Açılış Konferansı
advertisement
Değerli meslektaĢlarım, Hepimizin bildiği gibi mantar infeksiyonları 30-40 yıl öncesine kadar insanlığın sorunu değil iken farklılaĢan yaĢam koĢulları, teknik ilerlemeler ve dünya ekolojisi, günümüzde hem mantarların hem de hasta özelliklerinin değiĢimine neden oldu. Hastaların baskılanan bağıĢıklık sistemleri, infeksiyon etkeni olan mantarların zaman içinde direnç kazanması, infeksiyon etkeni olmayan pek çok mantarın da insanlarda hastalık yapmaya baĢlaması, hastaların yaĢam kalitesini düĢürdü ve biz hekimlerin dikkatinin bu alana daha çok yönlenmesine neden oldu. Bu amaçla 2006 yılında tamamen bağımsız ve gönüllük esasına dayanarak Batı Anadolu Mantar ÇalıĢma Grubu (BAMCAG) kuruldu. Bu grup 12-13 Aralık 2009‟da ilk mantar simpozyumunu (Mantar Simpozyumu – I) düzenleyerek deneyimlerini meslektaĢları ile paylaĢtı. Nisan 2011‟de beĢinci yılını dolduran grupta, meslektaĢlarımızdan gelen istekler de dikkate alınarak “TaĢı delen suyun gücü değil, damlaların sürekliliğidir” felsefesi ile biriken verileri paylaĢabilmek için ikinci mantar simpozyumunun düzenlenmesi kararı alındı ve uygulama görevi tarafıma verildi. Ben de sizlere 16-18 Aralık 2011 KuĢadası/Aydın‟da “Mantar Simpozyumu–II”nun yapılacağını ve ancak sizlerin katılımı ile hedefimize ulaĢacağımızı bildirmek istiyorum. Bu simpozyumda en sık görülen mantar infeksiyonu olan “Kandida” teorik ve pratik uygulama farklılıkları, olgu bazında değerlendirmeler, farklı mikrobiyolojik/klinik yaklaĢımlarla multidisipliner bir ortamda her yönüyle tartıĢılacaktır. Sizlerin programı içinde yer alabilmek amacıyla Temmuz 2011‟de ilk duyurusu yapılan bu simpozyumda; çabamız 16-18 Aralık 2011 KuĢadası/Aydın‟da birlikte olmak, ortak bir dil oluĢturmak ve deneyimlerimizi bilimsel bir ortamda paylaĢmaktır. Sevgi ve Saygılarımla Dr. Vildan AVKAN-OĞUZ Simpozyum BaĢkanı ĠÇĠNDEKĠLER Dünden bugüne kandida……………………………………………………. 6 – 7 Murat AKOVA Kandida infeksiyonlarının patogenezi…………………………………………….. 8 – 10 Esin ġENOL Ġdentifikasyon testleri ve antifungal duyarlılık testleri……………………………. 11 – 14 Dilek YeĢim METĠN Kandida infeksiyonlarında serolojik tanı………………………………………….. 15 – 25 Aydan ÖZKÜTÜK Santral sinir sistemi ve oftalmik kandida infeksiyonları …………………………. 26 – 31 Emel YILMAZ Kandida endokarditi ……………………………………………………………… 32 - 38 Selda SAYIN KUTLU Kandida ve kemik-eklem infeksiyonları………………………………………….. 39 – 45 ġerife Barçın ÖZTÜRK Üriner sistemin kandida infeksiyonları…………………………………………… 46 – 53 Meltem AVCI Genital sistemin kandida infeksiyonları………………………………………….. 54 – 55 Aslı GÖKER Deri ve eklerinin kandida infeksiyonları…………………………………………. 56 – 59 Gülsüm GENÇOĞLAN Gastrointestinal sistemin kandida infeksiyonları………………………………… 60 – 63 ġebnem ġENOL Kandida‟ ya bağlı kan dolaĢımı infeksiyonları…………………………………… 64 – 71 YeĢim TAġOVA Azoller …………………………………………………………………………… 72 – 75 Çiğdem Banu ÇETĠN Polyenler …………………………………………………………………………. 76 – 79 Mustafa Bülent ERTUĞRUL Ekinokandinler …………………………………………………………………… 80 – 85 Tuba TURUNÇ Kandida profilaksisi………………………………………………………………. 86 – 93 Sema ALP ÇAVUġ Yoğun bakım hastasında kandida infeksiyonları…………………………………. 94 – 103 Murat DĠZBAY Kandida infeksiyonlarında kılavuzlar ve gerçek hayat…………………………… 104 - 112 Hüsnü PULLUKÇU, Nur YAPAR Son bir yılda yayınlarla kandida………………………………………………….. 113 Çağrı ERGĠN 2 MANTAR SĠMPOZYUMU II - KANDĠDA – BĠLĠMSEL PROGRAMI 16 Aralık 2011 Cuma 14.00-14.30 AçılıĢ 14.30-15.30 AçılıĢ Konferansı Dünden bugüne kandida Murat AKOVA 15.30-16.00 Kahve arası 16.00-17.30 1. Oturum Patogenez ve Tanı Kandida infeksiyonlarının patogenezi Esin ġENOL Ġdentifikasyon testleri ve antifungal duyarlılık testleri Dilek YeĢim METĠN Kandida infeksiyonlarında serolojik tanı Aydan ÖZKÜTÜK 19.00 AçılıĢ kokteyli 17 Aralık 2011 Cumartesi 09.00-10.30 2.Oturum Olgularla klinikte kandida infeksiyonları, tedavi ve profilaksi Santral sinir sistemi ve oftalmik kandida infeksiyonları Emel YILMAZ Kandida endokarditi Selda SAYIN KUTLU Kandida ve kemik-eklem infeksiyonları ġerife Barçın ÖZTÜRK 10.30-11.00 Kahve arası 11.00-12.30 3.Oturum Sistemlere göre kandida infeksiyonları Üriner sistemin kandida infeksiyonları Meltem AVCI Genital sistemin kandida infeksiyonları Aslı GÖKER Deri ve eklerinin kandida infeksiyonları Gülsüm GENÇOĞLAN 3 13.30-14.30 4.Oturum Sistemlere göre kandida infeksiyonları Gastrointestinal sistemin kandida infeksiyonları ġebnem ġENOL Kandida‟ ya bağlı kan dolaĢımı infeksiyonları YeĢim TAġOVA 14.30-15.00 Kahve arası 15.00-16.30 5.Oturum Kandida infeksiyonlarında antifungaller Azoller Çiğdem Banu ÇETĠN Polyenler Mustafa Bülent ERTUĞRUL Ekinokandinler Tuba TURUNÇ 16.30-17.00 Kahve arası 17.00-18.00 6. Oturum Kandida ve özel durumlar Kandida profilaksisi Sema ALP ÇAVUġ Yoğun bakım hastasında kandida infeksiyonları Murat DĠZBAY 19.30 Gala yemeği 18 Aralık 2011 Pazar 09.30-10.30 7. Oturum Literatür ve kandida Kandida infeksiyonlarında kılavuzlar ve gerçek hayat Hüsnü PULLUKÇU Nur YAPAR Son bir yılda yayınlarla kandida Çağrı ERGĠN 10.30 KapanıĢ 4 5 DÜNDEN BUGÜNE KANDĠDA Dr. Murat AKOVA Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı Ġnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara Kandida türleri, insanda saprofit olarak bulunur, ancak sistemik veya lokal olarak infeksiyona konakçı direncinin azaldığı durumlarda patojen haline geçer. Böyle durumlarda kandida türleri yüzeyel, lokal invazif veya yaygın (dissemine) infeksiyona neden olabilir. Kandidiyaz, 150‟den fazla kandida türüyle meydana gelebilir. Kandida türleri, hastane içinde rastlanan bakteremi/fungemi nedenleri arasında sıklık bakımından ilk beĢ patojen arasında almaktadır. Literatür verileri dünyada pek çok merkezde genel olarak kandida infeksiyonlarının sıklığında bir azalma olduğunu, bu azalmanın özellikle C. albicans sıklığında azalma ile iliĢkili olduğunu ortaya koymaktadır. Azalmadan baĢlıca sorumlu neden yaygın flukonazol kullanımıdır. Bu denli yaygın kullanımına karĢın, AIDS hastaları bir tarafa bırakılacak olursa, flukonazole karĢı C. albicans’da direnç hala nadir görülen bir durumdur. Buna karĢın non-albicans kandida infeksiyonu oranlarında genel anlamda bir artıĢ söz konusudur. Ülkemizde kandida infeksiyonları epidemiyolojik çalıĢmalar yayınlanmamıĢtır. epidemiyolojisine dair geniĢ çaplı 2001-2010 yılları arasında Hacetepe Tıp Fakütesi‟nde alınarak bir patojen üretilen 18.980 kan kültürü örneği içinde 858 tanesinde Candida spp. üremesi saptanmıĢtır. Bu yıllar içinde kandida türleri üreyen patojenler arasında sıklık bakımından 5. sırada (yıllara göre 4-7 arasında değiĢmek üzere) yer almaktadır. Üretilen kandida türleri arasında yeterli klinik verinin olduğu 381 kandidemi atağı dikkate alındığında en sık etkenin C. albicans olduğu, bunu sırasıyla C. parapsilosis, C. tropicalis ve C. glabrata’nın izlediği saptanmıĢtır. C. albicans 2008 yılı hariç tüm non-albicans kandida suĢlarının toplamından daha fazla bir sıklıkta infeksiyon etkeni olarak belirlenmiĢtir. In vitro antifungal duyarlılık sonuçlarının saptandığı 213 suĢa dair veriler incelendiğinde; 122 C. albicans suĢundan sadece birinde yenilenmiĢ CLSI kriterlerine göre flukonazole direnç olduğu ve sadece 2 suĢun doza bağımlı dirençli olduğu saptanmıĢtır. C. krusei suĢları dıĢında hiç bir kandida türünde vorikonazol direnci saptanmazken, kaspofunginin izole edilen tüm türlere karĢı duyarlı olduğu gözlenmiĢtir. En önemli direnç itrakonazole karĢı saptanmıĢ olup, C. tropicalis suĢlarında bu antifungale karĢı direnç oranı %25‟e varmaktadır. 6 Yaygın organ tutulumu ve/veya fungemi ile karakterize dissemine kandidiyaz, immün sistemi baskılanmıĢ hastalarda görülen kandida infeksiyonları içinde en sık rastlanan ve mortalitesi %50‟ye varan bir hastalıktır. Bu hastalığın tedavisinde son yıllarda geliĢtirilen ilaçlar içinde ekinokandin türevleri oldukça önemli bir yer tutmaktadır. Ġnvazif kandida infeksiyonlarının tanı ve tedavisi için son yıllarda IDSA, ECIL ve ESCMID tarafından yayınlanan kılavuzlar mevcut olup, bu kılavuzlarda birbirinde ufak farklılıklarla çeĢitli tanı yöntemleri ve tedavi biçimlerinin ayrıntıları yer almaktadır. 7 KANDĠDA ĠNFEKSĠYONLARININ PATOGENEZĠ Dr. Esin ġENOL GaziÜniversitesi Tıp Fakültesi Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara Kandidemi ve sistemik veya yaygın kandidiyaz olarak tanımladığımız ciddi ya da invazif kandida infeksiyonları, baĢta nötropenik hastalar olmak üzere genel olarak bağıĢıklık sisteminin baskılandığı, “özel konak” olarak tanımlanan hasta gruplarında sıklıkla geliĢmekte ve ciddi mortalite ile seyretmektedir. Ancak son iki dekattır ciddi kandida infeksiyonlarının yalnızca nötropenik hasta ve özel konakla iliĢkili bir klinik tablo olmadığı, özellikle hastaneye yatan tüm kritik hastalarda geliĢebileceği bilinmektedir. Çevrede özellikle yüzeylerde yaygın bulunan, bir bölümü kalıcı veya geçici olarak normal florada bulunan Candida spp. lerin 200 den fazla türü olduğu bunların %10 „unun insanda hastalandırıcı olduğu bilinmektedir. Kolonizasyonun, ciddi infeksiyon geliĢimi için mutlak gerekli ön koĢul olduğu ancak her zaman infeksiyon geliĢimine yol açmadığı bilinmektedir. Örneğin hastaneye yatan hastaların önemli bir bölümü kolonize olduğu halde, %1-10‟unda invazif kandida infeksiyonu geliĢmektedir. Ayrıca kolonize olan Candida spp. ile geliĢen infeksiyonlar, mukokutanöz ve lokal infeksiyonlardan ciddi ve yüksek mortalite ile seyreden invazif infeksiyona geniĢ bir yelpazede seyretmektedir. Kandida infeksiyonlarının patogenezi, genel çerçeve olarak konak savunma mekanizmaları ve etken ile iliĢkili, virulans, temas yoğunluğu ve temas yolu gibi, faktörler arasındaki etkileĢim dinamiği eksenindedir. Ancak, konak savunma mekanizmalarının rolünün en önemli belirleyici olduğu düĢünülmektedir. Kandida infeksiyonlarının patogenezinde önemli rol oynayan konak savunma mekanizmaları yetersizlikleri; özellikle Candida spp. sıklıkla kolonize olduğu gastrointestinal sistem (GIS) ve cilt gibi anatomik bariyerlerde hasar, baĢta nötrofiller olmak üzere doğal ve edinsel immunitede yetersizlik olarak tanımlanabilir. Ġnvazif kandida infeksiyon geliĢimi üç aĢamalı olarak tanımlanmaktadır. Birinci aĢamada Candida spp. ile kolonizasyon ve etken yoğunluğunun artması, ikinci aĢamada cilt ve mukozal bariyerlerde bozulma üçüncü aĢamada ise bağıĢıklık sisteminin baskılanması gerekmektedir. Birinci aĢamayı kolaylaĢtıran yoğun ve geniĢ spektrumlu antibiyotiklerin 8 kullanımı, ikinci aĢamayı kolaylaĢtıran, yanık, intravenöz kateter uygulamaları ve kemoteraptik ajanlar veya radyoterapi gibi mukozite yol açan tedavi uygulamalarıdır. Üçüncü aĢamada ise özellikle nötropeni gibi fagositik fonksiyon bozukluğu, hücresel immuniteden daha önemli bir rol oynamaktadır. GeliĢen kandida infeksiyonun mukozal ve yüzeyel veya derin ve yaygın olacağını belirleyen en önemli faktör immun yetmezliğin türü ve derecesidir. Hücresel immunite yetersizliği durumunda invazif kandida infeksiyonları daha nadir geliĢirken kronik mukokütanöz kandidiyaz gibi klinik tablolar daha sık geliĢmektedir. Genel olarak, hücresel immunite Candida spp. ile invazyon ve mukozal tutunmaya karĢı savunmada nötrofil, monosit gibi fagositik hücreler ise kan dolaĢımına geçen Candida spp. öldürmede etkin rol oynamaktadır. Ayrıca yapılan hayvan çalıĢmaları hücresel immunite ile iliĢkili olarak CD4+ T lenfositlerin, Th1 ve Th2 yolu ile farklılaĢmasının da infeksiyonun sonucunu belirlemede önemli rol oynadığını göstermektedir. Ancak patogenez yalınlaĢtırılarak kabaca böylece özetlenilebilir olmakla birlikte fagositik hücreler ile iliĢkili doğal immunite ile bir sonraki basamakta devreye giren edinsel immunite arasında bundan daha karmaĢık bir etkileĢim olduğu ve bu etkileĢimi yürütmede dendritik hücrelerin önemli rol oynadığı düĢünülmektedir. Kandida infeksiyonlarının patogenezi ile iliĢkili son yıllarda yürütülen çok sayıda çalıĢma bilinen genel mekanizmalara ek olarak, Candida spp. tanınmasını sağlayan “Toll-like receptor”, “Dektin-1” gibi tanınma reseptörlerinin rolü, antimikrobiyel peptidler, endotel hücrelerin rolü, Th lenfosit cevapları, lökosit adezyon molekülleri, pro-inflamatuvar sitokinler ile iliĢkili önemli bulgular ortaya koymaktadır. Son yıllarda immunsupresif olmayan kritik hastalarda artan invazif kandida infeksiyonları, ayrıca Candida spp. ile iliĢkili olarak konak savunma mekanizmalarını aĢacak çok sayıda yeni tanımlanan virulans faktörü yapımı sonucunda savunma mekanizmalarındaki hafif düzeyde yetersizlik durumlarında bile hastalandırıcı olabileceğini gösteren veriler ile açıklanmaktadır. Virulans ile iliĢkili bu faktörlerden, Candida spp. nin mukozal veya sentetik yüzeylere tutunmasını artıran salgısal proteinler ile proteolitik enzimler ve hif formlarına geçiĢ gibi fenotipik formlar arası geçiĢ özelliği ile ilgili çalıĢmalar sürdürülmektedir. Sonuç olarak invazif kandida infeksiyonları hastane iliĢkisi olmayan sağlıklı bireylerde geliĢmeyen bir fırsatçı infeksiyon olarak tanımlanabilir. Ancak invazif kandida infeksiyonlarının yalnızca immun yetmezlikli hastalarla sınırlı olmadığı da bilinmektedir. Ġnvazif kandida infeksiyonu geliĢen hastaların yaklaĢık %80‟inin, nötropeni ve immun yetmezlik gibi faktörleri olmayan, anatomik bariyerlerinde veya etken yükünde artıĢ olan, 9 GIS ile iliĢkili cerrahi müdahaleler yapılmıĢ, steroid veya H2 reseptör blokürü kullanan, hastalık skoru yüksek olan ve uzun süreli yoğun bakım hastaları olduğu bildirilmektedir. KAYNAKLAR 1.Pappas PG.Invasive candidiasis.Infect Dis Clin North Am.2006;20:485-506 2.Eggiman P,Garbino J,Pittet D. Epidemiology of Candida species infections in critically ill non-immunosuppresed patients. Lancet Infect Dis. 2003;3;685-702 3.Haynes K.Virulence in Candida species. Trends Microbiol.2001;9:591-96. 4.Hohl MT,Rivera A,Pamer EG. Immunity to fungi.Curr Op Immunol 2006:18:465-72. 10 ĠDENTĠFĠKASYON TESTLERĠ VE ANTĠFUNGAL DUYARLILIK TESTLERĠ Dr. Dilek YeĢim METĠN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ġzmir Candida türleri yaygın görülen maya mantarları olup birçok bitki üzerinde, memelilerin sindirim kanalı florasında, insanın mukoza ve derisinde bulunurlar. Bu nedenle klinik örneklerde Candida‟ların saptanması, kolonizasyon, kontaminasyon ya da gerçek hastalık etkeni olup olmadıklarının ayrımını gerektirmektedir (1, 2). Normal florada bulunan Candida türleri, bir hastalık ya da tedavi giriĢimleri nedeniyle bağıĢıklığı baskılanmıĢ hastalarda yaĢamı tehdit eden ciddi infeksiyonlara neden olabilirler. Doğru tanı için klinik örnek uygun yerden uygun zamanda alınmalı ve iki saatten daha az bir süre içinde laboratuara gönderilmelidir. Eğer bir gecikme olacaksa, normalde steril olan örnekler 370C‟de saklanmalı, normal flora ile kontamine olma olasılığı yüksek olan örnekler ise 40C‟de saklanmalıdır (1, 2). Klinik örneğe laboratuarda uygulanan ilk iĢlem direkt mikroskobik incelemedir. Gram boyama, kalkoflor beyazı ve %10-30 KOH‟le yapılan preparatlar mayaların varlığını veya yokluğunu ortaya koyarak tanı için ön identifikasyon yapma olanağı sağlayacaktır. Ġnfeksiyonun kesin tanısı etkenin kültürde üretilmesi ile konmaktadır. Steril olmayan, flora içeren vücut bölgelerinde mayaların üremesinin önemini gösteren kesin kriterler yoktur ve tanı koymak zordur. Balgam örneklerinde mayaların bulunması enfeksiyöz pnömonide baĢka etiyoloji saptanamıyorsa, orofaringeyal kontaminasyon riski düĢük ve maya üremesi göreceli olarak çok sayıda ise anlamlı kabul edilmelidir. Benzer Ģekilde idrarda maya varlığının anlamı da tartıĢmalıdır. Kantitatif maya miktarının tür identifikasyonu ile birlikte anlamlı olabileceği ileri sürülmüĢtür (1-3). Candida infeksiyonlarında kan, doku biyopsi örnekleri ve steril vücut sıvılarındaki üremeler anlamlıdır. Akut dissemine kandidiyazın tanısı kan kültüründeki üremenin olması ile konulur. Ancak, akut durumlarda bile olguların en fazla % 50‟sinde kan kültür pozitifliği görülür. Kronik dissemine kandidiyazda (hepatosplenik kandidiyaz) ise bu oran % 5‟lere kadar düĢer. Kan kültürleri dıĢında dissemine olgularda bütün tutulan organlardan biyopsi örneklerinin ve steril boĢluk sıvılarının alınması ve buralardan yapılan direkt boyasız ve boyalı mikroskobik inceleme ve ekimler anlamlı etiyolojik tanıya götürür (4-6). 11 Candida’ların Tanımlanması: Candida‟ların tanımlanması morfolojik ve biyokimyasal özelliklerinin değerlendirilmesi ile yapılır. Morfolojik olarak koloni rengi ve görünümü, hif veya yalancı hif üretimi, germ tüp veya klamidospor oluĢturma yetenekleri, blastosporların yapısı veya yerleĢim Ģekilleri gibi özellikleri değerlendirilir. Biyokimyasal olarak ise karbonhidrat fermantasyon ve asimilasyonu, üre hidrolizi ve nitrat asimilasyonu değerlendirilir (1, 2). Candida‟ların tiplendirilmesinde ilk olarak hızlı sonuç veren ve uygulaması kolay olan germ tüp testi yapılmaktadır. Bu test C. albicans‟ın albicans dıĢı Candida‟lardan ayrılmasını sağlamaktadır. Candida albicans dıĢında C. stellatoidea ve C. dubliniensis de germ tüp oluĢturan Candida türlerindendir. Diğer albicans dıĢı Candida’ lardan ise C. tropicalis, C. kefyr ve C. krusei‟de psödogerm tüp oluĢumu görülebilmektedir (1, 2). Biyokimyasal tanıda kullanılmak üzere ticari olarak piyasada çok sayıda test bulunmaktadır. Bu testlerden en sık kullanılanlar API 20C AUX (BioMerieux, France), API ID 32C (BioMerieux, France), Vitek 2 (BioMerieux, France) kitleridir (4). Kromojenik besiyerleri de primer izolasyon ve identifikasyon amacıyla kullanılabilir. Farklı Candida türlerinin varlığını göstermeleri ve özellikle C. albicans olmak üzere erken dönemde hızlı tanımlama yapmaları açısından yararlıdırlar (4). Son yıllarda klinik örneklerde üreyen mayaların tanımlanmasında hızlı ve basit testler kullanıma girmiĢtir. Bunlardan biri peptide nucleic acid (PNA) fluorescence in situ hybridization (FISH) testi olup, C. albicans‟ı diğer albicans dıĢı Candida‟lardan ayırt etmek için kullanılmaktadır (2, 7). Ayrıca özellikle kan kültürlerinden üreyen mayaların hızlı tanısı için “matrix-assisted laser desorption ionisation time of flight mass spectrometry (MALDI TOF-MS)” de bazı merkezlerde kullanılmaya baĢlanmıĢtır. Yapılan çalıĢmalarda (8, 9), tür identifikasyonu için yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olduğu bildirilmektedir. Antifungal Duyarlılık Testleri: Antimikrobiyal duyarlılık testleri, çeĢitli mikroorganizmalara bağlı geliĢen infeksiyonların tedavisini yönlendirmek, yeni geliĢtirilen ilaçların in vitro aktivite spektrumlarını saptamak ve direnç oranları konusunda epidemiyolojik veriler elde etmek amacıyla uygulanan in vitro testlerdir. Mantarlar için, standart antifungal duyarlılık testlerinin geliĢtirilmesine iliĢkin ilk çalıĢmalar, 1982 yılında “Clinical and Laboratory Standarts Institute (CLSI, önceden National Committee for Clinical Laboratory Standarts-NCCLS)” tarafından baĢlatılmıĢtır.1997‟de mayalar, 1998 ve 2002‟de mayalar ve küfler için güncellenen kılavuzlar yayımlanmıĢtır (10). Günümüzde Candida türlerinin antifungal ilaçlara in vitro duyarlılığının saptanması amacıyla CLSI tarafından geliĢtirilmiĢ olan M27A3 sıvı mikrodilüsyon referans yöntemi 12 kullanılmaktadır (11). Standart yöntemlerin ortaya çıkıĢı, hem bu testlerin klinik yanıtı yansıtabilme oranı ile ilgili çalıĢmaların yoğunlaĢmasına, hem de rutin laboratuvarlarda kullanılabilecek daha pratik alternatif yöntemlerin (disk difüzyon, Etest vb) araĢtırılmasına olanak sağlamıĢtır. KAYNAKLAR 1. Hazen KC, Howell SA (Çeviren Tümbay E). Candida, Cryptococcus ve Tıbbi Önemi Olan Diğer Mayalar, “Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Landry ML, Pfaller MA (eds): Manual of Clinical Microbiology (Klinik Mikrobiyoloji), 9ncu baskı” kitabında s. 1762-1788, Atlas Kitapçılık, Ankara (2009). 2. Dignani MC, Solomkin JS, Anaissie EJ. Candida. In: Clinical Mycology. Anaissie EJ, McGinnis MR, Pfaller MA (eds). Second Edition. Churchill Livingstone, Elsevier Inc. s: 197-230, 2009. 3. Willinger B. Laboratory Diagnosis and Therapy of Invasive Fungal Infections. Current Drug Targets, 2006; 513-522. 4. Posteraro B, Torelli R, De Carolis E, Posteraro P, Sanguinetti M. Update on the laboratory diagnosis of invasive fungal infections. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2011; 3 (1):e2011002. Epub 2011 Jan 14. 5. Oz Y, Kiraz N. Diagnostic methods for fungal infections in pediatric patients: microbiological, serological and molecular methods. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011; 9:289-98. 6. Pasqualotto AC, Denning DW. Diagnosis of Invasive Fungal Infections- Current Limitations of Classical and New Diagnostic Methods. Business Briefing: European Oncology Review 2005: 1-11. 7. Klutts JS, Robinson-Dunn B. A Critical Appraisal of the Role of the Clinical Microbiology Laboratory in Diagnosis of Invasive Fungal Infections J Clin Microbiol 2011; 49 (Suppl): 39-42. 8. Marinach-Patrice C, Fekkar A, Atanasova R, et al. Rapid species diagnosis for invasive candidiasis using mass spectrometry. PLoS One. 2010; 25: 8862 9. Marklein G, Josten M, Klanke U, Müller E, Horré R, Maier T, Wenzel T, Kostrzewa M, Bierbaum G, Hoerauf A, Sahl HG. Matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry for fast and reliable identification of clinical yeast isolates. J Clin Microbiol. 2009; 47: 2912-7. 13 10. Alexander BD, Byrne TC, Smith KL, et al. Comparative evaluation of Etest and sensititre yeastone panels against the Clinical and Laboratory Standards Institute M27A2 reference broth microdilution method for testing Candida susceptibility to seven antifungal agents. J Clin Microbiol 2007; 45: 698-706. 11. Clinical and Laboratory Standarts Institute: Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Approved Standard, CLSI document M27A3. 2008, 3rd ed. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA. 14 KANDĠDA ĠNFEKSĠYONLARINDA SEROLOJĠK TANI Dr. Aydan ÖZKÜTÜK Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ġzmir Günümüzde sistemik kandida infeksiyonları artan sıklıkta kendisini göstermektedir. Ġnvazif kandidiyaz özellikle immun baskılı grupta önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Klinik bulgularının nonspesifik olması, kan kültürlerindeki duyarlılığın düĢük olması (%30-50) ve uzun inkübasyon zamanına ihtiyaç göstermesi invazif kandidiyaz tanısında güçlüğe neden olmaktadır (1-3). Halen ABD istatistiklerine bakıldığında kan akımı infeksiyonlarında Candida türleri 4. sıklıkta yerini almakta ve mortalite oranları %49‟lara ulaĢmaktadır (1,4,5). Candida türlerine bağlı infeksiyonlarda en sık karĢılaĢılan tür Candida albicans olmakla birlikte 1990‟lı yıllardan itibaren albicans-dıĢı türlerin sıklığında artıĢ olmuĢ özellikle C.glabrata anlamlı bir yükseliĢ göstermiĢtir (6). DeğiĢik Candida türlerinin sağaltıma farklı cevap vermesi tür düzeyinde tanıyı önemli kılmaktadır. Kan, periton sıvısı gibi steril örneklerden konvansiyonel yöntemlerle tanımlama yapılabilmektedir. Ancak hepatosplenik kandidiyaz gibi bazı sistemik infeksiyonlarda kan kültürü ne yazıkki sıklıkla negatif sonuç vermektedir ve bu durumda erken tanı için elde pek seçenek de kalmamaktadır. Bu ve bunun gibi durumlar invazif kandidiyaz tanısında farklı laboratuvar yöntemlerinin arayıĢını getirmiĢtir. Kültür dıĢı yöntemlerde ilk olarak akla serolojik yöntemler gelmektedir. Candida infeksiyonlarının tanısında antikor arama, çeĢitli antijenlerin ve metabolitlerin aranması gibi farklı serolojik yöntemler denenmiĢtir. Antikor arama testleri: Sistemik kandidiyazın tanısında çeĢitli antikor arama testleri denenmiĢtir. ELISA, Ġmmun Floresan Antikor testleri daha fazla olmak üzere Counter immun elektroforez ve hemaglutinasyon gibi değiĢik yöntemlerle antikor aranmasına gidilmiĢtir. Antikor arama testlerinde antijen olarak C. albicans hücre duvarının önemli bir polisakkariti olan mannan, 230-250 kDa‟luk germ tüp hücre duvar mannoproteini, blastospor hücre duvarı, miçelyum hücre duvarı, çeĢitli sitoplazmik antijenler 54 kDa‟luk sitoplazmik antijen, 52 kDa‟luk metalloprotein, sekrete edilen aspartil proteinaz (sap), enolaz ve ısı labil antijen kullanılmıĢtır (1,7). Testlerde kullanılan antijenik yapılara bağlı olarak testlerin duyarlılık ve özgüllüklerinde farklı sonuçlar elde edilmiĢtir. Antikor arama testlerindeki en önemli sorunlar yalancı negatif ve yalancı pozitif sonuçlardır. Ġmmun yetmezlikli hasta grubunda antikor yokluğu ya da sağaltıma bağlı antikor azlığı yalancı negatif sonuçlara neden olmakta testin duyarlılığını düĢürmektedir. Öte yandan 15 yüzeyel kolonizasyonu olan hastalarda yalancı pozitif sonuçlar alınabilmekte ve testin özgüllüğü azalmaktadır. Bazı araĢtırmacılar bir kolonizasyon indeksi oluĢturarak (Kolonize vücut bölgesi/tüm vücut bölgeleri ≥0,5) yalancı pozitiflikleri azaltabilmiĢlerdir. Testte bir eĢik değer belirlenmesi özgüllüğü arttırabilmektedir. Ticari ELISA temelli bir mannan antikor arama testi olan “Platelia Candida Antibody test”‟inde 10 AU cut off değeri pozitiflik için sınır kabul edildiğinde testin duyarlılığı %53, özgüllüğü %94‟e ulaĢmıĢtır. Ġnfeksiyona neden olan Candida türlerine göre testin duyarlılığı değiĢkenlik göstermiĢtir. C.parapsilosis, C.krusei ve C.kefyr türlerine bağlı infeksiyonlarda ne yazık ki testin duyarlılığı %20 gibi çok düĢük oranlarda kalmıĢtır (8). “Candiquant” (Biomerica, USA) ve “Candida albicans ELISA” (Virotech GmbH, Germany) gibi diğer ticari testlerin duyarlılık sonuçları da %59- 90.9 ve özgüllükleri %18.4- 63.1 arasında değiĢen sonuçlar vermiĢtir (9). Pallavicini ve ark.larının 214 hasta üzerinde 42 aylık bir izlemi kapsayan çalıĢmalarında hastaların %17‟sinde invazif kandidiyaz geliĢtiği saptanmıĢ, “double immunodiffusion” yöntemiyle yaptıkları antikor arama testinde test duyarlılığının %29, özgüllüğünün %67 olduğu bildirilmiĢtir (10). Yalancı pozitif sonuçları azaltmak için testlerde farklı sitoplazmik antijenlerin kullanımı da denenmiĢtir. 54 kDa‟luk antijen kullanılarak hazırlanan antikor arama testinde dissemine kandidiyazi olan hastaların ancak %25 inde antikor saptanabilmiĢ, kandidiyazı olmayan hastaların da %10‟unda yalancı pozitif sonuçlar ortaya çıkmıĢtır (1). El Moudni ve ark.larının 52 kDa‟luk metalloproteinleri antijen olarak kullandığı ELISA testinde ise yüksek bir duyarlılık (%83) ve özgüllük (%97) elde edildiği bildirilmektedir (11). C. albicans‟ın sekrete edilen aspartil proteinazları (Sap) doku invazyonunda bir virulans faktörü olarak salınmaları nedeniyle çeĢitli antikor arama testlerinde antijen olarak kullanılmıĢlardır. Otuz üç hasta üzerinde yapılan retrospektif bir çalıĢmada testin duyarlılığı %70 ve özgüllüğü %76 olarak bildirilmiĢtir (12). Son yıllarda yalancı pozitiflikleri azaltmak için sağlıklı bireylerde bulunma olasılığı çok daha düĢük olan hifal hücre duvar proteini 1 ve enolaz gibi intrastoplazmik antijenlere karĢı oluĢan antikorları saptamaya yönelik testler geliĢtirilmiĢtir. Lain ve ark.ları “Candida Enolasa ELISA IgG” ile 98 hasta üzerinde yaptıkları çalıĢmalarında immunitesi zayıf olan 47 ve immunitesi sağlam olan 51hastada sırasıyla testin duyarlılığını %78.9 ve %82.6, özgüllüğünü de %89.3 ve %78.6 olarak saptamıĢlardır (13,14). Enolaza karĢı antikor arama testlerinde immunitesi sağlam kiĢilerde duyarlılık % 50-92 ve özgüllük % 86-95 olarak saptanırken, immun yetmezlikli hastalarda duyarlılık % 53 ve özgüllük de % 78 olarak bildirilmiĢtir (15-17). 16 Antikor arama testlerindeki bu çok değiĢken sonuçlar araĢtırıcıları birkaç testin bir arada çalıĢılarak değerlendirme yapılması fikrine yönlendirmiĢtir. Antikor ve antijen arama testleri birlikte kullandıklarında daha baĢarılı sonuçlar elde edilmiĢtir. Sendid ve ark.ları 43 hastaya ait 162 serum örneğinde yaptıkları çalıĢmalarında iki ticari testi birbirleri ile karĢılaĢtırmıĢlardır: ilki C. albicans‟ın hücre duvar mannan‟ına karĢı oluĢan antikor arama testi (Platelia Candida Antibody test, Bio-Rad Laboratories, Fransa), diğeri bir monoklonal antikor kullanılarak mannan serum antijeninin (Platelia Candida Antigen test, Bio-Rad), saptanması testleridir. Antikor testi için duyarlılık ve özgüllük sırasıyla %53 ve %94 iken iki testin kombinasyonu ile %80 ve %93‟e ulaĢmıĢtır (18). Yera ve arkadaĢları aynı test gruplarını kan kültür pozitifliği ile karĢılaĢtırdıkları çalıĢmalarında bu testler ile hastaların %73‟ünde en az 2 gün ve hatta bazı hastalarda 15 güne varan sürelerde daha önce pozitiflik saptandığını bildirmektedir. Aynı çalıĢmada dikkati çeken bir konu da ilgili test pozitifliklerinde antijen testlerinin hematoloji ve yoğun bakım ünitelerinde antikor testlerinin ise cerrahi geçiren hasta gruplarında daha baĢarılı sonuçlar vermesidir (19). Antijen ve antikor testleri ile iliĢkili olarak bir saptama da invazif kandidiyaz geliĢiminde ilk nötropenik atak geçiren hastalarda mannan antijen testinin, çok sayıda nötropenik atak geçirmiĢ olan hastalarda ise mannan antikor arama testlerinin daha baĢarılı sonuç vermesidir (20). Yeni immunojenik rekombinan antijenlerin üretimi invazif kandidiyaz tanısında antikor arama testlerinin kullanımını daha cazip hale getirecektir. Antijen arama testleri: Dissemine kandidiyaz tanısında çeĢitli antijenik yapılar araĢtırılmıĢtır. C. albicans ve diğer bazı Candida türleri tarafından hücre dıĢı ortama sekrete edilen aspartil proteinazlar (Sap) doku invazyonunda bir virulans faktörü olarak uzun yıllar çalıĢılmıĢtır. Ruchel ve ark. larının çalıĢmasında anti-Sap antikoru kullanılarak yapılan araĢtırmada olasılıkla dolaĢımda Sap ve alfa-2-makroglobulinlerin birleĢik oluĢturmaları sebebiyle test duyarlılığı % 50‟lerde kalmıĢtır (21). Ancak daha sonra Na ve Song Sap antijenini saptamada bir inhibitör bir de “antigen capture” ELISA yöntemleriyle çalıĢmıĢlar ve antijeni yakalamada antikor olarak CAP1‟i kullanmıĢlardır. Duyarlılık ve özgüllük oranları sırasıyla “antigen capture” ELISA yöntemleriyle %94 ve %92, inhibitör ELISA yöntemiyle %94 ve %96 olarak saptanmıĢtır (12). Non invazif bir test olarak idrarda Sap aramaya yönelik testler de geliĢtirilmiĢ ve duyarlılık ve özgüllük oranları sırasıyla %83 ve %92 olarak bildirilmiĢtir (22). 17 Candida hücre duvarındaki üç önemli polisakkarit yapıdan biri olan mannan önemli bir tanısal antijendir. Bu antijen ısı stabildir ve kaynatmaya, proteinazlara ve asidik pH‟a dayanıklıdır. Bu nedenle istenmeyen antijen-antikor kompleksleri bu yöntemlerle uzaklaĢtırılabilir. Serumda mannan antijenlerini saptamaya yönelik ELISA (Platelia Ag)ve lateks aglutinasyon (Pastorex) temelli ticari testler bulunmaktadır. ELISA testleri geliĢtirildikten sonra mannan saptama testlerinin duyarlılığı 10 kat artmıĢtır (8). Mannan dolaĢımdan çok hızlı temizlenmekte bu nedenle serum konstrasyonları düĢük bulunmakta, optimal saptanabilirlik için birden fazla serum örneğinin alınmasına ihtiyaç duyulmaktadır. Sadece tek serum örneği ile değerlendirme yapılan çalıĢmalarda testin duyarlılığı %40 lardan %11‟ e kadar düĢebilmektedir (18). Dissemine kandidiyazlı hastaların %31-90 ında mannanemi ortaya çıkmaktadır. Ancak farklı Candida türlerine bağlı mannan antijen testinin duyarlılığı değiĢkenlik göstermektedir. C.albicans, C.glabrata ve C.tropicalis infeksiyonlarında duyarlılık %58-70 olarak belirlenirken C.parapsilosis, C.krusei ve C.kefyr infeksiyonlarında %25-30 olarak saptanmıĢtır (23). Duyarlılıklar arasındaki farkın testte antikor olarak kullanılan Mab EBCA1‟in Candida türlerinin mannoz epitoplarına bağlanmasındaki farktan kaynaklandığı düĢünülmektedir (8). Mannan antijen testinin nötropenik hastalarda C.tropicalis’ in etken olduğu fungemilerin erken tanısında ve Candida menenjitlerinin tanısında yararlı olduğu bildirilmektedir (25-27). Maligniteli hastalar üzerinde yapılan retrospektif bir çalıĢmada “sandwich ELISA” ile testin duyarlılığı %65, özgüllüğü ise %100 olarak saptanmıĢtır (28). Candida hücrelerinden seruma salınan α-bağlı oligomannoz rezidülerini saptamaya yönelik “sandwich ELISA” temelli ticari bir test “Platelia Candida Antigen test” (Bio-Rad) ile yapılmıĢ birçok çalıĢma bulunmaktadır. Testin özgüllüğü iyi olmasına rağmen kandan çabuk temizlenmesi en önemli sorun olarak gözükmektedir. Bu nedenle testin duyarlılığını arttırmak üzere β-bağlı oligomannoz rezidülerinin de saptanması için teste eklemeler yapılmıĢtır. Böylece 26 hasta üzerinde yapılan bir çalıĢmada 22 hastada mannanemi saptanabilmiĢ, testin toplam özgüllüğü %95, pozitif ve negatif prediktif değerleri %79 ve %97 olarak belirlenmiĢtir (29). Yüksek riskli hastalarda antijen testi antikor testleri ile birlikte yapıldığında duyarlılık ve özgüllük yükselmektedir. Mannan antijeni kan kültürüne göre 6 gün, antimannan antikoru ise 7 gün önce pozitif olarak saptanabilmektedir. Her ne kadar Candida kolonizasyonunda pozitif sonuç vermesi nedeniyle testlerin özgüllüğü azalsa da antijen ve antikor testinin birlikte kullanıldığı durumlarda duyarlılık %83, özgüllük ise %86 olarak bildirilmekte, mannan ve 18 antimannan testlerinin birlikte kullanımının nötropenik hastalarda hepatosplenik kandidiyaz tanısında da yararlı olacağı belirtilmektedir (23). Fareler ve tavĢanlar üzerinde yapılan hayvan çalıĢmalarında, kandidemi görülmeyen dissemine hastalığa sahip hayvanların serumlarında ELISA testiyle 48 kDa‟luk bir antijen (Enolaz) saptanmıĢtır. Bu antijeni saptamaya yönelik ticari bir test de geliĢtirilmiĢtir. “Directigen Disseminated Candidiasis Test” (Becton Dickinson, USA) bir nitroselüloz membrana emdirilmiĢ murine IgA monoklonal antikor kullanılarak hazırlanmıĢ “doublesandwich liposomal assay” ticari testtir. Kanser merkezleri arasında 2 yıl süreyle yapılan çok merkezli bir çalıĢmada testin duyarlılığı tek örnek için % 54 iken, tekrarlayan örneklerde %85‟e ulaĢmıĢtır (30). Ancak bu test piyasada uzun süre kalmamıĢtır. Antijen aramak için kullanılan bir ticari test de “Cand-Tec assay” (Ramco Lab., Houston, Tex.) dir. Bu test ile yapısal formülü tam bilinmeyen 56°C-labil antijen saptanmaktadır. Testte C.albicans blastokonidyalarıyla immunize edilmiĢ tavĢanlardan elde edilen serumla kaplı lateks partikülleri kullanılmaktadır. Testin kullanımı kolay olmakla birlikte duyarlılık ve özgüllük değerleri düĢük bulunmuĢtur. Ayrıca romatoid faktöre bağlı olarak testte yalancı pozitiflik görülebilmektedir (31). “Cand-Tec assay” invazif kandidiyaz için iyi bir gösterge olmamakla birlikte antifungal sağaltıma baĢlama zamanını belirlemekte yararlı olabilir. Çünkü sağaltıma cevap vermeyen olgularda “Cand-Tec” titresi yükselirken cevap veren olgularda bazal seviyelere inmektedir. Son zamanlarda “Cand-Tec test”inde bir modifikasyon yapılarak kolorimetrik mikroplak formatında “Cand-Tec MT” (Ramco, Japonya) adıyla bir test kullanıma sunulmuĢtur. Hematolojik hastalığa sahip 25 hastada derin yerleĢimli kandida infeksiyonlarının araĢtırıldığı çalıĢmada bu test kullanılmıĢ; duyarlılık ve özgüllük sırasıyla %100 ve %80 olarak saptanmıĢtır (1). Yoğun bakım ünitesinde yatan 140 hasta üzerinde yapılan diğer bir çalıĢmada “Cand-Tec LA” testi bir antikor arama testi ile birlikte çalıĢılmıĢ; duyarlılık ve özgüllük değerleri sırasıyla antijen arama testinde %58.8 ve %97.6, antikor arama testinde %52.9 ve %85.7 ve kombine kullanımda %100 ve % 83.3 olarak belirlenmiĢtir (1). D-arabinitol Aranması: C.krusei ve kısmen de C.glabrata haricinde çoğu önemli Candida türlerince serum ya da idrarda oluĢturulan bir metabolit olan D-arabinitol‟ün saptanması ile invazif kandidiyaz tanısı konabilmektedir. Ancak arabinitolün konaktaki diyetle alıma ya da barsaklar tarafından emilime bağlı olarak ortaya çıkan bazal seviyeleri belirsizdir. Öte yandan böbrek yetmezliği olan hastalarda arabinitol birikimi olmaktadır. Bu nedenle D-arabinitol seviyesinin Darabinitol/ kreatinin oranı Ģeklinde verilmesinin daha uygun olduğu belirtilmektedir (32). Yeo 19 ve ark. larının yaptıkları bir çalıĢmada rekombinan C.albicans D-arabinitol dehidrogenaz enzimi kullanılarak COBAS FARA II otoanalizöründe NADH üretimi spektroflorometrik olarak ölçülmüĢ, kreatinin seviyeleri de eĢ zamanlı belirlenmiĢtir. Normal kiĢilerde Darabinitol/ kreatinin oranı 1.14 µM/mg/dl olarak saptanırken invazif kandidiyazlı 11 hastada ortalama 2.74 µM/mg/dl değeri elde edilmiĢtir (33). D-arabinitol testinin duyarlılığı % 50 civarındadır (25). (13)- β-D-Glukan Saptanması: Candida türlerinin hücre duvarında önemli polisakkarit yapılardan biri de (13)- β-DGlukan‟dır. Bu polisakkarit Candida ve Aspergillus türleri baĢta olmak üzere birçok maya ve küf mantarının hücre duvar yapısında bulunan bir moleküldür. Fusarium, Trichosporon, Saccharomyces ve Acremonium gibi nadiren sistemik hastalık etkeni olan mantarlarda da bulunur. Buna karĢın Zygomycetes (Mucor ve Rhizopus) ve Cryptococcus cinslerinde ya bulunmaz ya da saptanamayacak kadar azdır. Virüsler ve insan hücrelerinde beta glukan bulunmamasına rağmen bazı sağlıklı bireylerin serumlarında az miktarda bulunabildiği bildirilmektedir (25, 34-36). Bu polisakkaritin saptanması için geliĢtirilen testte “Tachypleus tridentalis” olarak da adlandırılan Japon “horseshoe crab” denilen bir deniz canlısında bulunan pıhtılaĢma yolunun aktivasyonu aracılığıyla beta glukan saptanmaktadır (1). Bu konuda ilk geliĢtirilen test Japonya orijinli “Fungitec-G” beta glukan testidir (Seikagaku Corporation, Tokyo, Japan). Japonya‟da yapılan çok merkezli bir çalıĢmada 202 febril atak geçiren hasta üzerinde kan kültürüyle eĢ zamanlı olarak beta glukan testi uygulanmıĢtır. Elde edilen veriler ıĢığında beta glukan plazma konsantrasyonunun normal bireylerde 10 pg/ml‟yi geçmediği, fungal febril atakların fungal olmayanlardan ayrılması için 20 pg/ml‟lik cut-off değerinin kullanılabileceği bildirilmiĢtir. Bu cut-off değeri kullanıldığında testin duyarlılığı %90 ve özgüllüğü %100 olarak saptanmıĢtır (37). Beta glukan testinin performansı seçilen pozitiflik kriterine göre çok değiĢkenlik gösterebilmektedir. Duyarlılık ve özgüllük değerleri sırasıyla %44-100 ve %20-96, pozitif prediktif değerleri %43-79 ve negatif prediktif değerleri de %80-100 arasında saptanabilmektedir. Testin ardıĢık örnek alınarak tekrar edilmesi özgüllük oranlarını yükseltmektedir (38). Beta glukan testinin preemptif sağaltıma karar vermede kullanılması konusunda ise değiĢik görüĢler bulunmaktadır. Takesue ve ark. ları 32 hasta üzerinde yaptıkları çalıĢmalarında beta glukan test pozitifliği ile empirik sağaltıma yanıt arasında anlamlı bir iliĢki olduğunu bildirmektedir (1). Racil ve ark.ları ise yaptıkları değerlendirmede testin pozitif prediktif 20 değerlerinin çok düĢük olabilmesi nedeniyle preemptif sağaltım kararında kullanılmasını önermemektedir (38). Beta glukan testinde hangi mantara bağlı infeksiyonun ortaya çıktığı anlaĢılamasa da 2 saat içinde testin pozitif sonuç vermesi bir tarama testi olarak kullanılabileceğini düĢündürmektedir. Ancak testin yalancı pozitiflik gösterdiği durumlarla iliĢkili olarak çok sayıda makale bulunmaktadır: Selülozik membran ile hemodiyaliz yapılan hastalarda, ɣglobulin gibi plazma komponentlerinin parenteral infüzyonunda, Candida kolonizasyonu varlığında, bakteriyel infeksiyonlarda, Pneumocystis jirovecii infeksiyonlarında, sefepim, piperasilin tazobaktam, amoksisilin klavulonat ve meropenem gibi bazı antibiyotiklerin kullanımında yalancı pozitif sonuçlar bildirilmiĢtir (37, 39). Racil ve arkadaĢlarının yalancı pozitiflik nedenlerini inceleyen çalıĢmalarında bahsi geçen durumların yalancı pozitifliklerin temel nedeni olmayıp ancak bu duruma katkıda bulunabilecekleri bildirilmektedir (38). Beta glukan saptayan diğer bir test de ABD de geliĢtirilen “Glucatell test” (Associates of Cape Cod, Falmouth, Mass) tir. Testin duyarlılığı ve özgüllüğü Candida türleri için kan kültürü pozitif hastalarla yapılan karĢılaĢtırmalı çalıĢmada %93‟ten fazla bulunmuĢtur (1). OdabaĢı ve ark.larının lösemili ve myelodisplastik sendromlu hastalarda yaptıkları çalıĢmalarında haftada iki kan örneği alındığında ve cut off değeri 60 pg/mL kabul edilirse testin duyarlılığı %100, özgüllüğü %80-94 (iki veya daha fazla sayıda ardıĢık serum örneği pozitif olduğunda %100), negatif prediktif değeri % 100 ve pozitif prediktif değeri tekrarlayan örneklerde %98-100 olarak belirlenmiĢtir. Empirik antifungal kullanımının testi etkilemediği görülmüĢtür. Klinik olarak fungal infeksiyon tanısından ortalama 4-12 gün önce testin pozitifleĢmeye baĢladığı gösterilmiĢtir (34). Ayrıca yüksek riskli pediyatrik hastalar üzerinde yapılan bir çalıĢmada da hastaların %72‟sinde tomografi ve kültür sonuçlarından önce testin pozitif olarak sonuç verdiği bildirilmektedir (39). Beta glukan testinin kan dıĢındaki diğer vücut sıvılarındaki durumunu değerlendiren klinik çalıĢmalar bulunmamaktadır. Candida meningoensefalitli nötropenik olmayan tavĢanlar üzerinde yapılan bir çalıĢmada BOS beta glukan düzeyi plazma düzeyinden yüksek bulunmuĢ ve terapötik yanıtla korele sonuçlar elde edilmiĢtir (40). Beta glukan testinin tanı spektrumunun geniĢ olması bir avantajı, ancak tür belirleyememesi dezavantajıdır. Daha geniĢ çaplı ileriye yönelik araĢtırmalara ihtiyaç duyulmakla birlikte mevcut verilerle test ümit vaat etmektedir. Sonuç olarak serolojik testlerin invazif kandidiyaz tanısında yeri ancak destekleyici nitelikte olabilir. Ġleriye yönelik, immun sistemi normal ve hasarlı gruplarda çok sayıda ve farklı 21 Candida türlerini de kapsayacak Ģekilde, periyodik serum örnekleriyle uzun süreli izlemi kapsayan çalıĢmalara ihtiyaç vardır. KAYNAKLAR 1. Ellepola ANB, Morrison CJ. Laboratory Diagnosis of Invasive Candidiasis. J Microbiol. 2005; 43: 65-84. 2. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of Invasive Candidiasis: a Persistent Public Health Problem. Clin Microbiol Rev. 2007; 20: 133-163. 3. Jones JM. Laboratory Diagnosis of Invasive Candidiasis. Clin Microbiol Rev. 1990; 3: 32-45. 4. Centers for Disease Control and Prevention. Monitoring hospital acquired infections to promote patient safety in the United States, 1990-1999. Morb. Mortal Wkly Rep. 2000; 49: 149-153. 5. Gudlaugsson O, Gillespie S, Lee K, et al. Attributable mortality of nosocomial candidemia, revisited. Clin. Infect Dis. 2003;37: 1172-1177. 6. Trick WE, Fridkin SK, Edwards JR, Hajjeh RA, Gaynes RP. Secular trend of hospital-acquired candidemia among intensive care unit patients in the United States during 1989-1999. Clin. Infect. Dis. 2002; 35: 627-630. 7. Quindós G, Moragues MD, Pontón J. Is there a role for antibody testing in the diagnosis of invasive candidiasis? Rev Iberoam Micol 2004; 21: 10-14. 8. Sendid, B., Poirot, J. L., Tabouret, M., et al. Combined detection of mannanaemia and anti-mannan antibodies as a strategy for the diagnosis of systemic infection caused by pathogenic Candida species. J Med Microbiol 2002; 51: 433–442. 9. Persat F, Topenot R, Piens MA, et al. Evaluation of different commercial ELISA methods for the serodiagnosis of systemic candidosis. Mycoses 2002; 45: 455-460. 10. Pallavicini F, Izzi I, Pennisi MA, et al. Evaluation of the utility of serological tests in the diagnosis of candidemia. Minerva Anestesiologica. 1999; 65: 637-639. 11. El Moudni B, Rodier MH, Daniault G, Jacquemin JL. Improved immunodiagnosis of human candidiasis by an enzyme-linked immunosorbent assay using a Candida albicans 52-kilodalton metallopeptidase. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1998; 5: 823825. 12. Na BK, Song CY. Use of monoclonal antibody in diagnosis of candidiasis caused by Candida albicans: detection of circulating aspartyl proteinase antigen. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1999; 6: 924-929. 22 13. Laín A, Elguezabal N, Brena S, et al. Diagnosis of invasive candidiasis by enzymelinked immunosorbent assay using the N-terminal fragment of Candida albicans hyphal wall protein 1. BMC Microbiol 2007; 21: 35. 14. Laín A, Elguezabal N, Amutio E, et al. Use of Recombinant Antigens for the Diagnosis of Invasive Candidiasis. Clin Dev Immunol. 2008; 1-7. 15. Deventer AJM van, Vliet HJA van, Hop WCJ, Goessens WHF. Diagnostic value of anti-Candida enolase antibodies. J Clin Microbiol 1994; 32:17-23. 16. Mitsutake K, Kohno S, Miyazaki T, Miyazaki H, Maesaki S, Koga H. Detection of Candida enolase antibody in patients with candidiasis. J Clin Lab Anal 1994; 8:207210. 17. Mitsutake K, Miyazaki T, Tashiro T, Yamamoto Y, Kakeya H, Otsubo T, Kawamura S, Hossain MA, Noda T, Hirakata Y, Kohno S. Enolase antigen, mannan antigen, Cand-Tec antigen, and ß-glucan in patients with candidemia. J Clin Microbiol 1996; 34:1918-1921. 18. Sendid B, Tabouret M, Poirot JL,et al. New enzyme immunoassays for sensitive detection of circulating Candida albicans mannan and antimannan antibodies: useful combined test for diagnosis of systemic candidiasis. J Clin Microbiol 1999; 37: 1510– 1517. 19. Yera H, Sendid B, Francois N, Camus D, Poulain D. Contribution of serological tests and blood culture to the early diagnosis of systemic candidiasis. Eur. J Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2001; 20: 864-870. 20. Verduyn Lunel FM, Donnelly JP, Van Der Lee HAL, Blijlevens NMA, Verweij PE. Circulating Candida-specific anti-mannan antibodies precede invasive candidiasis in patients undergoing myelo-ablative chemotherapy. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 380-386. 21. Ruchel R, Boning-Stutzer B, Mari A. A synoptical approach to the diagnosis of candidosis, relying on serological antigen and antibody tests, on culture, and on evaluation of clinical data. Mycoses. 1988; 31: 87-106. 22. Morrison CJ, Hurst SF, Reiss E. Competitive binding inhibition enzyme-linked immunosorbent assay that uses the secreted aspartyl proteinase of Candida albicans as an antigenic marker for diagnosis of disseminated candidiasis. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 2003; 10: 835-848. 23. Mikulska M, Calandra T, Sanguinetti M, Poulain D, Viscoli C and the Third European Conference on Infections in Leukemia Group. The use of mannan antigen 23 and anti-mannan antibodies in the diagnosis of invasive candidiasis: recommendations from the Third European Conference on Infections in Leukemia Critical Care 2010; 14: R222 24. Sendid B, Caillot D, Baccouch-Humbert B, et al. Contribution of the Platelia Candida-specific antibody and antigen tests to early diagnosis of systemic Candida tropicalis infection in neutropenic adults. J Clin Microbiol 2003; 41: 4551-4558. 25. Hilmioğlu Polat S. Sık görülen sistemik mikozlarda serolojik tanı. Ġnfeksiyon dergisi. S63-67. 26. Wheat LJ. Antigen detection, serology, and molecular diagnosis of invasive mycoses in the immunocompromised host. Transplant Infect Dis 2006; 8: 128-139. 27. McLintock LA, Jones BL. Advances in the molecular and serological diagnosis of invasive fungal infection in hemato-oncology patients. Br J Haematol 2004; 126: 289297. 28. De Repentigny L, Marr LD, Keller JW, et al. Comparison of enzyme immunoassay and gas-liquid chromatography for the rapid diagnosis of invasive candidiasis in cancer patients. J Clin. Microbiol. 1985; 21: 972-979. 29. Sendid B, Jouault T, Coudriau R, et al. Increased sensitivity of mannanemia detection tests by joint detection of α- and β-linked oligomannosides during experimental and human systemic candidiasis. J Clin Microbiol 2004; 42: 164-171. 30. Walsh TJ, Hathorn JW, Sobel JD, et al. Detection of circulating candida enolase by immunoassay in patients with cancer and invasive candidiasis. N Engl J Med 1991; 324: 1026-1031. 31. Yeo SF; Wong B. Current status of nonculture methods for diagnosis of invasive fungal infections. Clin Microbiol Rev 2002; 15: 465-484. 32. Wong B, Brauer KL, Clemons JR, Beggs S. Effects of gastrointestinal candidiasis, antibiotics, dietary arabinitol, and cortisone acetate on levels of the Candida metabolite Darabinitol in rat serum and urine. Infect. Immun. 1990; 58: 283-288. 33. Yeo SF, Zhang Y, Schafer D, Campbell S, Wong B.. A rapid, automated enzymatic fluorometric assay for determination of D-arabinitol in serum. J Clin. Microbiol. 2000; 38: 1439-1443. 34. Odabasi Z, Mattiuzzi G, Estey E, et al. β-D-glucan as a diagnostic adjunct for invasive fungal infections: Validation, cutoff development, and performance in patients with acute myelogenous leukemia and myelodisplastic syndrome. Clin Infect Dis 2004; 39: 199-205. 24 35. Alexander BD, Pfaller MA. Contemporary tools for the diagnosis and management of invasive mycoses. Clin. Infect. Dis. 2006; 43: 15–27. 36. Miyazaki T, Kohno S, Mitsutake K, et al. Plasma (1-->3)-beta-D-glucan and fungal antigenemia in patients with candidemia, aspergillosis, and cryptococcosis. J Clin Microbiol. 1995; 33: 3115–3118. 37. Obayashi T, Yoshida M, Mori T, et al. Plasma (1→3)-beta-D-glucan measurement in diagnosis of invasive deep mycosis and fungal febrile episodes. Lancet. 1995; 345: 1720. 38. Racil Z, Kocmanova I, Lengerova M, et al. Difficulties in using 1,3-β-d-glucan as the screening test for the early diagnosis of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies – high frequency of false-positive results and their analysis J Med Microbiol 2010; 59: 1016-1022. 39. Öz Y, Kiraz N. Diagnostic methods for fungal infections in pediatric patients: microbiological, serological and molecular methods. Expert Review of Anti-infective Therapy, 2011; 9: 289-298. 40. Petraitiene R, Petraitis V, Hope WW, et al. Cerebrospinal Fluid and Plasma (1 3)-βD-Glucan as Surrogate Markers for Detection and Monitoring of Therapeutic Response in Experimental Hematogenous Candida Meningoencephalitis. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 4121-4129. 25 SSS ve OFTALMĠK KANDĠDA ĠNFEKSĠYONLARI Dr.Emel YILMAZ Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Bursa Santral Sinir Sistemi Kandida Ġnfeksiyonları: Kandidalar 3-5 µm çapında, yuvarlak, oval Ģekilli, blastospor ile çoğalan maya Ģeklinde mantarlardır. Deri, mukoza ve gastrointestinal sistemin normal florasında bulunurlar. Sistemik mikozlar içinde en sık rastlanan etkendir. Kandidalar, mukozal kolonizasyondan, çoklu organ tutulumuna kadar geniĢ yelpazede yer alan infeksiyonlara yol açabilir. Normalde kandidaların infeksiyon oluĢturması için, altta yatan nedenler (malignite, diabetes mellitus, kortizon kullanımı), uzun süre antibiyotik kullanımı, uzun süre IV kateter varlığı, karın içi reoperasyonlar gibi Ģartların olması gereklidir (Tablo 1). Tablo 1. Dissemine kandidiyazın risk faktörleri (1) Risk Faktörleri Olası kaynak Organ tutulumu Ġmmünsüpresyon Endojen Karaciğer ve dalak tutulumu Malignite Çapraz kontaminasyon ve Böbrek tutulumu Nötropeni yabancı cisim kolonizasyonu Endoftalmit Operasyon Endokardit TPN Menenjit DüĢük doğum ağırlıklı YD Gastrointestinal Steroid kullanımı tutulumu UyuĢturucu kullanımı Kemik tutulumu (geç dönem) sistem Yanık Yabancı cisim varlığı YD: Yenidoğan SSS tutulumu genellikle sık rastlanan bir tablo değildir. Dissemine kandidiyazın bir belirtisi olabildiği gibi, bağımsız bir klinik tablo olarak da karĢımıza çıkabilir. DüĢük doğum ağırlıklı bebeklerde veya ventriküloperitoneal Ģantı olan hastalarda, hematojen yayılım ile infeksiyona neden olurken, travma sonucu mantarın santral sinir sistemine inokülasyonu sonucu da ortaya çıkabilir. Dissemine kandidiyazı olan bir hastada nörolojik belirtiler ortaya çıkarsa ya da 26 antibiyotiklere yanıtsız menenjit durumlarında mutlaka düĢünülmelidir. En sık etken C albicans (>%60), onu C glabrata, C tropicalis, C parapsilosis izler. Son zamanlarda C tropicalis‟in artıĢı dikkat çekicidir (2). Kandida menenjitlerinin %60‟ı düĢük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda (özellikle <26 haftalık yenidoğan) gözlenir. Uygun tedavi verilmez ise mortalite %100‟dür. Uygun tedavi verilmesi durumunda bile mortalite %30-40 civarındadır (3). Tedavi sonrası iyileĢen olgularda nörolojik defisit sık görülür (4). EriĢkin hastalarda görülen kandida menenjiti, çoğunlukla beyin cerrahisi operasyonları sonrasında ender de olsa görülen komplikasyondur. UzamıĢ geniĢ spektrumlu antibiyotik, operasyon sonrası önceden geçirilmiĢ bakteriyel menenjit ve persiste eden BOS (Beyin Omurilik Sıvısı) kaçağı önemli risk faktörleridir. Kandida türleri dissemine kandidiasiz sonrası hematojen yolla ya da direkt inokülasyon ile SSS infeksiyonu yapabildiği gibi ventriküloperitoneal Ģantı olan bir hastada bağırsak perforasyonu var ise distal uçtan retrograt yol ile de infeksiyona neden olabilir (1). Bulgular nonspesifiktir ve genellikle kronik menenjitleri taklit eder. Semptomlar bazen 3-4 hafta sürebilir (3, 4). Kandida menenjitinde ateĢ yüksek olmayabilir, baĢ ağrısı, mental değiĢiklikler ve meninks irritasyon bulgusu vardır. Direkt bakıda genelde görülmez, kültürde üreme her zaman olmayabilir. Bu durumda tanıyı koymak zordur, risk faktörü olan hastalarda Ģüphelenmek esastır (2, 4). Antibiyotik tedavisine yanıt alınamayan beyin cerrahisi hastasında mutlaka kandida menenjiti düĢünülmelidir (1). Nadiren kandidaya bağlı beyin apsesi görülür. Büyük apselerde nörolojik muayenede taraf tutulumu olabilir. Özellikle nfektif endokardit varlığında hematojen yayılım ile birden fazla mikroapse görülebilir, nörolojik muayenede özellik saptanmayabilir (1). Santral Sinir Sistemi Kandidiyazında Tanı: BOS incelemesi normal olabilir ya da bakteriyel menenjiti taklit eder. BOS biyokimyasında protein artmıĢ, glikoz normal ya da düĢük olabilir. Nötrofilik ya da lenfositik pleositoz görülebilir. BOS‟un direkt bakısında mantar elemanı görülebilir ve kültürde üreme ile tanı konur. Ancak her zaman direkt bakıda görme ve kültürde üreme mümkün olmayabilir. Genellikle EVDS (eksternal ventriküler drenaj seti), lomber drenaj, VP (ventriküloperitoneal) Ģant gibi yabancı cisim olduğundan anlamlı olması için birden fazla kültürde üremesi beklenmektedir. Ancak hastanın kliniği var ise tek kültürde üreme de anlamlı kabul edilmelidir. Beyin apseleri için MRI (Magnetic Resonance Image) ve BT‟den (Bilgisayarlı Tomografi) yararlanılabilir (2). Ayrıca son zamanlarda tanı ve tedaviye yanıtı izlemek için 27 BOS ve serumda β-Glukan bakılmasının yararlı olduğunu gösteren yayınlar da bulunmaktadır (5). Santral Sinir Sistemi Kandidiyazında Tedavi: Kandida menenjitinde uygun tedavi için randomize kontrollü çalıĢma yoktur. Genellikle yayınlar tek olgu ya da küçük hasta grupları Ģeklindedir. Tedavide amfoterisin B deoksikolat (0,7-1 mg/kg/gün) ile birlikte flusitozin (4 X 25 mg/kg) verilir. Flusitozinin çocuklarda yarılanma ömrü uzun olduğundan 12 saat ya da 24 saatte bir verilmesi önerilir. Son zamanlarda uzman görüĢü olarak amfoterisin B deoksikolatın nefrotoksitesi ve yapılan tavĢan deneylerinde lipozomal amfoterisin B‟nin BOS‟a daha iyi geçmesi nedeniyle kandida menenjitinde lipozomal form (3-5 mg/kg/gün) ±flusitozin ile tedavi önerilmektedir (6, 7). Amfoterisin B ile flusitozinin invitro sinerjik olduğu gösterilmiĢ olmasına rağmen kombine kullanımının tek kullanımına üstünlüğü kesin değildir. Ancak uzman görüĢü, birkaç hafta (BOS bulguları düzelinceye kadar) kombine kullanılmalarını takiben flukonazol ile (6-12 mg/kg/gün) devam edilmesi Ģeklindedir. Ġlk tercih flukonazol olması ile ilgili deneyim azdır. BOS‟a iyi geçmesine rağmen baĢarısız sonuçların alındığı olgular vardır. Amfoterisin B‟nin kontrendike olduğu durumlarda denenebilir. Flukonazol ile birlikte flusitozin kullanılmıĢ birkaç olguda baĢarılı sonuçların olduğu bildirilmiĢtir (8, 9). C glabrata ve C krusei gibi flukonazole dirençli kandidaya bağlı menenjit olgularında amfoterisin B+flusitozin sonrasında, ardıĢık tedavi olarak vorikonazol verilebilir. Vorikonazolün BOS‟a iyi geçtiği bilinmektedir (10). Ekinokandinler, SSS infeksiyonlarında genellikle önerilmez. Ekinokandinlerin baĢarısız olduğunu belirten yayınlar yanında refrakter kandidemi ile birlikte olan olgularda baĢarılı olduğunu belirten yayınlar da vardır. Yine de ekinokandinler tek baĢına menenjit tedavisinde kullanılmamalıdır (11, 12). Tedavi süresi semptom ve bulgular düzeldikten sonra en az 4-6 hafta kadar olmalıdır. ġant varlığında enfekte Ģant çıkarılmalıdır ya da değiĢtirilmelidir. ġant varlığında amfoterisin B deoksikolat intratekal uygulaması da önerilmektedir (13, 14). Bazı klinisyenler sistemik antifungal tedavisinin yanında kateter değiĢimi olmadan hemen önce intraventriküler amfoterisin B deoksikolat uygulamayı önermektedir (15). Oftalmik Kandida Ġnfeksiyonları: Kandidanın hematojen yayılımı sonrası, iatrojenik ya da oküler travmayı takiben oluĢur. Etken çoğunlukla C albicans’tır (>%40). Hastada görme bulanıklığı, oküler ağrı ve akıntı olabilir. Kandidemili olguların %0-45‟inde endojen candida endoftalmiti gözlenmektedir (16). Koriyoretinit olarak baĢlar, daha sonra maküla tutulumu ve arkasından körlük oluĢabilir. Erken tanı ve tedavi esastır (1). Rosa FG ve ark‟nın (16) izledikleri fungemili olguların 28 %16‟sında (5/31) göz tutulumu tespit edilmiĢtir. Koryoretinitli olgularda tek baĢına antifungal tedavi ile kür Ģansı yüksektir. Ancak endoftalmit söz konusu ise parsiyel vitrektomi ve intravitreal antifungal tedavi verilmesi gerekebilir. Oftalmik Kandidiyazda Tanı: Kandidemisi olan tüm olguların görme bozukluğu olması beklenmeden en az bir defa oftalmik muayenelerinin yapılması önerilir. Fundoskopik muayenede retinal, koriyoretinal ya da vitreoretinal sarı-beyaz lezyonlar görülür. Göz bulguları ile birlikte kan kültüründe maya üremesi tanıyı destekler. Ġntravitreal biopsi kültürü, histopatolojisi, vitruesun mikroskopik incelemesinde mayanın görülmesi tanıyı kesinleĢtirir (10, 16). Oftalmik Kandidiyazda Tedavi: Önerilen tedavi amfoterisin B deoksikolat (0,7-1 mg/kg/gün) ile birlikte flusitozindir (100 mg/kg/ gün 4 eĢit doz). Ayrıca amfoterisin B‟nin lipozomal formu (3-5 mg/kg/gün) ±flusitozin verilebilir. Tedavi süresi semptom ve bulgular düzelinceye kadar en az 6-12 hafta olmalıdır. Flukonazol (400-800 mg/gün ya da 12 mg/kg yükleme dozunun ardından 6-12 mg/kg/gün) vitreusta yüksek konsantrasyonda olmasına rağmen fazla deneyim olmadığından ikinci seçenek olarak önerilmektedir. Vorikonazol (2 doz 6 mg/kg yüklemenin ardından 2 X 3-4 mg/kg idame) de vitreusta yüksek konsantrasyonda olduğundan alternatif ilaç olarak önerilmektedir (10). Vorikonazolün topikal kullanımına ait yayınlar da bulunmaktadır. Ekinokandiler de denenmiĢ olmasına rağmen vitreusa geçiĢi sınırlı olduğundan ilk sırada önerilmemektedir (17). Lezyonlar hızlı ilerlerse parsiyel vitrektomi ve intravitreal amfoterisin B deoksikolat verilebilir. Ancak toksik olabildiğinden 2 ya da 3 doz halinde her bir uygulamada 5 µg intravitreal uygulama önerilir. Amfoterisin B‟nin subkonjonktival uygulaması önerilmemektedir (14, 18). Tedavi kesildikten sonra periyodik oftalmik muayene yapılmalıdır. Mantarlara bağlı menenjit baĢta olmak üzere bir çok organ tutulumunda klinik olarak spesifik bulguların olmaması ve tanının geç konulması nedeniyle mortalite ve morbidite yüksektir. Bu yüzden risk grubundaki hastalarda mutlaka mantar infeksiyonları akılda tutulmalıdır. Bu grup hastalara multidisipliner yaklaĢımın olması gerektiği açıktır. KAYNAKLAR 1.Denning DW. Epidemiology and pathogenesis of systemic fungal infections in the immuncompromised host. J Antimicrob Chemother. 1991(suppl B); 28: 1-16. 2. Goldani LZ, Santos RP. Candida tropicalis as an emerging pathogen in candida meningitis: case report and review. Braz J Infect Dis. 2010; 14(6): 631-3. 29 3. Voice RA, Bradley SF, Sangeorzan JA, Kauffman CA. Chronic candidal meningitis: an uncommon manifestation of candidiasis. Clin Infect Dis. 1994; 19 (1): 60-6. 4. Ahmadi F, Ahmadi M, Yaqhmaei B, Nejat F, Rezaei N, Mamishi S. Candida albicans meningitis in an infant with noonan syndrome. Braz J Infect Dis. 2009; 13 (6): 452-3. 5. Petraitiene R, Petraitis V, Hope WW, Mickiene D, Kelaher AM, Murray HA et al. Cerebrospinal fluid and plasma (1→3) β D Glucan as surrogate markers for detection and monitoring of therapeutic response in experimental hematogenous candida meningoencephalitis. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52 (11): 4121-9. 6. Scarcella A, Pasquariello MB, Giugliano B, Vendemmia M, de Lucia A. Liposomal amphotericin B treatment for neonatal fungal infections. Pediatr Infect Dis. J 1998; 17 (2): 146-8. 7. Pfaller MA, Diekema DJ, Sheehan DJ. Interpretive breakpoints for flucanozole and candida revisited: a blueprint for the future of antifungal susceptibility testing. Clin Microbiol Rev. 2006; 19 (2): 435-47. 8. Epelbaum S, Laurent C, Morin G, Berquin P, Puisson C. Failure of fluconazole treatment in candida meningitis. J Pediatr. 1993 (1); 123: 168-9. 9. Marr B, Gross S, Cunningham C, Weiner L. Candidal sepsis and meningitis in a very low birth weight infant succesfully treated with fluconazole and flucytosine. Clin Infect Dis. 1994 (4); 19: 765-6. 10. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK, Calandra TF, Edwards JE et al. Clinical practice guidelines fort he management of candidiasis: 2009 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis. 2009; 48 (5): 503-35. 11. Prabhu RM, Orenstein R. Failure of caspofungin to treat brain abscesses secondary to candida albicans prosthetic valve endocarditis. Clin Infect Dis. 2004; 39 (8): 1253-4. 12. Liu KH, Wu CJ, Chou CH, Lee HC, Lee NY, Hung ST et al. Refractory candidal meningitis in an immuncompromised patient cured by caspofungin. J Clin Microbiol. 2004; 42 (12): 5950-3. 13. Fernandez M, Moylett EH, Noyola DE Baker CJ. Candidal meningitis in neonates: a 10 year review. Clin Infect Dis. 2000; 31: 458-63. 14. Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD, Filler SG, Pappas PG, Dismukes WE et al. Practice guidelines fort he treatment of candidiasis. Clin Infect Dis. 2000; 30 (4): 662-78. 15. Geers TA, Gordon SM. Clinical significance of candida species isolated from cerebrospinal fluid following neurosurgery. Clin Infect Dis. 1999; 28 (5): 1139-47. 30 16. Rosa FG, Garazzino S, Pasero D, Di Perri G, Ranieri VM. Invasive candidiasis and candidemia: new guidelines. Minerva Anestesiol. 2009; 75 (7-8): 453-8. 17. Thiel MA, Zinkernagel AS, Burhenne J, Kaufman C, Haefeli WE. Voriconazole concentration in human aqueus humor and plasma during topical or combined topical and systemic administration for fungal keratitis. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51 (1): 239-44. 18. Martinez-Vazquez C, Fernandez Ulloa, Bordon J, Sopena B, de La Fuente J, Ocampo A. Candida albicans endophthalmitis in Brown heroin addicts: response to early vitrectomy preceded and followed by antifungal therapy. Clin Infect Dis. 1998; 27 (5): 1130-3. 31 KANDĠDA ENDOKARDĠTĠ Dr. Selda SAYIN-KUTLU Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Denizli Fungal endokardit, nadir görülen bir hastalıktır. Ancak, son 20 yıl içerisinde görülme sıklığında artıĢ saptanmaktadır. Tüm infektif endokarditlerin %1.3-6‟sı ve prostetik kapak endokarditlerinin %10‟unda etken funguslardır. Fungal endokarditlerde en sık etkenler sırasıyla Candida ve Aspergillus türleridir. Kandida endokarditlerinde en sık etken %46.5 oranında Candida albicans‟dır. Son yıllarda albicans dıĢı Candida türleri ile geliĢen endokarditlerin sıklığı artmaktadır. Bunlar arasında ise Candida parapsilosis en sık etkendir. Kandida endokarditi genellikle hazırlayıcı bazı klinik durumlar ile iliĢkilidir; 1) Altta yatan konjenital veya romatizmal kapak hastalığı 2) Damar içi uyuĢturucu bağımlılığı 3) Kanser kemoterapisi ve yenidoğan gibi immün baskılayıcı durumlar 4) Prostetik kapak yerleĢtirilmesi 5) Uzun süreli damar içi kateter kullanımı 6) Önceden bakteriyel endokardit geçirilmesi. Uzun yıllardır uyuĢturucu bağımlılığı ile kandida endokarditi arasındaki iliĢki bilinmektedir. Son yıllarda ise sağlık bakımı ile iliĢkili kandida endokarditi vakaları artarak, en önemli risk faktörü haline gelmiĢtir. Yakın zamanda yayınlanan bir çalıĢmada, kandida endokarditlerin %51‟inde sağlık bakımı ile iliĢkili bulunurken, sadece %12‟sinde damar içi uyuĢturucu bağımlılığı saptanmıĢtır. Pierrotti ve arkadaĢlarının yaptığı derlemede de olguların sadece %6‟sı uyuĢturucu bağımlılığı ile iliĢkili bulunmuĢtur. Geri kalan hastaların çoğunda cerrahi, prostetik kapak, santral venöz kateter varlığı ve geniĢ spektrumlu antibiyotik kullanımı gibi sağlık bakımı ile iliĢkili risk faktörleri mevcuttur. Sağlık bakımı iliĢkili endokarditlerin yaklaĢık %50‟si kardiyak cerrahi sonrasında meydana gelmektedir. Kandida endokarditi en sık olarak koroner arter bypass grefti yapılmıĢ ve prostetik kapak takılan hastalarda ortaya çıkmaktadır. Kardiyak cerrahi geçirmiĢ hastalar aĢağıdaki nedenlerden dolayı kandidemi için yüksek risklidir; 1) Bu hastalarda çoğunlukla uzun süreli antibiyotik kullanılmakta ve bu da Candida türlerininin barsakta aĢırı çoğalmasına neden olmaktadır 2) Cerrahi sürenin uzun olması, operasyon sonrası iç organlarda hipoperfüzyona yol açabilmektedir 3) Ventilatör iliĢkili pnömoni ve antibiyotik tedavisi iliĢkili olarak görülen endotoksemi, barsak mukoza bariyerini bozabilmektedir 4) Santral venöz kateter, total parenteral nutrisyon ve akut renal yetmezlik gibi beraberinde diğer risk faktörleri de bulunabilmektedir. Bu faktörler Candida türlerinin sistemik dolaĢıma girmesi ve kandidemi geliĢmesine neden olmaktadır. Bu durum prostetik kalp kapağı veya damar içi prostetik aleti olan kandidemili hastalarda daha sık 32 oluĢmaktadır. Sol kapak endokarditinde en sık risk faktörü, kapak cerrahisi iken, sağ kalp endokarditinde ise, damar içi uyuĢturucu bağımlılığı, total parenteral nutrisyon tedavisi ve santral venöz kateter varlığıdır. Sağlık bakımı ile iliĢkili olan fungal endokarditlerde C. albicans ve Aspergillus türleri ve uyuĢturu bağımlılarında ise, C. parapsilosis baĢta olmak üzere albicans dıĢı Candida türleri daha fazla saptanmaktadır. Aynı zamanda C. parapsilosis, C. albicans‟a göre parenteral nutrisyon tedavisi alan hastalarda daha fazla görülmektedir. Fungal endokardit patogenezi tam olarak anlaĢılamamakla birlikte endokard hasarı ve prostetik materyal varlığı Candida türlerinin tutunması için uygun ortam oluĢturmaktadır. Ayrıca sütur materyali, homograft ve heterograftların kontaminasyonu sonrası bildirilen vakalar bulunmaktadır. Deneysel modellerde Candida‟nın, trombosit fibrin komleksleri ve/veya fibronektinlere yapıĢmasının patogenezde rol aldığı gösterilmiĢtir. Deney hayvanlarında, C. albicans’ın insanlarda nadiren endokardite neden olan C. krusei’ye göre trombotik lezyonlara daha kolay yapıĢtığı gösterilmiĢtir. Fungal endokarditlerin incelendiği bir derlemede, invazif fungal infeksiyon için yüksek riskli olan hematolojik kanserli hastaların hiçbirinde fungal endokardit saptanmadığı belirtilerek, vasküler endotelyuma fungusun yapıĢmasında rol alan trombositlerin, bu hasta grubunda düĢük olması, endokarditin az rastlanılmasının nedeni olabileceği ileri sürülmüĢtür. Kandida endokarditlerinde en sık aort ve mitral kapaklar tutulmaktadır. Kandida infeksiyonu, basit valvulatomiler, prostetik materyal yerleĢtirilmesi, heterograft ve homograftlarda görülmektedir. Kalp pili endokardit vakaları da bildirilmiĢtir. Kandida endokarditinin semptom ve fizik muayene bulguları, ana damarlarda büyük emboliler oluĢması dıĢında, bakteriyel endokardit bulgularından farklı değildir. Osler nodülleri, janeway lezyonları, splinter hemorajileri, hepatosplenomegali, hematüri, proteinüri, piyüri ve eritrosit silendirleri görülebilmektedir. Kandida endoftalmiti, endokardit bulunmayan dissemine kandidiyaz vakalarında daha sık görülmekle birlikte, endokardit vakalarında da saptanabilmektedir. Kandida endokardit komplikasyonları da bakteriyel endokardit komplikasyonları ile benzerlik göstermektedir. Kapak perforasyonu, miyokardit, konjestif kalp yetmezliği, mikotik anevrizma ve büyük emboliler görülebilmektedir. Bir derlemede fungal endokarditlerin %45‟inde büyük arteriyel damarlarda emboli oluĢtuğu gösterilmiĢtir. En sık olarak serebral (%17) ve femoral (%16) arterlerde emboli saptanmıĢtır. Cerrahi sonrası görülen kandida endokarditi vakalarının çoğu, cerrahi sonrası ilk iki ayda ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilen vakaların %30-40‟ında bir iki yıl bazen daha uzun zaman sonra rekürrens görülebilmektedir. Bu nedenle, cerrahi sonrası oluĢan kandida endokardit vakaları, tedavi sonrası uzun süre takip edilmelidir. 33 Kandida endokardit vakalarının çoğunda kan kültüründe üreme olmaktadır. Seeling ve arkadaĢları, yayınlanmıĢ 91 vakayı 1974 yılında değerlendirdiklerinde, kan kültüründe üreme oranını %26 olarak bildirmiĢlerdir. Günümüzde modern tekniklerle bu oran artarak %70-80‟e ulaĢmıĢtır. Ayrıca vejetasyon kültürü ve histopatolojik inceleme ile etken belirlenebilmektedir. Bir derlemede vejetasyon kültürü ile %73 ve vejetasyonun histopatolojik incelenmesi ile %95 oranında mikolojik tanı konulmuĢtur. Ekokardiyografi her geçen gün geliĢerek, daha yararlı olmaktadır. Yalancı negatif sonuçlar özellikle kapak tutulumunun olmadığı mural endokardit vakalarında sık görülmektedir. Transösefagial ekokardiyografinin, özellikle mitral kapak değerlendirilmesinde duyarlılığı daha yüksektir. Kandida antikorlarının değerlendirildiği serolojik testler, yüksek oranda yalancı pozitiflik ve yalancı negatiflik görülmesi nedeniyle, kandida endokardit tanısında yararlı bulunmamıĢtır. Fungal endokardit tanısı genellikle gecikmektedir. Bu nedenle kalp kapak hastalığı, subakut bakteriyel endokardit Ģüphesi, açıklanamayan nörolojik bulgular, son dönemde dökümente edilmiĢ ancak tedavi edilmemiĢ fungeminin olması hallerinde hastalıktan Ģüphenilmesi ve fungal endokardit araĢtırılması önemlidir. Tanı testleri olarak, fungal kan kültürlerinin, uygun fungal antijen ve nükleik asit tanı testlerinin ve ulaĢılabilir embolilerden mikolojik inceleme yapılması uygundur. Kandida endokarditinde kür oranı düĢüktür. Büyük vejetasyonlar, miyokard tutulumuna eğilim, yaygın sistemik septik emboliler, vejetasyonlara antifungal ilaçların zayıf penetrasyonu, antifungal ilaçların düĢük toksik-terapötik orana sahip olmaları ve çoğunlukla antifungisidal aktivitenin olmaması kür oranını düĢüren faktörlerdir. Kandida endokardit vakalarında, 1974 yılından önce sağ kalım %20‟den düĢük iken, günümüzde tanı tekniklerin geliĢmesi, endokardit tanısının daha erken konulması, cerrahinin ve daha iyi destek tedavisinin yapılması ile birlikte bu oran yaklaĢık %40-70‟e yükselmiĢtir. 1995-2000 yıllarında yayınlanan yayınların incelendiği bir derlemede maya endokarditlerinde sağ kalım, kapak cerrahisi yapılanlarda %68 cerrahi yapılmayanlarda ise %52 olarak bulunmuĢtur. Kandida endokarditinin tedavisinin değerlendirildiği bir meta analizde, mortalite, antifungal ve cerrahi tedavi yapılanlarda ve kombine antifungal tedavi alanlarda benzer bulunmuĢtur. Monoterapi alan hastalar da ise, mortalite oranı daha yüksektir. Bu calıĢmada 1980 yılından önce tedavi edilen, C. parapsilosis ile infekte olan ve sol kalp endokarditi olan hastalarda da mortalite oranı daha yüksek bulunmuĢtur. Mortalite oranı tutulan kalp kapağına göre de değiĢmektedir; mortalite en fazla mitral kapak tutulumunda, en az ise trikuspit kapak tutulumunda görülmektedir. Aynı zamanda mortalite oranı protez kapak kandida endokarditinde daha yüksektir. 34 Amfoterisin B‟nin, vejetasyonlara ve kan pıhtılarına penetrasyonu zayıftır ve kandida biyofilmi varlığında etkinliği azalmaktadır. Bununla birlikte, kandida endokarditi saptandığında Amfoterisin B‟nin lipid fomüllü preparatları, flusitozinle birlikte veya tek baĢına önerilmektedir. Tedavinin uzun süreli olması ve böbrek yan etkisinin daha az olması nedeniyle, Amfoterisin B‟nin lipid formülleri, Amfoterisin B deoksikolattan daha çok tercih edilmektedir. Amfoterisin B deoksikolat veya ekinokandinler alternatif olarak önerilmektedir. Prospektif klinik çalıĢma ve çeĢitli olgu sunumları ile ekinokandinlerin endokardit tedavisindeki etkinliği gösterilmiĢtir. Özellikle kaspofungin tedavide baĢarıyla kullanılmaktadır. Kaspofungin biyofilm içinde yer alan kandidalara karĢı invitro etkili bulunmuĢtur. Kaspofunginin, Amfoterisin B lipid formüllü preparatları, flukonazol veya vorikonazol ile kombinasyon tedavisinde baĢarı ile kullanıldığını gösteren olgu sunumları da bulunmaktadır. Mural tutulum olduğunda tedavi baĢarısı düĢük olmasına rağmen, kaspofungin ve vorikonazol kombinasyon tedavisi ile baĢarılı tedavi sonuçları bildirilmiĢtir. Diğer ekinokandinler ile ilgili veriler daha sınırlıdır. Ekinokandinlerin, endokardit tedavisinde kandidemide kullanıldıklarından daha yüksek dozlarda kullanılması gerekebilmektedir. Flukonazol, sıklıkla uzun süreli süpresyon tedavisi için kullanılmaktadır. DüĢük toksitesi ve yüksek dozlarda kullanılabilir olması, tedavinin devamında tercih edilmesine neden olmaktadır. Kardiyak cerrahinin riskli olduğu, kapak replasmanı yapılamayan protez kapak endokarditlerinde, geç rekürensleri önlemek için, primer tedaviden sonra günlük 400-800 mg flukonazol ile hayat boyu süpresyon tedavisi önerilmektedir. Cerrahi öncesi antifungal tedavinin ne kadar süre verilmesi gerektiği bilinmemekte birlikte, günümüzde mümkün olan her vakada en kısa sürede cerrahi tedavi önerilmektedir. Kandida endokarditinde yüksek emboli riski, büyük fungal vejetasyonların sterilizasyonunun güçlüğü, sadece medikal tedavi ile yüksek mortalite oranları ve cerrahi ve medikal tedavi ile iyileĢmiĢ vakaların olması bu önerinin yapılmasını sağlamıĢtır. Ancak cerrahi tedavi yapılması aĢağıdaki nedenlerden dolayı da tartıĢmalı bulunmaktadır; 1) Kandida endokardit insidansının düĢük olması nedeniyle, olgu sunumları ve olgu serilerine göre bu öneride bulunulmuĢtur 2) Bazı yazarlar kombine antifungal tedavi ile kandida endokarditini baĢarıyla tedavi etmiĢlerdir 3) Komplike olmayan kandida prostetik kapak endokarditli hastalarda, cerrahi tedavinin medikal tedavi ile karĢılaĢtırılmasında sonucu etkilemediği gösterilmiĢtir 4) Bazı hastalar cerrahi için uygun değildir. Kandida endokarditlerinde prospektif veriler toplanıncaya kadar, günümüze kadar olan tüm klinik veriler ile cerrahi tedavi ile birlikte medikal tedavi önerilmektedir. Son yıllarda yayınlanan prospektif çok merkezli bir çalıĢmada kandida endokarditlerinde, emboli, persistan fungemi ve miyokardiyal abse en sık cerrahi tedavi nedenleri iken, fungus dıĢı 35 endokarditlerde ise en sık cerrahi tedavi nedenleri konjestif kalp yetmezliği ve valvuler regurjitasyon olarak bulunmuĢtu. Ġzole trikuspit endokardit vakalarında total trikuspit valvulektomi yapılabilmektedir. Nadiren sadece vejetasyonun uzaklaĢtırılması tedavi edici olabilmektedir. Sol taraf fungal endokarditlerinde kapak replasmanı gerekmektedir. Kapak replasmanı sonrası antifungal tedavi, relaps oranının yüksek olması nedeniyle en az 6-10 hafta verilmelidir. Ancak perivalvüler abse ve diğer komplikasyonlar varsa medikal tedavi daha uzun süreli olmalıdır. Bazı vakalarda cerrahi sonrası yıllarda relaps ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle cerrahi sonrası kandida endokarditli vakalar en az iki yıl yakın takip edilmelidir. Prostetik kapak endokarditlerinin tedavisi, doğal kapak endokarditlerinde önerilen tedavi ile aynıdır. Kapağın çıkarılması mümkün olmayan durumlarda süpresyon tedavisine, yaĢam boyu devam edilmelidir. Miyokardit, perikardit gibi diğer kardiyovasküler infeksiyonlarda çoğunlukla Amfoterisin B‟nin lipid formüllerinin uzun süreli kullanılması önerilmekte ve izolatların flukonazol, vorikonazol veya ekinokandin duyarlılığına göre tedavi modifiye edilmektedir. Süpüratif tromboflebitlerde infekte venin insizyonu ve drenajı ve kateterin çıkarılması ile birlikte antifungal tedavi uygulanmalıdır. Kalp pili ve kardiyak defibrilatör infeksiyonlarında aletin çıkarılması ile birlikte, endokarditte önerilen sürede, antifungal tedavi verilmelidir. Sadece kalp pilinde bulunan jeneratörün infeksiyonu ve/veya cep infeksiyonunda aletin çıkarılmasını takiben dört hafta antifungal tedavi önerilmektedir. Ancak kalp pili ve kardiyak defibrilatörün teli infekte ise, telin çıkarılmasını takiben en az altı hafta tedavi verilmelidir. Ventriküler destek cihazının kandida infeksiyonu ile ilgili veriler yetersiz olmakla birlikte, cihaz çıkarılamaz ise, tedavi endokarditte olduğu gibidir. Cihazın çıkarılıncaya kadar, baĢlangıç tedavisinden sonra flukonazol ile kronik süpresyon tedavisi gerekmektedir. Falcone ve arkadaĢları kandida endokardit tedavisinde aĢağıdaki önerilerde bulunmuĢlardır; 1) Prostetik damar içi aleti bulunan ve nozokomiyal kandidemi için önemli risk faktörleri olan hastalarda preemptif olarak fungisidal ilaç kullanılmalıdır. 2) Prostetik kalp kapağı olan nozokomiyal kandidemili hastalarda tedavi süresi tanımlanmalı ve geç baĢlangıçlı endokardit olasılığı nedeniyle tedavinin daha uzun süre (örneğin 6-8 hafta) verilmesi düĢünülmelidir. 3) Prostetik kalp kapağı olan kandidemik hastalarda, prostetik kapak endokardit bulguları, çoğunlukla geciktiği için, bu hastalarda endokardit kanıtı aranması için çaba gösterilmelidir. 4) Tedavinin baĢarılı olması için kombine medikal ve cerrahi tedavi gereklidir. 36 Fungal endokardit için, kompleks abdominal cerrahi, uzun süreli antibiyotik tedavisi, bilinen kalp kapak hastalığı ve mukozal fungal kolonizasyon gibi risk faktörleri olan hastalarda antifungal proflaksi veya preemptif tedavinin değerlendirilebileceği çalıĢmalar yapılarak, sağ kalım oranları arttırılabilir. Sonuç olarak, morbidite ve mortalitesi yüksek olan kandida endokarditlerin önemi artmaktadır. Kandida endokarditinin epidemiyolojisi, risk faktörleri ve tedavi yöntemlerinin daha iyi anlaĢılması, bu infeksiyonların morbidite ve mortalitesinin azalmasını sağlayacaktır. KAYNAKLAR 1. Bachmann SP, VandeWalle K, Ramage G, Patterson TF, Wickes BL, Graybill JR, et al. In vitro activity of caspofungin against Candida albicans biofilms. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(11):3591-6. 2. Baddley JW, Benjamin DK Jr, Patel M, Miró J, Athan E, Barsic B, et al. Candida infective endocarditis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27(7):519-29. 3. Cornely OA, Lasso M, Betts R, Klimko N, Vazquez J, Dobb G, et al. Caspofungin for the treatment of less common forms of invasive candidiasis. J Antimicrob Chemother 2007;60:363-9. 4. Edwards JE. Candida species. In: Mandel GL, Bennet JE, Dolin R, (eds). Principles and Practice ıf Infectious Diseases. 7th ed. New York: Churchill Livingstone, 2010: 3225-40. 5. Ellis ME, Al-Abdely H, Sandridge A, Greer W, Ventura W. Fungal endocarditis: evidence in the world literature, 1965-1995. Clin Infect Dis. 2001;32(1):50-62. 6. Falcone M, Barzaghi N, Carosi G, Grossi P, Minoli L, et al. Candida infective endocarditis: report of 15 cases from a prospective multicenter study. Medicine (Baltimore) 2009;88(3):160-8. 7. Fowler VG, Scheld WM, Bayer AS. Endocarditis and Intravascular Infections. In: Mandel GL, Bennet JE, Dolin R, (eds). Principles and Practice ıf Infectious Diseases. 7th ed. New York: Churchill Livingstone, 2010: 1067-1112. 8. Garzoni C, Nobre VA, Garbino J. Candida parapsilosis endocarditis: a comparative review of the literature. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26 (12): 915-26. 9. Jiménez-Expósito MJ, Torres G, Baraldés A, Benito N, Marco F, Paré JC, et al. Native valve endocarditis due to Candida glabrata treated without valvular replacement: a 37 potential role for caspofungin in the induction and maintenance treatment. Clin Infect Dis 2004;39(7):e70-3. 10. Lopez-Ciudad V, Castro-Orjales MJ, Leon C, Sanz-Rodríguez C, de la TorreFernández MJ, Pérez de Juan-Romero MA et al. Successful treatment of Candida parapsilosis mural endocarditis with combined caspofungin and voriconazole. BMC Infect Dis 2006; 6:73. 11. Lye DC, Hughes A, O‟Brien D, Athan E. Candida glabrata prosthetic valve endocarditis treated successfully with fluconazole plus caspofungin without surgery: a case report and literature review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24:753–5. 12. Muehrcke DD. Fungal prosthetic valve endocarditis. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1995;7(1):20-4. 13. Muehrcke DD, Lytle BW, Cosgrove DM 3rd. Surgical and long-term antifungal therapy for fungal prosthetic valve endocarditis. Ann Thorac Surg. 1995;60(3):538-43. 14. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48(5):503-35. 15. Pierrotti LC, Baddour LM. Fungal endocarditis, 1995-2000. Chest 2002;122(1):30210. 16. Rubinstein E, Noriega ER, Simberkoff MS, Holzman R, Rahal JJ Jr. Fungal endocarditis: analysis of 24 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1975;54(4):331-4. 17. Rubinstein E, Noriega ER, Simberkoff MS, Rahal JJ Jr. Tissue penetration of amphotericin B in Candida endocarditis. Chest 1974;66(4):376-7. 18. Scheld WM, Calderone RA, Alliegro GM, Sande MA. Yeast adherence in the pathogenesis of Candida endocarditis. Proc Soc Exp Biol Med 1981; 168(2): 208-13. 19. Seelig MS, Speth CP, Kozinn PJ, Taschdjian CL, Toni EF, Goldberg P. Patterns of Candida endocarditis following cardiac surgery: Importance of early diagnosis and therapy (an analysis of 91 cases). Prog Cardiovasc Dis 1974;17(2):125-60. 20. Steinbach WJ, Perfect JR, Cabell CH, Fowler VG, Corey GR, Li JS, et al. A metaanalysis of medical versus surgical therapy for Candida endocarditis. J Infect 2005;51(3):230-47. 38 KANDĠDA VE KEMĠK – EKLEM ĠNFEKSĠYONLARI Dr. ġ. Barçın ÖZTÜRK Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Aydın GiriĢ: Kandida türlerinin etken olduğu kemik ve eklem infeksiyonları; invazif kandida infeksiyonlarının bir formu olup, oldukça nadir görülürler. Kandidiyazı hazırlayan faktörler; immunsupresyon, parenteral beslenme, kateterler, IV ilaç kullanımı, diabet, HIV infeksiyonu, çoğul cerrahi giriĢim, malignite, siroz, malnutrisyon, steroidler ve geniĢ spektrumlu antibiyotiklerdir. Kandida türlerinin kemik ve eklem tutulumu en sık olarak dissemine hastalık ortamında ortaya çıkar; ancak bunun yanında, cerrahi veya travma sırasında direkt inokülasyon ya da diabetik ayak ülseri gibi kontamine bir odağın geniĢlemesi sonucu da geliĢebilir. Kemik ve eklem infeksiyonlarının patofizyolojisi ile ilgili bugünkü bilgilerimizin çoğu, Staphylococcus aureus ile ilgili çalıĢmalardan kaynaklanmaktadır. Kan damarlarının bakteri ve inflamatuvar hücrelerle oklüzyonu, doku nekrozu ile sonuçlanabilir. Bakteri, avasküler kemiğe adhere olarak glikokaliks formunu alır. Sinoviyal membran infeksiyonunu takiben, polimorfonükleer lökositlerden eklem yüzeyini hasarlayan enzimler serbestleĢir. Sitokinlerin salınımı, kemiksi trabeküllerin ve matriksin yıkımına ve kollajen sentezinin inhibisyonu ile kemik lizisine yol açar. Avasküler kemik segmenti “sekestra kemik” Ģeklini alır; bununla birlikte bu süreç fungal osteomyelitlerde daha az sıklıkta ortaya çıkar. Bakteriyel osteomyelitten farklı olarak, bu hastalığın sürecinde reaktif yeni kemik formasyonu daha geç ortaya çıkar. Yeni kemik oluĢumunun veya bir periosteal reaksiyonun yokluğu fungal osteomyeliti düĢündürür. Kandida Osteomyeliti: Kandidanın etken olduğu osteomyelit 1970‟ lere kadar bildirilmemiĢtir. Ġnvazif kandidiyazı kolaylaĢtıran faktörlerin prevalansının artması ile, kandida osteomyeliti seçilmiĢ populasyonda daha sık görülmeye baĢlamıĢtır. Özellikle, kandida türlerinin kemik patojeni olarak geç tanınmasına bağlı olarak anlamlı morbidite gösterebilir. Osteomyelit kandideminin geç bir komplikasyonudur. Genellikle nötropenik hastalarda ve düĢük doğum ağırlıklı infantlarda, organizmanın hematojen yayılımının geç komplikasyonu olarak ortaya çıkar. Cerrahi ya da travmayı izleyen direkt inokülasyon da görülebilir. Gathe ve arkadaĢları, 3 ay öncesinde lumbar laminektomi operasyonu geçiren bir hastada, lumbar 39 vertebrada Candida parapsilosis osteomyeliti olgusu bildirmiĢlerdir. Kandida osteomyeliti ayrıca, eklem infeksiyonundan direkt yayılımı izleyebilir. Ġntraabdominal infeksiyonu olan hastalarda vertebral osteomyelit sıklığı, infeksiyonun retroperitoneum boyunca yayılımını düĢündürmektedir. En sık ortaya çıkan yakınma, lokalize ağrıdır. Ağrı sıklıkla yapısal semptomlar olmaksızın ortaya çıkar. Olguların yarıdan azında ateĢ ve artmıĢ sedimantasyon hızı rapor edilmiĢtir. Ġnfeksiyon, karakteristik osteolitik lezyonlarla ortaya çıkar. BaĢlangıç görüntülemede litik lezyonlar ve küçük yeni kemik oluĢumları izlenir. Kronik infeksiyon soğuk yumuĢak doku abselerine ve sinüs traktı oluĢumuna yol açabilir. Hematojen kandida osteomyeliti için en sık lokalizasyon omurga (vertebra ve intervertebral diskler) dır. EriĢkin hastalarda sıklıkla lumbar vertebra tutulur. Çocuklarda ise uzun kemik tutulumları ön plandadır. El bileği, femur, servikal omur, kaburgaların kostokondral bileĢkeleri, skapula ve proksimal humerus tutulumun görüldüğü diğer bölgelerdir. Sternum tutulduğu zaman sıklıkla drene olan sinüs traktı görülür. Kandida Artriti: Kandida artriti son iki dekadda, bu organizmaya bağlı sistemik ve fokal infeksiyon sıklığının artıĢı ile paralellik göstermektedir. Doğal ve protez eklemleri tutabilir. Artrit olgularının çoğu sinoviyal dokunun vaskülaritesi nedeniyle hematojen yayılımı izleyerek ortaya çıkar. Kandida türleri hematojen yayılım ile eklemleri tuttuğu zaman en yaygın sonuç, normal eklemlerin etkilendiği monoartiküler artrittir. Dissemine infeksiyonun sonucu olarak kandida artriti olan hastalar sıklıkla febrildir ve lökopeni ya da lökositoz görülebilir. Fungemi epizodu ile dissemine hastalık arasında uzun bir latent periyod görülebilir. Candida glabrata fungemisi olan ve amfoterisin B ile tedavi edilen bir hastada, fungemi epizodundan 31 ay sonra kalçada Candida glabrata artriti geliĢtiği bildirilmiĢtir. Kandida artriti cerrahi giriĢim ya da intraartiküler kortikosteroid uygulaması sırasında direkt inokülasyonla ortaya çıkabilir. Hastalar sıklıkla 60 yaĢ üzerindedir ve kronik artrit öyküleri vardır. Sistemik veya lokal kortikosteroid kullanımı inflamatuvar reaksiyonu maskeleyebilir ve daha ağrısız bir seyirle, hastalığın ortaya çıkıĢının ve tanının gecikmesine yol açar. Kandida tipik olarak büyük, ağırlık taĢıyan eklemleri etkiler. En sık diz eklemi tutulumu bildirilmekle birlikte, kalça, omuz, ayak bileği, kostokondral eklem tutulumu da tanımlanmıĢtır. IV ilaç bağımlılarında fibrokartilajinöz eklemler (sternoklavikular, sakroiliak, kostokondral eklemler gibi) tutulabilir. Bakteriyel artritlerden farklı olarak kandida artriti, sinovit gibi baĢlar ve komĢu kemiği tutarak osteomyelit ile sonuçlanabilir. Ağrı, hareket 40 kısıtlılığı, ağırlık taĢımada zorlanma baĢlıca klinik bulgulardır. Etkilenen eklem sıklıkla hassas, ödemli ve orta derecede sıcaktır. Protez Eklem Ġnfeksiyonu: Fungal protez eklem infeksiyonları, tüm protez eklem infeksiyonları arasında % 1‟ den az görülür ve en sık etken Candida spp.‟ dir. En yaygın izolat Candida albicans olmakla birlikte, Candida parapsilosis, Candida tropicalis ve Candida glabrata da etken olarak bildirilmiĢtir. Hücresel ve mekanik faktörler kandida protez eklem infeksiyonu geliĢimine katkıda bulunurlar. Candida spp., plastik yüzeylere ve fibrinle trombosit içeren matrikslere yapıĢmayı kolaylaĢtıran mannoprotein örtüye sahiptir. Memeli hücreleri tarafından üretilen bir glikoprotein olan fibronektin, implante yabancı cisimler üzerinde birikir. Candida albicans ve Candida tropicalis, daha az virulan olan Candida pseudotropicalis ve Candida krusei gibi kandida türlerine oranla fibronektine yapıĢmaya daha yüksek afinite gösterir. Bunun yanı sıra kullanılan kemik dolgu, implantasyon sonrası çevre dokuya yayılarak nötrofil kemotaksisini inhibe eder ve infeksiyon geliĢimine katkıda bulunur. Kalça ve diz en sık tutulan protez eklemler olmakla birlikte omuz tutulumu da görülebilir. Kalça ve diz protezleri, cerrahi süresinin uzunluğu, yabancı cisim yüzeyinin geniĢliği ve kortikal kemiğe düĢük kan akımı nedeniyle yüksek infeksiyon riski taĢırlar. Protez eklem infeksiyonu için risk faktörleri, cerrahi alan infeksiyonu, önceki total eklem artroplasti öyküsü, malignite, ileri yaĢ ve obezitedir. Kandida protez eklem infeksiyonu tipik olarak erken bakteriyel infeksiyon sonrası ortaya çıkar. Genellikle cerrahi sonrası 3 ay ile 2 yıl arasında geliĢir ve yavaĢ Ģekilde kendini gösterir. Hastalar eklemin gevĢemesine bağlı olarak ağrıdan yakınabilirler, ancak ateĢ gibi inflamasyon bulguları sıklıkla yoktur. Periosteal kemik formasyonu derin periprotez infeksiyonunu düĢündürür. Tanı: Kandida osteomyelit ve artritinde tanı koymak güçtür. Kan kültürleri sıklıkla negatiftir ve dissemine kandidiyazı olan hastaların sadece % 30-50‟ sinde kan kültür pozitifliği saptanır. Kemik harabiyeti veya eklem invazyonunun fungal orijinli olduğunu düĢündüren birkaç klinik ve radyolojik özellik vardır. Antibiyotik tedavisine yanıtsız kemik ya da eklem infeksiyonu olan ve fungal infeksiyon açısından riskli olgular yüksek derecede Ģüphe taĢır. Etken mikroorganizma identifikasyonu için doku biyopsi kültürü gereklidir. Sternal osteomyelit olgularında perkütan iğne biyopsisi tanıyı ortaya koymada etkilidir. Artrit olgularında sinoviyal sıvının sıklıkla pürülan olması Kandida‟ yı diğer fungal patojenlerden ayırt ettirir. Sinoviyal sıvı analizinde lökosit sayısı 15 000 – 100 000 hücre/mm3 arasında, genellikle 50 000 hücre/mm3 kadar saptanır. Nötrofil hakimiyeti görülür. Sinoviyal sıvı 41 glukoz miktarı düĢük ya da normal, protein miktarı ise sıklıkla yüksektir. Sinoviyal sıvının Gram boyama incelemesinde olguların sadece % 20‟ sinde mikroorganizma görülür. Potasyum hidroksit ile direkt bakı da baĢarısız olabilir. Buna karĢılık sinoviyal sıvı ya da dokunun kültürü ile daha iyi sonuçlar elde edilebilir. Sinoviyal sıvıda Candida spp. varlığı, invazif kandidiyaz için predispozan faktörlerin yokluğunda kontaminasyon yönünde yorumlanmamalıdır, immunkompetan olan bireylerde de kandida artriti olguları bildirilmiĢtir. Sinoviyum biyopsisi mononükleer hücre infiltrasyonunu gösterebilir ancak granülom yapısı tipik olarak yoktur. Cerrahi bulgular, fibrozis ve skar dokusu ile kalınlaĢmıĢ hiperemik sinoviyum, kıkırdak erozyonu ve pürülan pyoartrittir. Kandida kemik infeksiyonunun erken tanısında, invazif mikoz ve fungemi durumunda plazmada artan bir fungus bileĢeni olan serum - D – glukan düzeyinin ölçülmesi yararlı olabilir. Ancak tür düzeyinde ayrım sağlamaz. Protez eklem infeksiyonlarının tanısında eklem sıvı kültürünün yanı sıra periprotez dokunun kültürü de yararlı olabilir. Kültür pozitif eklem sıvısı olan olguları % 20‟ sinden azında etken mikroskobik olarak görülebilmiĢtir. Bir olguda mikrobiyolojik tanı, diz implant biyofilm kültürünü gerektirmiĢtir. Eritrosit sedimentasyon hızı erken infeksiyon fazında normal olabilir ve total lökosit sayısı nadiren artar. C – reaktif protein tedavi yanıtını değerlendirmede ve izlemde faydalı olabilir. Kandida vertebral osteomyeliti ile ilgili radyolojik bulgular bakteriyel infeksiyondan ayırt edilemez. Vertebral cismin üst plağı ile bitiĢik cismin alt plağında hasarlanma ile birlikte, disk aralıklarının sırasıyla daralmasını içerir. Bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme, kord basısı, paraspinal abse, disk aralığı ya da vertebral cisim tutulumunu göstermede yararlı olabilir. Artrit olgularında sinoviyal efüzyon ve komĢu osteomyelite ait radyolojik kanıtlar görülebilir. Uzun kemiklerin osteomyelitinde demineralizasyon ve benekli trabeküler patern ortaya çıkabilir. Tedavi: Kandida osteoartiküler infeksiyonlarında tedavi yaklaĢımı anekdotal olgu sunumlarına ve açık etiketli çalıĢma serilerine dayanmaktadır. YayınlanmıĢ deneyimlerde ağırlıklı olarak amfoterisin B, flukonazol ve son zamanlarda kaspofungin kullanımı bildirilmiĢtir. Ancak deneyimler sınırlıdır. Infectious Diseases Society of America (IDSA) tarafından 2009 yılında güncellenen kandidiyaz tedavi kılavuzu bu deneyimleri birleĢtirerek tedavi konusundaki tartıĢmalara açıklık getirmiĢtir (Tablo I) . 42 Tablo I Kandidiyaz Tedavisinde Klinik Uygulama Kılavuzu: 2009 IDSA Güncellemesi Primer tedavi Alternatif tedavi Yorum Flukonazol 400 mg (6 mg/kg) Ekinokandin2 veya AmpB-d3 Tedavi süresi 6-12 Osteomyelit günlük 6-12 ay veya LFAmB1 0.5-1 mg/kg en az 2 hafta, aya uzatılabilir. 3-5 mg/kg günlük en az 2 ardından flukonazol 6-12 ay Cerrahi hafta, ardından flukonazol 6- sıklıkla gereklidir. debritman 12 ay Flukonazol 400 mg (6 mg/kg) Ekinokandin2 veya AmpB-d3 Tedavi süresi en az Septik günlük en az 6 hafta veya 0.5-1 mg/kg en az 2 hafta, 6 hafta olmalı. Artrit LFAmB1 3-5 mg/kg günlük en ardından flukonazol 400 mg Cerrahi debritman az 2 hafta, ardından flukonazol günlük idame tüm olgularda 400 mg günlük idame önerilmektedir. Ġnfekte protez eklem için olguların çoğunda çıkarılması öneriliyor. 1 Lipozomal Amfoterisin B Ekinokandinler için eriĢkin dozları: anidulafungin 200 mg yükleme dozu ardından 100 mg/gün; kaspofungin 70 mg yükleme dozu ardından 50 mg/gün; mikafungin 100 mg/gün 3 Amfoterisin B deoksikolat 2 Kandida osteomyeliti için en iyi tedavi seçeneği, antifungal tedaviye ek olarak etkilenen alanın cerrahi debritmanıdır. Kemik dolguya amfoterisin B deoksikolat eklenmesi güvenlidir ve komplike olgularda değerli olabilir. Sternotomiyi takiben kandida mediastiniti ve sternal osteomyeliti geliĢen az sayıda olguda, cerrahi debritmanı izleyen amfoterisin B ve flukonazol tedavisi ile baĢarılı sonuçlar elde edilmiĢtir. Mediastinal alanın amfoterisin B deoksikolat ile yıkanması, iritasyona neden olabileceğinden önerilmez. Kandida artritinin baĢarılı tedavisinde uygun drenaj önemli rol oynar. Kalçadaki kandida artriti açık drenaj gerektirir. Olgu sunumlarında drenaj tedavisi ile kombine amfoterisin B, flukonazol ve kaspofungin kullanımı ile kür sağlandığı bildirilmiĢtir. Amfoterisin B ve flukonazolün sinoviyal sıvı düzeyleri yeterli olduğundan, intraartiküler tedavi gerekli değildir. Kandida artriti olan hastalarda serum ve eklem amfoterisin B düzeyleri ölçülmüĢ ve serum konsantrasyonunun % 20‟ si ile % 100‟ ü arasında değiĢen düzeylerde bulunmuĢtur. Bu değiĢken düzeylere rağmen eklem sıvısı ilaç düzeyinin fungal üremeyi inhibe etmek için 43 yeterli olduğu gözlenmiĢtir. Flukonazolun eklem sıvısı ilaç düzeyleri ise plazmaya yaklaĢık olarak bildirilmiĢtir. Kandida protez eklem infeksiyonu sıklıkla rezeksiyon artroplastisini gerektirir, bununla birlikte tek baĢına medikal tedavi ile baĢarı sağlanan olgular bildirilmiĢtir. Yeni protez, infeksiyonda kür sağlandığının gösterilmesini takiben, protezin çıkarılmasından haftalar, aylar sonra yerleĢtirilebilir. Optimal reimplantasyon zamanı net değildir. Reimplantasyon öncesi IV tedavinin tamamlandığı ve eklem içi sıvı aspirat kültürü ile doğrulanan 3 aylık infeksiyonsuz dönem gereklidir. Protezin çıkarılamadığı durumlarda sıklıkla flukonazol ile kronik supresyon tedavisi gereklidir. Kandida kemik ve eklem infeksiyonlarında iyileĢme, radyolojik bulgular ve klinik semptomlarda düzelmeye göre belirlenir. BaĢarılı eradikasyonun en iyi doğrulaması, tedavi sonrası biyopsidir. Kandida septik artritinde klinik olarak anlamlı tedavi baĢarısızlığı, in vitro duyarlı olduğu halde flukonazol kullanımı ile sinoviyal sıvı kültürünün kandida açısından steril olmaması olarak tanımlanmıĢtır. KAYNAKLAR: 1. Arias F, Mata-Essayag S, Landaeta ME, et al. Candida albicans osteomyelitis: case report and literature review. Int J Infect Dis 2004;8(5):307–14. 2. Bayer AS, Guze LB. Fungal arthritis. I. Candida arthritis: diagnostic and prognostic implications and therapeutic considerations. Semin Arthritis Rheum 1978;8(2):142– 50. 3. Calvo Romero JM, Alvarez Vega JL, Salazar Vallinas JM, et al. Candida arthritis in an immunocompetent patient without predisposing factors. Clin Rheumatol 1998;17(5):393–4. 4. Christopher AO. Infectious Arthritis of Native Joints In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases 6th ed. New York: Churchill Livingstone, 2005: 1317-22. 5. Darouiche RO, Hamill RJ, Musher DM, et al. Periprosthetic candidal infections following arthroplasty. Rev Infect Dis 1989;11(1):89–96. 6. Frazier DD, Campbell DR, Garvey TA, et al. Fungal infections of the spine. Report of eleven patients with long-term follow-up. J Bone Joint Surg Am 2001;83-A(4):560–5. 7. Garvin KL, Hanssen AD. Infection after total hip arthroplasty. Past, present, and future. J Bone Joint Surg Am 1995;77(10):1576–88. 44 8. Gathe JC Jr, Harris RL, Garland B, et al. Candida osteomyelitis. Report of five cases and review of the literature. Am J Med 1987;82(5):927–37. 9. Jones JM. Laboratory diagnosis of invasive candidiasis. Clin Microbiol Rev 1990;3(1): 32–45. 10. Katzenstein D. Isolated Candida arthritis: report of a case and definition of a distinct clinical syndrome. Arthritis Rheum 1985;28(12):1421–4. 11. Kemper CA, Deresinski SC. Fungal disease of bone and joint. In: Kibbler CC, Mackenzie DWR, Odds FC, editors. Principles and practice of clinical mycology. Chichester: John Wiley & Sons; 1996. p. 49–68. 12. Kojic EM, Darouiche RO. Candida infections of medical devices. Clin Microbiol Rev 2004; 17(2):255–67. 13. Lambertus M, Thordarson D, Goetz MB. Fungal prosthetic arthritis: presentation of two cases and review of the literature. Rev Infect Dis 1988;10(5):1038–43. 14. Lasday SD, Jay RM. Candida osteomyelitis. J Foot Ankle Surg 1994;33(2):173–6. 15. Lazzarini L, Manfrin V, De Lalla F. Candidal prosthetic hip infection in a patient with previous candidal septic arthritis. J Arthroplasty 2004;19(2):248–52. 16. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin Jr. DK, Calandra TF, Edwards JE et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009; 48:503-35 17. Richardson MD, Warnock DW Invasive Candidosis In: Richardson MD, Warnock DW (eds). Fungal infection diagnosis and management 3th ed. Blackwell Publishing, 2003 : 194-207 18. Silveira LH, Cuellar ML, Citera G, et al. Candida arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1993; 19(2):427–37. 19. Simonian PT, Brause BD, Wickiewicz TL. Candida infection after total knee arthroplasty. Management without resection or amphotericin B. J Arthroplasty 1997;12(7):825–9. 20. Smith JW, Piercy EA. Infectious arthritis. Clin Infect Dis 1995;20(2):225–30. 45 ÜRĠNER KANDĠDA ENFEKSĠYONLARI Dr. Meltem AVCI Ġzmir Bozyaka Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Ġzmir GiriĢ: Tıp alanında son 30 yılda oluĢan hızlı geliĢmelere paralel olarak kandidüri ve üriner kandida infeksiyon insidansında artıĢ gözlenmektedir. Kandidüri ya da diğer bir deyiĢle idrar örneğinde kandida saptanması, klinisyenler açısından hem tanı hem de tedavide zorlukların yaĢandığı bir sağlık sorunudur. Ġdrar kültüründe kandida üremesi, idrar örneği alımı sırasında oluĢan kontaminasyonu, mesane kolonizasyonunu, böbrek ve toplayıcı sistemin infeksiyonunu ya da yaĢamı tehdit edici yaygın kandidiyazı akla getirmektedir. Epidemiyoloji: Kandidüri, özellikle hastanede yatan hastalarda sık saptanan bir bulgudur. Temiz orta akım idrar örneklerinde kandida üremesi sağlıklı eriĢkinlerde %1‟in altında, genel hastane örneklerinde %5 ve üçüncü basamak hastane örneklerinde %10 olarak rapor edilmiĢtir. Hastane kaynaklı üriner sistem infeksiyonlarının en az %10-15‟inde etkenin kandida türleri olduğu bildirilmektedir. Kandidüri ya da üriner kandida infeksiyonları sıklıkla birçok risk faktörünü bir arada bulunduran yoğun bakım hastalarında saptanmaktadır. Nosocomial Infections Surveillance System (NNIS) verilerine göre yoğun bakım üniteleri (YBÜ)‟nde hastane kaynaklı üriner kandida infeksiyon oranı 1986-1989 döneminde %22 iken, 1992-1997 döneminde %40‟lara yükselmiĢtir. Ülkemizden Dizbay ve ark‟nın çalıĢmasında YBÜ‟nde üriner sistem infeksiyonlarında en sık kandida türleri (%48.7) etken olarak saptanmıĢtır. Fransa‟da 24 eriĢkin YBÜ‟ndeki hastaların izlenmesiyle gerçekleĢtirilen prospektif çalıĢmada ortalama kandidüri insidansının 27.4/1000 baĢvuru ve 2.8/1000 hasta günü olarak bildirilmiĢtir. Yazarlar yanık ünitesindeki kandidüri insidansının dahili ve cerrahi YBÜ‟ne göre üç kat daha fazla saptandığını belirtmiĢlerdir. Toplum kaynaklı kandidüri epidemiyolojisi ile ilgili çalıĢma sayısı oldukça azdır. Toplum kaynaklı kandidüri sıklıkla hamile, diyabetik, yatağa bağımlı ve/veya yakın zamanda antibiyotik kullanan hastalarda gözlenmektedir. Üriner kandida infeksiyonlarında %50-70 oranları ile halen en sık saptanan tür Candida albicans’tır. Ancak son yıllarda non-albicans kandida türlerindeki artıĢ dikkat çekici bulunmaktadır. Non-albicans kandida türleri bazı çalıĢmalarda %50‟lerin üzerinde rapor 46 edilmektedir. Non-albicans kandida türlerinin üriner sisteme daha iyi uyum sağladığı bildirilmektedir. Üriner kandida infeksiyonlu hastaların %5-10‟unda bakterilerle veya çeĢitli kandida türleri ile oluĢan polimikrobiyal infeksiyon saptanmaktadır. Kandidüri ve üriner kandida infeksiyonları için bildirilen predispozan faktörler: diabetes mellitus, uç yaĢlar, kadın cinsiyet, uzun süreli hastanede yatıĢ, YBÜ‟nde bulunma, geniĢ spektrumlu antibiyotik kullanımı, mesane disfonksiyonu, mesane taĢları, üriner staz, nefrolitiyazis, mesane kateteri ve üreteral stentlerin birlikte kullanıldığı renal transplantasyon sonrası erken dönem, üriner sistem instrumentasyonu, üriner sistemde konjenital bozukluk, üriner sistemde yapısal bozukluk, üriner kateter, üreteral stent gibi üriner sisteme uygulanılan yabancı cisimler, birlikte bakteriüri bulunması, abdominal cerrahi ve nötropenidir. Ġspanya‟dan yapılan çok merkezli çalıĢmada YBÜ‟nde yedi günden fazla yatan hastaların %22‟sinde kandidüri geliĢtiği rapor edilmiĢtir. Fransa çalıĢmasında YBÜ‟ne yatıĢ ile kandidüri geliĢmesi arasındaki ortalama süre 17.2±1.1 gün olarak bulunmuĢtur. Antibiyotik kullanımı kandidüri insidansını etkileyen bir diğer önemli predispozan faktördür. Kandidüri epizodlarının veya üriner kandida infeksiyonlarının çoğunluğu üriner kateteri uygulanan hastalarda geliĢir. Amerika‟da büyük bir merkezde yapılan çalıĢmada üriner kandida infeksiyonlarının %90‟ı üriner kateter kullanımı ile iliĢkilendirilmiĢtir. Bir baĢka çalıĢmada üriner kandida infeksiyonu, kateteri olan hastalarda %40, katetersiz hastalarda %22 oranında saptanmıĢtır. Kandidüri özellikle komorbiditeli hastalarda yüksek kaba mortalite oranları ile iliĢkilendirilmiĢtir. Örneğin Fransa çalıĢmasında kandidemili ve kandidürili hastalarda total mortalite oranı sırasıyla %61.8 ve %31.3 olarak bulunmuĢtur. Kandidüri tanısı ile ölüm arasında geçen ortalama süre 20.0±25.4 gün olarak gözlenmiĢtir. Ġspanya çalıĢmasında ise kaba mortalite oranı kandiürili hastalarda %38, bu komplikasyonun olmadığı hastalarda % 28 (p<0.001) olarak saptanmıĢtır. Ancak üriner kandida infeksiyonuna atfedilen mortalitenin, kaba mortaliteye göre oldukça düĢük olduğu belirtilmektedir. Patogenez: Kandida türleri üriner sisteme kan yoluyla ya da asendan yol ile ulaĢmaktadır. Hematojen infeksiyon: Hematojen infeksiyon öncelikle kandidemi için risk faktörü taĢıyan olgularda oluĢur. Hematojen infeksiyon patogenezi hakkında elde edilen bilgilerin çoğu kemirgen hayvan ve tavĢan deneylerinden elde edilmiĢtir. Kandidemi tanısıyla ölen insan otopsi verileri ile hayvan deneylerinden elde edilen sonuçlar arasında benzerlik saptanmıĢtır. Deney hayvanı renal patoloji sonuçları incelemesinde, infeksiyon Ģiddeti ile inokulum miktarı arasında iliĢki bulunmuĢtur. Letal inokulum değerlerinde multipl kortikal-medüller abseler, böbrek 47 yetmezliği ve sepsis gözlenmiĢtir. Subletal inokulumda renal pelvise sınırlı lezyonlar ve toplayıcı sistemde mantar topları oluĢmuĢtur. Asendan infeksiyon: Üretra ya da üretraya yakın bölgede kolonize olan kandida türleri asendan yolla üriner sisteme ulaĢıp, infeksiyon oluĢturabilirler. Üriner sistem obstrüksiyonu, üriner sisteme instrumentasyon, diabetes mellitus, antimikrobiyal tedavi, derin immunsupresyon ve birlikte bakteriüri varlığı asendan infeksiyon olasılığını arttıran faktörlerdir. Obstrüksiyon olmadığı sürece asendan infeksiyon genellikle kandidemi ile sonuçlanmamaktadır. Kandida türleri genetik farklılık, spesifik ve spesifik olmayan aderens mekanizmaları, fenotipik değiĢim, dimorfizm, galvano- ve tigmotropizm, aspartat proteinaz ve fosfolipaz gibi hidrolitik enzimler, biyofilm formasyonu ve immun cevaptan kaçınma gibi virülans faktörlerine sahiptirler. Bahsedilen virülans faktörleri ile üriner sisteme kolonizasyon ve invazyon gerçekleĢmektedir. Tanı: Klinik Değerlendirme: Ġdrar örneklerinde saptanan mayaların çoğunluğu kontaminandır. Kontaminasyonu, kolonizasyon ya da infeksiyondan ayırt etmek için mutlaka idrar kültürü tekrarlanmalıdır. Temiz orta akım idrar örneği alınmasına dikkat edilmelidir. Temiz orta akım idrar alınması konusunda iletiĢim problemi yaĢanabilecek hastalara, bazen örnek alımı için kateter takılması gerekli olabilir. Üriner kateteri olan hastalarda ise önce kateter değiĢtirilmeli ve kültür örneği yeni kateterden alınmalıdır. Ġkinci kez alınan örnekte üreme saptanmaması, bulaĢ olarak değerlendirilir. Bu hastalarda ileri tanısal iĢlemler gereksizdir. Kandidürili hastaların çoğunluğu asemptomatiktir. Bakteriürinin tersine, kandidürili hastaların çoğunluğunda kandidemi geliĢmez. Yapılan çalıĢmalarda kandidemi geliĢme oranı düĢük (%1-8) olarak saptanmıĢtır. Üriner kandida infeksiyonu olan hastalarda oluĢan semptomlar bakteriyel infeksiyonlarla benzerlik gösterir. Kandida sistitinde dizüri, idrar sıkıĢması, suprapubik hassasiyet ve nadiren ateĢ gibi yakınmalar bulunur. Piyelonefritte ateĢ, üĢüme-titreme, kostovertebral açı hassasiyeti ve/veya alt üriner sistem semptomları saptanır. Oligüri, strangüri, partikül pasajı ve/veya pnömatüri varlığı mantar topu gibi bir komplikasyonu düĢündürür. Kandidürili bazı hastalarda semptom olmayabilir. Örneğin inflamatuvar yanıtın olmadığı nötropenik hastalarda dizüri, sıkıĢma hissi ve yan ağrısı gibi yakınmalar nadirdir. Yoğun bakım ünitesinde yatan sedatize ve entübe hastalar yakınmalarını dile getiremezler. Üriner 48 kateteri olan hastalarda dizüri yakınması nadirdir ancak bu hastalarda bazen suprapubik hassasiyet ve yan ağrısı gibi semptomlar gözlenir. Kandida prostatiti nadir olarak rapor edilmiĢtir. Sıklıkla saptanan yakınmalar alt abdomen bölgesinde rahatsızlık, perine ya da simfizis pubis arkasında baskı, anorektal hissizlik ya da seksüel disfonksiyondur. Nadiren olgular apselerin eĢlik ettiği akut prostatit ya da amfizamatöz prostatit tablosuyla baĢvurabilir. Bu hastalarda ateĢ, üriner retansiyon ve hassas prostat saptanmaktadır. Nadir olarak rapor edilen diğer bir üriner kandida infeksiyonu akut ya da kronik kandida epididimiorĢitidir. Kandida epididimiorĢitli olguların tümünde büyümüĢ, hassas testisler ve/veya skrotal kitleler saptanmıĢ ve en sık saptanan risk faktörü kateterizasyon olarak bildirilmiĢtir. Durumu kritik olan hastalarda saptanan kandidüri semptomlara bakılmaksızın olası yaygın kandidiyaz göstergesi olarak kabul edilmelidir. Kandidemili olguların %16-80‟inde kandidürinin saptanabileceği ancak kandidürili hastada kandidemi geliĢme riskinin daha düĢük olduğunu belirtilmektedir. Kandidürili kritik hastalarda tanısal amaçla kan kültürü alınmalı, yaygın kandidiyaz açısından retina ve deri incelemesi yapılmalıdır. İdrar Analizi, Mikroskopi ve İdrar kültürü: Piyüri üriner kandida infeksiyonlarının tanısında yardımcı bir bulgudur. Ancak mesane kateteri olan hastalarda duyarlılığını ve özgüllüğünü kaybeder. Üriner kateterli hastaların çoğunluğunda idrarda lökosit saptanması nonspesifik bir bulgu olarak kabul edilmektedir. Mikroskopide maya saptanması üriner kandida infeksiyonunu iĢareti olabilir. Ġdrar örneğinin Gram boyama incelemesi yapılmalıdır. Gram boyamada Candida albicans ve daha az oranda görülen C. parapsilosis ve C. tropicalis gibi türler 4-10 µm çapında tomurcuklanan mayalar Ģeklinde görülür. Bu yapılara sıklıkla hifal elemanlar eĢlik eder. Antifungallere yüksek oranda dirençli olan C. glabrata 2-4 µm çapında olup gerçek veya psödohif oluĢturmaz. Ġdrarda kandida hiflerini içeren granüler silindirlerin saptanması renal parankim infeksiyonunun göstergesidir ancak nadiren görülen bir bulgudur. Rutin kültür teknikleri ile mayalar saptanır. Ancak C. glabrata‟nın kanlı agarda yavaĢ ürediği ve kolonilerin 48 saat veya daha fazla sürede oluĢtuğu unutulmamalıdır. Üriner kandida infeksiyonlarının tanısında koloni sayımının önemi yoktur. ÇeĢitli çalıĢmalarda idrarda herhangi bir konsantrasyonda saptanan bir kandidanın renal tutulumun göstergesi olduğu belirtilmiĢtir. 49 Görüntüleme Yöntemleri: Kandidürili hastalarda değerlendirme için ultrasonografisidir. görüntüleme önerilen yöntemlerine görüntüleme yöntemi de baĢvurulmalıdır. böbrek ve BaĢlangıç toplayıcı sistem Bununla birlikte piyelonefrit ya da perinefritik abseler bilgisayarlı tomografi (BT) ile daha iyi ayırt edilmektedir. Ayrıca BT ile perinefritik sıvı, dokularda oluĢan gaz ve obstrüksiyona neden olan mantar toplarının daha iyi görüntülendiği bildirilmektedir. Üriner kandida infeksiyonu tanısında manyetik rezonans görüntüleme ve renal sintigrafi ile deneyimler sınırlıdır. Tedavi: Asemptomatik Kandidürili Hastada Tedavi Önerileri: Ayaktan baĢvuran ve önceden sağlıklı olan hastada asemptomatik kandidüri saptanırsa antifungal tedavi verilmez ve predizpozan faktörlerin araĢtırılması önerilir. Bu amaçla ayrıntılı öykü, fizik muayene ve laboratuvar tetkikleri yapılmalıdır. AraĢtırmalar sonucunda bazen latent diabetes mellitus, genitoüriner sisteme ait yapısal bozukluklar, renal fonksiyon kaybı ve metabolik bozuklukların saptandığı bildirilmektedir. Predispozan faktörlerin saptanmadığı durumlarda, idrar kültür takibinin yeterli olacağı bildirilmekte ve kandidürinin kendiliğinden birkaç hafta ile birkaç ay içinde düzeldiği belirtilmektedir. Ayaktan baĢvuran veya hastanede yatan ve predizpozan faktörleri olan asemptomatik hastalarda kandidüri genellikle iyi seyirlidir. Bu hastalarda predispoze faktörler düzeltilmelidir (A-III). Diyabetik bir hastada serum glukoz seviyelerinin regülasyonuyla, benign prostat hiperplazisi ve hafif obstrüksiyon bulguları olan bir hastada α adrenerjik bloker ajanın verilmesiyle, antibiyotik alan bir hastada mümkünse antibiyotiğin kesilmesiyle, üriner kateteri olan bir hastada kateter değiĢtirilmesiyle ya da çıkartılmasıyla, çoğu hastada kandidüri kendiliğinden kaybolmaktadır. Kateter değiĢtirilmesi veya çıkarılması ile %20-40 oranında kandidürinin temizlendiği bildirilmektedir. Ayrıca bu hastalarda ürolojik bozukluk, renal apse ya da mantar toplarının araĢtırılması amacıyla böbrek ve toplayıcı sistem görüntüleme yöntemlerine baĢvurulmalıdır (B-III). Antifungal tedavi, infeksiyon yayılımı açısından yüksek risk grubu olan nötropenik hastalara, yenidoğanlara ve ürolojik giriĢim yapılacak hastalara önerilmektedir (A-III). Nötropenik hastalar ve yenidoğanlar yaygın kandidiyaz gibi tedavi edilmelidir. Ürolojik giriĢim uygulanacak hastalara, flukonazol 200400 mg (3-6 mg/kg) /gün veya klasik amfoteresin B (AmB-d) 0.3-0.6 mg /kg/gün giriĢimden önce ve sonra birkaç gün uygulanmalıdır (B-III). 50 Semptomatik Kandidüri Tedavi Önerileri: Sistit Tedavisi: Kandida sistiti tedavisinde birçok kandida türüne duyarlı olması, yüksek oranda suda çözünmesi, yüksek idrar konsantrasyonlarına sahip olması, hasta tarafından iyi tolere edilmesi ve ucuz olması nedeniyle seçilecek ilk ajan flukonazoldur. Diğer azollerin idrar konsantrasyonları düĢüktür ve sistit tedavisinde yararlı bulunmamıĢlardır. Flukonazol 200 mg (3 mg/kg)/gün iki hafta süreyle uygulanır (A-III). C. krusei, C. glabrata gibi flukonazol dirençli suĢlarda, AmB-d (0.3-0.6 mg /kg/gün) 1-7 gün veya oral flusitozin (4x25mg/kg/gün) 7-10 gün süreyle uygulanır (B-III). Flusitozin bir çok kandida suĢuna duyarlıdır ve idrar geçiĢi iyi olan bir ajandır. Ancak toksisitesi ve tek baĢına uygulanıldığında hızlı direnç geliĢimi bu ilacın kullanımını sınırlamaktadır. AmB-d mesane irrigasyon tedavisi genellikle önerilmez fakat flukonazol dirençli suĢların etken olduğu refrakter sistit tedavisinde yararlı olabilir (BIII). Piyelonefrit Tedavisi: Kandida piyelonefriti olan hastaların çoğunda seçilecek ajan flukonazoldür. Flukonazol 200400 mg (3-6 mg/kg) /gün iki hafta süreyle uygulanır (B-III). C. glabrata gibi flukonazol dirençli suĢlarda, AmB-d (0.5-0.7 mg /kg/gün) ve/veya flusitozin (4x25mg/kg/gün) iki hafta süreyle verilir. Dirençli suĢ tedavisinde flusitozin iki hafta süreyle tek baĢına da uygulanabilir (B-III). Lipid formulasyonlu AmB (LFAmB) preparatları ise hem idrar hem de renal doku konsantrasyonları düĢük olması nedeniyle kandida piyelonefriti tedavisinde ilk seçenek olarak düĢünülmemelidir. Ekinokandinler veya vorikonazol üriner sistem konsantrasyonlarının zayıf olması ve klinik veri azlığından dolayı kandida piyelonefriti tedavisinde günümüz için önerilmemektedirler. Piyelonefritle birlikte yaygın kandidiyaz Ģüphesi olan hastalar kandidemi gibi tedavi edilmelidir. Kandida Prostatiti Ve EpididimiorĢit Tedavisi: Kandida prostatiti tedavisinde cerrahi giriĢim yanında AmB ya da flukonazol kullanılması önerilmektedir. Antifungal ajanların dozları ve tedavi süresi konusunda ek çalıĢmalara gereksinim olduğu bildirilmektedir. Kandida epididimiorĢiti tedavisinde ise apse drenajı ve/veya orĢiektomi ile birlikte flukonazol ya da AmB ve/veya flusitozin önerilmektedir. Mantar Topları Tedavisi: Mantar topları üriner toplayıcı sistemin herhangi bir yerinde oluĢabilirler. Yenidoğan dıĢındaki hastalara kuvvetle önerilen tedavi yöntemi cerrahi giriĢimdir (B-III). Sistemik antifungal tedavide flukonazol 200-400 mg (3-6 mg/kg) /gün kullanılması önerilmektedir (BIII). Alternatif tedavide AmB-d (0.5-0.7 mg /kg/gün) ve/veya flusitozin (4x25mg/kg/gün) 51 uygulanabilir (B-III). Eğer perkütan yolla renal pelvise, üreterlere ve mesaneye direkt olarak girilebilirse, sistemik antifungal tedavi ile birlikte lokal AmB-d irrigasyon tedavisi yararlı ek tedavi uygulanması önerilmektedir (B-III). Semptomlar kaybolana ve idrar kültürü negatifleĢene kadar tedavi sürdürülmelidir (B-III). Klinik Olarak Stabil Olmayan Kandidürili Hastada Tedavi Önerileri: Klinik olarak stabil olmayan hastaya semptomlara bakılmaksızın kandidemi tedavisi uygulanmalıdır. KAYNAKLAR 1. Achkar JM, Fries BC. Candida infections of the genitourinary tract. Clin Microbiol Rev 2010; 23(2): 253-273. 2. AktaĢ F. Kandidüri ve üriner sistem kandidiyazı. Hastane Ġnfeksiyonları Dergisi 2008; 12: 191-197. 3. Alvarez-Lerma F, Nolla-Salas J, Leon C, Palomar M, Jorda R, Carrasco N, et al. Candiduria in critically ill patients admitted to intensive care medical units. Intensive Care Med 2003; 29: 1069–1076. 4. Avkan-Oguz V, Yapar N, Avci M, Mermut G, Pullukcu H, Sacar S, Sayin-Kutlu S, Cetin B, Ertugrul B (on behalf of the West Anatolian Fungal Infection Study Group). “Management of Candiduria: An Interview Schedule”, European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Poster number: P1735. Helsinki – Finland, 2009. 5. Berrouane YF, Herwaldt LA, Pfaller MA. Trends in antifungal use and epidemiology of nosocomial yeast infections in a university hospital. J Clin Microbiol 1999; 37(3): 531-537. 6. Bougnoux ME, Kac G, Aegerter P, d'Enfert C, Fagon JY; CandiRea Study Group. Candidemia and candiduria in critically ill patients admitted to intensive care units in France: incidence, molecular diversity, management and outcome. Intensive Care Med 2008; 34(2): 292-299. 7. Dizbay M, BaĢ S, Gürsoy A, ġimĢek H, Maral I, AktaĢ F. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Yoğun Bakım Ünitelerinde 2006-2007 Yıllarında Saptanan Ġnvazif Araç ĠliĢkili Ġnfeksiyonlar Turkiye Klinikleri J Med Sci 2009; 29(1): 140-145. 8. Fisher JF, Kavanagh K, Sobel JD, Kauffman CA, Newman CA. Candida urinary tract infection: pathogenesis. Clin Infect Dis 2011; 52 (S6): S437-S451. 9. Fisher JF, Sobel JD, Kauffman CA, Newman CA. Candida urinary tract infections-treatment. Clin Infect Dis 2011; 52 (S6): S457-S466. 52 10. Kauffman CA, Fisher JF, Sobel JD, Newman CA. Candida urinary tract infections-diagnosis. Clin Infect Dis 2011; 52 (S6): S452-S456. 11.Nayman Alpat S, ÖzguneĢ I, Ertem OT, Erben N, Doyuk Kartal E, Tözun M, et al. Evaluation of risk factors in patients with candiduria. Mikrobiyol Bul 2011; 45(2): 318-324. 12. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48(5): 503-535. 13. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med 1999; 27: 887-892. 14. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in combined medical-surgical intensive care units in the United States. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21(8): 510-515. 15. Rivett AG, Perry JA, Cohen J. Urinary candidiasis: A prospective study. Urol Res 1986; 183-186. 16. Sobel JD, Fisher JF, Kauffman CA, Newman CA. Candida urinary tract infections-epidemiology. Clin Infect Dis 2011; 52 (S6): S433-S436. 17. ġahin HE, Kandemir Ö, Göksu M, Karaçorlu S, Kaya A. Yoğun bakım hastalarından gönderilen idrar örneklerinde kandidüri oranı ve kandidemi. FLORA 2011; 16 (2): 77-81. 18. Weinberger M, Sweet S, Leibovici L, Pitlik SD, Samra Z. Correlation between candiduria and departmental antibiotic use. J Hosp Infect 2003; 53(3): 183-186. 53 GENĠTAL KANDĠDA ĠNFEKSĠYONLARI Dr. Aslı GÖKER Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Manisa Genital kandida infeksiyonları en sık görülen alt genital sistem infeksiyonlarından biridir. Kadınların üçte ikisinin hayatlarında en az bir defa genital kandida infeksiyonu geçirdikleri bildirilmektedir. Bir yıl içinde en az dört defa infeksiyon geçirilmesi rekürren vulvovajinal kandidiyaz olarak adlandırılır ve sıklığı %5 olarak bildirilmiĢtir. Vulvovajinal kandidiyaz kadında tıbbi bir rahatsızlık olmanın dıĢında kendine güven duygusunu da zedelemekte, disparoni, cinsel isteksizlik gibi psikoseksüel problemlere yol açmakta ve yaĢam kalitesini olumsuz etkilemektedir. Genital kandida infeksiyonlarının en sık sebebi Candida albicans (%85-90) olup bunu Candida glabrata (%5-10) ve sonra Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida kefyr ve Candida guilliermondii takip etmektedir. Candida glabrata özellikle reküreen infeksiyonlarda kültürlerde izole edilmiĢtir. Kadınların %15-20‟de asemptomatik kolonizasyon mevcuttur ve esas olarak barsak florası kandida rezervuarı olarak görev yapmaktadır. Genital kandida için en önemli risk faktörleri gebelik, geniĢ spektrumlu antibiyotik kullanımı, eĢlik eden cinsel yolla bulaĢan hastalıklar, immunosupresyon, dar ve terleten çamaĢır kullanımı, diyabetes mellitus, Addison hastalığı, tiroid fonksiyon bozukluklarıdır. Puberte öncesi dönemde kandida infeksiyonu nadirdir ve bu grupta predispozan faktör yok ise ampirik antifungal tedavi endikedir. Vulvovajinal kandidiyazın belirtileri yanma ve kaĢıntı olup bunlar özellikle cinsel iliĢki sonrası artıĢ gösterirler. Bulgular vulvada eritem ve ödem, beyaz renkli peynir kıvamında vajinal akıntı ve eritemli vajina epitelidir. Ayırıcı tanıda kontakt dermatit, vulvit, fizyolojik vajinal mukus artıĢı, sperm allerjisine bağlı vajinit, antifungale karĢı reaksiyon gibi etkenler dıĢlanmalıdır. Hastadan ayrıntılı bir anamnez sonrası antibiyotik, sistemik steroid, oral kontraseptif kullanımı mutlaka sorgulanmalı, vajinal duĢ alıĢkanlığı, diyet ve cinsel iliĢki alıĢkanlıkları da belirlenmelidir. Ġnspeksiyon sonrası özellikle rekürren vakalarda vajinal ve vulvar kültür alınmalıdır. Vajina pH‟nın bazik olarak belirlenmesi de yol göstericidir. Vulvovajinal kandidiyazda tedavi intravajinal ve oral olarak uygulanmaktadır. Lokal tedavilerde botokonazol, klotrimazol, mikonazol, nistatin, tiokonazol, terkonazol tercih edilirken oral ajanlar flukonazol ve ketokonazoldür. Vajinit tedavisinde ovül tedavisi ön 54 plandayken vulvitlerde ovül ile krem kombinasyonu daha uygun görülmektedir. Gebelik döneminde mikonazol preparatları güvenle kullanılabilmektedir. Erkek partnerde kandida pozitifliği %5-25 olup erkeğin tedavisinin rekürense katkısı bulunamamıĢtır. Günümüzde Anethum graveolum gibi probiyotikler, zafirlukast, çay ağacı özütü, saponinler, borik asit gibi alternatif tedavi yöntemleri de kullanılmakta, reküren vulvovajinal kandidiyaz için aĢı geliĢtirme araĢtırmaları yürütülmektedir. 55 DERĠ VE EKLERĠNĠN KANDĠDA ĠNFEKSĠYONLARI Dr. Gülsüm GENÇOĞLAN Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı, Manisa Kutanöz Kandidiyaz (Monilyasis): Kandidiyaz dünyanın her yerinde en sık görülen fırsatçı mikozdur. Nemli deri bölgeleri, üst solunum yolu ve vulvavajen mukozasında oluĢan yüzeyel mantar infeksiyonudur. Ana patojen mantar Candida albicans olup deri, mukoza ve tırnaklarda hastalığa neden olurlar. Genel olarak infantil dönem ve yaĢlılıkda daha çok görülürler. Candida albicans genellikle saprofit olarak bulunurken, uygun çevrenin oluĢması veya konağın direncinde zayıflaması durumunda prolifere olarak patojen hale geçebilir. Kandida infeksiyonunu tetikleyen faktörler; mekanik (travma, takma diĢ, obesite, yanık, infeksiyon), nutrisyonel (avitaminosis, demir eksikliği gibi..), fizyolojik (yenidoğan, hamilelik, ileri yaĢ), immun sistemi etkileyen sistemik hastalıklar (diyabet, hipoparatiroidizm, Addison hastalığı, malignite, immun supressif tedavi, akrodermatitis enteropatika, HIV infeksiyonu gibi...), iatrojenik (bakteriyel florayı bozan ilaçlar, steroid, katater, çeĢitli protezler gibi..) Ģeklindedir. Candida albicans deri (intertrigo, erosyo interdijitalis blastomiçetika, follikülit, diaper dermatiti, perianal kandidiyaz, konjenital kutanöz kandidiyaz, neonatal kutanöz kandidiyaz, jeneralize kutanöz kandidiyaz), tırnak (onikomikozis, paroniĢi) ve mukozalarda (oral ve genital) farklı lezyonlara neden olabilir. Ek olarak, Candida albicans konak defansı kırıldığında Ģiddetli, yıkıcı, dissemine hastalığa yol açabilir (sistemik kandidiyaz). Nadiren diğer kandida türleri ile de meydana gelen kandida infeksiyonları primer ya da sekonder olarak ortaya çıkabilir. Epidermis mikroorganizmaların deriye invazyonunu önleyen primer bir bariyerdir. Epidermal bariyer fonksiyonu onun yapısal özellikleri yanında mikrobiyal flora ile de iliĢkilidir. Akut ve kronik deri hasarı, canlı veya cansız çevresel etkenler ve antimikrobiyal ajanlar deri florasını değiĢtirebilir, böylece kalıcı ve geçici florayla infeksiyona yatkınlık oluĢur. Deri Kandidiyazı: İntertrigo: Koltuk altları, kasıklar, göğüs altları gibi intertriginöz bölgelerde ortaya çıkar. Sınırları net, eritemli, papülo-skuamöz, kenarlarında vezikül ve püstüller bulunan eksüdatif plaklar Ģeklinde ortaya çıkar. Obez ve diabetik hastalarda daha fazla görülür. Katlantı alanları ve nemli bölgeleri tutma eğilimindedir. KaĢıntıdan çok yanma hissi ön plandadır. 56 Diyaper Kandidiyaz: Çocuklardaki kutanöz kandidiyazların çoğu bez bölgesinde yerleĢir. Diyaper kandidiyaz benign olmakla birlikte, rekürrensler göstermesi sebebiyle önemli bir sağlık sorunu oluĢturmaktadır. Çocuk bezi bölgesinin (napkin bölge, diyaper bölge) nemli ve ılık olması yanında, idrar ve feçesle kirlenmesi deri pH‟sını ve florayı değiĢtirerek mikroorganizmaların üremesi için uygun ortam sağlamaktadır. Bez bölgesine uygulanan topikal steroidler klinik özellikleri değiĢtirmesi yanında, kandidaların üremesini de kolaylaĢtırır. Ayrıca bakteriyel flora, topikal veya sistemik antibiyotiklerle baskılanmıĢ ise yine mayaların üremesi kolaylaĢır. Diyaper kandidiyazlı çocukların çoğunda geniĢ spektrumlu antibiyotik kullanım öyküsü vardır. Erosio İnterdigitalis Blastomycetica: Su ile fazla temas halinde olan kiĢilerin el ve bazen de ayak parmakları arasında eritemli, ödemli, masere ve fissüre lezyonlar Ģeklinde ortaya çıkar. Generalize Deri Kandidiyazı: Gövdede ve ekstremitelerde yaygın eritemli skuamlı ya da vezikülo-püstülöz plaklar Ģeklinde görülür. Kandida Granülomu: Nadirdir. Genellikle çocuklarda görülür. Granülomatöz veya ülserleĢen nodüler lezyonlar Ģeklinde gözlenir. Perianal Kandidiyaz: Anüs çevresinde kaĢıntılı, eritemli, masere ve fissüre lezyonlarla kendini gösterir. Tekrarlama eğiliminde olup tedavisi güçtür. Kandidal Paronişi: Elleri sık suya maruz kalan ya da manikürle travmatize edilmiĢ, bariyer fonksiyonu bozulmuĢ periungual derinin kandidial infeksiyonudur. Deri bariyer fonksiyonu kısa sürede düzelmediğinden ve hastalar rutin alıĢkanlıklarını sürdürme eğiliminde olduğundan tekrarlayan ataklarla seyreder. Bu ataklar sonrasında tırnak distrofisi ve kandidal onikomikoz geliĢebilir. Mukozal Kandidiyaz: Perleche: Ağrı ve yanma hissi ile birlikte alt ve üst dudağın birleĢme yerlerinde eritemli, ödemli, fissüre lezyonlarla karakterizedir. Hastanın tükrük irritasyonu sonucu ortaya çıktığı düĢünülmektedir. Kandidalar lezyon üzerine sekonder olarak yerleĢip klinik durumun sebat etmesine neden olur 57 Pamukçuk (Muguet): En sık rastlanan kandidiyaz tipidir. Bakımsız, zayıf, immunitesi iyi olamayan çocuklarıda, kemaoterapi alan hastalarda ve yenidoğanlarda ağız içinde süt kalıntısı görünümünde beyazgri renkte zarımsı plaklar Ģeklinde ortaya çıkar. Bu zarımsı plaklar kaldırıldığında alt yüzde eritemli, kanamalı alanlar görülür. Glossit: YaĢlılarda ve sindirim sistemi rahatsızlığı olanlarda sık görülür. Dilde papillalar atrofik olabilir, derin fissürler gözlenebilir. Bazen dil üzerinde gri renkli zarımsı plaklar bulunabilir. Dilde yanma ve ağrı hissi vardır. Hem kandidal glossit hem de muguetin lökoplaki ve oral liken planustan ayırıcı tanısının yapılması gerekir. Vaginal Kandidiyaz: Hamile, diabetik veya oral kontraseptif kullanan kadınlarda sık görülmekle birlikte, bu alanı sürekli yıkama ve temizleme eğiliminde olan kadınlarda yukarıdaki durumlar olmadan da ortaya çıkabilir. Vagina mukozasında eritemli, ödemli, üzerlerinde veziküller, püstüller bazen de gri-beyaz renkte zarımsı örtü bulunan lezyonlar Ģeklinde ortaya çıkar. ġiddetli vaginal kaĢıntı ve beyaz koyu kıvamlı akıntı yakınması ön plandadır. Çoğu kez sadece vajinal mukozaya sınırlı kalmayıp inguinal kıvrım ve labiumlarda da deri kandidiyazi eĢlik eder. Bu durumun yarattığı yoğun kaĢıntı hissi aynı zamanda sosyal sıkıntıya yol açar. Hasta, eĢi ile birlikte tedavi edilmelidir. Tırnak Kandidiyazı: Klinik olarak su ile fazla temas eden ya da nemli kalan ellerde ortaya çıkar. Tekrarlayan kandidial paroniĢi sonrası tırnak tutulumu Ģeklinde ortaya çıkabileceği gibi dermatofitlerde olduğu gibi tırnak distal uçtan baĢlayıp proksimale doğruda ilerleyebilir. Genellikle tam kat tutulumu yaparak tırnağı kalınlaĢtırır, sertleĢtirir, rengi tipik olarak beyazdır. Genellikle tırnak çevresindeki deride ağrı, eritem, ödem (perioniksiz) tabloya eĢlik eder. HIV pozitif hastalarda proksimal onikomikoz Ģeklinde ve çok sayıda tırnak tutulumu ile karĢımıza çıkar. Pseudomonas aeruginosa infeksiyonu eklendiğinde tırnağın rengi yeĢile dönüĢür. Mukokutanöz kandidiyaz: Ġmmun yetmezliği olan kiĢilerde deri, mukoza ve tırnaklarda görülen inatçı kandida infeksiyonudur. Kutanöz ve sistemik infeksiyonlarla birlikte ortaya çıkabilir. Kandidid: Kandida‟ lara karĢı geliĢen hipersensitivite reaksiyondur. Lezyonlarda Kandida‟ ya rastlanmaz. 58 KAYNAKLAR 1. Seçkin D, Baba M. Kandidiyazın Kliniği. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005, 1(13):16-22. 2. Sarıcaoğlu H. Diaper Area Infections in Children. Journal of Current Pediatrics 2008; 6: 31-9. 59 GASTROĠNTESTĠNAL SĠSTEMĠ TUTAN KANDĠDA ENFEKSĠYONLARI Dr. ġebnem ġENOL Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı- Manisa GiriĢ: Mantar infeksiyonlarının klinik önemi geçen yüzyılın son yarılarında daha fazla dikkati çekmiĢtir. Bunun en büyük nedeni son 20-30 yıldır HIV infeksiyonu, transplantasyonlar, ağır kemoterapi, immün sistemi baskılayıcı ilaçların yaygın kullanımı nedeni ile bağıĢıklık sistemi baskılanmıĢ hasta sayısına paralel olarak artan fungal infeksiyon insidansıdır. Bu tırmanıĢın 21. yüzyılda da süreceği malumdur. Çünkü biyolojik ajanlar gibi spesifik bağıĢıklığı baskılayıcı tedavi yöntemi günlük pratiğimize girmekte, ayrıca yaygınlaĢan antifungal kullanımı beraberinde antifungal direncini getirmektedir. Candida türleri insanlarda en yaygın fungal patojendir. Kandidalar hemen her sistemi tutan infeksiyonlara neden olurlar. Kandidalar oral ve gastrointestinal flora elemanı olarak bulunmalarına rağmen oral ve gastointestinal kandidiyaz dünyada milyonlarca insanı etkileyen yüksek maliyetli tedavilere neden olan mortal seyredebilen, morbiditesi yüksek bir hastalıktır. Patogenez: Gastrointestinal sistemin flora elemanı olan Candida türleri gastrointestinal sistem boyunca en sık oral kavite ve özofagusta infeksiyona neden olur. Kandida infeksiyonu olabilmesi için flora elemanının patojen sinyaller vermesi ve bağıĢıklık sistemini harekete geçirmesi gerekmektedir. Kandidaları patojen olarak tanıyan bağıĢıklık hücreleri makrofajlar, dendritik hücreler ve nötrofillerdir. Moleküler araĢtırmalar ile fagositer hücreler tarafından kandidaların tanınması, antijen olarak sunulması ve miyeloperoksidaz ve hidrojen peroksit üretim mekanizmaları ile ortadan kaldırılması açıklanmıĢtır. Lenfositlerin kandidalara karĢı savunmadaki rolü net olarak açıklanmıĢ olmamasına rağmen, kandidaların önemli antijenik yapısı olan manan lenfosit yanıtını güçlü olarak uyarır. Ayrıca kronik mukokutanöz kandidiyaz (KMK) ve AIDS gibi lenfosit yanıtını bozan durumlarda kandidaların ciddi bir sorun olduğu gerçektir. Günümüzde bağıĢıklık hücreleri – epiteliyal hücreler – mantar hücreleri arasındaki karmaĢık iliĢkiler bütününün hastalık hali ve kommensal hal arasındaki farkı belirlediği düĢünülmektedir. Bu karmaĢık ve hayli enteresan süreç henüz tam olarak tanımlanmamıĢtır. Yeni tanımlanan bir grup T hücrenin epiteliyal hüceleri hedef alan sitokinler salgılayarak mukozal bariyerin devamında önemli rol oynadığı düĢünülmektedir. 60 Oral Kandidiyaz: Candida infeksiyonları HIV pozitif hastalarda en sık karĢılaĢılan oral problemdir. HIV pozitif hastaların %50‟si, AIDS‟li hastaları %90‟ında oral kandidiyaz görülür. Bunun yanı sıra kanserlilerde, anne sütü alan bebeklerde, yaĢlılarda (özellikle takma diĢlerin neden olduğu stomatitlere ek olarak), inhaler steroit kullananlarda görülen lezyonlardır. Dil, yanak mukozası, sert damak ve jinjivada görülen bazen de farinkse uzanan lezyonlar, beyaz yama tarzında mukozadan hafif kabarık plaklar Ģeklinde görülür. Bu plaklar dökülmüĢ epitelyum hücreleri, lökositler, kandidalar ve oral flora bakterilerinden oluĢur. Plaklar kaldırılmaya çalıĢıldığında kanama olur. AIDS hastaları dıĢındaki gruplarda infeksiyon kendini sınırlama eğilimindedir. Mukozal lezyonların tipik görünümü tanı koydurucudur. Ancak özellikle nötropenik hastalarda HSV lezyonlarından ayırt edebilmek için sürüntü örneklerinden doğrudan mikroskopi ve kültür kandida infeksiyonu tanısını koydurur. Flukonazol oral kandidiyazın tedavisinde iyi bir seçenektir. Özellikle AIDS hastalarında sık relapslar ve tekrarlayan tedaviler, profilaktik kullanımlar, flukonazol direncini beraberinde getirir. Bu durumlarda amfoterisin B, kullanılabilir. Ayrıca özellikle HIV pozitif hastalar dıĢında oral amfoterisin B solüsyonu, nistatin süspansiyonu; ketokonazol, itrokonazol veya flukonazol tablet kullanılabimektedir. ÖZOFAGEAL Kandidiyaz: Özofagus mukozası ve submukozasında kandida türleri ile oluĢan infeksiyona Kandida özofajiti adı verilir. Altta yatan sistemik veya lokal bir hastalık olmaksızın kandida özofajitinin ortaya çıkması çok nadirdir yayınlarda kandida özofajiti tanısı koyulan olguların %2-20‟sinde herhangi bir risk faktörü tanımlanmamıĢtır. Kandida türleri HIV (+)‟lerde oldukça sıktır. HIV (-) hastalara yapılan üst GIS endoskopilerinde % - 0,9 sıklığında kandida özofajiti tanısı koyulurken HIV (+) hastalarda bu oran % „ yükselmektedir. HIV dıĢında bazı antineoplastik ajanların, lokal ve sistemik steroitlerin kullanımı kandida özofajitine yatkınlığı arttırmaktadır. Diyabet, malinite, transplantasyon, malnütrisyon, alkolizim, ileri yaĢ gibi kronik immün süpresyon durumlarında da kandida özofajitine rastlanablir. Reflü özofajiti genelde kandida özofajiti ile birliktedir. Burada unutulmaması gereken bir durum da reflü hastalarında kullanılan proton pompa inhibitörleri ve H2 resptör antagonistlerinin tedavide verilen azol türevlerinin emilimini azalttığıdır. Klinik bulgular diğer özofajitler ile benzerdir. Disfaji, odinofaji, substernal, boyun ön yüzü ya da epigastriumda hissedilen yanıcı olarak tarif edilen ağrı en yaygın yakınmalardır. Odinofaji katı veya asiditesi fazla yiyecekler ile daha belirgindir. Yutma olmaksızın odinofaji de 61 olabilir. Özellikle HIV(+) hastalarda hemen her zaman oral kandida infeksiyonları ile birliktedir. Hastalarda bulantı- kusma ve hematemez de görülebilir. Sağlıklı popülasyonda özofagusta %20 oranında kandida kolonizasyonu saptanabilmektedir. Kandida türleri arasında en sık rastlanan tür C.albicans‟tır. C.tropicalis, C.krusei ve C.stellatoidea özofajite neden olan diğer türlerdir. C.albicans ve C.albicans dıĢı türler arasında risk faktörü, prognoz ve tedavi yanıtı arasında değiĢiklik gözlenmemiĢtir. Özofajit tanısında altın standart endoskopi ile alınan biyopsi örneklerinin kültüründe Candida spp. üremesi veya histopatolojik olarak incelenmesi ile mantar elemanlarının görülmesidir. Endoskopide lezyonlar genellikle özofagusun alt üçte birlik bölümünde görülür. Ġnfeksiyonun ağırlığına göre lezyonlar dört evrede değerlendirilir. Birinci evrede mukozada sadece mukozal hiperemi vardır, ödem de eĢlik edebilir. Lezyon ilerledikçe (2. evre) ve enflamasyon arttıkça mukozada beyaz plaklar oluĢmaya baĢlar. Üçüncü evrede gri nekrotik tabanlı ülserasyonlar olarak görülürken dördüncü evrede kanama ya da perforasyon bulguları görülür. Hastalarda endoskopik bulgular ile kliniğin Ģiddeti arasında her zaman paralellik gözlenmez. Ayırıcı tanıda Barret özofagusu, özellikle HIV(+) hastalarda CMV ve HSV özofajiti düĢünülmelidir. Endoskopik görünüm, ayırt edici özelliklere sahip olsa da kesin tanı kültür ve histopatoloji ile koyulmalıdır. Tedavide parenteral azol türevleri, azol dirençli olgularda amfoterisin B kullanılabilir. Ġnvazif kandida infeksiyonu olarak değerlendirilmeli ve sistemik antifungal tedavi uygulanmalıdır. Tedavi süresi 2-3 haftadır. Diğer Gastrointestinal Sistem Kandidiyazları: Oral mukoza ve özofagus dıĢında kalan gastrointestinal sistem bölümlerinde kandidaya bağlı infeksiyonlar nadirdir. Örneğin gastrik kandidiyaz sadece bağıĢıklık sistemi baskılanmıĢ kanser hastalarında genellikle tesadüfen tanı koyulan bir durumdur. Mukozal ülserasyon gastrik kandidiyazda en sık gözlenen lezyondur. Ancak bunların kronik gastrik ülserin üzerinde geliĢen kandida infeksiyonu olup olmadığı bilinmemektedir. Ġntestinal kandidiyaz tartıĢmalı bir durumdur. Özellikle mukozal ülserasyon olmayan, AIDS ve kanser hastalarında kolonizasyon veya infeksiyon ayrımını yapmak çok zordur. Bazı çalıĢmalarda bu hastalarda gastrointestinal sistemin kandida ile kolonizasyonunun kilo kaybı, baĢ ağrısı, diyare ve halsizlik gibi bazı semptomlara yol açabileceği söylenmektedir. Ancak bu konuda titiz çalıĢmalar yapılmalıdır. BağıĢıklık sistemi sağlam hastalarda özellikle yaĢlılarda ve yenidoğanlarda kandidaların antibiyotikle iliĢkili ishale neden olabileceğini bildiren bazı yayınlar mevcuttur. 62 KAYNAKLAR 1. Bhaijee F, Subramony C, Tang SJ, Pepper DJ. Human Immunodeficiency Virus-Associated Gastrointestinal Disease: Common Endoscopic Biopsy Diagnoses. Patholog Res Int. 2011 Apr 26;2011:247923. 2. Danna PL, Urban C, Bellin E, et al. Role of Candida in pathogenesis of antibioticassociated diarrhoea in elderly inpatients. Lancet 1991;337:511. 3. Fidan F, Uslan Ġ, Çetinkaya Z, Sezer M, Kara Z, Ünlü M. Ġnhale Steroid Kullanmakta Olan ve Tedavilerine Kısa Süreli Sistemik Steroid Eklenen Hastalarda Özefagial Kandidiyaz Prevalansı; Kocatepe Tıp Dergisi, Cilt 7 No: 1, Ocak 2006. 4. Kliemann DA, Pasqualotto AC, Falavigna M, Giaretta T, Severo LC. Candida esophagitis: species distribution and risk factors for infection. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2008 SepOct;50(5):261-3. 5. Kumamoto CA, Pierce JV. Immunosensing during colonization by Candida albicans: does it take a village to colonize the intestine? Trends Microbiol. 2011 Jun;19(6):263-7. Epub 2011 Feb 25 6. Levine J Dykoski RK Janoff EN. Candida-associated diarrhea: a syndrome in search of credibility; Clin Infect Dis. 1995 Oct;21(4):881-6. 7. Parm U, Metsvaht T, Sepp E, Ilmoja ML, Pisarev H, Pauskar M, Lutsar I. Risk factors associated with gut and nasopharyngeal colonization by common Gram-negative species and yeasts in neonatal intensive care units patients. Early Hum Dev. 2011 Jun;87(6):391-9. 8. Richardson MD, Warnock DW. Fungal Infection Diagnosis and Management. 3th ed. Oxford UK: Blackwell, 2003: 198-199 9. Sankaranarayanan VS. Role of Candida in indirect pathogenesis of antibiotic associated diarrhoea in infants. Mycopathologia 1996;135:145. 63 KANDĠDA’ YA BAĞLI KAN DOLAġIMI ĠNFEKSĠYONLARI Dr. YeĢim TAġOVA Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Adana Epidemiyoloji: Kan dolaĢımı infeksiyonları etken ne olursa olsun hastane infeksiyonları ve immunsuprese hastalarda en korkulan infeksiyonlardır. Sepsis olgularında mantarların 1979‟dan 2000 yılı arasında % 207 artıĢ göstermesi endiĢe verici bir geliĢmedir (1). Kandidemi Amerika BirleĢik Devletleri hastanelerinde 1995-2002 yılları arasında nozokomiyal kan dolaĢımı infeksiyonlarında dördüncü sırayı alarak hastanelerde en sık karĢılaĢılan invazif mantar infeksiyonu olarak yerini almaktadır (2). Bu sıralama ülkemizde özellikle üçüncü basamak pek çok hastanede de artık bilinen ve belgelenen bir bulgudur. Kan kültüründe Candida raporu çoğu hastada dissemine kandidiyazın bir belirtisi diğer hastalarda da intravasküler kateter kontaminantı olabilir. Ancak bu pozitif sonuç klinisyenin kaynağı hemen araĢtırması ve tedaviyi değerlendirmesi için önemli bir bir uyarıdır. Bununla birlikte halen kan kültürlerinde kandidemiyi saptama oranı %50‟dir (3). Kandida infeksiyonlarında bugünlerde en sıcak gündem herkesin gözü önünde gerçekleĢen albikan /non-albikan Ģiftidir. Pfaller ve arkadaĢlarının 10,5 yılı içeren ( 1997-2007 ) 41 ülkeden 142 merkezden topladıkları 256 882 Candida suĢu ile yaptıkları çalıĢmada yıllar içindeki değiĢim Ģekil 1‟de gösterilmiĢtir (4). Yine 2019 kan izolatının incelendiği bir diğer çalıĢmada da non-albikanlar %54 ile öne geçmiĢtir. (5). Non-albikan kandidalarının dağılımında C.glabrata ve C.parapsilosis’i C.tropicalis ve C.krusei izlemektedir. Candida türlerinin dağılımının bilinmesi tedavide özellikle önemlidir. Antifungal duyarllılık türlere göre tahmin edilebilir. C.krusei flukonazol direnci, C.glabrata’da değiĢen oranlarda flukonazol direnci, C.parapsilosis’de yüksek ekinokandinlerde MĠK değerleri gibi değiĢkenlerin değerlendirilmesi tedavinin zamanında ve etkin olarak baĢlanmasında önemlidir (6). Tablo 1‟de Candida türlerine göre antifungallerin öngörülen duyarlılık profilleri verilmiĢtir. C.glabrata kandidemilerde hemen C.albicans‟dan sonra gelerek % 20-24‟lük oranı ile önemli bir fırsatçı mantardır. Tüm Candida türleri gibi biyofilm yapabilir. Hastanın yaĢının artması ile C.glabrata fungemileri arasında doğru orantı dikkat çekicidir (6). C.parapsilosis ise daha çok genç hastalarda ve yenidoğan yoğun bakımlarında (özellikle düĢük doğum tartılı, 64 premature bebeklere) sorun olan bir mantardır. Mukoza yerine daha çok deride bulunan C.parapsilosis de biyofilm yapar ve sıklıkla santral venöz kateter ve eklem protezlerini enfekte edebilir ki buda nozokomiyal infeksiyonlarda C.parapsilosis‟I öne çıkarır. Bunun diğer anlamı da infeksiyon kontrol önlemleri ile önlenebilir olmasıdır (6-8). Bunları takiben gelen C.tropicalis ve C.krusei daha sıklıkla hematolojik malinitesi olan veya kök hücre transplantı yapılan hastalarda kandidemi etkeni olarak görülür. Bu hastalarda azol profilkasisi ve preemtif tedavi bu türlerin artıĢından sorumlu tutulmaktadır (6-8). Kandidemi mortalitesi farklı hasta populasyonlarında % 30-81 arasında değiĢmektedir. Antifungal tedavideki ilerlemeler rağmen mortalitesi halen yüksek olan kandidemiler hastanede yatıĢ süresini ortalama 4,3 - 30 gün, maliyeti de ortalama 40 000 dolar arttırmaktadır (6). Kandidemide kaynak endojen (gastrointestinal sistem) veya nozokomiyal (intravasküler kateter) olabilir. Kontamine solusyonlar, sağlık personelinin elleri de olası kaynaklardır. Yanısıra localize infeksiyondan örneğin pyelonefritten kan yolu ile yayılabilir. Gastrointestinal sistem mukoza penetrasyonu nötropenik ve yoğun bakım hastalarında kandideminin en sık kaynağıdır. Bununla birlikte kandidemiye eĢlik eden pek çok risk faktörü çalıĢmalar ile ortaya konmuĢtur. Bu risk faktörleri tablo 2‟de gösterilmiĢtir. Hemen her yaĢta risk faktörleri taĢıyan hastalar kandidemi geliĢimi için aday olsa da özellikle < 1 yaĢ ve > 65 yaĢ aralıkları daha duyarlıdır (1). Nozokomiyal kandidemi için risk faktörlerinin araĢtırıldığı 113 hastanın değerlendirildiği bir vaka kontrol çalıĢmada Hickman kateteri, antiasitler, yoğun bakıma giriĢ, nosogastrik tüp ve antibiyotik verilmesi öne çıkan prediktörler olmuĢtur (7). Yoğun bakım hastaları özellikle cerrahi yoğun bakımlar kandidemilerin yarısının oluĢtuğu alanlardır. Travma ve yanık hastalarının yanısıra yenidoğanlar en baĢta gelen riskli grubu oluĢturmaktadır. Non-albikan kandida türlerinin yoğun bakımlarda giderek artıĢı da dikkat çekicidir. Özellikle santral venöz kateter ve flukonazole maruz kalma bu olasılığı arttırmaktadır. Yanısıra geniĢ spektrumlu antifungallere maruz kalma ve gastrointestinal cerrahi öyküsü non-albikan kandida sıklığının yanısıra flukonazol dirençli C.albicans ile geliĢen fungemi sıklığını da arttırmaktadır (8). Gerek yoğun bakım gerekse immunsuprese hastalarda kandida kolonizasyonunun kandidemi için risk faktörü olup olmadığı hala açık değildir. Kolonizasyon kandidemi için bağımsız risk faktörü olarak kabul edilir. Kolonizasyon ile kandidemi artıĢı randomize, büyük çalıĢmalar yapılmadığı için gösterilememek ile birlikte bazı küçük çalıĢmalarda gösterilmiĢtir (9). Ancak kandideminin kolonizasyona yol açan kandida türü ile geliĢtiği de gösterilmiĢtir (6, 10). 65 Klinik ve Komplikasyonlar: Klinik tablo hafif ateĢden sepsise kadar değiĢebilir. Hematojen yayılım sonunda birçok organın tutulumu ile akut dissemine kandidiyaz geliĢir. Kandidemi sonunda gözde infeksiyon (% 2-26, koryoretinit ± vitrit) deri lezyonları ve daha az olarak kaslarda abseler geliĢebilir. Kandidemili hastaların hemen hepsinde mutlaka dilatasyon sonrası oftalmatolojik muayene yapılmalıdır. Bu muayene hemen değilde antifungal tedavi baĢlanıp kandidemi için ön görülen tedavi süresinin sonunda tedavi, bitmeden yapılması önerilir. Antifungallerin çoğunun göz penetrasyonu iyi değildir. Yetersiz tedavi (uygun olmayan antifungal; örn ekinokandinler, yetersiz sure tedavi; 4-6 hf kadar uzayan tedavi gerekebilir) hastalığın progresyonuna yol açarak relapsa neden olabilir. Deri lezyonları eritemli zeminde, ağrısız püstüler lezyonlar lezyonlar Ģeklindedir. Aniden ortaya çıkan deri lezyonları vücutta herhangi bir yerde geliĢebilir. Ayrıca nodüler, nekrotik merkezli veya kolayca gözden kaçabilien hafif lezyonlar Ģeklinde de olabilir. Ciddi nötropenik hastalarda daha çok maküler tarzda lezyonlar geliĢebilir. Bu lezyonlardan alınan biyopsi tanı koymada önemlidir. Ayrıca endokardit, menenjit ve osteomyelit gibi komplikasyonlar da geliĢebilir. Fungal endokarditlerin 2/3‟ü etken Candida türleridir. Endokardit ve diğer komplikasyonların mortalitesi yüksektir (11,12). Tanı: Hızlı tanı erken tedaviye baĢlamada önemlidir. Morrell ve arkadaĢları kan kültürünün pozitif olmasından sonra > 12 saat geçikmenin mortaliteyi anlamlı olarak arttırdığını göstermiĢtir (%33 vs %11, p=0,018) (13). Hastanın özellikleri ve risk faktörlerine dayanarak pek çok hasta bu yönden yakın olarak takip edilmelidir. Klinik bulguların da eklenmesi ile tanı olasılığının arttırılması mümkündür. Ancak pek çok hastada bu bulgular gözden kaçabilmektedir. Bunlardan yola çıkarak erken dönemde tanısal iĢlemlerin yapılması ve izlenmesi vaktinde tedaviye baĢlanması için önemlidir (11,14). Altın standart kan kültürüdür. Fokal bulguları olan hastalardan alınan biyopsiler de ( deri lezyonları gibi) yararlıdır. Kan kültürleri sadece % 50 pozitif sonuç verir. Geri kalan hastada otopside kandida infeksiyon tanısı konabilir. Kan kültürlerinde pozitif sonuç oranı lizis – santrifügasyon tekniği ile arttırılmıĢtır. Yine BACTEC ve BactiAlert sistemleri ile de mantar izolasyonu arttırılmıĢtır. Ancak kan kültürlerinde sonuç alınması için 1-3 gün beklenmesi gereklidir. Buna ek olarak organizmanın identifikasyonu için 1-2 gün daha gerekir. Daha çabuk sonuç alınması için geliĢtirilen “peptit nükleik asit floresan in situ hibridiizasyon”- PNA-FISH, kültürün pozitifleĢmesinden sonra saatler içinde C.albicans ve C.galabrata‟yı identifye edebilir. Ayrıca Candida‟nın kolayca identifiye edilmesi için kullanılan türe spesifik enzimlerin olmasından yararlanılarak geliĢtirilen “CHOROMagar” besiyeri de kullanılabilir (6,12,14). 66 Kültür dıĢında Cryptococcus neoformans ve Zygomycetes mantarları hariç tüm mantarların tanısında kullanılabilen mantar hücre duvar komponenti β-D-glukan testinin pozitif prediktif değeri %86 olarak gösterilmiĢtir. Klinik, mikrobiyoloji ve radyolojik bulgular ıĢığında bu testin kullanımı yarar sağlamıĢtır (11,12,14). Antikor taramaya yönelik testler halen istenilen düzeyde değildir. Polimeraz zincir reaksiyonu ise ümit veren ama halen standartların oluĢmadığı tanı yöntemidir (11,14). Tedavi: Tedavinin temeli uygun antifungal ile uygun dozda hızla tedavinin baĢlamasıdır. Bu amaçla tedavide son dönemde çıkan kılavuzların ( IDSA 2009 ) ve uzman görüĢlerinin yer aldığı derlemelerin ( ESCMID Uzman görüĢleri ) gözönünde bulundurulması gereklidir (12,15). Nosokomiyal kandidemide mortalitenin yüksek olması ve 24 saatten sonra bile hastaların % 85‟I uygun antifungal tedavi almadıkları gözönüne alınırsa bir kan kültür pozitifliğinde bile tüm hastalarda edaviye baĢlanması önerilmektedir (16). Kandida türlerinin identifikasyonu için ek 1-2 gün daha gerektiği yukarda belirtilmiĢ idi. Buna göre hastanın risk faktörleri ve local epidemiyolojik verilere göre en olası etkene yönelik ve hemodinamik durumu gözönüne alınarak tedavi planlanmalıdır. Risk faktörleri içinde önceden azole maruz kalma durumu tedavi ajanın seçilmesinde kilit noktalardan biridir. Bu hastalarda azol dıĢındaki seçeneklerin öncelenmesi daha yaygın kabul görmektedir (12). Ancak azol naïf ve komplikasyonsuz sepsis olan hastalarda da flukonazol halen öncelenen ajandır. Bu durumdaki hastalarda amfoterisin B özellikle lipid formülasyonlarının kullanımı mümkündür ama özellikle ekonomik yönü bunu engellemektedir. Yine uzun süreli hastanede yatan ve daha once azol ile karĢılaĢmamıĢ hastada non-albikan kandida türlerinin de kolonizasyonunun artmıĢ olabileceği ve özellikle lokal verilerin bu yönde değerlendirilmesi gerekliliği de unutulmamalıdır. Bununla birlikte flukonazol almayan uzun süreli yatan hastalarda flukonazol direncinin geliĢtiğine dair kanıt yoktur ve flukonazol ve diğer azoller ilk tedavi için kullanılabilir. Ancak azol alan uzun süreli yatan hastalarda hastanın genel durumu ve yine local paterne göre belirlenmek sureti ile ekinokandinlerin öncelenmesi önerilir (12,15). Yoğun bakımda yatan, nötropenik olmayan ve azol naïf hastalarda böbrek ve karaciğer fonksiyonları gözönünde bulundurulmalıdır. Bu hastalarda komplikasyon sepsis durumunda flukonazol ancak daha ağır hastalarda ekinokandinlerin öncelenmesi tercih edilir. Nötropenik hematolojik malinitesi olan kandidemili hastalarda azol profilaksisi almıyorsa empirik tedavide kaspofungin, LAMB, vorikonazol daha önde önerilmektedir (12,16). Tür ayrımından sonra tedavi belirginleĢebilir. Buna göre C.albicans bağlı geliĢen kan 67 dolaĢımı infeksiyonlarında hasta hemodinamik olarak stabil, flukonazole maruz kalmadı ve komplikasyon yoksa ve duyarlı ise flukonazol kullanılabilir. Burada da flukonazol dozunun tam verilmesi önemlidir. Yükleme 12 mg/kg ve idamenin 6 mg/kg olacak Ģekilde ayarlanması gereklidir ( 800 mg ve 400 mg ). Uygun olmayan flukonazol dozu ölüm riskini 9 kat arttırır. Bu hastaya ekinokandin baĢlandı ve tedaviye yanıt Verdi ise hasta stabil olunca ve izolat duyarlı ise tedavinin flukonazole geçilmesi ekonumik olarak önerilir. C.glabrata infeksiyonlarında hasta komplikasyon yoksa flukonazole duyarlı ise yüksek doz flukonazol verilebilir. Ama hastanın genel durumu ve lokal veriler burada tedaviyi belirleyen en önemli faktörlerdir. Bu durumda flukonazol baĢlanacak ise dozun ≥ 800 mg/gün olması daha güvenli olarak görülmektedir. C.glabrata fungemilerinde ekinokandinlerin baĢlanması daha çok önerilmek ile birlikte flukonazol baĢlandı ve özellikle 400 mg gibi bir dozda baĢlandı ise ve yanıt alındı ise tedavinin devamı veya dozun 800 mg/gün veya tedavinin ekinokandine değiĢtirilmesi gibi seçeneklerin hastanın durumuna göre değerlendirilmesi önerilmektedir. C.krusei fungemilerinde ise ekinokandin ve vorikonazol tedavi seçenekleridir. C.parapsilosis fungemisinde her ne kadar klinik korelasyonu tam kurulamadı ise de ekinokonadin MĠK değerlerinin yüksek olması nedeni ile ağır infeksiyonlarda azol grubunun kullanımı önerilir. Eğer ekinokandinler ile tedaviye baĢlandı ve tedaviye yanıt alındı ise hastanın durumuna göre tedaviye devam edilebilir(12,16). Tedavi süresi klinik belirti ve bulgular çözüldükten sonra son pozitif kan kültüründen sonra 2 hafta tedavi önerilir. Kandidemi tanısı ile tedavi edilen hastalarda kandidiyal endoftalmit veya koryoretinit riski nedeni ile tedavi sonlandırılmadan oftalmatolojik muayene yapılması önerilir. Bu muayenenin çok erken yapılması yalancı negatif sonuca yol açabilir. Ġntravenöz kateter varsa çıkarılmalıdır. Kılavuz tel ile kateterin değiĢtirilmesi önerilmez (12,16). Nötropenik hastada LAMB veya ekinokandin gibi biyofilmlere etkili bir ajan kullanılıyorsa kar-zarar hesabı yapılarak kateterin bırakılabileceğini öne süren bir çalıĢma son dönemlerde yapılmıĢtır (17). 68 ġekil 1: Kandida infeksiyonlarında etkenlerin yıllara göre dağılımı (Kaynak 4) Kandida Enfeksiyonlarında Etkenlerin Yıllara Göre Dağılımı 80 70 60 50 40 30 20 10 0 C.albicans 70,9 62,9 65 1997-2000 2001-2004 2005-2007 Sütun1 C.nonalbicans 29,1 37,1 35 Tablo 1: Candida türleri ve antifungal duyralılıkları ( kaynak 6) Patojen AMB Flukonazol Ġtrakonazol Vorikonazol Ekinokandin ve Posakonazol C.albicans S S S S S C.tropicalis S S S S S C.parapsilosis S S S S S -I C.glabrata S-I SDD*-R S/I-R S-I S C.krusei S-I R S/I-R S-I S C.lusitaniae S-I S S S S * Doza bağlı duyarlılık 69 Tablo 2: Kandidemi için risk faktörleri (Kaynak 6,12). Yoğun Bakım Uzun süreli yoğun bakımda yatma Kandida kolonizasyonu, çoklu bölgede DüĢük doğum tartılı yenidoğan Santral venöz kateter Total parenteral nutrisyon GeniĢ spektrumlu antibiyotik kullanımı Yüksek APACHE skoru Akut renal yetmezlik, özellikle hemodiyaliz gerektiren Önceden cerrahi giriĢim, özellikle abdominal cerrahi Gastrointestinal system perforasyonu ve anatomic sızıntılar Ġmmunosupresyon, kortikosteroid tedavi dahil Diabetes mellitus Transplantasyon Pankreatit Ġmmunsuprese hastalar Hematolojik malinitesi olan hastalr Solid organ veya hematolojik kök hücre alıcıları Kemoterapötik ajan alan hastalar KAYNAKLAR 1. Pfaller MA, Diekema DJ: Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin. Microbiol. Rev. 20(1), 133–163 (2007). 2. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB: Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin. Infect. Dis. 39(3), 309–317 (2004). 3. Fridkin SK: Candidemia is costly: plain and simple. Clin. Infect. Dis. 41(9), 1240– 1241 (2005). 4. Pfaller MA, Diekema DJ, Gibbs DL et al. Results from the ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study, 1997 to 2007: a 10.5-Year Analysis of Susceptibilities of Candida Species to Fluconazole and Voriconazole as Determined by CLSI Standardized Disk Diffusion J. Clin. Microbiol. 2010, 48(4):1366-1377 70 5. Horn DL, Neofytos D, Anaissie EJ et al. Epidemiology and outcomes of candidemia in 2019 patients: data from the prosoective antifungal therapy alliance registry. Clin Infect Dis 2009;48:1695-1700. 6. Chang A, Neofytos D, Horn DL Candidemia in th 21st Centrury Future Microbiology. 2008;3(4):463-472. 7. Puzniak L, Teutsch S, Powderly W et al. Has the epidemiology of nosocomial candidemia changed? Infect Control Hosp Epidemiol 2004;25:628-632. 8. Playford EG, Marriott D, Nguyen Q et al. Candidemia in nonneutropenic critically ill patients: risk factors for non-albicans Candida spp. Crit Care Med 2008;36:2034-2038. 9. Wey SB, Mori M, Pfaller MA, Woolson RF, Wenzel RP: Risk factors for hospitalacquired candidemia: a matched case–control study. Arch. Intern. Med. 149(10), 2349–2353 (1989). 10. Pittet D, Monod M, Suter PM, Frenk E, Auckenthaler R: Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients. Ann. Surg. 220(6), 751–758 (1994). 11. Pappas PG: Invasive candidiasis. Infect. Dis. Clin. North Am. 20(3), 485–506 (2006). 12. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009; 48:503-35. 13. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH: Delaying the empiric treatment of Candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob. Agents Chemother. 49(9), 3640–3645 (2005). 14. Alexander BD, Pfaller MA: Contemporary tools for the diagnosis and managment of invasive mycoses. Clin. Infect. Dis. 43, S15–S27 (2006). 15. Bassetti M, Mikulska M, Viscoli C. Bench-to-bedside review: Therapeutic management of invasive candidiasis in the intensive care unit Cirtical Care 2010;14:244-256 16. Kullberg BJ, Verweji E, Akova M et al. European expert opinion on the management of invasive candidiasis in adults. Cllin Microbiol Infect 2011;17 (Suppl 5):1-12 17. Nucci M, Anaissie E, Betts RF et al. Clin Infect Dis 2010;51:295-303. 71 AZOLLER Dr. Çiğdem Banu ÇETĠN Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve Ġnfeksiyon Hastalıkları AD, Manisa Azoller sık kullanılan antifungal ilaçlardır ve imidazol ve triazol olmak üzere iki gruptan oluĢmaktadır. Ġmidazollerin kullanımı yüzeyel mantar infeksiyonları ile sınırlı iken, triazoller ise hem yüzeyel hem de invazif mantar infeksiyonların tedavisinde kullanılmaktadır. Triazoller etkilerini lanesterolü ergosterole dönüĢtüren lanosterol 14-alfa demetilaz enziminin inhibisyonu ile oluĢturmaktadır. Ġlk kullanıma giren birinci jenerasyon triazol grubunda flukonazol ve itrakonazol, ikinci jenerasyon triazoller arasında ise albakonazol, isavukonazol, ravukonazol, vorikonazol ve posakonazol bulunmaktadır. Ġkinci jenerasyon triazollerin hepsinin oral formları ve vorikonazol, isavukonazol, ravukonazolun ise iv formları da bulunmaktadır. Yapılan çalıĢmalar sonucunda vorikonazol ve posakonazolun klinik kullanımı onaylanmıĢtır. Vorikonazolun invazif aspergillozun primer tedavisinde, nötropenik olmayan olgularda kandidemi tedavisinde ve Scedosporium apiospermum ve Fusarium türlerinin oluĢturduğu ciddi invazif infeksiyonların kurtarma tedavisinde kullanımı FDA tarafından onaylanmıĢtır. Posakonazolun ise akut myeloid lösemi ve graft versus host hastalığı olan allojenik kök hücre nakil hastalarının Aspergillus ve kandida infeksiyonları profilaksisinde ve bağıĢık yetmezlikli hastalarda orofarengial kandidiyaz tedavisinde kullanımı FDA tarafından onaylıdır. Zigomikoz tedavisinde kullanılması ise onaylı değildir. Vorikonazol ve posakonazolun metabolizma ve emilim oranlarının olgular arasında değiĢkenlik gösteriyor olmasının yetersiz tedavi veya toksisite sorunu oluĢturabileceği unutulmamalı ve özellikle ciddi seyirli invazif fungal infeksiyon tedavilerinde plazma ilaç düzeylerinin izlemi yapılmalıdır. Flukonazol: Flukonazol C.krusei (intrensik dirençli) ve bazı C.glabrata suĢları dıĢında birçok kandida türüne karĢı etkindir. Ayrıca Cryptococcus türleri ve Coccidioidomyces türlerine karĢı iyi bir etkinlik gösterir. Flukonazol %90‟dan fazla biyoyararlanım göstererek kolaylıkla emilir. Diğer azollerden farklı olarak proteinlere düĢük oranda bağlanması nedeni ile BOS‟da dahil olmak üzere serum düzeylerinin %60-80‟ine eriĢen düzeylerde tüm doku ve sıvılara dağılır. Esas olarak renal yolla atılmaktadır, bu nedenle böbrek yetmezliğinde doz ayarlamalarının yapılması gereklidir. 72 Ender yan etkileri arasında agranulositoz, lökopeni ve trombositopeni yer alır. Ayrıca angioödem, anafilaksi, QT uzaması, döküntü, Steven-Johnson sendromu yapabilir. Uzun süreli kullanımında geri dönüĢlü alopesi geliĢebilir. Flukonazolun asıl indikasyonları orofarengial ve özefageal kandidiyaz, kandidemi, kriptokokal menenjit (idame tedavisi), hafif ve orta Ģiddette santral sinir sistemi coccidioidomyces infeksiyonlarıdır. Ayrıca solid organ transplantasyonu, yüksek riskli yoğun bakım hastaları, nötropenik kök hücre transplant alıcılarında antifungal profilakside uzun süre kullanılmıĢtır. Itrakonazol: Flukonazole göre daha geniĢ etki spektrumuna sahip bir azoldür. Candida türleri, C.neoformans, Trichosporon türleri, Aspergillus türleri, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis ve Sporothrix schenkii ve dermatofitlere etkilidir. Itrakonazolun Zygomycetes ve Fusarium türlerine klinik etkinliği yoktur. Oral formunun biyoyararlanımı yaklaĢık %55‟dir ve emilimi tok karnına ve asid pH ile artar. Büyük oranda karaciğerde metabolize olur ve karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gereklidir. Biyoyararlanım sorunu nedeni ile siklodekstrin ile kombine edilerek oral solüsyon ve iv formları oluĢturulmuĢtur. Vorikonazol: Vorikonazol itrakonazol ve flukonazole göre daha geniĢ spektrumlu bir azoldür. Vorikonazol C.krusei ve C.glabrata dahil kandida türleri, C.neoformans, Fusarium türleri, Aspergillus türleri, dimorfik mantarlara karĢı etkindir. Ancak, Zygomycetes türlerine etkinliği yoktur. Hem oral hem de parenteral formu bulunmaktadır. Oral formülasyonu ile biyoyararlanımı %90‟dan fazladır. Yağlı yiyecekler ile biyoyararlanımı azalabileceğinden aç karnına kullanım önerilmektedir. BOS‟da dahil dokulara dağılımı iyidir. Sitokrom p450 enzim sistemi ile metabolize edilir, bu nedenle kullanımında ilaç etkileĢimleri göz önüne alınmalıdır. Vorikonazolun %2‟den azı değiĢmeden idrarla atılır ve alt üriner sistem infeksiyon tedavisi için yeterli idrar düzeylerine ulaĢamaz. Vorikonazol döküntü, geçici görme bozukluğu, nörotoksisite ve hepatit gibi yan etkilere yol açar. Fotosensitivite genellikle hafiftir, kullanımı sırasında güneĢten korunmak gerekir. Görme bozukluğu diğer triazollerle bildirilmeyen bir yan etkidir ve tedavinin ilk haftasında %20-40 oranında gözlenebilir. Görme bozukluğu genellikle doz iliĢkili olup fotofobi, renk ayrımında değiĢiklikler ve bulanık görme Ģeklindedir. Nörolojik toksisite vorikonazolun 73 serum konsantrasyonları ile iliĢkilidir, görsel ve duyusal halüsinasyonlar, konfüzyon, ajitasyon gözlenebilir. Vorikonazol invazif aspergillozun primer tedavisinde önerilmektedir ve kullanımı ile santral sinir sistemi aspergilloz tedavisinde geliĢme sağlanmıĢtır. Posakonazol: Posakonazol geniĢ etkinliğe sahip 2. kuĢak triazoldür. Flukonazole dirençli kökenler dahil Candida türleri, amfoterisine dirençli Aspergillus terreus dahil Aspergillus türleri, Zygomycetes, Fusarium Cryptococcus, Histoplasma türleri bu geniĢ spektrum içinde yer almaktadır. Posakonazolun yalnızca oral formu bulunmaktadır ve biyoyararlanımı yağlı yiyeceklerle artmaktadır. Emilim sonrası dokulara iyi dağılır ve sabit konsantrasyona 7-10 gün içerisinde ulaĢır. Kullanım dozu günde ikiye bölündüğünde biyoyararlanım %98, dörde bölündüğünde %220 artar, bu nedenle günde tek doz Ģeklinde kullanım önerilmemektedir. Posakonazol karaciğerde glukuronidasyon ile metabolize olur, ancak ilacın çoğunluğu değiĢmeden dıĢkı ile atılır. Posakonazol kullanımında çoğunluğunu gastrointestinal bozuklukların oluĢturduğu %6 oranında yan etki bildirilmiĢtir. Ender olarak hepatotoksisite ve QT uzaması yaptığı gösterilmiĢtir. Yapılan invitro çalıĢmalar, diğer antifungal ajanlarla karĢılaĢtırıldığında, birçok maya ve küf mantarına eĢit veya daha iyi bir etkinliği bulunduğunu göstermektedir. Bu geniĢ etki spektrumu nedeni ile invazif fungal infeksiyonlar açısından riskli gruplarda profilakside seçilecek iyi bir antifungal ajan olacağını düĢündürmektedir. GeniĢ etki spektrumu nedeni ile ağır seyirli ve tedaviye dirençli aspergilloz, fusarioz, zigomikoz, coccidioidomikoz, histoplazmoz gibi invazif fungal infeksiyonların kurtarma tedavisinde kullanılmaktadır. Posakonazol bağıĢık yetmezlikli hastaların invazif aspergilloz ve kandidiyaz profilaksisinde ve orofarenks kandidiyaz tedavisinde onaylıdır. KAYNAKLAR 1-Girmenia C. Azoles. Mycoses 2011; 54(Suppl 2):25-26. 2-Arnold TM, Dotson E, Sarosi GA, Hage CA. Traditional and Emerging Antifungal Therapies Proc Am Thorac Soc 2010; 7: 222–228. 3-Girmenia C. New generation azole antifungals in clinical investigation. Expert Opin Investig Drugs 2009;18:1279-95. 74 4-Cornely OA. Aspergillus to Zygomycetes: causes, risk factors, prevention, and treatment of invasive fungal infections. Infection 2008; 36: 296-313. 5-Kriengkauykiat J, Ito JI, Dadwal SS. Epidemiology and treatment approaches in management of invasive fungal infections. Clinical Epidemiology 2011;3: 175-191. 6- Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. 7-Uzun Ö. Sistemik Etkili antifungal ajanlar. Arman D, OdabaĢı Z(ed).Fungal Ġnfeksiyonlar ve Tedavisi.Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2009:37-53. 75 POLYENLER Dr. M. Bülent ERTUĞRUL Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Aydın Polyenler sistemik kullanılan antifungal ajanlar içinde yer alır ve bu grup içinde günümüzde amfoterisin B, nistatin ve pimarisin olmak üzere üç grup bulunmaktadır. Özellikle amfoterisin B bilinen en eski antifungal ilaç olmasının yanı sıra pek çok fungal etkenin oluĢturduğu infeksiyonlarda halen birinci seçenek olma özelliğini sürdürmektedir. Amfoterisin B: 1955 yılında Gold ve arkadaĢları tarafından bir Streptomyces nodosus suĢundan elde edilmiĢtir. 1960 yılında klinik kullanıma giren amfoterisin B yaĢamı tehdit eden, ilerleyici sistemik mantar infeksiyonlarının tedavisinde kullanılan en eski ilaçtır[1, 2]. Duyarlı mantar türlerinin hücre membranında bulunan ergostrole geri dönüĢümsüz olarak bağlanır ve mantar hücre mebranında porlar açılmasına neden olur. Bunun sonucu olarak membranın ozmotik bütünlüğü bozulur ve geçirgenliği artar. Sonuç olarak hücre içinden baĢta katyonik moleküllerin hücre dıĢına kaybı ile mantar hücresinin ölümüne (fungusid etki) neden olur[2]. Lipofilik yapısı nedeniyle mantar hücre mebranında bulunan ergostrol dıĢında memeli hücresinde bulunan kolesterole de düĢük affinitede de olsa bağlanması bu ilaçların kullanımı sırasında oluĢan yan etkilerin baĢlıca nedenidir. Amfoterisin B bilinen en geniĢ spektrumlu antifungal ilaçtır. Amfoterisin B‟nin etkinliğinin belirlenmesinde en önemli sorun Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) referans mikrodilüsyon yönteminin dirençli suĢları duyarlı suĢlardan ayırmada çoğu kez yetersiz kalmasıdır. Buna karĢın Amfoterisin B‟nin Candida (azol dirençliler dahil), Cryptococcus neoformans, Aspergillus, Zygomycetes, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis ve Paracoccidioides brasiliensis suĢlarının çoğuna etkilidir. Candida lusitaniae, Candida krusei, Candida guilliermondii, Candida glabrata ve Candida rugosa suĢları diğer Candida türlerine göre amfoterisin B‟ye daha az duyarlıdır veta dirençlidir[3]. Yapılan bir çalıĢmada C. lusitaniae ve C. rugosa suĢlarının %5 – 20‟sinin, C. kurusei suĢlanın %10 – 15‟inin, C. gulliermondii suĢlarının ise %5 – 10‟unun amfoterisin B‟ye dirençli oldukları belirtilmiĢtir[4]. Amfoterisin B‟nin klinik kullanımını kısıtlayan en önemli faktör yan etkilerdir. Özellikle konvansiyonel amfotrisin B‟nin (amfoterisin B deoksikolat) nefrotoksisite potansiyelinin yüksek olması ve bu nedenle yüksek dozlarda kullanılamaması, daha az toksik ve daha 76 yüksek dozlarda kullanılabilen amfoterisin B‟nin lipid içerikli formlarının geliĢtirilmesi ile sonuçlanmıĢtır. Amfoterisin B‟nin üç lipid bileĢikli formu bulunmaktadır; Lipozomal amfoterisin B (AmBisome®), lipid kompleks amfoterisin B (Abelcet®) ve amfoterisin B kolloidal dispersiyon (Amphocil®). Ülkemizde invasif fungal infeksiyonu olası veya kanıtlanmıĢ olan hastalarda Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) nedeniyle baĢlangıç tedavisinde lipid formülasyonlu amfoterisin B preparatları yerine konvansiyonel amfoterisin B kullanım zorunluluğu bulunmaktadır. SUT‟un uygulanması zorunluluğu bulunmayan ve baĢlangıç tedavisine konvansiyonel amfoterisin B ile baĢlanmıĢ hastalarda lipid formülasyonlu preparatlara geçme indikasyonları Ģu Ģekilde özetlenebilir: 1. Amfoterisin B‟ye refrakter veya intolerans geliĢen sistemik mikozlar ve özellikle birincil aspergillozu olanlar, 2. BaĢlangıç serum kreatinin değerinin > 2.0 mg/dL olması veya kreatinin klerensinin <40 mL/dakika olması ve tedavi sırasında serum kreatininde artma (2.0 mg/dL‟ye kadar) veya kreatinin klerensinde azalma (< 40 mL/dakika), 3. Birlikte birden fazla nefrotoksik ajanın kullanılması, 4. Amfoterisin B total dozunun 500 mg‟a ulaĢmasına karĢın hastalığın ilerlemesi, 5. Kullanım sırasında kontrol edilemeyen ve tolere edilemeyen ciddi reaksiyonlar olması (maksimum premedikesyona karĢın kontrol edilemeyen ve ilacın verilmesini engelleyen infüzyonla iliĢkili yan etkiler, maksimum elektrolit replasmanına karĢın ağır hipokalemi ve/veya hipomagnezemi vb.). Yan Etkiler: 1. Nefrotoksik yan etkiler: Amfoterisin B deoksikolat doza bağlı olarak glomerülerfiltrasyon hızını azaltır. Afferent renal arteriollere direkt vazokonstrüktif etkisi vardır. Eritropoetin yapımını azaltır. Uygulama sırasında hipopotasemi geliĢebilir ve bu nedenle potasyum replasmanı yapılmalıdır. Eğer baĢka nefrotoksik ajanlar kullanılıyorsa (siklosporin, aminoglikozid vb.) ya da hipotansiyon, renal transplantasyon, intravasküler sıvı açığı nefrorotoksite geliĢme olasılığını arttırır. Lipid formülasyonlar bu yan etki olasılığını azaltır[2]. 2. Ġnfüzyona bağlı yan etkiler: Ġnfüzyona baĢlandıktan 30 – 45 dakika sonra titreme, ateĢ, takipne geliĢebilir. Bu bulgular infüzyonun ilerleyen saatlerinde ve tekrarlayan infüzyonlar sonrası azalır. 77 Ayrıca infüzyon öncesi parasetamol veya 25 – 50 mg hidrokortizon ile premedikasyon uygulanması infüzyona bağlı bu reaksiyonların Ģiddetini azaltır[2]. 3. Diğer yan etkiler: Amfoterisin B kullanımı sırasında bulantı, kusma ve iĢtahsızlık yakınmaları sık olarak karĢılaĢılan yan etkilerdir. Ġlacın periferik ven kateteri ile uygulanmasına bağlı olarak flebit geliĢebilir. Diğer nadir görülen yan etkiler, trombositopeni, lökopeni, aritmiler (özellikle hipopotasemiye bağlı olarak), koagülasyon bozuklukları, hemorajik enterit, vertigo, ensefalopati, konvülziyonlar ve hemolizdir[2]. Amfoterisin B Lipid Kompleks (Abelcet®:) Dimiristoil fosfatidilkolin ve dimiristoil fosfatidil gliserolün amfoterisin B ile Ģeritler halinde kompleks oluĢturan bileĢiğidir. Uygulama dozu 5 mg/kg/gün Ģeklindedir. Ciddi kandida infeksiyonu bulunan 231 hastada amfoterisin B lipid kompleks ile konvansiyonel amfoterisin B‟nin etkinliğinin karĢılaĢtırıldığı çalıĢmada yanıt oranlarının her iki preparat için benzer olduğu gözlenmiĢ (%65‟e %61) ancak nefrotoksisite geliĢme oranı lipid komplekste anlamlı olarak düĢük bulunmuĢtur. Ġnvasif kandida infeksiyonu bulunan 900‟ün üzerinde hastayı içeren çok merkezli CLEAR çalıĢmasında amfoterisin B lipid kompleks tedavisine yanıt oranı %61 olarak saptanmıĢ ve bu yanıt oranı etkenin C. albicans ya da albicans dıĢı Candida olmasına göre değiĢmemiĢtir[5]. Amfoterisin B Kolloidal Dispersiyon (Amphocil®): Amfoterisin B ile kolesteril sülfatın 1/1 oranında oluĢturulmuĢ birleĢimidir. Amfoterisin B deoksikolat tedavisine yanıt vermeyen veya böbrek fonksiyonu bozuk olan 168 hastada yapılan bir çalıĢmada kandida infeksiyunu olan 33 hastanın 19‟unda (%58) tedaviye yanıt gözlenmiĢtir. Ġnvazif kandida infeksiyonlarında 3 mg/kg/gün dozunda kullanılması önerilmektedir[6]. Lipozomal Amfoterisin B (AmBisome®:) Tek gerçek lipozomal preparattır. Diğer iki preparattan farklı olarak, uniform ve sferik yapıda unilamellar veziküllerden oluĢur. Önerilen kullanım Ģekli 3 – 5 mg/kg/gün dozundadır. Önerilen dozlarda iki lipid formülasyonlu preparata oranla daha yüksek serum düzeylerine ulaĢabilmektedir. Yapılan çalıĢmalar, lipozomal amfoterisin B tedavisi sırasında gerek konvansiyonel amfoterisin B gerekse amfoterisin B lipid komplekse oranla daha az nefrotoksisite ve infüzyona bağlı yan etki geliĢtiğini göstermiĢtir [7]. Beyin omurilik sıvısına geçiĢi diğer amfoterisin B preparatları ile benzer oranlarda olmasına karĢın infekte veya infekte olamayan beyin dokusuna geçiĢi diğer preparatlara oranla daha iyidir[8]. 78 KAYNAKLAR 1. Usluer G. Antifungal ilaçlar. In: Ulusoy S, Arman D, Uzun Ö, (eds). Önemli ve sorunlu fungal infeksiyonlar. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınları, 2006: 147-57. 2. Uzun Ö. Poliyenler In: Leblebicioğlu H, Usluer G, Ulusoy S, (eds). Güncel Bilgiler IĢığında Antibiyotikler. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınları, 2008: 683-90. 3. Arikan S, Rex JH. Lipid-based antifungal agents: current status. Curr Pharm Des. 2001; 7(5):393-415. 4. Arıkan S. Lipozomal amfoterisin B yapısal ve farmakokinetik özellikleri, invitro etki spektrumu. Flora 2007; 12(Ek 2):3-7. 5. Ito JI, Hooshmand-Rad R. Treatment of Candida infections with amphotericin B lipid complex. Clin Infect Dis. 2005; 40 (Suppl 6):S384-91. 6. White MH, Anaissie EJ, Kusne S, Wingard JR, Hiemenz JW, Cantor A, et al. Amphotericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B as therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 1997; 24(4):635-42. 7. Wingard JR, White MH, Anaissie E, Raffalli J, Goodman J, Arrieta A. A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. L Amph/ABLC Collaborative Study Group. Clin Infect Dis. 2000; 31(5):1155-63. 8. Groll AH, Giri N, Petraitis V, Petraitiene R, Candelario M, Bacher JS, et al. Comparative efficacy and distribution of lipid formulations of amphotericin B in experimental Candida albicans infection of the central nervous system. J Infect Dis. 2000; 182(1):274-82. 79 EKĠNOKANDĠNLER Dr. Tuba TURUNÇ BaĢkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Bölümü, Adana Gerek mevcut antifungal ilaçlara direnç yüzünden, gerekse mayalarda tür düzeyinde dağılımın albicans dıĢı mayalar ve önceden ender görülen küflerin lehine geliĢmesi sonucu yeni antifungal ilaçlara gereksinim doğmuĢtur. Son on yıl, antifungal tedavi için „altın çağ‟ olmuĢtur. Yeni bir antifungal sınıfı olan ekinokandinlerin kullanıma sunulması, invazif kandidiyaz tedavisinde devrim yapmıĢ, yüksek risk taĢıyan hastalarda antifungal profilaksi için seçenekleri artırmıĢ ve invazif mikozlarda kombine antifungal tedavi konusundaki tartıĢmaları alevlendirmiĢtir. Ekinokandinler mantar hücrelerinin duvarında yer alan 1,3-β-D-glucan adlı bir polisakkaridin sentezinde görevli enzimi inhibe ederek hücre duvarının yapısını bozarlar ve hücre ölümüne neden olurlar. Ġnsan hücrelerine toksik değildirler. Azol ve poliyen antifungallerle çarpraz dirençleri yoktur. Azollere dirençli olanlar dahil olmak üzere, Candida türlerinin çoğuna fungisidal, Aspergillus türlerine karĢı fungistatik etki gösterirler. ġu ana kadar türe bağlı direnç saptanmamıĢ olmakla birlikte, bazı yayınlarda, C. parapsilosis, C.glabrata ve C. albicans türlerinde direnç bildirilmiĢtir. Fusarium veya Scedosporium türlerine etkili değildirler. Buna karĢın Blastomyces, Penicillium ve Pneumocystis türlerine kısmi etkileri vardır. Sonuç olarak bu grup ajanların kullanım alanları Candida ve Aspergillus infeksiyonlarının tedavisi ile sınırlıdır. Etki mekanizmalarından ve diğer antifungal ajanlarla antagonizma göstermediklerinden dolayı ekinokandinler antifungal kombinasyonlarda da kullanılmaktadırlar. Ekinokandinlere karĢı direnç geliĢimi nadir olmakla birlikte bildirilmiĢtir. Diğer antifungal ajanlarla çapraz direnç geliĢmemektedir. Direnç geliĢiminde en önemli mekanizma FKS1ve FKS2 genlerindeki mutasyonlar sonucu olmaktadır. Bu genler 1.3-β-Dglucan synthase enzimini kodlamaktadırlar. Az sayıdaki yayında C. albicans ve C. glabrata suĢlarında MIK düzeylerinde artıĢ bildirilmiĢ ve bunun sonucu geliĢen tedavi baĢarısızlığı rapor edilmiĢtir. Caspofungine karĢı geliĢen bu direncin aynı zamanda micafungin ve anidulafungin direnciyle de birlikte olduğu not edilmektedir. 2001-2006 yılları arasında toplanan 5346 Candida izolatının değerlendirildiği bir çalıĢmada her 3 ajanın minimum inhibitör konsantrasyon (MĠK) değerleri benzer saptanmıĢtır. Kaspofungin, mikafungin ve anidulafungini içeren ekinokandinler kimyasal olarak modifiye edilmiĢ mantar moleküllerdir. Aralarında farmakokinetik, farmakodinamik, yan etkiler ve ilaç 80 etkileĢimleri açısından minimal farklar olmakla birlikte, etki mekanizmaları ve spektrumları benzerdir. Kaspofungin: Kaspofungin ilk ruhsat alan ekinokandin grubu antifungal olup Ocak 2001‟de FDA tarafından eriĢkinlerde geliĢen ösofageal ve invazif kandisiyazisin primer tedavisinde ve diğer antifungallere yanıtsız invazif aspergillozda ve febril nötropeninin empirik tedavisinde kullanım onayı almıĢtır. Çocuklarda yapılan birçok retrospektif ve iki prospektif çalıĢma sonucunda da FDA Temmuz 2008‟de caspofunginin 3 ay ve üzeri çocuklarda kullanımına onay vermiĢtir. Farmakolojik Özellikler: Kaspofungin (Cancidas®) 50 ve 70 mg dozunda toz flakon olarak bulunmaktadır. Steril su veya serum fizyolojik ile sulandırılarak IV infüzyon Ģeklinde uygulanmaktadır. Oral biyoyararlanımı son derece azdır. Ajan yüksek oranda proteine bağlanmaktadır (≥%97) ve tüm organ ve dokulara dağılmaktadır. Hayvan çalıĢmalarında kaspofunginin karaciğer, böbrek ve kalın bağırsaklardaki düzeyleri serum düzeylerinden yüksek, kalp, beyin ve kas dokusunda düĢük, akciğer dokusu ve dalakta ise serum ile aynı bulunmuĢtur. Kaspofungin metabolizması sınırlıdır. Kimyasal olarak doku ve kanda spontan yıkılım veya karaciğerde hidroliz ve Nasetilasyon sonucu parçalandıktan sonra idrar ve dıĢkıdan yavaĢça atılır. Çok az miktarları (<%2) idrarda değiĢmeden atılmaktadır Ġlaç diyalizabl değildir, böbrek yetersizliği veya hafif karaciğer yetersizliğinde doz ayarlaması gerekmez. Orta derecedeki karaciğer yetersizliklerinde caspofungin klirensi biraz azalmaktadır (Child-Pugh skoru 7-9) ve bu durumda doz azaltılması gerekmektedir. EriĢkinlerde kaspofungin 70 mg yükleme dozunu izleyerek günlük 50 mg dozunda uygulanmaktadır. İlaç etkileşimleri: Kaspofungin sitokrom P-450 enzim sisteminin veya intestinal glikopeptidlerin inhibitör veya uyarıcısı olmadığından ilaç etkileĢimi nadirdir. Klinik çalıĢmalarda kaspofungin düzeylerinin itraconazole, amphotericin B, mycophenolate, nelfinavir veya tacrolimusdan etkilenmediği gösterilmiĢtir. Buna karĢın kaspofungin ile birlikte verildiğinde tacrolimus düzeylerinde %20 azalma saptanmakta olup doz ayarlaması gerekmektedir. Buna karĢın siklosporin düzeylerine etkisi yoktur. Ancak siklosporin kaspofungin düzeylerini %35 oranında arttırabilir ve gönüllülerde geçici karaciğer transaminaz yükselmeleri bildirilmiĢtir. Bu nedenle caspofungin ve siklosporinin birlikte kullanımına olası risk ve kazanç değerlendirmesi yapılarak karar verilmelidir. Ġlaç klirensini arttıran efavirenz, nelfinavir, nevirapine, phenytoin, rifampin, 81 dexamethasone ve carbamazepine gibi ilaçlar caspofungin düzeylerini azaltabilir ve bu durumda günlük dozunu 70 mg‟a çıkarılması düĢünülebilir. İstenmeyen etkiler: Kaspofungine bağlı geliĢen istenmeyen etkiler nadirdir ve sıklıkla minordur. Kaspofungin hepatotoksik veya nefrotoksik değildir. Diğer bazı polipeptidler gibi histamin salınımına neden olabilir. EriĢkinlerde buna bağlı ateĢ, baĢ ağrısı, kusma ve ishal bildirilmiĢtir. Ayrıca döküntü, yüzde ĢiĢme, kaĢıntı veya sıcaklık hissi, anafilaktik reaksiyonlar ve injeksiyon yerinde iritasyon geliĢebilir. Kaspofungin kullanım endikasyonları: YetiĢkin hastalarda günde 50 mg (1'inci gündeki 70 mg'nin ardından) kaspofunginle günde 3 mg/kg lipozomal amfoterisin B'nin (LAmB) karĢılaĢtırıldığı çift kör, randomize, çok merkezli bir çalıĢma da (26 ülkedeki 116 merkezde) Febril nötropenik hastalarda Ģüpheli fungal infeksiyonun ampirik terapisi olarak kaspofungin LAmBa kadar etkili bulunmuĢtur. EriĢkinlerde ve pediatrik hastalarda (3 aylıktan büyük) onaylanmıĢ endikasyonlar – AteĢli, nötropenik hastalarda kuĢkulanılan fungal infeksiyonların ampirik tedavisi – Kandidemi ve aĢağıdaki Candida infeksiyonlarının tedavisi: intra-abdominal abseler, peritonit ve plevra boĢluğu infeksiyonları – Özofageal kandidiyaz tedavisi – Diğer tedavilere (amfoterisin B, amfoterisin B'nin lipid formülasyonları ve/veya itrakonazol) yanıt vermeyen† veya toleranssız olan eriĢkinlerde invazif aspergilloz tedavisi Anidulafungin: Farmakolojik Özellikler: Anidulafungin 50 ve 10 mg doz içeren toz flakonlarda sulandırıcısı ile bulunmaktadı. Ġçerdiğinde bulunan etanol miktarı çok az olup klinik etkisibildirilmemiĢtir. Plazma proteinlerine %99 oranında bağlanmaktadır. DolaĢıma dağılımı son derece hızlıdır ve kimyasal yol ile yavaĢça degrade olur. Hayvan çalıĢmalarındakaraciğer, akciğer, böbrek ve dalak konsantrasyonları serumun 3-6 katı bulunmakla birlikte deri, kas dokusu ve BOS konsantrasyonları çok düĢüktür. Böbrek yetersizliği veya karaciğer yetersizliğinde doz ayarlanmasına gerek yoktur. 82 Pediatrik yaĢ grubunda (2-11 yaĢ) ve adolesanlarda (12-17 yaĢ) 0.75 mg/kg/gün ve 1.5 mg/kg/gün dozları eriĢkinlerdeki 50- ve 100 mg/gün dozları ile eĢdeğer kan düzeyleri göstermektedir. İlaç Etkileşimleri: Anidulafunginin sitokrom P450 enzim sistemi ile anlamlı bir etkileĢimi yoktur. Bu sistemin uyaranı, inhibitörü veya sübstratı değildir (7). Dolayısıyla siklosporin, vorikonazol, tacrolimus, lipozomal amfoterisin B veya rifampisin ile birlikte uygulandığında doz ayarlanmasına veya özel önlemler almaya gerek yoktur. İstenmeyen Etkiler: Histamin aracılı semptomlar (döküntü, ürtiker, flaĢing, kaĢıntı, dispne, hipotansiyon gibi) nadir olarak 1.1 mg/dakikayı aĢan hızlı infüzyonlarda bildirilmektedir. Diğer istenmeyen etkiler son derece nadir ve hafiftir ve flukonazol ile karĢılaĢtırılabilir düzeydedir. Hepatotoksik veya nefrotoksik değildir. Anidulafungin Kullanım Endikasyonları: Anidulafungin kullanım onayı eriĢkinlerin invazif kandidiyaz ve ösofageal kandida infeksiyonları ile sınırlıdır. Ġnvazif kandidiyaz vakalarında baĢarı oranı flukonazol ile kıyaslandığında daha yüksek bulunmuĢtur (%76‟ya %60). Bu baĢarılı sonuçlar baĢka klinik araĢtırmalarla da desteklenmiĢtir. Ösofageal kandidiyaz baĢarısı ise %97 olarak bildirilmektedir. Anidulafungin Aspergillus türlerine bakteriyostatik etkilidir. Ülkemizde eriĢkinlerde kullanım ruhsatı olan preparatı olmakla birlikte yeterli çalıĢma olmadığından henüz pediatri vakalarında kullanımı önerilmemektedir. Mikafungin: Farmakolojik Özellikler: Mikafungin (Mycamine) 50 ve 100 mglık flakonlarda bulunmaktadır. Ġlacın %99.5‟i proteine bağlanır (özellikle albümin) ve çok az oranda metabolik değiĢime uğrar. Asıl atılım yolu fekal ekskresyondur. Böbrek yetersizliğinde veya karaciğer yetersizliklerinde (Hafif veya orta) doz ayarlanmasına gerek yoktur. 2-8 yaĢ arası çocuklarda micafunginin dağılımı ve klirensi büyük çocuk ve eriĢkinle benzerdir. Mikafungin akciğer, karaciğer, dalak ve böbrekte çok yüksek konsantrasyonlara ulaĢırken BOS‟da hiç saptanamamaktadır. Genellikle 2 mg/kg/gün dozu prematüre bebeklerde ve çocuklarda yeterli klinik yanıt sağlamaktadır. İlaç Etkileşimleri: Mikafunginin de diğer ekinokandinler gibi sitokrom P450 sistemi ile bir etkileĢimi yoktur. Siklosporin, tacrolimus, amfoterisin B, vorikonazol, prednizolon, flukonazol, ritonavir veya 83 rifampin ile birlikte kullanım durumlarında doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak itrakonazol, nifedipin ve sirolimus düzeyini %20 oranında arttırabilmektedir. Buna karĢın bu ajanlarla birlikte kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur, ancak toksisite açısından izlem önerilmektedir. İstenmeyen Etkiler: Mikafungine bağlı geliĢen istenmeyen etkiler genellikle az olup hafif seyirlidir. Histamin salınımına bağlı semptomlar geliĢebilir. Hepatotoksik veya nefrotoksik değildir. Mikafungin Kullanım Endikasyonları: Mikafungin eriĢkinlerde immün kompromize hastaların invazif fungal infeksiyonların tedavisinde (invazif aspergilloz dahil) ve kök-hücre nakli vakalarının profilaksisinde etkili bulunmuĢtur. Bir pediatrik alt çalıĢma grubunda ise invazif kandidiyaz vakalarında micafungin ile lipozomal amfoterisin B karĢılaĢtırılmıĢtır. Ġki ilacın da etkisi benzer oranlarda bulunmuĢtur (%72.9‟a %76.0). Buna karĢın mikafungin lipozomal amfoterisin B‟ye oranla daha iyi tolere edilmiĢ ve tedavinin kesilmesini gerektirecek istenmeyen etki oranları çok az saptanmıĢtır. Mikafungin in vitro olarak Aspergillus suĢlarına etkisiz bulunmakla birlikte ajanın bu organizmaya etkinliğini araĢtıran çok az sayıda çalıĢma vardır. Benzer Ģekilde febril nötropenik hastaların ampirik tedavisinde kullanımı konusunda da veriler yetersizdir. Mikafungin, Avrupa‟da Nisan 2008‟de çocuk ve yenidoğanlarda kullanım onayı almakla birlikte henüz FDA tarafından çocuk yaĢ grubunda bu onayı almamıĢtır. KAYNAKLAR 1- Benjamin Jr DK, Driscoll T, Seibel NL, et al. Safety and pharmacokinetics of intravenous anidulafungin in children with neutropenia at high risk for invasive fungal infections. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 632-8. 2- Denning DW. Echinocandin antifungal drugs. Lancet 2003; 362:1142-51. 3- Douglas CM. Understanding the microbiology of the Aspergillus cell wall and the efficacy of caspofungin. Med Mycol 2006; 44: 95-9. 4- Feldmesser M, Kress Y, Mednick A, Casadevall A. The effect of the echinocandin analogue caspofungin on cell wall glucan synthesis by Cryptococcus neoformans. J Infect Dis 2000; 182: 1791-5. 5- Graybill JR. The echinocandins, first novel class of antifungals in two decades: will they live up to their promise? Int J Clin Pract 2001; 55: 633-8. 84 6- Groll AH, Walsh TJ. Antifungal agents. In: Feigin RD, Demmler-Harrison GJ, Cherry JD, Kaplan SL, eds. Feigin and Cherry‟s Textbook of Pediatric Infectious Diseases, sixth ed. Saunders Elsevier: Philadelphia 2009: 3271-308. 7- Kurtz MB, Douglas CM. Lipopeptide inhibitors of fungal glucan synthase. J Med Vet Mycol 1997; 35: 79-86. 8- Pfaller MA, Boyken L, Hollis HJ et al. In vitro susceptibilities of invasive isolates of Candida spp. to anidulafungin, caspofungin and micafungin: six years of global surveillance. J Clin Microbiol 2008; 46: 150-6. 9- Product information. Cancidas (caspofungin). Whitehouse Station, NJ: Merck and Co, July 2009 10- Product information. Eraxis (anidulafungin). New York, NY: Pfizer Inc, June 2009. 11- Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Eng J Med 2007; 356: 2472-82. 12- Vehreschild JJ, Kummerle T, Karthaus M, et al. Anidulafungin- state of affairs from a clinical perspective. Mycoses 2007; 50: 38-43. 13- Wiederhold NP, Lewis JS. The echinocandin micafungin: a review of the pharmacology, spectrum of activity, clinical efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 1155-66. 14- Zaoutis TE, Benjamin DK, Steinbach WJ. Antifungal treatment in pediatric patients. Drug Resist Update 2005; 8: 235-45. 15- Zeng J, Kamei K, Zheng Y, Nishimura K. Susceptibility of Pseudallescheriaboydii and Scedosporium apiospermum to new antifungal agents. Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi 2004; 45: 101-4. 85 KANDĠDA PROFĠLAKSĠSĠ Dr. Sema ALP ÇAVUġ Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Ġzmir GiriĢ 1980‟li yıllardan bu yana tıbbi bakım hizmetlerindeki geliĢmelere bağlı –ve paradoksalolarak hastanede izlenen hastalarda invazif fungal infeksiyon insidansında dramatik bir artıĢ yaĢanmıĢtır. Özellikle kandidalar hastane kaynaklı kan dolaĢımı infeksiyonlarında dördüncü sırada yer almaktadır. Yedi Avrupa ülkesinde yapılmıĢ olan prospektif hastane bazlı bir çalıĢmada kandidemi oranı 1000 hastane baĢvurusu baĢına 0.20-0.38 olarak bildirilmiĢtir. Kandida infeksiyonlarının yaklaĢık yarısı yoğun bakım ünitelerinde görülür. Hematolojik maligniteli, kök hücre ve solid organ nakilli hastalar için de yüksek risk söz konusudur. Ġnvazif kandidiyazın (ĠK), hasta grubuna göre %36-63 olarak değiĢen yüksek mortalite oranı vardır. Ayrıca tanı ve tedavisi son derecede pahalıdır; antifungal ilaçların kutu fiyatlarının yüksek olmasının yanısıra hastanede yatıĢın uzamasına bağlı, yan etkilerin tanı ve tedavisine bağlı ek maaliyet söz konusudur. Ġkinci sıra antifungal ajanların kullanılmasını gerektiren tedavi yetmezliği ya da nüks görülebilmesi de maaliyeti arttırmaktadır. Invazif kandidiyazın hasta yönetimi ve sağlık bakımı maaliyeti açısından halk sağlığı sistemleri üzerine önemli bir yük getirmesi nedeniyle dikkatler ve çabalar yüksek riskli hastalara antifungal profilaksi uygulanması konusuna yoğunlaĢmıĢtır. Bu yazıda kandida profilaksisi önerilen risk altındaki gruplar ve önerilen antifungal ajanlar özetlenecektir. Hematolojik Maligniteli Hastalarda ve Hematopoetik Kök Hücre Nakilli Hastalarda Kandida Profilaksisi: Allojenik kök hücre nakilli hastalar ve yoğun remisyon-indüksiyon ya da salvage indüksiyon kemoterapisi alan akut lösemili hastalar invazif kandidiyaz açısından yüksek risk altındadırlar, bu hasta gruplarına antifungal profilaksi önerilir (A-I). Flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, mikafungin ve kaspofungin kabul edilen alternatiflerdir. Beklenen nötropeni süresi 7 günden az olan hastalar düĢük riskli kabul edilir ve bunlara antifungal profilaksi önerilmez (A-III). 86 Nötropenik hastalarda flukonazol profilaksisi kandida infeksiyonu riskini azaltmada etkilidir, iyi tolere edilir, hem oral hem de intravenöz formülasyonu mevcuttur. Kandidemi epidemiyolojisinin flukonazol profilaksisinin yaygın kullanımı ile değiĢtiği, flukonazole daha az duyarlı olan kandida türlerinde (C.glabrata ve C.krusei gibi) artıĢa yol açtığı bildirilmektedir. C.glabrata infeksiyonları bazı merkezlerde sıktır. Bu nedenle flukonazol profilaksisi sadece yüksek riskli hastalarla sınırlandırılmıĢtır. Kontrollü çalıĢmalar ve metaanalizlerde flukonazol profilaksisinin etkili bulunduğu eĢik kandida infeksiyonu insidansının %6-10 olduğu saptanmıĢtır. Bu düzeyde kandida infeksiyon oranları genellikle profilaksi almayan yüksek riskli kanser hastalarında görülür. Buna preengraftman dönemindeki miyeloablatif kondisyon rejimleri alan allojenik hematopoetik kök hücre (HSCT) alıcıları, hematopoietik büyüme faktörleri ile desteklenmemiĢ bazı otolog HSCT alıcıları ve akut myeloid lösemi (AML) için yoğun indüksiyon kemoterapi rejimleri alan Ģiddetli oral ve gastrointestinal mukoziti olan hastalar dahildir. DüĢük riskli hastalarda ĠK nadirdir, genelde rutin profilaksi önerilmez. Mukozit derecesinin daha az olması ve beklenen nötropeni süresinin kısa olması nedeniyle otolog kök hücre naklinde kandida profilaksisi önerilmemektedir. Flukonazolün invazif aspergillozdan ya da diğer küf mantarlarından korumayacağı unutulmamalıdır. Itrakonazol de invazif kandidiyazı önlemede etkilidir, aspergillus gibi küf mantarlarına da etkili olması önemli bir avantajıdır ancak hastalar tarafından zor tolere edilmesi, ilaç etkileĢimleri ve yiyeceklerden etkilenen emilimi ve biyoyararlanımı kullanımını güçleĢtirmektedir. Amfoterisin B deoksikolatın toksisitesi, çok geniĢ antifungal aktivitesine rağmen profilakside kullanımını kısıtlamaktadır. Kök hücre nakilli hastalarda engraftmandan önce mikafungin 50 mg/g kullanılması, 400 mg/g flukonazolle karĢılaĢtırıldığında kandida ataklarını anlamlı olarak azaltmıĢtır, ve aspergillus oranlarında azalmayla da iliĢkili bulunmuĢtur. Mikafungin ve kaspofungin yüksek riskli hastalarda kandidiyaz ve aspergillozdan korunmada etkilidir ve iyi tolere edilirler. Yüksek maliyetleri ve parenteral uygulanmalarının gerekliliği bu ilaçların kısıtlılıklarıdır. Yakın zamanda tamamlanan randomize çift kör çalıĢmada 400 mg /g flukonazol ile 2X200 mg/g vorikonazol allojenik HSCT alıcılarında transplantasyondan sonra 100 gün boyunca primer profilaskide uygulanmıĢtır, ĠFĠ insidansı ve fungal infeksiyonsuz yaĢam süresi her iki grupta benzer bulunmuĢtur. 87 Transplantasyondan sonra ciddi greft versus host hastalığı geliĢenlerde ĠFĠ önleme bakımından posakonazol flukonazolden daha etkili bulunmuĢtur. Asıl amacı küf mantarlarından korunma olan yüksek riskli hastalarda posakonazol profilaksisi çalıĢmalarında invazif kandidiyaz oranlarının düĢük olduğu görülmüĢtür, bu nedenle posakonazol yüksek riskli hastalarda kandida profilakisisi için de önerilir. AML‟li hastalarda antifungal profilaksisinin yararı remisyon sonrası konsolidasyon tedavisi sırasında gösterilememiĢtir, rutin olarak önerilmemektedir. AML için indüksiyon KT alan ya da miyelodisplastik sendrom (MDS) için yoğun kemoterapi alan hastalarda posakonazol profilaksisi itrokanozal ve flukonazolle karĢılaĢtırılmıĢtır. EriĢkin ve ergenlerde (13 yaĢ üzerinde) anlamlı olarak aspergillus infeksiyonlarında azalma ve artmıĢ sağkalım ile iliĢkili bulunmuĢtur ancak çoğunluğu flukonazol almıĢ olan heterojen kontrol grubu ile karĢılaĢtırıldığında daha ciddi yan etki görülmüĢtür. Posakonazolün sadece oral formülasyonu vardır, oral emilimi büyük oranda her dozda beraberinde alınacak yağlı yiyeceklere bağlıdır. Biyoyararlanımı değiĢkendir ve yiyecekle birlikte alınmazsa güvenilmezdir. Karaciğerden metabolize olan kemoterapi ajanlarıyla (vinkristin gibi vinka alkoloidleri ve siklofosfamid) etkileĢimi söz konusudur. Daha iyi çalıĢmalar yapılıncaya kadar küflere etkili triazollerle vinka alkoloidlerinin ya da yüksek doz siklofosfamidin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Kemotrapiye bağlı nötropenide, flukonazol (400 mg(6 mg/kg)/gün) (A-I), posokonazol (3X200 mg/g) (A I), kaspofungin (50 mg/g) (BII) indüksiyon kemoterapisi sırasında nötropeni boyunca önerilir. Oral ıtrakonazol de (2X200 mg/g) etkili bir seçenektir (A-I) ancak daha az tolere edilir. Nötropenili allojenik kök hücre alıcılarında flukonazol (400 mg(6 mg/kg)/gün), posakonazol (3X200 mg/g) veya mikafungin (50 mg/g) nötropeni riski boyunca önerilir (A-I). Solid Organ Transplantasyonlarında Kandida Profilaksisi: Solid organ transplantlı (SOT) hastalarda immünsüpresyonun istenmeyen etkilerinden birisi de invazif fungal infeksiyonlarıdır. Amerika BirleĢik Devletleri‟nde 23 merkezde izlenen SOT li hastalarda ĠFĠ sıklığının araĢtırıldığı 2001-2006 yılları arasında sürdürülen TRANSNET çalıĢmasında en sık görülen invazif fungal infeksiyonun kandidiyaz (%53) olduğu belirlenmiĢtir. Ortalama ortaya çıkıĢ zamanı 103. gündür. Bir yıl içindeki en yüksek ĠFĠ insidansı, incebarsak naklinde en yüksektir (%11.6) bunu karaciğer (%4.7), kalp (%4.0) ve pankreas (%3.4) izler. ĠFĠ insidansı böbrek naklinde en düĢüktür (%1.3). 88 Karaciğer Transplantasyonunda Kandida Profilaksisi: Karaciğer nakilli hastalarda ĠFĠ açısından risk faktörleri, allogreft yetmezliği, retransplantasyon, abdominal ya da torasik reoperasyon, renal yetmezlik-özellikle posttransplantasyon diyaliz gerekliliği-, spontan bakteriyel peritonit için geniĢ spektrumlu antibiyotik kullanımı, koledokojejunostomi anastamozları, hipoalbüminemi, aĢırı miktarda kan ürünü transfüzyonu gereksinimi ve kandida kolonizasyonudur. Daha sonraları operasyon tekniklerinin geliĢmesi bu risk faktörlerinin bazılarını ortadan kaldırmıĢtır. Karaciğer naklinde profilaksi ile ilgili ilk çalıĢmalarda herhangi bir risk sınıflaması ve karĢılaĢtırma grubu olmaksızın tüm hastalara profilaksi uygulanmıĢtır. Ancak Ģimdiki yaklaĢım hastaları risk gruplarına göre sınıflandırarak sadece yüksek riskli hastalara profilaksi uygulanmasıdır. Genelde karaciğer naklinde iki ya da daha fazla risk faktörünün varlığı “yüksek risk” olarak sınıflandırılmaktadır. 1990‟larda daha triazol antifungaller olmadığından çalıĢmalar klasik ve lipozomal amfoterisin B (Lamb) ile yapılmıĢtır. Flukonazol (400 mg/g) ile plasebonun karĢılaĢtırıldığı 212 hastalık seride insidans sırasıyla %6/%16 (p<0.001) bulunmuĢtur. Toplam hasta sağkalımı 10.haftada %89/%86‟dır ancak ĠFĠ‟a bağlı-atfedilen mortalite oranı flukonazol grubunda azalmıĢtır (sırasıyla %2/%13). Flukonazol hiçbir hastada hepatotoksisite nedeniyle kesilmek zorunda kalmamıĢtır ancak ortalama siklosporin düzeyi ve nörolojik yan etkiler flukonazol kolunda daha yüksek bulunmuĢtur. Itrakonazolle flukonazolun karĢılaĢtırıldığı çalıĢmada 10. haftada sırasıyla ĠFĠ insidansı %7/%3, sağkalım %88/%92, yan etki %51/%21 bulunmuĢtur. Hepatosoksisite ve immünsüpresif toksisitesi her iki grupta da görülmemiĢtir. Aspergilloza karĢı etkinlik nedeniyle otörler itrakonazolün diyaliz gerektiren renal yetmezlik gibi yüksek risk taĢıyan hastalarda değerlendirilmesi gerektiğini bildirmiĢlerdir. Antifungal profilaksinin düĢük risk taĢıyan hastalarda yararı gösterilememiĢtir. Pappas ve arkadaĢları 193 düĢük riskli hastayı takip etmiĢler profilaksi vermeden 100 gün izlemiĢler, kanıtlanmıĢ ĠFĠ insidansını %3.6 bulmuĢlardır. En az iki anahtar risk faktörüne sahip olan taĢıyan karaciğer nakilli hastalar invazif kandidiyaz açısından yüksek rikslidirler: retransplantasyon, kreatinin düzeyi> 2 mg/dl, koledokojejunostomi, operasyon sırasında>40 ünite kan ürünü kullanımı, uzamıĢ operasyon zamanı (11 saat), transplantasyondan önceki 2 ya da sonraki 3 gün içinde kandida kolonizasyonu saptanmıĢ olması. Yüksek riskli hastalara flukonazol ya da lipozomal amfoterisin profilaksisi verilmelidir. Transplantasyon sonrası diyaliz ihtiyacı özellikle invazif aspergilloz riskini arttırdığından 89 diyaliz süresince lipozomal amfoterisin B 5 mg/kg/gün verilmeye çalıĢılmalıdır. Diyalize girmeyen yüksek riskli karaciğer nakilli hastalara ise 400 mg/gün flukonazol 4-6 hafta boyunca verilmelidir. Ekinokandinlerin SOT hastalarında kandida profilaksisinde kullanımına iliĢkin çok az veri vardır. Yüksek riskli 71 karaciğer nakilli hastaya 21 gün süreyle kaspofungin verildiğinde ĠFĠ insidansı %2.8 saptandığı bildirilmiĢtir ancak bu çalıĢma karĢılaĢtırmalı değildir. Güvenli ve etkin bulunmuĢtur ancak destekleyen verilere ihtiyaç vardır. Pankreas Transplantasyonunda Kandida Profilaksisi: Pankreas nakilli hastalarda invazif kandidiyaz (ĠK) riski karaciğer nakilli hastalardan azdır ancak 445 ardıĢık pankreas nakilli hastanın retrospektif değerlendirilmesinde intraabdominal fungal infeksiyon insidansı transplantasyondan sonraki 7 gün flukonazol 400 mg/gün alanlarda %6 iken almayanlarda %10 bulunmuĢ (p=0.2), bir yıllık greft yaĢam oranı ve toplam infeksiyonsuz sağkalımda anlamlı iyileĢme görülmüĢtür. Bu çalıĢmada kandida infeksiyonu geliĢimi için saptanan risk faktörleri, alıcının ileri yaĢta olması, enterik drenajlı transplantasyon yapılmıĢ olması, böbrek naklinden sonra pankreas nakli yapılmıĢ olmasıdır. Bir baĢka çalıĢmada 1984-1994 (367 hasta) ile 1994-1997 (213 hasta) yılları arasında tek bir merkezdeki iki dönem karĢılaĢtırılmıĢtır. 1994 yılında birkaç protokol değiĢikliği yapıldığı, immünsüpresif rejim siklosporin ve azatiyoprinden takrolimus ve mikofenata değiĢtirildiği, heparin ve aspirinle trombüs profilaksisine baĢlandığı ve tüm hastalara 7 gün flukonazol profilaksisi verildiği bildirilmiĢtir. Ġntraabdominal ĠFĠ insidansının önceki dönemde %34 iken flukonazol profilaksisi verilen dönemde 0.9 olduğu görülmüĢtür. ĠFĠ açısından önemli risk faktörü olan relaparotomi oranının da %32‟den %19‟a düĢtüğü sonuçları etkileyebileceği için belirtilmiĢtir. İnce Barsak Transplantasyonunda Kandida Profilaksisi: Ġnce barsak nakilli hastalarda görece yüksek ĠFĠ insidansı (%40-59) söz konusudur ve çoğu kandidaya bağlıdır. Risk faktörleri iyi tanımlanmamıĢtır, kontrollü çalıĢmalar yoktur ancak yüksek ĠFĠ insidansı nedeniyle 400 mg/g flukonazol (çocuklarda 6 mg/kg/g) ün en az 2 hafta verilmesi önerilir. Diğer solid organ alıcılarında (böbrek, kalp gibi) invazif kandidiyaz riski profilaksi verilmesini gerektirecek düzeyde değildir, önerilmemektedir. Solid organ transplantasyonunda flukonazol (200-400 mg (3-6 mg/kg) /gün ) ya da lipozomal amfoterisin (L-AmB) (1-2 mg/kg gün 7-14 gün), ile postoperatif profilaksi kandidiyaz 90 açısından yüksek risk taşıyan karaciğer, (A-I), pankreas (B-II), ve ince barsak (B-III) alıcılarına önerilir. Yoğun Bakım Hastalarında Kandida Profilaksisi: Ġnvazif kandidiyaz 1000 yoğun bakım ünitesi baĢvurusu baĢına 5-10 olgudur, tüm sepsis, septik Ģoklu mortal yoğun bakım kaynaklı infeksiyonların %5-10‟unu yansıtır. Bunların çoğu Candida albicans‟a bağlıdır ancak flukonazol duyarlılığında azalma ya da direnci giderek artan oranda bildirilmektedir. Yoğun bakımda kandida kolonizasyonu yüksek orandadır, bunların sadece %5-30‟unda invazif infeksiyon geliĢir. Giderek daha çok bölgenin kolonize olması ve büyük abdominal cerrahi yoğun bakımda en sık karĢılaĢılan risk faktörleridir, ancak yine de invazif kandidiyazı öngörmek ya da erkenden tanımak güçtür. Hastaların çok azında kan kültürü pozitiftir ki genellikle infeksiyonun geç dönemindedir. Kültür dıĢındaki laboratuvar teknikleri invazif kandidiyazın erken tanısına katkıda bulunabilir. Hem serolojik (mannan, antimannan ve betaglukan) hem de moleküler (kan ve serumda kandidaya özgülspesifik PCR) testlerle yüksek riskli hastalarda seri tarama prosedürleri uygulanmaktadır. Bu testlerin duyarlılık ve özgüllükleri büyük araĢtırma serilerinde gösterilmiĢ olsa da klinik kullanımları hala oturtulmamıĢtır. Ampirik antifungal tedaviden yarar görmeye aday hastaların saptanması kullanımlarından hala kaçınılması güçtür için ancak bu kritik zorunludur. hastalarda Cerrahi antifungallerin hastalarda aĢırı kandida kolonizasyonunun izlenmesi ve prediktör risk faktörlerinin kullanılması yoluyla profilaksi ya da preemptif tedaviden fayda görecek hastaların belirlenmesini destekleyen artan oranda kanıt vardır. Profilaksi çalıĢmalarının tamamı yoğun bakım hastalarının tümünde değil seçilmiĢ yüksek riskli hasta gruplarında yapılmıĢtır. Kandida profilaksisi gereken en önemli risk grubu yüksek riskli solid organ transplantasyonu yapılan hastalardır (karaciğer, böbrek-pankreas). Diğer riskli gruplar majör abdominal cerrahi, hemodiyaliz gerektiren yeni böbrek yetmezliği, total parenteral nütrisyon, uzun süre geniĢ spektrumlu antibiyotik kullanımı, uzamıĢ yoğun bakım yatıĢı, gastrointestinal perforasyon ve anastomoz kaçağıdır. Yoğun bakımda yüksek riskli hastalara flukonazol (400 mg(6 mg/kg)/gün) profilaksisi önerilir (B-II). İnvazif kandidiyaz oranları yüksek olduğundan <1000 g bebeklere flukonazol profilaksisi önerilir (AI). Antifungal ilaç direnci, ilaç ilişkili toksisite ve nörolojik gelişim sonuçları izlenmelidir (A-III). 91 Sonuç olarak Yoğun bakımda izlenen yüksek riskli hastalara, düĢük doğum ağırlıklı prematüre bebeklere, solid organ alıcılarından yüksek riskli karaciğer nakilli, pankreas ve ince barsak nakilli hastalara, indüksiyon kemoterapisi alan AML‟lilere, MDS‟lilere, allojenik HSCT alıcılarına kandida infeksiyonlarından korumak amacıyla profilaksi verilmelidir. Flukonazol ucuz ve güvenli olması, oral formülasyonunun da bulunması nedeniyle ilk tercih edilecek ajandır, küf mantarları açısından yüksek risk taĢıyan hasta gruplarında ıtrakonazol, yeni azoller, ekinokandinler düĢünülebilir. Profilaksinin yaygın kullanımı dirence ve gereksiz ekonomik yüke neden olacağından profilaksiden gerçekten yarar görecek hastaların seçimine özen gösterilmelidir. Profilaksinin yönlendirilebilmesi ve etkinliğinin değerlendirilebilmesi için invazif kandida infeksiyonu oranları ve tür dağılımı izlenmelidir. KAYNAKLAR 1. Brizendine KD, Vishin S, Baddley JW. Antifungal prophylaxis in solid organ transplant recipients. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9(5):571-81. 2. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, Perfect J, Ullmann AJ, Walsh TJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007;356(4):348-59. 3. Echeverria PM, Kett DH, Azoulay E. Candida prophylaxis and therapy in the ICU. Semin Respir Crit Care Med 2011;32:159-73. 4. Eggimann P, Bille J, Marchetti O. Diagnosis of invasive candidiasis in the ICU. Annals of Intensive Care 2011 1:37. 5. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52(4):e56-e93. 6. Glöckner A. Treatment and prophylaxis of invasive candidiasis with anidulafungin, caspofungin and mikafungin- Review of the literature. Eur J Med Res, 2011;16:16779. 7. Kullberg BJ, Verweij PE, Akova M, Arendrup MC, Bille J, Calandra T, et al. European expert opinion on the management of invasive candidiasis in adults. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl 5):s1-s12. 92 8. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R, Cornely OA, Fluckiger U, Frere P, et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3–2009 update. Bone Marrow Transplant 2011, 46:709-718. 9. Pappas P, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK, Calandra TF, Edwards JE, et al. Clinical practice guidelines candida for the management of the candidiasis:2009 update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis 2009;48:503-35. 10. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gres R, Sepkowitz K, Storek J, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients:A global perspective. Biol Blood Marrow Transplant, 2009;15:1143-238. 11. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, Chandrasekar P, Langstone A, Tarantolo SR, et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2007;356:335-47. 12. van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE, Miller CB, Lipton JH, Vesole DH, et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2004;39:1407-16. 13. Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, Kurtzberg J, Small TN, Baden LR, et al. Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2010;116:5111-8. 14. Zoller E, Valente C, Baker K, Klepser ME. Development, clinical utility, and place in therapy of posaconazole for prevention and treatment of invasive fungal infections. Drug Design, Development and Therapy 2010:4 299–311 93 YOĞUN BAKIM HASTASINDA KANDĠDA ĠNFEKSĠYONLARI Dr. Murat DĠZBAY Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, ANKARA Ġnvazif mantar infeksiyonları immunsuprese hastalarda çok iyi bilinen bir morbidite ve mortalite nedenidir. Ancak yoğun bakım ünitesi (YBÜ) hastalarında açık tanımların olmayıĢı, tanı testlerinin yetersiz oluĢu gibi nedenlerle invazif mantar infeksiyonlarının gerçek insidansını saptamak zordur. Bununla birlikte son yıllarda bu hasta grubunda da mantar infeksiyonu insidansının arttığı bildirilmektedir (1). Yoğun bakım ünitesinde fungal infeksiyonlar, genellikle nonspesifik klinik tabloya neden olduklarından yüksek mortalite ve morbidite ile seyrederler. Nozokomiyal fungal infeksiyonların büyük çoğunluğundan özellikle YBÜ‟lerde Candida spp. sorumludur. Bu yazıda YBÜ‟deki kandida infeksiyonlarının epidemiyolojisi, risk faktörleri, tanısı ve tedavisi irdelenecektir. Ġnvazif Kandida Enfeksiyonları: Ġnvazif kandida infeksiyonları (ĠKĠ), hayatı tehdit eden ciddi infeksiyonlardır ve özellikle YBÜ‟lerde önemli bir nozokomiyal infeksiyon olarak ön plana çıkmıĢlardır. 1980‟li yıllardan baĢlayarak 1990‟lı yılların sonuna kadar ĠKĠ‟de ciddi bir artıĢ gözlenmiĢtir. Daha sonra 2000‟li yıllarda ise rölatif olarak daha stabil bir periyod takip etmiĢtir (2-4). ĠKĠ olgularının büyük çoğunluğunu kandidemiler oluĢturmaktadır. Bir veya daha fazla kan kültüründen kandida türlerinden birinin izolasyonu kandidemi olarak adlandırılmaktadır. Endokard, santral sinir sistemi, göz ve diğer iç organları da tutabilir. ĠKĠ, idrar dıĢı steril vücut sıvalarından kandida türlerinin izolasyonu olarak tanımlanmaktadır. ĠKĠ‟lar yüksek morbidite ve mortaliteye neden olamalarının yanı sıra hem hastanede yatıĢ süresinin hem de maliyeti anlamlı derecede artırırlar. YBÜ hastalarında altta yatan hastalıkların ağırlığı ve invazif prosedürlerin sıklıkla uygulanması ĠKĠ riskini artırmaktadır. Özellikle intravasküler kateter kullanımı ve total parenteral nütrisyon (TPN) uygulamaları kandidemi riskini artırmaktadır. Yüksek riskli hasta grubunda flukonazol profilaksisi uygulamaları ile insidansta azalma sağlanan merkezler olmakla birlikte hâlâ birçok merkezde önemlerini korumaktadırlar. Saptanan baĢlıca kandida türü Candida albicans olmakla birlikte diğer kandida türlerinin 94 sıklığında artıĢ olması ve yeni yeni dikkati çekmeye baĢlayan antifungal direnç durumu, takibi gereken konulardır. Epidemiyoloji: YBÜ‟de ĠKĠ insidansı YBÜ‟nün tipine ve hasta profiline göre farklılıklar göstermektedir. Ayrıca ĠKĠ tanısındaki güçlükler nedeniyle gerçek insidansı belirlemek her zaman mümkün olmayabilir. En çok baĢvurulan veri kaynağı olarak Amerika BirleĢik Devletleri‟nde nozokomiyal kan dolaĢım infeksiyonu (KDĠ) etkenleri arasında kandidalar dördüncü sırada, YBÜ‟deki KDĠ etkenleri arsında ise üçüncü sırada izole edilmiĢlerdir (5). 75 ülkeden 1265 YBÜ‟nün katıldığı EPIC II çalıĢmasında nozokomiyal etkenlerin %17‟sini Candida spp.‟nin oluĢturduğu gösterilmiĢtir (6). Bu çalıĢmanın verileri kullanılarak KDĠ‟lerin incelendiği baĢka bir çalıĢmada ise Candida spp. olguların %12.6‟sında etken olarak izole edilmiĢtir. Kandidemi prevelansı ise 1000 YBÜ hastasında 6.87 olarak bildirilmiĢtir (7). Kandidemi insidansı hastanelere ve hasta grubuna göre farklılık göstermekle birlikte 1000 hastada 0.01 ile 94; 10000 hasta gününde ise 0.17 ile 22 arasında değiĢmektedir (8). Özellikle YBÜ‟lerde bu oranlar daha yüksektir. Kandidemilerin >%50‟si YBÜ‟lerde geliĢmektedir. Ülkemizde yapılan çalıĢmalarda Yapar ve ark. 2000-2003 yıllarında kandidemi insidansını 1000 yatıĢ için 0.24 olarak bildirmiĢlerdir ve bu olguların %53‟ü YBÜ‟lerde geliĢmiĢtir (9). Hastanemizde yapılan bir çalıĢmada ise Candida spp. YBÜ‟deki KDĠ‟lerin %17.8‟inde etken olarak saptanmıĢtır ve kandidemi insidansı 1000 yatıĢ için 39.1, 1000 hasta günü için ise 2.85 olarak tespit edilmiĢtir (10). YBÜ‟lerde kandidemi insidansının yüksek oluĢunda uygulanan invazif giriĢimlerin sıklığı, geniĢ spektrumlu antibiyotik kullanımı, altta yatan hastalıkların ağırlığı gibi durumların yanı sıra nozokomiyal bulaĢ da sorumludur. ÇeĢitli çalıĢmalarda sağlık çalıĢanları, intravenöz ilaç ve TPN uygulamaları veya çevresel kontaminasyon aracılığıyla geliĢen kandidemi salgınları bildirilmiĢtir. ĠKĠ olgularından elde edilen kandida türlerinin dağılımı YBÜ tipine, coğrafik bölgeye vb. göre değiĢiklik göstermektedir. 2000‟li yıllarda C. albicans sıklığındaki azalma ve rölatif olarak nonalbicans kandida türlerindeki artıĢın nedeni tam olarak açıklanamamakla birlikte yüksek riskli hastalarda daha yaygın olarak uygulamaya baĢlanan azol profilaksisine bağlı olabileceği düĢünülmektedir (2,3). ARTEMIS DĠSK çalıĢmasında ĠKĠ etkeni kandidaların tür dağılımına bakıldığında 1997-2003 yılları arasında C.albicans hâlâ en sık izole edilen etken olmakla birlike izolasyon sıklığında dikkate değer bir azalma, buna mukabil Candida tropicalis ve Candida parapsilosis‟de ise bir artıĢ göze çarpmaktadır (11). ABD‟de Candida glabrata en sık izole edilen ikinci patojen olmakla birlikte Avrupa ve Güney Amerika‟da 95 C.tropicalis ve C.parapsilosis daha sık izole edilmektedir. Ülkemizde yapılan çalıĢmalarda merkezler arasında belirgin farklılıklar mevcuttur. Bazı merkezlerde C.albicans en sık görülen etken olmaya devam ederken bazı merkezlerde ise nonalbicans türü kandidaların baskın hale geldiği görülmektedir. Merkezler arasında değiĢmekle birlikte C.albicans‟la birlikte en sık izole edilen diğer iki kandida türü C.tropicalis ve C.parapsilosis‟tir (9,10,12-15). Risk Faktörleri: ĠKĠ için risk faktörleri birçok çalıĢmada detaylı olarak incelenerek univariate ve multivariate analizlerle ortaya konmuĢtur. Bağımsız risk faktörleri arasında, geniĢ spektrumlu antibiyotik kullanımı, kandida kolonizasyonu, santral venöz kateterizasyon, TPN, nötropeni özellikle gastrointestinal cerrahi uygulamaları, renal yetmezlik, hemodiyaliz, kemoterapi, mekanik ventilasyon uygulamaları bildirilmiĢtir (3,16). YBÜ hastalarında ĠKĠ için risk faktörlerinin bilinmesi tanı konulmasında zorluklar olan bu klinik durum tanısında faydalı olabileceği kadar gerek profilaksi uygulamaları gerekse empirik/preemptif tedavinin yönlendirilmesine yardımcı olacaktır. Tanı: YBÜ‟de yatan hastalarda yukarıda belirtilen risk faktörlerinin varlığı ĠKĠ‟nu öngörmede yardımcı olmakla birlikte tam bir netlik olmaması nedeniyle risk sınıflama çalıĢmaları yapılmıĢtır. Ġlk olarak Pittet ve ark. (17) tarafından kandida kolonizasyon indeksi (KKĠ) tanımlanmıĢtır. Burada çeĢitli vücut bölgelerinden kültür alınmakta ve kültür pozitif bölge sayısının kültür alınan bölge sayısına oranı hesaplanmaktadır. KKĠ‟nin ≥0.5 olması durumunda ĠK-kandidemi riski yüksek olarak bildirilmiĢtir. KKĠ, ĠKĠ geliĢmeden ortalama 6 gün önce ≥0.5 düzeyine ulaĢmaktadır. DüzeltilmiĢ KKĠ ise kolonizasyon derecesini ve yoğunluğunu da hesaba katmaktadır ve ĠKĠ ayrım gücü daha fazladır. Leon ve ark. tarafından önerilen “kandida skoru” (KS) önceden bilinen 4 bağımsız risk faktörünün puanlanması esasına dayanmaktadır (18). Klinik sepsis 2 puan, abdominal cerrahi 1 puan, TPN 1 puan ve multifokal kandida kolonizasyonu 1 puan olarak belirlenmiĢ ve 2.5 değeri cut-off olarak alındığında duyarlılığı %81 ve özgüllüğü %74 olarak bildirilmiĢtir. Skor ≥2.5 olduğunda ĠKĠ riskinin 7.75 kat arttığı gösterilmiĢtir. Kandida skorunun YBÜ hastalarında kolonizasyon ve ĠKĠ ayrımındaki değerini göstermek amacıyla gerçekleĢtirilen prospektif çok merkezli bir çalıĢmada 36 YBÜ‟de 1107 hasta çalıĢmaya alınmıĢ. Hastaların KKĠ ve KS‟leri değerlendirilmiĢ. KS ≥3, KKĠ ise ≥0.5 cut-off değeri olarak kabul edilmiĢ. 892 hastada kandida kolonizasyonu veya ĠKĠ saptanmıĢ. KS ≥3 olan 327 hastanın 45‟inde (%13.8) ĠKĠ geliĢirken; KS <3 olan 565 hastanın 13‟ünde (%2.3) ĠKĠ saptanmıĢtır. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuĢtur (p≤0.001). KKĠ‟ye göre değerlendirme 96 yapıldığında KKĠ <0.5 olanların %3.9‟unda, KKĠ ≥0.5 olanların ise %8.7‟sinde ĠKĠ geliĢtiği görülmüĢtür. KS‟nun ĠKĠ‟ nu öngörmede KKĠ‟den daha iyi olduğu bildirilmiĢtir (19). Yoğun bakım hastalarında yapılan çalıĢmalarda gösterilmiĢtir ki, kandidürili hastaların %4668‟inde kandidemi geliĢmektedir. Bu çalıĢmalarda kandidüri, kandidemiden önce geliĢmiĢtir ve asendan yolla infeksiyon geliĢtiğini düĢündürmektedir. Bu nedenle özellikle sepsisli hastalarda, kandidüri, ĠKĠ‟nın erken bulgusu olabilir. Ayrıca kandidüri, sistemik bir kandidiyazın bir komponenti olabilir. Kandidürinin diğer vücut bölegerindeki kandida kolonizasyonuna göre ĠKĠ için daha fazla değeri vardır (20). Mikrobiyolojik Tanı: YBÜ‟de ĠKĠ tanısında örneklerin mikroskobik incelenmesi ve kültürü mikrobiyoloji laboratuvarında en sık uygulanan yöntemlerdir. Kan kültüründe kandida üretimi tanıda altın standarttır. Eski çalıĢmalarda otopsi ile kanıtlanmıĢ ĠKĠ olan hastaların ancak %50‟sinde kan kültürlerinin pozitif olarak saptandığı bildirilmektedir. Otomatize kan kültür sistemlerinin kullanıldığı günümüzde örneklerin uygun Ģekilde alınması ve lizis satrifügasyon gibi tekniklerin uygulanması ile bu oranlar artmakla birlikte duyarlılık hâlâ çok yüksek değildir. Ayrıca üremenin geç olması nedeniyle tanı konamadan hastalarda mortalite gerçekleĢmektedir (21). Nitekim hastanemizde yapılan bir çalıĢmada fatal sonuçlanan kandidemi olgularının %41.2‟sinde kan kültürlerinde üreme ölümden sonra gerçekleĢmiĢtir (10). YBÜ hastalarında ĠKĠ tanısı için çeĢitli antijenlerin saptanmasına yönelik serolojik testler bulunmaktadır. Mannan antijeninin saptanması ĠK tanısında spesifik bir test olarak saptanmıĢ ancak kandan bu antijenlerin hızla temizlenmesi nedeniyle sık aralıklarla çalıĢmak gerekmektedir. Antimannan antikorların saptanması da iyi bir tanısal etkinliğe sahip olarak gösterilmiĢtir (22). C.albicans germ tüp antikor (CAGTA) testi ise YBÜ hastalarında infeksiyon-kolonizasyon ayrımında faydalı olabilir bir yöntem olarak bildirilmiĢtir (23). Serolojik testler arasında en çok çalıĢılanlar ise 1,3-β-D glukan (BG) testidir. BG birçok mantar hücre duvar komponenti olarak bulunmuĢ. Duyarlılığı çeĢitli çalıĢmalarda % 67-100, özgüllüğü ise % 84-100 olarak bildirilmiĢtir. Ancak hemodiyaliz hastalarında, siroz, abdominal cerrahi durumlarında yanlıĢ pozitiflikler bildirilmiĢtir. Tedaviye yanıt alınan olgularda titre düĢüĢü beklenmektedir (21). Mantar nükleik asit amplifikasyon teknikleri tanıda geçerli bir alternatif olabilir. Hızlı sonuç alınabilmesi, antifungal kullananlarda dahi pozitif sonuç alınabilmesi, epidemiyolojik verilerin sağlanabilmesi gibi avantajları mevcut olmakla birlikte bu yöntemlerde en önemli problem duyarlılıklarının çok yüksek olması nedeniyle kolonizasyon-infeksiyon ayrımının yapılamamasıdır. 97 YBÜ’de İnvazif Kandidiyaz Tedavisi: Kan kültüründe bir kez kandida üremesi olduğunda veya diğer steril vücut sıvılarından veya dokulardan izole edildiğinde tedavinin hemen baĢlanması gerekir. Tedavinin ilk 48 saati içinde baĢlanması mortaliteyi azaltmaktadır (22). Kan kültüründe kandida üremesi varlığında mutlaka endokardit ve endoftalmit açısından inceleme yapılmalıdır. Fungal endoftalmit, YBÜ hastalarında kandidemiyi takiben % 9-15 oranında ortaya çıkmaktadır. YBÜ‟de antifungal tedavinin seçiminde antifungal ajanın etki spektrumu, farmakokinetiği, ilaç-ilaç etkileĢimi yan etkileri ve etkinliği dikkate alınmalıdır. Kandida türü ve duyarlılığı yanı sıra hastaya iliĢkin faktörlerde infeksiyonun yeri, hastanın hemodinamik stabilitesi, organ yetmezliği ve immunsupresanlar gibi diğer ilaçların kullanımı antifungal seçiminde en çok önem verilen noktalardır. Kandidemi tedavisinde en çok baĢvurulan kaynak olan IDSA (Infectious Diseases Society of America) kılavuzunda baĢlangıç tedavisi olarak flukonazol veya ekinokandinler (kaspofungin, anidulafungin, mikafungin) önerilmektedir (24). Eğer hastanın durumu orta-ağır ise veya daha önceden azol kullanımı öyküsü varsa tedaviye ekinokandinlerle baĢlanması, aksi taktirde flukonazol kullanılması önerilmektedir. C.glabrata varlığında bir ekinokandin, C.parapsilosis varlığında ise flukonazol tercih edilecek ajanlardır. Ancak tedavi farklı bir ajanla baĢlanmıĢ ve de yanıt alınmıĢsa değiĢtirme yapılmadan devam edilir. Amfoterisin B deoksikolat veya lipid formülasyonlarının kullanımı oldukça kısıtlıdır. Sadece diğer ajanlara intolerans varsa veya mevcut değillerse ilk seçenek olarak kullanılabilirler. Vorikonazolün ise Candida krusei ve bazı duyarlı C.glabrata suĢları dıĢında flukonazole pek üstünlüğü yoktur. Ancak beraberinde aspergilloz riski varsa tercih edilir. Kılavuzda nötropenik olmayan hastalarda kateterin çıkarılması kuvvetle önerilmektedir. Bununla birlikte Nucci ve ark. iki randomize kontrollü klinik çalıĢmadan 842 hastayı analiz ettikleri çalıĢmalarında, santral venöz kateterin (SVK) erkenden (ilk 24 saatte) çıkarılması ile geç (48 saat) çıkarılması arasında mikolojik eradikasyon zamanı ve persistan/rekürren kandidemi oranı açısından bir fark olmadığını, ancak tedavi baĢarısı ve hayatta kalma oranlarının daha iyi olduğunu bildirmiĢlerdir. SVK çıkarılmasının hastaya göre bireyselleĢtirilmesi gerektiğini savunmuĢlardır (25). Multiorgan yetmezliği veya ciddi sepsisi olan hastalarda mikrobiyolojik doğrulama olmaksızın antifungal tedavinin baĢlanması empirik tedavi olarak tanımlanmaktadır. Buradaki amaç gecikmiĢ tedaviden kaynaklanabilecek mortaliteyi en aza indirmektedir. BaĢlangıç tedavisinin uygun olması çok önemlidir. Bir çalıĢmada baĢlangıç antifungal tedavinin uygunsuz oluĢunun (geç baĢlanması veya uygunsuz dozlama) hastanede yatıĢ süresinin 98 uzamasına, maliyetin artmasına neden olduğu ve daha yüksek mortalite ile iliĢkili olduğu bildirilmiĢtir (26). Ampirik tedavi uygulaması kanıtlanmıĢ kandidemi tedavisi ile benzerdir. Ampirik tedavi ile YBÜ‟de birçok hastaya antifungal tedavi baĢlanması söz konusudur. Bu durum antifungallerin aĢırı kullanımına ve kaynak israfına yol açmaktadır. O nedenle antifungallerin sadece ĠKĠ için risk faktörleri varlığında veya biyolojik belirteçler pozitif olduğunda baĢlanması yönünde uygulamalar mevcuttur. Preemptif tedavi olarak bilinen bu yaklaĢımda kandida kolonizasyonu indeksi veya 1-3-beta-D-glukan gibi fungal antijenlerin varlığında tedavi baĢlanmaktadır (27). Yoğun bakım ünitelerinde geliĢen kandidemilerin tanısında zorluklar olması ve mortalitesinin yüksek olması nedeniyle profilaktik antifungal uygulamalarının etkinliği araĢtırılmıĢtır. Yüksek riskli hastalarda antifungal profilaksinin ĠKĠ insidansını azalttığını gösteren üç adet randomize kontrollü çalıĢma bulunmaktadır. Profilaktik antifungal uygulaması ĠKĠ riskinin yüksek olduğu ünitelerde ve yüksek riskli hasta grubunda önerilmektedir. Flukonazol profilakside önerilen ajandır. Profilaktik flukonazol kullanımı ile azol direnci geliĢimi arasında ise bir iliĢki saptanmamıĢtır (26). Üriner Kandida Ġnfeksiyonları: Ġdrardan Candida spp.nin izole edilmesi geniĢ bir klinik tablo ile iliĢkili olabilir, bu nedenle YBÜ‟deki klinisyenler için tanı ve tedavide zorluklara neden olmaktadır. Örneğin kontaminasyonu sözkonusu olabileceği gibi, asemptomatik kandidüriden ciddi dissemine kandidiyaza varan bir tabloyu bize gösterebilir. Bu nedenle YBÜ‟deki hastaların idrar örneklerinde kandida varlığı her zaman dikkatle yorumlanmalıdır. YBÜ hastalarının %19-44‟ünde Candida türleri ile üriner sistem infeksiyonu geliĢmektedir (28). Kandidürinin klinik önemini saptamada ne üriner sistem infeksiyonu belirti ve bulgularının varlığı ne de idrar kültüründeki kandida kolonisi sayısı yardımcı değildir. Ġdrarda >103 cfu/ml kandida varlığı pozitif olarak kabul edilirken >104 cfu/ml kandida varlığından yoğun kandidüri olarak tanımlanmaktadır (29). C. albicans en sık izole edilen tür olmakla birlikte nonalbicans türlerin sıklığı son yıllarda artmıĢtır ve bugün bir çok çalıĢmada etkenlerin >%50‟sini nonalbicans türler oluĢturmaktadır (30). Özellikle C. torpicalis ve C. glabrata bazı merkezlerde daha sık izole edilmektedir. Kandidüri için en önemli risk faktörü üriner kateter varlığıdır. YBÜ hastalarında bunun dıĢında geniĢ spektrumlu antibiyotik kullanımı, kadın cinsiyet, >65 yaĢ, YBÜ öncesinde hastanede uzun süre yatma, diyabet, total parentereal nutrisyon ve mekanik ventilasyon kandidüri için risk faktörü olarak belirlenmiĢtir (28). 99 Kandidürili hastaların yaklaĢık yarısında vücudun baĢka yerinde kandida kolonizasyonu bulunmaktadır. Kolonizasyon indeksinde yer alan diğer parametrelere nazarda idrarda kandida varlığı invazif kandida infeksiyonu ile daha fazla iliĢkilidir. Kandidemili hastaların %46-68‟inde kandidüri saptanmaktadır. Bir çalıĢmada idrarda kandida yokluğunun sistemik infeksiyon geliĢimi için negatif prediktif değeri ise neredeyse %100‟e yakın olarak bildirilmiĢtir (31). YBÜ‟de yatan hastaların idrarında kandida saptandığında bütün hastalara preemptif olarak antifungal tedavi verilmesi durumu net değildir. Kandidüri yoğun bir kolonizasyon olabileceği gibi sistemik dissemine bir infeksiyonun bulgusu da olabilir. Klinik olarak bu ayrımı yapmak zor olabilir. Paphitou ve ark. YBÜ‟de 48 saatten uzun süre kalmıĢ cerrahi hastalarında retrospektif bir analiz yapmıĢlar ve diyabetes mellitus, yeni baĢlanan hemodiyaliz, geniĢ spektrumlu antibiyotik ve TPN kullanımı durumlarının herhangi bir kombinasyonunun varlığının dissemine infeksiyonla iliĢkili olduğunu bildirmiĢlerdir (32). Kandidürili hastalarda kateterin çekilmesi ile %20 ila %40 hastade kandidüri temizlenmektedir. Antibiyotiklerin mümkünse kesilmesi de uygun olacaktır. Bütün bu önlemlere rağmen kandidüri devam ediyorsa dissemine veya derin infeksiyondan Ģüphelenilmeli. Renal apse, fungus topu persistan kandidüriye neden olabilir (33). Kandidüriye invazif bir infeksiyonun eĢlik ettiği düĢünülüyorsa tedavi buna göre planlanmalıdır. Kandida sistiti veya pyelonefriti düĢünüldüğünde tedavide ilk seçilecek ajan flukonazoldur (24). Tedaviye 2 hafta süre ile devam edilir. Azol dirençli bir suĢ varlığında, özellikle C. glabrata, konvansiyel amfoterisin B ile tedavi yapılır. Amfoterisin B ile mesane yıkama genellikle önerilen bir yöntem olmamakla birlikte dirençli suĢ ile infeksiyon veya fungus topu varlığında düĢünülebilir. KAYNAKLAR 1.Shoham S, Marwaha S. Invasive fungal infections in the ICU. J Int Care Med 2010;25:7892. 2. Arendrup MC. Epidemiology of invasive candidiasis, Curr Opin Crit Care 2010;16(5):445452. 3. Concia E, Azzini AM, Conti M. Epidemiology, incidence and risk factors for invasive candidiasis in high-risk patients, Drugs 2009;69(Suppl 1):5-14. 4. Richardson M, Lass-Flörl C. Changing epidemiology of systemic fungal infections, Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 4):5-24. 100 5. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study, Clin Infect Dis 2004;39(3):309-317. 6.Vincent JL, Rello J, Marshall J and EPIC Group of Investigators. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units, JAMA 2009;302(21):23232329. 7.Kett DH, Azoulay E, Echeveria PM, Vincent JL; for the Extended Prevalence of Infection in the ICU Study (EPIC 11) Group of Investigators. Candida bloodstream infections in intensive care units: Analysis of the extended prevalence of infection in a intensive care unit study, Crit Care Med 2011;39:665-670. 8. Eggimann P, Garbino J, Pittet D. Epidemiology of Candida species infections in critically ill non-immunosuppressed patients, Lancet Infect Dis 2003;3(11):685-702. 9. Yapar N, Uysal U, Yucesoy M, Çakır N, Yuce A. Nosocomial bloodstream infections associated with Candida species in a Turkish University Hospital, Mycoses 2006;49(2):134138 10.Dizbay M, Fidan I, Kalkanci A et al. High incidence of Candida parapsilosis candidaemia in non-neutropenic critically ill patients: epidemiology and antifungal susceptibility, Scand J Infect Dis 2010;42(2):114-120. 11. Pfaller MA, Diekema DJ, Rinaldi MG et al and the Global Antifungal Surveillance Group. Results from the ARTEMIS DISK Global Antifungal Surveillance Study: a 6.5-year analysis of susceptibilities of Candida and other yeast species to fluconazole and voriconazole by standardized disk diffusion testing, J Clin Microbiol 2005;43(12): 58485859. 12. Bakir M, Cerikcioglu N, Barton R, Yagci A. Epidemiology of candidemia in a Turkish tertiary care hospital, APMIS 2006;114(9):601-610. 13. Erdem I, Oguzoglu N, Engin DO et al. Incidence, etiology and risk factors associated with mortality of nosocomial candidemia in a tertiary care hospital in Istanbul, Turkey, Med Princ Pract 2010;19(6):463-467. 14. Horasan ES, Ersöz G, Goksu M et al. Increase in Candida parapsilosis fungemia in critical care units: a 6-years study, Mycopathologia 2010;170(4):263-268. 15. Yapar N, Pullukcu H, Avkan-Oguz V et al. Evaluation of species distribution and risk factors of candidemia: a multicenter case-control study, Med Mycol 2011;49(1):26-31. 16. Glöckner A, Karthaus M. Current aspects of invasive candidiasis and aspergillosis in adult intensive care patients, Mycoses 2010 doi:10.1111/j.1439-0507.2010.01885. 101 17. Pittet D, Monod M, Suter PM, Frenk E, Auckenthaler R. Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients, Ann Surg 1994;220(6):751-758. 18. Leon C, Ruiz-Santana S, Saavedra P et al. A bedside scoring system (“Candida score”) for early antifungal treatment in non neutropenic critically ill patients with Candida colonization, Crit Care Med 2006;34(3):730-737. 19. Leon C, Ruiz-Santana S, Saavedra P et al: Usefulness of the “Candida score” for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study, Crit Care Med 2009;37(5):1624-1633. 20. Viale P. Candida colonization and candiduria in critically ill patients in the intensive care unit, Drugs 2009;69(Suppl 1):51-7. 21. Montagna MT, Caggiano G, Borghi E, Morace G. The role of the laboratory in the diagnosis of invasive candidiasis, Drugs 2009;69(Suppl 1):59-63. 22. Schelenz S. Management of candidiasis in the intensive care unit, J Antimicrob Chemother 2008;61 (Suppl 1):31-34 23. Peman J, Zaragoza R, Quindos G et al. Clinical factors associated with a Candida albicans germ tube antibody positive test in intensive care unit patiens, BMC Infect Dis 2011;11(1):60. 24. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America, Clin Infect Dis 2009;48(5):503-535. 25. Nucci M, Anaissie E, Betts RF et al. Early removal of central venous catheter in patients with candidemia does not improve outcome: analysis of 842 patients from 2 randomized clinical trials, Clin Infect Dis 2010;51(3):295-303. 26. Zilberberg MD, Kollef MH, Arnold H et al. Inappropriate empiric antifungal therapy for candidemia in the ICU and hospital resource utilization: a retrospective cohort study, BMC Infect Dis 2010;10:150. 27. Playford EG, Lipman J, Sorrell TC. Prophylaxis, empirical and preemptive treatment of invasive candidiasis, Curr Opin Crit Care 2010;16(5):470-474. 28. Toya SP, Schraufnagel DE, Tzelepis GE. Candiduria in intensive care units: association with heavy colonization and candidaemia. J Hosp Infect 2007;66:201-206. 29. Kauffman CA. Candiduria. Clin Infect Dis 2005;41:S371-S376. 30. Sobel JD, Fisher JF, Kauffman CA, Newman CA. Candida urinary tract infections – Epidemiology. Clin Infect Dis 2011;52 (Suppl 6): S433-S436. 102 31. Magill SS, Swobodac SM, Johnson EA, et al. The association between anatomic site of candida colonization, invasive candidiasis, and mortality in critically ill surgical patients. Diagn Microbiol Infect Dis 2006;55:293-301. 32. Paphitou NI, Ostrosky-Zeichner L, Rex JH. Rules for identifying patients at increased risk for candidal infections in the surgical intensive care unit: approach to developing practical criteria for systematic use in antifungal prophylaxis trials. Med Mycol 2005;43:235243. 33. Fisher JF, Sobel JD, Kauffman CA, Newman CA. Candida urinary tract infections – Treatment. Clin Infect Dis 2011;52 (Suppl 6): S457-S466. 103 KANDĠDA ĠNFEKSĠYONLARINDA KILAVUZLAR VE GERÇEK HAYAT Dr.Hüsnü PULLUKÇU Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,Ġzmir Dr.Nur YAPAR Dokuz Eylül Tıp Fakültesi Ġnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ġzmir Artan tanı ve tedavi amaçlı invazif giriĢimler, geliĢen cerrahi teknikler, bağıĢıklığı baskılanan hasta sayılarının artıĢına paralel olarak hastane kökenli infeksiyon sorunlarının da arttığı bilinen bir gerçektir. Özellikle büyük cerrahi giriĢimlerin yapıldığı, organ transplantasyonu ve kanser tedavilerinin yoğun olarak uygulandığı üçüncü basamak hastanelerle, büyük yoğun bakım üniteleri (YBÜ)‟ne sahip hastanelerde bu infeksiyonlar önemli problemler arasında yer almaktadır. Hem ulusal hem de uluslar arası platformlarda bu infeksiyonların tedavisi içi,n çeĢitli rehberler hazırlanmıĢ hatta hazırlanmaktadır. Ülkemizde nozokomiyal infeksiyonların sıklığına bakıldığında; 22 merkezin katıldığı bir nokta prevalans çalıĢmasında YBÜ‟lerde %49, anestezi ve reanimasyon ünitesi bazlı bir çalıĢmada %51.8, nöroloji yoğun bakım ünitesi bazlı bir diğer çalıĢmada ise %88.9 oranında olduğu görülmektedir.1-3 Ülkemizdeki benzer çalıĢmalarda kan dolaĢımı infeksiyonları (KDE) 2.-3. sıralarda yer almaktadır.4-5 Kateter ile iliĢkili KDE baĢlığı altında yayınlanan çalıĢmalara bakıldığında etkenler içerisinde KNS ve S. aureus‟un 1-2. sıralarda oldukları, bu iki etkeni Pseudomonas spp, Acinetobacter spp, Klebsiella spp, enterokok, E. coli ve kandidaların izlediği görülmektedir. Günümüze yakın çalıĢmalarda önceki yıllara göre kandida türlerinin 7.sıralardan 3-5.sıralara yükseldiği oldukça dikkat çekicidir (Tablo 1).6 Kandida türleri normal floranın bir parçasıdır. Normalde yenidoğan döneminde ve doğumdan kısa bir süre sonra ağız, boğaz, bağırsaklar ve genitoüriner bölgeye kolonize olur. Normal durumlarda, mukokütanöz yüzeyin kolonizasyonu nadirdir. Gastrointestinal kanalda, balgamda, kadın genital yolunda ve foley kateteri yerleĢtirilmiĢ hastaların idrarında bulunur; aynı zamanda sağlık çalıĢanlarının cildinde, göreceli olarak yüksek oranda taĢınır. Endojen floranın ekolojisinde değiĢiklikler sonucu cilt ve mukoza yüzeylerinde çoğalırlar. 104 Tablo 1. Ülkemizde bildirilen yayınlarda kateter iliĢkili KDE‟lerin sıklığı ve etken dağılımı (Kaynak 6‟dan alınmıĢtır). En yayın yılı, çalıĢmanın yapıldığı bölüm, Çiftçi C, fazla 1. sıra etken Kan Etken sayısı (n) merkez, KĠKDE* kültürün görülen de klinik üreme 26 YBÜ 2. sıra etken 3. sıra 4.sıra etken etken 5.sıra etken de (%) Veri yok S. aureus KNS Klebsiella spp Antalya, 2003, Enterococcus Kandidemi **** AraĢtırmacı, E.coli 7.sıra Enterokok 7.sıra spp Hastane geneli Can B, 243 - Veri yok KNS S.aureus Ġstanbul, 2005, Pseudomonas Acinetobacter spp spp, Hastane geneli Gazi H, Klebsiella spp 202 YBÜ Veri yok KNS P. aeruginosa A. baumannii Kandida S. aureus 4.sıra 47 - 26 KNS S.aureus Acinetobacter P. aeruginosa E.coli 6.sıra Pseudomonas Acinetobacter Kandida 5.sıra spp spp Pseudomonas Stenotrophomo Klebsiella spp - spp nas maltophilia A.baumannii KNS Pseudomonas Kandida 5.sıra Proteus spp 3.sıra Kandida 5.sıra Manisa, 2006 Hastane geneli Ergin ÖY, Ġzmir, 2006, spp YBÜ*** Bayraktar B, 83 Nefroloji Veri yok S. aureus KNS Ġstanbul, 2007, Hastane geneli Geyik MF, 15 - Veri yok Diyarbakır, Staphylococcus E.coli spp 2007, Hastane geneli Leblebicioğlu H, - - Veri yok Samsun, 2007, Çok Acinetobacter Enterobacteriac spp eae spp S. aureus merkezli, YBÜ PiĢkin N, Enterobacter P. Zonguldak, spp E.coli 2008 K. pneumoniae, Acinetobacter Hastane geneli kandida spp, Pseudomonas Acinetobacter Enterobacter spp spp spp Engin DÖ, 37 7 Nefroloji - 94 Veri yok Ġstanbul, 2009 S. aureus S. aureus KNS aeruginosa, Beyin Cerrahisi *KĠKDE: Kateter iliĢkili kan dolaĢımı infeksiyonu **Ġzole edilen Gram olumlu bakterilerin yüzde oranı/izole edilen Gram olumsuz bakterilerin yüzde oranı ***YBÜ: Yoğun bakım ünitesi ****Kandidemilerin KDE içindeki sıklık sırası 105 Kolonizasyon, kandidiyaz geliĢimini kolaylaĢtırır. Kandidemisi olan akut lösemili hastaların otopsilerinde hemen hemen tüm hastalarda gastrointestinal kanalda yaygın tutulum ve submukozal invazyon saptanmıĢtır.7 Nötropenik kanser hastalarını kapsayan retrospektif bir seride, birden fazla vücut bölgesinde kolonize olan hastaların % 32‟sinde dissemine kandidiyaz geliĢirken bu oran kolonize olmayan hastalarda % 0,5 olarak bulunmuĢtur.8 Yoğun bakımda kalıĢ süresi ile invazif kandidiyaz riski arasında doğrudan iliĢki bulunmaktadır. Ġnfeksiyonun pek çok olguda yatısın 7. ile 21. günleri 16 arasında geliĢtiği tespit edilmiĢtir.9 Yeni eklenen önemli bir risk faktörünün akut pankreatit olduğu ve kandidiyazın bu hastalıkla yaklaĢık % 25 oranında komplike olduğu bildirmektedir.10 Candida albicans en sık kandidemi etkeni olmasına rağmen son yıllarda kandidemilerde albikans dıĢı kandida türlerinin oranının arttığı bilinmektedir. Ege bölgesinde çalıĢma grubumuz (BAMÇAG) tarafından yapılan çok merkezli çalıĢmada kandidemili hastalarda C. albicans en sık izole edilen kandida olarak saptanmıĢtır. Bunu C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata izlemiĢtir.11 Bütün bu bilgiler ıĢığında kandida infeksiyonlarında tedavi planlamasının deneyim gerektirdiği, karar verilme aĢamasının kolay olmadığı söylenebilir. Zira bu infeksiyonların çoğu hayatı tehdit eden infeksiyonlardır ve gecikme bu riski arttırmaktadır. Ancak kandida üremesi saptanan her hastada invazif infeksiyon olmadığı gibi üreme saptanmayan kiĢide kandida infeksiyonu olmadığını söylemek de güçtür. Bu konuda uluslar arası iĢlev gören rehberler bulunmaktadır. Kandida infeksiyonlarının tedavisi için yayınlanan IDSA kılavuzunda aĢağıda parametreler yer almaktadır12: 1) Kandidemi ve Akut Hematojen Dissemine Kandidiyaz Nötropenik olmayan hastada kandidemi tedavisi Nötropenik hastada kandidemi Nötropenik olmayan hastada Ģüpheli invazif kandidiyaz için empirik tedavi Nötropenik hastada Ģüpheli invazif kandidiyaz için empirik tedavi Kronik dissemine kandidiyaz (Hepatosplenik Kandidiyaz) 2) Dissemine kutanöz neonatal kandidiyaz 3) Üriner kandidiyaz 4) Alt solunum yolu kandidiyazı (Pulmoner ve laringeal kandiiyaz) 5) Kandidal osteomiyelit 6) Safra kesesi, pankreas ve peritonun kandidal infeksiyonları 106 7) Kardiyovasküler sistem kandida infeksiyonları 8) Kandida menejitleri 9) Kandida endoftalmiti 10) Genital olmayan mukokutanöz kandida infeksiyonları 11) Genital kandidiyaz 12) Antifungal profilaksi gereken durumlar Rehberler kullanım kolaylığı nedeniyle gereklidirler. Ancak bazı klinik tablolarda yetersiz kalabilirler. Yine bazı kliniklerde bazı hekimlerle çalıĢılırken farklı durumlar ortaya çıkabilir. Bir olgu ile buna bir örnekleme yapalım: Kırk bir yaĢında erkek hasta, Hematoloji kliniğince Hodgkin dıĢı lenfoma tanısıyla takip ediliyor. Hastanın yaklaĢık bir aydır 39-40 dereceye ulaĢan ateĢ yüksekliği oluyor. BaĢvurduğu özel hastanelerde yatırılarak geniĢ spektrumlu antibiyotik tedavileri veriliyor. Bu arada hematolojik malinitesi kontrol altında, nötropenik değil ve genel durumu ateĢli dönemler dıĢında oldukça iyi. Hasta telefonla kliniğimize danıĢılıyor, ateĢ tetkiki amacıyla yatıĢ öneriliyor. Kliniğimize gelen hastanın anamnezinde yatmıĢ olduğu hastanede kan kültüründe kandida ürediği (türü belirtilmemiĢ) bu nedenle önce amfoterisin B, üremenin devam etmesi üzerine kaspofungin kullanıldığı öğreniliyor. ***Burada kılavuza bir göz atalım: Hastanın nötropenik olmadığını göz önüne alarak Nötropenik olmayan hastada kandidemi tedavisi bölümünü irdelememiz gerekir. Buna göre tedavide Flukonazol [800 mg yükleme (12 mg/kg) dozunu takiben 400 mg (6 mg/kg)/gün], Kaspofungin (70 mg yükleme dozunu takiben 50 mg), Mikafungin (100 mg/gün), Anidulafungin (200 mg yükleme dozunu takiben 100 mg/gün) kullanılması gereklidir. Bu antifungal ilaçlar bir çok hastanın tedavisinde ilk sıralarda önerilmektedir (A-I). Durumu iyi, infeksiyonu ağır olmayan ve önceden azol almamıĢ olan hastalarda flukonazol, ancak orta-ciddi infeksiyonlarda kaspofungin kullanımı A-III düzeyinde önerilmektedir. Ekinokandin ile tedaviye baĢlandıktan sonra flukonazole duyarlı olduğu bilinen bir köken izole edilirse (örneğin kandida albikans) flukonazole geçilebilir (A-II). Candida glabrata ile oluĢan infeksiyonlarda kaspofungin tercih edilmelidir. Flukonazol ya da vorikonazole geçiĢ duyarlılık sonuçları belirlenene dek önerilmez (B-III). Ancak bu iki ilacı kullanmakta olan hastalarda klinik stabil ise ve kültürler negatifleĢmiĢ ise tedavinin devamı kabuledilebilir. Candida parapsilosis ile oluĢan infeksiyonlarda flukonazol önerilir (B-III). 107 Klasik amfoterisin B (KAMB) ve lipit formülasyonlar yukarıdaki antifungallere intoleransı olan hastalarda tedavi alternatifidirler (A-I). Ġlk tedavide bu ilaçlar baĢlanmıĢ ve fukonazole duyarlı bir etken saptanmıĢsa tedavi değiĢikliği yapılması mümkündür (A-I). Vorikonazol kandidemide flukonazole oranla az bir avantaja sahip olmakla birlikte C. krusei ya da vorikonazole duyarlı C. glabrata‟nın oral tedavisine geçiĢte kullanılabilir (B-III). Tedavi süresi kan kültüründe üreme olan hastalarda kültür negatifliği sağlandıktan sonra iki hafta olmalıdır (A-III). Kandida infeksiyonuna bağlı olduğu düĢünülen bulguların kaybolmasına kadar tedavi de öneriler arasındadır (AIII). Kateter infeksiyonu olan hastalarda kateterin uzaklaĢtırılması kuvvetle önerilmektedir (A-II). Hastaya bize gelmeden önce yapılanlar Ģöyle yorumlanabilir: Kandidemi saptanmıĢ, ancak tiplendirme yapılmamıĢ (Kılavuza uyum YOK) Hastaya önce lipozomal amfoterisin B verilmiĢ, üreme devam edince kaspofungine geçilmiĢ (kılavuza KISMĠ UYUM VAR) Olası odaklar aranmamıĢ (Klavuza uyum YOK) Hasta bize geldiğinde hala kaspofungin kullanıyordu. Muayenesinde serebral adenom nedeniyle olan konuĢma bozukluğu dıĢında patolojik bulgu yoktu. Port kateteri mevcuttu, kateter giriĢ yerinin muayenesi normaldi. AteĢ yüksekliği olunca kan kültürü alındı. Bu kültürde C. albicans üredi, aynı zamanda port kateterden alınan kan kültüründe de ayni etken üredi. Göz dibi bakısı normal bulundu, EKO‟da triküspit kapakta 2X1.5 cm boyutunda vejetasyon saptandı. Bu durumda bizden önceki merkezde hatalı iĢlemlerin oranının daha da artmıĢ olduğunu söyleyebiliriz. Hastanın kateterinin göz ardı edilmesi, kandidemi nedeni olabilecek bir odak aranmaması hastanın daha sonraki tedavisinin yanlıĢ yönlendirilmesine neden olabilir. Hastanın endokarditinin de olduğunu öğrendik. Bu durumda hangi bölümü irdelemek gerekir? “nötropenik olmayan hastada kandidemi tedavisi” ya da “kandida endokarditi”. ***ġimdi IDSA rehberine ve Enfektif Endokardit rehberine13 tekrar bir göz atalım: Kardiyovasküler sistem kandida infeksiyonlarında tedavi: Bu infeksiyonlarda tüm tedavi önerileri B-III düzeyindedir. Doğal kapak endokarditinde flusitozin (günde 4 kez 25 mg/kg) ile beraber ya da flusitozinsiz LAMB (3-5 mg/kg/gün) önerilmektedir. Alternatif olarak ekinokandinler (yüksek doz gerekebilir; kaspofungin 50-150 mg/gün, mikafungin 100-150 mg/gün, anidulafungin 100-200 mg/gün) kullanılabilir. Flukonazole duyarlı kökenlerle oluĢan infeksiyonlarda basamak tedavisi olarak, kliniği stabil ve kandidemi sona ermiĢ ise flukonazol 400-800 mg/gün dozunda uygulanabilir. Tedavi kapak replasmanından sonra altı hafta devam etmelidir. Perivalvüler abse ve diğer 108 komplikasyonlarda tedavi süresi daha uzun olmalıdır. Kapak replasmanı yapılamayan hastalarda tedavi dozundaki flukonazol ile uzun süreli baskılama tedavisi verilmelidir. Hastanın port kateteri 4 gün sonra çekilebildi. Batın USG ve göz dibi bakısı yapıldı. Bu arada operasyon açısından kalp damar cerrahisi konsültasyonu (KDC) istendi. Acil ameliyat planlanmadı, hastada tromboembolik bir durum olmadığı sürece medikal tedavi verilmesi önerildi. Doğrulara ve gerçeklere tekrar bakalım: Hastada olası odaklar aranmıĢ Hastanın kateteri hemen çekilememiĢ KDC konsültasyonu istenmiĢ ) Medikal tedavi ??? önerilmiĢ Ne kadar süre tedavi verelim? Ömür boyu ? ***Operasyon için Rehberler ve yayınlar ne diyor? Avrupa Kardiyoloji Derneği rehberi14 mortalitenin %50 nin üzerinde olduğunu ve genellikle kapak replasmanıyla beraber antifungal tedavinin gerektiğini (amfoterisin B, azol, ekinokandin) belirmekte ayrıntı vermemektedir. Ancak cerrahi endikasyonlar içerisinde kontrol edilemeyen fungal infeksiyonlar yer almaktadır. Mycoses dergisinde yayınlanan kardiyak cihazlarla beraber görülen kandida infeksiyonlarıyla ilgili makalede kateterlerin ya da cihazın uzaklaĢtırılması gerektiği belirtilmektedir.15 Avrupa kardiyoloji derneğinin görüĢleri önerisinde enfektif endokardite Avrupa BakıĢı adı altında yayınlanan makalede antifungal tedaviye yanıtın düĢük olduğu bildirilmektedir. Bu yazıda 15 mm üzerinde vejetasyon, kontrol edilemeyen infeksiyonların cerrahi endikasyon grubunda olduğu görülmektedir. Head ve arkadaĢlarının 2011 de yayınlanan “Enfektif endokarditte güncel cerrahi tedavi” baĢlıklı makalesinde fungal infeksiyon, devam eden sepsiste, sağ kalp endokarditinde, pacemaker vb alet iliĢkili endokarditlerde ve emboli oluĢması durumunda cerrahi tedavi gerekliliği vurgulanmaktadır.16 Hastamızda ateĢ kontrolü sağlanamadı, kan kültüründe üreme tekrarladı. Tedaviye kaspofungin + flukonazol olarak devam edildi. Batın USG normal olarak saptandı, idrar 109 kültüründe üreme olmadı. Bir hafta sonra hastada baĢka odak araĢtırılması amacıyla yapılan spiral akciğer tomografisinde yaygın pulmoner trombo emboli saptandı. ***Bir daha rehberlere göre yapılan iĢlemlere tekrar bakalım: Odak araĢtırmaları yapılmıĢ Kateter çekilmiĢ ) Antifungal tedavi alıyor (kaspofungin + flukonazol ?) I Üreme devam ediyor Akciğerde tromboemboli mevcut Ameliyat için KDC onay vermiyor Hastaya operasyon açısından tekrar KDC konsültasyonu istendi. Ancak hastanın yüksek riskli olduğu, hematoloji, beyin cerrahisi, nöroloji, göğüs hastalıkları, anesteziyoloji ve reanimasyon kliniklerinden ameliyat olabileceğine dair konsültasyon yazısı alınması sonrası tekrar danıĢılması istendi. Tek tek bu kliniklerden konsültasyon istendi, hepsinin oluru alındı. Hasta yakını “KDC hekimleri ile görüĢtüğünü” ve “ameliyatta ölüm riskinin %99” olduğunu belirterek “ameliyat yapılmasını istemediğini” belirtti. Tekrar KDC ile görüĢmeler yapıldı ancak sonuç alınamadı. Daha sonra hasta baĢka bir hastanenin KDC kliniğine ameliyat olmak üzere nakledildi. Bu olgu aslında yaĢanılan karıĢık bir çok olgudan sadece bir tanesidir. Günlük yaĢam içerisinde bu gibi durumlarla karĢılaĢmamak için mutlaka ekip çalıĢması yürütülmesi gereklidir. Yine farklı branĢlardaki hekimler olguya “hastam” ya da “hastanız” Ģeklinde değil “HASTAMIZ” düĢüncesiye yaklaĢmalıdır. Rehberler çoğu zaman kolaylık sağlamaktadır ancak bazı durumlarda kafa karıĢıklığı da oluĢabilmektedir. Bu nedenle rehber hazırlayanların akıcı, net, sınırları belirli, önünü gören yorumlar yapmaları gereklidir. KAYNAKLAR 1. Esen S, Leblebicioglu H. Prevalence of nosocomial infections at intensive care units in Turkey: a multicentre 1-day point prevalence study. Scand J Infect Dis 2004;36:144148. 110 2. Erbay H, Yalçin AN, Serin S, Turgut H, Tomatir E, Cetin B et al. Nosocomial infections in intensive care unit in a Turkish university hospital: a 2-year survey. Intensive Care Med 2003;29:1482-8. 3. Cevik MA, Yılmaz GR, Erdinc FS, Ucler S, Tulek NE. Relationship between nosocomial infection and mortality in a neurology intensive care unit in Turkey J Hosp Infect 2005;59:324-30. 4. Erdinç FS, Yetkin MA, Hatipoglu CA, Yücel M, Karakoc AE, Cevik MA et all. Fiveyear surveillance of nosocomial infections in Ankara Training and Research Hospital. Journal of Hospital Infection (2006) 64, 391-396. 5. Çelik Ġ, ġenol A, Karlıdağ GE, Ġnci NA. Fırat Üniversitesi Hastanesi 2006 yılı hastane infeksiyonları sürveyans sonuçları. Fırat Tıp Dergisi 2009; 14(4):242-6. 6. Pullukçu H. Hastane kökenli kan akımı infeksiyonları. Türkiye Klinikleri Dergisi (Hastane infeksiyonları özel sayısı) 2010;3(1):28-39. 7. Walsh TJ, Merz WG. Pathologic features in the human alimentary tract associated with the invasiveness of Candida tropicalis. Am J Clin Pathol, 1986; 85: 498-502. 8. Martino P, Girmenia C. Candida colonization and systemic infection in neutropenic patients. A retrospective study. Cancer, 1989; 64: 2030-4. 9. Rex JH, Sobel JD. Prophylactic antifungal therapy in the intensive unit. Clin Infect Dis, 2001; 32:1191-1200. 10. DeWaele JJ, Vogelaers D. Fungal infections in patients with severe acute pancreatitis and the use of prophylactic therapy. Clin Infect Dis, 2003; 37: 208-13. 11. Yapar N, Pullukcu H, Avkan-Oguz V, Sayin-Kutlu S, Ertugrul B, Sacar S, Cetin B, Kaya O. Evaluation of species distribution and risk factors of candidemia: a multicenter case-control study. Med Mycol. 2011 Jan;49(1):26-31. Epub 2010 Jul 22. 12. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, Benjamin DK Jr, Calandra TF, Edwards JE Jr, Filler SG, Fisher JF, Kullberg BJ, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009 Mar 1;48(5):503-35. 13. Tornos P, Gonzalez-Alujas T, Thuny F, Habib G.Infective endocarditis: the European viewpoint.Curr Probl Cardiol. 2011 May;36(5):175-222. 14. Habib G, Hoen B, Tornos P, Thuny F, Prendergast B, Vilacosta I et al. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis 111 of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID)and the International Society of Chemotherapy (ISC) for Infection and Cancer.Eur Heart J. 2009 Oct;30(19):2369-413. Epub 2009 Aug 27. 15. Halawa A, Henry PD, Sarubbi FA.Candida endocarditis associated with cardiac rhythm management devices: review with current treatment guidelines.Mycoses. 2011 Jul;54(4):e168-74. 16. Head SJ, Mokhles MM, Osnabrugge RL, Bogers AJ, Kappetein AP. Surgery in current therapy for infective endocarditis.Vasc Health Risk Manag. 2011;7:255-63. Epub 2011 Apr 19. 112 SON BĠR YILDA YAYINLARDA KANDĠDA Dr.Çağrı ERGĠN Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Denizli Mikoz etkenleri arasında hem sağlıklı hem de immün düĢkün bireylerde hastalık etkeni olarak en sık görülen mikotik patojen Kandida maya mantarlarıdır. Toplumun genelini ilgilendiren bu patojen ile ilgili olarak güncel literatürün takip edilmesi, ileri sürülen hipotezlerin test edilmesi ve yeni fikirlerin tartıĢmaya açılması gereklidir. Bilimsel ilerlemenin en büyük getirisi ve aynı zamanda itici gücü, ortaya çıkan “gereksinim”lerdir. Güncel olan literatürün takibi, bilimsel kurumlarda ortaya çıkan platformlardan haberdar olunmasına ve bilim dallarının kendi gereksinimlerine göre kendilerine yön vermelerine olanak sağlar. Teknik ilerlemelere bağlı olarak, son 5 yıl içerisinde yapılmıĢ olan araĢtırmalara göre çok daha fazla sayıda araĢtırma son bir yıl içinde bildirilmiĢtir. Yeni teknik imkanların araĢtırma kurumlarında daha yaygın olarak kullanılması bunun en önemli etkenlerinden biridir. Bununla birlikte teknik ilerlemenin, ihtiyaca bağlı olarak ilerlemesi, tanısal mikrobiyolojinin geliĢmesini sağlarken, özellikle tedavi amacına yönelik araĢtırmalar (yeni antifungal ilaç araĢtırmaları vb) daha geri planda kalmıĢtır. Yeni teknik cihazlar ile yapılan son yılların araĢtırmalarındaki en büyük hız kısıtlayıcı faktör, bu araĢtırmaların sektörel tabanlı desteklenmesidir. Bilim insanlarının paylaĢımcı tutuları yanında, günümüzde telif hakkı oluĢturacak verilerin dağılmaması da bilim insanlarının “ketum” yönlerini oluĢturmaktadır. Bu nedenle güncel verilerin değerlendirilmesi günümüzde yapılanları değil, gelecekte yapılacak olanların öngörülmesine dayandırılmalıdır. BAMCAG-2011 Kandida sempozyumunun bu son oturumunda ele alınacak konular 2011 yılı içinde literatürde mikrobiyoloji ve infeksiyon hastalıkları alanlarında öne çıkan baĢlıkları kapsayacaktır. 113
