279-282 Astim disi allerjik

Türk Toraks Derne¤i Okulu
Ast›m D›fl› Allerjik Hastal›klarda Kullan›lan ‹laçlar
Doç. Dr. Öznur ABADO⁄LU
Cumhuriyet Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabalim Dal›, Allerjik Hastal›klar Bilim Dal›, S‹VAS
e-mail: [email protected]
ADRENAL‹N (EP‹NEFR‹N)
Adrenalin 100 y›ld›r ast›m ataklar›n›n ve sistemik anaflaksinin tedavisinde yaflam kurtar›c› ilaç olarak kullan›lmaktad›r. Sistemik anaflakside hem α- hem de β-reseptörleri uyararak etkilerini oluflturur. Bu etkiler Tablo
1’de gösterilmifltir (1).
Adrenalinin yap›s›nda kimyasal de€ifliklikler yap›larak reseptör selektivitesini artt›rmak amac›yla ilk kez 1941 y›l›nda yan zincirdeki metil grubunun yerine isopropil grubu getirilerek yan zincirin kitlesi artt›r›lm›fl ve isoproteranol elde edilmifltir. Bu ilaç hemen hemen sadece‚-reseptörlere etkilidir. Yan zincir büyüklü€ünün daha da artt›r›lmas› β2 selektivitesinin artmas›na yol açar. Ancak bu
kimyasal de€iflim tam bir β2 selektivitesi sa€lamaz, bu
nedenle yüksek sistemik konsantrasyonlarda kalpteki β1 reseptör arac›l› etkileri ortaya ç›kar (1).
Adrenalin yap›s›ndaki kimyasal de€iflikler ayn› zamanda
etki süresinin uzamas›n› da sa€lar. Adrenalin iki enzimatik yolla h›zla inaktive olur:
a. Nöronal dokularda mono amino oksidaz (MAO),
b. Ekstranöronal dokularda katekol O-metil transferaz
(COMT).
Tablo 1. Adrenalinin etkileri ve bu etkilerin oluflmas›nda rol oynayan reseptörler.
Reseptör
Etki
α
α1
Gözde midriazis
Pilo-erektör kas kontraksiyonu
α1
Deri ve ba¤›rsak kan damarlar›nda kas›lma,
α/β2
α/β2
GIS motilitesinde art›fl,
Karaci¤erde glikojenolizis,
β1
Kalp h›z› ve gücünde art›fl,
β2
β2
‹skelet kas› kan damarlar›nda dilatasyon,
Mast hücreleri,
Sekresyonun inhibisyonu
β2
β2
Bronfl düz kas›nda gevfleme
Böbrekte artm›fl renin sekresyonu,
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›
Etki Mekanizmas›
Bir β agonistin reseptörü ile birleflmesi regülatör G proteinin α subunitine guanozin trifosfat›n (GTP) ba€lanmas›na ve G protein kompleksinden ayr›lmas›na neden olur.
Daha sonra bu subunit adenil siklazla birleflir, ATP’den
siklik AMP (cAMP) oluflumunu uyar›r. cAMP ikincil veya
intraselüler mesajc› olarak ifl görür ve böylece intraselüler biyokimyasal olaylarda rol oynayan pek çok proteinin fosforilasyonunu sa€layan bir dizi cAMP ba€›ml› protein kinaz›n (cAMP-dPK) aktive olmas›na yol açar (1).
Endikasyonlar›
Adrenalin akut anaflaksi ve anjiyoödemde kullan›lan temel ilaçt›r. A€›r akut ast›m ata€›n›n tedavisinde ise
e€er inhale veya sistemik β2-agonistlere ulafl›lam›yorsa
kullan›labilir. Hipoksik hastalarda yan etkilerinde art›fl
olmakla birlikte h›zl› etkili β2-agonistlere yan›t vermeyen a€›r akut ast›m ata€›n›n tedavisinde de kullan›labilece€i bildirilmifltir (2).
Uygulama Yolu
Adrenalin subkutan (SC) veya intramusküler (IM) yolla
kullan›labilir. Ancak bu yollarla tedaviye yan›t vermeyen olgularda suland›r›larak intravenöz (IV) infüzyon
fleklinde de uygulanabilir. En uygun uygulama yolu ve
fleklinin uyluk bölgesine ve IM injeksiyon oldu€u bildirilmifltir (3,4).
EpiPen: Adrenalin (Epinefrin) içeren otoenjektörlerdir.
Eriflkin formu 0.3 mg, çocuk formu EpiPen Jr. 0.15 mg
adrenalin içerir. Gerekti€inde elbise üzerinden anterolateral uyluk bölgesine uygulan›r. Anaflaksi riski yüksek
olan olgular›n sürekli yanlar›nda tafl›mas› gerekir (5).
Yan Etkiler
Selektif β2-agonistlerin yan etkilerine benzer fakat daha ciddi yan etkiler, taflikardi, iskelet kas tremoru, bafl
a€r›s› ve huzursuzluk, yüksek dozda hiperglisemi ya da
hipokalemi, bunlara ek olarak hipertansiyon, atefl, çocuklarda kusma ve halusinasyonlar oluflturabilir (6).
ANT‹H‹STAM‹N‹KLER
(H‹STAM‹N RESEPTÖR ANTAGON‹STLER‹)
Histamin ilk kez 1907 y›l›nda Windaus ve Vogi taraf›ndan bulunmufl, Dale ve Laidlaw ilk kez 1910 y›l›nda his-
279
Türk Toraks Derne¤i Okulu
taminin anaflakside rol oynad›€›n› göstermifllerdir. Histamin mast hücreleri ve bazofillerin sitoplazmalar›nda
sekonder granüllerdeki anyonik karboksilat ve sülfat
gruplar›na tutunmufl halde bulunur. Mast hücreleri ve
bazofillerin yüzeyindeki yüksek affiniteli IgE reseptörleriyle bir araya geldiklerinde histamin sal›n›m› gerçekleflir. Bunun yan› s›ra RANTES, MCP-1 ve MIP-1a gibi kemokinler veya IL-1, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7 gibi baz› sitokinler taraf›ndan mast hücreleri ve bazofillerin direk
uyar›lmas›yla da sal›nabilir (7).
Histaminin 4 reseptörü tan›mlanm›flt›r (7-12). Histaminin
insan histamin reseptörleri arac›l› etkileri Tablo 2’de
gösterilmifltir.
Etki Mekanizmas›
Birinci kuflak antihistaminikler:
Yap›: Birinci kuflak antihistaminikler kimyasal yap›lar›na
göre farkl› gruplara ayr›l›rlar. “Etanolamin”ler grubu difenhidramin HCl, karbinoksemin maleat, fenilfolloksamin
sitrat ve klemastin fumarat gibi ilaçlar› içerir. Bunlar
güçlü H1 antagonistlerdir fakat önemli derecede sedatif ve antikolinerjik etkilere sahiptirler. “Alkilamin grubu” klorferniramin maleat, bromfeniramin maleat gibi
ilaçlar› içerir, sedasyon ve a€›zda kuruluk gibi yan etkileri vard›r (13).
E t k i l e r: Birinci kuflak antihistaminiklerin lokal anestetik,
antikolinerjik, H1 antagonist, anti-5-HT aktivite, antipsikotik aktivite, sedatif ve anti adrenerjik etkileri vard›r.
Farmakokinetikleri: Bu ilaçlar genellikle a€›zdan veya
intravenöz yolla uyguland›klar›nda h›zla absorbe edilirler, iki-üç saat içinde zirve serum konsantrasyonlar›na
ulafl›rlar ve 30 dakika içinde belirtilerde düzelme sa€lan›r. Genifl bir alana da€›l›rlar, klirens oranlar› yavaflt›r ve büyük oranda karaci€er sitokrom P-450 sistemiyle metabolize edilirler. Ana ilac›n büyük bir bölümü 24
saat içinde idrarla at›l›r. Kural olarak serum yar›lanma
ömürleri eriflkinlerde çocuklardan daha uzundur. Lipofilik yap›lar› nedeniyle plasenta ve kan-beyin bariyerini
geçerler ve anne sütüyle at›l›rlar (8).
Yan etkiler: Birinci kuflak antihistaminiklerin en s›k görülen yan etkileri sedasyondur (14). Çocuklarda paradoksal stimülasyona da yol açabilir. Antikolinerjik yan
etkilerine ba€l› olarak özellikle yafll› ve prostat hastal›€› olan erkeklerde idrar yapmada güçlü€e, özellikle yafll›larda kab›zl›€a, mukozalarda kurulu€a ve nadiren de
olsa glokom krizine neden olabilir (13).
Siproheptadin piperidin grubunda yer al›r ve kilo almaya yol açan tek antihistaminiktir.
‹kinci kuflak antihistaminikler:
Yap› ve farmakokinetik özellikler: ‹kinci kuflak antihistaminiklerin daha uzun etki süreleri ve çok az yan
etkileri vard›r (8). En s›k kullan›lan ikinci kuflak antihistaminikler akrivastin, azelastin, setirizin, feksofenadin,
ketotifen, loratadin ve levokabastindir.
Feksofenadin, loratadin ve setirizin gastrointestinal sistemden iyi emilirler, zirve serum konsantrasyonlar›na
Tablo 2. Histaminin insan histamin reseptörleri arac›l› etkileri.
Hedef doku
Etki
Hava yollar›
Hava yolu düz kas›
Bronfl epiteli
Sekretuar bezler
Kontraksiyon
Damar geçirgenli¤inde art›fl
Glikoprotein sekresyonunda art›fl
Sekresyon
H1, H4
H1
H1, H2
H1
Dilatasyon
Artm›fl permeablite
H1,H4
Kan damarlar›
Post-kapiller venüller
Sinirler
Duyu sinirleri
Santral sinir sistemi
Burun
Lökositler
Mast hücreleri, eozinofiller, dendritik
hücreler, tonsil B-hücreleri, bronfl düz
kas hücreleri, epitelyal ve endotelyal
hücreler
280
Reseptör
Stimülasyon
Nöroregülayon
H1
H3
Burun ak›nt›s›
Ödem
H1
H1
Artm›fl proliferasyon, kemotaksis ve aktivasyon
Artm›fl proliferasyon, kemotaksis ve aktivasyon
H2
H4
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›
Türk Toraks Derne¤i Okulu
bir-iki saat içinde ulafl›rlar. Setirizin ve feksofenadin büyük ölçüde sitokrom P-450 sistemiyle metabolize edilmezler dolay›s›yla ayn› enzim sistemiyle metabolize edilen ilaçlarla yar›flmazlar. Feksofenadinin karaci€er yetmezli€inde doz azalt›lmas› gerekli de€ildir, ancak a€›r
böbrek yetmezli€inde doz yar›ya indirilmelidir (13).
Setirizinin yar›s›ndan fazlas› idrarla de€iflmeden at›l›r.
Karaci€er ve böbrek yetmezli€i olan hastalarda eliminasyonu bozulabilir, doz yar›ya düflülmelidir. Setirizinin
bioyararlan›m› g›dalardan etkilenmez (8,13).
Loratadin sitokrom P-450 CYP3A4 ve alternatif olarak
CYP2D6 enzimleriyle metabolize edilir, 12 aktif metabolit oluflur. Metabolize loratadinin %70’ini desloratadin
oluflturur. Loratadinin birikmesi yan etkilerinde art›fla
yol açmaz, bu ilaçlarla birlikte kullan›labilir. Ancak a€›r
karaci€er ya da böbrek yetmezli€i olan olgularda doz
yar›ya düflülmelidir (13).
Çift etkili antihistaminikler: Azelastinin eozinofil ve
nötrofiller taraf›ndan süperoksid oluflumunu inhibe ederek antiinflamatuar etki gösterdi€i bildirilmifltir. Bu ilaçlar histamin reseptörlerine kompetitif veya nonkompetitif yollarla ba€lanabilirler ve kalsiyum antagonisti aktivitelerine ek olarak anti-seratonin, anti-kolinerjik ve antilökotrien etki gösterirler. Setirizin ve azelastin allerjen provokasyonundan sonra eozinofil kemotaksisinin,
endotel hücrelerine tutunma ve hava yollar›na toplanmalar›n›n inhibisyonu gibi orta derecede antiastmatik
etkiler gösterirler (8).
Antihistaminiklerin Endikasyonlar›
etkilidir, yar›lanma ömrü uzundur, etkisi çabuk bafllar.
Tekastamizol birikimi potasyum rekanalizasyon kanallar›n› bloke etmez ve QT uzamas›na yol açmaz, ifltah aç›c› etkisi yoktur (8).
Desloratadin loratadinin dekarboksietoksi metabolitidir.
‹nsan H1 reseptörlerinin güçlü bir antagonistidir, H2 ve
muskarinik reseptörler üzerine etkileri daha azd›r. Desloratadin yaln›z mast hücreleri ve bazofillerden histamin ve lökotrien sal›n›m›n› engellemekle kalmaz ayn›
zamanda allerjik inflamasyonda rol oynayan IL-4, IL-6,
IL-8, IL-13, GM-CSF, TNF· gibi sitokinler, RANTES ve eotaksin gibi kemokinler, ICAM-1 ve p-selektin gibi adezyon moleküllerinin oluflumunu da azalt›rlar. Biyoyararlan›m› g›dalardan etkilenmez. ‹ntermittan ve persistan rinitli hastalarda total semptom skorlar›nda anlaml› düzelme sa€lam›flt›r. Nazal konjesyona ait bulgular› da düzeltir. Plaseboyla karfl›laflt›r›ld›€›nda göz kafl›nt›s› ve
gözlerde sulanma yak›nmalar› üzerinde de anlaml› düzeyde etkili bulunmufltur. Yan etkiler konusunda yap›lan çal›flmalarda sedasyon yapmad›€›, psikomotor ve biliflsel fonksiyonlarda bozuklu€a yol açmad›€›, alkolün
psikomotor faaliyetleri bozucu etkisini artt›rmad›€› ve
antikolinerjik etki oluflturmad›€› gösterilmifltir. Kardiyak
yan etkisi yoktur. Kilo al›m›na yol açmaz. Henüz gebelikte ve emziren kad›nlarda kullan›lmas› önerilmemektedir. Desloratadin al›nd›ktan sonra h›zla absorbe edilir ve
2.18 saatte en yüksek konsantrasyonuna ulafl›r, etkisi 24
saat sürer. Alt› hafta kullan›mdan sonra taflifilaksi geliflmedi€i gösterilmifltir (18).
H2 RESEPTÖR ANTAGON‹STLER‹
Antihistaminikler allerjik rinit, allerjik konjuktivit, atopik dermatit, anaflaksi ve ürtikerde kullan›l›rlar. Hidroksizin ve difenhidramin allerjik deri hastal›klar›n›n tedavisinde tercih edilmekle birlikte so€uk ürtikerinin tedavisinde siproheptadin daha etkilidir (8).
Simetidin, ranitidin, famotidin ve nizatidin H2 reseptör
inhibisyonunu sa€larlar. Kronik idiopatik ürtiker tedavisinde H1 antihistaminiklerle birlikte kullan›l›rlar (8).
Uzun süreli çal›flmalarda gebelikte klorfeniramin ve tripelennaminin kullan›m› önerilmektedir. Setirizin ve loratadin hayvan çal›flmalar›nda güvenli bulunmufltur, ancak
insanlarda ilk trimestrden sonra di€er ilaçlar›n kullan›lamad›€› durumlarda kullan›lmalar› önerilmektedir (15).
Tioperamid ve klobenpropit gibi selektif H3 reseptör antagonistleri nazal mukozada sempatoinhibitör etki gösterir, ancak çal›flmalar sürmektedir (19).
Yeni Antihistaminikler
1. Church MK, Makino S. Drugs for the treatment of allergic di sease. In: Holgate ST, Church MK, Lichtenstein LM (eds). Al lergy. China: Mosby International Ltd., 2001: 353-70.
Levosetirizin setirizinin stereo izomeridir. Allerjik rinitin
tedavisinde kullan›lm›flt›r, Ev tozu akar› duyarl›l›€› olan
y›lboyu allerjik rinitli hastalarda nazal konjesyonu azaltabilir. Tek ve tekrarlayan dozlarda levosetirizin uygulanmas›sa€l›kl› gönüllülerde biliflsel ve psikomotor fonksiyonlar›, araba kullanma performans›n› etkilemedi€i
gösterilmifltir (8,16). Persistan allerjik rinitli hastalarda
levosetirizin kullan›m›n›n hastal›k maliyetini de azaltt›€› gösterilmifltir (17).
Astemizolün kardiyotoksik etkili olmayan formu tekastamizol ad›yla gelifltirilmektedir. Sedasyon yapmaz, uzun
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›
H3 RESEPTÖR ANTAGON‹STLER‹
KAYNAKLAR
2. National Institutes of Health. Global strategy for asthma ma nagement and prevention. Revised 2002: 133-42.
3. Kemp SF, Lockey RF. Anaphylaxis: A review of causes and
mechanisms. J Allergy Clin immünol 2002; 110: 341-8.
4. Simons FER, Gu X, Simons K. Epinephrine absorbsion in adults:
Intramuscular versus subcutaneous injection. J Allergy Clin
immünol 2001; 108: 871-3.
5. Lieberman P, Kemp SF, Oppenheimer J, et al. The diagnosis
and management of anaphylaxis: An updated practice para meter. J Allergy Clin Immun 2005; 115: 483-523.
281
Türk Toraks Derne¤i Okulu
6. National Institutes of Health. Global strategy for asthma ma nagement and prevention. Revised 2002: AAAAI 60th Anniver sary Meeting, Denver, CO March 7-12, 2003.
13. Du Buske LM. Antihistamines: A comparative assesment. Han douts on CD-Rom, AAAAI 58th Annual Meeting, March 1-6,
2002, New York City, USA.
7. Parsons ME, Ganellin CR Histamine and its receptors. Br J
Pharmacol 2006; 147: 127-35.
14. ARIA Workshop report. Allergic rhinitis and its impact on ast hma. J Allergy Clin immünol 2001;108(5): S220-55.
8. Bernstein JA. Antihistamines. In: Grammer LC, Greenberger
PA (eds). Patterson’s Allergic Disease. USA: Lippincott Willi ams&Wilkins, 2002: 65-79.
15. ACOG-ACAAI position paper. The use of newer asthma and al lergy medications during pregnancy. Ann Allergy Asthma Im mun 2000; 84: 475-80.
9. Hofstra CL, Desai PJ, Thurmond RL, Fung-Leung WP. Histami ne H4 mediates chemotaxis and calcium mobilization of mast
cells. J Pharmacol Exp Ther 2003; 305: 1212-21.
16. Bousquet J, van Cauwenberge P, Ait Khaled N, et al. Pharma cologic and anti-IgE treatment of allergic rhinitis ARIA update
(in collaboration with GA2LEN). Allergy 2006; 61: 1086-96.
10. O’Reilly M, Alpert R, Jenkinson S, et al. Identification of a
histamine H4 receptor on human eosinophils role in eosinophil
chemotaxis. J Recept Signal Transduct Res 2002; 22: 431-48.
17. Bousquet J, Demarteau N, Mullol J, et al. Costs associated
with persistent allergic rhinitis are reduced by levocetirizine.
Allergy 2005; 60: 788-94.
11. Gantner F, Sakai K, Tusche MW, Cruikshank WW, Center DM,
Bacon KB. Histamine h(4) and h (2) receptors control hista mine-induced interleukin-16 release from human CD8 (+) T
cells. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303: 300-7.
18. Bousquet J, Bindslev-Jensen C, Canonica GW, et al. The ARI A/EAACI criteria for antihistamines: An assessment of the ef ficacy, safety and pharmacology of desloratadine. Allergy
2004; 59 (Suppl 77): 4-16.
12. Idzko M, la Sala A, Ferrari D, et al. Expression and function
of histamine receptors in human monocyte-derived dendritic
cells. J Allergy Clin immünol 2002; 109: 839-46.
19. Varty LM, Hey JA. Histamine H3 receptor activation inhibits
neurogenic sympathetic vasoconstruction in porcine nasal mu cosa. Eur J Pharmacol 2002; 452: 339-45.
282
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›