Karsinogenez 1, Onkogenler

5/23/2014
Karsinogenez
Normal somatik veya germ hücresinin
 neoplastik transformasyon
 proliferasyon
 invazyon-metastaz
aşamalarında etkili faktörlerin incelenmesini
amaçlar
KARSİNOGENEZ - I
Doç. Dr. Yasemin Özlük
Karsinogenez



Başlıca üç ana faktör bulunur
 Genetik faktörler
 Çevresel faktörler
 Konağa ait faktörler
Coğrafi farklılıkların getirileri, genetik özelliklerden ziyade
çevresel faktörlerden kaynaklanmaktadır. ABD’ye yerleşen
2.kuşak Japonlar’da mide kanser sıklığı ne Japonya kadar
sık, ne de ABD’deki kadar düşük
Çevresel faktörler her yerde karşımıza çıkabilir: İş yeri,
beslenme, kişisel uygulama ve alışkanlıklar (sigara, alkol)

Birçok kanserde çevresel faktörler önemli bir belirleyici.
Bazı çalışmalarda: çevresel faktör etkisi %65;
herediter faktör etkisi %26-42 bulunmuş.

Bu oranlar, coğrafi farklılıklar ve çeşitli kanser tipleri arasındaki
ilişki ile de desteklenmiştir.

Japonya’da mide kanseri, ABD’ye göre 7 kat fazla

Meme kanseri, Avrupa ve ABD’de, Japonya’ya oranla 4-5 kat
fazla.

KC kanseri Afrika’da çok yaygın.
Arsenik ve
bileşenleri
Akciğer, deri,anjiyosarkom
böcek ve tarım ilaçları, fare
zehiri, bazı kanser ilaçları, boya,
duvar kağıdı, seramik
Asbest
Akciğer,mezotelyoma,GİS
gemi, uçak, otomobil sanayi,
makine konstrüksiyonlarında
yağlayıcı madde ve sızdırmazlık
elemanı olarak, ısı ve ses
izolasyonu
Benzen
Lösemi
plastik, naylon, sentetik
deterjan, uçak benzini, boya,
kuru temizleme, basım,
yapıştırıcı
Cadmium ve
bileşenleri
Prostat
elektrik, seramik, pil ve akü
sanayi

Güneş gibi evrensel bir faktör olabilir

Sadece belirli bölgelerde yoğunlaşabilir (asbest)
Etilen oksit
Lösemi
meyve olgunlaştırıcı, roket
yakıtı, dezenfeksiyon,
sterilizasyon

Belirli mesleklere özgü olabilir
Vinil klorit
Anjiyosarkom, karaciğer
karsinomu
soğutma, plastik yapıştırıcı
1
5/23/2014

Kanser yerleşimi
Füme, et, tütsülenmiş balık
Mide
Liften fakir beslenme
Kolon
Hayvansal yağlardan zengin beslenme
Kolon, meme
Alkol
Karaciğer, orofarenks, larenks, özofagus
Sigara
Bronş, larenks, özofagus, mesane



Karsinogenez
Genel olarak kanser sıklığı yaş ile birlikte
artmaktadır.
Çoğu kanser mortalitesi 55-75 yaşları
arasındadır.
Artan sıklık, malignite ile sonlanabilen
somatik mutasyonların birikmesi ile
açıklanabilir.
Yaşlandıkça, immün sistemin zayıflaması
da bir faktör olabilir.
GENETİK FAKTÖRLER-HEREDİTE

Başlıca üç ana faktör bulunur
Genetik faktörler
Çevresel faktörler
Konağa ait faktörler

Özellikle moleküler çalışmalar, çevresel
faktörlerle birlikte, birçok kanser tipinde
herediter yatkınlıkların da olduğunu ortaya
çıkarmıştır.
Herediter kanser tabloları üç başlıkta
incelenir:
A. Kalıtsal kanser sendromları
B. Ailevi (Familyal) kanserler
C. DNA onarım bozukluk sendromları
Otozomal dominant kanser sendromları
RB
Retinoblastom
p53
Li-Fraumeni sendromu
p16/INK4A
Melanom
APC
Familyal adenomatöz polipozis/Kolon kanseri
NF1,NF2
Nörofibromatozis 1 ve 2
BRCA1,BRCA2
Meme ve over kanserleri
MEN1,RET
Multipl endokrin neoplaziler
MSH2,MLH1,MSH6
Herediter nonpolipozis kolon kanseri

Otozomal resesif kanser sendromları (DNA tamir bozukluğu)
Kseroderma pigmentozum
Ataksi-Telenjiektazi
Bloom sendromu
Fanconi sendromu
GENETİK FAKTÖRLER-HEREDİTE
A
A. Kalıtsal kanser sendromları: Tek bir
mutant genin kalıtımının, bir kişide tümör
gelişim riskini önemli ölçüde arttırdığı iyi
tanımlanmış kanserleri içermektedir.
C
Ailevi kanserler
Meme kanseri
Over kanseri
Pankreas kanseri
B
2
5/23/2014
A. Kalıtsal kanser sendromları
A. Kalıtsal kanser sendromları

Retinoblastom
 Çocukluk çağı tümörü retinoblastom; % 40’ı
ailevi.
 Bu geni taşıyanlarda retinoblastom gelişme
riski 10.000 kat fazla. Genellikle bilateraldir.
 İkinci kanser (sıklıkla osteosarkom) oluşma
riski de yüksek.
 Süpresör gen defekti, patogenezde sorumlu
tutulmaktadır.

A. Kalıtsal kanser sendromları

Li-Fraumeni Sendromu
 Pek çok organ-dokuda karsinomlar ve
sarkomlar gelişir
 Meme, beyin, lösemi, yumuşak doku-kemik,
sürrenal korteks
 17. kromozom kısa kolunda p53 geninde bir
allelde germline mutasyon bulunur
KANSERE KALITSAL EĞİLİMİN OLDUĞU DURUMLAR
B. Familyal (Ailevi) kanserler
(Bir ailede belirli kanser yığılmaları söz konusu, ancak
kalıtsal eğilim her vakada gösterilememiş)
Meme kanseri
Over kanseri
Pankreas karsinomu
FAP (Familyal Adenomatöz Polipozis)
 Doğuştan veya hemen sonra, kolonda sayısız
polipoid adenomlar var
 50 yaşlarında %100 oranında kolon kanseri
gelişir.
 Bir tümör supresör gen olan APC geninde
otozomal dominant geçişli bir mutasyon söz
konusudur.
A. Kalıtsal kanser sendromları

Kalıtsal kanser sendromu grubunda yer alan
hastalıklarda multipl benign tümör oluşumu, bazen de
tümör olmayan bazı doku değişiklikleri görülmektedir.

FAP: adenom
MEN (Multiple Endokrin Neoplazi): paratiroid, hipofiz,
surrenal hiperplazi/adenom
Nörofibromatozis: nörofibrom, meningiom,
cafe au lait (kafe o le=sütlü kahve) lekeleri, gözde lisch
nodülü


KANSERE KALITSAL EĞİLİMİN OLDUĞU DURUMLAR
B. Ailevi kanserler
 Sporadik olarak gelişen, sık görülen bazı kanser tipleri
ailevi olarak da ortaya çıkmaktadır. Kolon, meme, over,
beyin tm
 Erken yaşta ortaya çıkış, hastanın iki veya daha fazla
aile bireyinde tümör görülmesi, bazen multipl veya
bilateral tm gelişimi.
 FAP ilişkili kolon kanserinden farklı olarak,
 Familyal (ailevi) kolon karsinomu, polipozis zemininde
gelişmiyor !!!
 Bazı vakalarda mutant genlerin kalıtımı söz konusu
olabilir:
BRCA 1 ve 2 genleri gibi
3
5/23/2014
KANSERE KALITSAL EĞİLİMİN OLDUĞU DURUMLAR
C. Bozuk DNA tamiri/ otoz. resesif sendromları
 Tamir genlerinde kalıtsal mutasyonlarla doğan kişilerde
kanser gelişme riski yüksektir. Bu tabloya genetik
instabilite (kararsızlık) sendromları denir
 Bazı sporadik kanserlerde de bu genlerde bozukluklar
bulunmuştur
 Bu genlerin her iki kopyası da hasarlı ise genetik
kararsızlık oluşur
 DNA onarım sisteminde üç grup bulunur:
 Hatalı eşleşme (mismatch) onarımı
 Nükleotid eksizyon onarımı
 Rekombinasyon onarımı
KANSERE KALITSAL EĞİLİMİN OLDUĞU DURUMLAR
C. Bozuk DNA tamiri/ otoz. resesif sendromları





Herediter non polipozis kolon kanseri
Kseroderma pigmentozum
Ataksi telanjiektazi
Bloom sendromu
Fanconi sendromu
KANSERE KALITSAL EĞİLİMİN OLDUĞU DURUMLAR
KANSERE KALITSAL EĞİLİMİN OLDUĞU DURUMLAR
C. Bozuk DNA tamiri/ otoz. resesif sendromları
C. Bozuk DNA tamiri/ otoz. resesif sendromları
1. Hatalı eşleşme onarımını sağlayan mekanizmanın bozulduğu
durumlar
 Herediter non poliposis kanser sendromu bu tablonun
tipik örneğidir
 Çekum ve proksimal kolonda kanserler görülür.
 Mikrosatellit sekanslarının incelenmesi ile ortaya konur
 En sık (%60), MSH2 (2p16) ve MLH1 (3p21) genlerindeki
germline mutasyon
 Geri kalan vakalarda PMS, PMS2 ve diğer genler sorumlu
 Germline mutasyon genellikle tek alleldedir
 Diğer allelin de somatik mutasyonla inaktif olması
mekanizmayı başlatır
2. Nükleotid eksizyon onarım mekanizmasının bozulduğu
durum.
 En iyi bilinen örnek Kseroderma Pigmentosum dur
 UV etkisinde primidin dimerlerinin hatalı olarak çapraz
bağlanmasını onaran enzimlerin genlerinde kalıtsal
bozukluklar bulunur.
KANSERE KALITSAL EĞİLİMİN OLDUĞU DURUMLAR
KANSERE KALITSAL EĞİLİMİN OLDUĞU DURUMLAR
C. Bozuk DNA tamiri/ otoz. resesif sendromları
3. Homolog Rekombinasyonlarla oluşan DNA hasarlarının
onarımında yer alan mekanizmalarının bozulması

Ataksi-telenjiektazi
iyonize radyasyona aşırı
duyarlılık, lenfoid malignite

Bloom sendromu
Çeşitli kanser tipi, immün
yetmezlik.

Fanconi anemisi
aplastik anemisi, lösemi
 Başta ionizan radyasyon olmak üzere DNA hasarına yol açan
pek çok faktörün karsinojenik etkisini ortadan kaldıran onarım
mekanizması genleri tek allel üzerinde etkisiz haldedir. Diğer
allel somatik değişikliklerle ortadan kalkacaktır.
Özet olarak;
 Yukarıda tanımlanan üç kategoriye bütün kanserlerin
%5-10’u girmektedir.
 Hereditenin malign tümör gelişiminde başka rolü ne
olabilir?
 Herediter faktörlerin etkisi dolaylıdır. Genotip, kişide
çevresel faktörler aracılığıyla kanser oluşum
olasılığını arttırır.
 Örnek: ilaç metabolize eden genlerde polimorfizm,
sigara içenlerde akc ca gelişimine genetik yatkınlık
oluştururlar. (sitokrom p450 gen lokusu)
4
5/23/2014
Kalıtsal olmayan, edinsel yatkınlık durumları

Malign tümör gelişimine yatkınlık sağlayan bazı durumlar vardır.
Olasılık artmaktadır, ancak çoğunlukla kanser gelişmez.

Devamlı rejeneratif hücre çoğalması: kronik cilt fistülü,
iyileşmeyen yara zemininde yassı epitel hücreli kanser gelişimi;
karaciğer sirozu zemininde HCC gelişimi.

Hiperplastik ve displastik hücre çoğalması
 Atipik endometriyal hiperplazi-endometrial ca.
 Uterus serviks metaplazi/displazisi-Serviks skuamöz hücreli
karsinom
 Bronş mukozasında metaplazi/displazi-Bronkojenik
karsinomlar




Benign tümörlerde malign değişim riski
nedir? Benign tümör prekanseröz mü?
Genel olarak cevap hayır. Bazı istisnalar vardır.
Kolon villöz adenomları büyürse, %50 malign
transformasyon var.
Uterus leiomyomunda malign değişim çok çok
nadirdir.
Kalıtsal olmayan, edinsel yatkınlık durumları

Kronik atrofik gastrit (pernisiyöz anemi-mide ca)

Kronik ülseratif kolit-kolorektal ca riski artar

Kolon villöz adenomunda yüksek kolorektal ca riski

Ağız, vulva ve penis lökoplazisinde (beyaz lezyon; ağız
lezyonlarında tütün, pipo, uygun olmayan diş protezi)
skuamöz hücreli karsinom riski artar.
KARSİNOGENEZ
Karsinogenezin temelini hücre için ölümcül olmayan genetik
hasar oluşturur. Bu hasar (veya mutasyon) çevresel ajanlara:
kimyasal, radyasyon veya viral etkenlere bağlı olabileceği gibi
kalıtsal da olabilir.
Kanserin genetik hipotezi:
Tek bir öncü hücreden klonal proliferasyon olmalıdır.
Zamanla aynı tümörde ek mutasyonlar olabilir, subklonlar
oluşabilir
KARSİNOGENEZ

Karsinogenez çok basamaklı bir olaydır.

Neoplastik transformasyondan sonra tümör progresyonu
(aşırı-kontrolsüz büyüme, lokal invazyon, metastaz özellikleri
gibi fenotipik özellikler ortaya çıkar ve genetik olarak da
büyümeyi, anjiogenezi, invazyonu ve metastazı düzenleyen
genlerin de işin içinde olduğu görülür)

Kanser hücrelerinin, normal bir olay olan ve hücre bölünmesini
sınırlayan yaşlanmayı da aşması gerekmektedir

Kanser hücrelerinin immüniteden kaçışı da gerçekleştirmesi
gerekir
Karsinogenez,
genotipik ve fenotipik düzeyde
çok aşamalı bir süreçtir
MALİGN NEOPLAZİ
5
5/23/2014



1980-90’lı yıllarda, yüzlerce kanserle ilgili gen
bulundu; bazıları birçok tümörde mutasyon
göstermekte (TP53), bazıları ise tümöre özgü
gen mutasyonları.
Kanser ile ilişkili genleri anlamak için hücre
fizyolojisindeki değişiklikleri bilmek gerekir.
Büyüme sinyalleri açısından kendine yeterli
olmak; büyümeyi inhibe edici sinyallere
duyarsız olmak; apoptozdan kaçmak; sınırsız
çoğalma-yaşlanmanın üstesinden gelmek,
sürekli anjiogenez, invazyon ve metastaz
yeteneği
Hanahah and Weinberg
Cell 2000
Hallmarks of Cancer
Hanahah and Weinberg, Cell 2011
Yeni ortaya çıkan özellikler
Hücre metabolizması
düzenlenme bozukluğu
İmmün sistemden kaçış
Genomik instabilite ve
mutasyon
Tümör uyarıcı
inflamasyon
Kolaylaştırıcı özellikler
Karsinogenez
Normalde dört tip düzenleyici gen vardır. Bunlar hücre
büyümesini, gerektiğinde çoğalmanın durmasını ve
hatta fizyolojik hücre ölümünü ve onarımını düzenleyen
genlerdir. Karsinogenezde bu genler etkilenmektedir.
Büyümeyi uyaran genler (mutant
1. Proto-onkogenler
ise onkogen adını alır)
Büyümeyi baskılayan genler
2. Tümör süpresör genler
3. Programlı hücre ölümünü (apoptoz) düzenleyen
genler
4. DNA hasar tamir genleri
6
5/23/2014

Onkogenler dominanttır. Normal bir eşleri olsa
da hücrede, patolojik etkisini gösterir.

Süpresör genlerde ise, iki allel de hasarlı
olmalıdır. Resesif genlerdir.

Apoptoz genleri, dominant veya resesif olabilir.

DNA tamir geni, hücre çoğalması ve canlılığını
indirekt olarak etkiler: protoonkogen, süpresör
gen veya apoptoz genindeki hasarı tamir ederek
veya edemeyerek.
7