Treatment of MDD - İstanbul Tıp Fakültesi
advertisement
BĠPOLAR ÇOCUK VE ERGENLER Çocuk ve Ergenlerde Bipolar Bozukluk ve Tedavisi Prof. Dr. S. Salih ZOROĞLU Ġstanbul Üniversitesi Ġstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Psikiyatrisi Anabilim Dalı BaĢkanı Pediatrik Bipolar Bozukluk (PBB) • Çocuğun ruhsal büyüme ve geliĢmesini ciddi olarak etkileyen, – yüksek intihar riski (topluma göre 30 kattan fazla risk artıĢı), – okul sorunları, – Agresyon, yüksek riskli davranıĢlar (yaĢa uygun olmayan cinsel davranıĢlar, madde bağımlılığı – Çoklu hastane yatıĢları gerektiren, – Yüksek nüks ve düĢük iyileĢme oranı gösteren ağır bir ruhsal bozukluktur. • Genellikle geç ergenliğe kadar doğru tanı konulamamakta ve yanlıĢ tedaviler almaktadır. • DEHB ve DavranıĢ Bozukluğu (KOB ve DB) en sık aldıkları eksik ya da yanlıĢ tanılardır. • Dolayısıyla en önemli adım tam ve doğru tanının konmasıdır. PEDİYATRİK BİPOLAR BOZUKLUK (PBB)SON YILLARIN EN ÇOK TARTIŞILAN PSİKİYATRİK TANI KATEGORİSİDİR. Time Magazine, August 19, 2002 5 yaĢında carbamazepin ile tedavi edilen klasik BB-I olgusu ULUSAL HASTANE ÇIKIġ TAKĠBĠ ÇALIġMASI 1996: Bipolar Disorder = en az konulan teĢhis Children = Adolescents = Adults = 10% 10.2% 9.9% 2004 BPD = en sık konulan teĢhis Children = Adolescents = Adults = • 40% 25.8% 14.9% Carlson, Increased Rates of Bipolar Diagnoses US Child, Adolescents, Adult Inpatients, 1996-2004, Biological Psychiatry, 2007 ÇOCUK VE ERGENLERDE BĠPOLAR HASTANE YATIġINDAKĠ ARTIġ 1996-2004 arası Çocuklarda + 439% Ergenlerde + 296% ―ArtıĢ özellikle zenci erkek çocuklarda ―füze rampası yükselmesi‖ Ģeklinde Psychiatry News, American Psychiatric Assoc, 2007 YetiĢkinlerde 2 kat artıĢa karĢın, çocuklarda 40 katlık bir artıĢ var. EPĠDEMĠYOLOJĠ Psikiyatrik Hastalıkların Prevalansı Hastalıklar Genç % Yetişkin % Kaygı bozuklukları 8-10 10+ DEHB 8 5? Major Depresyon 3/8 10-12 Bipolar Bozukluk 1 1-3 Bipolar Spektrum 3 3-6 Madde Bağımlılığı 10‘a kadar 12 20% 30% Toplam 16 PBB epidemiyolojisi • BB I ve II‘nin 14-18 yaĢ arası hayat boyu prevalansı % 1‘dir. • BB-NOS katıldığında sıklık %3‘e yükselmektedir. • ÇalıĢmalar net bir Ģekilde BB sıklığının artmakta olduğunu ortaya koymuĢtur. – Olası sebepler: kohort etkisi, erken stimulan ve antidepresan kullanımı, EPUFA tüketimi – Bipolar hastaların çocuklarında oran %39 dur. (Alman çalıĢmasında % 4, bulunmuĢtur.) KALITSALIK (HEREDĠTE) Bipolar Bozukluk- Aile Çalışmaları – Yukarıdan aĢağıya (top to bottom) çalıĢmalar – AĢağıdan yukarıya (bottom to top) çalıĢmalar – KALITSALLIĞI NET BĠR ġEKĠLDE DESTEKLEMEKTEDĠR. Ebeveynleri BB olan çocuklar • Ebeveynlerinden biri BB olan çocuklarda BB riski 4 kat artmıĢtır. • Ebeveynleri BB olan çocukların herhangi bir psikiyatrik bozukluk riski 2.7 kat artmıĢtır. • Ebeveynde BB olan çocuklarda psikiyatrik hastalık %50 – ADHD %25-30 – MDD%20 – Bipolar Bozukluk %15-20 Chang ve ark., 2001; DelBello ve Geller, 2000; LaPalme ve ark.,1994 Klinik Belirtileri Mani / Hipomani DSM-IV kriterleri (* Hipomani semptomları) • Duygudurum Semptomları – yükselmiĢ* ya da irritabl • ĠliĢkili semptomlar (3‘ü, eğer mood irritabl ise 4‘ü) – – – – – – – Öz güvende artıĢ / grandiözite* AzalmıĢ uyku ihtiyacı* DüĢünce uçuĢması* Hiperseksüalite* / riskli davranıĢlar Dikkat bozukluğu Hedefe yönelik aktivitede artıĢ Çok konuĢma Bipolar Bozukluk Klinik Belirtileri DSM-IV Major depresyon epizodu • En az 2 hafta süren irritabl ya da depresif ruh hali ve: • Motivasyon, uyku, iĢtah, konsantrasyon ve enerji ile ilgili sorunlar • Suçluluk duygusu, intihar giriĢimi ya da düĢünceleri • Psikososyal iĢlevsellikte bozulma • Diğer psikiyatrik ya da medikal durumlarla ilgisi olmamalı Normal range <-------Abnormal range------ MOOD VARIABILITY – STILL NORMAL + - + - OVERLY EMOTIONAL NORMAL EMOTION (OFTEN SEEN IN TEMPERMENTAL KIDS and KIDS WITH ADHD) BIPOLAR DISORDER (BP) Major depression Dysthymia Mixed episode 2 weeks D Mania M 1 week d Hypomania m 4 days BP I = d + M D+M BP II = D + m Grandiyözite • Özgüvende artıĢ, – Hademeye ― kes sesini ve dinle‖ demesi çünkü hademenin kendi kölesi olduğunu düĢünmesi; – öğretmeninin aptal olduğu gerekçesiyle kovulması gerektiğini söylemesi. • Çocuğun, kuralların ona iĢlemediğini düĢündüğünden çalması (davranım bozukluğunun akut baĢlangıcı) • Özel beceriler ve yetenekleri olduğuna inanması – Çocuğun, bir süper kahraman olduğuna inanması ve uçabileceğine inanıp uçmayı denemesi • Daha zeki, daha güçlü, herkesten daha iyi?-öğretmenlerinden daha zeki beden öğretmeninden daha güçlü • Okulda dersleri kötü olsa da, geceler boyu baĢbakan olacağı zamanı düĢünüp o konuda pratik yapması 29 Kabarma Öfori • ―çok iyi‖ hisseder ya da hiç olmadığı kadar harika • AĢırı neĢeli, olağanüstü ya da yüksek olma , iç görüden yoksun • Çok gülme – Diğerlerini öldürmekten bahsederken histerik bir Ģekilde gülmesi – Sınıfta diğer arkadaĢları sakinken, kendini kontrol edemeyerek sürekli kıkırdaması – Ebeveynlerine evde ―cezalısınız‖ derken gülmesi ve dans etmesi – Her Ģeyi komik bulması ve bunun nedenini bilmemesi • Etrafta olması rahatsız edici hale gelir 30 Azalan uyku ihtiyacı • Uykuya duyulan ihtiyacın azalması – Gecenin 02.00‘sinde odasını temizlemesi aynı gün sabahın 6‘sında okul için giyinmiĢ ve hazırlanmıĢ olması. – Yaz tatilinde gecenin 04.00‘ünde ayakta olması 31 OlağandıĢı enerjik ve amaca yönelik aktivitelerde artıĢ Her zaman olduğundan çok daha enerjik Hep hareket hali? (always on the go) ÇeĢitli projeler Ekip arkadaĢlarını yorma 32 HızlanmıĢ, baskı altında yada artan konuĢma ihtiyacı Çok hızlı konuĢma Sürekli anlatma BaĢkalarının anlayamayacağı kadar hızlı konuĢma KonuĢmaya ara vermede zorlanma DEHB olan gençlerde konudan konuya atlarlar fakat düĢünce uçuĢması yoktur. 33 Hiperseksüalite • YaĢla uyumsuz cinsel davranıĢ ve ilgi – Çıplak insan resimleri çizmek ya da bu gibi Ģeylerle meĢgul olmak, insanları uygunsuz bir Ģekilde öpmek, baĢkalarının göğüslerine/kalçalarına dokunmak; 900‘lü hatları aramak; seks çağrıĢımları yapan bir dil kullanmak; arkadaĢlarına bu konularla ilgili not göndermek ÖRNEK; 7 yaĢında Bipolar Bozukluk tanılı erkek çocuğun defterindeki çizimler ve kesilip yapıĢtırılmıĢ fotoğraflar Tablo-1. YaĢ gruplarına göre karĢılaĢtırma - I Klinik Özellikler Çocuk Ergen Erişkin BaĢlangıç 6 3.1 12.6 1.7 30 Ġrritabl Duyg. 97.9 22.2 100 YükselmiĢ Duyg. 89.3 88.9 90 Mikst 54.8 26.8 16 Psikoz 16-60 28-75 75 Ġntihar Davr. 24.7 44-20 24-58 Epizod Süre 42 29 36.3-28.9 4-13 Epizodlar arası iyilik 0-16 20-50 75-80 Hızlı Döngü 10 20-25 87.1- 46.4 Tablo-1. YaĢ gruplarına göre karĢılaĢtırma - II Özellikler Çocuk Ergen DEHB > 75 11 - 53 ODD > 75 - 46 5.6 CD 17.9 - 69 5.6 - 69 Anksiyete B. 12.5 - 56 33 Madde Bağ. 0 - 17.6 22 – 9 - 40 TSSB - 27 - 47.8 IQ 103.5 11.5 84 18.2 Özel Eğitim 25 53 - 27.3 ĠĢlevsellik (CGAS) 43.3 7.3 76.3 EĢ tanılar (%) Ergenlik baĢlangıçlı tip – 13 yaĢ ve üstündeki olgular • • • • • • Maninin klasik tablosuna benzer, Bip I ve II Madde kullanımı, Suça yönelik davranıĢlar Agresyon Anksiyete belirtileri En azından % 25‘inde epizodik gidiĢ Ergenlik öncesi ve erken baĢlangıçlı tip – Genellikle 12 yaĢın altındaki olgulardır. • Ġrritabilite • Hızlı döngülü (4 atak7yıl), çok hızlı döngülü (5-364 atak/yıl), ultradiyen (364 ataktan fazla atak, gün içinde birkaç atak) • Ataklar arası iyileĢme yok, ya da çok az • Kronik, düzelme göstermeyen bir gidiĢ • DEHB ve KOB ile yüksek komorbidite • Bipolar-NOS, geniĢ fenotip, Ergenlik öncesi ve erken baĢlangıçlı tip – 12 yaĢın altındaki olgulardır. • • • • • Ġrritabilite Hızlı döngülü ya da çok hızlı döngülü Ataklar arası iyileĢme yok, ya da çok az Kronik, düzelme göstermeyen bir gidiĢ DEHB ve KOB ile yüksek komorbidite Bipolar- GeniĢ Fenotip • Kliniklere baĢvuran birçok çocuk geniş fenotip alanına girer. • Duygudurum değiĢiklikleri, afektif fırtınalar • Ġrritabl, öfke, saldırganlık • Periyodik ajitasyon, patlamalar, ağır sinir nöbetleri • DEHB, ODD benzeri semptomlar • Bu alanda ciddi tartıĢmalar devam etmektedir. Nottelmann ve ark., 2001 Örnek Vaka 1: ‗‗Klasik‘‘ erken baĢlangıçlı BP (‗‗Dar Fenotip‘‘) • • Geçmiş ve Yönlendirme Bilgileri 12 YaĢ ve 9 aylık olan Nicola, önceden utangaç, yardımsever, akademik baĢarısı normal bir kızdı. • 2-3 Haftaya dayanan ani davranıĢ değiĢiklikleri görülmeye baĢlanmıĢtır. • Çok açık kıyafetler giyinme, yabancı insanlarla telefondan ya da internetten çekinmeden konuĢma, saatleri aĢan artan bir enerji, histerik kahkahalardan bir dakika sonra küfür etmeye ve kontrolsüzce ağlarken bir Ģeyleri kırmaya kadar uzanan aĢırı duygu durum değiĢimleri, bütün bunların hiçbir kıĢkırtma olmadan gerçekleĢmesi. • Nicola‘nın tek akli sağlık problemi, 10 yaĢındayken büyükannesini kaybetmesiyle yaĢadığı depresyondu. Kısa bir psikoterapiyle iyileĢti. • 12 YaĢında orta okula baĢladığı sırada menarĢ görüldü. • Nichola‘nın konuĢurkenki yüksek sesli ve hızlı konuĢması ile ünlü bir aktörden cep telefonu araması beklediğini övünerek anlatması bekleme odasından duyulabiliyordu. • Çılgınca oyun odasındaki oyuncakları organize ediyor, baĢka bir ebeveyn sakin olmasını söylediği zaman ise sinirleniyordu. • Ailesinin görüĢmeye tek baĢına girmesine izin vermekte Ģüpheliydi ve uyuĢturucu ya da alkol kullanımı sorulduğunda sinirlendi (ki bunu inkar etti) • Babası Wall Street‘in bir komisyoncusuydu. GeçmiĢte stoklar tersine dönünce bir depresyona girmiĢti. Ayrıca çok fazla alkol tüketiyordu. • Annesi ise doğum sonrası depresyonu geçirmiĢti. • Örnek Vaka 2: Mümkün ‗‗Genel Fenotip‘‘ veya ‗‗ġiddetli Duygudurum Bozukluğu‘‘ BP • • Geçmiş ve Yönlendirme Bilgileri Lynda 11 yaĢında bir kızdır. Okul öncesinden beri hiperaktif, kontrolsüz ve dürtüseldi. • Akademik hayatındaki ve yaĢıtlarıyla olan problemlerdeki artıĢ ilaç tedavisini gerektirtmiĢtir. • Uyarıcı ilaç tedavisi 8 yaĢından bu yana sadece kısmen semptomlarını kontrol atına almaya yaradı. • Öğrenme güçlüğü yoktu. Okulda sürekli oturamıyor ve çok konuĢuyor, sık sık konuyla ilgisi olmayan iĢler yapıyordu. • Sosyal becerisi de zayıftı çünkü emretmeyi seven ve zorlayıcıydı. Sınıfta muhalefet, bazen asi, fakat temelde yönetilebilirdi. • Yıl boyunca Lynda giderek öfkeli, çabuk kızan, kıĢkırtıcı, yıkıcı ve kaprisli hale gelmiĢti. • Kendinden küçüklere zorbalık yapıyor ve internetteki açık saçık materyallerle ilgilendiğini belirtiyordu. • Çoğunlukla gösteriĢ yapıyor ve çevresinde insanlar varken saçma hareketlerde bulunup, uzun zaman önce komik olan Ģakaları tekrar edip duruyordu. • DüĢük notlarına rağmen ailesine doktor, prodüktör, profesyonel bir güreĢçi ya da akrobat olmaya dair planlarından bahsediyordu. • Ġstekleri kendi istediği yolda ilerlemediğinde, ya da biri kendisinden bir Ģey talep ettiğinde hiddetleniyordu ve bu birkaç saat sürebiliyordu. • Çığlık atar, küfreder, tabak çanak fırlatır ve arada sırada bıçakla tehdit ederdi. • Bu davranıĢ onu acil psikiyatri odasında gecelemeye götürdü. • GörüĢme sırasında Lynda sakindi ama ailesine karĢı saygısızdı ve kendisiyle görüĢmeyi yapan genç beyfendiye karĢı fazlasıyla kadınsıydı. • Lynda yalnızken, dikkatsiz, unutkan ve huzursuz olduğunu kabul etti. • Sıklıkla üzgün hissediyor, kızgınken son derece tehlikeli olduğunu biliyordu. • Ailesine dair ve arkadaĢlarının kendisine karĢı adil olmayan tutumlarına dair Ģikayetleri vardı. • Öforik olduğunu reddediyor ancak biz gözlemlememiĢ olmamıza rağmen o hızlı konuĢtuğunu bildiğini söylüyordu. • Gecenin birine kadar uyumadığını, ertesi günü de öğlen üçe kadar uyuduğunu anlatarak insomniayı tarif ediyordu. • Sigara içmeye baĢlamıĢtı. Marijuna ve cinsel birleĢmeyi deneyimlemiĢti. • Gelecekle ilgili olarak, eğer notlarını yükseltebilirse hukuk fakültesine gidebileceğini düĢünüyordu. • Birinci dereceden akrabalarında depresyon, hipomani ile dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu geçmiĢleri vardı. Pediatrik Bipolar Bozukluğunu Teşhis Etmedeki Zorluklar • Klinik görünümdeki çeĢitlilik – Durumun ağırlığı, hastalığın hangi epizodda seyrettiği (depresif, manik, karma, (rapid cycling hızla değiĢen) ve Bipolar Bozukluğunun alt tipleri • Diğer psikiyatrik hastalıklarla yüksek oranda eĢtanı alması • Semptomların görünümde geliĢimin etkisi • Çocuğun kendi semptomlarını anlatmada yaĢadığı zorluklar • Ġlaçların etkisi • BB‘nin geliĢtiği çevre PPB‘de erken semptomlar • Ebeveynler geriye yönelik olarak çeĢitli ölçeklerle değerlendirmiĢler. • Çocuklar üç gruba ayrılmıĢ. – bipolar (n=78) – bipolar dıĢı tanılar (n=38) – sağlıklı kontroller (n=82) • Sonuç: – irritabilite ve kontrol bozukluğu bipolar çocukları diğerlerinden ayırt etmiĢtir. ( 7 yaĢa kadar) Fergus et al, 2003 Erken semptomlar (devam) • Özellikler – Temper tantrum – Ġmpulsivite – ArtmıĢ agresyon – AzalmıĢ dikkat süresi – Hiperaktivite – Ġrritabilite • Daha büyük yaĢlarda (7 -12) depresyon, mani ya da psikoz bipolar bozukluğu diğer tanılardan ayırt edebilmiĢ. Önemli soru; depresif çocuklar ve bipolarite geliĢimi • Akiskal, Depresif çocukların önemli bir kısmının ileride Bipolar Bozukluk adayı olduğunu belirtmektedir. • Genellikle % 25‘inin BB geliĢtirdiği ifade edilmektedir. • Bunu eleĢtiren bazı çalıĢmalar bulunmaktadır. Ergenlik Depresyonunda Süreç • Toplum örnekleminde 274 major depresyonu olan ergen • 24 yaĢında yeniden değerlendirildi • Sadece %20‘si tedavi almıĢtı Lewinsohn PM, Rohde P, Seeley JR, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(10):1584-1591 Ergenlik Depresyonunda Süreç (Devamı) • 19-23 yaĢları arasındaki dönemde – % 46 tekrarlayan major depresyon – % 23 tekrarlayan anksiyete bozukluğu ve madde kötüye kullanımı – % 31 bozukluk yok Lewinsohn PM, Rohde P, Seeley JR, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(10):1584-1591 Ergenlik Depresyonunun EriĢkinlikte Görünümü • 73 major depresyonu olan ergen • 37 ergen-kontrol • Ġzlem: 10-15 yıl Weissman MM, Wolk S, Goldstein RB, et al. JAMA. 1999;281(18):1707-1713 Ergenlik Depresyonunun EriĢkinlikte Görünümü (Devamı) • Ergenlik baĢlangıçlı MDB‘den eriĢkinliğe doğru – – – – 2x risk MDB Diğer psikiyatrik bozukluklar için artmıĢ risk yok % 7.7 özkıyım oranı BozulmuĢ iĢ, sosyal ve aile iĢlevselliği Weissman MM, Wolk S, Goldstein RB, et al. JAMA. 1999;281(18):1707-1713 Ergenlik Öncesi Major Depresyonunun EriĢkinlikte Görünümü • Çocukluk depresyonu nortriptilin çalıĢmasının izlem hastaları • 72 çocuk (ortalama yaĢ = 10 yıl) ergenlik öncesi major depresyon tanısı ile • 28 normal kontrol • EriĢkinlikte izlem anında , ortalama yaĢ= 20 yıl Geller B, Zimerman B, Williams M, et al. Am J Psychiatry. 2001(Jan);158(1):125-127 Ergenlik Öncesi Major Depresyonunun EriĢkinlikte Görünümü (Devamı) • Sonuçlar – Ergenlik öncesi major depresyonu olan grupta anlamlı olarak bozulmalar vardı • Aile ve sosyal iliĢkilerde • Okul ve iĢ • YaĢam kalitesi – Geç ergenlikte duygudurum ya da madde kullanımı bozukluğu varsa bozulma daha kötü Geller B, Zimerman B, Williams M, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001(Jun);40(6):673-677 MDB – Sürecin Özeti • Ortalama süre: 7-9 ay • Ġyi haber: Ġki yıl içinde ortalama %90‘ı remisyona ulaĢmakta • Ancak: – – – – Relaps ~ %50 Tekrarlama ~ %40 iki yıl içinde; %70 beĢ yıl içinde. %6-%10 kronik gidiĢ Özellikle eĢik altı depresyon, eĢtanı varlığı, olumsuz olaylara maruz kalmak ve aile öyküsünde tekrarlayıcı depresyon öyküsü olması • EriĢkinliğe dek uzanmakta Çocukluk Çağı Depresyonu ve EriĢkin KiĢilik Bozukluğu • 551 genç değerlendirildi, ortalama yaĢları 12, 15 ve 21 • Sonuçlar – Çocukluk çağı major depresyonu eriĢkinlik kiĢilik bozuklukları (KB) oranını arttırmakta • • • • Bağımlı KB—13 kat Antisosyal KB—10 kat Pasif-agresif KB—7 kat Histriyonik KB—3 kat Kasen S, Cohen P, Skodol AE, et al. Arch Gen Psychiatry. 2001(Mar);58(3):231-236 Ergenlik Öncesi M. Depresyonu olan EriĢkinler Depresyon Bipolar I bozukluğu Herhangi bipolar bozukluk Major depresyon Madde kullanım bozukluğu Özkıyım % 33 % 48 % 36 % 31 % 22 Normal %0 %7 % 14 % 11 %4 Geller B, Zimerman B, Williams M, et al. Am J Psychiatry. 2001(Jan);158(1):125-127 Depresif Çocuklarda Bipolar Bozukluk GeliĢimi • Ortalama bipolar yaĢı: 11 yaĢ • Bipolar geliĢimini öngörenler: – Major duygudurum bozuklukları ile ilgili bir çok kuĢağı kapsayan aile öyküsü Geller B, Fox LW, Clark KA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1994;33(4):461-468 Mani/Hipomani (%) Depresif Çocuklarda Bipolar Bozukluğun GeliĢimi 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 MDB Değerlendirmesinden Sonra Yıllar Geller B, Fox LW, Clark KA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1994;33(4):461-468 Depresif Ergenlerde Bipolar Bozukluğun GeliĢimi Major Depresyon Psikotik (N=18) %28 Mani/Hipomani Psikotik olmayan (N=40) %0 Mani/Hipomani Strober M, Lampert C, Schmidt S, Morrell W. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1993;32(1):34-42 MDB – Bipolar Gelişme Riski - Özet Aşağıdaki faktörlere sahip depresif gençlerin 5 yıl içinde bipolar bozukluk geliştirme ihtimalleri %20 - %40 arasındadır • • • • Psikomotor retardasyon Psikoz Ailede bipolar bozukluk öyküsü Farmakoterapi ile tetiklenen mani/hipomani EġLĠK EDEN DURUMLAR VE AYIRICI TANI En önemli sorun komorbid durumlar içinde PBB nin farkedilebilmesi ve uygun tedavinin baĢlanabilmesidir. BB ile karışabilecek tıbbi durumlar Mani benzeri tablolar Temporal Lobe Epilepsy Hyperthyroidism Closed or Open Head Injury Multiple Sclerosis Systemic Lupus Erythematosis Alcohol-related Neurodevelopmental Disorder Wilson’s Disease Herpes Ensefaliti Artmış mood dalgalanmaları Tricyclic Antidepressants Selective Serotonin Reuptake Inhibitors Aminophylline Corticosteroids Symathomimetic Amines (e.g. pseudoephedrine) Antibiotics (e.g., Clarithromycin, Erythromycin, Amoxicillin (Abouesh et al., 2002 Ayırıcı ve / veya komorbid tanı Özel öğrenme boz. Dikkat Eksikliği Hip. B. KarĢıt Olma Bozukluğu Davranım Bozukluğu Cinsel istismar ġizofreni Madde kötüye kullanımı Antisosyal kiĢilik Çocuk X X X X X Ergen X X X X X X EriĢkin X X X Bipolar Bozukluk – Ayırıcı Tanı • Normal duygudurumu ve davranıĢlar • Tekrarlayan patlamalar, öfkeli ve irritabl davranıĢlar: Bipolar vs. Unipolar, tekrarlayan ajite depresyon vs. DEHB + KÇKG • Asperger • DEHB vs Bipolar – – – – ―DEHB‖ nin beklenmeyen baĢlangıcı ―DEHB‖ geç baĢlangıcı Periyodik ―DEHB‖ Periyodik DEHB semptomlarının kötüleĢmesi ( uyaranlara ―tolerans‖) • Ergenlerde: Sınırda KiĢilik Bozukluğu DEHB ve PBB ayırımı • 93 ayaktan izlenen çocuk PBB • (Ortalama yaĢ: 10.9) • 81 ayaktan izlenen çocuk DEHB • (Ortalama yaĢ: 9.7) • 94 kontrol • (Ortalama yaĢ: 11) Geller et al, 2002 DEHB ve PBB ayırımı Bipolar 100 DEHB 80 60 40 20 0 Yükselmiş D Grandiyözite Düşünce hızlanması Geller et al, 2002 Azalmış uyku Hiperseksüalite DEHB ve PBB iliĢkili bozukluklar mı? • DEHB`li çocukların ve kontrollerin izlendiği bir çalıĢmada; DEHB‘li grubun baĢlangıçta %11.1‘i PBB iken, 4 yıllık takipte ilave %12‘sinin daha bipolar bozukluk geliĢtirdiği gözlenmiĢ. • Bunlar kontrollerle ve BB geliĢtirmeyen DEHB ile karĢılaĢtırıldığında; daha irritabl oldukları, mikst semptomlar sergiledikleri, yüksek CBCL puanları olduğu ve ailelerinde BB öyküsü bulunduğu gözlenmiĢ. DEHB ve Bipolar Bozukluk ĠliĢkisi • Bipolar hastaların çocuklarında DEHB • DEHB çocukların ailelerinde BB • PBB olan çocukların akrabalarında DEHB riski ile, DEHB li çocukların ailelerindeki DEHB riski aynı görünmektedir. DEHB ve Bipolar Bozukluk ĠliĢkisi • Ailelerde görülen bu geçiĢ örüntüsü PBB‘un ya DEHB‘nin ya da BB‘un ―ayrı ailesel bir alt tipi‖ olabileceğini düĢündürmektedir. • Bu, PBB‘un güçlü ailesel iliĢki gösteren ayrı bir BB tipi olabileceğini öne süren Strober ve ark.‘ni desteklemektedir. PBB ve Davranım Bozukluğu • Davranım Bozukluğunun PBB`li ergenlerdeki oranı %41-70 arasında degiĢmektedir. • Okuldan davranım bozukluğu belirtileri ile gönderilen 56 cocugun %33`Ü PBB tanısı almıĢtır. (Geller ve ark., 1995) • PBB`li ergenlerin anababaları arasında madde bağımlılığı oranı yüksek bulunmuĢtur. (Biederman ve ark., 2000) • Atak sayısının az ve atak süresinin uzun oluĢu ile Davranım Bozukluğu geliĢimi arasında iliĢki bulunmuĢ. (Kowacs ve ark, 1995) PBB gidiĢi • Bir yıllık izleme çalıĢmasına göre, erken baĢlangıçlı hastaların ancak %37‘si iyileĢebilmiĢ ve bunların%38‘i nüks göstermiĢtir. – PBB, BB‘un kötü prognozlu bir varyantıdır. – Önemli miktarda çocuk ve ergen (bir çalıĢmada ergenlerin %50‘si) yetersiz tedavi edilmektedir. PBB gidiĢi (iki yıllık izlem) • Bipolar I ve II tanılı, 89 ayaktan hasta (ortalama yaĢ=10.9) • Ġki yıllık izlem sonucuna göre – %65 mani atağı iyileĢmiĢ • Ortalama iyileĢme süresi 36 hafta – %55 iyileĢmeden sonra relaps göstermiĢ. • relapstan sonra ortalama 28 hafta sonra Geller et al, 2002 YaĢa göre öngörülen gidiĢ Prepubertal ve erken ergenlik BaĢlangıç Atağı Major depresyon Atak tipi Hızlı döngülü, Mikst Süre Kronik Geç ergenlik ve eriĢkin Mani Ataklar arası iĢlevsellik DüzelmiĢ iĢlevsellik Epizodik değil Ani baĢlangıçlar ve net sonlanma Haftalar Çocuk ve Ergenlerde Bipolar I ve II tedavisi MONOTERAPĠLER Bipolar Disorder: FDA st 1 Dosing line (mg) 2-2.5 10-30 Daily or BID ♦ Akasthesia 0.250.5 1-2.5 Daily or BID ♦ Weight ♦ Prolactin Olanzapine 2.5-5 15-20 Daily or BID ♦ Weight Quetiapine 12.525 600 Daily or BID ♦ Weight Ziprasidone 20 80-160 With food ♦ QTc Aripripazole * BPD 1017 Risperidone * BPD 1017 Schizo 13-17 Autism Schizo 13-17 autism PBB‘de Duygudurum düzenleyicilerle ilgili çalıĢmalar İlaç Sayı Dizayn Lityum 1 Çift kör plasebo kontrollü Divalproeks 2 Açık uçlu Karbamazepin 1 Açık uçlu Oxkarbamazepin 1 Kayıt incelemesi PBB‘de atipik antipsikotiklerle ilgili çalıĢmalar İlaç Sayı Dizayn Olanzapin 2 Açık uçlu Risperidon 2 Açık uçlu Ketiapin 1 Divalproeks‘e ek olarakPlasebo karĢılaĢtırmalı Gabapentin 1 Kayıt gözlemi (kowatch et al., 2009) BPD: Summary of Levels of Evidence Lithium Divalproex Carbamazepine Oxcarbazepine Topiramate Clozapine Risperidone Olanzapine Ziprasidone Aripiprazole SSRIs Bupropion Lamotrigine Bipolar 1 DisorderBipolar 1 Disorder Bipolar Manic or Mixed Manic or Mixed Depressive With Psychosis Episode Without Psychosis A&B B&C B D C C B&C B&C B&C B&C NA NA C A&B B&C B D C C B&C B&C B&C B NA NA C B&C C ND ND ND ND ND B ND ND C D B&D (Kowatch et al., 2005) Bipolar 1 Disorder, Manic or Mixed, without Psychosis Stage 1 Monotherapy with Mood Stabilizer or Atypical Antipsychotic Stage 1A Augmentation Partial Response Li+VAL * Li + ARI* Li + QUE * Li + RISP VAL + ARI * VAL + QUE * VAL + RISP CBZ + ARI* CBZ + QUE * CBZ + RISP (Li, VAL, CBZ, ARI,, RISP, QUE) Total Non Response/Not Tolerated Stage 2 Switch Monotherapy Agent (Li, VAL, CBZ, ARI, RISP QUE, ) (drug class not tried in stage 1) No Response No Response Stage 2A No Response or Partial Response Stage 3B Stage 3A Stage 3 Combination Treatment Monotherapy Li+VAL * Li + ARI* Li + QUE * Li + RISP VAL + ARI* VAL + QUE * VAL + RISP CBZ + ARI* CBZ + QUE * CBZ + RISP Li, VAL, CBZ,ARI,, RISP, QUE (drug class not tried in stage 1 and 2) No Response or Partial Response No Response or Partial Response Stage 4B Stage 4A Combination Treatment Stage 4 Li+VAL * Li + ARI* Li + QUE * Li + RISP VAL + ARI* VAL + QUE * VAL + RISP CBZ + ARI* CBZ + QUE * CBZ + RISP Li+VAL+ARI ** Li +VAL+QUE ** Li+VAL+RISP, Li+CBZ+ARI ** Li+CBZ+QUE ** Li+CBZ+RISP Alternate Monotherapy Stage 5 OXC, ZIP, Zonasamide Stage 6A Stage 6 No Response or Partial Response Combination 2 Mood Stabilizers + Atypicals ECT (Adolescents) Stage 6B Clozapine Bipolar 1 Disorder, Manic or Mixed, with Psychosis Stage 1 Mood Stabilizer + Atypical (eg Li+Atypical or Val+Atypical or CBZ+Atypical Augmentation Stage 1A Li + VAL + Atypical Li + CBZ + Atypical Partial Response Total Non Response / Not Tolerated Stage 2 Stage 2A Mood Stabilizer + Atypical (eg Li+Atypical or Val+Atypical or CBZ+Atypical Augmentation Partial Response (Combination not tried in Stage 1) Li + VAL + Atypical Li + CBZ + Atypical No Response No Response Stage 3 Alternate Mood Stabilizer + Atypical Li + Alternate Atypical or Val + Alternate Atypical or CBZ + Alternate Atypical Stage 3A No Response or Partial Response Combination 2 Mood Stabilizers + Atypical Stage 4 No Response Alternate Monotherapy + Atypical (OXC, ZIP, Zonasamide) Stage 5 Stage 6A Stage 6 Li + VAL + Alternate Atypical Li + CBZ + Alternate Atypical Li + VAL + Atypical Li + VAL + Atypical Li + CBZ + Atypical No Response No Response ECT (Adolescents) Stage 6B Clozapine Duygudurum düzenleyici (Mizaç stabilizatörü) nedir? • Bozukluğun her iki evresinde atağın Ģiddeti, süresi ve sıklığını azaltmak Ģeklinde tanımlanan klinik etkiyi anlamlı olarak direk gösteren – – – – lityum valproat karbamazepin EKT • Atak Ģiddeti, süresi ve sıklığını azaltırken hastalığın diğer atağında olumsuz etki (kayma, döngü hızlanması) göstermeden etkili – – – – lityum valproat karbamazepin Atipik nöroleptikler Lityum (Li) • PBB ve ciddi saldırgan davranıĢları bulunan çocuklarda ve ergenlerde kullanılmaktadır. • Çok sayıda açık uçlu çalıĢma ve olgu sunumları bulunmaktadır. • Li; serotonerjik, noradrenerjik ve dopaminerjik sistemi etkilemektedir. Fakat esas etkisi fozfatidilinozitol ve protein kinaz C üzerinden, gen expresyonunu değiĢtirerek olmaktadır. Li, farmakokinetik ve klinik uygulama • Li, GĠS ile hızla emilir. Karaciğerde metabolize olmaz ve %95‘i böbreklerle atılır. • Yarılanma ömrü eriĢkinlerde 24 saat, çocuklarda GF hızının yüksek oluĢu nedeniyle biraz daha kısa, 18 saattir. • 25 kg altında 300mg/gün, • 25 kg‘ın üstünde 600 mg/gün, dozunda ikiye bölünerek baĢlanır ve 90-1200 mg arasında etkin kan düzeyi 0,6 - 1,1 mEq/litre ye ulaĢılır. • 4-6 gün sonra ilk kan düzeyi bakılmalıdır. • Tam kan sayımı, elektrolitler, kan üre nitrojeni (BUN), creatinin ve troid hormonları incelenmelidir. • Renal fonksyonları bozuk çocuklarda kullanılmamalıdır. • Poliüri ve polidipsi; lityumun tübüler reabsorpsiyona etkisi nedeniyle görülebilir. Toksik tübülopati çok nadirdir. ġimdiye kadar üç olgu bildirilmiĢtir. • Nefrojen Diabetes insipidus görülebilir. Yan etki ve toksisite • Genelllikle iyi tolere edilir. • En sık görülen yan etkiler; bulantı, tremor, poliüri, polidipsi, ve enürezistir. Daha az olarak; diare, abdominal rahatsızlık, biliĢsel durgunluk, saç dökülmesi ve kilo alımı görülebilir. • Toksisite iĢaretleri (1.4 mEq/L de görülür) tremor, bulanık görme, diare, ataksi, hiperrefleksi, dizartridir. Akut toksisite belirtileri; bulantı, kusma, stupor, koreatetoz, konvulzyon ve komadır. • Ebeveyn yeterli sıvı alımı ile ilgili eğitilmelidir. Lityum ve Ġlaç EtkileĢimleri • KZ, NSAĠ, tetrasiklin, diüretikler, serum Li seviyesini yükseltir. • Teofilin ve kafein Li seviyesini düĢürür. • Lityum; doğumsal defektlerle iliĢkili olabileceği için, lityum kullanan seksüel açıdan aktif ergen kızlarda, kontrasepsiyondan emin olunmalıdır. Lityum ve Plasebo ÇalıĢması • Cift kör, plasebo kontrollü, randomize çalıĢma (Geller ve ark, 1998) • Ergen PBB tanılı ve ikincil madde bağımlılığı bulunan 25 ergeni 6 hafta boyunca izlediler. – Hastaların yaĢ ortalaması 16.3; hastalığın baĢlama yaĢı 9.3 ve madde bağımlılığın baĢlama yaĢı 15.3 idi. – Global Değerlendirme Ölçeğinde 65 puan ve haftalık takiplerde idrarda madde bulunmaması pozitif yanıt olarak kabul edilmiĢ. Lityum ve Plasebo ÇalıĢması 80 60 %46 40 20 %8 0 Lityum (n = 13) Placebo (n = 12) (p= 0.02) Geller et al, 1998 Açık Uçlu Lityum ÇalıĢması Bipolar I, Mani • Bipolar I tanılı, 100 ergen, yatan hasta • Açık uçlu Lityum tedavisi – (Ortalama serum düzeyi 0.93 mEq/L) 4 Hafta süreli • Sonuçlar – % 63 cevaplı (YMRS de % 33‘ün üzerinde iyileĢme ve CGI‘de iyi ya da çok iyi düzeyde iyileĢme) – % 26 remisyon. (YMRS 6‘dan küçük) Kafantaris et al, 2003 Li yanıtını etkileyen faktörler • Stober ve ark., (1998) Lityuma yanıtı etkileyen faktörleri araĢtırmıĢlar ve – hastalığın 12 yaĢından önce baĢlamasının (%80 x % 40) – DEHB öyküsü (%81 x %58) – Sonuç; erken başlangıç ve başka hastalıkların bulunuşu tedaviye pozitif yanıt olasılığını düşürmektedir. PBB‘da Lityumun koruyucu etkinliği • Strober ve arkadaĢları (1990) • Lityumun koruyucu etkinliğini incelemiĢler, • 37 ergende, remisyondan 18 ay sonra lityumu kesen 13 bireyde %92 nüks görülürken, kullanmayı sürdüren 24 bireyde nüks oranı %38 olarak tesbit edilmiĢtir. • Sonuç; Lityum PBB de oldukça etkin bir korunma zağlamaktadır. Duygudurum düzenleyici (mizaç stabilizatörü) olarak antiepileptiklerin kullanım alanları… valproat • FDA epilepsi, bipolar bozukluk ve migren profilaksisi için onay vermiĢtir. • 1963 yılıda Avrupa‘da geliĢtirilmiĢ, 1964 yılında Fransa‘da epilepsi için kullanılmıĢtır. 1978 yılıda ABD de kullanılmaya baĢlanmıĢ ve 1996 yılında FDA onayı almıĢtır. • Bir çok formu vardır. ABD de IV formu bulunmaktadır. farmakokinetik • • • • Hızla emilir, %90 plasma proteinine bağlanır. Kan beyin bariyerini serbest formu geçer. Tümüyle KC‘de metabolize edilir. Glukronit konjugasyonu ve mitekondriyal Boksidasyon ile yıkılır. • Yarılanma ömrü; 8 - 17 saattir. • Böbrek ile atılır. • Diğer antiepileptikler yıkılımını hızlandırır. yan etkileri • Sık yan etkiler; GĠS irritabilitesi, bulantı, sedasyon, tremor, kilo alma, saç dökülmesi. • Az görülen yan etkiler; kusma, ishal, ataksi, dizartri, KC transaminazlarının kalıcı yüksekliği • Nadir görülen yan etkiler; Fetal hepatotoksisite (özellikle daha küçük yaĢlarda), trombositopeni (geri dönüĢümlüdür), trombosit iĢlev bozukluğu, pıhtılaĢma sorunları, ödem, hemorajik pankreatit, agranülositoz, ensefelopati ve koma, solunum kasları zayıflığı ve solunumun durması • En korkulan yan etki hepatotoksisitedir. 1/10 bin ile 2.6/ 100 bin arasında görülür. Ġdiosinkratikdir ve doza bağlı değildir. • Risk faktörleri; küçük yaĢ (özellikle 2 yaĢın altı), çoklu antiepileptik ilaç kullanımı, geliĢim gecikmesi ve metabolik hastalık bulunmasıdır. 10 yaĢından büyük sadece bir hasta rapor edilmiĢtir. • teratojen etkisi olduğu bildirilmektedir. • obezite, hiperinsulinemi, lipid anormallikleri, poli kistik over, hiperandrojenizm ? ilaç etkileĢimleri • Valproat diğer psikoaktif ilaçlarla kolaylıkla birarada kullanılabilen bir ilaçtır. • Antipsikotiklerle kombinasyonunda ekstrapiramidal yan etki sıklığı artabilir. • Klozapin ile kombinasyonu aĢırı sedasyon yapar, Buna karĢın diğer tüm atipiklerle kolaylıkla verilebilir. • Antidepresanlarla kolaylıkla kombine edilebilir. Fluoksetin Valproatın kan düzeyini yükseltir. • KZ ile kombine edildiğinde iki ilacında düzeyi izlenmelidir. • BZ ile kombinasyonu BZ kan düzeyini yükseltebilir. • Yüksek miktarda proteine bağlandığı için, proteine afinitesi yüksek ilaçlarla etkileĢir. (Aspirin, BZ gibi) • Kumadin, warfarin ve aspirin gibi pıhtılaĢmayı azaltan ilaçlar ile kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. • Tedavi öncesinde hematolojik, hepatik ve pankreatik iĢlevleri kapsayan bir değerlendirme • Kanama zamanı, pıhtılaĢma zamanı ve PTT izlenmelidir. • 10 yaĢın altında hepatik iĢlevlerin izlenmesi • Ġlk 2 ay haftalık sonra aylık incelemeler önerilir. farmakodinamik özellikler • Valproatın antiepileptik ve psikiyatrik etkilerinin aynı yolla olduğu düĢünülmektedir. • MSS de GABA iĢlevini potansiyalize eder. • GABA salınımını artırır, yıkımını azaltır ve GABA reseptör yoğunluğunu artırır. • MARCKS protein bağlı kalmodullin (nöronal plastisite ve iskelet sisteminin rejenerasyonunda görev alır) üretiminin downregülasyonu gösterilmiĢtir.. Divalproeks • 7-19 yaĢ arası 40 bipolar bozukluk tanılı hasta (manik, hipomanik ya da mikst). • 8 haftalık açık uçlu çalıĢma kapsamında değerlendiriliyor. • Sonuçlar – % 61 hasta düzelme gösteriyor (YMRS skorlarında % 50 den fazla iyileĢme). – % 15 hasta yan etkiler nedeniyle ilac kullanamadı. – % 24 hastada etki gözlenmedi. Wagner K. et al, 2004 Lityum, Valproat ve KZ • Çift kör olmayan bir çalıĢmada, – – – – – yaĢları 8-18 arası değiĢen, mikst ya da mani atağında olan, PBB tanılı 42 çocuk, 6 haftalık, Rastgele seçim yöntemi ile Li, Valproeks-Na ve KZ almıĢlar – Mani derecelendirme ölçeğinde %50‘lik azalma pozitif yanıt olarak değerlendirilmiĢ. Li, Divalproeks-Na ve KZ ÇalıĢması Yanıtı (YMRS %50 azalma) 60 % 53 50 40 % 38 % 38 30 20 10 0 Lityum Divalproeks-Na (P>0.05) Kowatch et al, 2000 Karbamazepin Bipolar Bozukluk • ÇalıĢma sayısı son derece az • Çift-kör, plasebo kontrollü hiç çalıĢma yok. • Genellikle tek yada çoklu vaka sunumları ya da açık uçlu az sayıda olguyu içeren dar kapsamlı çalıĢmalar var. • Karbamazepin (KZ); Ģimdiye kadar 5 olgu sunumu ve bir karĢılaĢtırmalı açık uçlu çalıĢma var. • En küçük olgu, iyi cevaplı 5 yaĢında erkek. • Olgu sunumlarında yan etki nedeniyle ilacı kesen yok. • KarĢılaĢtırmalı çalıĢma divalproex-na, KZ ve lityum arasında. • Valproat; 3 olgu sunumu ve 4 olgu serisi ve bir karĢılaĢtırmalı açık uçlu çalıĢma • Olgularda yüksek bir komorbidite, organik sorunlar ve ek ilaç kullanımı var. • Miks mani de lityuma göre biraz daha üstün ama klasik manide bu kayboluyor. • Oxcarbamazepin ile ilgili bir olgu sunumu var. davranıĢsal bozukluklar • CD, ADHD ve impuls kontrol bozukluğu, MBD, Hiperkinetik sendrom • Hızlı duygusal oynamalar, patlayıcı öfke atakları, hiperaktivite ve davranıĢ bozuklukları • KZ ile ilgili 29 yazı var. • 3‘ü çift kör ve plasebo kontrollü, 1970‘lerde yapılmıĢ. Cevap oranı KZ; %71 ve plasebo; %26. Bu olguların çoğu anormal EEG gösteriyorlar. • Davranım Bozukluğu için Kafantaris ve ark. KZ‘i plasebodan farklı bulmuyorlar. (1992) • En büyük çalıĢma bir meta-analiz çalıĢması. KZ güçlü bir Ģekilde DEHB tedavisinde etkili bulunuyor. (Silva ve ark., 1995). diğer endikasyonlar • • • • • • • • • ġizofreni ġizoafektif Bozukluk Panik Bozk. PTSD OCD Alkol ve BDZ yoksunluğu Yeme Bozukluğu Sınırda kiĢilik bozukluğu Zeka geriliği olan kiĢilerde ortaya çıkan afektif semptomların kontrolünde Karbamazepin (KZ) • Ġminostilbene grubu bir ilaçtır ve kimyasal yapısı trisiklik imipramine çok benzer. • 1950 lerde Ġsviçre -Basel de JR Geigy lab. üretildi. • 1963‘de antiepileptik aktivitesi gösterildi. ABD‘de 1968 trigeminal nevralji ve 1974 de temporal lob epilepsisi ile ilgili endikasyon aldı. farmakolojik özellikleri • KZ GĠS boyunca yavaĢça emilir. 2-8 saatte max. kan seviyesine ulaĢılır. Uzun salınımlı (US) formları daha yavaĢ emiliyor. • KZ karaciğerde mikrozomal sitokrom P450 enzim sistemi (izoenzim CYP 3A4) ile yıkılır. • Yüksek oranda oto ve heteroindüksyon yapıyor. • Metaboliti KZ 10,11 epoksid KZ kadar etkin ve çok güçlü nörotoksik özellikleri var. • %99‘u böbrek ile atılmaktadır. • Uzun salinimli formları daha uzun süreli kararlı plazma düzeyine neden oluyor. farmakodinamik özelikler • Antiepileptik ve duygudurum düzenleyici etkilerinin mekanizması net değil. • Antiepileptik etki; nöronal iyon kanalları üzerine etkir, ve sinaptik sinyal geçiĢi üzerine olan etkisi (GABA düzeyini artırması, Aspartat ve glutamat aktivitesini düĢürmesi, NMDA res. aktivasyonunu azaltması, periferik tip BZ reseptörlerini antagonize etmesi vb) • Antimanik etkisi; cAMP yi inhibe eder. Buna bağlı olarak gen ekspresyonunda uzun vadeli değiĢiklik yapar ve hücre fonkyonunu regüle eder. • MARCKS bağlı calmodullin yolunu kullanmaz. • organ ve sistemler üzerindeki etkisi MSS; sedasyon, ataksi, diplopi ya da bulanık görme, periferik nöropati, yapabilir. Kognitif yetiler üzerindeki etkisi minimaldir. • Hormonal sistem; DolaĢımdaki troid hormonu konsantrasyonunu düĢürür. • Vazopressin (ADH) reseptör iĢlevini artırır. Hiponatremi(çocuk ve ergenlerde bildirilmemiĢtir) ve su intoksikasyonu (çok nadir) yapabilir. • Yeni bir bulgu olarak HDL ve Total kolestrolü artırıyor. Bu etki 2 ayda baĢlayıp 5 yıl kadar devam ediyor. LDL ve trigliserit düzeyini baĢlangıçta artırıyor fakat devam etmiyor. Dolayısıyla KVS üzerine olumsuz bir etkisi yok. • Karaciğer üzerine toksik etkileri nadiren ortaya çıkar. Kalıcı enzim yüksekliği ilaç kesilmesine neden olabilir. 6-12 ayda yapılan ölçümler takip için yeterlidir. • Kalp; atriyoventrikül geçiĢ hızını azaltabilir. • Deri; Döküntü en sık görülen yan etkilerdendir. %12-16‘ sında görülür. Genellikle ilk üç ay içinde ortaya çıkar. Stevens -Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz de nadiren (3/1.000.000) görülür. Bu nedenle deri döküntüsü görüldüğünde ilacın kesilmesi önerilir. • Kilo artıĢına neden olmaz. • Kan; En önemli yan etkiler hematolojik sistemle ilgili olarak ortaya çıkar. En sık görüleni lökopenidir. (%1-2) Daha az sıklıkla trombositopeni geliĢir. Nadir fakat öldürücü olabilen bir yan etki agranülositoz ve aplastik anemidir. 4 milyon hastaya karĢın, 27 hastada aplastik anemi ve 10 hastada agranülositoz geliĢmiĢtir. 8/1 mily. • Tehlikeli hematolojik yan etki oranı 8/1000000. • Supresif etki Coloni stimüle edici faktörün inhibe edilmesi sonucu ortaya çıkar ve her zaman ilaç kesmeyi gerektirmez. Önce doz azaltılmalı ve kontrol edilmelidir. • Ġlk iki ayda hafta ya da 15 günde bir ve sonraki bir yılın sonuna kadar ayda bir yapılan kan sayımı takip için yeterlidir. Ayrıca hastalar ve yakınları bazı semptomlar konusunda bilgilendirilmelidir. • Agranülositoz, aplastik anemi, Stevens-Johnson sendromu, Hepatik yetmezlik, Döküntü ve Pankreatit idiyosinkratik yan etkilerdir ve dozdan bağımsızdır. Diğer yan etkiler doza bağımlıdır. • Ġlaç etkileĢimi KZ ile ilgili en sık karĢılaĢılan sorunlardan biridir. • Antibiyotiklerle (antimikrobik) etkileĢmez. • Asetaminofen, alprazolam, clozapin, clonozepam, imipramin, bupropion, teofilin, haloperidol, diğer anti epileptikler, dicumarol, warfarin gibi ilaçların plasma düzeyini düĢürür. • Clomipramin, Fenitoin ve Pirimidon düzeyini artırır. • Eritromisin ve diğer makrolidler, sistemik antifungaller, fluoksetin, terfenadin gibi ilaçlar KZ plazma konsantrasyonunu artırır. • KZ, teofilin, rifampin, Valproat gibi ilaçlar KZ konsantrasyonunu azaltır. doz ve kullanım • 200 mg tablet, 200 ve 400 mg YS tablet ve 100 mg/5ml Ģurup formları bulunmaktadır. • YS tabletlerin günde 2 kez alınması yeterlidir. Normal formu 3/4 doza bölünür. • Teröpatik kan düzeyi 6-12 micro gr/mL dir. • 10 mg/kg ile baĢlanır ve 30-40 mg/kg çıkılır • Ġlk 2 ay 15 günde bir kan düzeyi önerilir. gabapentin • 1993 yılı sonunda, kompleks parsiyel nöbetler için , (12 yaĢ) FDA onayı aldı. • Duygudurum düzenleyici etkisi en az diğer ilaçlar kadar güçlü. • Aslen bir aminoasit. GABA‘ya benzer bir yapısı var. GABA reseptör agonisti. • Alındıktan 2-4 saat sonra plazma tepe konsantrasyonuna ulaĢır. • Tüm vücut sıvılarında kolaylıkla dağılır. • KC‘de metabolize olmaz. DeğiĢmeden böbrekten atılır. • bipolar bozuklukta etkili (Vaka çalıĢmaları ve açık uçlu az sayıdaki çalıĢma) • depresif atakta etkin ve mani oluĢturmuyor. • Bipolar II de , Bipolar I‘e göre daha etkin. • Monoterapi yada kombine ted. önerilmekte. • Ergenlerle etkin olduğunu gösterilmiĢ. • Etkin doz 600 - 6000 mg/gün. • Yüksek dozlarda toksik değil. • Tek dezavantajı üç doz halinde alınmasının gerekli oluĢu. • DavranıĢsal sendrom, öfke patlamaları, anksiyete temelli bozukluklar, (OCD, panik, sosyal fobi). • Her yaĢ grubunda kullanılabiliyor. • Ağrı sendromlarında etkin. Migren prof. ve tedavisinde aday. • En önemli yan etkiler; sedasyon, halsizlik, ve ataksi. Bunlar terapinin ilk döneminde ortaya çıkıyor ve doz artırılması ile ortadan kalkıyor. – Anksiyolitik ve hafif hipnotik etkiye rağmen kesilme belirtisi ve ribaund oluĢturmuyor. • Ġlaç etkileĢimi yapmıyor. (antiasidler emilimini %25 azaltıyor.) • Hayati özellikte yan etkisi yok. Nadiren alt ekstremitede ödem yapabiliyor. • Metabolik değerleri etkilemiyor. lamotrigin • 1994 yılından beri ABD de kullanımda. • Voltaja duyarlı sodyum kanallarını üzerinden etki gösterir. • Bipolar bozuklukta güçlü etki gösterir. • Belirgin antidepresif etkinlik gösterir. Dolayısıyla bipolar II de de etkindir. • Bir ÇK plasebo kontrollü çalıĢmada, (B-I, B-II ve Unipolar) lamotrigin 73,47,29 iken Gabapentin 42, 29, 0 • Ergen Bipolar depresyonunda (16 ergen hastada) etkili olduğunu gösteren tek bir çalıĢma var. – 4 hafta sonunda kombine tedavi ile % 72 olumlu yanıt alındığı bildirildi. (Kusumakar & Yathan, 1997) • Mani ya da hipomaniye yol açabilir. • Epileptik hastalarda oluĢan psikozun tedavisinde kullanılabilir. • AlıĢılagelen hafif yan etkilerin yanı sıra öldürücü özellikte deri döküntüsüne ve Stevens-Johnson sendromu ve toksikt epidermal nekrolize yol açabilir. • Tehlikeli deri reaksiyonları eriĢkinlerde 1/1000 iken çocuklarda 1/50 ya da 1/100 oranında sık olabilmektedir. • CYP 3A4 izoenzimi ile yıkılır. vigabatrin • Bipolar bozuklukta kullanılmıĢ ve hayli etkin bulunmuĢtur. • Alkol ve kokain yoksunluğunda BDZ kadar etkindir. • Kognitif yetileri bozmaz. • Tehlikeli ve kalıcı görme sorunlarına yol açabilir. topiramate • Glutamat salınım antagonisti ve bir GABA geri alım inhibitörüdür. • EriĢkinlerde geleneksel mizaç stabilizatörleri ya da atipik nöroleptiklere kombine edilerek uygulanmıĢ ve tedaviye dirençli bipolar bozuklukta faydalı bulunmuĢtur. İlginç olarak kilo kaybı yapabilmektedir. • Kognitif yetilerde ciddi bozulmalara yol açar. • Diğer ilaçlar Tiagabine ve Felbamate PBB`da Antipsikotikler • PBB hastalarinda yaygin olarak kullanilmasina ragmen kontrollu bir calisma yoktur. • 3 olgu serisi ve bir olgu bildiriminde olanzapin antimanik etki gostermistir. • Risperidon PBB etkin bulunmustur. Kontrollu calisma bulunmamaktadir. • Ketiapin ile ilgili sadece iki acik uclu calisma iki olgu sunumu bulunmaktadir. • Risperidon, olanzapin ve ketapin mizac stabilizatoru ile kombine edildiklerinde mono terapiye oranla daha etkin görünmektedirler. PBB‘da Olanzapin • 23 çocuk, 5-14 yaĢ arasında, bipolar I ve II • Olanzapin 2.5 mg – 20 mg/gün - 8 hafta süreyle • Sonuçlar – % 61 tedaviye cevap oranı (YMRS de % 30 dan fazla düzelme) – Kilo alma (ortalama 5 kg) dıĢında kayda değer bir yan etki bildirilmedi. Frazier et al, 2001 PBB‘da Risperidon • 30 ayaktan hasta, 6 -17 yaĢ arası, bipolar I ve II tanılı • Risperidon (ortalama 1.3 mg/gün), 8 hafta • Sonuç – BaĢlangıç ve tedavi sonu puanları arasında YMRS skorlarında belirgin azalma (17 puan) – Hastaların % 69‘unda tedavi cevabı oluĢmuĢ. – Ortalama 2 kg kilo artıĢı. Biederman, 2003 Okul öncesi dönemde PBB tedavisinde atipik nöroleptikler • 12 çocuk (ortalama yaĢ=4.5), bipolar I tanılı • 8 haftalık risperidon (n=8) ve olanzapin (n=4) açık uçlu çalıĢması • Sonuç – Önemli düzeyde iyileĢme – CGI iyi ya da çok iyi düzeyde düzelme risperidon için % 63 ve olanzapin için % 75 Biederman, 2003 Antipsikotik Tedavi ve Kardiyak Güvenlik QTc uzaması QTc Uzamasının Sebepleri • EdinilmiĢ veya ailevi geçiĢ • EdinilmiĢ uzama belirli ilaçlar sebebiyle olabilir. – – – – – Antihistaminikler antibiyotikler antimalaryaller antipsikotikler antidepresanlar Hasta Risk Faktörleri ve QTc Uzaması • Alınan baĢka ilaçlar (antipsikotik plazma düzeyini yükselterek QTc‘yi uzatırlar.) • Elektrolit düzensizliği • AĢırı doz ilaç alma • GeçmiĢ kardiyak öykü – iskemik kalp hastalıkları – torsade de pointes – aritmi Antipsikotik kullanımında ortaya çıkan QTc uzaması (% uzama) 40,0 35,8 35,0 30,0 25,0 20,6 20,0 14,1 15,0 10,0 10,0 6,1 4,7 5,0 l er id o H al op za pi n la n er id on O ue Q R is p ti a pi ne n id o Zi pr as Ti yo rid a zi n 0,0 QTc • Tiyoridazin 2000 yılında karakutuya girmiĢtir. Artık Tedaviye dirençli Sch haricinde kullanımı uygun görülmemektedir. • Sertindol ve Droperidol 2001 yılında kara kutuya girmiĢtir.Avrupada piyasadan çekildi. • Ziprasidon ise bold yazıldı. Kilo alımı ve antipsikotikler • Ağırlık değiĢimi sıklıkla antipsikotik tedavi ile bağlantılıdır. • Kilo alımı mekanizması bilinmemektedir. – Multifaktöriyel ve karmaĢık bir fenomen – HT2c ve H1 reseptör antagonizmi olası adaylar • Ağırlık değiĢimi sıklıkla klinik yanıt ve baĢlangıç vucut kitle indeksi ile iliĢkilidir. Antipsikotikler ve alinan ort. kg 4,46 4,15 3,25 2,92 2,1 1,87 1,68 Pl as eb o Zi pr as id on ue tia pi ne Q is pe rid on R nd ol Se rti Ti yo rid az in la nz ap in 0,87 O Kl oz ap in 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Antipsikotikler – yan etki • Risperidon, – Ekstrapiramidal yan etkiler, – Prolaktin duzeyinin yukselmesi – Hepatit Ozellikle kucuk cocuklarda; cogu zaman bir antiparkinson ilaca gereksinim duyulmaktadir. Çocuk ve Ergenlerde Bipolar I ve II tedavisi KOMBĠNE TEDAVĠLER PBB tedavisi • Belirtilere DEHB eĢlik ediyorsa – mizaç stabilizatörü + stimülan + bupropion • Mikst özellikte yada ultra hızlı döngülü ise – mizaç stabilizatörü + yeni antipsikotik + antidepresan • Davranim Bozuklugu ya da KOB ile birliktelik varsa – mizaç stabilizatörü + yeni antipsikotik PBB‘de Kombine Farmakoterapi • Tek bir duygudurum düzenleyiciyi (Lityum, divalproeks ve karbamazepin) 6-8 hafta süreyle kullanan 35 çocuk ve ergen, • 16 haftalık açık uçlu kombinasyon tedavisine alınıyorlar. Kowatch et al, 2003 PBB‘de Kombine Farmakoterapi (devam) • Eğer cevap vermemiĢlerse tedavi seçenekleri – Duygudurum düzenleyicinin değiĢtirilmesi – Duygudurum düzenleyici eklenmesi • • • • BaĢka bir duygudurum düzenleyici, Uyarıcı Antidepresan Antipsikotik Kowatch et al, 2003 PBB‘de Kombine Farmakoterapi (devam) • Sonuçlar – % 42 monoterapiye yeterli cevap verdi. – % 58 kombine tedaviye gereksinim duydu. • Cevap oranı iki duygudurum düzenleyici ile %80‘e ulaĢtı. – Duygudurum Düzenleyici + Uyarıcı (% 34) – Duygudurum Düzenleyici + Antipsikotik (% 11) – Duygudurum Düzenleyici + Antidepresan (% 6) • Stimülan tedavi özellikle komorbid DEHB li olgularda genel iĢlevselliği belirgin olarak artırdı. (%92) Kowatch et al, 2003 PBB‘de ek antipsikotik tedavi • 6 hafta süreyle – Divalproeks 20 mg/kg + Ketapin (ort=432 mg/gün) (n=15) – Divalproeks 20 mg/kg + Plasebo (n=15) • Sonuçta pozitif cevap oranı (YMRS de % 50‘den fazla azalma) – Divalroeks + ketiapin grubunda % 87 – Divalproeks + plasebo grubunda % 53 Delbello et al, 2002 Ketiapin + Divalproeks 40 Başlangıç Tedavi sonu 35 30 25 20 15 10 5 0 Div + Plsb Div + Ketiapin Anlamlı grup etkisi, p <0.003 Delbello et al, 2202 PBB depresyonunun tedavisi • Geller ve ark.,(1998) depresyonu bulunan ve ailesinde BB olan ergenlerin tedavisinde Li ile plasebo arasinda fark bulamamislar. • Biederman ve ark., (2000) nin yaptigi tek calismada, ortalama yasi 10.8 olan 59 PBB hastasinin kayitlari gozden gecirilmis ve SSGI depresif belirtilerin duzelmesi ile iliskilendirilmis; trisiklik antidepresanlar, uyaricilar, mizac stabilizatorleri ve antipsikotiklerin depresyonun iyilesmesi ile iliskisi saptanmamis. • Buna karĢın SSGI`leri mani belirtilerinde kötüleĢme ile iliĢkilendirilmiĢ, • SSRI ile duygudurum düzenleyici kullanmanın – istatistiksel olarak anlamlı olamasa da - riski bir miktar azalttığı saptanmıĢ. • Lamotrijin tek bir çalıĢmada bipolar depresyon grubunda % 72 etkin bulunmuĢ. • Sonuc; SSRI`ler PBB depresyonunda etkindir, ancak antimanik korunma olmadığında maninin kötüleşme riskini artırmakta ve hızlı döngülüye neden olmaktadırlar. Mood stabilizatörleri kullanırken bile antidepresana başlamak ciddi bir karardır ve uzmanlarca konsultasyon önerilmektedir. Bipolar Bozukluk – Ayırıcı Tanı • Normal duygudurumu ve davranıĢlar • Tekrarlayan patlamalar, öfkeli ve irritabl davranıĢlar: Bipolar vs. Unipolar, tekrarlayan ajite depresyon vs. DEHB + KÇKG • Asperger • DEHB vs Bipolar – – – – ―DEHB‖ nin beklenmeyen baĢlangıcı ―DEHB‖ geç baĢlangıcı Periyodik ―DEHB‖ Periyodik DEHB semptomlarının kötüleĢmesi ( uyaranlara ―tolerans‖) • Ergenlerde: Sınırda KiĢilik Bozukluğu Sonuçlar Sonuçlar • Çocuk ve ergenlerde bipolar bozukluk vardır. – – – – – – Güvenilir TeĢhis edilebilir. Görünümü sıktır (ergenlerde %1) Kalıtsal etki mevcuttur. Süreklidir Biyolojik çalıĢmalar devam etmektedir. Tedaviye cevap verir. BB – Sonuçlar Gençlikte BB, yüksek eĢtanı riski taĢıyan ve tedavi edilmesi güç olan bir hastalıktır (örn: davranıĢsal problemler, madde kullanımo, düĢük psikososyal iĢlevsellik, psikoz ve intihar riski.) BB gençlerde genellikle karma epizod ve rapid cycling epizodlarıyla gözükür. Bunlarda prognozu en kötü olan ve tedavi edilmesi en zor olan 2 hastalıktır. BB diğer psikiyatrik hastalıklarla yüksek oranda eĢtanı gösterir. Bu hastalıklar tanınmalı ve tedavi edilmelidir. BB‘nin ayırıcı tanısını yapmak güçtür, tanı koyabilmek için uzun süre izlemek gerekebilir. BB– Sonuçlar Önemli bir yüzde iyileĢse de (%30-%70), çoğu kiĢide hastalık yinelemiĢtir (%70‘e kadar) BB‘nin aile iliĢkileri ve ekonomisi üzerinde ağır etkileri olabilir. Çoğu hasta tedavi için baĢvurmaz. Hastalar çoklu tedaviye ve psikososyal yardıma ihtiyaç duyarlar. Duygudurum düzenleyicileri ve atipikler faydalı görünse de akut tedavi ve önleyici araĢtırmalar üzerinde çalıĢılmalıdır. BB– Sonuçlar Hastalar ve aileleri, eğitime, desteğe ve takip sistemlerine ihtiyaç duyarlar. YetiĢkinlerde psikoterapi, özellikle AOT, BDT ve KSRT tedavinin güçlenmesini, tekrarlama riskinin azalmasını ve aile iletiĢiminin artmasnı sağlar. Psikoterapiler depresyon üzerinde mani üzerinde olduğundan daha baĢarılıdır. BB– Sonuçlar Bipolar bozukluğa sahip ailelerin çocuklarının bipolar, depresyon ve diğer psikiyatrik hastalıklara yakalanma olasılıkları diğer çocuklara göre daha yüksektir. MDB ve psikoza sahip gençliğin, psikomotor gecikme, farmakolojik Ģekilde oluĢan mani, ve/ya da ailede BB hikayesi olan çocukların, BB‘yey akalanma riskleri yüksektir. EĢik altında bipolar semptomlar gösteren gençler tüm sendromu yaĢayanlar kadar çok problem yaĢar. BB– Sonuçlar Bipolar Bozukluk intihar giriĢimi riskiyle yüksek derecede bağıntılıdır. BB acilen tanımlanmalı ve tedavisine baĢlanmalıdır çünkü en azından yetiĢkinlerde, en yüksek intihar giriĢimi oranlarına hastalığın ilk yıllarında rastlanır. Ġntihar riskinin sürekli bir Ģekilde gözönünde bulundurulması gerekmektedir. Hastalığın erken baĢlangıcına rastlanan, daha önce giriĢimleri olan, ağır depresyon geçirmiĢ olan, karma epizod yaĢayan, rapid cycling, psikoz, eĢtanılı hastalıklar (madde, yıkıcı, anksiyete?), ailede intihar giriĢimi hikayesi, metotların uygunluğu ve stres yaratan olaylar yaĢayanlar daha büyük risk taĢımaktır. YetiĢkinlerde lityum, antimanik/antidepresif etkilerinin yanında intihar giriĢimini önlemede de faydalıdır.
