5 mg/kg dozunda rektal uygulamayla indüksiyon sağlanabilir ve hipnoz 4 dakika içinde gelişir.Bu dozda etomidat hemodinamiyi değiştirmez ve geri dönüş de hızlıdır.62 Anestezinin hipnotik komponentinin sürdürülmesinde, idamede etomidatın kullanılmasına ilişkin çeşitli infüzyon şemaları tasarlanmıştır. İnfüzyon rejimlerinin tümü hipnoz için gerekli olan 300-500 ng/ml’lik plazma düzeyini tutturmayı amaçlar. İki ve üç kademeli infüzyonların her ikisi birden başarıyla kullanılmıştır. Bu rejimler şunlardır: a) Başlangıçtaki 10 dakikalık 100μg/kg/dk hızlı infüzyonu takiben 10μg/kg/dk sürekli infüzyonu. b) 3 dakika 100μg/kg/dk infüzyon sonrası 27 dakika 20μg/kg/dk infüzyonu ve sonrasında 10μg/kg/dk sürekli infüzyon. Bu uygulama şekilleriyle şuur kaybı 100-120 saniyede ortaya çıkar. İnfüzyon genellikle istenen uyanma zamanından 10 dakika önce sonlandırılır.63 C.Farmakokinetik Etomidatın kinetikleri en iyi açık 3 kompartman modeliyle açıklanabilir. Başlangıç dağılım yarı ömrü 2.7 dakika, redistribisyon yarı ömrü 29 dakika ve eliminasyon yarı ömrü 2.9-5.3 saattir. 0,5±0,9 hepatik ekstraksiyon oranıyla birlikte etomidatın hepatik klirensi yüksektir (18-25 ml/kg/dk). Bu yüzden hepatik kan akımını etkileyen droglar etomidatın eliminasyon yarı ömrünü değiştirir. Etomidat bolusunun etkinliğinin ortadan kalkmasında ana mekanizma redistribüsyon olduğundan hepatik disfonksiyon hipnotik etkinin geri dönüşümünü önemli ölçüde etkilemez. Kararlı durumda dağılım hacmi 2,5-4,5 L/kg’dır. 63,64 Proteine bağlanma oranı %75’tir. Serum proteinlerinin miktarını değiştiren hepatik ya da renal hastalıklar gibi patolojik durumlarda proteine bağlanmamış fraksiyonun miktarı artar ve 30 verilen tek etomidat dozu farmakodinamik etkilerde artışa neden olabilir.65 Domuzlarda oluşturulmuş bir hemorajik şok modelinde MAP=50 mmHg iken etomidatın farmakokinetik ya da farmakodinamik etkilerinin değişmediği görülmüştür.66 Diğer i.v. anesteziklerle aynı modelde etomidatla görülene zıt bir şekilde çarpıcı değişiklikler meydana gelmiştir. Sirozlu hastalarda dağılım hacmi iki katına çıkmıştır fakat klirens normaldir. Sonuç eliminasyon yarı ömrünün normalin iki katı olmasıdır.67 Net sonuç başlangıç distribisyon yarı ömrü ve klinik etkilerin değişmemesidir. Etomidatın dağılım hacmi ve klirensi yaşla birlikte azalır.68 Göreceli olarak kısa eliminasyon yarı ömrü ve hızlı klirensi etomidatı, tek doz, tekralayan dozlar ve sürekli infüzyon şeklinde kullanım için uygun bir ajan yapar. D.Farmakokinetik Santral sinir sistemi etkileri Etomidatın SSS’ne primer etkisi hipnozdur ve 0,3 mg/kg indüksiyon dozundan sonra bir kol beyin dolaşım zamanında oluşur. Analjezik etkinliği yoktur. Anestezi idamesi için gerekli plazma düzeyi ortalama 300-500ng/ml, sedasyon için 150-300ng/ml dir. Uyanma dozu 150-250 ng/ml dir.63,69 Etomidatın hangi yolla hipnoz oluşturduğu anlaşılamamıştır ancak GABA adrenerjik sistem üzerinden etkili olduğu düşünülmektedir. Etkisi GABA antagonistleriyle antagonize edilebilir. Hipnotik etkisinde β2 ve β3 subünitleri GABAA α1 subünitinden daha önemli gibi görünmektedir.70 0,2-0,3 mg/kg etomidat ortalama arter basıncını (MAP) değiştirmeksizin serebral kan akımında (CBF) %34 serebral oksijen tüketim hızında (CMRO2) %45 azalmaya neden olur. Böylece serebral perfüzyon basıncı değişmez ya da arttırılır ve serebral O 2 sunum-tüketimine net etkisi yararlı yöndedir.71 31 EEG de burst supresyon yapan etkin dozlarda verildiğinde intrakranial basıncı (ICP) artmış olan hastalarda ICP’yi %50’ye kadar azaltır. ICP hemen hemen normal değerlere kadar azalır. ICP’deki düşüş entübasyon sonrası dönemde de devam eder. Etomidatın ICP üzerindeki etkilerinin devamı için yüksek infüzyon hızlarında (60μg/kg/dk) verilmesi gereklidir. Tiyopental gibi diğer nöroprotektif ajanlardan farklı olarak ICP’deki düşme ve burst supresyonun devamı MAP’daki azalmayla ilişkili değildir. Çünkü etomidat uygulanmasından sonra serebrovasküler reaktivite hala devam etmektedir. Etomidatla birlikte hiperventilasyon uygulanması ICP’de teorik olarak daha fazla düşüş sağlar. Hayvanlarda akut iskemik kortikal hasardan sonra beyin hasarını azaltmıştır. Yapılan bir hayvan deneyinde etomidatın nöroprotektif kalitesinin tiyopentale eşit ve isoflurandan yüksek olduğunu bildirilmiş olsa da, etomidatın nöroprotektif kalitesi hakkında bir fikir birliği yoktur. 57,72 Beyin sapı gibi daha derin yapılar etomidatın iskemik korumasından etkilenmiyor olabilir.73 0,3 mg/kg lık bir doz intraoküler basıncı %30-60 düşürür.Tek doz uygulanımından sonraki intraoküler basıç azalması 5 dakikada sonlanırken , 20μg/kg/dk lık infüzyonuyla basınç azalması sürdürülebilir.74,75 Etomidat EEG de barbitüratlarla aynı değişikliklere neden olur. Başlangıçta keskin β burst ile birlikte α dalga amplitüdünde bir artma vardır. Sonrasında ise periodik burst supresyonunun ortaya çıkışından önce, keskin olmaya başlayan delta dalga aktivasyonuyla birlikte delta-teta dalgaları ortaya çıkar. EEG cevabı açısından tiyopentalle arasındaki en önemli fark indüksiyonun başlangıç fazında β dalgalarının olmamasıdır. Etomidat grand mal nöbetlerle ilişkilidir ve epileptojenik fokuslarda artmış EEG aktivitesi oluşturduğu gösterilmiştir. Bu özelliği cerrahi ablasyondan önce intraoperatif olarak nöbet fokusunun belirlenmesinde yararlı bulunmuştur. Etomidat ayrıca miyoklonik hareketlerin sıklığını 32 arttırır. Miyoklonusun nöbet benzeri EEG aktivitesiyle ilgili olduğu düşünülmemektedir. Premedikasyon uygulanmamış hastalarda etomidat verilmesi hastaların %22 sinde EEG aktivitesinde artışla sonuçlanırken bu artış tiyopental verilmiş olanlarda %17 dir. Miyoklonik hareketlerin ya beyin sapı ya da derin serebral yapılardan kaynaklandığına inanılmaktadır.41,76,77 Etomidatın somatosensorial uyarılmış potansiyeller üzerine etkisi inhalasyon anestezikleriyle oluşana benzerdir. Etomidat da aynı şekilde latentlikte doza bağımlı artış ve erken kortikal komponentlerin amplitüdünde azalma oluşturur. Kortikal somatosensoriyel uyarılmış potansiyellere üst ekstremitenin latentliği ve amplitüdü 0,4 mg/kg etomidattan sonra pozitif olarak etkilenir. Etomidat teorik olarak anestezi indüksiyonundan sonraki hızlı pozisyon verme sürecindeki nörolojik defisiti gizleyebilir. Etomidat uygulanmasından sonra beyin sapı uyarılmış cevapları değişmez. Transkranial stimülasyon uygulanmasında uyarılmış motor cevaplar monitörize edildiğinde amplitüd depresyonunun az olması nedeniyle etomidat propofole göre üstün olabilir.78,79 Solunum sistemi etkileri Etomidatın solunum üzerine etkileri minimaldir. Ne reaktif havayolu hastalığı olanlarda ne de olmayanlarda histamin salınımını indüklemez. Etomidat CO2’e solunum cevabını baskılar. Ancak metoheksitalin eşit dozuyla karşılaştırıldığında etomidatla ventilasyonun kontrolü daha iyidir. Aynı şekilde metoheksitalin eş dozuyla karşılaştırıldığında etomidatla, oklüzyon basıncına cevap daha az deprese olur. Etomidatla indükdiyon, bazen PaO2’yi değiştirmeyip PaCO2’de hafif bir artışla (%15) sonuçlanan bir apne periyodunun takip ettiği bir hiperventilasyon oluşturur. Apne insidansı premedikasyonla değişir. Etomidatla 33 anestezi indüksiyonu sırasında hıçkırık ve öksürük görülebilir ve insidensi metoheksitalle aynıdır.50,59,80,81 Laboratuar modellerine göre kontrakte olmuş trakeal halkaların gevşemesinde etomidatın propofol kadar etkin olduğu düşünülmektedir. Ancak muskarinik agonistlerle oluşturulan trakeal halka kontraksiyonunu önlemede propofolden daha az etkindir.82 Etomidat reseptör aktivasyonuyla oluşan endotelyal Ca+2 geçişini inhibe ederek NO ve EDHF ile ilişkili komponentleri inhibe eder. Bu da asetilkolin ve bradikininin pulmoner arter vazorelaksan etkisini azaltır. Pulmoner vasküler tonus üzerine olan bu etkiler ketamin ve propofolle elde edilenle aynıdır.83 Kardiyovasküler sistem etkileri Kardiyovasküler sisteme olan minimal etkisi etomidatı diğer hızlı etkili indüksiyon ajanlarından ayırır. Nonkardiyak cerrahi uygulanacak kardiyak hastalara etomidatın 0,3 mg/kg indüksiyon dozunun uygulanmasıyla kalp hızı, ortalama arteriel basınç, ortalama pulmoner arter basıncı, pulmoner kapiller wedge basıncı, santral venöz basınç, atım volümü, kardiyak indeks ve pulmoner ve sistemik vasküler rezistansta hemen hemen hiç değişiklik oluşmaz. Normal indüksiyon dozunun %50 fazlası olan 0,45 mg/kg uygulanmasında ise kardiyovasküler parametrelerde minimal değişiklik oluşur. İskemik kalp hastalığı ya da kapak hastalığı olanlarda 0,3 mg/kg indüksiyon dozuyla kardiyovasküler parametrelerde minimal değişiklik oluşturur. Mitral ya da aortik kapak hastalığı olanlarda, kalp kapak hastalığı olmayanlara göre ortalama arteriel basınçta yaklaşık %20 azalma meydana gelir. Yetmezlikli ve yetmezliği olmayan kalplerden elde edilmiş izole miyokard kası stripleri etomidatın doza bağımlı bir negatif inotropik etki oluşturduğunu göstermiştir.Bu etki β adrenerjik 34 stimülasyonla geri döndürülebilir. Klinik terapötik konsantrasyonlarıyla negatif inotropik etkinliğinin minimal olduğu ve klinik olarak anlamlı olmadığı görülmüştür.84,85 18 mg etomidat indüksiyonu ve 2,4 mg/dk infüzyonundan sonra miyokardiyal kan akımında ve O2 tüketiminde %50 azalma oluşurken, koroner sinüs kanı O2 saturasyonunda %20’den %30’a kadar bir artış meydana gelir. Böylece miyokardiyal O2 sunum-tüketim oranında değişiklik olmaz. QT intervaline etkisi minimaldir.86,87 Etomidatla görülen hemodinamik stabilite bir ölçüde sempatik sinir sistemi ve baroreseptör fonksiyonu üzerine etkisinin olmamasına bağlıdır. Ama analjezik etkinliği olmadığından laringoskopi ve entübasyona sempatik cevabı tamamen ortadan kaldırmaz. İndüksiyon ve entübasyon süresince hemodinamik değişiklikleri en aza indirmek amacıyla genellikle fentanil (1,5-5 μg/kg) etomidatla kombine edilir.55,88 30 hastanın alındığı küçük bir çalışmada vasküler işlemler uygulanması sırasında etomidat alanlar tiyopentalle karşılaştırıldığında etomidat alanlarda trombosit fonksiyonlarında azalma (kanama zamanında uzama, ADP ve kollejenle indüklenen trombosit agregasyonunda azalma) ve kan kaybında artma olduğu saptanmıştır.89 Endokrin etkiler Etomidatın endokrin etkilerine olan ilgi Ledingham ve öğrencileri tarafından 1983 de yayımlanan bir makaleye dayanmaktadır. Bu makale 5 gün ya da daha fazla mekanik ventilasyon uygulanmış yoğun bakım hastalarında etomidatın sedatif ajan olarak uzun süreli infüzyonuyla ilgiliydi. Bu araştırmacılar mekanik olarak ventile edilen multitravma hastalarındaki mortalite oranının 1981-1982 arasında aynı şekilde tedavi edilen 1979-1980 arasındaki hastalardan daha yüksek olduğuna dikkat çekmişlerdir. Daha önceki hastalara sedasyon amacıyla morfin ve benzodiazepin uygulanırken 1981-1982 arasındaki hastalara 35 sedasyon amacıyla primer olarak etomidat uygulanmıştır. Artmış mortalite nedeninin uzun süreli etomidat infüzyonuna sekonder olarak gelişen adrenokortikal supresyona bağlı olduğu kabul edilmiştir. Başka bir yoğun bakımda etomidat uygulanan aynı hastalarda mortalite riski artmamıştır. Bu hastaların travma ptotokolünün bir parçası olarak yüksek doz steroid aldığı görülmüştür. Bu bulgular adrenokortikal supresyon hipotezini doğrulamada yardımcı olmuştur.44,90 Etomidatla ortaya çıkan bu spesifik endokrin etkiler 11-deoksikortizolü, kortizole çeviren 11-β-hidroksilaz enziminde doza bağımlı reversibl inhibisyona ve 17-α-hidroksilaz üzerindeki relatif olarak daha düşük etkiye bağlıdır. Bu etkiler 11-deoksikortizol ve 17hidroksiprogesteron gibi kortizol prekürsörlerinde ACTH daki kadar yüksek bir artışla sonuçlanır.11-β-hidroksilaz ve daha az oranda 17-α-hidroksilazdaki blokajın etomidat bağlayan sitokrom P450’nin serbest imidazol radikaline bağlı olduğu ortaya çıkmıştır. Bu blokaj insanda steroid sentezi için gerekli olan askorbik asid resentezinin de inhibisyonuna neden olur. Sitokrom P450’ye bağımlı 11-β-hidroksilaz enziminde blokaj, ayrıca minerolokortikoid üretiminde azalma ve ara ürünlerde (11-deoksikortikosteron) artışla sonuçlanır. Etomidat uygulanmasından sonra vitamin C desteği yapılması kortizol düzeylerini normale çevirir.Tek doz uygulanmasından sonra adrenokortikal supresif etkisinin minimum olduğunun gösterilmesiyle etomidatın anestezi indüksiyonundaki kulanımı artmıştır. Geniş olmayan prospektif çalışmaların toplanmış olmasına rağmen yalnızca birkaç küçük çalışma indüksiyon dozundan sonra ortaya çıkan adrenokortikal supresyonun kesin biçimini anlamaya olanak sağlamıştır.45,46,47,91,92 Minör periferik cerrahi uygulanan sağlıklı hastalarda etomidatla plazma kortizol düzeylerinin indüsiyon öncesi düzeylerine göre operasyon sonrası 1 saate kadar hafifçe 36 azaldığı gösterilmiştir. Ortalama kortizol düzeylerinin çok azı normal sınırların altına düşmüştür. Etomidatın inhibe ettiği 11-β-hidroksilazın substratı olan 11-deoksikortikosteron, tiyopental kontrol grubuyla karşılaştırıldığında etomidatla çok yüksek düzeylere çıkmıştır. Başka bir çalışmada ortopedik hastalara etomidat indüksiyonu ve sonrasında infüzyonu (ortalama 68 mg) uygulandığında adrenokortikal supresyon postoperatif 6. saate kadar gözlenmiş ve operasyon sonrası 20 saatte normale dönmüştür. Postoperatif kortizol düzeyleri etomidat alan hastalarda midazolam indüksiyonu uygulanan hastalara göre anlamlı oranda yüksek bulunmamıştır. Yapılan bir çalışmada94 etomidatla ortalama kortizol düzeyleri postoperatif tüm zamanlarda normal sınırlarda kalmıştır. Etomidatın indüksiyon dozları değerlendirildiğinde diğer çalışmalar da benzer sonuçlar ortaya koymuştur. Kısa süreli adrenokortikal supresyona bağlı yan etkiler rapor edilmemiştir.45,93,94 Klinik sekel olmaksızın adrenolortikal supresyon saptanan prospektif etomidat çalışmalarının hiçbiri yeterli güvenilirlilikte bulunmamıştır. Nedeni bu çalışmaların yüksek stresli prosedürlerde yapılmamış olmasıdır.Bu tür girişimlerde major strese cevap olarak ortaya çıkan yüksek kortizol düzeyleri oluşması beklenen bir cevaptır ve etomidatın ACTH’ya blokaj etkisi zararlı olabilir.1993 te yüksek stresli prosedürlerde etomidat indüksiyonunun retrospektif ve küçük bir analizi olan bir çalışma yayımlanmıştır.Adrenokortikal fonksiyonun belirtileri ve indüksiyon dozunda etomidat alan hastalardaki perioperatif prognoz ,tiyopental alan kontrol gurubuyla karşılaştırılmıştır. Perioperatif yara enfeksiyonu,sepsis, diğer farklı enfeksiyonlar, miyokard infarktüsü, hipotansiyon sıklığıyla perioperatif vazopressör ve inotropik desteğe ihtiyaç ve postoperatif dönemde sodyum düzeyleri sürekli olarak değerlendirilmiştir.Yüksek stresli prosedürlerde, etomidat alan hastalarla diğer indüksiyon ajanlarının uygulandığı hastalar arasında herhangi 37 bir fark bulunamamıştır.1994’te koroner arter bypass cerrahisi süresince ve sonrasındaki kortizol düzeyleri etomidat/fentanil ile TİVA uygulanan (ortalama etomidat dozu 87±3mg) hastalarla midazolam/fentanil ile TİVA uygulanmış olan hastalar arasında karşılaştırılmıştır. İndüksiyondan sonraki 1 saat dışında kortizol düzeyleri etomidat gurubunda midazolam gurubuna eşit ya da fazlaydı. Bir bulgu göstermekteydi ki ; etomidatın göreceli olarak yüksek dozlarına rağmen yüksek stresli cerrahiye vücudun yeterlilik kapasitesi hala mevcuttu. Bu çalışma ayrıca etomidatın majör cerrahide kullanımının güvenli olduğunu göstermiştir.95 Özetle şu 3 nedenle etomidat indüksiyonundan sonraki geçici adrenokortikal supresyon klinik olarak anlamlı değildir: 1)Milyonlarca kullanımına rağmen etomidat indüksiyonuna bağlı herhangi bir negatif klinik etki saptanmamıştır. 2)Etomidat indüksiyonundan sonra kortizol düzeylerinin çok azı genellikle düşük ya da normal sınırlarda kalır ve adrenokortikal supresyon görece olarak kısa süreli bir olgudur. 3)Yüksek stresli cerrahi etomidatla oluşan adrenokortikal supresyona neden olabilir.39 Diğer etkiler Etomidat, stabil hemodinami ve minimal respiratuar depresyon oluşturmasına rağmen indüksiyonda kullanıldığında bulantı, kusma, enjeksiyon sırasında ağrı, miyoklonik hareketler ve hıçkırık gibi birçok yan etkiye neden olabilir. Etomidatla %30-40 gibi yüksek oranlarda bulantı ve kusma görülürken metoheksital ve tiyopentalle %10-20 gibi bir sıklık bildirilmiştir. Fakat bazı çalışmalarda fark olmadığı gösterilmiştir. Lipit emülsiyonu içindeki etomidatın postoperatif bulantı oranı propofole eşittir.96 Etomidata fentanil eklenmesi bulantı ve kusma sıklığını daha da arttırır. Etomidat anestezisinin en önemli dezavantajı bulantı ve kusmadır. Bulantı ve kusma eğilimi olan hastalarda etomidat kullanımından kaçınılmalıdır.58,59,60 38 Etomidat enjekte edilen vende, enjeksiyondan 48-72 saat sonrasına kadar süperfisyal tromboflebit gelişebilir. 21 gauge gibi dar bir i.v. kanül kullanılarak etomidat tek başına uygulandığında %20 gibi yüksek bir oranda tromboflebit görülebilir. İntraarteriel enjeksiyonu lokal ya da vasküler bir hasara neden olmaz. Enjeksiyon sırasında ağrı oluşumu propofole eşit sıklıkta görülür ve enjeksiyonundan önce lidokain uygulanmasıyla önlenebilir. 20-40 mg gibi minik bir lidokain dozu yeterlidir. Ağrı oluşumu daha büyük bir venin kullanımıyla da önlenebilir. Narkotiklerle birlikte benzodiazepin premedikasyonu da daha az başarılı ama etkili bir yöntemdir. Enjeksiyon sırasında ağrı sıklığı %0-50 arasında değişir. Etomidatın lipid emilsiyonu enjeksiyon sırasında daha az ağrı, tromboflebit ve histamin deşarjına neden olur41,97,98,99. Myoklonus ve hıçkırık sıklığı da %0-70 arasında değişir. Ancak myoklonus sıklığı narkotik ya da benzodiazepin premedikasyonuyla azaltılabilir. Miyoklonusu azaltmada hızlı ve yavaş enjeksiyon teknikleri savunulmaktadır.57,61 Etomidat nondepolarizan nöromuskuler blokerlerin etkisini potansiyalize eder. Hepatik fonksiyonu değiştirmez. İnvitro olarak δ-aminolevilünikasid sentetaz enzimini inhibe edebilmesine rağmen porfirili hastalara uygulandığında akut porfiria atağını indüklemediği görülmüştür. Bir etomidat taşıyıcısı olan propilenglikolün de negatif etkilerinin olduğu rapor edilmiştir. Bazı raporlar propilenglikolün küçük düzeyde hemolize neden olduğunu bildirmektedirler. Aynı zamanda yüksek doz uzamış etomidat infüzyonunun hiperosmolar bir durum oluşturarak propilenglikol toksisitesine neden olduğu bildirilmiştir.50,100,101,102 39 E.Kullanım Alanları Etomidat; kardiyovaskülar hastalıklar, reaktif hava yolu hastalıkları, intrakranial hipertansiyon ya da sınırlı yan etkinin istendiği diğer durumlarda kullanımı en uygun olan i.v. ajandır. Hızlı etkili indüksiyon ajanları içinde hemodinamik stabilite açısından etomidat tektir. Etomidat birçok çalışmada sınırlı kardiyovasküler fonksiyonu olan, koroner arter bypass cerrahisi ya da kapak cerrahisi uygulanan hastalarda indüksiyon ajanı olarak kullanılmaktadır. Ayrıca perkutanöz transluminal koroner anjioplasti uygulanan hastalarda genel anestezi indüksiyonunda ve benzer diğer durumlarda kullanılmaktadır. Kardiyovasküler cerrahide özellikle de aortik anevrizma cerrahisinde mükemmel bir indüksiyon anesteziğidir. Fentanil ile birlikte uygulandığında 0,6mg/kg’a kadar titrasyonu kan basıncı ve kalp hızını önemli ölçüde etkilemez. Koroner arter hastalığı da olan bu hastalarda bu uygulama şekli entübasyona cevabı azaltırken koroner perfüzyon basıncı korunmuştur. Ayrıca anevrizma üstündeki gereksiz stresten kaçınılmış olur. Kardiyotorasik prosedürlerde özellikle de kalp ve akciğer transplantasyonunda hızlı indüksiyon gerekliliği ve hemodinamik stabilite oluşturması etomidatı indüksiyonda seçilecek ajan yapmıştır.Koroner kalp hastalığı ve reaktif hava yolu hastalığının birlikte bulunduğu hastalarda etomidatın indüksiyon dozları histamin salınımına neden olmaz ve koroner perfüzyon basıncı ve hemodinamide kısıtlama olmaksızın entübasyon için gerekli anestezi düzeyi sağlamak amacıyla 0,6mg/kg gibi yüksek dozlara kadar titre edilebilir. Bir raporda her ne kadar miyoklonusun EKG’de parazitlere yol açarak değerlendirmede güçlüklere yol açtığı bildirilmiş olsa da hızlı etkinlik, hızlı derlenme, hemodinamik olarak kısıtlı hastalarda stabil kan basıncı sağlaması, spontan solunumu etkilememesi, etomidatı kardiyoversiyonda uygun bir seçenek haline getirmektedir. İnsanlarda etomidatın nöroprotektif etkisinin kesin delilinin olmamasına rağmen hayvan 40 deneylerinden elde edilen bilgiler ve büyük anevrizma kliplenmesi gibi nörocerrahi girişimlerinde başarılı kullanımına ilşkin anektodal raporlar nörocerrahi anestezisinin indüksiyonunda etomidatın iyi bir seçim olduğunu düşündürmektedir. Artmış ICP’yi azaltma kapasitesinden dolayı serebral ya da koroner perfüzyon basıncının idamesinin önemli olduğu durumlarda etomidat seçilebilir. Sınırlı volüm düzeyi olan travma hastalarında etomidat indüksiyonu yararlıdır. Ketaminle görülen indirekt sempatomimetik etkiye yol açmadığı gibi, postoperatif deliryumun ayırıcı tanısında yer alan direkt myokardial depresyon ve konfüzyona da yol açmaz. Konfüzyon özellikle travmanın alkol ya da ilaç kullanımı ya da her ikisine de bağlı olduğu durumlarda önemlidir.88,103 Etomidat infüzyonu boyunca hemodinamik düzey ve spontan solunum iyi kontrol edilir. İnfüzyon tekniğinde injeksiyonda ağrı, myoklonus ve tromboflebit daha az görülür. Avrupa’da infüzyonda kullanılan konsantre edilmiş formu ABD’de bulunmamaktadır. Etomidat kısa süreli sedasyon uygulanacak hemodinamik olarak stabil olmayan hastalarda (kardiyoversiyon uygulanacak miyokard infarktüsü ya da anstabil anjina atağı geçirmiş ve minör cerrahi girişim için sedasyon gereken hastalar ,yoğun bakımda acil entübasyon gerektiren hastalar) yararlıdır. Ayrıca etomidat retrobulber blok işlemi sırasında kısa süreli anestezi oluşturmada ve elektrokonvülsif terapi gibi spontan solunumun korunmasının ve hızlı geri dönüşün istendiği durumlarda kullanılmaktadır. Elektrokonvülsif tedavi amacıyla kullanıldığında diğer ajanlara göre daha fazla nöbet oluşturabilir.88,140,105 Başlangıçtaki popülaritesine rağmen kortikosteroid ve minerolokortikoid üretiminde inhibisyon ve artmış morbidite riski nedeniyle yoğun bakım hastalarının uzun süreli sedasyonunda kontrendikedir.90 41 V.PROPOFOL106 Propofol bugün en sık kullanılan i.v. anesteziktir. 1970’lerin başlarında hipnotik özellikleri olan fenol deriveleriyle ilgili çalışmalar 2,6-Diisopropofolün geliştirilmesiyle sonuçlanmıştır. 1977’de Kay ve Rolly tarafından bildirilen ilk klinik çalışmayla propofol bir anestezi indüksiyon ajanı olarak kabul edilmiştir. Propofol suda çözünmez ve bu yüzden başlangıçta Cremophor EL (BASF A.G.) ile hazırlanmıştır. Propofolün Cremophor EL ile hazırlanan formülasyonlarının anafilaktoid reaksiyonlara neden olması sebebiyle drog emülsiyon olarak yeniden formüle edilmiştir. Propofol, anestezi indüksiyonu ve idamesinde olduğu kadar ameliyathane ve ameliyathane dışında sedasyon uygulamak amacıyla da kullanılmaktadır.107,108,109 A.Fizikokimyasal Özellikleri Propofol, hayvanlarda hipnotik etkileri olan alkilfenol grubunun bir üyesidir. Alkilfenoller oda ısısında yağdırlar ve aköz solüsyonlarda insolübldürler. Ancak lipidde yüksektir. Bugün birçok formülasyonlar satışa sunulmuştur ve diğer birçokları da geliştirilmektedir. Cremophordan sonraki formülasyon %1 (ağırlık/hacim) oranında propofol, %10 soya yağı, %2,25 gliserol ve %1,2 pürifiye edilmiş yumurta fosfatidinden oluşur. Emülsiyon içindeki mikrobiyal üreme riski nedeniyle %0,005 oranında disodyum edetat eklenmiştir. Bu formülasyonunun PHsı 7’dir, bir parça visközdür ve süt beyazı rengindedir. Antimikrobiyal olarak metabisülfid içeren ikinci formülasyon güvenli bir kullanım için ABD’de geliştirilmiştir. Avrupa’da %2 lik formülasyonu mevcuttur. Bütün formulasyonların oda ısısında kullanımı güvenlidir ve ışığa hassas değildir. Dilüsyonundaki değişiklikler farmakokinetiğinde, spontan degradasyonunda, ve farmakolojik etkisinde hafif değişikliklere 42 neden olabilir. Propofolün dilüe solüsyonlarına ihtiyaç duyulduğunda %5 dekstroz sudaki solüsyonuyla uyumludur.110 B.Metabolizma Propofol karaciğerde hızla glukronid ve sülfata konjuge edilerek böbreklerle atılan suda çözünebilir bileşiklere dönüştürülür. Propofolün %1’den daha azı değişmeden idrarla atılır ve %2’si feçesle atılır. Metabolitlerinin aktif olmadığı düşünülmektedir. Propofol klirensinin hepatik kan akımını aşması, propofol için ekstrahepatik metabolizma ya da ekstrarenal eliminasyonu göstermektedir. Propofolün ekstrahepatik metabolizmasının olduğu, anhepatik fazdaki karaciğer transplantasyonu uygulanan hastalarda gösterilmiştir. Ekstrahepatik metabolizmada akciğerler önemli rol oynuyor gibi gözükmektedir. Akciğerler, bolus dozdan sonraki uptake in yaklaşık olarak %30’undan ve ilk geçiş eliminasyonundan sorumludur. Propofolün sürekli infüzyonu boyunca akciğerlerden geçen propofol konsantrasyonunda %20-30 kadar bir azalma olur ve dolaşımın arteriel tarafında 2,6diisopropil-1,4-kinol konsantrasyonu artar. Propofol metabolizmasının diğer yerleri de benzerlikler gösterir. İnsan ince barsağı ve böbreğiyle yapılan invitro çalışmalar bu dokulardaki mikrozomların propofol glukronid oluşturabildiğini göstermiştir. Propofolün kendisi sitokrom P450’de konsantrasyona bağımlı bir inhibisyona neden olabilir ve böylece bu enzim sistemine bağımlı ilaçların metabolizmasında değişikliklere yol açabilir.111 C.Farmakokinetik Tek doz injeksiyonundan sonra tam kan propofol düzeyleri hem redistribüsyon hem de eliminasyonun bir sonucu olarak hızla düşer. Propofolün başlangıç distribisyon yarılanma ömrü 2-8 dakikadır. İki kompartman modelini kullanan çalışmalarda eliminasyon yarı ömrü 1 43 saaten 3 saate kadar değişiklik gösterir. Propofol dispozisyonu en iyi üç kompartman modeliyle tarif edilmiştir. 3 kompartman modelinde 1-8 dakika başlangıç yarı ömrü, 30-70 dakika yavaş distribüsyon yarı ömrü ve 4-23,5 saat eliminasyon yarı ömrü elde edilmiştir. Bu daha uzun eliminasyon yarı ömrü propofolün santral kompartmana dönüşünde yavaşlamaya neden olan sınırlı perfüzyona sahip derin bir kompartmanın göstergesidir. Propofolün santral kompartmandan hızlı klirensi nedeniyle, bu derin kompartmanlardan yavaş geri dönüşünün propofol konsantrasyonundaki başlangıçtaki hızlı azalmaya katkısı çok azdır. Propofolün 8 saate kadar uzayabilen infüzyonlarındaki context sensitif yarılanma ömrü, (infüzyon kesildikten sonra ilacın plazma düzeyinin %50 azaldığı süre) 40 dakikadan azdır. Propofolle sedasyon ya da anesteziden sonra uyanma için gerekli konsantrasyon azalması genellikle %50 nin altında olduğundan uzamış infüzyonundan sonra uyanma hızlıdır. Santral kompartman dağılım volümü 20-40 L olarak hesaplanmıştır. Kararlı durum dağılım hacmi ise 150-170 L olarak hesaplanmıştır. Propofol klirensi son derece hızlıdır (1,5-2,2 L/dk). Propofol klirensi hepatik kan akımını aştığı için ekstrahepatik metabolizmasının olduğu gösterilmiştir. EEG’de supresyona (şuur kaybıyla kuvvetli korelasyon gösterir) dayanan propofol denge sabitesi (ke0) 0,3 dak-1 ve plazma konsantrasyonu ile EEG etkileri arasındaki dengelenme yarı ömrü 2,5 dakikadır. Pik etki zamanı 90-100 saniyedir. Propofolün EEG bulgularının ortaya çıkış zamanı yaştan bağımsız gibi görünmektedir. Etkinin ölçüsü sistolik kan basıncı ise etkinin ortaya çıkışı daha yavaştır (2 kat) ve yaşla artar. EEG etkisi ve hemodinamik etkileri açısından yaşlılar konsantrasyona bağımlı artmış duyarlılık gösterirler.111,112,113 Propofol farmakokinetiği çeşitli faktörlerle (cinsiyet, ağırlık, yandaş hastalık, yaş, eş zamanlı medikal tedavi) değişebilir. Hepatik kan akımını azaltarak kendi klirensini azaltabilir. Kardiyak output üzerine olan etkisiyle kendi kompartmanlar arası klirensini değiştirebilir. 44 Kardiyak outputtaki değişiklikler bolus doz ya da sürekli infüzyonundan sonraki propofol konsantrasyonunu değiştirebilir. Kardiyak outputta artma propofolün plazma konsantrasyonunda ve yan etkilerinde azalmaya neden olur. Kadınlarda daha geniş distribisyon hacmi ve daha hızlı klirens olmakla birlikte eliminasyon yarı ömrü her iki cinste eşittir. Yaşlılarda klirens azalmıştır ancak daha küçük bir santral kompartman volümü mevcuttur. Koroner arter bypass cerrahisi uygulanan hastalarda farmakokinetiğinin diğer erişkin populasyonundan farklı olduğu düşünülmektedir. Hasta kardiyopulmoner bypass cihazına alındığında santral volümde artma ve başlangıçtaki klirens propofolün aynı plazma konsantrasyonlarına ulaşması için daha yüksek başlangıç infüzyon oranları gerektirir. Çocuklardaki santral kompartman hacmi daha geniştir (%50) ve klirens daha hızlıdır (%25). 3 yaşın üstündeki çocuklarda volüm ve klirensler kiloya göre ayarlanmalıdır. 3 yaş altındaki çocuklar ağırlıkla orantılı farmakokinetik etkinlik gösterirler ancak erişkinlere veya daha büyük çocuklara göre daha büyük santral kompartmana ve daha yüksek sistemik klirens değerlerlerine sahiptirler. Bu bulgular bu yaş gurubunda neden daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulduğunu açıklar. Karaciğer hastalıklarında, daha geniş kararlı durum ve santral kompartman volümleri mevcuttur, klirens değişmemiştir ama eliminasyon yarı ömrü hafifçe uzamıştır. Fentanil kullanımının propofolün farmakokinetik parametreleri üzerine olan etkisi tartışmalıdır. Fentanil propofolün dağılım hacminde azalmaya yol açtığı kadar, kompartmanlar arası dağılım ve total vücut klirens hızlarında da azalmaya yol açabildiğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Propofolün, alfentanille birlikte uygulandığında ölçülen konsantrasyonları aynı infüzyon oranlarında, yalnız uygulanmasına göre %22 daha fazladır. Başka bir çalışmada ise her ikisinin tek doz uygulanmasından sonra, fentanilin propofolün 45 farmakokinetiğini değiştirmediği gösterilmiştir. Renal hastalıklarda propofol kinetikleri değişmez. 114 D.Farmakodinamik Etkileri Santral sinir sistemi etkileri Propofol öncelikle bir hipnotiktir. Kesin etki mekanizması tam olarak açıklanamamıştır ama bazı ipuçları hipnotik etkisinin önemli bir kısmının GABAA nın β subünitesine bağlanarak GABA aracılıklı klorid kanallarını potansiyalize etmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Transmembran bölgelerinin β1 (M 286), β2 (M 286), β3 (N 265) subunitlerinin üzerindeki yüzeylerin propofolün hipnotik etkisinde kritik bir öneme sahip olduğu gösterilmiştir. Ayrıca α ve γ2 subtipleri de propofolün GABA reseptörleri üzerine olan etkisini kolaylaştırıyor gibi görünmektedir. Hipokampüsteki GABAA reseptörlerine olan etkisinden dolayı hipokampüs ve prefrontal korteksten asetilkolin salınımını inhibe eder. Bu etki propofolün sedatif etkinliğinden sorumludur. Ayrıca α2 adrenesöptör sistemi de propofolün sedatif etkinliğinde indirekt bir role sahiptir. Propofol sodyum kanallarında değişiklik oluşturarak gulutamat reseptörlerinin N-metil-D-aspartat (NMDA) subunitinin inhibisyonuna neden olur. Bu olay ilacın SSS üzerindeki etkilerini kolaylaştırır. Dorsal spinal boynuz nöronlarında propofol hem GABAA hem de glisin reseptörlerine etki eder. Propofolün hipnotik etkisi basınçla ortadan kaldırılabilir ve genel anesteziklerle görüldüğüne benzer şekilde, anestezik potentlikle oktanol/su dağılım katsayısı arasında korelasyon vardır. Barbitüratlardan farklı olarak antianaljezik etkisi yoktur. Subhipnotik dozlarda propofol santral ağrının tanı ve tedavisinde yardımcıdır ama nöropatik ağrıya etkisizdir.115 Propofolün iki ilginç yan etkisi, antiemetik etkisi ve uygulanımından sonraki kendini iyi hissetme halidir. Propofol nükleus accumbensde dopamin konsantrasyonunu arttırır. 46 Propofolün antiemetik etkinliğinin nedeni GABA reseptörleri aracılığıyla area postremada oluşturduğu serotonin inhibisyonudur.116 2,5mg/kg dozda uygulanmasından sonra hipnozun ortaya çıkışı hızlıdır (bir kol beyin dolaşım zamanı) ve pik etki 90-100 saniyede görülür. Propofolün şuur kaybı için median efektif dozu (ED50) 1-1,5mg/kg lık bolusdur. Hipnoz süresi doza bağımlıdır ve 2-2,5 mg/kg dozda uygulanmasından sonra 5-10 dakikadır.Yaş, indüksiyon dozunu önemli ölçüde etkiler. İndüksiyon dozu en yüksek 2 yaşın altındadır (ED95 2,88mg/kg) ve artan yaşla birlikte indüksiyon dozu azalır. Propofol subhipnotik dozlarda sedasyon ve amnezi sağlar. Stimüle edilmeyen gönüllülerde amnezi sağlamak için propofolün en az 2mg/kg/h dozunda infüzyonu gereklidir. Cerrahi işlem sırasında daha yüksek dozlarıyla farkında olma bildirilmiştir. Cerrahi işlem süresince tek anestezik olarak kullanılıyorsa farkında olmayı önlemek için daha yüksek infüzyon dozları gerekli olabilir. Kısa süreli cerrahi girişimler sonrası ruhsal durumu tiyopentale göre daha az değiştirir. Ayrıca öforiye neden olabilir. Propofol uygulanmasından sonra halusinasyonlar, seksüel fanteziler ve opustotonus bildirilmiştir.117,118,119 Propofol infüzyonundan sonra 2,5mg/kg bolus uygulanmasıyla EEG de başlangıçta α ritminde artış oluşur. Sonrasında ise gama ve teta frekansına kayma oluşur.Yüksek infüzyon oranları EEG de burst supresyonu oluşturur. 8μg/ml’nin üstündeki konsantrasyonlarında burst supresyon periyoduyla birlikte amplitüd önemli ölçüde düşer. Ayrıca bispektral indekste konsantrasyona bağımlı bir düşüşe neden olur.Hastaların %50-95’inde 63 ve 51 BIS değerleriyle verbal uyarıya cevap önlenir. Gönüllülerin %50 sinde verbal uyarıya cevabı azaltan propofol konsantrasyonu 2,35μg/ml’dir. 77 BIS değerinde hastaların %95’inde uyarıya cevapsızlık elde edilmiştir. Propofol somatosensorial uyarılmış potansiyallerin erken komponentlerinin amplitüdünde azalma oluşturur. Diğer i.v. anestezikler gibi propofol de 47 beyin sapı uyarılmış işitsel potansiyellerini değiştirmez ama doza bağımlı bir latentlik uzamasına neden olur.120,121,122 Propofolün epileptojenik EEG aktivitesindeki etkisi tartışmalıdır. Farelerdeki erken çalışmalar konvülsiyonu indüklemediğini ve antikonvülsan aktivitesinin de olmadığını göstermiştir. Bazı daha yeni çalışmalara göre, propofolün antikonvülzan etkisi doza bağlıdır. Birkaç çalışmada propofol anestezisi uygulandıktan sonraki 6. günde konvülziyon tanımlanmıştır. Ancak bu yan etkinin sıklığı çok azdır (1:50000). Ayrıca tekrarlanan anestezi uygulaması ya da uzamış infüzyonundan sonra propofole tolerans gelişebilir. Ama anestezide tek doz kullanımına ilişkin tolerans bildirilmemiştir.123,124,125 Propofol ICP’si artmış ya da normal olan hastalarda ICP’yi azaltır. ICP’si normal olan hastalarda ICP’deki %30 azalma, serebral perfüzyon basıncında sadece %10’luk bir düşüşle birliktedir. Mini doz fentanil ve suplemental propofol uygulanması endotrakeal entübasyona sekonder ICP artışını önler. ICP’si artmış hastalarda ICP’deki %30-50 azalma serebral perfüzyon basıncında anlamlı azalmaya neden olur ve yararlı değildir. Propofol infüzyonu süresince karbondiokside normal serebral reaktivite ve otoregülasyon korunur. Propofol CMRO2’yi (serebral metabolik O2 tüketim hızı) %36’ya kadar azaltır. %0,5 Enfluran ile birlikte kullanıldığında CMRO2 %18 kadar düşer ama laktat ve glukoz metabolizması değişmez. Burst supresyonu boyunca serebral metabolik otoregülasyon korunur.126,127 Propofolün nöroprotektif etkileri tartışmalıdır. Burst supresyon dozunda uygulanan propofol ratlarda fentanil den daha iyi nörolojik sonuçlar ve daha az beyin dokusu hasarı oluşturur. Akut iskemik bir olaydan sonra halotan ve tiyopentale eş serebral koruyucu etki sağlar. Sedasyon dozunda iskemik olaydan sonra ilk bir saat içinde uygulandığında infarkt alanını anlamlı oranda azaltır. Daha önceden propofol uygulanmış olması fokal iskemik 48 hasara karşı korumayı azaltır. Propofolün nöronal protektif etkisi hipoksik hasarın neden olduğu ATP, kalsiyum, sodyum ve potasyumdaki değişikliklerin azalmasına ve lipid peroksidasyonunu inhibe ederek antioksidan etkinlik göstermesine bağlıdır. Çocuklarda uzamış propofol sedasyonunun nörolojik sekelle ilişkili olduğu bildirilmiştir.128,129 İkinci bir ilacın yokluğunda verbal uyarıya cevabın azaldığı kararlı durum propofol plazma konsantrasyonu 2,3-3,5μg/ml dir. Cilt insizyonuna cevabı önleyen arteriel tüm kan konsantrasyonu (Cp 50) 16 μg/ml dir. Bu değer fentanil ve alfentanilin artan konsantrasyonlarının eklenmesiyle anlamlı oranda azalır. Benzodiazepin premedikasyonu (lorazepam 1-2 mg) ve %66 N2O eklendiğinde venöz Cp 50 değeri 2,5μg/ml dir. Bu konsantrasyon premedikasyon amacıyla morfin (0,15mg/kg) tercih edildiğinde 1,7μg/ml ye düşer. %66 N2O ile kombine edildiğinde minör cerrahi süresince gerekli propofol konsantrasyonu 1,5-4,5μg/ml iken majör cerrahi için 2,5-6μg/ml dir. Genellikle 1,6μg/ml nin altındaki konsantrasyonlarda uyanma oluşur. Oryantasyon ise 1,2μg/ml nin altındaki konsantrasyonlarda ortaya çıkar. Ama kan ve etki alanı arasındaki denge izin verdiğinde uyanma konsantrasyonları (2,2μg/ml), verbal uyarıya cevap verebilme konsantrasyonlarına yakındır. Ayrıca yaş da anestezi oluşturmak için gerekli propofol konsantrasyonlarını etkiler.130,131 Solunum sistemine etkileri Propofol uygulanmasından sonra doza, uygulanma süresine, enjeksiyonun hızına ve eşzamanlı premedikasyona bağlı olarak apne oluşur.İndüksiyon dozundan sonra apne oluşum sıklığı %25-30 dur. Apne, 30 saniyeden daha uzun sürebilir. Uzamış apne(>30saniye) indüksiyondan hemen önce ya da premedikasyon amacıyla opioid eklenmesiyle artabilir. Apne oluşum sıklığı diğer i.v. anesteziklerden fazladır. Apnenin ortaya çıkışı genellikle tidal 49 volümde azalma ve taşipne iledir. 2,5mg/kg indüksiyon dozundan sonra respiratuar hız 2 dakika süreyle azalır. Dakika volümü de 4 dakikaya azalır. Bu bulgular propofolün tidal volüm üzerine solunum hızından daha etkili olduğunu göstermektedir.132 Propofol infüzyonu (100μg/kg/dk) tidal volümde %40 azalma, solunum frekansında %20 artma ve dakika ventilasyonunda tahmin edilemez bir değişiklik oluşturur. İnfüzyon hızının 200μg/kg/dk ya çıkması tidal volümde daha fazla azalmaya neden olur ,ancak solunum frekansında değişiklik olmaz. Propofol infüzyonu süresince CO2 ' ye solunum cevabı da azalmıştır. 100μg/kg/dk infüzyon hızında CO2’ye cevap eğrisinin eğimi %58’e düşer. 100μg/kg/dk hızında infüzyonuyla CO2’ye cevap eğrisi,1 MAC halotanla ya da 3mg/kg/dk dozunda tiyopentalle ölçülen %50 lik depresyona benzer şekilde %58 oranında deprese olur. Propofol infüzyonunun ve kan konsantrasyonunun iki katına çıkarılması CO2’ye solunum cevabında daha fazla değişiklik oluşturmaz. Tersine halotanın MAC değerinin iki katında uygulanmasıyla CO2’ye solunum cevabı yarı yarıya azalır. 1,5-2,5 mg/kg propofol PaCO2 de akut artışa neden olur ve PH düşer. PaO2 de anlamlı değişiklik olmaz. Bu değişiklikler tiyopental indüksiyonuyla görülenlere benzerdir. 54μg/kg/dk sürekli propofol infüzyonuyla PaCO2 de ılımlı bir artış görülür(39 mmHg dan 52 mmHg ya). İnfüzyon hızını iki katına çıkarmakla PaCO2’de daha fazla artış oluşmaz. 50-120 μg/kg/dk dozlarında propofol hipoksiye solunum cevabını da azaltır.133,134 Propofol bronkodilatasyon KOAH’lı özelliği hastalarda yoktur. bronkodilatasyonu Düşük indükler. konsantrasyonlarda vagal, Halotan daha kadar yüksek konsantrasyonlarda ise metakolinle indüklenen bronkokonstriksiyonu azaltır. Muskarinik reseptörler üzerine direkt etkisi vardır.İnozitolfosfat oluşumu ve Ca mobilizasyonunun inhibisyonu yoluyla reseptör aracılı sinyal transdüksiyon yan yolunu inhibe eder. Propofolle 50 birlikte kullanılan prezervatifin bronkodilatatör aktivitede önemli olduğu düşünülmektedir.Metabisülfid içeren propofol içermeyenle karşılaştırıldığında vagal ya da metakolin aracılıklı bronkokonstriksiyonu inhibe etmediği görülmüştür.135 Propofolün ARDS nin pulmoner patofizyolojisi üzerine de bir etkisi olabilir.Bir hayvan septik endotoksemi modelinde (10 mg/kg/saat) dozunda propofol serbest radikal aracılığıyla ve siklooksijenaz kataliziyle oluşan lipid peroksidasyonunu anlamlı olarak azaltmıştır.Aynı zamanda PaO2 ve hemodinaminin bazal değerlere yakın şekilde korunduğu görülmüştür.136 Kardiyovasküler sistem üzerine etkileri Propofolün kardiyovasküler etkileri hem indüksiyon hem de anestezi idamesinden sonra değerlendirilmiştir. En belirgin etkisi anestezi indüksiyonu sırasında arter kan basıncında düşmedir.Mevcut kardiyovasküler hastalıktan bağımsız olarak 2-2,5 mg/kg indüksiyon dozuyla sistolik kan basıncında %25 den %40 a kadar azalma oluşur. Ortalama ve diastolik kan basıncında da benzer değişiklikler görülür. Arteriel basınçta düşme kardiyak output/kardiyak indeks(˜%15), atım volümünde(˜%20) ve sitemik vasküler rezistansta azalmaya(%15 den %25 e) bağlıdır.Sol ventrikül atım işi indeksi de azalmıştır(˜%30). Sağ ventriküle bakıldığında ise propofol sağ ventrikül endsistolik basınç-volüm ilşkisi eğrisinde anlamlı bir azalmaya neden olur. Valvüler kalp hastalığı olan hastalarda pulmoner arter ve pulmoner kapiller wedge basıncı düşer. Basınçlardaki bu düşmelerin hem preload hem de afterloaddaki düşmeye bağlı olduğunu düşündüren bulgular mevcuttur. Propofol indüksiyon dozundan sonra oluşan hipotansiyon vazodilatasyona ve belki de miyokardiyal depresyona 51 bağlıdır.Direkt miyokardiyal depresyon etkisi tartışmalıdır. Terapötik propofol konsantrasyonlarında miyokardiyal fonksiyonu değerlendiren pek çok in vitro çalışmada negatif inotropik etki saptanmamıştır. Propofol uygulanmasından sonra kardiyak outputta azalmadan sorumlu diğer mekanizma kalbin sempatik aktivitesi üzerine olan etkisi olabilir. Propofol 10μg/ml gibi yüksek konsantrasyonlarda α adrenoseptörlerin inotropik etkisini bozar ama β adrenoseptörler üzerine etkisi yoktur ve β stimülasyonunun lusitropik(relaksasyon) etkisini arttırır. Klinik olarak miyokardiyal depresyon etkisi ve vazodilatasyon doz ve plazma konsantrasyonunun ikisine de bağlı gibi görünmektedir. Vazodilatör etkisi sempatik aktivitede azalmaya, intrasellüler düz kas kalsiyum mobilizasyonu üzerine direkt etkisine, endotel hücrelerinde prostosiklin sentezinin inhibisyonuna, AnjiotensinΙΙ aracılıklı Ca girişinde azalmaya, K-ATP kanallarında aktivasyona ve nitrik oksid stimülasyonuna bağlı gibi görünmektedir. Nitrik oksid stimülasyonu propofolden ziyade intralipid ile değiştirilebilir.137 Propofol indüksiyonundan sonra kalp hızında anlamlı değişiklik olmaz.Propofol baroreseptör refleksi engeller ya da inhibe eder.Böylece hipotansiyona taşikardi cevabını baskılamış olur. Oluşturduğu sedasyonla orantılı olarak kardiyak parasempatik tonusu azaltır. Sinoatrial nod fonksiyonu ya da normal atriyoventriküler ve aksesuar yan yol iletimi üzerine minimal direkt etkisi vardır. Doza bağımlı olarak atropine kalp hızı cevabını baskılar.10mg/kg/saat propofol infüzyonu boyunca 30μg/kg atropin kümülatif dozu kalp hızını hastaların %20 sinde dakikada 20 atımın üstünde arttırırken propofol almamış hastaların %100 ünde kalp hızı artar. İlginç olarak propofolün atrial taşikardileri (SVT) suprese ettiği gösterilmiştir ve belki de elektrofizyolojik çalışmalarda kullanımından kaçınılmalıdır.138 Propol infüzyonuyla anestezi idamesinde sistolik basınç indüksiyon öncesi 52 değerlerinin %20-%30 altında seyreder. 100μg/kg/dk hızında sürekli propofol infüzyonu alan hastalara oda havası solutulduğunda sistemik vasküler rezistansta %30 azalma oluşur.Ama kardiyak indeks ve strok indeks değişmez. Karşıt olarak 54μg/kg/dk ve 108μg/kg/dk infüzyon hızında propofol ile birlikte narkotik premedikasyonu ve nitröz oksid alan hastalarda sistemik vasküler rezistans anlamlı olarak değişmez ama kardiyak output ve strok volüm azalmıştır. Bu etkiler propofol infüzyonunun sempatik sinir aktivitesinde doza bağımlı etki oluşturması şeklinde açıklanır.Bu şekilde hipotansiyona refleks cevap azalır.Hiperkapni varlığında refleks sempatik yanıtlar daha iyi korunur. Propol infüzyon hızının 54μg/kg/dk dan 108μg/kg/dk ya arttırılmasıyla (kan konsantrasyonunun 2,1μg/ml den 4,2μg/ml ye) arter kan basıncında biraz daha fazla bir düşme oluşturur(˜%10). Bolus dozdan sonraki pik plazma konsantrasyonları sürekli infüzyonundan sonra görülenlerden yüksektir.Vazodilatatör ve miyokardiyal depresyon etkileri doza bağımlı olduğundan propofole bağlı kan basıncı düşmesi infüzyon fazında indüksiyondaki bolus dozla görülenden daha azdır.Koroner revaskülarizasyondan sonra sedasyon amacıyla propofol ve midazolam karşılaştırıldığında; propofol %17 daha az taşikardi, %28 daha az hipertansiyon ve %17 daha sık hipotansiyona neden olur.Hemodinamik parametrelerdeki bu farklar iki grup arasındaki iskemik olayların ciddiyeti ya da sayısında değişikliğe neden olmaz.139 Anestezi idamesinde propofol kullanıldığında kalp hızı artabilir, azalabilir ya da değişmez. Propofol imfüzyonu hem miyokardiyal kan akımı hem de miyokardiyal O2 tüketiminde anlamlı azalmayla sonuçlanır. Bu da global miyokardiyal O2 destek–ihtiyaç oranının korunmasını sağlar.İzole rat kalp preperatlarından yapılan iki yeni çalışma propofolün iskemi ve reperfüzyondan sonra miyokardiyal koruma sağladığını göstermiştir.Propofol koroner akımı iyileştirmiş,mekanik disfonksiyonu,histolojik hasarı ve 53 metabolik düzensizlikleri azaltmıştır.140 Diğer etkiler Propofol (tiyopentalde olduğu gibi) nondepolarizan ve depolarizan nöromusküler blokerlerle oluşan nöromusküler blokajı potansiyalize etmez. Uyarılmış elektromiyogram ya da twitch tansiyonunda etki oluşturmaz. Ama, yalnız kullanıldığında iyi entübasyon koşulları sağladığı bildirilmektedir. Propofol malign hipertermiyi tetiklemez ve belki de bu durumdaki hastalarda seçilecek anesteziktir. Propofol tek doz ya da uzamış infüzyon sonrası kortikosteroid sentezini etkilemez. ACTH stimülasyonuna normal cevabı değiştirmez. Emülsiyon formundaki propofol hepatik, hematolojik ya da fibrinolitik fonksiyonu değiştirmez. Ama lipid emülsiyonu, in vitro platelet agregasyonunu azaltır. Yeni formülasyonlarına karşı anaflaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastaların bazılarında immün cevap lipid emülsiyona değil propofolün kendisine bağlıdır. Anaflaktoid reaksiyon geliştiren hastaların büyük bir yüzdesinde allerji hikayesi mevcuttur. Multipl ilaç allerjisi olan hastalarda propofol dikkatli kullanılmalıdır. İntralipid içindeki propofol histamin salınımını tetiklemez.141, Propofolün düşük (subhipnotik) dozlarda önemli bir antiemetik aktivitesi vardır. 10 mg bolus dozunda postoperatif bulantı tedavisinda kullanılmaktadır. Ayrıca postoperatif refrakter bulantı ve kusmanın tedavisinde de kullanılır. 343ng/ml lik ortalama konsantrasyonu antiemetik etkinlik sağlar. 10-20mg yükleme dozundan sonra 10μg/kg/dk infüzyonuyla bu kan konsantrasyonuna ulaşılabilir.Göğüs cerrahisinde anestezinin idamesi için kullanıldığında postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde 4 mg ondansetron profilaksisinden daha etkili olduğu görülmüştür. Aynı çalışmada sürekli propofol 54 infüzyonunun, işlemin sonunda propofol uygulanmasına üstün olduğu gösterilmiştir (sandviç tekniği). Postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde sürekli infüzyon metodu ve sandviç tekniği arasındaki etkinlik farkı şudur: Sandviç tekniğinden sonra propofol konsantrasyonları hızla terapötik konsantrasyonların altına düşer, ama sürekli infüzyon tekniğinde (uyanmayı sağlayacak konsantrasyonlara hızla düşmesine rağmen), terapötik konsantrasyonlara düşüş yavaştır ve propofol birkaç saat daha terapötik konsantrasyonlarda kalır. Propofol antikanser kemoterapisinden sonra 1mg/kg/saat (17μg/kg/dk) hızında uygulandığında mükemmel bir antiemetik etkinlik sağlar. Antiemetik etkinliği dopamin DA2 reseptörlerine bağlı değildir. Subhipnotik dozlarda kolestatik pirüritisi hafiflettiği ve spinal olarak kullanılan opioidlere bağlı pirüritisin tedavisinde naloksan kadar etkili olduğu bildirilmiştir. Ancak bütün çalışmalar propofolün bu etkisini doğrulamamaktadır.Propofol vazokonstriksiyon için termoregülatör eşikte doza bağımlı bir azalmaya neden olur.Ama terleme eşiğinde çok küçük bir etkiye sahiptir.143,144 Propofol PNL kemotaksisini azaltır ama adezyon, fagositoz ve öldürme fonksiyonu üzerine etkisi yoktur.Bu etki tüm kemotaktik cevapları inhibe eden tiyopentalden farklıdır. Propofol Staf aureus ve E.coli nin öldürülmesini ve fagositozunu inhibe eder. Propofol kullanımıyla ilgili yaşamı tehdit edici enfeksiyonların sıklığı dikkate alındığında bu bulgularla uyumludur.Bu enfeksiyonların görüldüğü hastanelerdeki propofol enjektör ve açılmış şişelerinin sözkonusu enfeksiyonlar için pozitif kültüre sahip olduğu bildirilmiştir.Propofol için bir solvent olarak etki gösteren intralipid mükemmel bir kültür aracıdır. Bakteri üremesini engellemek için propofol formülasyonuna disodyumadetat ya da metabisülfid eklenmiştir. Ama yine de sıkı aseptik teknik uygulanmalıdır. Propofol ayrıca RhoA indüksiyonuyla kanser hücrelerinin istilasını önleyebilir. Ancak RhoA nın klinik 55 etkinliği henüz kesinleştirilmemiştir. Propofol uygulaması pankreatit gelişimiyle ilişkilidir ama hayvan çalışmalarıyla bu etki gösterilememiştir.145,146 E.Kullanım Alanları Anestezi indüksiyonu ve idamesi Propofol anestezinin hem indüksiyon hem de idamesinde uygun bir ilaçtır. Nörolojik ve kardiyak anestezide kullanımı ayrıca tavsiye edilmektedir. İndüksiyon dozu 1-2,5mg/kg arasında değişir. Premedikasyon uygulanmamış erişkinlerde ED95 2,25-2,5mg/kg dır. İndüksiyon dozunu en iyi belirleyen fizyolojik karakteristikler: Yaş,zayıf vücut kitlesi ve santral kan volümüdür. Opioid, benzodiazepin ya da her ikisiyle birden premedikasyon uygulanması indüksiyon dozunu anlamlı olarak azaltır. 60 yaş üstündeki hastalarda indüksiyon amacıyla premedikasyonla birlikte 1mg/kg, premedikasyonsuz 1,75 mg/kg dozlarında kullanımı önerilmektedir. Kardiyak cerrahi uygulanan ya da kritik hastalarda hipotansiyonu önlemek için tolere edilebileceği kadar sıvı yüklenmeli ve şuur kaybı olana kadar minimal olarak artan dozlarda (10 mg dan 30 mg a kadar ya da infüzyon şeklinde) uygulanmalıdır. Dozu sınırlandırmak ve en hızlı etki zamanına ulaşmak için 80mg/kg/saat lik doz optimaldir. Propofolün 0,5mg/ml ye seyreltilmesiyle indüksiyon dozunun hemodinami üzerindeki etkisi daha da azaltılmış olur. Farmakokinetik farklardan dolayı çocuklarda indüksiyon için ED95 artmıştır (2mg/kg dan 3 mg/kg a). Propofol daha kısa prosedürlerde anestezi indüksiyonu amacıyla kullanıldığında anestezi idamesi için kullanılan ajandan bağımsız olarak tiyopental ve metohegzitale göre daha hızlı derlenme ve fizikomotor fonksiyonlarda daha erken geri dönüş sağlar. Olası antiemetik özelliğinden dolayı diğer indüksiyon ajanlarına göre bulantı ve kusma sıklığı düşüktür.143,147 56 Propofol farmakokinetiğinin sonucu olarak hızlı derlenme sağlar ve böylece anestezi idamesinde barbitüratlara göre üstünlük oluşturur. Desflurandan derlenme propofole göre hafifçe daha hızlıdır. Propofol anestezi idamesinde aralıklı bolus dozlarda ya da sürekli infüzyon şeklinde verilebilir. Yeterli indüksiyon dozundan sonra anestezinin idamesi için birkaç dakikada bir 10-30 mg dozlar gereklidir.Bu dozların sıkça uygulanması gerektiğinden sürekli infüzyon şeklinde uygulanması daha uygundur.Yeterli plazma konsantrasyonlarına ulaşmak için çeşitli infüzyon şekilleri uygulanmıştır. Genellikle indüksiyon dozundan sonra 100-200μg/kg/dk hızda infüzyonu gereklidir. Daha sonra infüzyonun hızı bireysel ihtiyaca ve cerrahi uyarıya göre titre edilir. Propofolle birlikte uygulandıklarında midazolam, klonidin, morfin, fentanil, sufentanil, alfentanil ve remifentanil gerekli propofol konsantrasyonunu ve infüzyon hızını azaltırlar. Opioidler uygun anestezi için gerekli propofol konsantrasyonunu değiştirdiğinden propofol ve opioidlerin ilgili dozları ilaç etkisinin sonlanmasından uyanmaya ve derlenmeye kadar geçen süreyi etkileyecektir.En kısa derlenme için gerekli infüzyon ;1-1,5 mg/kg propofol bolus dozundan sonra 10 dakika 140μg/kg/dk ve sonrasında 100μg/kg/dk propofol infüzyonuyla birlikte alfentanilin 30μg/kg bolus sonrası 0,25μg/kg/dk hızında infüzyonu ya da fentanilin 3μg/kg bolus sonrası 0,02μg/kg/dk hızında infüzyonudur.Propofolün alfentanille basit bir karışımı da kullanılmaktadır.(1mg=2ml alfentanil + 400mg=40ml propofol).Bu karışım propofol için sıkça kullanılan infüzyon oranlarında kullanıldığında (10dakika 166μg/kg/dk,10 dakika 133μg/kg/dk ve sonrasında 100μg/kg/dk) iki ilacın ayrı infüzyonlarıyla elde edilene eşit sonuçlar sağlamıştır.148,149 Yaşlılarda propofol infüzyonu gereksiniminde azalma olurken, çocuk ve infantlarda gereksinim artar. Propofol yalnız uygulandığında şuur kaybı için gerekli kan seviyeleri 2,54μg/ml’ dir. N2O ile kombine edildiğinde cerrahi için gerekli kan düzeyleri 2,5-8μg/ml dir. 57 Total intravenöz teknikte propofol bir opioidle kombine edildiğinde de aynı konsantrasyonlar gereklidir. Bu düzeylerin ve propofolün farmakokinetiğinin bilinmesi anestezi idamesinde propofolün sürekli infüzyonu için farmakokinetik model yönetimli infüzyon sistemlerinin kullanımına olanak sağlamıştır.131,150 Bir saatten kısa süreli vücut yüzeyi girişimleri için propofolün hızlı derlenme ve azalmış bulantı ve kusma oranı gibi avantajları aşikardır. Ama, uzun süreli ya da majör cerrahilarde propofol yalnızca indüksiyonda kullanıldığında derlenme hızı ve bulantı-kusma sıklığı tiyopental/izofluran anestezisinden sonra görülene eşittir. Opioidle birlikte propofolle TİVA uygulandığında isofluran anestezisiyle aynı derlenme oluşurken ilk 72 saatteki bulantı ve kusma sıklığı %15-%20 oranında azalır. Propofol idamesi ya da daha yeni volatil anesteziklerden sonraki derlenme verilerinin bir metaanalizi derlenmeye ulaşma zamanlarında yalnızca küçük değişiklikler olduğunu ama propofol idamesinde bulantı ve kusmanın anlamlı olarak daha az olduğunu göstermiştir.151 Kardiyak cerrahide idame infüzyon rejimi olarak propofolün kullanımı pek çok çalışmada araştırılmıştır. İndüksiyonda propofolün azaltılmış ya da titre edilmiş dozlarının kullanımının ve 50-200μg/kg/dk infüzyon hızında titre edilmiş propofolün idamede opioidle birlikte kullanımının, enfluran/opioid ya da primer opioid teknikte görülene benzer intraoperatif hemodinamik kontrol ve iskemik epizod sağladığı görülmüştür152 Sedasyon Propofol cerrahi işlem sırasında ve yoğun bakımda mekanik ventilasyon uygulanan hastaların sedasyonunda kullanılmaktadır. İnfüzyon süresinden bağımsız olarak, infüzyon sonlandırıldığında hızlı derlenme oluşturur. Sağlıklı bireylerde rejyonel anesteziyi desteklemek için gerekli sedasyon dozları genel anestezide gerekenin yarısı ya da daha azıdır(3058 60μg/kg/dk). 65 yaş üstünde ve daha ağır hastalarda gerekli infüzyon dozları anlamlı olarak düşüktür. Bu yüzden istenen etkiyi elde edebilmek için infüzyon hızları bireysel olarak değiştirilmelidir.1992 de yayımlanmış bir raporda üst solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle mekanik ventilasyon uygulanan çocukların birkaçında propofole bağlı ölümlerin olduğu bildirilmiştir.Bu nadir sendrom erişkinlerde de görülebilir.Yoğun bakım hastalarının sedasyonunda propofolün potansiyel avantajı antioksidan özelliğe sahip olmasıdır.153 Genellikle amnezi sağlayan infüzyon hızları 30μg/kg/dk’nın üstündedir. Midazolam ile karşılaştırıldığında propofol midazolama eşit ya da daha iyi sedasyon şartları sağlarken derlenme de daha hızlıdır. Mekanik olarak ventile edilen hastalarda sedasyon sonlandırıldığında daha hızlı derlenme daha hızlı ekstübasyon anlamına gelir. Hızlı geçiş(fast tracking) sağlamak amacıyla kardiyak cerrahiden sonra sedasyon amacıyla propofol kullanımı bu teknikle hastaların hızlı ekstübe edilebildiğini göstermiştir. Koroner arter bypas cerrahisinden sonra sedasyon amacıyla propofol ya da midazolam kullanıldığında istenmeyen kardiyovasküler değişikliklerin ve iskemik olayların sıklığı benzerdir. Propofol ayrıca hasta kontrollü sedasyonda da başarıyla kullanılmaktadır.Etkisinin daha hızlı ortaya çıkması ve kaybolması nedeniyle bu teknikle kullanıldığında midazolamdan daha iyi sonuçlar verir.153 F.Yan etkiler ve kontrendikasyonlar Propofolle anestezi indüksiyonunun pek çok yan etkisi vardır: Enjeksiyon sırasında ağrı, myoklonus, apne, arter kan basıncında azalma ve nadiren enjekte edilen vende tromboflebit oluşabilir. Enjeksiyon sırasında ağrı oluşumu etomidata eşit ya da daha azdır,metohegzitale eşittir ve tiyopentalden fazladır. Daha geniş venlerin kullanımı, enjeksiyona lidokain eklenmesi ve el sırtındaki venlerin kullanılmaması gibi önlemlerle ağrı azaltılabilir. Miyoklonus tiyopentale göre daha fazla, etomidat ve metohegzitale göre daha az 59 görülür. Apne sıklığı tiyopental ve metohegzitale eşittir.Ama propofolün 30 saniyeden daha uzun süreli apne oluşturma sıklığı daha fazladır. Opioid eklenmesi apne sıklığını özellikle de uzamış apne sıklığını arttırır. İndüksiyondaki en önemli yan etkisi sistemik kan basıncında azalmadır. İndüksiyondan hemen önce opioid eklenmesi arter kan basıncındaki azalmayı arttırır. Yavaş uygulama ve uygun hidrate edilmiş hastalarda daha düşük dozlar arter kan basıncındaki düşüşü azaltır.Laringoskopi ve endotrakeal entübasyonun etkileri ve ortalama arter basıncı, kalp hızı ve sistemik vasküler rezistansta artış propofolde tiyopentale göre daha azdır. Propofol infüzyon sendromu; propofolün>=5μg/kg/saat ya da >48 saat uygulanmasıyla ortaya çıkan nadir ama ölümcül bir sendromdur. İlk olarak çocuklarda tanımlanmıştır ama daha sonra ciddi hastalığı olan erişkinlerde de gözlenmiştir. Klinik bulgular akut kardiyak yetmezlikle birlikte miyopati, metabolik asidoz, iskeletal miyopati, hiperkalemi, hepatomegali ve lipemidir. Yeni bulgular göstermektedir ki bu sendrom serbest yağ asidlerinin mitokondri içine girişinin inhibisyonu nedeniyle serbest yağ asidi metabolizmasında azalma ve mitokondriyal solunum zinciri yetmezliğinin sonucu olarak ortaya çıkmaktadır.137 60 MATERYAL VE METOD Hasta seçimi Çalışmaya, hastanemiz etik kurulunun izni alınarak, oral antidiabetiklerle kontrol altında olan tip 2 diabetes mellitus tanısı almış, endotrakeal entübasyon gerektiren çeşitli elektif cerrahi girişim planlanan ASA II-III grubu, 35 yaş üzerinde 17’si erkek 40 hasta, bilgi verildikten sonra yazılı ve sözlü onayları alınarak dahil edildi. Çalışma dışı bırakma kriterleri Tip 1 diabeti olan hastalar ve diğer hiperglisemi nedenleri olanlar, hepatik ve renal yetmezliği olan hastalar, kullanılacak olan droglara karşı bilinen allerjisi olan veya kontrendikasyonu olan hastalar, diabetes mellitus dışında herhangi bir endokrin ve metabolik bozukluğu olan hastalarla, entübasyonda güçlük yaşanabilecek olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Anestezi Operasyondan 1 gün önce hastaların aldıkları oral antidiabetikleri kesildi. Operasyon sabahı hastadan, açlık kan şekeri, ACTH, kortizol, insülin düzeyleri ve arteriyel kan gazı ölçümü için kan örnekleri alındı. Olguların operasyona sabah ilk vaka olarak alınmalarına özen gösterildi. Hasta operasyon masasına alınarak EKG, noninvaziv kan basıncı ve pulsoksimetri ile SpO2 monitörizasyonu uygulandı. 22G i.v. kanül ile damar yolu açıldıktan sonra 6-10 mL/saat hızla % 0.9 NaCl infüzyonuna başlandı. Hastalara anestezi indüksiyonundan 3-5 dakika önce midazolam 1-1,5 mg i.v. verildi ve indüksiyondan hemen önce sistolik arter basıncı, diastolik arter basıncı, ortalama arter basıncı ve kalp atım hızı değerleri ölçülerek, bu değerler kontrol değerleri olarak kaydedildi. Hastalar 2 gruba ayrılarak, tüm hastalara fentanil 1 μg/kg ve 1 mg/kg lidokain HCl i.v. verildikten sonra, Grup 61 I’e anestezi indüksiyonunda 0,3 mg/kg etomidat, Grup II’ye 2-2,5 mg/kg propofol 20 saniye içinde verilerek, takiben 0,6 mg/kg rokuronyum ile kas gevşemesi sağlandı. %100 O2 ile maske ventilasyonu uygulanarak 2. dakikada hastalara endotrakeal entübasyon uygulandı ve anestezi idamesi %2 sevofluranla birlikte %50 N2O-O2 ile sağlandı. Kas gevşemesinin idamesinde ise 0,06 mg/kg roküronyum kas gevşemesi gerektiğinde kullanıldı. Ölçümler A.Kardiak otonom nöropatinin değerlendirilmesi: Operasyondan önceki gün 3’lü otonom nöropati testleri uygulanarak otonom nöropatinin varlığı değerlendirildi. 1)30:15 R-R Oranı: Hasta yatar durumdayken EKG kaydı alınır. Oturur duruma getirildiğinde kayıt alınmaya devam edilir. Normalde 15. atım civarında kalp hızı artar, 30. atım civarında yavaşlar. 30. ve 15. atımdaki R-R mesafelerinin oranları hesaplanır. 1.03’ün altındaki değerler anormal olarak kabul edilir. 2)Oturmaya arteriel kan basıncı cevabı: Hasta yatar durumdayken ve oturtulduktan 2 dakika sonra kan basıncı değerleri ölçülür. Sistolik kan basıncında 30mmHg nın üstünde düşüş olması anormal olarak kabul edilir. 3)Derin solumaya R-R interval varyasyonları: Hasta dakikada 6 kez olacak şekilde derin solur. Her solunum siklusu sırasında maksimum ve minimum R-R intervali ölçülerek dakika atıma çevrilir. Bu 6 ölçümün ortalaması alınır.10’dan az olması anormaldir. B.Hemodinamik parametreler: (SAB, DAB, OAB, KAH) indüksiyon öncesi (kontrol), indüksiyondan hemen sonra, entübasyondan önce, entübasyondan hemen sonra, entübasyondan 2 dakika sonra, entübasyondan 5 dakika sonra ve cerrahi insizyondan 5 dakika sonra olacak şekilde ölçülerek kaydedildi. 62 C.Hormon ölçümleri: ACTH, kortizol, insülin düzeylerinin ölçümü için kan örnekleri operasyondan önce (kontrol), entübasyondan 5 dakika sonra ve cerrahi insizyondan 5 dakika sonra olacak şekilde bir yardımcı tarafından alındıktan sonra örnekler soğuk muhafaza içinde labaratuara gönderildi. Operasyon sırasında kan şekeri idaresi Hormon ölçümleri için kan örnekleri alındıktan sonra %5 Dekstroz içinde 16 İÜ Kristalize insülin+1ampül (10mEq) KCl solüsyonundan 1-1,5cc/kg olacak şekilde ayrı bir damar yolundan infüzyonuna başlanmışdı. Preoperatif olarak ölçülen kan şekeri değerinden sonra her 30 dakikada bir kapiller kan şekeri değerleri sıvı infüzyonu yapılmayan taraftan ölçülerek insülin-dekstroz infüzyonu, kan şekeri 60-180 mg/dl olacak şekilde ayarlandı. Elde edilen veriler, SPSS 10.0 hazır istatistik programına girilerek değerlendirilmiştir. Verilerin değerlendirilmesinde, grupların demografik verilerinin karşılaştırılmasında ki-kare, hemodinamik parametreler, hormon düzeyleri gruplar arasında Mann-Whitney U , grup içinde ise Kruskal-Wallis testleri ile değerlendirilmiş, p<0.05 anlamlı olarak kabul edilmiştir. 63 BULGULAR CAN pozitif tip 2 diabetiklerde etomidat ve propofolün hemodinamik ve endokrin etkilerinin araştırıldığı çalışmada gruplar arasında ek hastalık, hipertansiyon, ve sigara içme oranları bakımından anlamlı fark saptanmamıştır(Tablo 4). Etomidat grubunda kadın oranının propofol grubundan fazla olması dışında (p<0,005) demografik veriler ve diabet süresi açısından gruplar arasında anlamlı farklılık yoktu. Gruplar arasında HbA1c ve diğer biyokimyasal parametreler açısından anlamlı fark yoktu.Etomidat grubunda Na değerleri propofol grubuna göre anlamlı derecede daha yüksekti (p<0,005). Gruplar arasında Hb, Htc, WBC, ve platelet değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktu (p>0,05). Gruplar arasında CAN testleri açısından anlamlı bir farklılık yoktu (p>0,05). Ph, PaO2, PaCO2, HCO3 ve BE değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0,05). (Tablo 9,Tablo 10). Etomidat ve propofol grubunda indüksiyondan hemen sonra ve entübasyon öncesi dönemi SAB başlangıca göre anlamlı olarak düşmüştü ve bu düşüş propofol grubunda daha belirgindi.Etomidat grubunun entübasyon öncesi SAB değerleri propofol grubuna göre anlamlı derecede daha yüksekti(p<0,001).Entübasyondan 5 dakika sonrası SAB değerleri, her iki grupta da başlangıca göre anlamlı olarak azalmış ve azalma etomidat grubunda daha belirgin olmuştu (p<0,001).Etomidat grubunda cerrahi insizyondan 5 dakika sonra SAB değeri başlangıca göre anlamlı olarak azalmıştı. Propofol grubunda ise anlamlı bir fark yoktu. (Tablo 11,12).Tüm zamanlara bakıldığında anlamlı fark olmaksızın etomidat grubunda SAB değerleri hafifçe daha yüksekti (Şekil 3). 64 Etomidat grubunun indüksiyondan hemen sonra, entübasyondan önce, entübasyondan 2 dakika sonra, entübasyondan 5 dakika sonra DAB değerleri propofol grubuna göre anlamlı derecede daha yüksekti (p<0,05 ve p<0,01). Gruplar arasında diğer dönemlerde DAB değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktu (p>0,05). Etomidat grubunda başlangıçtaki kontrol değerine göre karşılaştırıldığında hiçbir dönemde DAB da anlamlı bir değişme olmazken (p>0,05) propofol grubunda entübasyon öncesi dönemi DAB değerleri başlangıca göre anlamlı olarak azalmıştı (p<0,05 ve p<0,01) (Tablo 14). Öte yandan, istatistiksel anlamlılık olmaksızın etomidat grubunda tüm dönemlerde DAB değerleri propofole göre hafifçe yüksekti (Şekil 4). Etomidat grubunun entübasyon öncesi dönemi OAB, propofol grubuna göre anlamlı derecede yüksekti (p<0,05). Gruplar arasında diğer dönemlerde OAB değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktu (p>0,05) (Tablo 15). Başlangıçtaki kontrol değerleriyle karşılaştırıldığında indüksiyondan hemen sonra ve entübasyon öncesi dönemleri OAB değerleri her iki grupta da anlamlı olarak azalmıştı. Etomidat grubunun entübasyon öncesi OAB değeri propofol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti (p<0,005) (Tablo 15). İstatistiksel anlamlılık olmaksızın etomidat grubunda tüm zamanlarda OAB propofole göre hafifçe yüksek seyretmişti (Şekil 5). Gruplar arasında KAH değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktu (p>0,05) (Tablo 17). Etomidat grubunda başlangıçtaki kontrol değerine göre entübasyondan hemen sonra dönemi KAH anlamlı olarak yüksekti (p<0,05). Propofol grubunda ise başlangıç değerine göre anlamlı bir fark saptanmamıştı (Tablo 18). İstatistiksel anlamlılık olmaksızın tüm zamanlar dikkate alındığında etomidat grubunda KAH hafifçe yüksek seyretmişti (Şekil 6). 65 Çalışmamızda Kortizol ve ACTH değerleri açısından iki grup arasında anlamlı fark bulunmazken (p>0,05) (Tablo 19,21,22), etomidat grubunda başlangıca göre cerrahi insizyondan 5 dakika sonra döneminde, indüksiyon öncesi dönemine göre anlamlı artış (p<0,05) saptanmıştı (Tablo 20) (Grafik 1). Gruplar arasında kortizol değerleri, başlangıca göre anlamlı olarak değişmemişti (p>0,05). Gruplar arasında insülin değerleri bakımından anlamlı farklılık yoktu (p>0,05) (Tablo 23). Etomidat grubunda insülin değeri başlangıca göre anlamlı olarak değişmezken, propofol grubunda sadece cerrahi insizyondan 5 dakika sonra dönemi insülin değerleri indüksiyon öncesi ve entübasyondan 5 dakika sonrası dönemlerine göre anlamlı olarak (p<0,005) azalmıştı (Tablo 24,Grafik 3). Gruplar arasında kan şekeri takip değerleri bakımından da istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (p>0,05) (Tablo 25). TABLO 4 Etomidat grubu Propofol grubu n % n % Erkek 5 25,0 12 60,0 Kadın 15 75,0 8 40,0 Yok 5 25,0 6 30,0 Var 15 75,0 14 70,0 Yok 5 25,0 8 40,0 Var 15 75,0 12 60,0 Yok 15 75,0 13 65,0 Var 5 25,0 7 35,0 Ki-kare p 5,01 0,025* 0,12 0,723 1,02 0,311 0,47 0,490 Cinsiyet Ek hastalık HT Sigara içimi Gruplar arasında ek hastalık, hipertansiyon ve sigara içme oranları 66 TABLO 5 Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p YAS 59,15 11,92 55,74 13,43 ,406 KILO 79,80 15,21 78,80 10,56 ,810 BOY 165,15 7,53 167,80 6,73 ,248 3,73 2,96 8,85 8,97 ,134 Diabet suresi Gruplar arasında yaş, boy, kilo ve diabet süreleri TABLO 6 Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p 7,45 1,22 7,66 1,58 ,651 KŞ 153,90 36,05 191,65 91,01 ,093 BUN 33,30 9,40 35,53 14,32 ,567 ,85 ,15 1,01 ,41 ,118 SGOT 18,70 6,84 19,10 6,52 ,851 SGPT 17,95 5,39 18,35 9,87 ,875 HbA1c Kreatinin Gruplar arasında HbA1c, AKŞ, BUN, Kreatinin SGOT ve SGPT değerlerİ TABLO 7 Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p 139,60 3,28 137,35 2,96 ,029* K 4,49 ,49 4,35 ,47 ,345 Ca 9,28 ,44 9,76 3,24 ,506 Mg 1,91 ,36 2,15 ,39 ,059 Cl 102,70 2,05 102,20 3,11 ,552 4,23 ,43 4,04 ,58 ,248 Na Albümin 67 Gruplar arasında K, Ca, Mg, Cl ve Albümin değerleri TABLO 8 Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p Hb 13,32 1,53 13,64 1,81 ,549 Hct 38,83 4,20 39,58 5,08 ,614 WBC 7,67 1,69 8,39 2,71 ,317 PLT 248,40 62,39 260,65 89,59 ,619 Gruplar arasında Hb, Hct, WBC ve platelet değerleri TABLO 9 Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p ,99 0,08 ,97 0,05 ,493 OSAB 145,65 34,18 136,00 25,83 ,320 ODAB 87,70 16,28 82,00 8,34 ,171 SSAB 150,60 35,09 132,00 22,15 ,052 SDAB 91,90 20,12 85,00 8,89 ,169 RRORAN 16,95 17,10 11,59 5,67 ,667 OR3015 Gruplar arasında otonom test değerleri TABLO 10 Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p pH 7,41 ,05 7,40 ,05 ,486 PaO2 86,76 34,93 81,48 16,27 ,667 PaCO2 40,00 5,99 40,04 7,04 ,512 HCO3 23,27 6,07 26,85 17,71 ,698 BE ,350 3,018 4,840 21,200 ,620 Gruplar arasında pH, PaO2, PaCO2, HCO3 ve BE değerleri 68 TABLO 11 SAB Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p Kontrol 138,90 24,93 133,05 27,09 ,482 İ.H.S 117,40 26,35 106,30 21,81 ,155 Ent.Ö 114,89 26,38 96,45 18,82 ,016* Ent. Hs 141,15 45,13 129,80 37,29 ,391 Ent 2 dk 128,20 26,67 116,95 29,67 ,215 Ent 5 dk 111,55 20,41 104,90 25,70 ,371 C.İ.S. 5 dk 112,25 24,18 113,05 21,90 ,914 Grupların dönemlere göre SAB değerleri TABLO 12 SAB Kontrol Etomidat grubu Propofol grubu İ.H.S ,014* ,011* Ent.Ö ,026* ,001** Ent. Hs 1,000 1,000 Ent 2 dk 1,000 1,000 Ent 5 dk ,001*** ,006** ,039* ,164 C.İ.S. 5 dk Gruplar arasında kontrol değerine göre SAB karşılaştırılması. ŞEKİL 3 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Kontrol İ.H.S Ent.Ö Etomidat grubu Ent. Hs Ent 2 dk Ent 5 dk C.İ.S Propofol grubu 69 Sistolik Arter Basıncı Değerleri TABLO 13 DAB Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p Kontrol 75,10 10,00 69,25 10,59 ,081 İ.H.S 74,16 14,48 63,85 13,48 ,027* Ent.Ö 68,11 14,95 56,10 12,12 ,009** Ent. Hs 84,30 24,61 75,95 22,73 ,272 Ent 2 dk 81,80 18,82 67,60 15,07 ,012* Ent 5 dk 70,80 14,65 61,05 13,89 ,037* C.İ.S. 5 dk 68,85 15,93 68,16 14,75 ,889 Grupların dönemlere göre DAB değerleri TABLO 14 DAB Kontrol Etomidat grubu Propofol grubu İ.H.S 1,000 1,000 Ent.Ö 1,000 ,012* Ent. Hs ,312 1,000 Ent 2 dk ,230 1,000 Ent 5 dk 1,000 ,205 C.İ.S. 5 dk 1,000 1,000 Gruplar arasında kontrol değerine göre DAB karşılaştırılması. ŞEKİL 4 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Kontrol İ.H.S Ent.Ö Etomidat grubu Ent. Hs Ent 2 dk Ent 5 dk Propofol grubu C.İ.S 70 Diastolik Arter Basıncı Değerleri TABLO 15 OAB Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p Kontrol 99,05 14,59 94,65 17,90 ,400 İ.H.S 89,68 16,23 79,25 16,21 ,052 Ent.Ö 85,00 20,93 72,20 14,67 ,033* Ent. Hs 108,70 34,45 95,55 28,34 ,195 Ent 2 dk 97,90 21,28 85,15 20,55 ,061 Ent 5 dk 85,80 16,31 78,85 19,35 ,227 C.İ.S. 5 dk 87,11 17,84 90,42 19,88 ,592 Grupların dönemlere göre OAB değerleri TABLO 16 OAB Kontrol Etomidat grubu Propofol grubu İ.H.S ,038* ,029* Ent.Ö ,002** ,003** Ent. Hs 1,000 1,000 Ent 2 dk 1,000 1,000 Ent 5 dk ,157 ,180 C.İ.S. 5 dk ,358 1,000 Gruplar arasında kontrol değerine göre OAB karşılaştırılması. 71 ŞEKİL 5 120 100 80 60 40 20 0 Kontrol İ.H.S Ent.Ö Ent. Hs Ent 2 dk Etomidat grubu Ent 5 dk C.İ.S Propofol grubu Ortalama Arter Basıncı Değerleri TABLO 17 KAH Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p Kontrol 85,20 17,05 80,40 17,33 ,383 İ.H.S 82,95 17,53 73,70 14,89 ,080 Ent.Ö 82,80 16,74 73,65 17,38 ,098 Ent. Hs 95,15 17,98 86,60 18,40 ,145 Ent 2 dk 94,10 17,80 82,90 17,60 ,053 Ent 5 dk 83,25 16,09 78,90 16,23 ,400 C.İ.S. 5 dk 82,15 17,17 80,84 14,34 ,798 Gruplar arasında kalp atım hızı değerleri 72 TABLO 18 KAH Kontrol Dönemlere Etomidat grubu Propofol grubu İ.H.S 1,000 ,345 Ent.Ö 1,000 ,271 Ent. Hs ,012* 1,000 Ent 2 dk ,066 1,000 Ent 5 dk 1,000 1,000 C.İ.S. 5 dk 1,000 1,000 Göre Gruplar Arasında KAH Değerlerinin İstatistiksel Karşılaştırılması ŞEKİL 6 100 80 60 40 20 0 Kontrol İ.H.S Ent.Ö Ent. Hs Ent 2 dk Etomidat grubu Ent 5 dk C.İ.S Propofol grubu Kalp Atım Hızları TABLO 19 ACTH Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p İ.Ö. 22,08 16,02 26,06 19,34 ,435 Ent.5. dk 28,55 22,86 25,95 22,04 ,901 C.İ.S. 5. dk 43,97 35,76 28,93 19,94 ,301 Gruplar arasında ACTH değerleri 73 TABLO 20 ACTH Kontrol ACTH Etomidat grubu Propofol grubu Ent. 5 dk ,094 1,000 C.İ.S. 5 dk. ,026* 1,000 Değerlerinin Gruplar Arasında Dönemlere Göre İstatistiksel Karşılaştırılması GRAFİK 1 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Etomidat grubu Propofol grubu İ.Ö. Ent.5. dk C.İ. 5. dk ACTH Değerleri TABLO 21 Kortizol Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p İ.Ö. 16,33 5,62 18,08 9,45 ,888 Ent.5. dk 17,09 5,46 16,92 9,59 ,414 C.İ.S. 5. dk 15,28 5,34 15,68 9,68 ,495 Grupların Kortizol değerleri 74 TABLO 22 Kortizol Kontrol Etomidat grubu Propofol grubu Ent.5. dk 1,000 ,840 C.İ.S. 5. dk 1,000 ,148 Gruplar arasında Kortizol değerlerinin İstatistiksel karşılaştırılması GRAFİK 2 19 17 15 Etomidat grubu 13 Propofol grubu 11 9 7 İ.Ö. Ent.5. dk C.İ. 5. dk Kortizol Değerleri TABLO 23 İnsülin Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p İ.Ö. 9,19 7,91 10,40 7,52 ,616 Ent.5. dk 24,49 65,39 9,70 8,66 ,531 C.İ. 5. dk 21,50 64,07 6,38 4,29 ,813 Gruplar arasında İnsülin değerleri 75 TABLO 24 İnsülin Kontrol Etomidat grubu Propofol grubu Ent.5. dk ,791 1,000 C.İ.S. 5. dk 1,000 ,006** İnsülin Değerlerinin istatistiksel karşılaştırılması GRAFİK 3 25 20 15 Etomidat grubu 10 Propofol grubu 5 0 İ.Ö. Ent.5. dk C.İ. 5. dk İnsülin Değerleri TABLO 25 KŞ takibi Etomidat grubu Propofol grubu Ortalama SS Ortalama SS p Preop 132,35 29,87 126,30 33,42 ,550 30.dk 129,74 29,59 121,79 34,93 ,454 60.dk 135,53 31,22 138,81 35,14 ,771 Gruplar arasında kan şekeri takip değerleri 76 TARTIŞMA Çalışmamızda diabetik hastalarda etomidat ve propofolle anestezi indüksiyonunun entübasyona hemodinamik ve endokrin etkileri araştırılmış ve literatür bilgilerinin ışığı altında tartışılmıştır. Diabetik hastalardaki preoperatif kalp hızı değişkenliği ve kan basıncı stabilitesinin anestezinin indüksiyon fazıyla karşılaştırıldığı, Knütgen ve arkadaşlarının çalışmasında (anestezi indüksiyonu tiyopental ve fentanil ile sağlanmış,idamede %50 N20-O2 karışımı ve enfluran kullanılmıştır) kalp hızı değişkenliği;coefficient of variation(CV),root mean squared successive difference (RMSSD) ve power spektrum analizleriyle değerlendirilmiş ve bulgular preop istirahatte ölçülen kalp hızı değişkenliği ile anestezi indüksiyonu sırasındaki kan basıncı stabilitesi arasında anlamlı bir ilişki olduğu fikrini doğrulamıştır.Bu çalışmayla birkaç dakikada ulaşılabilir bir ölçüm olan CV nin diabetik hastalardaki preoperatif riski değerlendirmede yararlı olduğu ortaya konulmuştur.Zaman alıcı testler olan konvansiyonel otonom nöropati testleri gerekli olmayabilir.154 Bizim çalışmamızda üçlü otonom nöropati testleri kullanılmış ve her iki grup arasında otonom nöropati testleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır.(Tablo 9) Burgos ve arkadaşlarının yaptığı otonom nöropatisi olan diabetik hastalarda intraoperatif kardiyovasküler riskin araştırıldığı bir çalışmada 21 nondiabetik ve 17 diabetik hasta çalışmaya alınmış ve preoperatif otonom nöropati testleri uygulanmıştır.(Kardiyak vagal fonksiyonu değerlendirmede kulanılan Valsalva manevrasına sinüs aritmisi ve kalp hızı cevabı,head-up tilt manevrasına diastolik kan basıncı cevabı ve sempatik efferent fonksiyonu değerlendirmek için soğuk basınç testi).Anestezi indüksiyonunun 2μg/kg Fentanil, 3-5mg/kg Tiyopental, 0,1mg/kg Vekuronyum ile sağlandığı bu çalışmada otonom nöropati testleri 77 diabetiklerde anlamlı olarak yüksek otonom nöropati varlığını göstermiştir.Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında diabetiklerde indüksiyon sırasında kalp hızı ve kan basıncı daha büyük derecede düşmüştür. Aynı şekilde diabetiklerde entübasyon sonrası aynı parametrelerde artış daha az olmuştur.Diabetiklerin %35 i intraoperatif periyodda vazopressore gereksinim duyarken bu oran nondiabetiklerde %5 olmuştur. İntraoperatif kan basıncı desteğine ihtiyaç duyan diabetiklerde vazopressöre ihtiyaç duymayan diabetiklere göre anlamlı olarak daha bozuk otonom nöropati testleri tespit edilmiştir. Diabetiklerde anestezi indüksiyonu sırasında kardiyovasküler labilite artmıştır ve basit otonom nöropati testleriyle preoperatif değerlendirme artmış perioperatif kardiyovasküler instabilite riskini değerlendirmede yararlı olabilir.6 Bizim çalışmamızda ise hastaların tümü Tip 2 diabetikti ve otonom nöropati açısından her iki grup arasında anlamlı fark yoktu. (Tablo 9).Her iki grupta indüksiyondan hemen sonra ve entübasyon öncesi dönemi SAB değeri başlangıca göre anlamlı olarak düşmüştür ve bu düşüş propofol grubunda daha belirgindir.Etomidat grubunun entübasyon öncesi SAB değerleri, propofol grubuna göre anlamlı derecede daha yüksekti (Tablo 11). Etomidat grubunda KAH, başlangıçtaki kontrol değerine göre entübasyondan hemen sonra anlamlı derecede yüksekti. Propofol grubunda ise başlangıç değerine göre anlamlı bir fark oluşmamıştır. Tüm zamanlar dikkate alındığında KAH etomidat grubunda propofol grubuna göre yüksek seyretmesine rağmen (Şekil 6) aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Bu bulgular dikkate alındığında çalışmamızda kullanılan her iki ilacın CAN pozitif hastalarda KAH stabilitesi sağladığı söylenebilir. 30 u diabetik 60 koroner arter bypas greft uygulanan hastada otonom nöropatinin istirahat kalp hızında 150 atım-atım intervali,derin solumaya kalp hızı cevabı ve ayağa 78 kalkmaya kalp hızı ve kan basıncı cevabı testleriyle değerlendirildiği Keyl ve arkadaşlarının bir çalışmasında diabetik hastaların çoğunda (n=23) otonom nöropati testlerinin 1 ya da daha fazlası anormal saptanmışken, nondiabetik hastaların çoğunda (n=23) otonom nöropati bulguları görülmemiştir.Anestezi indüksiyonunun Klorazepatla premedikasyondan sonra 0,5μg/kg Sufentanil ve 0,1-0,2mg/kg Etomidat ile sağlandığı bu çalışmada otonom fonksiyon ve anestezi indüksiyonu sırasındaki hemodinamik değişiklikler arasında bir ilişki saptanmamıştır. Hastalar otonom disfonksiyonu olanlar ve olmayanlar olarak ayrıldığında anestezi indüksiyonuna kan basıncı cevabı iki grup arasında anlamlı olarak farklı değildi.Bu bulgular otonom nöropatili diabetik hastalarda anestezi indüksiyonu sırasında hemodinamik instabilite oluşmasının zorunlu olmadığını göstermektedir.155 11 i diabetik 10 u nondiabetik 21 hastanın katıldığı Linstedt ve arkadaşlarının bir çalışmasında otonom nöropati varlığı: Valsalva manevrasına kalp hızı cevabı, derin solumaya kalp hızı cevabı, ayağa kalkmaya kalp hızı cevabı (30/15 oranı) ve Schellong testleriyle araştırılmış ve diabetik hastaların tümünde patolojik sonuç vermiştir. Kontrol grubunda ise patolojik bulunmamıştır. Oftalmolojik cerrahi uygulanan hastaların anestezi indüksiyonu 0,1 mg/kg fentanil, 2,5mg/kg Etomidat, 1,5mg/kg süksinilkolin ile sağlanmış ve idamede %50 N2O+O2 karışımı ve isofluran kullanılmıştır.Diabetiklerde özellikle indüksiyon sırasında dikkate değer kardiyovasküler değişiklikler görülmüştür. Diabetiklerde sistolik kan basıncı artışı preindüksiyon değeri olan 150mmHg dan (median range 105-250) entübasyondan sonra maksimum 200mmHg ya (median range a 160-250mmHg) yükselmiştir. Kontrol grubunda ise 130mmHg dan ( median range 100-150mmHg) 170mmHg ya ( median range 110190mmHg) yükselmiştir. Bu pikten sonra sistolik kan basıncı diabetiklerde 120mmHg (median range 80-160mmHg) ya, kontrol grubunda ise 110mmHg (median range10079 140mmHg)ya düşmüştür.Diabetik hastaların 2 si sistolik arter basıncı 220 mmHg nın üstüne çıktığından tedavi edilmek zorunda kalınmıştır.Diğer 2 diabetik hasta ise sistolik arter basıncı 80 mmHg nın altına düştüğünden tedavi edilmişlerdir. Atropin uygulanmasından sonra diabetiklerde kalp hızı %15 (%0-40) artış göstermiştir. 4 diabetik hastada kalp hızı artışı %10’un altında olmuştur. Kontrol grubunda ise Atropin ile kalp hızı artışı %50 (%40-80) olmuştur.156 Fentanil (2μg/kg) + Tiyopental (4-5mg/kg) + Vekuronyum (0,1mg/kg) ile anestezi indüksiyonuna katekolamin ve kardiyovasküler cevapların araştırıldığı, Kırvela ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada 13 diabetik nefropatili, 12 başka nedenlerle üremisi olan hasta ve 12 ASA I kontrol hastası çalışmaya alınmıştır. Üremik hastaların tümüne renal transplantasyon uygulanmıştır. Diabetik hastalarda ciddi kardiyovasküler otonom nöropati sıktı. Nondiabetik üremik hastalarda daha az ciddi otonom nöropati testleri bulunmuştur. Entübasyona sistolik basınç cevabı diabetik üremik hastalarda diğer hasta populasyonuna göre daha yüksekti.Her iki grup üremik hastada ASA I hasta grubuna göre anestezi indüksiyonu öncesi ve sonrasındaki plazma katekolamin konsantrasyonları yüksekti. Üremik hastalardaki artmış katekolamin düzeyi katekolamin klirensinin azalmasının sonucu olarak ve kardiyak fonksiyonu sürdürmek için daha yüksek sempatoadrenal aktivite gerekliliğinden kaynaklanıyor olabilir. Üremik hastalarda trakeal entübasyona normal sistolik basınç cevabı göstermiştir ki stresli bir uyarıya kardiyovasküler sistem cevabının kapasitesi bu hastalarda korunmuştur. Diabetik hastalardaki daha yüksek cevap, otonom kontrolün kaybı ve katekolaminlere olan artmış duyarlılıktan kaynaklanıyor olabilir.157 Vohra ve arkadaşları tarafından yapılmış anestezi indüksiyonu ve trakeal entübasyon üzerine diabetes mellitusun kardiyovasküler etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada 10 diabetik 80 ve 10 nondiabetik kontrol hastası çaılşmaya alınmıştır. Cerrahiden 1 gün önce hastalara otonom nöropati testleri uygulanmış ve diabetik hastaların tümünde anormal bulunmuştur.Kontrol grubunda ise otonom nöropati testleri normaldi. İki grup arasında preoperatif kardiyovasküler durum açısından anlamlı fark yoktu. 2,5 mg/kg propofol, 0,1mg/kg pankuronyum indüksiyonundan sonra ortalama arteriel basınç ve vasküler rezistans her iki grupta da azalmıştır. Kontrol grubunda kalp hızı artmış , kardiak indeks korunmuştur. Ama diabetik hasta grubunda kalp hızı değişmemiş ve kardiak indeks azalmıştır. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında (5 dakika) diabetiklerde strok indekste daha erken (2dakika) bir azalma olmuştur. Trakeal entübasyondan sonra, kontrol grubunda kalp hızı ve kardiak indeks ve diabetik hasta grubunda kardiak indeks değişmeden korunmuştur. Ama, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında diabetiklerde trakeal entübasyondan sonra ortalama arter basıncı, vasküler rezistans ve kalp hızında daha fazla artış olmuştur. Diabetik hastalarda trakeal entübasyona artmış basınç cevabının otonom disfonksiyonu gösterebileceği düşünülmüştür.158 Diabetik otonom nöropatide barbitürat indüksiyonu ve inhalasyon ajanıyla genel anestezi altında oluşan anormal kardiyovasküler reaksiyonların araştırıldığı Knuttgen ve arkadaşlarının bir çalışmasında hasatalar GrupI: Nondiabetik, GrupII: Otonom nöropatisi olmayan diabetikler, GrupIII: Otonom nöropatisi olan diabetikler olarak üç gruba ayrılmışlardır. Anestezi indüksiyonu süresince GrupIII deki hastalar(%72,2) GrupI deki hastalardan(%25) daha sık hipotansif reaksiyonlar (sistolik kan basıncının 90 mmHg nın altında olması) göstermişlerdir. Kan basıncı stabilitesini sağlamak için GrupIII deki hastalar(%77,8) GrupI(%12,5) ve GrupII(%35,7) dekilere göre daha fazla vazoaktif ilaçlara ihtiyaç göstermişlerdir. Anestezi altındayken kan basıncında daha fazla düşme ve otonom disfonksiyon derecesi arasında anlamlı korelasyon bulunmuştur. Ama anestezi süresince kalp 81 hızı ve kardiyak ritim bozukluğunda anlamlı değişiklik sadece GrupI ve Grup II deki hastalarda görülmüştür. Bu bulgular özellikle genel anestezi altındaki diabetk otonom nöropatili hastalarda ekstrem kan basıncı instabilitesini ve atipik hemodinamik davranışı açıklar. Ayrıca diabetiklerin kardiyovasküler cevap durumunun preoperatif olarak kontrol edilmesinin çok yararlı olabileceğini söylemektedirler.159 Literatürde otonom nöropatisi olan diabetik hastalarda Etomidat ve propofolün etkilerinin karşılaştırıldığı bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bizim çalışmamızda anlamlı otonom nöropati farkı olmayan tip 2 diabetiklerin etomidat ve propofolle anestezi indüksiyonu sırasındaki etkileri karşılaştırılmıştır. Her iki grupta indüksiyondan hemen sonra ve entübasyon öncesi dönemi sistolik arter basınçları başlangıçtaki kontrol değerine göre anlamlı olarak düşmüştür ve bu düşüş özellikle entübasyon öncesi döneminde propofol grubunda daha belirgindir. Etomidat grubunda entübasyon öncesi SAB değeri anlamlı olarak daha yüksekti. Entübasyondan 5 dakika sonrası SAB değeri her iki grupta da kontrol değerine göre anlamlı olarak düşmüştür. Bu düşme etomidat grubunda daha belirgindir. Yine cerrahi insizyondan 5 dakika sonrası SAB değeri etomidat grubunda kontrol değere göre anlamlı olarak düşerken propofol grubunda anlamlı bir fark olmamıştır.Son iki sonuç CAN ı olan tip 2 diabetiklerde etomidatın endotrakeal entübasyondan ve cerrahi insizyondan bağımsız olarak SAB ı anlamlı olarak düşürdüğünü ya da başka bir ifadeyle etomidatla indüksiyonda SAB ın cerrahi imdüksiyon ve endotrakeal entübasyondan etkilenmediğini düşündürmektedir(Tablo 12). İstatistiksel anlamlılık olmayanlarla birlikte tüm zamanlara bakıldığında etomidat grubunda SAB değeri propofol grubundan daha yüksekti. Etomidat grubunda kontrol değeriyle karşılaştırıldığında hiçbir dönemde DAB da anlamlı bir değişme olmamıştır.SAB da cerrahi insizyondan 5 dakika sonrası ve 82 entübasyondan 5 dakika sonrası değerlerinde etomidatla olan azalma göz önünde bulundurulduğunda etomidat indüksiyonunda DAB ın cerrahi insizyon ve endotrakeal entübasyondan etkilendiğini düşündürmektedir. Bununla birlikte indüksiyondan hemen sonra, entübasyondan önce, entübasyondan 2 dakika sonrası, entübasyondan 5 dakika sonrası DAB değerleri propofol grubunda etomidata göre anlamlı olarak daha düşüktü. Propofol grubunda entübasyon öncesi dönemi DAB değeri başlangıçtaki kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşüktü(Tablo 14). İstatiksel anlamlılık olmaksızın tüm zamanlarda DAB değerleri etomidat grubunda propofole göre anlamlı olarak yüksekti (Şekil 3). Kardiyovasküler otonom nöropatili diabetes mellitus olgularında sol ventrikül fonksiyonlarının incelendiği bir çalışmada kardiyovasküler yönden asemptomatik hastalar iki gruba ayrılmışlardır. Birinci grupta otonom nöropati testleri pozitif Tip 2 Diabetik 60 hasta , ikinci grupta ise 30 sağlıklı hasta bulunmaktaydı.Radyonükleoid ventrikülografi tekniğiyle tüm olguların sol ventrikül fonksiyonları incelendi. Sol ventrikül sistolik disfonksiyon oranı birinci grupta %8, ikinci grupta %3 iken, diastolik disfonksiyon oranı birinci grupta %62, ikinci grupta ise %3 idi. Sistolik disfonksiyon yönünden iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı. Diastolik disfonksiyon yönünden iki grup arasında anlamlı bir fark olduğu görüldü. Sonuç olarak CAN tutulumu olan diabetik hastaların sol ventrikül diastolik disfonksiyonu yönünden dikkatle takip edilmesi gerektiği sol ventrikül fonksiyonlarının incelenmesinde radyonükleoid ventrikülografinin kolay uygulanabilir bir yöntem olduğu kanısına varıldı.160 83 Çelen ve arkadaşlarının yaptığı bu çalışma bizim çalışmamızla birlikte düşünüldüğünde CAN pozitif diabetik hastalarda diastolik disfonksiyonun %62 gibi yüksek riski göz önünde bulundurularak DAB stabilitesi nedeniyle etomidatın tercih edilecek anestezik ajan olduğu söylenebilir. Bizim çalışmamızda her iki grupta da indüksiyondan hemen sonra ve entübasyon öncesi dönemleri OAB değerleri başlangıca göre anlamlı oranda düşüktü.Etomidat grubunun entübasyon öncesi OAB değerleri propofol grubuna göre anlamlı oranda daha yüksekti(Tablo 16). Gruplar arasında diğer dönemlerde OAB açısından istatistiksel olarak anlamlı fark olmamakla birlikte tüm zamanlarda OAB etomidat grubunda daha yüksek seyretmiştir (Şekil5). Adams ve arkadaşları tarafından yapılan propofol ve isofluran kullanılarak total intravenöz anestezi ve inhalasyon anestezisinde endokrin stres reaksiyon, hemodinami ve geri dönüşün karşılaştırıldığı bir çalışmada her gruptan 20 ASA I-II hasta çalışmaya alınmıştır. Adrenalin, Noradrenalin, ADH, ACTH ve Kortizol için kan örnekleri santral katater içinden entübasyon öncesi ve ekstübasyon sonrası 60.dakikaya kadar 8 defa alınmış ve ayrıca sistolik arter basıncı, kalp hızı, arteriel oksijen satürasyonu ve anesteziden uyanma kaydedilmiştir. Propofolle TİVA uygulanan grupta adrenalin, noradrenalin, ve plazma kortizol düzeylerinin anlamlı olarak düşük olduğu görülmüştür. ADH ve ACTH nın plazma düzeyleri iki grup arasında farklı değildi. Sistolik arter basıçları iki grup arasında karşılaştırılabilir ölçüde anlamlıydı. Kalp hızı propofol grubunda anlamlı olarak düşüktü. SpO2 de anlamlı fark bulunmamıştı. Anesteziden uyanma propofol grubunda hafifçe hızlıydı ama istatistiksel olarak anlamlı değildi. Sonuç olarak bu çalışmayla isofluranla inhalasyon anestezisiyle 84 karşılaştırıldığında propofol ve fentanil anestezisinde endokrin stres cevapta ılımlı bir iyileşme olduğu sonucuna varılmıştır.161 Bizim çalışmamızla karşılaştırıldığında SAB değişimi açısından propofol grubunda benzer sonuçlar elde edilmesine rağmen ACTH, Kortizol değerleri açısından farklıdır. Propofol indüksiyonu herhengi bir dönemde bu değerlerde anlamlı bir fark oluşturmazken cerrahi insizyondan 5 dakika sonra dönemi insülin değeri başlangıçtaki kontrol değerine göre anlamlı olarak azalmıştır. İnsülin düzeyleri etomidatla değişmeden kalırken, propofol grubunda anlamlı düşüş görülmesi, diabetik hastalarda etomidatın propofole üstünlüklerinden birisi olarak görülebilir. Propofol ve midazolamın birlikte indüksiyonunun sempatoadrenerjik, hemodinamik ve stres cevaba etkilerinin karşılaştırıldığı, Adams ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada her iki gruptan 20 şer hasta çalışmaya alınmıştır. Midazolam grubunda anestezi indüksiyonu midazolam, fentanil ve propofolle sağlanırken, kontrol grubunda fentanil ve propofolle sağlanmıştır. Anestezik tüketimi ve uyanmaya ilaveten, sempatoadrenerjik ve hemodinamik reaksiyonlar ve SEF90 değeri anestezi indüksiyonundan önce ve cilt insizyonunda 6 defa ölçülmüştür. ADH, ACTH ve Kortizol indüksiyondan önce 2 defa ve cilt insizyonunda ölçülmüştür. Adrenalin ve noradrenalinin plazma konsantrasyonları ortalama kan basıncı ve kalp hızında olduğu şekilde her iki grupta anlamlı olarak düşüktü. ADH, ACTH, Kortizol ve SEF90 için istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.162 Bu bulgular propofol grubunda elde edilen ACTH ve Kortizol değerleri açısından bizim çalışmamızla benzerlik göstermektedir. Yine Adams ve arkadaşları tarafından yapılmış propofol ve midazolamın birlikte infüzyonuyla TİVA uygulanmasının sempatoadrenerjik reaksiyonlar, hemodinamik 85 reaksiyonlar, stres cevap, EEG ve uyanma üzerine etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada propofol ve midazolam ile propofol kontrol grubunun etkileri karşılaştırılmıştır. Anestezik tüketimi ve uyanmaya ilaveten sempatoadrenerjik, diğer endokrin ve hemodinamik reasiyonlar ve SEF 90 değerleri indüksiyondan önce ve postop uyanmaya kadar 7 defa ölçülmüştür. Propofol ve midazolamın birlikte uygulandığı grupta uyanma uzamıştı, ortalama arter basıncı düşüktü, ama operasyon süresince kalp hızı daha yüksekti. Endokrin stres parametreleri (adrenalin, noradrenalin, ADH, ACTH, kortizol) ve spectral edge frequency (SEF 90;Drager-pEEG) iki grup arasında hem grup düzeyinde hem de zaman eğrisinde kıyaslanabilir düzeydeydi.163 Bizim çalışmamızla karşılaştırıldığında propofol grubunda OAB değerinin özellikle entübasyon öncesi döneminde anlamlı olarak düşük olması bulgusundan yola çıkarak propofolün yalnız ya da midazolamla birlikte uygulanmasının OAB de etomidata göre daha büyük bir düşüşe neden olduğu söylenebilir. Ama ACTH ve Kortizol düzeyleri üzerine propofolün anlamlı bir etkisi saptanmamıştır(Tablo 20 ve Tablo 22). İnsanlarda desfluran uygulanmasının nörohümöral aksisi aktive ettiği bilgisinden yola çıkılarak desfluran aracılıklı sempatik aktivasyona anestezi indüksiyonu sırasında etomidat ve propofolün etkilerinin karşılaştırıldığı Lopatka ve arkadaşlarının bir çalışmasında iki grup arasında bazal değerler açısından bir fark bulunmazken, anestezi indüksiyonunda maske ile desfluran uygulanmaya başlandıktan sonra etomidat grubunda kalp hızı, ortalama arter basıncı ve sempatik sinir aktivitesinde (peroneal sinir) artış olmuştur. Propofol ise ortalama arter basıncını azaltmış ve desfluranla olan artışı geciktirmiştir. Sempatoeksitasyonu azaltmıştır. Sonuç olarak propofol indüksiyonu sempatik aktivasyonu ve desfluranla ilişkili hipertansiyonu azaltmıştır.164 86 Bizim çalışmamızda ise KAH açısından tüm zamanlar dikkate alındığında etomidat ve propofol arasında anlamlı fark bulunmazken, entübasyondan hemen sonra dönemi KAH değeri etomidat grubunda anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Bu bulgu baroreseptör refleks üzerine CAN pozitif tip 2 diabetiklerde propofolle bir inhibisyonun olduğunu düşündürebilir. Ebert’in10 yaptığı çalışmada, etomidatın sempatik outflow ve otonomik refleksleri koruduğu gösterilmiştir. Yine benzer şekilde etomidat grubunda OAB özellikle entübasyon öncesi döneminde anlamlı olarak yüksekti. Kardiyak cerrahi uygulanan çocuklarda etomidat indüksiyonunun plazma kortizol düzeylerine etkilerinin araştırıldığı, Dönmez ve arkadaşları tarafından yapılmış bir çalışmada 30 çocuk anestezi indüksiyonunda etomidat alanlar ve ketamin alanlar olarak 2 gruba ayrılmışlardır. Plazma kortizol ve ACTH düzeyleri preoperatif, anestezi indüksiyonundan sonra, cross klemp işleminden sonra, cerrahi sonunda ve postop 24. saatte ölçülmüştür. Etomidat grubunda plazma kortizol düzeyleri anestezi indüksiyonuyla düşmüş ve kardiyopulmoner bypas süresince, operasyon sonunda ve postoperatif 24. satte anlamlı olarak düşük seyretmiştir. Etomidat grubunda kortizol seviyeleri anestezi indüksiyonundan sonra,kardiyopulmoner bypas işlemi süresince ve operasyon sonunda ketamin grubuna göre anlamlı olarak düşüktü. Bu bulgular konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda kardiyopulmoner bypas sonucu oluşan stres cevapla ilişkili kortizol artışını suprese etmede etomidatın uygun bir ajan olabileceğini göstermektedir ve güvenlice kullanılabilir.165 Bizim çalışmamızda ise indüksiyon öncesi dönemine göre, entübasyon sonrası ACTH seviyelerinde anlamlı bir fark saptanmazken cerrahi insizyon sonrası dönemi ACTH değerinde indüksiyon öncesi dönemine göre anlamlı artış olmuştur. Kortizol seviyelerinde ise herhangi bir dönemde anlamlı değişiklik olmamıştır. Bu farkın nedeni çalışmaya katılan 87 hastalara uygulanan cerrahi işlemin ve hastaların yaşlarının farklılığından kaynaklanıyor olabilir. Bizim çalışmamıza 45-65 yaş aralığında elektif nonkardiyak cerrahi uygulanan hastalar katılmıştır(Tablo 5). Açık kalp cerrahisi uygulanan 30 hastanın katıldığı,Borner ve arkadaşları tarafından yapılmış bir çalışmada etomidat, metoheksital ya da midazolam ile anestezi indüksiyonundan sonra adrenokortikal fonksiyonlar araştırılmıştır. Midazolam ve Metoheksital ACTH, Kortizol ve Aldosteron düzeyleriyle ölçülen tipik stres cevabı suprese etmemişti. ACTH testi normaldi. Tersine etomidatla anestezi indüksiyonu ACTH da artışla birlikte kortizol ve aldosteron seviyelerinde progressif bir azalmaya neden olmuştur. ACTH testi adrenokortikal hormonlarda minimal bir artışla sonuçlanmıştır.Böylece etomidatın bir indüksiyon dozunun metoheksital ve midazolamdan farklı olarak normal adrenal korteks fonksiyonunu anlamlı olarak değiştirdiği söylenebilir.Bu yan etki en az 4 saatte sonlanır ama 24 saatten sonra saptanmaz.166 Bizim çalışmamızda da indüksiyonda tek doz etomidat uygulanmasıyla kortizol seviyelerinde değişiklik olmaksızın cerrahi insizyon sonrası ACTH seviyelerinde anlamlı artış saptanmış ve bu bulgular propofol tek doz uygulanımına göre anlamlı olarak farklı bulunmuştur. Ancak peroperatif ve postoperatif ölçümler yapılmadığından etomidatın ACTH seviyesi üzerine uzun dönem etkisi hakkında fikir verememektedir. Fellow ve arkadaşları tarafından etomidatın tek bolus doz indüksiyonun standart cerrahi strese endokrin cevap üzerine etkilerinin araştırılması amacıyla elektif inguinal herni tamiri için indüksiyon ajanı olarak randomize olarak ayrılmş 5 hastaya etomidat, 5 hastaya da tiyopenton uygulanmıştır. Etomidat alan grup, indüksiyondan sonraki 90 ve 120. dakikada dolaşan kortizol düzeyinde anlamlı bir supresyon ve indüksiyondan sonraki 240 ve 360. 88 dakikalarda plazma ACTH düzeyinde elevasyon göstermiştir. Dolaşımdaki kortizol düzeyi üzerine bolus doz etomidatın etkisi geçiciydi ve çalışma boyunca herhangi bir kardiyovasküler instabilite saptanmamıştı. Etomidat grubunda indüksiyon sonrası 90. dakika testosteron düzeylerinde de supresyon olması etomidatın 11-β-Hidroksilaz dışındaki steroidogenezis basamaklarını da inhibe ettiğini düşündürmektedir.167 Bizim çalışmamızla karşılaştırıldığında her iki grupta kortizol seviyeleri açısından anlamlı fark olmazken etomidat grubunda cerrahi insizyon sonrası dönemi ACTH da anlamlı artış olması etomidatın tek doz uygulanımının kortizol düzeyini değiştirmeden, ACTH da artış oluşturduğunu düşündürmekte, ancak bu artışın süresi hakkında fikir vermemektedir. Bunun yanısıra propofolden farklı olarak etomidat indüksiyonuyla insülin seviyelerinde anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır. Kayhan ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada168 laringoskopi ve trakeal entübasyona hemodinamik cevaptan katekolamin, vazopressin, anjiotensinden hangisinin sorumlu olduğu araştırılmış ve epinefrin, norepinefrin, vazopressin ve ACE ölçüm değerleri kan basıncı ve kalp hızıyla birlikte aynı zamanlarda indüksiyondan önce(T1) ve sonra (T2), entübasyondan 2(T3) ve 5(T4) dakika sonra olmak üzere kaydedilmiştir. Vazopressin değerinin T2 ve T3 de hafifçe yükseldikten sonra T4 de anlamı olarak azaldığı saptanmış. Bununla korele olarak da kalp hızının anestezi indüksiyonundan sonra hafifçe arttığı ve entübasyondan sonra artmaya devam ettiği, sonrasında da T4 de anlamlı azalmanın olduğu kaydedilmiştir. SAB indüksiyondan sonra anlamlı olarak azalmış ve entübasyondan sonra hafifçe artmış ve T4 de basal değerlere dönmüştür. DAB entübasyondan sonra hafifçe artmış ve T4 de anlamlı olarak azalmıştır.Bütün bu bulgular hemodinamik değişikliklerin vazopressin değerleriyle ilişkili olduğunu düşündürmektedir. 89 Bizim çalışmamızda da etomidat grubunda kortizol değerleri istatistiksel anlamlılık olmaksızın indüksiyon öncesi ve cerrahi insizyon sonrası hafifçe azalmıştı(Tablo 21). ACTH değerleri de entübasyondan 5 dakika sonrası hafifçe artmış, cerrahi insizyondan 5 dakika sonrası anlamlı olarak (p<0,005) artmıştı(Tablo 20).Bu bulgular etomidat grubunda cerrahi insizyondan 5 dakika sonrası döneminde oluşan anlamlı (p<0,005) SAB düşmesiyle ilişkili olabilir. Schwarzkopf ve arkadaşları tarafından anestezi öncesi etomidat ya da midazolam uygulanmasının etomidata bağlı myoklonusu önlemedeki etkilerinin karşılaştırılması amacıyla oral midazolamla premedike edilmiş 60 hasta 20 şer kişilik 3 gruba ayrılmış ve 0,3 mg/kg etomidat indüksiyonundan 90 saniye önce birinci gruba 0,05mg/kg i.v. etomidat, ikinci gruba 0,015 mg/kg i.v. midazolam , üçüncü gruba da (plasebo) i.v. normal salin verilmiştir.Hipnozun ortaya çıkışından 1 dakika sonra anestezi indüksiyonu sufentanil ve roküronyum ile tamamlanmıştır. Myoklonik hareketler indüksiyon öncesi midazolam ya da etomidat uygulama döneminden anestezinin bitimine kadar gözlenmiş ve 0 dan 3 e kadar bir skalada kaydedilmiştir. Etomidatla anestezi indüksiyonu öncesi 0,015mg/kg midazolam uygulanmış olan hastalarda miyoklonusun diğer gruplara göre anlamlı olarak (20 hastada 4 hasta) az olduğu görülmüştür.169 Bizim çalışmamızda da tüm hastalara anestezi indüksiyonundan 3-5 dakika önce 11,5mg midazolam ve 1μg/kg fentanil i.v. uygulanmış ve etomidatla 20 saniye içinde yavaş indüksiyon uygulanan 20 hastanın hiçbirinde myoklonus görülmemiştir. Bu bulgular midazolamla birlikte fentanil premedikasyonu ve etomidatın 20 saniye içinde yavaş injeksiyonunun myoklonusu önlediğini düşündürmektedir. 90 SONUÇ Sonuç olarak, diastolik disfonksiyonun CAN’ı olan diabetik hastalarda sık görüldüğü ve etomidatın da diastolik kan basıncı ve insülin düzeyleri üzerine olan etkilerinin propofole göre daha az olduğu görüldü. Baroreseptör refleks üzerine etkilerinin olmaması nedeniyle diabetik hastalarda daha avantajlı bulundu. Kısa dönemde kortizol düzeylerine etki etmeksizin, ACTH düzeylerinde hafif artış meydana getirmesi nedeniyle CAN’ı olan diabetik hastalarda kullanımının bir engel teşkil etmediği düşünüldü. Ayrıca etomidat indüksiyonu sırasında sık görülen bir yan etki olan myoklonusun 20 saniye içinde yavaş enjeksiyonu ve midazolam ve fentanilin birlikte premedikasyonuyla önlenebilir olduğu gözlendi. Tüm bu bulguların ışığı altında tip 2 diabetik hastalarda, etomidatın güvenle kullanılabileceği ve tercih edilebilecek bir indüksiyon ajanı olduğu kanısına varıldı. 91 ÖZET Diabetes mellitus hala dünyada en sık rastlanılan endokrin bozukluktur. Türkiyede 2.6 milyon diabet hastasının olduğu ve 0.8 milyonunun hastalığından haberdar olmadığı hesaplanmıştır 1,2,3 . Kardiyovasküler otonom nöropati (CAN) diabetin yaygın ve ciddi komplikasyonlarından birisidir ve tip 2 diabetiklerin yaklaşık %22’sinde görülür. Etomidat ve propofol, anestezi indüksiyonunda kullanılan hızlı etkili sedatif ajanlardır. Etomidat uygulanması hemodinamide minimal değişikliklere sebep olurken, propofolle indüksiyon kan basıncında düşüşe yol açar. Propofolle olaşan hipotansiyon, sempatik sinir sisteminin inhibisyonu ve barorefleks düzenleyici mekanizmaların bozulması yoluyla olmaktadır. Buna karşın etomidat sempatik outflow ve otonomik reflekslerin her ikisinin birden korunmasıyla hemodinamik stabilitenin sürdürülmesini sağlar 10. Çalışmamızın amacı, tip 2 diabetik hastalarda anestezi indüksiyonunda propofol ve etomidatın hemodinamik ve endokrin etkilerini, ayrıca kardiak otonom nöropatisi olan hastalarla olmayan hastaların anestezi indüksiyonu sırasındaki hemodinamik değişikliklerini karşılaştırmaktı. Çalışmaya, oral antidiabetiklerle kontrol altında olan tip 2 diabetes mellitus tanısı almış, ASA II-III grubu, 35 yaş üzerinde 17’si erkek 40 hasta dahil edildi. Operasyondan 1 gün önce hastaların aldıkları oral antidiabetikleri kesildi. Operasyon sabahı hastadan, açlık kan şekeri, ACTH, kortizol, insülin düzeyleri ve arteriyel kan gazı ölçümü için kan örnekleri alındı. Hastalar 2 gruba ayrılarak, tüm hastalara fentanil 1 μg/kg ve 1 mg/kg lidokain HCl i.v. verildikten sonra, Grup I’e anestezi indüksiyonunda 0,3 mg/kg etomidat, Grup II’ye 2-2,5 mg/kg propofol 20 saniye içinde verilerek, takiben 0,6 mg/kg rokuronyum ile kas gevşemesi 92 sağlandı. %100 O2 ile maske ventilasyonu uygulanarak 2. dakikada hastalara endotrakeal entübasyon uygulandı ve anestezi idamesi %2 sevofluranla birlikte %50 N2O-O2 ile sağlandı. Kas gevşemesinin idamesinde ise 0,06 mg/kg roküronyum kas gevşemesi gerektiğinde kullanıldı. Operasyondan önceki gün 3’lü otonom nöropati testleri uygulanarak otonom nöropatinin varlığı değerlendirildi. (SAB, DAB, OAB, KAH) indüksiyon öncesi (kontrol), indüksiyondan hemen sonra, entübasyondan önce, entübasyondan hemen sonra, entübasyondan 2 dakika sonra, entübasyondan 5 dakika sonra ve cerrahi insizyondan 5 dakika sonra olacak şekilde ölçülerek kaydedilmiştir. ACTH, kortizol, insülin düzeylerinin ölçümü için kan örnekleri operasyondan önce (kontrol), entübasyondan 5 dakika sonra ve cerrahi insizyondan 5 dakika sonra olacak şekilde bir yardımcı tarafından alındıktan sonra örnekler soğuk muhafaza içinde labaratuara gönderilmiştir. Elde edilen veriler, SPSS 10.0 hazır istatistik programına girilerek değerlendirilmiştir. Verilerin değerlendirilmesinde, grupların demografik verilerinin karşılaştırılmasında ki-kare, hemodinamik parametreler, hormon düzeyleri gruplar arasında Mann-Whitney U , grup içinde ise Kruskal-Wallis testleri ile değerlendirilmiş, p<0.05 anlamlı olarak kabul edilmiştir. Etomidat ve propofol grubunda indüksiyondan hemen sonra ve entübasyon öncesi dönemi SAB başlangıca göre anlamlı olarak düşmüştü ve bu düşüş propofol grubunda daha belirgindi.Etomidat grubunun entübasyon öncesi SAB değerleri propofol grubuna göre anlamlı derecede daha yüksekti(p<0,001). 93 Tüm zamanlara bakıldığında anlamlı fark olmaksızın etomidat grubunda SAB değerleri hafifçe daha yüksekti (Şekil 3). Etomidat grubunda başlangıçtaki kontrol değerine göre karşılaştırıldığında hiçbir dönemde DAB da anlamlı bir değişme olmazken (p>0,05) propofol grubunda entübasyon öncesi dönemi DAB değerleri başlangıca göre anlamlı olarak azalmıştı (p<0,05 ve p<0,01) (Tablo 14). Etomidat grubunun entübasyon öncesi dönemi OAB, propofol grubuna göre anlamlı derecede yüksekti (p<0,05). Etomidat grubunda başlangıçtaki kontrol değerine göre entübasyondan hemen sonra dönemi KAH anlamlı olarak yüksekti (p<0,05). Propofol grubunda ise başlangıç değerine göre anlamlı bir fark saptanmamıştı (Tablo 18). ACTH etomidat grubunda cerrahi insizyondan 5 dakika sonra döneminde, indüksiyon öncesi dönemine göre anlamlı olarak artmıştı (p<0,05) (Tablo 20) (Grafik 1). Etomidat grubunda insülin değeri başlangıca göre anlamlı olarak değişmezken, propofol grubunda sadece cerrahi insizyondan 5 dakika sonra dönemi insülin değerleri indüksiyon öncesi ve entübasyondan 5 dakika sonrası dönemlerine göre anlamlı olarak (p<0,005) azalmıştı (Tablo 24,Grafik 3). Sonuç olarak, diastolik disfonksiyonun CAN’ı olan diabetik hastalarda sık görüldüğü ve etomidatın da diastolik kan basıncı ve insülin düzeyleri üzerine olan etkilerinin propofole göre daha az olduğu görüldü. Baroreseptör refleks üzerine etkilerinin olmaması nedeniyle diabetik hastalarda daha avantajlı bulundu. Kısa dönemde kortizol düzeylerine etki etmeksizin, ACTH düzeylerinde hafif artış meydana getirmesi nedeniyle CAN’ı olan diabetik hastalarda kullanımının bir engel teşkil etmediği düşünüldü. Ayrıca etomidat indüksiyonu 94 sırasında sık görülen bir yan etki olan myoklonusun 20 saniye içinde yavaş enjeksiyonu ve midazolam ve fentanilin birlikte premedikasyonuyla önlenebilir olduğu gözlendi. Tüm bu bulguların ışığı altında tip 2 diabetik hastalarda, etomidatın güvenle kullanılabileceği ve tercih edilebilecek bir indüksiyon ajanı olduğu kanısına varıldı. 95 KISALTMALAR CAN :Kardiyak Otonom Nöropati QTc : MAP :Ortalama Arter Basıncı CMRO2 : ICP :İntrakranial Basınç SVT :Supraventriküler Taşikardi HT :Hipertansiyon SAB :Sistolik Arter Basıncı DAB :Diastolik Arter Basıncı OAB :Ortalama Arter Basıncı KAH :Kalp Atım Hızı İ.H.S. :İndüksiyondan Hemen Sonra Ent. Ö. :Entübasyondan Önce Ent.H.S :Entübasyondan Hemen Sonra Ent. 2 dk. :Entübasyondan 2 Dakika Sonra Ent.5 dk :Entübasyondan 5 Dakika Sonra C.İ.S. 5dk :Cerrahi İnsizyondan 5 Dakika Sonra Düzeltilmiş QT intervali Serebral Metabolik Oksijen Tüketimi 96 KAYNAKLAR 1. King H, Aubert RE, Herman WH: Global burden of diabetes, 1995–2025. Diabetes Care 1998; 21:1414–1431. 2. Satman I, Yilmaz T, Sengül A, at all. Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: results of Turkish diabetes epidemiology study (TURDEP) Diabetes Care 2002; Sep 25(9): 1551-6. 3. Connery LE, Coursin DB. Assesment and therapy of selected endocrine disorders. Anesthesiol. Clin North America 2004; Mar;22(1): 93-123. Review. 4. Ziegler D, Gries FA, Muhlen H, Rathmann W, Spuler M, Lessmann F. Prevalence and clinical correlates of cardiovascular autonomic and peripherial diabetic neuropathy in patients attending diabetes center. The DiaCan Multicenter Study Group. Diabetes Metab 1993;19:143-151. 5. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2003; 26(6):1895-901. 6. Burgos LG, Ebert TJ, Assidao C, Turner LA, Pattison CZ, Wang-Cheng R, Kampine JP. Increased intraoperative morbidity in diabetics with autonomic neuropathy. Anaesthesiology 1989; 70(4): 591-597. 7. Linstedt U, Jaeger H, Petry A. The neuropathy of the autonomic nervous system. An additional anesthetic risk in diabetes mellitus. Anaesthetist 1993; 42(8):521-7. in German 8. Vohra A, Kumar S, Charlton AJ, Olukoga AO, Boulton AJM, McLeod D. Effect of diabetes mellitus on the cardiovascular responses to induction of anaesthesia and tracheal intubation. Br J Anaesth 1993; 71:258-261. 97 9. Robertshaw HJ, Mc Anulty GR, Hall GH. Strategies for managing the diabetic patients. Best Prac Res Clin Anesthesiol 2004 Dec; 18(4):631-43. 10. Ebert TJ, Muzi M, Berens R, Goff D, Kampine JP. Sympatic responses to induction of aesthesia in humans with propofol or etomidate. Anesthesiology 1992;76:725-733. 11. World Health organization, Department of noncommunicable Disease Surveillance: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of WHO consultation, WHO Publ., Geneva 1999. 12. American Diabetes Association. Diagnosis and classificition of diabetes mellitus. Diabetes Care;2004 Jan;27 Suppl: 1:S5-S10. 13. Expert Committee on the Diagnosis and Clasification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Clasification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-1197. 14. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28:1039-1057. 15. World Health organization. Diabetes mellitus: Report of a WHO study group. Geneva: WHO, 1985 (Tec. Rep. Ser., no. 727). 16. WHO Expert Committee on diabetes mellitus. Second report. Geneva: WHO, 1980 (Tec. Rep. Ser., no. 646) 17. Committee on the Diagnosis and Clasification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Clasification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26 supp 1: S5-S20. 18. American Diabetes Association. Diagnosis and Clasification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2004;27 supp 1:S5-S10. 98 19. Satman İ: Diabetes mellitusun epidemiyolojisi. ‘’ Yenigün M (ed), Her yönüyle diabetes mellitus, 2. baskı, İstanbul, Nobel Tıp Kitapevleri, 2001, s. 69-83’’ kitabında. 20. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic Autonomic Neuropathy. Diabetes Care 2003; 26(5): 1553-79 21. Vinik AI, Erbas T. Recognizing and threating diabetic autonomic neuropathy. Cleveland Clinic Journal of medicine 2001; 68(11): 928-944) 22. Coşar A. Diabet ve anestezi. Anestezi Dergisi 2003; 11(3):167-176 23. Anesthesia for patients with endocrine disease Chapter 36 ‘Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ.’ Clinical Anesthesilogy , third edition (interntional edition), Lange Medical Books/ Mc Graw-Hill, 2002, p. 736-751. 24. Kaye AD, Kucera IJ. Intravascular fluid and electrolyte physiology .Chapter 46. ‘’ Miller RD (ed) Miller’s Anesthesia, sixth edition, Elsevier Churchill Livingstone, 2005, p. 17781780’’, in book. 25.Madsen H, Ditzel J:Changes in red blood cell oxygen transport in diabetic pregnancy. Am J Obstet Gynecol 143:421, 1982. 26.Kitamura A, Hoshino T :Patients with diabetic neuropathy are at risk of a greater intraoperatif reduction in core temparature.Anesthesiology. 92: 1311, 2000. 27.Tsueda K, Huang KC, Dumond SW, et al: Cardiac sympathetic tone in anaesthetized diabetics.Can J Anaesth 38: 20, 1991. 28.Kannel W, McGee D:Diabetes and cardiovascular disease:The Framingham Study.JAMA 241:2035, 1979. 99 29.Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al:Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction.N Engl. J Med. 339:229, 1998. 30.Schaade DS:Surgery and diabetes.Med Clin North Am.72: 1531, 1998. 31.Gavin LA:Management of diabetes mellitus during surgery.West J Med.151:525, 1989. 32.Reissel E, Orko R, Maunuksela E, et al: Predictability of difficult laryngoscopy in patients with long- term diabetes mellitus.Anaesthesia 43: 1024, 1990. 33.Hogan K, Rusty D, Springman SR: Difficult laryngoscopy and diabetes mellitus.Anesth Analg.67: 1162, 1998. 34.Davidson MB, Schriger DC, Peters AL, et al: A clinical approach for the diagnosis of diabetes mellitus:An analysis using glycosilated hemoglobin levels.JAMA 276: 1246, 1996. 35.American Hospital Formulary Service: Miscellaneous antidiabetic agents.Bethesda, MD, ashp,2000, 68.20.92 3032-41. 36.Glucophage R (metformin) product information.Princeton,NJ,Bristol-Myers-Squibb, October 2000. 37.Watson BG, Pay DA, Williamson M, et al: Practical closed-loop insülin infusion.Life Support Syst 3(Suppl 1):519, 1985. 38.Hirsch IB, Magill JB, Cryer PE, et al: Perioperatif management of surgical patients with diabetes mellitus.Anesthesiology 74: 346, 1991. 39.Reves JG, Glass PSA, Lubarsky DA, McEvoy MD.Intravenous Nonopioid Anesthetics.Chapter 10. ‘’ Miller RD (ed) Miller’s Anesthesia, sixth edition, Elsevier Churchill Livingstone, 2005, p: 350-355‘’. 100 40.Godefroi EF, Janssen PA, Vandereycken CA, et al: DL-1-(1-arylalkyl)imidazol-5carboxylate esters: A novel type of hypnotic agents.J Med Chem. 8: 220-223, 1965. 41.Doenicke A: Etomidate, a new intravenous hypnotic.Acta Anaesthesiol Belg.25: 307-315, 1974. 42.Janssen P, Niemegeers J, Schellekens K: Etomidate, R-(+)-ethyl-1-(alpha-methylbenzyl)imidazole-5-carboxylate(R 16659): A potent, short- acting and relatively atoxic intravenous hypnotic agent in rats.Arzneimittelforschung. 21: 1234-1243, 1971. 43.Fragen RJ, Shanks CA, Molteni A, Avram MJ: Effects of etomidate on hormonal responses to surgical stres.Anesthesiology.61: 652-656, 1984. 44.Ledingham IM,Watt I: Influence of sedation on mortality in critically ill multiple trauma patients.Lancet.1: 1270, 1983. 45.Wagner RL, White PF: Etomidate inhibits adrenocortical function in surgical patients.Anesthesiology.61: 647-651, 1984. 46.Longnecker DE, Stres free: To be or not to be?Anesthesiology.61: 643-644, 1984. 47.Owen H, Spence AA: Etomidate.Br J Anaesth.56: 555-557, 1984. 48.Etomidate.Lancet.2: 24-25, 1983. 49.Corssen G, Reves C, Stanley T: Etomidate.In Corssen G,Reves J, Stanley T (eds): İntravenous Anesthesia and Analgesia.Philadelphia,Lea & Febiger, 1988, p 285. 50.Nimmo W, Miller M:Pharmocology of etomidate.In Brown B (ed): New Pharmacologic Vistas in Anesthesia.Philadelphia, FA Davis, 1983, p 83. 51.Doenicke A, Roizen MF, Nebauer AE, et al:A comparison of two formulations for etomidate, 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPCD) and propylen glycol.Anesth Analg 79: 933-939,1994. 101 52.Hadzija BW, Lubarsky DA: Compatibility of etomidate, thiopental sodium and propofol injections with drugs commonly administered during induction of anesthesia.Am J Health Syst Pharm. 52: 997-999., 1995. 53.Fragen RJ. Caldwell N,:Comparison of a new formulation of etomidate with thiopentalside effects and awakening times.Anaesthesiology.50: 242-244, 1979. 54.Carli F, Stribley GC, Clark MM: Etomidate infusion in thoracic anaesthesia.Anaesthesia.38: 784-788,1983. 55.Natua J, Stanley TH, de Lang S, et al: Anaesthetic induction with alfentanil: Comparison with thiopental, midazolam and etomidate.Can J Anaesth.30: 53-66, 1983. 56.Dundee J, Zacharias M: Etomidate. In Dundee J (ed): Current Topics in Anaesthesia, Series1. London, Arnold, 1979, p 46. 57.Famewo CE, Odugbesan CO:Further experience with etomidate.Can Anaesth Soc J.25: 130-132, 1978. 58.Giese JL.Stockham RJ, Stanley TH, et al: Etomidate versus thiopental for induction of anesthesia.Anesth Analg.64: 871-876, 1985. 59.Craig J, Cooper GM, Sear JW:Recovery from day case anaesthesia.Comparison between methohexitone, Althesin and etomidate.Br J Anaesthesia.54: 447-451, 1982. 60.Wells JK: Comparison of ICI 35868, etomidate and methohexitone for day-case anaesthesia.Br J Anaesth.57: 732-735, 1985. 61.Zacharias M, Dundee JW, Clarke RS, Hegarty JE:Effect of preanaesthetic medication on etomidate.Br J Anaesth.51: 127-133, 1979. 62.Linton DM, Thornington RE: Etomidate as a rectal induction agent.Part II: A clinical study in children.S Afr Med J.64: 309-310, 1983. 102 63.Fragen RJ, Avram MJ, Henthorn TK, Caldwell NJ: A pharmacokinetically designed etomidate infusion regimen for hypnosis.Anesthesia Analgesia. 62: 654-660, 1983. 64.Van Hamme MJ, Ghoneim MM, Ambre JJ: Pharmocokinetics of etomidate, a new intravenous anesthetic.Anesthesiology.49: 274-277, 1978. 65.Meuldermans WE, Heykants JJ: The plasma protein binding and distribution of etomidate in dog, rat and human blood.Arch Int Pharmacodyn Ther.221: 150-162, 1976. 66.Johnson KB, Egan TD, Layman J, et al: The influence of hemorrhagic shock on etomidate: A pharmokinetic and pharmacodynamic analysis.Anesth Analg.96: 1360-1368, 2003. 67.Van Beem H, Manger FW, Van Boxtel C, Van Bentem N: Etomidate anaesthesia in patients with cirrhosis of the liver:Pharmacokinetic data.Anaesthesia. 38 (suppl) :61-62, 1983. 68.Arden JR, Holley FO, Stanski DR: Increased sensitivity to etomidate in the elderly: Initial distribution versus altered brain response.Anesthesiology.65: 19-27, 1986. 69.Doenicke A, Loffler B, Kugler J, et al: Plasma concentration and E.E.G.after various regimens of etomidate.Br J Anaesth.54: 393-400, 1982. 70.Blednow YA, Jung S, Alva H, et al: Deletion of the alpha 1 or beta 2 subunit of GABAA receptors reduces actions of alcohol and other drugs.J Pharmacol Exp Ther.304: 30-36, 2003. 71.Cold GE, Eskesen V, Eriksen H, et al: CBF and CMRO2 during continuous etomidate infusion suplemented with N2O and fentanyl in patients with supratentorial cerebral tumour.A dose-responce study.Acta Anaesthesiol Scand.29: 490-494, 1985. 103 72.Sano T, Patel PM, Drummond JC, Cole DJ: A comparison of the cerebral protective effects of etomidate, thiopental and isoflurane in a model of forebrain ischemia in the rat.Anesth Analg.76:990-997, 1993. 73.Drummond JC, Cole DJ, Patel PM, Reynolds LW: Focal cerebral ischmia during anesthesia with etomidate , isoflurane or thiopental: A comparison of the extent of cerebral injury.Neurosurgery.37: 742-748, discussion 748-749, 1995. 74.Guo J, White JA, Batjer HH,: Limited protective effects of etomidate during brainstem ischemia in dogs.J Neurosurg.82: 278-283,1995. 75.Thomson MF, Brock-Utne JG,Bean P, et al: Anesthesia and intraocular pressure: A comparative of total intravenous anesthesia using etomidate with conventional inhalation anaesthesia.Anaesthesia.37: 758-761, 1982. 76.Gohoneim MM, Yamada T: Etomidate: A clinical and electroencephalographic comparison with thiopental.Anesth Analg.56: 479-485, 1977. 77.Ebrahim ZY, DeBoer GE, Luders H, et al: Effect of etomidate on the electroencephalogram of patients with epilepsy.Anesth Analg.65: 1004-1006, 1986. 78.Thornton C, Heneghan CP, Navaratnarajah M, et al: Effect of etomidate on the auditory evoked response in man.Br J Anaesth.57: 554-561, 1985. 79.Kalkman CJ, Drummond JC, Ribberink AA, et al: Effects of propofol, etomidate, midazolam, and fentanyl on motor evoked responses to transcranial electrical or magnetic stimulation in humans.Anesthesiology.76: 502-509, 1992. 80.Guldager H, Sondergaard J, Jensen FM, Cold G: Basophil histamine release in asthma patients after invitro provocation with Althesin and etomidate.Acta Anesthesiol Scand.29: 352-353, 1985. 104 81.Morgan M, Lumley J, Whitwam JG: Respiratory effects of etomidate.Br J Anaesth.49: 233-236, 1977. 82.Ouedraogo N, Marthan R, Roux E: The effects of propofol and propofol an airway contractility in chronically hypoxic rats.Anesth Analg.96: 1035-1041, 2003. 83.Ogawa K, Tanaka S, Murray PA: Inhibitory effects of etomidate and ketamine on endothelium-dependent relaxation in canine pulmonary artery.Anesthesiology.94: 668-667, 2001. 84.Lindeburg T, Spotoft H, Bredgaard Sorensen M, Skovsted P: Cardipvascular effects of etomidate used for induction and in combination with fentanyl-pancuronium for maintenance of anaesthesia in patients with valvular heart disease.Acta Anaesthesiol Scand.26: 205-208, 1982. 85.Sprung J, Ogletree-Hughes ML, Moravec CS: The effects of etomidate on the contractility of failing and nonfailing human heart muscle.Anesth Analg.91:68-75, 2000. 86.Larsen R, Rathgeber J, Bagdahn A, et al: Effects of propofol on cardiovascular dynamics and coronary blood flow in geriatric patients.A comparison with etomidate.Anaesthesia.43 (Suppl): 25-31, 1988. 87.Lischke V, Wilke HJ, Probst S, et al: Prolongation of the QT- interval during induction of anesthesia in patients with coronary artery disease.Acta Anaesthesiol Scand.38: 144-148, 1994. 88.De Bruijn NP, Hlatky MA, Jacobs JR, et al: General anaesthesia during percutaneous transluminary coronary angioplasty for acute myocardial infarction: Results of a randomized controlled clinical trial.Anesth Analg.68: 201-207, 1989. 105 89.Gries A, Weis S, Herr A, et al: Etomidate and thiopental inhibit platelet function in patients undergoing infrainguinal vascular surgery.Acta Anaesthesiol Scand.45: 449-457, 2001. 90.Ledingham I, Finlay W, Watt I: Etomidate and adrenocortical function (letter).Lancet.2: 1434, 1983. 91.Lamberts SW, Bons EG, Bruining HA, De Jong FH:Differential effects of the imidazole derivatives etomidate, ketoconazole and miconazole and of metyrapone on the secretion of cortisol and its precursors by human adrenocortical cells.J Pharmacol Exp Ther.240: 259264, 1987. 92. Boidin MP: Steroid response to ACTH and to ascorbinic asid during infusion of etomidate for general surgery.Acta Anaesthesiol Belg.36: 15-22,1985. 93.Duthie DJ, Fraser R, Nimmo WS: Effect of induction of anaesthesia with etomidate on corticosteroid synthesis in man.Br J Anaesth.57: 156-159, 1985. 94.Crozier TA, Beck D, Schlaeger M, et al: Endocrinological changes following etomidate, midazolam or methohexital for minor surgery.Anesthesiology.66: 628-635, 1987. 95.Crozier TA, Schlaeger M, Wuttke W, Kettler D: TIVA with etomidate-fentanyl versus midazolam-fentanyl.The perioperative stres of coronary surgery overcomes the inhibition of cortisol synthesis caused by etomidate-fentanyl anaesthesia (in German).Anaesthesist.43: 605-613, 1994. 96.St Pierre M, Dunkel M, Rutherford A, Hering W: Does etomidate increase postoperative nause? A double-blind controlled comparison of etomidate in lipid emulsion with propofol for balanced anaesthesia.Eur J Anaesthesiol.17: 634-641, 2000. 106 97.Korttila K, Aromaa U: Venous complications after intravenous injection of diazepam,flunitrazepam, thiopentone, and etomidate.Acta Anaesthesiol Scand.24: 227-230, 1980. 98.Galloway PA, Nicoll JM, Leiman BC: Pain reduction with etomidate injection.Anaesthesia.37: 352-353, 1982. 99. Doenicke AW, Roizen MF, Hoernecke R, et al: Solvent for etomidate may cause pain and adverse effects.Br J Anaesth.83: 464-466, 1999 100.Olkkola KT, Tammisto T,: Quantitation of the interaction of rocuronium bromide with etomidate, fentanyl, midazolam, propofol, thiopental and isoflurane using closed-loop feedback control of infusion of rocuronium.Eur J Anaesthesiol Suppl.9: 99-100, 1994. 101.Famewo CE: Induction of anaesthesia with etomidate in a patient with acute intermittent porphyria.Can Anaesth Soc J.32: 171-173, 1985. 102.Van de Wiele B, Rubinstein E,Peacock W, Martin N: Propylene glycol toxicity caused by prolonged infusion of etomidate.J Neurosurg Anesthesiol.7: 259-262, 1995. 103.Batjer HH, Frankfurt AI, Purdy PD, et al: Use of etomidate, temporary arterial occlusion and intraoperative angiography in surgical treatment of large and giant cerebral aneurysms.J Neurosurg.68: 234-240, 1988. 104.Lees NW, Glasser J, McGroarty FJ, Miller BM: Etomidate and fentanyl for maintenance of anaesthesia.Br J Anaesth.53: 959-961, 1981. 105. Avramov MN, Husain MM, White PF: The comparative effects of methohexital, propofol and etomidate for electroconvulsive therapy.Anesth Analg.81: 596-602, 1995. 107 106. Reves JG, Glass PSA, Lubarsky DA, McEvoy MD.Intravenous Nonopioid Anesthetics.Chapter 10. ‘’ Miller RD (ed) Miller’s Anesthesia, sixth edition, Elsevier Churchill Livingstone, 2005, p: 318-326. 107.Fragen R: Diprivan (propofol): A historical perspective.Semin Anaesthesiol.7: 1, 1988. 108.Kay B, Rolly G: I.C.I. 35868 a new intravenous induction agent.Acta Anaesthesiol Belg.28: 303-316, 1977. 109.Briggs LP, Clarke RS, Watkins J: An advers reaction to the administration of disopropofol(Diprivan).Anaesthesia.37: 1099-1101, 1982. 110.James R, Glen JB,: Synthesis, biological eveluation and preliminary structure activity considerations of a series of alkylphenols as intravenous anesthetic agents.J Med Chem.23: 13501357, 1980. 111.Simons P, Cockshott I, Dougles E: Blood concentrations, metabolism and elimination after a subanesthetic intravenous dose of (14) C-propofol (Diprivan) to male volunteers (abstract). Postgrad Med J.61: 64, 1985. 112.Adam HK, Briggs LP, Bahar M, et al: Pharmacokinetic evaluation of ICI 35868 in man. Single induction doses with different rates of injection.Br J Anaesth.55: 97-103, 1983. 113.Kazma T, Ikeda T, Morita K, et al: Comparison of the effectside k(Eo)s propofol for blood pressure and EEG bispectral index in elderly and younger patients.Anesthesiology.90: 1517-1527, 1999. 114.Servin F, Desmonts JM, Farinotti R, et al: Pharmacokinetics of the continuous infusion of the propofol in the cirrhotic patient.Preliminary results (in French).Ann Fr Anesth Reanim.6: 228-289, 1987. 108 115.Canevero S, Bonicalzi V, Pagni CA, et al: Propofol analgesia in central pain: Preliminary clinical observation.J Neural.242: 561-567, 1995. 116.Cechetto DF, Diab T, Gibson CJ, Gelb AW: The effects of propofol in the area postrema of rats.Anesth Analg.92: 934-942, 2001. 117.Major E, Verniquet AJ, Waddel TK, et al: Astudy of three doses of ici 35868 for induction and maintenance of anaesthesia.Br J Anaesth.53: 267-272, 1981. 118.Nelson V: Hallucinations after propofol.Anaesthesia.43: 170, 1988. 119.Cameron A: Opisthotonos again.Anaesthesia.42: 1124, 1987. 120.Yate PM, Maynard DE, Major E, et al: Anaesthesia with ICI 35,868 monitored by the cerebral function analysing monitor(CFAM).Eur J Anaesthol.3: 159-166, 1986. 121.Maurette P, Simeon F, Castagnera L, et al: Propofol anaesthesia alters somatosensory evoked cortical potentials.Anaesthesia.43 (Suppl): 44-45, 1988. 122.Savoia G, Esposito C, Belfiore F, et al: Propofol infusion and audotory evoked potentials.Anaesthesia.43 (Suppl): 46-49, 1988. 123.Glen JB, Hunter SC, Blackburn TP, Wood P: Interaction studies and other investigations of the pharmacology of propofol (‘Diprivan’).Postgrad Med J. 61(Suppl 3): 7-14, 1985. 124.Al-Hader A, Hasan M, Hasan Z: The comparative effects of propofol , thiopental and diazepam, administered intravenously on pentylenetetrazol seizure threshold in the rabbit.Life Sci.51: 779-786, 1992. 125.Deer TR, Rich GF: Propofol tolerance in a pediatric patients.Anesthesiology.77: 828829, 1992. 109 126.Stephan E, Sonntag H, Schenk HD, Kohlhausen S: Effect of Disoprivan (propofol) on the circulation and oxygen consumption of the brain and CO2 reactivity of brain vessels in the human (in German).Anaesthesist.36: 60-65, 1987. 127.Ravussin P, Guinard JP, Ralley F, Thorin D: Effect of propofol on cerebrospinal fluid pressure and cerebral perfusion pressure in patients undergoing craniotomy.Anaesthesia.43 (Suppl): 37-41, 1988. 128.Kochs E, Hoffman WE, Werner C, et al: The effects of propofol on brain electrical activity, neurologic outcome and neuronal damage following incomplete ischemia in rats.Anesthesiology.76: 245-252, 1992. 129.Lanigan C, Sury M, Bingham R, et al: Neurological sequelae in children after prolonged propofol infusion.Anaesthesia.47: 810-811, 1992. 130.Smith C, McEwan A, Jhaveri R: Reduction of propofol Cp50 by fentanyl .Anesthesiology.81: 820-828, 1994. 131.Shafer A, Doze VA, Shafer SL, White PF: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol infusions during general anesthesia.Anesthesiology.69: 248-356, 1988. 132.Taylor MB, Grounds RM, Mulrooney PD, Morgan M: Ventilatory effects of propofol uring induction of anaesthesia.Comparison with thiopentone.Anaesthesia.41: 816-820, 1986. 133.Goodman NW, Black AM, Carter JA: Some ventilatory effects of propofol as sole anaesthetic agent.Br J Anaesth.59: 1497-1503, 1987. 134. Al-Khudhairi D, Gordon G, Morgan M, Whitwam JG: Acute cardiovascular changes following disoprofol.Effects in heavily sedated patients with coronary artery diseaes.Anaesthesia.37: 1007-1010, 1982. 110 135.Brown RH, Greenberg RS, Wagner EM: Efficacy of propofol to prevent bronchoconstriction: Effects of preservative.Anesthesiology.94: 851-855, discussion 6A, 2001. 136. Basu S, Mutschler DK, Larsson AO, et al: Propofol (Diprivan-EDTA) counteracts injury and deterioration of the arterial oxygen tension during experimental septic shock.Resuscitation50: 341-348, 2001. 137.Van Aken H, Meinshausen E, Prien T, et al: The influence of fentanyl and tracheal intubation on the hemodynamic effects of anesthesia induction with propofol/N 2O in humans. Anesthesiology.68: 157-163, 1988. 138.Wu M,: Propofol and the supraventricular tachydysrhythmias in children.Anesth Analg.86: 914, 1998. 139.Coates DP, Monk CR, Prys-Roberts C, Turtle M: Hemodynamic effects of infusion of the emulsion formulation of propofol durin nitrous oxide anesthesia in humans.Anesth Analg.66: 64-70, 1987. 140.Ko SH, Yu CW, Lee SK, et al: Propofol attenuates ischemia-reperfusion injury in the isolated rat heart.Anesth Analg.85: 719-724, 1997. 141.De Grood P, Van Egmond J, Vande Wetering M: Lack of effects of emulsified propofol (Diprivan) on vecuronium pharmacodynamics: Preliminary results in man.Postgrad Med J.61: 28, 1985. 142.Doenicke A, Lorenz W, Stanworth D, et al: Effects of propofol (‘Diprivan’) on histamine release, immunoglobulin levels and activation of complement in healthy volunteers.Postgrad Med J.61(Suppl 3): 15-20, 1985. 111 143.Gan TJ, Ginsberg B, Grant AP, Glass PS: Double-Blind, randomized comparison of ondansetron and intraoperative propofol to prevent postoperative nausea and vomiting.Anesthesiology.85: 1036-1042, 1996. 144.Appadu BL, Strange PG, Lambert DG: Does propofol interact with D2 dopamine receptors? Anesth Analg.79: 1191-1192, 1994. 145.Krumholz W, Endrass J, Hempelmann G: Propofol inhibits phagocytosis and killing of Staphylococus aureus and Escherichia coli by polymorphonuclear leukocytes in vitro.Can J Anaesth.41: 446-449, 1994. 146. Mammoto T, Mukai M, Mammoto A, et al: Intravenous anesthetic, propofol inhibits invasion of cancer cells.Cancer Lett.184: 165-170, 2002. 147.Heath PJ, Kennedy DJ, Ogg TW, et al: Which intravenous induction agent for day surgery? A comparison of propofol, thiopentone, methohexitone and etomidate.Anaesthesia.43: 365-368, 1988. 148.Mackanzie N, Grant IS: Propofol (‘Diprivan’) for continuous intravenous anesthesia. A comparison with methohexiton.Postgrad Med J.61(Suppl 3): 70-75, 1985. 149.Taylor IN, Kenny GN, Glen JB: Pharmacodynamic stability of a mixture of propofol and alfentanil.Br J Anaesth.69: 168-171, 1992. 150.Tackley R, Lewis G, Prys-Roberts C: Open loop control of propofol infusions (abstract).Br J Anaesth.59: 935, 1987. 151.Doze VA, Schafer A, White PF: Propofol-nitrous oxide versus thiopental-isofluranenitrous oxide for general anesthesia.Anesthesiology.69: 63-71, 1988. 152.Russel GN, Wright EL, Fox MA, et al: Propofol-fentanyl anaesthesia for coronary arter surgery and cardiopulmonary bypass.Anaesthesia.44: 205-208, 1989 112 153.Fanard L, Van Steenberge A, Demeire X, van der Puyl F. Comparison between propofol and midazolam as sedative agents for surgery under regional anaesthesia. Anaesthesia. 43(Suppl): 87-89, 1988. 154.Knütgen D,Trojan S,Weber M, Wolf M, Wappler F.Preoperatif measurement of heart rate variability in diabetics :A method to estimate blood perssure stabilitity during anaesthesia induction.Der Anaesthesist 2005 Mai .Band 54,Number 5. 155.Keyl C, Lemberger P, Palitzsch KD, Hochmuth K, Liebold A, Hobhhahn J.AnesthesiAnalgesia 1999 May; 88(5) :985-91 156.Linstedt U, Jaeger H, Petry A.Anaesthesist.1993 Aug;42(8):521-7 157.Kırvela M., Scheinin M., Lindgren L.British Journal of Anaesthesia.1995 ; 74: 60-65. 158.Vohra A, Kumar S, Charlton AJ, Olukoga AO, Boulton AJ, McLeod D.British Journal of Anaesthesia.1993 Aug; 71(2):258-61. 159.Knuttgen D, Weidemann D, Doehn M.Klin Wochenschr.1990 Dec. 4; 68(23): 1168-72. 160.Çelen Y.Z., Önderışık İ., Okan V, Özbay E, Zincirkeser S.Van Tıp Dergisi.1999 ; 6(4): 20-24. 161.Adams HA, Schmitz CS, Baltes-Gotz B.Anaesthesist.1995 Jul; 44(7) :508 162.Adams HA, Vonderheit G, Schmitz CS, Hecker H.Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther.2000 May ;35(5): 293-9 163.Adams HA, Hermsen M, Kirchhoff K, Bornscheuer A, Hecker H.Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther.2002 Jun; 37(6): 333-40. 164.Lopatka CW, Muzi M, Ebert TJ.Can J Anaesth.1999 Apr; 46(4): 342-7. 165.Dönmez A, Kaya H, Haberal A, Kutsal A, Arslan G.J Cardiothorac Vasc Anesth.1998 Apr; 12(2): 182-5 113 166.Borner U, Gips H, Boldt J, Hoge R, VonBormann B, Hempelmann G.Dtsch Med Wochenschr.1995 May10;110(19): 750-2. 167.Fellow IW, Yeoman PM, Selby C, Byrne AJ.European Journal of Anaesthesiology.1985 Sep; 2(3): 285-90. 168.Kayhan Z, Aldemir D, Mutlu H, Öğüş E.European Journal of Anaesthesiology.2005; 22: 780-785. 169.Schwarzkopf KR, Hueter L, Simon M, Fritz HG.Anaesth Intensive Care. Feb; 31(1): 1820, 2003. 114
