Mutagenez - WordPress.com
advertisement
21.01.2016 Mutagenez Dr. Umut Fahrioğlu, PhD MSc Mutasyon • Gen ekspresyonunun temel yönü şudur ki DNA normalde değişmez ve dolayısı ile kalıcı bir bilgi deposu olarak kullanılabilir. • Bazı ender durumlarda mutasyon olabilir. • Mutasyon genetik materyalde oluşan kalıtsal bir değişim olarak tanımlanabilir. DNA yapısında oluşan ve ana hücreden kardeş hücrelere aktarılabilen kalıcı bir değişime denir. (Somatik mutasyonlar) • Eğer mutasyon üreme hücrelerinde (eşey hücrelerinde) ise bir nesilden diğer nesile de aktarılabilir. (Eşey hücre mutasyonları – Germ line mutasyonları) 1 21.01.2016 Yararlı, nötür veya zarar verici • Pozitif yanı: ▫ Evrim ve çeşitlilik için gereklidir ve ayrıca türlerin çevrelerine adaptasyonu için gereklidir. ▫ Mutasyonlar araştırmacılar için de önemlidir çünkü gen fonksiyonunu çalışmanın en temel yollarından biridir. • Negatif yanı: ▫ Yeni mutasyonlar yararlı olmaktan çok zararlı olurlar. ▫ Kalıtsal yollarla gelen mutasyona uğramış genler hastalık yaratırlar. ▫ Kanser DNA mutasyonlarından dolayı oluşur. Mutasyon ve Polimorfizim • Polimorfizim kelime anlamı ile «birçok şekil» demektir. Genetik polimorfizim bir gendeki, kromozomdaki veya proteindeki en az iki farklı «şekile» neden olan farklılıklar için kullanılır. • Bu farklı şekillerin her birinin frekansı (görülme sıklığı/oranı) sadece tekrarlayan mutasyon ile olaşabilecekten daha büyüktür. • %1’den yüksek bir oranda görülen allellere polimorfizim denir. Oranı %1’den düşük olan allellere «nadir varyant» denir. • Non-coding nükleotidlerde polimorfizmler çok sık görülürler. Yaklarşık olarak her 1000 ile 500 bp’de bir. Portein seviyesinde baktığımızda tüm lokusların %2030’u polimorfiktir. Bunun avantajı nedir? Tıp açısından baktığımızda bu polimorfizimlerin ne önemi vardır? 2 21.01.2016 Mutasyon türleri • Bir gen mutasyonu, gen içinde bir baz substitüsyonu veya bir veya birden fazla baz çiftinin eklenmesi veya çıkarılması olarak tanımlanabilir. • Mutasyonlar 3 ana gruba ayrılabilir: ▫ 1. Kromozom mutasyonları Kromozom yapısında değişiklikler ▫ 2. Genom mutasyonları Kromozom sayısında değişiklikler ▫ 3. Gen mutasyonları DNA yapısında gerçekleşen ve tek geni etkileyen küçük değişiklikler Gen mutasyonları DNA dizisini değiştirir • Bir nokta mutasyonu DNA içinde bir baz çiftinin değişmesidir. • Baz substitüsyonları içerebilir: Tranzisyon mutasyonları primidinlerin (C,T) başka bir pirimidine veya pürinlerin (A, G) başka bir pürine değişmesidir. Transversiyon mutasyonları primidinlerin pürinlere veya pürinlerin primidinlere değişmesidir. Tranzisyonlar transversiyonlardan daha sık görülür. 3 21.01.2016 Gen mutasyonları DNA dizisini değiştirir • Mutasyonlar kısa bir DNA dizisinin eklenmesi ve çıkarılması ile de olabilir. 5’ AACGCTAGATC 3’ 3’ TTGCGATCTAG 5’ 5’ AACGCTC 3’ 3’ TTGCGAG 5’ 4 bazın delesyonu 5’ AACGCTAGATC 3’ 3’ TTGCGATCTAG 5’ 5’ AACAGTCGCTAGATC 3’ 3’ TTGTCAGCGATCTAG 5’ 4 bazın eklenmesi Gen mutasyonları bir genin coding dizisini değiştirebilir Yapısal bir protein kodlayan bir genin coding dizisi içerisindeki mutasyonlar polipeptid üzerinde farklı etkiler yaratabilirler. Sessiz mutasyonlar polipeptidin amino asit dizisini değiştirmeyen substitüsyonlardır. Bunun nedeni de genetik kodun dejenere olmasıdır. Missens mutasyonları amino asit dizisinde değişiklikler yaratan substitüsyonlardır. Orak hücre anemisi Eğer değişen amino asidin protein işlevi üzerinde farkedilebilir bir etkisi yoksa, o mutasyona nötür mutasyon denir. Değişen amino asidin kimyası ilk amino aside benziyorsa bunun olması mümkündür. 4 21.01.2016 © Phototake/Alamy Normal alyuvarlar © Phototake/Alamy 10 μm Orak Alyuvarlar 10 μm NORMAL : NH2 – VALINE – HISTIDINE – LEUCINE – THREONINE – PROLINE – GLUTAMIC ACID – GLUTAMIC ACID... ORAK : NH2 – VALINE – HISTIDINE – LEUCINE – THREONINE – PROLINE – VALINE– GLUTAMIC ACID... HÜCRE Gen mutasyonları bir genin coding dizisini değiştirebilir Nonsens mutasyonlar normal bir kodonu dur kodonuna değiştiren baz substitüsyonlarıdır. Frameshift (çerçeve kayması) mutasyonları 3 ile bölünemeyecek sayıda nüklotidlerin eklenmesi veya çıkarılması ile oluşan mutasyonlara denir. Bu durumda proteinin okuma çerçevesi tamamen kaydığından mRNA’dan proteine çeviri yaparken mutasyondan sonra tamamen farklı bir amino asit dizisi ortaya çıkar. 5 21.01.2016 Koding dizisi dışındaki mutasyonlar da hala daha fenotipi etkileyebilir. Çekirdek promotördeki mutasyonlar gen ifade seviyesini değiştirebilir. Bazı mutasyonlar ifadeyi artırırken bazıları da azaltmaktadır 6 21.01.2016 Mutasyonların genotip ve fenotip üzerine etkileri • Doğal bir nüfusta, «wild-type» diğerlerine göre daha yaygın olan genotiptir. Birçok alleli olan bir gende iki veya daha fazla «wild-type» bulunabilir. • İleri bir mutasyon «wild-type» genotipini yeni bir variyasyona değiştirir. • Tersinir bir mutasyon mutant alleli «wildtype»’a geri çevirir. ▫ Reversiyon mutayonu denir. Genotip ve fenotip devam... • Mutasyonlar ayrıca «wild-type» fenotipi üzerine olan etkilerine göre de tarif edilebilir. • Genellikle hayatta kalma yeteneklerine göre karaterize edilirler. ▫ Zararlı mutasyonlar yaşayabilme olasılığını azaltırlar. En uç örnekleri «lethal» yani ölümcül mutasyonlardır. ▫ Faydalı mutasyonlar bir organizmanın hem hayatta kalma hem de üreme başarısını artıran mutasyonlardır. • Bazen bir mutasyonun zararlı mı faydalı mı olduğuna çevre karar verir. ▫ Bazı mutasyonlar şartlıdır. ▫ Fenotipi ancak belli başlı çevre şartlarında etkilerler. Örnek olarak ısıya bağlı bir mutasyon verilebilir. 7 21.01.2016 Kromozon yapısında bozukluklar gen ifadesini değiştirebilir • Kromozom yapısındaki bir değişiklik (bir rearrangement) bir geni etkileyebilri çünkü kromozomdaki kırık noktaları gen içerisinde olabilir. • Gen tek parça olarak kalsa bile yeni yerinden dolayı gen ifadesi geğişebilir. ▫ Buna pozisyona bağlı etki denir. • Bu posizyona bağlı etkinin iki nedeni vardır: ▫ 1. Yeni bir regülasyon dizisi yanına gelmesi. ▫ 2. Heterokromatin bölgesine gelmesi. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. B A Coding sequence Core promoter B Gene B A Regulatory sequence Coding sequence Core promoter Inversion Core promoter for gene A is moved next to regulatory sequence of gene B. Gene A (a) Position effect due to regulatory sequences Active gene Gene is now inactive. Translocation Heterochromatic chromosome (more compacted) Euchromatic chromosome Translocated heterochromatic chromosome Shortened euchromatic chromosome (b) Position effect due to translocation to a heterochromatic chromosome 8 21.01.2016 Germ line ve somatik hücre mutasyonları • Genetikçiler hayvan hücrelerini ikiye ayırırlar ▫ Germ-line hücreleri (Eşey hücreler) Gametler olan sperm ve yumurtayı oluşturan hücreler. ▫ Somatik hücreler Diğer tüm hücreler • Germ-line Mutasyonları direk olarak spermde veya yumurtada veya onların öncü hücrelerinde olan mutasyonlardır. • Somatik mutasyonlar direk olarak vücut hücrelerinde veya onların öncülerind eolan mutasyonlardır. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Germ-line mutasyonları Gameteler Somatik mutasyonlar Bölgenin boutu mutasyonun ne zaman olduğuna bağlıdır Embriyo Mutasyon ne kadar erken olursa bölge o kadar büyük olur Dolayısı ile mutasyon sonraki nesillere aktarılabilir. Mutasyon vücudun her bölgesinde bulunur. Patch of affected area Yetişkin birey Somatik bölgeleri genetik olarak birbirinden farklı olab bir kişiye genetik mozaik denir Dolayısı ile mutasyon bir sonraki nesillere aktarılamaz Gametlerin yarısı mutasyonu taşır. Gametlerin hiçbiri mutasyonu taşımaz. (a) Germ-line mutasyonu (b) Somatik hücre mutasyonu 9 21.01.2016 Mutasyonları nedenleri ve oluşumları • Mutasyonlar endüklenebilirler veya spontan bir şekilde oluşurlar. ▫ Spontan mutasyonlar Hücresel/biyolojik işlevlerdeki sapmalardan dolayı oluşurlar. Ör. DNA replikasyonundaki hatalar Neden olan etken hücrenin içerisinden kaynaklanır. Spontan mutasyonlar rastgele olaylardır ▫ Endüklenebilir mutasyonlar Çevresen nedenlerden olurlar. DNA yapısını değiştirdiği bilinen etkenlere mutajen denir. Bu etkenler kimyasal veya fiziksel olabilir. 10 21.01.2016 Mutasyon oranları ve sıklıkları • Mutasyon oranı, bir genin yeni bir mutasyon tarafından değiştirilebilme olasılığıdır. • Genel olarak her hücre jenerasyonunda gen başına olan yeni mutasyon olarak ifade edilir. ▫ Jenerasyon başına yaklaşık 10-5 ile 10-9 arası ▫ Mutasyon oranı sabit değildir ▫ Mutajenlerin varlığı ile artabilir • Mutasyon oranı türden türe veya ayni türün farklı suşları arasında da farklılık gösterebilir. Mutasyon oranlar devam... • Ayni kişi içinde bile bazı genler diğerlerine göre daha yüksek bir oranda mutasyona uğrarlar. ▫ Bazı genler diğerlerine göre daha büyüktür. Bu da mutasyon için daha büyük bir şans demektir. ▫ Bazı genler kromozomlardaki yerleri itibarı ile mutasyona uğramaya daha yatkındır. Bu bölgelere «hot spot»lar denmektedir. «Hot spot»lar bir gen içinde de bulunabilir. Özellikle gen içinde bazı bazlar ve bölgeler mutasyon için daha olası yerler olurlar. 11 21.01.2016 Spontan Mutasyonların Sebepleri • • • • Spontan mutasyonlar 3 kimyasal yol ile oluşurler En sık görülen 1. Depürinasyon 2. Deaminasyon 3. Tautomerik kaymalar Depürinasyon • Depürinasyon DNA’dan bir pürinin (guanine veya adenin) atılmasına denir. ▫ Deoksiriboz ve pürin arasındaki kovalent bağ tam stabil değildir. ▫ Bazen spontan olarak su ile reaksiyona girer ve bazı şekerden ayırır. • Bu olduğunda geri kalan bölgeye apürinik bölge denir. • Fakat apürinik bölgeler tamir edilebilir. • Fakat, eğer tamir sistemi başarısız olursa bir sonraki DNA replikasyon aşamasında mutasyon oluşabilir. 12 21.01.2016 Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. 5′ 3′ 5′ C G A T T A C G G C Depürinasyon 5′ 3′ 5′ 3′ 3′ 4’te 3 nüklotid yanlış olacaktır (A, T and G) C G A T T A C G G C 3′ C G A T T A C G C Apürinik bölge 5′ 3′ (a) Depürinasyon 5′ 3′ C G A T T A C G C DNA replikasyonu %75 mutasyon şansı vardır 5′ 3′ 3′ 5 C G A T T A X G C 5′ (b) Apürinik bölgede DNA replikasyonu 3′ X A, T, G, ve C olabilir 5′ Spontan depürinasyon Deaminasyon • Deaminasyon Sitozin bazından amino grubunun atılmasına denir. ▫ Diğer bazlar kolayca deaminasyona uğramazlar ▫ 5-metil sitozinin de deaminasyonu olur. • DNA tamir enzimleri oluşan urasili DNA için uygunsuz bir baz olarak tanırlar ve DNA’dan çıkarırlar. ▫ Tamir sistemi başarısız olursa, C-G’den A-T’ye bir baz çifti değişimi ve dolayısıyla bir mutasyon olur. • Timin normal bir DNA parçasıdır ▫ Bu DNA tamir enzimleri için bir problemdir ▫ DNA sarmallarından hangisinde bulunan bazın doğru baz olduğuna karar veremezler. ▫ Bu nedenden dolayı metillenmiş sitozinler mutasyonlar için «hot spot»lardır. 13 21.01.2016 NH2 H N O O H + N H N H2O + O H N Şeker Sitozin NH3 H Şeker Urasil (a) Sitozinin deaminasyonu NH2 O H CH3 N + O N H2O H CH3 N + O Şeker 5-metilsitozin N NH3 H Şeker Timin (b) 5-metilsitozinin deaminasyonu Tautomerik Kaymalar • Tautomerik kayma baz yapısında geçici bir değişikliktir. ▫ Timin ve guaninin normalde bulunan stabil şekilleri «Keto» halleridir. Düşük bir oranda, T ve G «enol» hallerine değişebilirler ▫ Adenin ve sitozinin normalde bulunan stabil şekilleri «amino» şekillerdir. Düşük bir oranda, A ve C «imino» hallerine değişebilir. • Bu haller AC ve GT baz çiftlerinin oluşmasını lası hale getirir. • Tautomeric kaymanın mutasyona neden olabilmesi için DNA replikasyonundan hemen önce olması gerekmektedir. 14 21.01.2016 Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Common O H Rare OH N N Tautomeric shift N N H H2N H N N Guanine H2N N N Sugar Sugar Keto form Enol form N NH N N Tautomeric shift H H H N N Adenine Sugar Amino form N N H H Sugar Imino form Common Rare O H N Sıkça görülen O N N OH CH3 Tautomeric shift H Thymine N CH3 N O Sugar Keto form Enol form NH2 NH H N O Ender H N Sugar Tautomeric shift Cytosine H N Sugar H H N O H N Sugar Amino form Imino form (a) Tautomeric shifts that occur in the 4 bases found in DNA Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. H H3C H H O N N Sugar H N O N N O H Thymine (enol) H N Sugar N H Guanine (keto) H N H N H N Sugar N N N N N O Cytosine (imino) H Sugar H Adenine (amino) (b) Mis–base pairing due to tautomeric shifts 15 21.01.2016 Normal haline geri dönüş Geçici tautomerik kayma 5′ Base mismatch 3′ 5′ A thymine base undergoes a tautomeric shift prior to DNA replication. 5′ 3′ 5′ T G 3′ 5′ 5′ 3′ 5′ 5′ 3′ T A 3′ 5′ 3′ 3′ 5′ T A 3′ Mutasyon C G A second round 3′ of DNA replication 5′ occurs. T A 3′ T A 3′ 5′ 3′ 5′ T A 5′ 3′ DNA molecules found in 4 daughter cells (c) Tautomeric shifts and DNA replication can cause mutation Trinükleotid tekrarlarından dolayı mutasyonlar • Birçok insan genetik hastalığına trinükleotid tekrar artışı (TNRE) denilen mutasyonlar neden olur. • 3 nüklotidin tekrar sayılarının bir nesilden diğer nesile artabilme olayına denir. • Bu hastalıklar: ▫ Huntington disease (HD) ▫ Fragile X syndrome (FRAXA) 16 21.01.2016 Trinükleotid tekrar devam... • Kromozomların bazı bölgeleri birbiri ardına tekrarlayan 3’lü nükleotidler içerir. • Normal bireylerde, Bu diziler mutasyon olmadan nesilden nesile aktarılırlar. Fakat TNRE hastalığı olan bir kişide trinükleotid tekrarları bir kritik boyutun üzerine çıkmıştır. Hastalık semptomları oluşur Bazı hastalıklarda tekrar artışa daha yatkın hale gelir. CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG n = 11 CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG n = 18 17 21.01.2016 Trinükleotid tekrar devam... • Bazı durumlarda, tekrar artışı genin «coding» dizisi içinde yer alır. ▫ Bu tipik trinükleotid artışı CAG’dir (glutamine) ▫ Bundan dolayı, üretilen protein uzun bir glutamin dizisi içerecektir. ▫ Bu proteinlerin bir birleri ile yapışmasına neden olacaktır. ▫ Bu yapışma hastalığın ilerlemesi ile orantılıdır. • Diğer durumlarda, tekrar artışı genin «noncoding» bölgelerindedir. ▫ Bu tekrar artışlarının normal dışı RNA yapılarına neden olduğu düşünülmektedir. ▫ Bazıları metillenmiş CpG adacıkları oluşturur ve bu da genin susturulmasına neden olur. Trinükleotid tekrar devam... • TNRE hastalıklarında ortak olarak görülen sıradışı iki özellik vardır. 1. Hastalığın şiddeti ilerleyen jenerasyonlarda daha çok artar. Bu olaya antisipasyon – yani bekleme denir. 2. Antisipasyon genellikle hastalığın anneden mi babadan mı geçtiğine bakar. ▫ Huntington hastalığında, TNRE’nin olması babadan geçişlerde daha olasıdır. ▫ Mayotonik müsküler distrofide, TNRE’nin olması anneden geçişlerde daha olasıdır. ▫ Bu da TNRE’nin olumasının oogenezde veya spermatogenezde olma olasılığının daha yüksek olduğunu gösterir. Hangisinde olacağı genden gene değişmektedir. 18 21.01.2016 Mutajen Türleri • Birçok madde mutajen olarak görev yapabilir ve DNA’nın yapısını kalıcı olarak değiştirebilir. • Halk mutajenlerle ilgili iki nedenden dolayı endişelidir: ▫ 1. Mutajenler kanser gelişiminde rol oynarlar. ▫ 2. Mutajenler, gen mutasyonlarına neden olur ve gelecek nesiller üzerinde zararlı etkileri olur. • Mutjenler genellikle kimyasal ve fiziksel olarak ikiye ayrılırlar. 19 21.01.2016 Mutajenler DNA yapısını farklı şekillerde değiştirirler • Kimyasal mutajenler 3 ana kategoriye ayrılırlar: ▫ 1. Baz değiştiriciler ▫ 2. Interkalat (araya ekleme) maddeleri ▫ 3. Baz analogları Baz değiştiriciler • Baz değiştiriciler nükleotidin yapısını kovalent bir şekilde değiştirirler. ▫ Örneğin, nitrus asit, amino gruplarını keto grupları ile değiştirir. (–NH2 to =O) ▫ Bu sitozini urasile ve adenini hipozantine değiştirir. • Bu değişiklik olan bazlar DNA replikasyonu esnasında kardeş zincirde doğru nükleotidlerle eşleşmezler. • Bazı kimyasal mutajenler bazları alkilleyerel normal baz eşleşmesini bozarlar. ▫ Örnekler: Azot hardalları ve etil metansulfonat (EMS) 20 21.01.2016 Template strand H After replication H NH2 O N N N Sugar O Sugar N N HNO2 N H H Cytosine N N H Sugar N O H Uracil H Bu yanlış eşleşmeler replikasyonda problem yaratır Adenine H N H N H NH2 O H N H HNO2 N N Sugar N Sugar N N H H N N H Adenine N H Hypoxanthine O Sugar Cytosine Mispairing of modified bases Interkalat (araya ekleme) maddeleri • Interkalat (araya ekleme) maddeleri yassı düzeysel yapılar içerirler ve bu yapılar kendini çifte sarmalın içine eklerler. ▫ Bu sarmal yapıyı bozar. • Bunları içeren DNA replikasyona uğradığında kardeş zincirler ya tek nükleotid eklemeleri ya da eksiklikleri içerebilir ve bu da «frameshift»lere neden olabilir. ▫ Örnekler: Akridin boyaları Proflavin 21 21.01.2016 • Baz analogları kardeş zincirlere DNA replikasyonu aşamasında eklenirler ▫ Örneğim, 5-bromourasil bir timin analoğudur ▫ Timin yerine DNA’ya eklenebilir H Br O N N Sugar H H N N N N N Sugar Sugar H 5-bromouracil (keto form) O N N O Br H H H H H N N N O 5-bromouracil (enol form) Adenine N O Sugar N H Guanine Yanlış eşleşme Normal eşleşme Bu tautomerik kayma yüksek bir oranda gerçekleşir 5-bromourasil AT baz çiftinin GC baz çiftine değişimine neden olur 5′ 5′ 3′ A 5BU 3′ 3′ A T DNA replication 3′ 5′ 5′ 5′ 5′ 3′ G C DNA replication G 5BU 3′ 3′ 5′ 3′ 5′ 5′ 3′ G or A 5BU 3′ 5′ (b) 5BU DNA replikasyonunda nasıl mutasyona neden olur 22 21.01.2016 Fiziksel mutajenler • Fiziksel mutajenler 2 ana gruba ayrılır ▫ 1. Iyonizan radyasyon ▫ 2. Iyonizan olmayan radyasyon • Iyonizan radyasyon ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ X- ve Gamma ısıçları Kısa dalgaboyu ve yüksek enerjisi vardır Biyolojik moleküllerin içine derin bir şekild eşleyebilir Serbest radikaller denilen kimyasal maddeler yaratır Şunlara neden olabilir: Baz delesyonları Oksitlenmiş bazlar DNA zincirlerinde tek bir kırık Cross-linkleme (birbirine bağlama) Kromozom kırıkları • İyonizan olmayan radyasyon ▫ ▫ ▫ ▫ UV’yi içerir Daha düşük enerjisi vardır Çok derine işleyemezler Cross-linklenmiş timin dimerlerini oluşturu ▫ Timin dimerleri DNA replikasyonu olduğunda mutasyona neden olabilirler. H O O P O CH2 O– H N O H H N CH3 H H Thymine H CH3 O O P O CH2 O– H H O O H H N N H H O Thymine H Ultraviolet light O O P O O O CH2 O– H H N O O O H H N H CH3 H H CH3 O O P O CH2 O– H H H O O H H N H O Thymine dimer N H 23 21.01.2016 Mutasyonlar kromozom yapısını bozarlar • Kromozomların yapıları iki temel şekilde değiştirilebilir. ▫ 1. Kromozomlardaki toplam genetik materyal değişebilir. Noksanlıklar/Delesyonlar Duplikasyonlar ▫ 2. Toplam genetik materyel ayni kalır ama sadece yeri değişir. İnversiyonlar (ter çevrilmeler) Translokasyonlar (yer değiştirmeler) Bazı terminolojiler • Eksiklik (deya delesyon) ▫ Bir kromozom parçasının kaybolması • Duplikasyonlar ▫ Esas normal kromozoma göre bir kromozom bölgesindeki bilginin tekrarlanması. • İnversiyon ▫ Tek bir kromozomda buluna bir parça genetik materyalin yönünün değişmesi • Translokasyon ▫ Bir kromozom parçası başka bir kromozoma yapışır. ▫ Basit translokasyonlar Tek yönlü bir transferdir Bir kromozomun bir parçası başka bir kromozoma yapışır ▫ Resiprokal (karşılıklı) translokasyonlar Çift yönlü bir transferdir İki farklı kromozom parça değişirler ve bunun sonucu olarak iki tane normal olmayan kromozom yaratırlar. 24 21.01.2016 q 2 4 3 p 1 1 2 3 4 3 1 1 2 3 Delesyon (a) 4 3 2 1 1 2 3 4 3 2 3 2 1 1 2 4 2 3 1 1 2 3 1 1 2 3 3 Duplikasyon (b) 4 3 2 1 1 2 3 2 1 1 2 3 İnversiyon (c) Kromozom 1 4 3 Basit 21 1 4 3 translokasyon Kromozom 21 2 21 1 (d) 4 3 2 1 1 2 21 1 1 2 3 3 Resiprokal 2 1 1 4 3 translokasyon 2 1 1 (e) Eksiklikler Bir kromozom parçasının kaybolması ile oluşurlar 4 3 2 1 1 2 3 4 3 2 1 1 2 İki kırık ve dış parçaların tekrar yapışması Tek kırık 3 4 3 (kaybolur ve parçalanır) 2 (kaybolur ve parçalanır) + 2 1 1 2 (a) Uç delesyonu 3 + 3 4 1 1 2 3 (b) İç bölge delesyonu 25 21.01.2016 Deficiencies Eksikliklerin fenotipik sonuçları 1. delesyonun boyutuna göre değişir 2. delesyona uğramış parçanın ne olduğuna göre değişir Yok olan genler organizma için yaşamsal önem taşır mı? Delesyonların fenotipik etkisi olursa bu etki genellikle zarar vericidir Örneğin, cri-du-chat sendromu Kromozom 5’in kısa kolunun bir parçasının delesyonudur. Delesyon bölgesi © Biophoto Assocates/Science Source/Photo Researchers (a) Kromozom 5 © Jeff Noneley cri-du-chat sendromu olan bir çocuk 26 21.01.2016 Duplikasyonlar Kromozom duplikasyonu genellikle rekombinasyon esnasındaki sıradışı olaylardan dolayı olur Tekrarlayan diziler homolog kromozomlar arasında hatalı hizalanmaya neden olabilir. Krossover (Çapraz geçiş), allel olmayan homolog rekombinasyonu ile sonuçlanır Tekrarlayan diziler A B C D A B C D A B C D A B A B Hatalı hizalanma ile olan krossover B C D C C D Duplikasyon A A C B D Delesyon D A B C D Duplications Delesyonlar gibi, duplikasyonların da fenotipik sonuçları ebatlarına bağlıdır Duplikasyonlar feontipik sonuç vermesi daha büyük bir parça kromozom içerirlerse daha olası olur. Duplikasyonların etkisi ayni ebattaki delesyonlara göre daha az zararlıdır. İnsanlarda duplikasyonlardan dolayı olan sendromların sayısı azdır. 27 21.01.2016 İnversiyonlar İnversiyonu olan kromozomlar tam zit yöne dönmüş bir parçaya sahiptirler. A B C Sentromer inversiyon bölgesi içindedir A B C GF D E (a) Normal kromozom E DH I İnversiyon bölgesi (b) Perisentrik inversiyon C B FG H I İnversiyon bölgesi (c) Parasentrik inversiyon İnversiyonların büuük bir kısmının fenotipik etkisi yoktur. Az görülen durumlarda, inversiyonlar kişinin fenotipini değiştirebilirler can alter the phenotype of an individual Kırılma noktası etkisi İnversiyon kırık noktası önemli bir gen içinde olur Pozisyon etkisi A E D Sentromer inversiyon bölgesi içinde değil Bir inversiyonda genetik materyalin miktarı ayni kalır. FG H I Genin yeni yeri gen ifadesini değiştirir İnsan nüfusunun %2’si ışık mikroskopu ile görülebilecek seviyede inversiyonlar taşır. Bu kişilerin çoğu feontipik olarak normaldir. Fakat inversiyon olan kişilerin bazıları fenotipik problemleri olan çocuklara sahip olabilirler. 28 21.01.2016 İnversiyon Heterozigotları Bir normal kromozom bir de inversiyonlu kromozom taşıyan kişiler. Bu kişiler feontipik olarak normaldirler. Geneik içeriğinde promlem olan gamet üretme olasılıklaır da daha yüksektir Problem inversiyonlu bölgeyi içeren rekombinasyonlardadır. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Replicated chromosomes A B C D E Replicated chromosomes F G H I Normal: A B C D E F G H I A B C a e d D E F G H I c b f g h i a e d c b f g h i Normal: With inversion: A B C D E F G H I a b c g f e d h i a b c g f e d h i With inversion: Homologous pairing during prophase Crossover site E e d a b D C F D A B C Homologous pairing during prophase G H h c I c A B C D E F G A B C D E f g H G F e d h H a i b a i Duplicated/ deleted a b c g f (a) Pericentric inversion e d h i H I FG e f g h i Products after crossing over I c d b Products after crossing over A I Crossover site E B f e f d g g Acentric fragment A B C A B C I H D d E e F G H I a G F E D c b f d c Dicentric bridge b f g h i Dicentric chromosome a e Sentromeri olmayan kromozom yok olur g h i İki ssentromerli kromozom kırılabilir (b) Paracentric inversion 29 21.01.2016 Translokasyonlar Kromozom translokasyonları kromozomun bir parçası kopup diğerine yapıştığında olur. In resiprokal translokasyonlarda homolog olmayan iki kromozom genetik materyal değişirler. Resiprokal translokasyonlar iki şekilde olabilir 1. Kromozom kırılması ve DNA tamiri 2. Hatalı krossing-over Nonhomologous chromosomes Telomerler kromozomların bir birine yapışmasına engel olur 22 22 2 2 Environmental agent causes 2 chromosomes to break. 1 1 7 7 Crossover between nonhomologous chromosomes Reactive ends DNA repair enzymes recognize broken ends and incorrectly connect them. 1 7 Reciprocal translocation (b) Nonhomologous crossover Reciprocal translocation (a) Chromosomal breakage and DNA repair 30 21.01.2016 Translokasyonlar Resiprokal translokasyonlar genetik materyalin tekrar aranje olmasına neden olur, miktar kaybı yaratmaz. Resiprokal translokasyonların, inversiyonlar gibi genelde fenotipik etkileri yoktur Bundan dolayı dengeli translokayon denir. Bazı durumlarda, pozisyon etkisine neden olabilirler Basit translokasyonlarda, genetik materyal transferi tek yönlü olur. Onlarana dengesiz translokasyonlar denir. Dengesiz translokasyonlar fenotipik bozukluklar ve hatta ölümle ilişkilidir. Örnek: Ailesel Down Sendromu Bu hsalıkta kromozom 21 genllikle kromozom 14’e yapışılıdır 31 21.01.2016 Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Person with a normal phenotype who carries a translocated chromosome Translocated chromosome containing long arms of chromosome 14 and 21 21 14 14 21 Gamete formation Possible gametes: Fertilization with a normal gamete Possible offspring: Normal Balanced carrier Familial Down syndrome (unbalanced) Unbalanced, lethal (a) Possible transmission patterns 46, XY,214,1t(14q21q) 1 2 3 6 7 8 13 14 15 9 10 16 4 5 11 12 17 18 © Will Hart/PhotoEdit (c) Child with Down syndrome 19 20 21 22 X Y © Paul Benke/University of Miami School of Medicine (b) Karyotype of a male with familial Down syndrome Ailesel Down Sendromu Robertsonian translokasyonuna bir örnektir Bu translokasyon şöyle oluşur: İki tane akrosentrik homolog olmayan kromozomun sentromere yakın bölgelerinde kırıklar oluşur. Küşük asentrik fragmanlar yok olur. Büyük fragmanlar sentromerlerinden bir birlerinden yapışır ve tek bir kromozom oluşturur. Bu kromozom ya metasentrik ya da submetasentriktir. Bu translokasyon insanlarda en sık düzenlemedir. Yaklaşık 900’de bir doğumda görülür. 32 21.01.2016 Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. Translocation cross Chromosome 2 Normal plus a piece of chromosome 1 chromosome 1 2 1 1 2 Normal chromosome 2 Chromosome 1 plus a piece of chromosome 2 Possible segregation during anaphase of meiosis I 2 1 2 1 (a) Alternate segregation 1 2 1 2 1 (b) Adjacent-1 segregation 1 1 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 2 1 1 (c) Adjacent-2 segregation (very rare) 1 2 Two normal haploid cells + 2 cells with balanced translocations 2 1 All 4 haploid cells unbalanced 1 1 1 1 2 2 2 2 All 4 haploid cells unbalanced Kromozom sayısında variasyon • Kromozom sayısı iki şekilde farklılık gösterebilir: ▫ Öploidi: Tam set kromozom sayısında variyasyonlar Variation in the number of complete sets of chromosome. ▫ Aöploidi: Bir set içinde sadece bir kromozomun sayısındaki variasyonlar. ▫ Öploidi genellikle bitkilerde görülür. ▫ Anöploit variasyonlar genellikle problemlere neden olur. 33 21.01.2016 Chromosome composition Normal female fruit fly: 1(X) (a) Polyploid fruit flies: 2 3 Diploid; 2n (2 sets) Kişiye trizomik denir 4 Aneuploid fruit flies: Triploid; 3n (3 sets) Trisomy 2 (2n + 1) Monosomy 1 (2n – 1) Tetraploid; 4n (4 sets) (b) Öploidi variasyonları (c) Anöplidi variasyonları Kişiye monozomik denir Anöploidi Ökaryotik bir organizmanın fenotipi binlerce gene bağlıdır Bu genlerin hepsinin çok zarif bir şekilde kordine edilmesi gerekmektedir. Anöploidi normal dışı bir fenotip üretir. Gen ürünlerinin üretiminde bir dengesizlik yaratır. Bir genin 3 kopyası %150 üretime neden olur. Bir kromozomda yüzlerce veya binlerce gen olabilir. 34 21.01.2016 Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. 1 100% 2 100% 3 100% Normal individual 100% 150% 100% Trisomy 2 individual 100% 50% 100% Monosomy 2 individual Anöploidi Gamet olışumunda bu tür problemler sıkça görülmektedir. Embryoların %5-10’unda anormal kromozom sayısı bulunmaktadır Spontan bebek kayıplarının yaklaşık %50’sinde bu tür anormallikle gözlemlenir. Bazen bu tür durumlar yaşamla bağdaşan bebekler üretirler. 35 21.01.2016 Yaşamla bağdaşan trizomiler kromozom 13, 18 ve 21’de görülür Bunlar diğerleirne göre daha küçük kromozomlardır. Diğer kromozomlardan daha az gen taşırlar Seks kromozomlarının anöploidisi otozomlarınkinden daha az zararlıdır X kromozomu inaktivasyonu ile açıklanabilir. Birden fazla X-kromozomu olan kişilerde bir tane dışındaki tüm X kromozomları Barr bodilere dönüşürler 36 21.01.2016 İnsan anöploidileri ebeveynlerin yaşi ile ilişkilidir. Daha yaşlı ebeveynlerin problemli bebek üretmesi daha olasıdır. Örnek: Down syndrome (Trizomi 21) Annenin yaşı arttıkça görülme orası da artar Down sendromlu bebekler (her 1000 doğumda) Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. Permission required for reproduction or display. 1/12 1/32 1/1925 1/1205 20 25 1/885 30 1/365 35 Anne yaşı 1/11 0 40 45 50 Down ssendromu kromozom 21’in hatali segregasyonundan dolayı meydana gelir. 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Bu «nondisjunction» oosit üretimi esnasında mayoz I’de meydana gelir Anne yaşı ve Down Sendromu arasındaki ilişki oositin yaşı ile alakalıdır. Insan primer oositleri dişi fetüs doğmadan oluşurlar. Ovülasyon zamanına kadar mayoz I profazında kilitli olarak beklerler Kadın yaşlandıkça oositleri de yaşlanır. Paternal «non-disjunction» Down sendromlarının %5’ini oluşturur 37 21.01.2016 Öploidi Hayvanların çoğu öploittir. Öploidide değişim tolere edilmez. Hayavanlarda poliploidi ölümcül bir durumdur Bazı doğa istisnalar mevcuttur. Dişi arılar diploid olurlar Erkek arılar (işciler) monoploittirler 38
