kapsamında Klinik Farmakogenetik uygulamaları - e

İleri yaş psikiyatrik olgularda "Kişiye
Özel Tedavi" kapsamında Klinik
Farmakogenetik uygulamaları
Prof.Dr.Nevzat Tarhan
Üsküdar Üniversitesi NPİSTANBUL
Hastanesi
Geropsikiyatri 2011 İstanbul
KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ
1-Klinik Farmakogenetik,
Nöropsikiyatride genetik profil,
Genotipleme,
2-Klinik Farmakogenetik, Fenotipleme,
3-TDM; Therapeutic Drug Monitoring,
’Tedavisel İlaç Kan Düzeyi İzlenmesi’
4-Farmako EEG, ’Cordance’ kalkülasyonu
İLAÇ TEDAVİSİNDE YÖNTEMLER
1. Deneme-yanılma yöntemi. İlaç etki etki
gösterinceye kadar uygulanır.
2. Protokol yöntemi. Önce tanı koyulur.
ilaçlar protokoldeki karar şemasına
göre verilir.
İLAÇ TEDAVİSİNDE AMAÇ
C, Hiemke, Mainz Universitesi
DENEME YANILMA İLE İLAÇ TEDAVİSİ
C, Hiemke, Mainz Universitesi
Genetik Polimorfizm
• Normal bir populasyonda varyant ya da mutant genlerin
• %1’den daha sık görülmesine genetik polimorfizm adı
verilir.
• Polimorfizm etnik farklılıklar gösterebilir. Herkes aynı
CYP450 enzimine sahip değildir. Birçok ilaç için genetik
polimorfizm vardır.
• Hekim; farklı bireylerde farklı polimorfizm örneklerinin
bulunabileceğini gözönüne alarak, tedavi ve izleme
sürecinde olgudan alacağı her bilgiyi değerlendirmelidir.
Nöropsikiyatride Kullanımda Bulunan
İlaçların Metabolizasyonundan
Sorumlu Enzimler
% 90 dan fazla
Genotip
Beslenme, sigara içme, eş zamanlı hastalık, yaş, ….
İlaç
Farmakokinetikler
Emilme
Dağılma
Metabolizma
Boşaltım
Arzneimittel ve Metabolite
Fenotip
Farmakodinamikler
Reseptör
Alım
Enzim
İyon kanal v.b.
Klinik etkiler
C, Hiemke, Mainz Universitesi
İlaç ve metabolitler
GENETİK İNCELEME için…
1-Tanı veya tedavi amaçlı genotipleme
yapılır,
2-CYP-450 enzimleri fenotipleme yolu ile
araştırılır,
3-İlaç kan düzeyi takibi ile genetik
polimorfizm ön tanısı yapılır(TDM).
DCM (İlaç konsantrasyonu ölçümü): Sadece ilaçların
konsantrasyonları ölçülür.
TDM (Kan ilaç düzeyi izlenmesi): Konsantrasyon ölçümü
dışında ilacın hastadaki farmakokinetik parametreleri de
hesaplanır. Hastada oluşan yan etkiler ve kullandığı ilaçlar
da değerlendirilerek doz ayarlanır.
aTDM (Gelişmiş kan ilaç düzeyi izlenmesi): TDM ye ek olarak
ilacın tüm metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri ve
hastanın genetik profili de değerlendirilir.
Genotip
Beslenme, sigara içme, eş zamanlı hastalık, yaş, ….
İlaç
Farmakokinetikler
Emilme
Dağılma
Metabolizma
Boşaltım
Arzneimittel ve Metabolite
Fenotip
Farmakodinamikler
Reseptör
Alım
Enzim
İyon kanal v.b.
Klinik etkiler
C, Hiemke, Mainz Universitesi
İlaç ve metabolitler
TDM (Tedavisel İlaç Monitorizasyonu)
• İlacın iyileştirme etkisini ve hızını
artırmak için,
• İlaç güvenliğini artırmak için,
• İlaç maliyetleri azaltmak için
yararlıdır.
Plazma konsantrasyonları hastalar arasında
son derece değişkendir.
Plazma konsantrasyonları ile beyin
yoğunlaşmaları tamamen ilişkilidir ve
yansıtır.
Plazma konsantrasyonları ile tüm
organizmadaki reseptör bağlantıları
tamamen ilişkilidir.
TDM
• Terapödik indeks aralığı dar olan CZM, VA, Lİ da
zorunlu olarak yapılıyor
• Önerilen maksimal yüksek doz ilaç etki yok
• Önerilen minimal doz ilaç yan etki çok
• Yetersiz klinik cevap
• Şüphelenilen ilaç-ilaç etkileşimleridir
• Çocuklarda, yaşlılarda rutin olarak
• Nüksleri önlemek için
• Komorbid böbrek, KC hastalıklarda
Yeterli ilaç dozu ve iyi klinik cevaba rağmen nüks
yaşandığında
C, Hiemke, Mainz Universitesi
C, Hiemke, Mainz Universitesi
C, Hiemke, Mainz Universitesi
Çoklu doz ilaç uygulamalarının farmakokinetik karakteristiği
İ
Doz
Bağlanma ilişkisi
Kan seviyesi
Bağlanma
ilişkisi
14 Sağlıklı ve Depresif Hasta İçindeki Striatal Serotonin Taşıyıcı (5HTT) Kullanım Süresi ile Paroxetine’nin Doz ve Plazma Yoğunluğu
Arasındaki İlişki
C, Hiemke, Mainz Universitesi
LC-MS/MS cihazı nedir?
(High-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry)
• İlaçların ve metabolitlerinin iyon yüküne göre
küçük konsantrasyonda bile ölçülmesini
sağlayan cihazdır.
• İleri teknoloji ürünüdür.
• Miktarsal tayin yapmaktadır.
Psikiyatride TDM’nin tibbi etkisi
C, Hiemke, Mainz Universitesi
Trisiklik antidepresanlarda
TDM
HAMD skorda değişiklik
Optimum sırada plazma yoğunlukları
Optimum olmayan sırada plazma yoğunlukları
Müller et al. 2003
HAMD skorda değişiklik
CGİ skorda değişiklik
Trisiklik antidepresanlarda TDM
TİD
Müller et al. 2003
TİD yok
TİD
TİD yok
Yeni Anti-Depresanların TDM ve yatışa etkisi
Hastanedeki günler
80 -
60 -
40 -
20 -
0-
TDM ile
C, Hiemke, Mainz Universitesi
TDM yok
Yeni Anti-Depresanların TDM-Drop out ilişkisi
Ortaya Çıkma
TDM ile ilaç bırakma
TDM olmadan ilaç bırakma
TDM ile tedavi değişikliği
TDM olmadan değişiklik
(% hastaların)*
9.1
17.9
3.2
5.9
*n=219
C, Hiemke, Mainz Universitesi
HAMD başlangıç skor azalma yüzdesi
Venlafaxine Tedavisel İlaç Kan Düzeyi
TDM ile
TDM
olmadan
Tedavi günleri
C, Hiemke, Mainz Universitesi
Rutinde TDM Uyumluluğu
C, Hiemke, Mainz Universitesi
Doz
Rutinde TDM Uyumluluğu
Zaman
Frekans
Rutinde TDM Uyumluluğu:
Antidepresanlar
Doz değişiminden sonraki günler
Zernig et al. 2004, Therapeutic Drug Monitoring
*İkinci istemlerin geçmişe yönelik analizleri (antipsikotik ilaçlar)
Farmakokinetik Problemleri
•%41, 1. istekten sonra 0-3 gün arası
•%38, doz değişikliği gününde
Klinik Problemleri
• %57, doz azaltma yok, çok yüksek kan seviyesine
rağmen
• doz değişikliği, optimum seviyeye rağmen
• doz yükseltme yok, çok düşük kan seviyesine
rağmen
“…………… Sonuçlar gösterdi ki, tedavinin
erken devrelerinde klinik yargı ile TDM
kombinasyonu depresyonda üstün sonuç
sağladı. Ancak, psikiyatristlerin serum düzeyi ile
beraber sağlanan tavsiyelerindeki
sorumluluğundaki “uyum” mükemmel olmaktan
çok uzak. TDM uygun kullanıldığı zaman,
sonuçlar ilerideki antidepresan farmakoterapi
optimize çalışmalarını destekliyor.”
Müller et al. 2003
TDM kullanımında belirli veriler
TDM
C, Hiemke, Mainz Universitesi
İlaç İlaç Kombinasyonu
Clomipramine ile gün ve ilaç tedavisi (mg/Gün
C, Hiemke, Mainz Universitesi
C, Hiemke, Mainz Universitesi
TDM ve Karar Şeması
C, Hiemke, Mainz Universitesi
TDM ve Klinik Karar Şeması
TDM İSTEME
Tedavi Değişikliği
Doz Değişikliği
SS durumda,
kan alınması
Kan serum veya plazmasında ilaç tespiti
Serum seviyesi
içinde
hayır
İlerleme
İçinde değil
evet
C, Hiemke, Mainz Universitesi
İlaç Tedavisini
Devam Etme
TDM ve Klinik Karara Varma
TDM İSTEME
SS Durumunda,
kan alınması
Tedavi Değişikliği
Doz Değişikliği
Kan serum veya plazmasında ilaç tespiti
Serum seviyesi
İçinde değil
içinde
Terapötik oran
Objektif semptom oranı
Tedavi uzunluğu
> 2 hafta
< 2 hafta
C, Hiemke, Mainz Universitesi
İlerleme
< % 20
> % 20
İlaç Tedavisini
Devam Etme
Gelecekte TDM
C, Hiemke, Mainz Universitesi
ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK İLAÇ YANITLARI
C, Hiemke, Mainz Universitesi
ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK İLAÇ YANITLARI
İlerleme* > %20
*BPRS toplam skor
54
+ fluphenazine
20 mg/gün
Hasta sayısı
İlerleme* > %20
Sabit yanıt
35
İlerleme* < %20
95
+ fluphenazine
20 mg/gün
İlerleme* < %20
19
41
Hafta 1
0
İlerleme* > %20
41
İlerleme* < %20
Hafta 2
C.U. Correll et. Al.: Early prediction of antipsychotic response in schizophrenia
Am J Psychiatry 2003; 160:2063-2065
ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK İLAÇ YANITLARI
İlerleme* > %20
*BPRS toplam skor
56
+ fluphenazine
20 mg/gün
Hasta sayısı
100
44
Hafta 1
İlerleme* > %20
Sabit yanıt
% 63
İlerleme* < %20
Yanıtsızlık yanıtını önceden haber verir
+ fluphenazine
20 mg/gün
İlerleme* < %20
% 37
%0
İlerleme* > %20
% 100
İlerleme* < %20
Hafta 2
C.U. Correll et. Al.: Early prediction of antipsychotic response in schizophrenia
Am J Psychiatry 2003; 160:2063-2065
ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK İLAÇ YANITLARI
“Yanıtsızlık cevabını önceden haber verir”
• Uygun antipsikotik yarar, eğer tedavinin birinci haftası
başlamazsa pek mümkün olmaz.
•Objektif semptom oranları, erken antipsikotik tedavi
kararlarına rehberlik etmede klinikçe faydalı, zaman
etkinlikli ve maliyet etkinlikli metod olabilir.
Correll et al. (2003) Am J Psychiatry 160:2063-2065
Nöropsikofarmakolojide
TDM,
Neler Vaad Ediyor?
Farmakoloji TDM’nin nöropsikofarmakolojide tedavi optimizasyonun da
faydalı olduğunu kanıtladı. Çünkü;
kan seviyeleri son derece değişkendir
kan seviyeleri anlamlı olarak beyin konsantrasyonunu gösterir
kan seviyeleri reseptör süresiyle ilişki kurar
TDM kullanmada birçok farklı belirtiler bulunmaktadır.
sadece şüpheli uyumsuzluk değil
Kanıtlar birçok antidepresan ve antipsikotik ilaç için belirsiz
burada TDM maliyet etkinliği
TDM’nin yerinde kullanımı TDM prensiplerini göz önüne
alarak gelecekte ilerlemesi sağlanmalıdır
C, Hiemke, Mainz Universitesi
BAZI OLGULAR
HASTANIN ADI SOYADI : İ.B 35 y Dr.G.E.
Yatış Tarihi: 1. yatış.10.01.11 ve 02.04.11 de taburcu2. yatış 10.08.11 ve 26.08.11
taburcu
Tanı: Şizoobsesif
Öykü: İlk defa ünv sınavı stresiyle ilişkili olarak depresif yakınmaları nedeniyle ayaktan
psikiyatriye başvurusu olmuş ve Sertralin başlanan hasta bir yıl kullanımı sonrası
yakınması olmamış.2002 yılında başlayan titizlik, mükemmelliyetçilik ve zarar verme
şeklinde obsesif yakınmaları nedeniyle okb tanısıyla takip edilen hastanın 2009 da
Adana'da bir öfke patlaması sonucu yatışı var.Adana devlet hastanesinde 10 gün yatışı
olan hasta taburculuk sonrasında alınganlık, şüphecilik, evden dışarı çıkmama yakınması
olan hasta ayaktan antipsikotik kullanımı başlamış. Risperdal, invega kullanımı var ama
yakınmaların devam etmesi üzerine clozapin başlanmış. Son bir yıldır leponex başlanan
hastanın yakınmalarının kısmen iyi olması nedeniyle ilaç kesimi olmuş ve leponex
kesiminden sonra giderek artan şekilde başlayan son 4 aydır dilinde diskezi, son 2 aydır da
depresif yakınmalarının ve içinden küfretme şeklinde yorumlanan obsesyonlarının artması
üzerine ayaktan polkliniğe başvuru ve Clpzapin 100 mg dan 250 mg çıkılmış, yakınmalar
geçmeyince 2010 aralıkta yatışı yapıldı.
1. yatış da 10.01.11 ve 02.04.11
Küfür obsesyonları, depresif yakınmalar ve dil protüzyonu nedeniyle yatışı yapıldı. Dil
protüzyonu uzun süreli antipsikotik kullanımı sonrası ilaç kesilmesinden sonra olması
nedeniyle tardiv diskinezi olarak değerlendirildi. Tedaviye Xenazine eklendi. Aynı
zamanda psikosomatik olarakta stresle alevlenen bir tablo olması nedeniyle davranış
terapisi yapıldı. Anneyle simbiyotik ilişkisi ele alınarak tedricen ayrışmaları çalışıldı.
11.03.11 tarihinde leponexin 400 mg da iken myoklonik sıçrama tarzında nöbet
bildirdi ve lamortijin başlandı. lamictal 200 mg çıkıldı. Dil protüzyonu xenazin 50 mg
olmasıyla birlikte düzelme başlandı. Doz giderek artırıldı ve 100 mg da dil patolojisi
düzeldi. Stresle birlikte hareketi olan hastayı nöroloji değerlendirdi,alevlenmeleri oldu.
Aynı zamanda obsesif tarzda olan küfür obsesyonları ve suçluluk duyguları geriledi,
affekti düzelen hasta ayaktan takip edilmek üzere taburcu edildi.
TEDAVİ:Prozac 40 mg, Leponex 350 mg,Akineton 4 mg, Xenazin 100 mg, Xanax 1
mg ,Lamictal 200 mg,Ferrosanol dua. 2x1
TDM Özet
10.01.11
Klozapin 88.31............... ..... 350-600 ng/ml........150 mg alırken
Fluoksetin 87.08.....................120-300 ng/ml .........40 mg
Alprozolam 37.14...................20-40 ng/ml..............3 mg
mirtazepin 11.97....................40-80.......................30 mg alırken
yorum: klozapin dozu 250 mg ve fluoksetin 60 mg a çıkıldı
19.01.11
Klozapin 199.53........... ..... 350-600 ng/ml........250 mg alırken
Fluoksetin 120.17...................120-300 ng/ml .........60 mg
Alprozolam 9.01.....................20-40 ng/ml..............3 mg
yorum: klozapin dozu 300 mg a çıkıldı
27.01.11
Klozapin 348.44..................... 350-600 ng/ml........300 mg alırken
Fluoksetin 147.17...................120-300 ng/ml .........60 mg
Biperiden 47.25.......................50-100......................4 mg
02.02.11
Klozapin 382.42...................... 350-600 ng/ml........300 mg alırken
Fluoksetin 150.56...................120-300 ng/ml .........60 mg
Biperiden 25.60.......................50-100......................4 mg
Alprozolam 18.43...................20-40 ng/ml..............1.5 mg
10.02.11
Klozapin 327.52..................... 350-600 ng/ml........300 mg alırken
Fluoksetin 166.55...................120-300 ng/ml .........60 mg
Biperiden 19.16.......................50-100......................4 mg
Alprozolam 14.50...................20-40 ng/ml..............1.5 mg
16.02.11
Klozapin 446.41...................... 350-600 ng/ml........350 mg alırken..
Fluoksetin 191.09...................120-300 ng/ml .........60 mg
Biperiden 17.66.......................50-100......................4 mg
Alprozolam 25.77...................20-40 ng/ml..............1.5 mg
23.02.11
Klozapin 317.88...................... 350-600 ng/ml........350 mg alırken.
Fluoksetin 173.09..................120-300 ng/ml .........60 mg
Biperiden 12.52.......................50-100......................4 mg
Alprozolam 18.03...................20-40 ng/ml..............1.5 mg
04.03.11
Klozapin 362.65...................... 350-600 ng/ml........400 mg alırken..
Fluoksetin 177.88...................120-300 ng/ml .........60 mg
Biperiden 23.32......................50-100......................4 mg
Alprozolam 20.35...................20-40 ng/ml..............1.5 mg
11.03.11
Klozapin 581.62...................... 350-600 ng/ml........400 mg alırken.......ilk myoklonik nöbet
Fluoksetin 307.47...................120-300 ng/ml .........60 mg
Biperiden 22.80.......................50-100......................4 mg
Alprozolam 10.89...................20-40 ng/ml..............1. Mg
Yorum : klozapin dozu 350 mg düşüldü
KONTROLLERİNDE İLAÇ DOZLARI TDM SİZ
13.04.11
prozac 2 – 1,leponex 100 1 – 2.5,lamictal 100 1 – 1,xenazine -- 3 – 1,akineton 1 – 1
xanax 1 1/2 -- ½
05.05.11 prozac 2 – 2,leponex 100 1 – 3,lamictal 100 1 – 1,akineton 1/2 -½,duphalac 1 1 1
xenazine -- 3 -- -- 1,xanax 1 mg -- 1/2 -09.06.11 prozac 2 – 1,leponex 100 1 – 3,xenazine 3 -- -- 1,lamictal 100 1 –
1,xanax 1 mg 1/4 1/4 --,akineton 1/2 -- -05.07.11 prozac 2 – 1,leponex 100 1 – 3,lamictal 100 1 – 1,lamictal 100 1 -- 1
xanax 1 mg 1/4 -- ¼
2.yatış 10.08.11 ve 26.08.11
Hasta myoklonik nöbetlerle tarafımıza başvurdu tanı vetedavi amaçlı yatırılan hasta
nöropsikolojik olarak değerlendirildi. Hasta nöroloji tarafından konsülte edildi ve
tedavisine kepra 500 mg eklendi.
10.08.11 yatışı yapıldı.11.08.11 EEG:Trase çekimi sırasında sağ hemisfer santral
bölgelerde ve homolog alanlarda yüksek amplitüdlü keskin, keskin-yavaş dalgaların sık
aralıklarla birkaç 1-3 sn süre ile zemin aktivitesine karıştıkları izlenmiştir.12.08.11
nöroloji tarafından kepra 250 mg 2x1 önerildi.15.08.11: uyku EEG 12 saat : nöbet
aktivitesi tespit edilmedi
11.08.11, Fluoksetin 60 mg alırken 388.01ng/ml..(120-300),clozapin 300 mg alırken
646.73+420.66ng/ml.. ( 350-600)ng/ml gelmesi nedeniyle klozapin 200 mg düşüldü,
fluoksetin 40 mg düşüldü.22.08.11 tarihinde alınan tdm sinde 40 mg fluoksetin
376.36ng/ml.., klozapin 200 mg alırken 555.50+306.78ng/ml.. olarak değerlendirildi ve
klozapin dozu 100 mg,fluoksetin 20 mg düşüldü.
24.08.11 Klozapin 235.12+343.88, Fluoksetin 279.45ng/ml..,Alprozolam
8.2ng/ml..,Lamortijin 8.13ng/ml..,levetriacetam 11.96ng/ml...Hastanın kliniği yatışından
5 gün sonra düzeldi ve nöbetler azalarak kaybaodu.RDM ötimik,OKB sem.yok, TD yok.
Fenotipleme
Kafein,, dextrometorphan gibi „prob drug‟larla
metabolitin ana moleküle oranı ile fenotip analizi
yapılmaktadır.
FDA onay verdiği AMPLICHIP CYP 450 test
kapsamında Dextrometorphanın / Dextrorphana
metabolizasyonu sonucu 4 farklı CYP2D6 fenotipi
tespit edilmektedir. CYP1A2 Prob Drug‟l Kafeindir.
Ayrıca European Patent Application da
Dextrometorphanın / Dextrorphana
metabolizasyonuna bakılarak PM ve EM
fenotipleri tanımlanmıştır.
57
W. Steimer et al.
P450 İLAÇ – ETKİLEŞİM “SUBSTRAT” TABLO’su (from Genelex Corporation, Jessica Oesterheld M.D .)
Substratlar (metabolize edilecek maddeler), italik yazılar marka isimlerini, {parantez} içinde yazılar az güçlü maddeleri, bold yazılar güçlü etkisi olan maddeleri (p):
ön ilaç olan maddeleri gösterir. Arka sayfada inhibitor (enzimi bloke eden substratları) ve Induser (enzimin metabolizma yetisini hızlandıran maddeleri)
görülmektedir. Sadece ilaç değil, sigara, besin, reçetelenmeyen ilaçlar da listeye dahildir.
1A2 (x)
2B6
2C8
2C19 (x)
2C9 (x)
2D6 (x)
3A4,5,7
Psychotropics:
amitriptyline
chlorpromazine
clomipramine
clozapine
duloxetine
fluphenazine
fluvoxamine
imipramine
melatonin
{mirtazapine}
{olanzapine}
perphenazine
propafenone
{propranolol}
ramelteon
Rozerem
thioridazine
thiothixene
trifluoperazine
Other:
anagrelide
caffeine
cinacalcet
cyclobenzaprine
Flexeril
dacarbazine
erlotinib
flutamide
frovatriptin
lidocaine
mexiletine
naproxen
ondansetron
{phenacetin}
R-warfarin
propranolol
R-warfari
riluzole
Rilutek
ropinirole
ropivaciane
Naropin
tacrine
Cognex
theophylline
tizanidine
Zanaflex
zileutin
Zyflo
zolmitriptan
Zomig
bupropion
cyclophosphamide
(p)
efavrinez
Sustiva
ifosphamide (p)
ketamine
meperidine
methadone
{nicotine}
propofol
sertraline
selegiline
{tamoxifen}
testosterone
{amiodarone}
{carbamazepine}
replaglidine
rosiglitazone
taxols
torsemide
{verapamil}
{zopiclone}
Psychotropics:
amitriptyline
citalopram
clomipramine
diazepam
escitalopram
flunitrazapam
{fluoxetine}
imipramine
moclobemide
sertraline
trimipramine
Anticonvulsants:
mephenytoin
phenytoin
Proton Pump
Inhibitors:
{esomeprazole}
lansoprazole
omeprazole
{pantoprazole}
Others:
carisoprodol
Soma
cilostazol
clopidogrel
cyclophosphopha
mide (p)
ifosphosphamide
(p)
nelfinavir
proguanil (p)
Malarone
propranolol
R-warfarin
tolbutamide
voriconazole
Psychotropics:
fluoxetine
{sertraline}
valproic acid
NSAIDS:
aceclofenac
celecoxib
diclofenac
flurbiprofen
ibuprofen
indomethacin
lornoxicam
meloxicam
{naproxen}
piroxicam
suprofen
tenoxicam
Hypoglycemics:
chlorpropamide
glipizide
Glucotrol
Glimepiride
Amaryl
glyburide
DiaBeta
nateglinide
Starlix
{rosiglitazone}
{Avandia}
tolbutamide
Orinase
Others:
bosentan
candesartan
Atacand
fluvastatin
Lescol
irbesartan
losartan
Cozaar (p)
phenobarbital
phenytoin
sulfa drugs
{tamoxifen}
S-warfarin
tetrahydrocannabinol
(marijauna)
torsemide
Tomide
Psychotropics:
amphetamines
amitriptyline
aripiprazole
atomoxetine
benztropine
chlorpromazine
{citalopram}
clomipramine
desipramine
doxepine
duloxetine
fluoxetine
fluvoxamine
haloperidol
imipramine
mirtazapine
nortripyline
paroxetine
perphenazine
risperidone
{sertlraline}
thioridazine
venlafaxine
Antihistamines:
chlorpheniramine
diphenhydramine
hydroxyzine
Atarax
Beta Blockers:
carveodilol
metoprolol
propranolol
timolol
>Cough
Medicines
Opiates:
codeine(p)
hydrocodone (p)
{oxycodone}
Tramadol
Others:
delesetron(p)
doxorubicin
encainide
MDMA (ecstasy)
metoclopramide
Reglan
mexiletine
proprafenone
Rythmol
{ranitidine}
{Zantac}
tamoxifen(p)
Psychotropics:
alprazolam
amitriptyline
aripiprazole
buspirone
carbamazepine
citalopram
{clomipramine}
{clozapine}
{diazepam}
Estazolam
eszopiclone
Lunesta
fluexetine
haloperidol
midazolam
nefazodone
pimozide
quetiapine
risperidone
sertraline
trazodone
triazolam
zaleplon
Sonata
{ziprasidone}
Zolpidem
Ambien
Asthma
Medication:
fluticasone
Flovent
salmeterol
Serevent
zileuton
Zyflo
>Calcium Cahannel
Blockers
Hormones/chemo
therapeutics:
cortisols
desogestrel (p)
ethinyl estradiol
OCs
progestins
/progesterone
vincristine and
others
Others:
aprepitant
Emend
cinacalcet
esomeprazole
granisetron
Drugs of
nateglinide
abuse/treatment:
Starlix
cocaine
omeprazole
fentanyl
pioglitazone
ketamine
Actos
methadone
quinidine
oxycodone
sildenafil
phencyclidine
Statins
PCP
(atorvastatin,
lovastatin,
Antibiotics/
simvastatin)
Antifungals:
tolterodine
Macrolides (not
Detrol
azithromycin)
itraconazole
ketoconazole
telithromycin
Ketek
Anticonvulsants:
carbamazepine
ethosuximide
felbamate
tiagabine
Gabitril
Zonisamide
P450 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ “ İNHİBİTOR” TABLO’su ( Enzimi baskılayan maddeler)
1A2 (x)
2B6
2C8
2C19 (x)
2C9 (x)
2D6 (x)
3A4,5,7
acyclovir
amiodarone
caffeine
cimetidine
ciprofloxacin
enoxacin
echinacea
enoxacin
famotidine
flutamide
fluvoxamine
grapefruit juice
lidocaine
lomefloxacin
mexiletine
Mexitil
moclobemide
norfloxacin
ofloxacin
oral
contracepti
ves
perphenazine
phenacetin
propafenone
ropinirole
tacrine
ticlopidine
tocainide
verapamil
zileuton
Zyflo
clopidogrel
Plavix
efavirenz
fluoxetine
fluvoxamine
ketoconazole
memantine
nelfinavir
oral contraceptives
paroxetine
ritonavir
thiotepa
ticlopidine
Ticlid
gemfibrozil
glitazones
trimethoprim
artemisinin
chloramphenicol
delavirdine
efavirenz
esomeprazole
felbamate
{fluconazole}
{fluoxetine}
fluvoxamine
indomethacin
inh
modafinil
Provigil
omeprazole
Prilosec
oral contraceptives
oxcarbazepine
ticlopidine
topiramate
voriconazole
amiodarone
anastrazole
cimetidine
delavirdine
efavirenz
fenofibrate
Tricor
fluconazole
{fluoxetine}
fluvoxamine
fluvastatin
isoniazid
ketoconazole
leflunomide
phenylbutazone
{sertraline}
sulfamethoxazole
sulfaphenazole
tamoxifen
teniposide
valproic acid
voriconazole
Vfend
{zafirlukast},
{Accolate}
5-fluorouracil
amiodarone
{amitriptyline}
bupropion
celecoxib
chlorpheniramin
e
chlorpromazine
cimetidine
cinacalcet
{citalopram}
chlorpheniramin
e
clomipramine
{desipramine}
diphenhydramin
e
doxepin
duloxetine
{fluvoxamine}
fluoxetine
goldenseal
halofantrine
haloperidol
{hydroxyzine}
imipramine
methadone
metoclopramide
moclobemide
paroxetine
pimozide
propafenone
quinidine/quini
ne
ritonavir
{sertraline}
terbinafine
thioridazine
ticlopidine
amiodarone
amprenavir
aprepitant-initially
atazanavir
Reyataz
{cimetidine}
ciprofloxacin
clarithromycin
delavirdine
diltiazem
doxycycline
echinacea
enoxacin
erythromycin
fluconazole
fluvoxamine
grapefruit juice
indinavir
itraconazole
ketconazole
miconazole
nefazodone
nelfinavir
ritonavir and
boosted Pis
saquinavir
telithromycin
verapamil
voriconazole
P450 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ “İNDUCER” TABLO’su (Enzimi hızlandıran maddeler)
1A2 (x)
2B6
2C8
2C19 (x)
2C9 (x)
2D6 (x)
3A4,5,7
carbamazepine
charbroiled meat
cigarette smoke
cruciferous
veggies
esomeprazole
griseofulvin
insulin
lansprazole
marijuana smoke
moricizine
omeprazole
rifampin
ritonavir
lopinavir/ritonavir
phenobarbital
phenytoin
rifampin
rifampin
ginko biloba
rifampin
St John‟s Wort
aprepitant-long term
barbituates
bosentan
carbamazepine
rifampin-chronic
ritonavir and boosted
Pis
St. John‟s Wort-long
term
?rifampin
aprepitant-long
term
barbituates
bosanten
carbamazepine
efavirenz
felbamate
glucocorticoids
modafinil
nafcillin
nevirapine
{oxcarbazepine}
phenytoin
primidone
rifampins
St John‟s Wort
pioglitazone
Actos
topiramate at >200
mg/d
P450 Sistemindeki en önemli “CYP” lerce görülen genetik varyasyon
sıklığı
Gen
PM
IM
UM
CYP2D6
10%
35%
7%
CYP2C9
4%
38%
N/A
3-30%
25-40%
N/A
CYP2C19(*)
(*) Etnisiteye bağlı değişkendir.
1- PM: (Zayıf Metabolizer): İki inaktif gen veya gen aktivitesi çok düşük
2- IM : (Orta Metabolizer): Bir inaktif gen
3- EM: (Normal Metabolizer): İki aktif gen, normal aktivite
4- UM: (Hızlı Metabolizer): İkiden fazla gen aktif, yüksek aktivite.
“Önce zarar verme. Hipokrat”
“Hastaya zarar vermenin bir türü de hastayı tedavisiz bırakmaktır.”
Klozapin
• Klozapinin minimum terapotik konsantrasyonu
350-420 ng/ml
• Normal şartlar altında bu düzeylere ulaşmak için
300-600 mg/gün ilaç dozuna ihtiyaç var.
• Özellikle genç sigara içen erkekler,
900mg/gün’den daha yüksek dozlarda bile bu
minimum plazma konsantrasyonuna ulaşmazlar
ve cevapsızdırlar.
Risperidon
• Risperidon bir ön ilaçtır ve bu atipik nöroleptik
karaciğerde CYP2D6 yoluyla, çok az bir kısmı ise CYP3A4
yoluyla aktif metaboliti 9 hidroksi risperidona
metabolize olur.
• Risperidonun antipsikotik etkisinin onun aktif parçasıyla
(risperidone -9hydroxyrisperidone) ilişkili olduğu
bilinmektedir.
Risperidon
• Hastaya yapılmış olan genetik testin sonuçlarına
göre: CYP2D6
– Bu hasta zayıf metabolizör (PM) fenotipine yol açan
enzim aktivitesinin komplet yokluğuyla ilişkili olan
CYP2D6*5 allelinin bir taşıyıcısıdır ve intermediate
metabolizör (IM) olarak da sınıflandırılır.
– Bu genotip azalmış enzim aktivitesine sahiptir ve
genellikle ilaçların standart dozlarına gereksinim duyar.
– Ön ilaçlar, (bu vakada risperidon gibi), dar terapotik
indeksli ilaçlar ya da güçlü etkileşimi olan ilaçlar için,
ilaç pozolojisi değiştirilmelidir .
Risperidon
• Uyarı:
• Tavsiye
• Bu hasta, verilen ön
• Risperidon ve 9 hidroksi
ilaçdan yeterince aktif
risperidon için kan
metabolit üretememekte
konsantrasyonlarının takibi
ve hastanın ilaç kan düzeyi • CYP2D6 enzim inhibitörü olan
terapötik etkinliğe
haloperidol’ün risperidonla
ulaşamamaktadır.
birlikte uygulanması
• Bu durumda artmış ön ilaç
risperidonun aktüf
konsantrasyonu da
metabolitlerinin oluşumunda
istenmeyen etkilerin
azalmaya neden olur.
ortaya çıkmasına neden
olur.
PROSPEKTİF DEĞERLENDİRME
CYP1A2
• Hasta için yapılmış olan genetik testin sonuçlarına
göre bu hasta artmış enzim uyarılabilirliğiyle ilişkili
olan CYP1A2*F varyantı için heterozigot bir bireydir.
• CYP1A2 substratı ilaçlar kullanıldığında doz
ayarlaması yapılmalıdır.
–
–
–
–
Anestezikler: Ropivakain
Antianginaller/Antihipertansifler: Propranolol
Antiaritmikler: Meksiletin
Antipsikotikler: Klozapin, Olanzapin
CYP2C9
• Hasta için yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre bu
hasta CYP2C9*2 variantının bir taşıyıcısıdır.
• Homozigot wild tip genotiple kıyaslandığında,bu hasta
azalmış enzim aktivitesine sahiptir.
• Aşagıdaki ilaçlar için doz ayarlaması gerekli değildir.
–
–
–
–
Antiasthmatikler: Montelukast, Zafirlukast
Antidiabetikler: Rosiglitazon
Antihipertansif: Ibesartan
Anti-inflamatuarlar: Naproksen, Diklofenak
• Aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlamasının gereklidir.
–
–
–
–
Antihipertansif: Losartan
Antikoagülanlar: Warfarin
Anti-inflamatuarlar: Celecoxib
Antidiabetikler: Gliburid, Glimepirid, Tolbutamid
CYP2C19
• Hasta için yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre bu hasta CYP2C19*1
wild-tip alleli için homozigottur.Bu genotip normal enzim aktivitesiyle ilişkili
olan EMnin göstergesidir.
• Aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlamasının gerekli değildir.
–
–
–
–
–
–
–
Antiasthmatikler: Zafirlukast
Antikonvulsanlar: Primidone, S-Mfenitoin
Antimalaryaller: Proguanil
MAOI-Antidepressanlar: Moclobemide
Kas gevşeticiler: Carisoprodol
SSRIs - Antidepressanlar: Sitolopram
Trisiklik -Antidepressanlar : Amitriptilin, Imipramin, Trimipramin, Klomipramin
•
• Aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlamasının gereklidir.
– Proton Pompa Inhibitorleri (PPIs): Omeprazol
CYP2D6
•
•
Hasta için yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre bu hasta CYP2D6*5 alleli
(CYP2D6*1/*5) için heterozigottur. Bu genotip EMdim in bir göstergesidir, ayrıca IM
olarak sınıflandırılır ve homozigot wild tip genotiple kıyaslandığında, bu hasta azalmış
enzim aktivitesine sahiptir.
Bu genotipe göre aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlaması gerekli olabilir:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Antianginaller/Antihipertansifler: Karvedilol, Timolol, Propranolol, S-Metoprolol
Antiaritmikler: Propafenon, Meksiletin
Antiemetikler: Topisetron, Dolasetron
Antiastmatikler: Difenhyramide, klorfeniramin
Antipsikotikler: Tioridazin, Haloperidol, Risperidon, Perhenazine, Zuklopenthiksol
Antitusifler: Dekstromethorphan
Narkotik analjezik: Oksikodon, Hidrokodon, Tramadol, kodeine, Methadon
Psikostimülanlar: Amfetamin
SSRIs –Antidepressanlar: Sitalopram, Fluoksetin, Fluvoksamin, Paroksetin, Venlafaksin
Selektif Norepinefrin Reuptake Inhibitörleri (SNRIs): Atomoksetine
Trisiklik-Antidepressanlar: Amitriptrilin, Klomipramin, Desipramin, Imipramin,Nortriptrilin
Uriner antspazmodikler : Tolterodin, Tamsulosin
Psikiyatri’de TDM’nin maliyet etkinliği
C, Hiemke, Mainz Universitesi
Amitriptyline/nortriptyline'a bağlı hastalar
US$
Maliyetler
Farmakokinetik doz
Faydalar
Hastane günlerinden
çok az tasarruf
2100
989
İşe daha erken gitmede
tasarruf
4333
Toplam tasarruf
5322
Fayda/Maliyet
oranı
2,5
Simmons et al., 1985
TDM d ve dolaylı maliyetleri azaltır
Trisiklik antidepresanların
TDM’sinde
İlave yönetim için her 1000 hastada ekstra maliyet
1000 adet ilaç saptama maliyetleri
TDM Tasarrufları
199.650 USD
35.000 USD
164.650 USD
Preskon and Fast, 1991 TDM for antidepressants: efficacy, safety, and cost
Effectiveness: J Clin Psychiatry 52: 23-33.
Teşekkürler