00 giris - Türk Hematoloji Derneği

Lange T›p Kitaplar›
KL‹N‹K
UYGULAMADA
HEMATOLOJ‹
Beﬂinci bask›
ROBERT S. HILLMAN, M.D.
ÇEV‹R‹ ED‹TÖRLER‹
Chairman Emeritus, Department of Medicine
Maine Medical Center
Portland, Maine
Professor of Medicine
Maine Medical Center—Tufts University School of Medicine
Boston, Massachusetts
KENNETH A. AULT, M.D.
Director Emeritus
Maine Medical Center Research Institute
Portland, Maine
Associate Professor of Medicine
University of Vermont College of Medicine
Burlington, Vermont
MICHEL LEPORRIER, M.D.
Professor of Hematology
Head, Clinical Hematology Department
Centre Hospitalier & Universitaire
Caen, France
PROF. DR. MUH‹T ÖZCAN
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi
Hematoloji Bilim Dal›, Ankara
PROF. DR. HALE ÖREN
Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi
Pediatrik Hematoloji Bilim Dal›, ‹zmir
PROF. DR. MUTLU ARAT
Bilim Üniversitesi T›p Fakültesi
Hematoloji Bilim Dal›, ‹stanbul
PROF. DR. MUZAFFER DEM‹R
Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi
Hematoloji Bilim Dal›, Edirne
PROF. DR. TEOMAN SOYSAL
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpaﬂa T›p Fakültesi
Hematoloji Bilim Dal›, ‹stanbul
PROF. DR. FAH‹R ÖZKALEMKAﬁ
HENRY M. RINDER, M.D.
Director, Hematology Laboratories
Yale-New Haven Hospital
Professor of Laboratory Medicine and
Internal Medicine (Hematology)
Yale University School of Medicine
New Haven, Connecticut
Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi
Hematoloji Bilim Dal›, Bursa
DOÇ. DR. MEHMET SÖNMEZ
Karadeniz Teknik Üniversitesi T›p Fakültesi
Hematoloji Bilim Dal›, Trabzon
ÇEV‹REN
UZM. DR. SAM‹M SAKACI
GÜNEﬁ TIP K‹TABEVLER‹
Klinik Uygulamada Hematoloji
Türkçe Telif Haklar› 2012
ISBN: 978-975-277-404-9
Orjinal Ad›: Hematology in Clinical Practice
Yay›nevi: McGraw-Hill
Orjinal ISBN: 978-0-07-174276-4
Çeviren: Uzm. Dr. Samim Sakac›
Çeviri Editörleri: Muhit Özcan, Hale Ören, Mutlu Arat, Muzaffer Demir,
Teoman Soysal, Fahir Özkalemkaﬂ, Mehmet Sönmez
Kitab›n 5846 ve 2936 say›l› Fikir ve Sanat Eserleri Yasas› Hükümleri gere¤ince (kitab›n bir bölümünden al›nt› yap›lamaz,
fotokopi yöntemiyle ço¤alt›lamaz, resim, ﬂekil, ﬂema, grafik v.b.’ler kopya edilemez) tüm haklar› Güneﬂ T›p Kitabevleri Ltd
ﬁti.’ne aittir.
Yay›nc› ve Genel Yay›n Yönetmeni: Murat Y›lmaz
Genel Yay›n Yönetmeni Yard›mc›s›: Polat Y›lmaz
Yay›n Dan›ﬂman›: Ali Aktaﬂ
Yay›n Koordinatörü: Nuran Karacan
Dizgi-Düzenleme: ‹hsan A¤›n
Kapak Uyarlama: ‹hsan A¤›n
Bask›: Ayr›nt› Bas›mevi - ‹vedik Organize Sanayi Bölgesi
28. Cad. 770 Sok. No: 105-A Ostim/ANKARA
Telefon: (0312) 394 55 90 - 91 - 92 • Faks: (0312) 394 55 94
UYARI
Medikal bilgiler sürekli de¤iﬂmekte ve yenilenmektedir. Standart güvenlik uygulamalar› dikkate al›nmal›, yeni araﬂt›rmalar ve klinik tecrübeler ›ﬂ›¤›nda tedavilerde ve ilaç uygulamalar›ndaki de¤iﬂikliklerin gerekli olabilece¤i bilinmelidir. Okuyuculara ilaçlar hakk›nda üretici firma taraf›ndan sa¤lanan ilaca ait en son ürün bilgilerini, dozaj ve uygulama ﬂekillerini ve kontrendikasyonlar› kontrol etmeleri tavsiye edilir. Her hasta için en iyi tedavi ﬂeklini ve en do¤ru ilaçlar› ve dozlar›n› belirlemek uygulamay› yapan hekimin sorumlulu¤undad›r. Yay›nc› ve editörler bu yay›ndan dolay› meydana gelebilecek hastaya ve ekipmanlara ait herhangi bir zarar veya hasardan sorumlu de¤ildir.
GÜNEﬁ TIP K‹TABEVLER‹
ANKARA
‹STANBUL
KOﬁUYOLU ﬁUBE
M. Rauf ‹nan Sokak No:3
06410 S›hhiye/Ankara
Tel: (0312) 431 14 85 • 435 11 91-92
Faks: (0312) 435 84 23
Gazeteciler Sitesi Sa¤lam Fikir Sokak
No: 7/2 Esentepe/‹stanbul
Tel: (0212) 356 87 43
Faks: (0212) 356 87 44
Koﬂuyolu Caddesi No: 51/1
Koﬂuyolu-Kad›köy/‹stanbul
Tel&Faks: (0216) 546 03 47
www.guneskitabevi.com
‹Ç‹NDEK‹LER
Önsöz.............................................................................................. vii
Çeviri Editörlerinin Önsözü ............................................................ ix
I. KISIM • ER‹TROS‹T BOZUKLUKLARI ................I
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Normal Eritropoez ..............................................................1
Anemiye Klinik Yaklaﬂ›m ..................................................10
Kemik ‹li¤i Hasar›na Ba¤l› Anemiler ..............................27
Azalm›ﬂ Eritropoetin Yan›t›yla ‹liﬂkili Anemiler ..........42
Demir Eksikli¤i Anemisi....................................................53
Talasemiler ..........................................................................65
Hemoglobinopatiler ..........................................................79
Makrositik Anemiler..........................................................94
Displastik ve Sideroblastik Anemiler ..........................109
Kan Kayb›na Ba¤l› Anemiler..........................................124
Hemolitik Anemiler ........................................................136
Yaﬂl›larda Anemi ..............................................................155
Eritrositoz ve Polisitemia Vera ....................................163
Porfirin Metabolizmas›n›n Bozukluklar› ......................176
Hemokromatoz................................................................182
III. KISIM • HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI........341
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
Normal Hemostaz ..........................................................341
Kanama Bozukluklar›na Klinik Yaklaﬂ›m ....................347
Vasküler Purpura ............................................................356
Trombositopeni ..............................................................364
Trombosit ‹ﬂlev Bozuklu¤u ve
von Willebrand Hastal›¤›................................................384
Hemofili ve Di¤er ‹ntrensek Yolak Bozukluklar›......398
Ekstrensek ve Ortak Yolak Koagülopatileri..............411
Tüketim Koagülopatileri ................................................420
Trombotik Bozukluklar ..................................................428
Trombotik Bozukluklar›n
Tedavisinde Antikoagülasyon........................................447
IV. KISIM • TRANSFÜZYON TIBBI ....................465
38 Kan Bileﬂenleri Tedavisi ................................................467
Dizin ............................................................................................477
II. KISIM • LÖKOS‹T BOZUKLUKLARI..............195
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
Normal Miyelopoez ........................................................195
Nicel ve Nitel Nötrofil Bozukluklar› ..........................205
Akut Miyeloid Lösemiler................................................215
Kronik Miyeloid Lösemi ve
Miyeloproliferatif Hastal›klar ........................................229
Normal Lenfopoez ve Lenfatik Sistem ......................245
Lenfopeni ve Ba¤›ﬂ›kl›k Yetersizli¤i ..............................258
Kronik Lenfositik Lösemi ve
Di¤er Lösemik Lenfoproliferatif Hastal›klar ..............268
Hodgkin D›ﬂ› Lenfomalar ..............................................279
Hodgkin Lenfoma ............................................................301
Akut Lenfositik Lösemi ..................................................311
Plazma Hücresi Bozukluklar› ........................................319
Monosit-Makrofaj Bozukluklar› ....................................334
v
ÖNSÖZ
Klinik Uygulamada Hematoloji (Beﬂinci bask›), özgül olarak klinikte görev yapan t›p ö¤rencileri, ihtisas yapan veya araﬂt›rma
görevlisi olan hekimler, birinci basamakta çal›ﬂan iç hastal›klar› uzmanlar› veya aile hekimleri ile hematoloji ve onkoloji
uzmanlar› için kaleme al›nm›ﬂt›r. Bu kitap eritrosit, lökosit ve
hemostaz bozukluklar›n›n tan› ve tedavilerine yönelik pratik
bir k›lavuzdur. Her bir hastal›k, zeminde yatan patofizyolojik
mekanizma, tan›ya götüren klinik özellikler, hastal›¤›n tan›s›nda ve ay›r›c› tan›s›nda yararlan›lan en modern laboratuvar
incelemeleri ve güncel tedavi yaklaﬂ›mlar› aç›s›ndan tart›ﬂ›lm›ﬂt›r. E¤itim alan ö¤renci ve hekimlerin klinik e¤itimlerine
temel teﬂkil etmek üzere her bölüme hematolojik hastal›¤›
olan bireylere yönelik sistematik yaklaﬂ›m›n ve tan›sal incelemelerin tart›ﬂ›ld›¤› olgu dayanakl› bir sunum da eklenmiﬂtir.
Kiﬂisel koleksiyonlar›nda bulunan foto¤raflar› paylaﬂt›klar› için Dr. Joseph P. Fanning ve Dr. James McArhur’a, sanatsal çal›ﬂmalar› için de Catherine Hartung’a teﬂekkür etmek isteriz.
vii
ÇEV‹R‹ ED‹TÖRLER‹N‹N ÖNSÖZÜ
Klinik Uygulamada Hematoloji kitab›n›n beﬂinci bask›s› olgu
sunumlar› ile zenginleﬂtirilmiﬂ ve hematolojinin temel konular›n› kapsaml› içerecek ﬂekilde tüm hekimlerin gereksinimlerine yan›t vermek üzere güncellenmiﬂtir.
Bu kitap özellikle t›p ö¤rencileri, hematoloji yan dal araﬂt›rma görevlileri, iç hastal›klar› uzman ve araﬂt›rma görevlileri, aile hekimleri, hematolog ve onkologlara yöneliktir.
Eritrosit, lökosit ve hemostaz hastal›klar›n›n tan› ve tedavisinde pratik bir rehber olarak haz›rlanm›ﬂt›r. Kitapta her
hastal›k alt›nda yatan patofizyolojik nedenler, tan›ya yönlendiren klinik bulgular, laboratuvar teknolojisindeki son yeniliklerin tan› ve ay›r›c› tan›da kullan›mlar› ve güncel tedavi uygulamalar› yer almaktad›r.
E¤itim alan ö¤renci ve doktorlar için bölümler olgu sunumlar› ile tart›ﬂ›larak, hematolojik hastal›¤a sahip bir hastada okuyucuya sistemli bir yaklaﬂ›mla klinik temeller sa¤lanmaktad›r.
Hematoloji günümüzde çok h›zl› geliﬂen bir bilim dal›d›r.
Bilgilerin sürekli güncellendi¤i bu zamanda “Hematology in
Clinical Practice (Lange Clinical Medicine)” ›n 5. bask›s› Mart
2011’de gerçekleﬂmiﬂ ve çevirisi alt› ay gibi çok k›sa bir sürede haz›rlanm›ﬂt›r. Türk Hematoloji Derne¤i Yönetim Kurulu
hiçbir maddi kayg› taﬂ›maks›z›n bu özgün eseri Türkçeye kazand›rma karar›n› alm›ﬂ ve bu görevi yüksek sorumluluk anlay›ﬂ›na uygun olarak yerine getirmiﬂtir. Prof. Dr. Teoman
Soysal’›n eﬂgüdümünde bu kitab›n çeviri editörlü¤ünde birlikte görev yapt›¤›m de¤erli çal›ﬂma arkadaﬂlar›m THD yönetim kurulu üyeleri Prof. Dr. Hale Ören, Prof. Dr. Mutlu Arat,
Prof. Dr. Muzaffer Demir, Prof. Dr. Fahir Özkalemkaﬂ ve Doç.
Dr. Mehmet Sönmez baﬂta olmak üzere çevirisini yapan Uzm.
Dr. Samim Sakac› ve Güneﬂ T›p Kitabevi çal›ﬂanlar›na özverili çal›ﬂmalar›ndan dolay› teﬂekkür ederim. Hematoloji alan›ndaki çok iyi klasik kaynaklardan biri olan bu kitab›n okuyucular›na yararl› olmas› dileklerimle...
Çeviri Editörleri Kurulu Ad›na
Prof. Dr. Muhit Özcan
Türk Hematoloji Derne¤i
Yönetim Kurulu Baﬂkan›
ix
I. KISIM
Eritrosit Bozukluklar›
NORMAL
ER‹TROPOEZ
Dokular›n aerobik metabolizma için gereksinim duyduklar›
oksijen dolaﬂ›mda bulunan olgun eritrosit (k›rm›z› kan hücresi) kütlesi taraf›ndan sa¤lan›r. Dolaﬂ›mdaki eritrosit toplulu¤u humoral ve hücresel büyüme faktörlerinin kontrolü alt›nda kemik ili¤indeki eritroid öncül hücreler taraf›ndan devaml› olarak yenilenir. Bu normal eritropoez döngüsü özenle düzenlenen bir süreçtir. Böbrekte bulunan ve dokular için mevcut olan oksijen miktar›ndaki çok küçük de¤iﬂiklikleri tespit
edebilen oksijen sensörleri eritropoetin salg›lamak suretiyle
eritropoezi dokular›n gereksinimine göre ayarlayabilme yetisine sahiptirler. Böylece normal eritropoez en iyi, eritrosit
yap›s›, iﬂlevi ve yap›m› ile y›k›m›n›n dahil oldu¤u baﬂl›ca bileﬂenleri, eritroid kemik ili¤inin yeni eritrosit üretebilme kapasitesi ve büyüme faktörlerince düzenlenleniﬂi ile tan›mlan›r.
G ER‹TROS‹T‹N YAPISI
Olgun eritrosit benzersiz morfolojisi nedeniyle kolayca tan›n›r
(ﬁekil 1-1). Dinlenme halindeki eritrosit ortalama çap› 8 μm,
kal›nl›¤› 2 μm ve hacmi 90 fL olan bikonkav bir disk ﬂeklindedir. Çekirde¤i ve mitokondrisi yoktur, içeri¤inin %33’ü tek
bir proteinden, hemoglobinden, meydana gelir. ‹ntraselüler
enerji gereksinimi büyük ölçüde hemoglobini çözünebilir, indirgenmiﬂ bir durumda tutmay›, uygun miktarda 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) sa¤lamay› ve membran iﬂlevini desteklemek üzere adenozin trifosfat (ATP) üretmeyi hedefleyen glukoz metabolizmas› taraf›ndan karﬂ›lan›r. Nükleusu ve protein
metabolizma yolu olmayan hücrenin 100-120 gün ile s›n›rl›
bir ömrü vard›r. Fakat eriﬂkin eritrositinin iﬂlevini mükemmel
bir biçimde gerçekleﬂtirmesini sa¤layan benzersiz yap›s› ona
mikrodamarlar boyunca ilerlerken maksimum esneklik sa¤lar
1
Membran
A. ‹ç ve D›ﬂ Tabakalar
Eritrosit hücresinin biçimi, esnekli¤i ve dayan›kl›l›¤› büyük
ölçüde membran› taraf›ndan sa¤lan›r. Bu membran›n yap›s›
ﬁekil 1-3’de gösterilmiﬂtir. Membran, s›k›ca paketlenmiﬂ fosfolipid moleküllerinden meydana gelen, sadece iki molekül
kal›nl›¤›nda bir lipid k›l›f›d›r. Devaml› hareket halinde olan
çeﬂitli yüzey lipidleri önemli fizyolojik iﬂlevleri olan mikroalanlar ya da “sallar” oluﬂtururlar. Membran›n d›ﬂ yüzü fosfatidilkolin, sfingomyelin ve glikolipidden zengin olup, iç tabaka büyük ölçüde fosfatidilserin, fosfatidiletanolamin ve fosfatidilinositol içerir. Bu asimetri, fosfatidilserin ve etanolamini
d›ﬂ membrandan h›zla iç membrana taﬂ›yan ATP ba¤›ml› bir
aminofosfolipid translokaz› olan flippaz enzimi taraf›ndan
sürdürülür. ‹kinci bir kalsiyumla etkinleﬂen taﬂ›y›c› olan
skramblaz membran fosfolipidlerinin da¤›l›m›n› bozarak fosfatidilserinin yeniden hücre yüzeyine yerleﬂmesine ve bunun
sonucunda da hücre yüzeyinin trombojenik potansiyelinin
artmas›na neden olabilir. Daha da önemlisi, eritrosit hücresinin yüzeyinde aﬂ›r› miktarda fosfatidilserin birikmesi hücrenin yaﬂlanmas›nda ve makrofajlar taraf›ndan tahrip edilmesinde rol oynar.
Membran fosfolipidleri reaktif oksijen türleri (ROT) taraf›ndan okside edilmeye duyarl› olup, bu durum hücre yüzeyinin düzenlenmesinin de¤iﬂmesi ile sonuçlanabilir. Bu durumun yaratt›¤› etki, ayr›nt›l› bir antioksidan sistemi ve fosfolipidlerin ATP’ye ba¤›ml› bir süreç yard›m›yla plazma asitleri
kullan›larak yenilenmesi sayesinde giderilebilir. Eritrositlerin
hücre membran›n›n yaklaﬂ›k %50’si plazmadaki esterleﬂmemiﬂ kolesterol ile denge halinde bulunan kolesterolden mey-
2
KISIM 1 / ER‹TROS‹T BOZUKLUKLARI
ﬁEK‹L 1–1. Eritrosit morfolojisi. Boyanm›ﬂ kan yaymas›nda eritrositler yaklaﬂ›k 8 μm çap›nda ve 2 μm kal›nl›¤›nda, çekirdeksiz, bikonkav görünümlü,
görece tekbiçimli bir hücre toplulu¤u olarak izlenmektedir.
ri, protein 4.1 ve tamamlay›c› spektrin heterodimerleri ile yatay olarak etkileﬂerek çift katmanl› lipid membran›n›n alt›nda
alt›gen ﬂeklinde bir kafes yap›s› meydana getirirler. Membran›n dikey yap›s›nda meydana gelen bozukluklar (spektrin,
ankirin veya çomak 3 defekti veya lipid kayb›) sferosit oluﬂumuyla sonuçlan›r. Yatay spektrin yap›s›n›n hasar görmesi ise
eritrositlerin a¤›r biçimde parçalanmas›na ya da hafif eliptositoza yol açar.
‹ntegral proteinler ve yüzey glikosfingolipidleri hücrenin
antijenik yap›s›ndan da sorumludurlar. Transfüzyon amaçl›
kan tipi belirlemesi aç›s›ndan birincil derecede önem taﬂ›yan
AB0 ve Rh kan grubu antijenleri ile birlikte bugüne kadar
300’den fazla eritrosit antijeni s›n›fland›r›lm›ﬂt›r (Bkz. 38. Bölüm). Minör kan grubu antijenlerine karﬂ› oluﬂan otoantikorlar retiküloendoleliyal hücreler taraf›ndan gerçekleﬂtirilen
eritrosit y›k›m›n›n artmas›na neden olabilirler.
Hemoglobin
dana gelir. Bu nedenle, membran›n kolesterol içeri¤i plazma
kolesterol düzeylerinden, lesitin kolesterol açiltransferaz
(LCAT) enziminin etkinli¤inden ve safra asitlerinden etkilenir. Karaci¤er hastal›¤› olup, LCAT aktivitesi bozulmuﬂ olan
bireylerde eritrosit membran›nda biriken aﬂ›r› kolesterol eritrosit morfolojisinin bozulmas›na (hedef hücre oluﬂumu) ve
bazen de hücrenin sa¤kal›m süresinin k›salmas›na yol açar.
B. Retiküler Protein A¤›
Lipid membran›n d›ﬂ tabakas› spektrin ve ankirinden meydana gelen bir retiküler protein a¤›na tutturulmuﬂtur. ﬁekil 13’de de görüldü¤ü gibi integral proteinler olan glikoforinler
(A-C) ve anyon de¤iﬂtirici olarak iﬂlev gören çomak 3 kafes
ﬂeklindeki spektrin yap›s›ndan baﬂlay›p lipid tabakas›n›n içinden geçerek hücre yüzeyine ulaﬂ›rlar. Spektrin heterodimerle-
Eritrositler esas olarak hemoglobin (her biri aktif bir hem
grubuna sahip olan 4 polipeptid zincirinden meydana gelen
64,500 Da a¤›rl›¤›nda bir protein) deposu olarak görev yaparlar. Her hem grubu bir oksijen molekülü ba¤layabilir. Hemoglobinin solunumsal hareketi, yani oksijen tutulmas› ve
dokulara verilmesi, molekül yap›s›ndaki özgün bir de¤iﬂiklik
ile gerçekleﬂir (ﬁekil 1-4). Hemoglobin deoksihemoglobin
formundan oksihemoglobin formuna geçerken karbondioksit
(CO2) ve 2,3-DPG β-globin zincirleri aras›ndaki aras›ndaki
yerlerinden uzaklaﬂt›r›l›rlar ve böylece molekül oksijen alabilmesini sa¤layacak ﬂekilde aç›l›r. Ayr›ca, hem gruplar›ndan birine oksijen ba¤lanmas› di¤er gruplar›n oksijen affinitesini art›r›r. Bu etkileﬂim oksijen disosiasyon e¤risinin S ﬂeklindeki
görünümünden sorumludur.
Hemoglobin yap›s›ndaki kal›tsal bozukluklar solunumsal hareketi engelleyebilirler. Ço¤u bozuklukta α- ya da β-globin zincirlerinden birindeki tek bir aminoasitin yerini bir baﬂkas› alm›ﬂt›r. Baz› bozukluklar molekülün hareketlerini engel-
ﬁEK‹L 1–2. Eritrositlerin biçimi ve esnekli¤i. A: Elektron mikroskopisinde istirahat halindeki eritrositin bikonkav ﬂekli izlenmektedir. B: Ufak bir kan damar›n›n bir k›sm›nda dolaﬂ›mdaki eritrositlerin s›ra d›ﬂ› esnekli¤i görülmektedir.
ANEM‹YE KL‹N‹K
YAKLAﬁIM
2
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
ontrol alt›nda olmayan tip 1 diyabeti olan 48 yaﬂ›nda-
Kki bir erkek hasta giderek kötüleﬂen anemisinin de-
¤erlendirilmesi için sevk edilmiﬂtir. Hasta uzun zamand›r
genel bir yorgunluk hissetti¤ini ve son zamanlarda egzersiz tolerans›n›n kötüleﬂti¤ini ifade etmektedir. Diyabet
komplikasyonlar› olarak a¤›r retinopati, klodikasyona neden olan periferik vasküler hastal›k ve kötüleﬂme e¤iliminde bir nöropati mevcuttur. Fizik muayenede sa¤l›ks›z
ve renksiz görünen hastan›n konjunktivalar› soluktur.
Bunun d›ﬂ›nda bilateral retinal hemorajiler, palpasyonla
nab›zlarda hafifleme ve her iki ayakta duyusal ve pozisyon alg›lama kusurlar› saptanm›ﬂt›r.
Tam kan say›m›: Hematokrit - %29/Hemoglobin - 9.5 g/dL
MCV - 91 fL MCH - 30 pg MCHC - 33 g/dL
RDW-CV - %13.5
RDW-SD - 48 fL
Lökosit say›s› - 8,800/μL
Trombosit say›s› - 150,000/μL
Retikülosit say›s› - %2
Retikülosit indeksi - 1.2
Sedimentasyon - 30 mm/h (Westergren)
• PER‹FER‹K YAYMA
Normositik; normokromik; minimal anizositoz; polikromazi yok. Lökosit ve trombosit say›lar› ve morfolojileri
normal s›n›rlarda.
Sorular
• Bu anemi nas›l tan›mlanmal›d›r?
• Hangi fizyolojik faktörler rol oynuyor olabilirler?
• Aneminin nedenini saptamak için yap›labilecek baﬂka
incelemeler var m›d›r?
BÖLÜM 2 / ANEM‹YE KL‹N‹K YAKLAﬁIM
Aneminin varl›¤› ve do¤as› klinik görünümden anlaﬂ›labilir.
E¤er ﬂiddetliyse, akut kan kayb›n›n bir kanama anemisine neden olmas› beklenir; kronik kan kayb› ise genel olarak demir
eksikli¤i ile sonuçlan›r. Fakat rutin tam kan say›m› (TKS) hem
aneminin saptanmas› hem de tan›s› aç›s›ndan en duyarl› yöntemdir. Bu nedenle anemiye klinik yaklaﬂ›mda hem yatak baﬂ›nda yap›lan de¤erlendirme hem de laboratuvar yöntemlerinin ak›lc› kullan›m› önem taﬂ›r.
11
öyküsü ve pansitopeni geliﬂimi öncesinde yeni bir ilaca baﬂlam›ﬂ olma öyküsü sorgulanmal›d›r. Anemi veya pansitopeninin daha kademeli bir ﬂekilde baﬂlamas› miyelolodisplaziyi
veya baﬂka bir kemik ili¤i bozuklu¤unu düﬂündürür. Irk da
önemli ipuçlar› sa¤layabilir, çünkü hemoglobinopatilerin ve
enzim eksikli¤iyle seyreden bozukluklar›n ço¤unda etnik köken önemli olabilir.
Öykü
G KL‹N‹K GÖRÜNÜM
Aneminin semptom ve belirtileri a¤›rl›¤›na, oluﬂma h›z›na ve
hastan›n yaﬂ›na ba¤l›d›r. Hafif anemiler kuvvet kayb›, kalp h›z›nda art›ﬂ ve egzersiz dispnesi d›ﬂ›nda pek semptoma yol açmazlar. Bu, hemoglobin-oksijen disosiasyon e¤risinin bazal
durumda orta dereceli hemoglobin düﬂüﬂlerini kompanse
edebilme yetene¤ini yans›t›r. Ayr›ca, hemoglobin-oksijen disosiasyon e¤risinin bir kez anemiyi kompanse etmek için kullan›nca ihtiyac›n artt›¤› durumlara yan›t verme kapasitesini
yitirdi¤ini de gösterir.
Aneminin belirginleﬂmesiyle birlikte hastan›n egzersiz
kapasitesi belirgin biçimde düﬂebilir. Her egzersize çarp›nt›,
nefes darl›¤›, zonklay›c› baﬂ a¤r›s› ve h›zl› yorulma eﬂlik eder.
Genç bireylerde hemoglobin 7-8 g/dL’nin (hematokrit %20 25’in) alt›na inene kadar bu semptom ve belirtiler görülmez.
Fakat daha yaﬂl› bireylerde, özellikle aterosklerotik kardiyovasküler hastal›¤› olanlarda, orta dereceli anemiyle (hemoglobin: 10-12 g/dL) birlikte semptomlar meydana gelir. Bu
durumda angina ve klodikasyon gibi iskemik belirtilerde kötüleﬂme görülebilir. Dahas›, anemi zeminde kalp hastal›¤›
bulunan yaﬂl› bir bireyde kalp yetersizli¤i oluﬂumunu h›zland›rabilir.
Aneminin oluﬂma h›z› da önemlidir. Hemoglobin-oksijen disosiasyon e¤risi hemoglobin düzeyindeki ›l›ml› azalmalar› h›zla kompanse edebilmesine ra¤men, daha a¤›r bir
aneminin kardiyovasküler kompansasyonu zaman al›r. E¤er
anemi akut kan kayb› (hem eritrositlerin hem de plazma
hacminin azalmas› söz konusudur) sonucunda meydana gelmiﬂse durum daha kötüleﬂir. Toplam kan hacminin azalmas› kardiyovasküler yan›t› tehlikeye atar. Akut kanama anemisi olan hastalar hem doku hipoksisi hem de akut dolaﬂ›m
kollaps›n›n semptom ve belirtilerinin geliﬂmesi aç›s›ndan
risk alt›ndad›r. Bunun aksine, uzun zamand›r anemisi olan
hastalarda toplam kan hacmi zaman içerisinde geniﬂler ve
bu bireyler anemiyi kalp at›m›n hacminin artmas› ve bölgesel kan ak›m›nda meydana gelen de¤iﬂiklikler sayesinde
kompanse ederler.
G KL‹N‹K DE⁄ERLEND‹RME
Hastan›n öyküsü ve fizik muayene aneminin nedeni ile ilgili
bir fikir verebilir. Devam eden bir kan kayb› bir hastan›n
anemisinin nedenine yönelik aç›k ve dramatik bir ipucudur.
Geriye dönük olarak çocukluk ça¤›na kadar takip edilebilen
bir anemi öyküsü kuvvetle kal›tsal bir bozuklu¤a, özellikle
de konjenital hemolitik anemiye, iﬂaret eder. Di¤er yönlerden sa¤l›kl› bir bireyde aniden pansitopeni geliﬂmesi durumunda toksik kimyasallara mesleki veya çevresel maruziyet
Hastalar semptomlar›n baﬂlama zaman›, transfüzyon öyküsü, geçmiﬂte yap›lan kan say›mlar›, beslenme al›ﬂkanl›klar›,
alkol kullan›m› ve kilo kayb›, ateﬂ ya da gece terlemesi gibi
kronik ya da akut hastal›k semptomlar› aç›s›ndan ayr›nt›l›
olarak sorgulanmal›d›rlar. Az say›da yak›nma baz› anemi
tiplerine özgüdür. Örne¤in, demir eksikli¤i olan eriﬂkin hastalar buz yeme iste¤i duyabilirken, çocuklar kum ve toprak
yerken gözlenebilirler (pikofaji). B12 vitamini ve demir eksikli¤i olan hastalar a¤›zda yaralardan ve yutma güçlü¤ünden yak›nabilirler. Orak hücreli anemisi olan hastalarda yaﬂam boyu devam eden dönemsel kemik ve eklem a¤r›s› öyküsü mevcuttur.
Fizik Muayene
Aneminin fiziksel belirtileri ne kadar çabuk baﬂlad›¤›na ba¤l›d›r. Akut kan kayb› olan hastalarda hipovolemi ve hipoksi belirtileri ortaya ç›kar. On iki saatten k›sa bir süre içerisinde kan
hacminin %30’dan fazlas›n›n kaybedilmesi normal venospazm ve bölgesel kan ak›m›n›n yeniden yönlendirilmesi ile
kompanse edilemez. Bu tip hastalarda postüral hipotansiyon
ve egzersiz taﬂikardisi gibi hipovolemi belirtileri görülür. Akut
hacim kayb› toplam kan hacminin %40’›n› aﬂarsa hastada
anksiyete, konfüzyon, hava açl›¤›, terleme, istirahat taﬂikardisi ve supin pozisyonda bile mevcut olan hipotansiyon da dahil olmak üzere hipovolemik ﬂokun tüm belirtileri ortaya ç›kar. Bu durumdaki hastalarda hipoksinin semptom ve belirtilerinin ortaya ç›k›ﬂ› azalm›ﬂ kan hacmi nedeniyle yaﬂamsal organ perfüzyonunda meydana gelen azalman›n sonucu oldu¤u
kadar aneminin de yans›mas›d›r.
Anemi plazma hacminin artmas›na f›rsat verecek kadar
yavaﬂ geliﬂirse, kompansasyon hemoglobin-oksijen disosiasyon e¤risinin kaymas›, kalp debisinin artmas› ve kan ak›m›n›n
yeniden da¤›l›m› gibi etmenler taraf›ndan birlikte baﬂar›l›r
(ﬁekil 2-1). Fizik muayene ile kalp debisi ve kan ak›m›nda
meydana gelen de¤iﬂikliklerin tespit edilmesi mümkündür.
Böyle bir hastada daha güçlü bir apikal impuls, nab›z bas›nc›nda geniﬂleme ve egzersiz taﬂikardisi saptan›r. Kan türbülans›n›n artmas›na ba¤l› olarak meydana gelen ak›m üfürümleri s›kl›kla apekste veya sternum kenar›nda boyuna yans›yan
midsistolik veya holosistolik ak›m üfürümleri olarak duyulabilirler.
Hastan›n genel görünümü de anemi varl›¤›n› düﬂündürebilir. Aç›k tenli hastalarda, deri ve mukus membranlar›n
soluklu¤u aneminin güçlü göstergeleridir. Fakat deri rengi
koyu ciltli hastalarda veya belirgin vazokonstriksiyon ya da
vazodilatasyon bulunan bireylerde hemoglobin düzeyinin
daha az güvenilir bir ölçüsüdür. Nefrotik sendromlu ve miksödemli hastalarda görülene benzeyen belirgin bir ödem de
aneminin ortaya ç›kar›lmas›n› engelleyebilir. Hemoglobin
KEM‹K ‹L‹⁄‹ HASARINA
BA⁄LI ANEM‹LER
3
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
irmi yedi yaﬂ›ndaki bir otomobil tamircisi bir ayd›r gi-
Yderek artan yorgunluk, a¤›r eforla gelen nefes darl›¤›,
cildinde kolay morarma ve diﬂeti kanamas› yak›nmas›yla
baﬂvurmuﬂtur. Ergenlik ça¤›nda geçirmiﬂ oldu¤u hepatit
A d›ﬂ›nda öyküsü özelliksizdir. Mesle¤i gere¤i otomobil
parçalar›n› temizlerken çeﬂitli çözücü maddeler kullanmaktad›r. Fizik muayenede iyi geliﬂmiﬂ bir kas yap›s›, soluk konjonktivalar, ayak bile¤i ile s›n›rl› peteﬂiler, el ve
önkollarda morarm›ﬂ alanlar saptanm›ﬂt›r. Lenfadenopati ve hepatosplenomegali tespit edilmemiﬂtir.
Tam kan say›m›: Hematokrit - %20/Hemoglobin - 6 g/dL
MCV - 91 fL MCH - 32 pg MCHC - 33 g/dL
RDW-CV - %13
Lökosit say›s› - 1,600/μL
Trombosit say›s› - 9,000/μL
Eritrosit öncül hücre havuzunun veya kemik ili¤i yap›s›n›n
bozulmas›, kemik ili¤i hasar›na ba¤l› bir anemi ile sonuçlanabilir. Aneminin a¤›rl›¤› bozuklu¤un do¤as›na ba¤l›d›r. Görece hafif kemik ili¤i hasar›na ba¤l› anemiler ilaç toksisistesinde ve tümör infiltrasyonunda görülebilirler. Akut lösemi ve
aplastik anemi hastalar›nda tipik olarak daha a¤›r anemiler
saptan›r.
Bir toplumdaki kemik ili¤i hasar›na ba¤l› anemi prevalans›
çeﬂitli hastal›klar›n insidans›na ve çevresel etmenlere ba¤l›d›r.
Kemoterapi uygulanan ço¤u hastada eritrosit üretiminin bozulmas› beklenir. Buna karﬂ›l›k, tüm hematopoetik öncül hücrelerin azalmas›yla nitelenen aplastik anemi görece nadir görülen
bir hastal›kt›r. Geliﬂmekte olan ülkelerde toksik ilaçlara ve iﬂye-
Lökosit formülü (mutlak) - Nötrofil - <200/μL
Lenfosit - 1200/μL
Monosit - 320/μL
Retikülosit say›m› - %1
Retikülosit indeksi - <0.5
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Normokromik/normositik hücreler ± anizositoz, nadir
polikromatik makrositler. Trombosit ve nötrofillerde
belirgin azalma, blast görülmüyor. Lenfositler normal görünümde.
Sorular
• Bu anemi nas›l s›n›fland›r›lmal›d›r?
• Hangi tetkikler istenmelidir?
rindeki veya çevredeki kimyasal maddelere maruz kal›nmas›na
ba¤l› olarak geliﬂen aplastik anemi oran› daha yüksektir.
G KEM‹K ‹L‹⁄‹N‹N YAPISI
Anatomik Da¤›l›m
Eritroid kemik ili¤inin bir anemiyi veya hipoksiyi kompanse
edebilme kapasitesi normal bir yönlenmiﬂ kök hücre havuzunun ve beslenme ortam›n›n varl›¤›n› gerektirir. Kemik ili¤inin anatomik da¤›l›m› ﬁekil 3-1’de gösterilmiﬂtir. Normal bir
eriﬂkinde kemik ili¤i aksiyal iskelette ve uzun kemiklerin
proksimal k›s›mlar›nda yo¤unlaﬂ›r. Fakat uzun süren bir anemiye yan›t olarak veya bir miyeloproliferatif hastal›¤›n sonu-
28
KISIM 1 / ER‹TROS‹T BOZUKLUKLARI
Eritropoetin
Hücresellik
Aksiyal
iskelet
Distal
uzun kemikler
Kök hücre faktörü
Kök hücre
Lenfoid
seri
Granülositler
Monositler
Eosinofil
Bazofil
Megakaryosit
Trombositler
Y›l
ﬁEK‹L 3–1. Eriﬂkinde kemik ili¤inin da¤›l›m›. Do¤umda kemik ili¤i iskelete
yayg›n olarak da¤›lm›ﬂt›r. Çocukluk ve erken eriﬂkinlik döneminde uzun kemiklerin daha distal bölümlerinde kalan kemik ili¤inin yerini ya¤ dokusu al›r.
‹skelet üzerindeki gölgelendirmede gösterildi¤i üzere aktif kemik ili¤i aksiyal
iskelete ve uzun kemiklerin proksimal k›s›mlar›na s›n›rl› kal›r.
cunda daha periferik bölgelere de uzanabilir. Talasemi majör
hastalar›nda kemik ili¤i elin küçük kemiklerine kadar bile
uzanabilir.
Trombopoietin
ﬁEK‹L 3–2. Kemik ili¤i hücrelerinin farkl›laﬂmas› ve ço¤almas›. Ço¤alan bir
pluripotent kök hücre havuzu eritropoez, miyelopoez ve trombosit oluﬂumu için gereken çeﬂitli hücre soylar›na farkl›laﬂ›r. Eritrosit soyundaki en ilkel
hücre burst-forming-unit-erythroid’dir (BFU-E) BFU-E eritropoetin etkisiyle
colony-forming-unit-eriythroid’e (CFU-E) ve daha olgun normoblast serilerine farkl›laﬂ›r. Bu süreç bir dizi hücre bölünmesi ve sitoplazmada ilerleyici
hemoglobin oluﬂumu ile birliktedir. IL-3, GM-CSF, G-CSF ve M-CSF gibi büyüme faktörleri miyelopoetik hücre serilerinde hücre farkl›laﬂmas› ve ço¤almas›n›n önemli baﬂlang›ç ad›mlar›d›r. Trombopoietin megakaryosit hücre
serisinin ço¤almas›n› ve olgunlaﬂmas›n› yönetir.
Eritrosit Ço¤almas›
Mikroskopik düzeyde, eritroid öncüller stroma hücreleri, retiküler lifler ve bir vasküler sinüzoid a¤›ndan meydana gelen
bir matriksin içinde kümeler halinde ço¤al›rlar. Uzun vadeli
hematopoetik kök hücreler (LT-HSC) kemik ili¤i boﬂlu¤unun içini kaplayan osteoblastlar›n yak›n komﬂulu¤unda bulunurlar. Daha olgun öncül hücreler kemik ili¤i makrofajlar›n›n etraf›nda kümelenme e¤ilimi gösterirler ki bu da o yap›sal hücrelerin bak›m hücresi rolü üstlendiklerine iﬂaret
eder. Hemoglobin sentezinin desteklenmesi amac›yla retiküloendoteliyal hücrelerden eritrosit öncül hücrelere do¤rudan
demir taﬂ›nd›¤›na yönelik kan›tlar mevcuttur. Di¤er yap›sal
hücreler ise hücre farkl›laﬂmas› ve ço¤almas› için zorunlu
olan büyüme faktörlerini (interlökin-3 [IL-3], granülositmakrofaj koloni-uyar›c› faktörü [GM-CSF] ve kök hücresi
büyüme faktörünü (SCF) sa¤layarak ayn› derecede önemli
bir rol oynarlar (ﬁekil 3-2). T hücreleri de erken dönemde
kök hücre ço¤almas›n› etkilerler. Eritropoetin ise baﬂl›ca etkisini BFU-E (burst-forming unit-erythroid) ve CFU-E (colony-forming unit- erythroid) gibi yönlenmiﬂ eritrosit öncül
hücreleri üzerinde gösterir.
Yaﬂlanma Süreci
‹nsanlar do¤al yaﬂam süresi boyunca tüm hematopoetik hücre serilerini destekleyen ve kendi kendine ço¤alan bir kök
hücre havuzuyla do¤arlar. Yaﬂlanma sürecinin, eritrosit üretiminde kök hücrelere dayanan bir yetersizlik geliﬂmesi gibi bir
k›sm› oldu¤una dair kan›t bulunmamaktad›r (Bkz. 12.Bölüm). Genç hastalarda hematopoetik dokunun ya¤ hücrelerine oran› hematopoetik doku lehinde iken, yaﬂl› hastalarda ya¤
hücrelerinin artmas›ndan dolay› kemik ili¤i hücreselli¤inde
göreceli bir azalma meydana gelir. Bu, kemik ili¤i hasar›na ya
da anemi ve hipoksiye yan›t verme kapasitesinin azald›¤›na
iﬂaret etmez. Uyar›n›n sürmesi durumunda kemik ili¤inin
hücreselli¤i her yaﬂta bütün görünür ya¤ dokusunu yerinden
etme noktas›na kadar artabilir.
Hasara Yol Açan Etmenler
D›ﬂ etmenler kök hücre havuzuna ve kemik ili¤i yap›s›na zarar verebilirler. ‹yonize edici radyasyon hematopoetik kök
hücre (HSC) kayb›na, kan ak›m›n›n ve kemik ili¤inin taﬂ›y›c› dokular›n›n geri dönüﬂsüz biçimde zarar görmesine yol
açabilir. Çeﬂitli kimyasal maddeler ve ilaçlar ço¤almakta olan
hematopoetik hücrelerin geri dönüﬂsüz olarak kaybedilmesine yol açabilir ve bu durumda onar›m›n baﬂar›s› geride kalan
LT-HSC hücrelerine ba¤l› olur. Son olarak, kemik ili¤inin
sa¤lad›¤› beslenme ortam› lösemide veya bir tümör metastaz›nda oldu¤u gibi tek bir hücre serisinin aﬂ›r› yay›lmas› sonucunda da hasar görebilir. Bu hücreler normal eritrosit ço¤almas› için gereken alanlar ve besin maddeleri için yar›ﬂ›rlar.
A¤›r aplastik aneminin yayg›n bir nedeni ba¤›ﬂ›kl›k arac›l›¤›yla geliﬂen aplazidir. Aç›k bir d›ﬂ etmenin saptanmad›¤›
a¤›r aplastik anemisi olan hastalar›n %30-80’i immunsupresif tedaviye yan›t verirler.
AZALMIﬁ
ER‹TROPOET‹N
YANITIYLA ‹L‹ﬁK‹L‹
ANEM‹LER
4
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
ltm›ﬂ alt› yaﬂ›nda bir kad›n boyun, omuz ve bel bölge-
Asinde 6 aydan uzun süredir devam eden a¤r› ve sert-
leﬂme yak›nmas›yla baﬂvurmuﬂtur. Son iki hafta içinde aspirine, asetaminofene ve steroid d›ﬂ› antienflamatuar
ilaçlara yan›t vermeyen tekrarlay›c› baﬂ a¤r›lar› olmuﬂtur.
Sistem incelemelerinde kollajen vasküler hastal›k ve vaskülit lehinde bulguya saptanmam›ﬂt›r, fakat hasta 6-7 kilo
kaybetmiﬂtir ve a¤›r sigara kullan›c›s›d›r. Ten rengi soluktur ve depresif görünümdedir. Boyun ve omuz kaslar›
palpasyonla a¤r›l›d›r, fakat artrite yönelik de¤iﬂiklikler,
temporal arterde nodülleﬂme veya hassasiyet saptanmam›ﬂt›r.
Tam kan say›m›: Hematokrit - %29/Hemoglobin - 9 g/dL
MCV - 84 fL MCH - 30 pg MCHC - 30 g/dL
RDW-CV - %14
Lökosit say›s› - 9500/μL
Trombosit say›s› - 210,000/μL
Retikülosit say›m› - %1.3
Retikülosit indeksi - <1
Sedimentasyon - 115 mm/h (Westergren)
C-reaktif protein - 37 mg/dL
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Normositik, normokromik; minimal anizositoz, poikilositoz yok, polikromazi yok.
Sorular
• Bu anemi yukar›daki verilere dayanarak nas›l tan›mlan›r ve s›n›fland›r›l›r?
• Hangi ek tetkikler istenmelidir?
BÖLÜM 4 / AZALMIﬁ ER‹TROPOET‹N YANITIYLA ‹L‹ﬁK‹L‹ ANEM‹LER
Akut ve kronik enflamatuar hastal›¤›, böbrek yetersizli¤i ve
hipotiroidisi olan bireylerde anemi s›kt›r. Bu durumlar›n hepsinde aç›kça kemik ili¤indeki eritropoetin uyar›s›n›n yetersiz
olmas› söz konusudur. Bazal düzeylerin alt›na inmemekle birlikte serum eritropoetin de¤erleri aneminin a¤›rl›¤›na uygun
ﬂekilde yükselmez. Kemik ili¤i hücreselli¤i ve retikülosit yan›t› tipik olarak hipoproliferatiftir.
Bu anemi s›n›f›n›n büyük önemi vard›r. Akut enfeksiyonlar veya kronik enflamatuar hastal›klarla (kronik hastal›k
anemisi) iliﬂkili hipoproliferatif anemilerin klinik insidans›
di¤er tüm anemi tiplerinden daha yüksektir. Baz› durumlarda tipik bir hiproliferatif anemi zeminde yatan hastal›¤›n ilk
belirtisi olabilir. Aneminin paterni, hastal›¤›n etiyolojisinin
ve a¤›rl›¤›n›n belirlenmesi aç›s›ndan çok de¤erli olabilir. O
yüzden klinik hekimlerinin hafif bile olsa hippoproliferatif
anemisi olan hastalar›n de¤erlendirilmesi konusunda hünerli olmas› önemlidir.
G NORMAL KEM‹K ‹L‹⁄‹
PROL‹FERASYONU
Eritroid kemik ili¤inin anemiye verdi¤i normal proliferasyon yan›t› uygun bir eritropoetin yan›t›n›n, sa¤lam bir kemik ili¤inin ve yeterli demir temininin varl›¤›n› gerektirir
(ﬁekil 4-1). Böbrekteki özel peritubuler interstisyel hücreler
oksijen teminindeki de¤iﬂiklikleri alg›lama yetene¤ine sahiptir. Hemoglobin düzeyinin 12 g/dL’nin alt›na inmesi
eritropoetin üretiminin art›ﬂ›n› uyar›r. Bu süreç, mevcut
hücresel üretimde yukar› do¤ru bir düzenlemeden çok ek
peritubuler interstisyel hücre görevlendirilmesi ile iliﬂkilidir.
Önemli bir böbrek hasar› söz konusu olsa bile, böbre¤in
eritropoetin üretimi üzerindeki düzenleyici etkisi iyi korunur. Fakat son dönem böbrek hastal›¤› eritropoetin yan›t›nda yetersizlikle birliktedir. Hepatositler de bir miktar eritro-
43
poetin ürettiklerinden anefrik hastalarda ölçülebilir düzeyde
eritropoetin düzeyleri, fakat belirgin derecede azalm›ﬂ bir
eritrosit üretimi saptan›r.
Böbre¤in üretti¤i eritropoetin kemik ili¤ine ulaﬂarak
burst-forming-unit erythroid (BFU-E) ve colony-forming-unit
erythroid (CFU-E) öncüllerinin yüzeyinde bulunan özgül reseptörlere (EPOR) ba¤lan›r (ﬁekil 4-2). Bu mekanizma yönlenmiﬂ kök hücrelerin yeni eriﬂkin eritrositler üretmek üzere
ço¤ald›¤› ve olgunlaﬂt›¤› bir süreci baﬂlat›r. Eritropoetin yan›t›n›n büyüklü¤ü aneminin a¤›rl›¤›yla ba¤lant›l›d›r ve serum
eritropoetin düzeyi ne kadar yüksekse, kemik ili¤inin proliferatif yan›t› da o kadar güçlüdür. Bu yan›t klinik olarak kemik
ili¤inde eritroid öncüllerin granülosit öncüllerine oran›ndaki
(E/G oran›) ve retikülosit yan›t›ndaki de¤iﬂikliklere göre de¤erlendirilir. Aneminin a¤›rl›¤›n›n artmas› durumunda verilen
normal üretim yan›t› 2. Bölüm’de tart›ﬂ›lm›ﬂt›r.
Proliferatif yan›t yeterli bir demir teminini de gerektirir.
Eritrosit y›k›m›ndan ve retiküloendoteliyal hücre demir depolar›ndan geri kazan›lan demir eritropoez için gereksinim duyulan demiri büyük ölçüde karﬂ›lar. Gereken miktar›n yaln›zca ufak bir k›sm› besinlerdeki demirin emilmesi ile kazan›l›r.
Demir, plazmada transferine ba¤l› olarak taﬂ›n›r. Transferrindemir kompleksi daha sonra eritroid öncüllerin yüzeyinde
bulunan transferrin reseptörlerini ba¤lan›r. Transferrin reseptörlerinin ekspresyonu ve demirin hücre içine taﬂ›nma oran›,
eritropoetinin ve genetik kontrol alt›nda olan transmembran
proteini HFE’nin yönetiminde olduklar› izlenimini vermektedirler (Bkz. 5. ve 15. Bölümler). Transferrinin üstündeki demir miktar› azald›¤› zaman (serum demir düzeyinin normalin
KEM‹K ‹L‹⁄‹NDE OLGUNLAﬁMA
Eritropoetin
Olgun
Normoblastlar Retikülositler eritrositler
Eritrositler
Eritroid
kemik ili¤i
Sinüzoid
duvar›
Eritropoetin
PROL‹F
A
ER
ON
SY
Demir
Ba¤›rsak
RE hücreler
ﬁEK‹L 4–1. Normal kemik ili¤i proliferatif yan›t›n›n bileﬂenleri. Anemiye
tam yan›t böbrekten uygun eritropoetin sal›n›m›na, yeterli demir teminine
ve tam yan›t verme yetisine sahip bir kemik ili¤ine dayan›r.
ﬁEK‹L 4–2. Eritroid kemik ili¤inde ço¤alma ve olgunlaﬂma. Eritropoetin
BFU-E ve CFU-E’yi, artan say›da olgunlaﬂan eritrosit öncülü üretmek üzere
ço¤almalar› ve farkl›laﬂmalar› için uyar›r. Her yönlenmiﬂ öncül 4 hücre bölünmesi sürecinden geçerek 14-16 eritrosit üretir. Eritropoetin düzeyinin
artmas› normoblast olgunlaﬂmas›n› ve kemik ili¤i retikülositlerinin dolaﬂ›ma
sal›nmas›n› da h›zland›r›r.
DEM‹R EKS‹KL‹⁄‹
ANEM‹S‹
5
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
›rk üç yaﬂ›nda bir kad›n giderek artan yorgunluk, eg-
Kzersiz intolerans› ve yutma güçlü¤ü yak›nmalar›yla baﬂ-
vurmuﬂtur. Merdiven ç›karken çarp›nt›s› ve nefes darl›¤› oldu¤unu belirtmektedir. On y›ldan uzun bir süredir fibromyalji öyküsü bulunan hasta bol miktarda steroid d›ﬂ› antienflamatuar ilaç ve aspirin kullanmaktad›r. Bunun d›ﬂ›nda, son
6 ayd›r adet dönemlerinin s›klaﬂt›¤›n› ve düzensizleﬂti¤ini
ifade etmektedir. Fizik muayenede konjunktiva ve mukozalar›n soluk, dilin k›rm›z› ve düzgün yüzeyli, t›rnaklar›n ise
yass›laﬂm›ﬂ oldu¤u görülmüﬂtür. Hastan›n boyun ve omuz
kaslar› palpasyonla dikkate de¤er derecede a¤r›l› olup, her
iki omzunda hareket k›s›tlanmas› saptanm›ﬂt›r.
Tam kan say›m›: Hematokrit - %26/Hemoglobin - 6 g/dL
MCV - 67 fL MCH - 24 pg/hücre MCHC - 28 g/dL
Lökosit say›s› - normal
Trombosit say›s› - 720,000/μL
Retikülosit say›m› - %3
Retikülosit indeksi - < 1
Sedimentasyon - 42 mm/h (Westergren)
D›ﬂk›da gizli kan - 4+
Demir eksikli¤i çocuklarda ve eriﬂkinlerde mikrositik aneminin önde gelen nedenidir. Eritroid kemik ili¤ine demir temini yetersizse, eritrosit üretimi bozulur ve dolaﬂ›ma yeni sal›verilen hücrelerde yeterli hemoblobin bulunmaz. Aneminin
a¤›rl›¤› ve mikrositoz ile hipokrominin derecesi genel olarak
demir eksikli¤i durumunun a¤›rl›¤›n› ve kronikli¤ini yans›t›r.
Bir toplumda demir eksikli¤inin prevalans› beslenmeyle
demir al›m›n›n yeterlili¤i ve malabsorbsiyon veya kronik kan
kayb› ile seyreden hastal›klar›n insidans› gibi çeﬂitli etmenlerin etkileﬂimine ba¤l›d›r. Geliﬂmekte olan ülkelerde yetersiz
Sorular
• Bu anemi nas›l tan›mlanmal›d›r?
• Ay›r›c› tan›lar nelerdir?
• Baﬂka hangi tetkikler istenmelidir?
beslenme önemli bir etmendir ve beslenme yetersizli¤ine ba¤l› anemilerin baﬂl›ca nedeni demir eksikli¤idir. Buna karﬂ›l›k
Avrupa ve ABD’de demir eksikli¤i anemisinden daha çok kronik kan kayb› sorumludur.
G NORMAL DEM‹R METABOL‹ZMASI
Demir hemoglobin, myoglobin ve çeﬂitli hem ve metaloflavoprotein enzimlerinin sentezinin zorunlu bir bileﬂenidir. Ayr›ca
ço¤almakta olan eritrosit öncüllerinin hücre döngüsünü etkile-
54
KISIM 1 / ER‹TROS‹T BOZUKLUKLARI
mek suretiyle eritropoez kontrolünde de do¤rudan rol oynar.
Kemik ili¤ine demir temininin azalmas›, siklin D1 proteininde
azalmaya ve eritroid öncül hücrelerin G1/S faz›nda tak›lmas›na
yol açar, bu da eritropoetine verilen ço¤alma yan›t›n› azalt›r.
Demir Kayb›
Demir insanlarda yüksek oranda korunur. Buna ra¤men demir dengesinin korunabilmesi için her gün 1-4 mg demir
emilmesini gerektirecek düzeyde bir kay›p söz konusudur.
Ba¤›rsaklar negatif demir dengesine transport etkinli¤ini art›rarak yan›t verirler. Bununla birlikte demir depolar›n›n metabolik gereksinimi aﬂmas› durumunda ba¤›rsaklar demir transportunu neredeyse tamamen durdurabilirler.
Demir Transportu
Emilen demir kendisini dokulara taﬂ›yan özgül bir plazma proteini olan transferrine ba¤lan›r (ﬁekil 5-1). Herhangi bir anda
dolaﬂ›mda transferrine ba¤lanm›ﬂ durumda 3 mg demir bulunur. Bu havuz günde 10 döngü yapar ve demirin bask›n bir
k›sm› (25-30 mg) eritroid kemik ili¤ine ulaﬂ›r. Olgunlaﬂmakta
olan eritroid hücre öncülleri yüzeylerinde diferrik demirle
yüklenmiﬂ transferini ba¤layabilen transferrin reseptörleri
(TfR) eksprese ederler. Agregat demir- TfR kompleksleri daha
sonra eritroid hücrelerde intrasitoplazmik endozomlar›n içine
al›n›rlar. Demir sal›verilir, transferrin- TfR kompleksi hücre
yüzeyine döner, burada transferrin molekülü yeniden plazmaya girer. Daha sonra endozomlar›n içinde bulunan demir bir
ferriredüktaz (STEAP3) arac›l›¤›yla Fe2+’ye indirgenir ve baﬂat
bir transmembran taﬂ›y›c›s› olan DMT1 yard›m›yla heme ba¤lanmak ya da ferritin olarak depolanmak üzere sitozole gönde-
rilir. Hem sentezi serbest demirin ikinci bir taﬂ›y›c› olan mitoferrin arac›l›¤›yla mitokondrilere taﬂ›nmas›n› da gerektirir.
Bu yolun ulaﬂt›¤› sonuç demirin %80-90’›n›n ömrü 100120 gün olan yeni eritrositlerdeki hemoglobine ba¤lanmas›d›r. Yeni eritrosit üretim süreci mükemmel de¤ildir: eritrosit
öncül hücrelerinin %10-20’si sal›verilmeden önce kemik ili¤indeki retiküloendoteliyal hücreler taraf›ndan y›k›l›r. Ayr›ca,
yaﬂam sürelerinin sonuna ulaﬂm›ﬂ olduklar›ndan dolay› her
gün dolaﬂ›mdaki eritrositlerin yaklaﬂ›k %1’i y›k›l›r. Bu iki süreç sonucunda kemik ili¤inin ve dala¤›n retiküloendoteliyal
hücreleri yard›m›yla her gün 25-30 mg demir geri kazan›l›r.
Bu demir daha sonra yeni hücre üretiminde kullan›lmak üzere transferrin taraf›ndan kemik ili¤ine taﬂ›nabilir.
Karaci¤erde üretilen bir peptid olan hepsidin, duodenal
ve retiküloendoteliyal hücrelerdeki tek taﬂ›ma proteini olan
ferroportinin bozunmas›n› sa¤layarak demirin retiküloendoteliyal hücrelerden sal›verilmesinin düzenlenmesinde baﬂl›ca
rolü oynar. Hepsidin gen ekspresyonu k›smen eritropoetin taraf›ndan düzenlenir. Bu nedenle anemi ve hipoksi sonucunda
eritropoetin düzeylerinde meydana gelen yükselme ile birlikte hepsidin üretiminin azalma yönünde düzenlenmesi, demir
emiliminin ve retiküloendoteliyal hücrelerden sal›verilmesinin artmas›na yol açar. Bunun sonucunda kemik ili¤ine demir
temininde meydana gelen art›ﬂ normal bir ço¤alma yan›t› için
büyük önem taﬂ›r.
ﬁekil 5-1’de parenkim dokular›na demir taﬂ›nma yolu da
gösterilmiﬂtir. Di¤er dokulara, özellikle ferritin depolar›na
al›nmak veya demir içeren enzimlerde kullan›lmak üzere karaci¤ere, her gün yaklaﬂ›k 6 mg demir sa¤lan›r. Ciltten, gastrointestinal ve üriner sistemlerden dökülen hücrelerle kaybedilen demirin yerine konulabilmesi için her gün en az 1 mg
demir gerekir.
Vücudun Demir ‹çeri¤i
Besinlerle al›nan
demir (10-20 mg/gün)
RE hücreler
Ferritin depoları
1 mg/gün
Transferrin
Bilirubin
Karaci¤er
Ferritin
Hem
enzimleri
Çeﬂitli de¤iﬂkenlerin vücudun demir içeri¤i üzerindeki etkileri Tablo 5-1’de gösterilmiﬂtir. Normal eriﬂkin bir erkekte toplam vücut demir içeri¤i 4,000 mg’a yak›nd›r ve bunun 5001,000 mg’›n› hepatik ve retiküloendoteliyal demir depolar›
oluﬂturur. Menstrüel kan kayb› ve besinlerle al›m›n az olmas›
nedeniyle, ergen ve eriﬂkin kad›nlarda depo demiri anlaml›
derecede daha düﬂüktür (genellikle < 200 mg)
Ferritin ve Transferrin Reseptör Düzeyleri
TfR
Eritrositler
Ferritin
Hem üretimi için gereken hücre içi demir dengesi demirle düzenlenen proteinler (iron-regulated proteins) (IRP-1 ve -2) ve
Mitokondri
Hemoglobin
Eritroid kemik ili¤i
ﬁEK‹L 5–1. Demir taﬂ›nma yollar›. Besinlerden emilen ve yaﬂlanm›ﬂ hücrelerden geri kazan›lan demir transferrin taraf›ndan kemik ili¤ine ve dokulara
taﬂ›n›r. Demirle yüklü transferrin eritroid öncül hücrelerin yüzeyindeki transferrin reseptörlerine (TfR) ba¤lan›r. Sonra hücre içine al›n›r ve demir hemoglobin üretiminde kullan›lmak üzere sal›verililir. Bunun ard›ndan transferrin- TfR kompleksi hücre yüzeyine döner ve transferrin döngüyü tamamlamak üzere sal›verilir. Oksijen teminine, demir dengesine ve eritropoez düzeyine yan›t olarak karaci¤er taraf›ndan üretilen küçük bir peptid olan hepsidin demir emilimini ve demirin retiküloendoteliyal hücrelerden transferrine geri dönüﬂünü düzenler.
TABLO 5-1 • Vücudun demir içeri¤i
Hemoglobin
Eriﬂkin Erkek
(80 kg) (mg)
Eriﬂkin kad›n
(60 kg) (mg)
2500
1700
Miyoglobin ve enzimler 500
300
Serum demiri
3
3
Demir depolar›
500-1,000
0-200
TALASEM‹LER
6
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
›bbi öyküsü özelliksiz olan 18 yaﬂ›nda bir üniversite
Tö¤rencisinde rutin muayenelerin bir parças› olarak al›-
nan tam kan örme¤inde aﬂa¤›daki bulgular saptanm›ﬂt›r:
Tam kan say›m›: Hematokrit - %39/Hemoglobin - 13 g/dL
MCV - 74 fL MCH - 29 pg MCHC - 30 g/dL
RDW-CV - %18
Lökosit say›s› - 7,500/μL
Trombosit say›s› - 180,000/μL
Retikülosit say›m› - %2
Retikülosit indeksi - 1.7
Sorular
• Bu anemi nas›l tan›mlan›r ve s›n›fland›r›l›r?
• Öykü ve tam kan say›m›na göre en olas› tan› hangisidir?
Demir eksikli¤inin yan› s›ra globin zinciri sentezinin kal›tsal
bozukluklar› da dünya genelinde çocuklarda ve eriﬂkinlerde
mikrositik aneminin önde gelen nedenlerinden birini oluﬂtururlar. Çeﬂitli talasemi tiplerinin s›kl›¤› ve a¤›rl›¤› toplumun
›rksal ve etnik arka plan›na ba¤l›d›r. Örne¤in, β-talasemi Afrika ve Akdeniz bölgesinde s›k görülürken, α-talasemi ve hemoglobin E hastal›¤› Güneydo¤u Asya halklar› aras›nda yayg›nd›r. Belirli alt topluluklarda talasemiye ikincil geliﬂen mikrositik hipokromik anemilerin s›kl›¤› demir eksikli¤ine ba¤l›
olanlardan daha fazla olabilir.
Talasemi tan›s› normal globin zinciri sentezinin ve zincir
bozukluklar›n›n tan›mlanmas›na yönelik laboratuvar tetkiklerinin iyi bilinmesini ve iyi bir klinik de¤erlendirme yap›lmas›n› gerektirir. Demir eksikli¤ine ba¤l› mikrositoz talasemiye
ba¤l› olanla kolayca kar›ﬂt›r›labildi¤inden, mikrositozu olan
tüm hastalarda demir incelemelerinin yap›lmas› gerekir. Ayr›ca bu iki hastal›k birlikte de bulunabilirler. Genetik dan›ﬂmanl›kta zincir sentezi anomalisinin kesin tan›ya kavuﬂturulmas› da çok önemlidir.
NORMAL GLOB‹N Z‹NC‹R‹ SENTEZ‹
Globin Tipleri
Hemoglobin molekülünün protein k›sm› olan globin 2 α ve
2 α-d›ﬂ› globin zincirinden meydana gelen bir tetramerdir
(ﬁekil 6-1). α-Globin zincirleri 16. kromozomda bulunan ve
birbirleriyle yak›ndan ba¤lant›l› olan 2 gen (α2 ve α1) taraf›ndan kodlan›rlar. α-d›ﬂ› zincirler (β, γ ve δ) 11. kromozomda
yer alan bir gen kümesi taraf›ndan kodlan›rlar. Bu çeﬂitli globin zincirlerinin çiftler halinde eﬂleﬂmesi sonucunda 3 tip he-
66
KISIM 1 / ER‹TROS‹T BOZUKLUKLARI
Kromozomlar
Kilobaz
Polipeptid
zincirleri
Eriﬂkinlerde globin geni ekspresyonu eritropoetin uyar›s›na ve demir mevcudiyetine ba¤l› olarak da de¤iﬂebilir. Buna örnek olarak, hidroksiüre tedavisi uygulanan orak hücreli
anemi hastalar›nda hemoglobin F üretiminin artma yönünde
düzenlenmesi verilebilir. β-talasemi minör hastalar›nda tipik
olarak görülen hemoglobin A2 sentezi art›ﬂ›, birlikte bulunan
bir demir eksikli¤i taraf›ndan engellenir. Anormal bir hemoglobin elektroforezi paterni çözümlenirken bu etmenin de hesaba kat›lmas› gerekir.
G KL‹N‹K ÖZELL‹KLER
Hemoglobin
ﬁEK‹L 6–1. Globin genleri. 16 ve 11 numaral› kromozomlardaki özgül genler α, β, γ ve δ zincilerinin üretimini kontrol ederler.
moglobin ortaya ç›kar: hemoglobin F (α2γ2), hemoglobin A
(α2β2) ve hemoglobin A2 (α2δ2). α-Globin zinciri sentezindeki bir bozukluk β-globin zincirlerinden meydana gelen bir
tetramer olan hemoglobin H oluﬂumu ile sonuçlan›r.
Hemoglobin Miktar› ve Tan›
Etnik Köken ve Aile Öyküsü
Çeﬂitli talasemilerde morfolojik anomali ayn› olmas›na ra¤men, ›rksal ve etnik kökenler ile aile öyküsü tan›da yard›mc›
olabilir. α veya β-talasemilerin en a¤›r formlar›n›n izlendi¤i hastalar globin sentezi aç›s›ndan heterozigot anne babalara sahip olan bireylerdir ve prevalans›n yüksek oldu¤u toplum gruplar›n›n mensuplar›d›r (ﬁekil 6-3). Majör talasemilerin co¤rafik da¤›l›m›, mutasyonun malarya insidans›n›n yüksek oldu¤u bölgelerde sa¤lad›¤› sa¤kal›m avantaj›n› yans›t›yor
gibi görünmektedir. Güneydo¤u Asya ve Afrika’da en s›k αtalasemi görülürken, β-talasemi dünya geneline daha fazla yay›l›r. Farkl› ›rksal/etnik grup mensuplar› aras›nda gerçekleﬂen
evlilikler sonucunda globin zinciri bozukluklar›n›n çeﬂitli
kombinasyonlar› ortaya ç›kabilir.
S›n›fland›rma
Talasemisi olan bireyler aneminin a¤›rl›¤›na talasemi majör,
talasemi intermedia veya talasemi minör hastalar› olarak s›n›f-
Zincirler (%)
Globin geni ekspresyonu hastan›n yaﬂ›na göre de¤iﬂir. Eritrositlerde fetal yaﬂam boyunca yaln›zca hemoglobin F bulunur
(ﬁekil 6-2). Yaﬂam›n ilk birkaç ay›nda γ-globin sentezi kademeli olarak bask›lan›r, β-globin ve δ-globin sentezleri etkinleﬂtirilir. Eriﬂkin eritrositlerinde esas olarak hemoglobin A
(hücre hemoglobininin %96-97’si), az miktarda da hemoglobin A2 (<%3.5) ve hemoglobin F (<%1) bulunur. Talasemi tan›s›nda bu hemoglobinlerin miktarlar› önem taﬂ›r. Gen mutasyonlar› zincir üretiminde nicel bir bozuklukla iliﬂkili oldu¤undan, tan› baﬂl›ca hemoglobin tiplerinin hücre içi düzeylerindeki de¤iﬂikliklere dayan›r.
Talasemi, genetik mutasyona ba¤l› olarak, asemptomatik bir
hastada tesadüfi bir laboratuvar bulgusu olarak ortaya ç›kabildi¤i gibi orta veya a¤›r dereceli bir anemi olarak da ortaya ç›kabilir. Burada birleﬂtirici özellik mikrositoz ve hipokrominin varl›¤› olup, globin zinciri sentezindeki azalmay›
yans›t›rlar.
Fetus
Doğum
β-Talasemi
Hemoglobin S
Hemoglobin E
Zaman (aylar)
ﬁEK‹L 6–2. Globin zinciri üretimi ve geliﬂimi. Fetal eritrositlerde baﬂl›ca hemoglobin F (α2γ2) bulunur. Do¤umdan k›sa süre sonra γ-globin zinciri sentezi bask›lan›r, β-globin ve δ-globin zinciri üretimi artar, bu da hemoglobin
A ve A2’nin ortaya ç›kmas›yla sonuçlan›r.
ﬁEK‹L 6–3. Hemoglobinopatilerin co¤rafik da¤›l›m›. β-talasemi neredeyse
tüm dünyaya yay›lm›ﬂt›r (Noktal› çizgi). Hemoglobin S (orak hücre taﬂ›y›c›l›¤›
ve orak hücreli anemi) Afrika’da yo¤undur, hemoglobin E ve α-talasemiler
ise en s›k Güneydo¤u Asya’da görülür.
HEMOGLOB‹NOPAT‹LER
7
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
irmi iki yaﬂ›ndaki bir Afrika kökenli Amerikal› kad›n
Ydo¤um öncesi muayene için kad›n do¤um uzman›na
baﬂvurmuﬂtur. Çocuklu¤undan beri anemisi oldu¤unu,
fakat türünü bilmedi¤ini ifade etmektedir. On alt› yaﬂ›ndayken geçirmiﬂ oldu¤u bir trafik kazas› sonucunda kendisine splenektomi uyguland›¤›n› belirtmiﬂtir. Di¤er sistemlerle ilgili bir sorun saptanmam›ﬂt›r. Rutin tam kan
say›m›nda (TKS) ﬂu sonuçlar al›nm›ﬂt›r:
Tam kan say›m›: Hematokrit - %33/Hemoglobin - 11 g/dL
MCV - 75 fL MCH - 28 pg MCHC - 30 g/dL
RDW-CV - %16
Lökosit say›s› - 7,400/μL
Trombosit say›s› - 245,000/μL
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Kan yaymas›nda mikrositoz, hedef hücreler, orak hücre
formlar›, seyrek olarak çekirdekli eritrositler (gösterilmemiﬂtir) ve Howell-Jolly cisimcikleri içeren eritrositler
(gösterilmemiﬂtir) izlenmiﬂtir.
Retikülosit say›m› - %4.5/3.0
Retikülosit indeksi - 1.5-2
Afrika, Hint, Asya ve Akdeniz kökenli toplumlarda globin
yap›s›n›n kal›t›msal bozukluklar› s›k görülür. Bunlar›n ço¤u
globin zincirlerinden birinde yer alan bir aminoasitin yerine
bir baﬂkas›n›n geçmesi sonucunda ortaya ç›kar. Meydana gelen yap›sal bozukluk klinik olarak sessiz olabildi¤i gibi,
önemli bir anemiye de yol açabilir. Bir β-globin zincirinde 6.
pozisyonda yer alan glutamik asitin yerini valinin almas›na
ba¤l› olarak ortaya ç›kan orak hücre hastal›¤› hemoglobinopatilere bir örnektir. Dünya geneline yay›lm›ﬂ, çok s›k görülen
bir hastal›k olan orak hücre hastal›¤› moleküler düzeyde tan›mlanm›ﬂ ilk hemoglobinopatidir.
Hemoglobinopatisi olan bir hastan›n tedavisi için yaln›zca
do¤ru tan›y› koymak yetmez; bozuklu¤un klinik ifadesi ile il-
Sorular
• Bu anemi nas›l tan›mlanmal› ve s›n›fland›r›lmal›d›r?
• Yayma anomalileri özgül bir anemiye iﬂaret etmekte
midir?
• Hangi ek tetkikler istenmelidir?
gili bir anlay›ﬂa sahip olunmas› da gereklidir. Bundan baﬂka,
bir hemoglobinopatinin insidans›n›n yüksek oldu¤u yerlerde
taramalar yap›lmas› ve genetik dan›ﬂmanl›k hizmetinin verilmesi de gerekir.
G NORMAL GLOB‹N K‹MYASI
Hemoglobin molekülünün globin k›sm› α-globin ile β-, γ- ve
δ-globin zincirlerinin kombinasyonlar›na, her bir zincirin
aminoasit dizilimine ve katlanm›ﬂ molekülün 3 boyutlu yap›s›na göre tan›mlan›r. Globin zinciri sentezinin bozukluklar›na yol açan genetik defektler mikrositik, hipokromik anemilere ve çeﬂitli globin zincirlerinin eﬂleﬂmesinde farkl›l›kla-
80
KISIM 1 / ER‹TROS‹T BOZUKLUKLARI
ra yol açarlar (Bkz. 6.Bölüm). Buna karﬂ›l›k, α-globin veya βglobin zincirlerindeki aminoasit substitüsyonlar› hemoglobinin molekül yap›s›n›n ve iﬂlevinin bozulmas›yla sonuçlan›rlar.
Normal globin her biri 141 aminoasitten oluﬂan 2 α-globin ve her biri 146 aminoasitten oluﬂan 2 β-globin zincirinden meydana gelir. Bu dört polipeptid zinciri, 4 hem grubunu tutan hidrofobik ceplere sahip helikal bir yap› oluﬂtururlar. ‹ki β-globin zinciri aras›nda kalan merkezi boﬂlukta 2,3
–difosfogliserat (2,3-DPG) bulunur (ﬁekil 7-1). Bu karmaﬂ›k
yap› hemoglobin iﬂlevi için zorunludur.
Tek bir aminoasitin baﬂka bir aminoasitle yer de¤iﬂtirmesi (substitüsyonu) bile helikal yap›y› engelleyebilir ve globini
karars›z hale getirebilir. Bu durumun en s›k rastlanan klinik
örne¤i orak hücre hastal›¤›d›r (hemoglobin S-βS). β-globin
zincirinin 6. pozisyonunda yer alan glutamik asitin yerini
“valin”in almas› bu molekülün çözünürlü¤ünde dramatik bir
de¤iﬂime yol açar. Oksijensiz durumdaki hemoglobin S, polimerize olup ip ﬂeklinde s›ralanan k›vr›ml› lifler meydana
getirir ve eritrositleri deforme ederek karakteristik orak ﬂeklini almalar›na yol açar. Baﬂka bölgelerde meydana gelen
aminoasit de¤iﬂiklikleri hemoglobin molekülünün solunumsal hareketini bozarak hemoglobinin oksijene affinitesini art›r›r veya azalt›rlar.
Günümüzde 400’den fazla hemoglobin varyant› tan›mlanm›ﬂt›r. Bu varyantlar›n yaklaﬂ›k yar›s› klinik olarak sessizdir ve geri kalan kalanlar›n ço¤u hemoglobinin oksijene affinitesini de¤iﬂtirir veya fiziksel olarak karars›z bir molekül
oluﬂmas›na yol açar. Bu ikinci durum s›kl›kla hafif bir hemo-
Globin zinciri
Hem
litik anemiyle iliﬂkilidir. Hemoglobinin oksijene affinitesinde
meydana gelen de¤iﬂiklikler anemiye veya polisitemiye neden
olabilirler. Morfolojik olarak tan›mlanabilen benzersiz yap›sal
de¤iﬂikliklere neden olan aminoasit yer de¤iﬂikliklerinin say›s› azd›r. Klinik olarak en önemlileri hemoglobin S ve C’dir.
G KL‹N‹K ÖZELL‹KLER
Bir hemoglobinopatinin klinik görünümü genetik bozuklu¤un a¤›rl›¤›na ve onun hemoglobin yap›s› ve iﬂlevi üzerindeki
etkisine ba¤l›d›r. Heterozigot hastalarda hastal›k bulunmayabilir veya çok hafif olabilir; bu bireyler s›kl›kla rutin taramalarda saptan›rlar. Buna karﬂ›l›k, baz› heterozigot ve ço¤u homozigot hastalarda orta dereceli veya a¤›r bir hemolitik anemi
veya -yüksek oksijen affiniteli bir hemoglobin söz konusuysa
– eritrositoz görülebilir (Bkz. 13. Bölüm). En s›k rastlanan hemoglobinopatiler (hemoglobin S, C, D ve E) homozigot veya
bileﬂik heterozigot formda olduklar›nda genel olarak a¤›r bir
hastal›¤a yol açarlar (Tablo 7-1).
Orak Hücreli Anemi
Orak hücreli anemi, hemoglobin S hastal›¤›n›n homozigot
formu, yaﬂam›n erken döneminde a¤›r bir hemolitik anemi
ve kemik ili¤i, dalak, böbrek ve merkezi sinir sistemi (MSS)
tutulumu ile seyreden bir vazooklüziv hastal›kla ortaya ç›kar. Çocuklardaki ilk yak›nmalar olan tekrarlay›c› a¤r›l›
krizler, araya giren hastal›klarla iliﬂkili olabilen veya olmayan derin yerleﬂimli kemik ve eklem a¤r›lar› ﬂeklindedir.
S›klaﬂmalar› durumunda y›k›c› etkileri olabilen bu a¤r› ataklar› (ataklar›) hastalar›n malul duruma gelmesine ve a¤r› kesicilere ba¤›ml› olmalar›na neden olabilirler. Organ hasarlar› erken çocukluk döneminde baﬂlar. Sonunda organ›n iﬂlevini tamamen yitirmesine yol açan dalak enfarktüsleri yaﬂam›n ilk on y›l›nda ortaya ç›karlar. Hastal›¤›n baﬂl›ca hedeflerinden biri de böbrek medullas›d›r. Böbrekler de¤iﬂmez
bir ﬂekilde idrar› konsantre edebilme yetene¤ini kaybederler
ve hastalarda makroskopik hematüri ataklar› (ataklar›) ortaya ç›kabilir. Orak hücreli anemi hastalar›nda serebrovaskü-
TABLO 7-1 • S›k görülen hemoglobinopatiler
A¤›r anemi/hastal›k
Hemoglobin S/S (orak hücreli anemi)
Hemoglobin S/C
S/β0-talasemi
Hemoglobin S/E
Hafif anemi/hastal›k
S/β+-talasemi
Hemoglobin C/C
Hemoglobin S/Lepore
Hemoglobin S/D
Hemoglobin S/O-Arab
ﬁEK‹L 7–1. Hemoglobinin yap›s›. Hemoglobin molekülü, her biri hidrofobik bir cep içinde tek hem grubu içeren 2 β-globin (aç›k renkle gölgelendirilmiﬂtir) ve 2 β-globin (koyu renkle gölgelendirilmiﬂtir) zincirinden meydana gelir. ‹ki β-globin zinciri aras›nda kalan merkezi boﬂlukta bir molekül 2,3DPG bulunur. Bu, hemoglobinin solunumsal iﬂlevi için önemlidir.
Minimal anemi/hastal›k yok
Hemoglobin S taﬂ›y›c›l›¤›
Hemoglobin C taﬂ›y›c›l›¤›
Hemoglobin D taﬂ›y›c›l›¤›
MAKROS‹T‹K ANEM‹LER
8
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
›rk iki yaﬂ›nda, konfüzyon durumunda, h›rç›n tav›rl›
Kve nefesi alkol kokan bir hasta acil birimine baﬂvur-
muﬂtur. Alkolü neredeyse bir y›l önce b›rakm›ﬂ, fakat bir
ay önce yeniden baﬂlam›ﬂ oldu¤unu ifade etmektedir. Fizik muayenede yaﬂamsal belirtiler normal, ten rengi soluk bulunmuﬂ, her iki baca¤›nda ve önkolunda çok say›da
çürük saptanm›ﬂt›r. Karaci¤er ve dalak ele gelmektedir.
Nörolojik muayenesinde eldiven çorap tarz›nda anestezi
saptanm›ﬂ, ve pozisyon duyusunun yetersiz oldu¤u görülmüﬂtür. Rutin laboratuvar tetkikleri istenmiﬂtir:
Tam kan say›m›: Hematokrit - %29/Hemoglobin - 9 g/dL
MCV - 107 fL MCH - 34 pg MCHC - 32 g/dL
RDW-CW - %15
RDW-SD - 55 fL
Lökosit say›s› - 5,300/μL
Trombosit say›s› - 65,000/μL
Retikülosit say›m› - %1.5
Retikülosit indeksi - <1
• KAN YAYMASI MORFOLOJ‹S‹
Normositik ve makrositik eritrositlerden meydana gelen
karma bir hücre toplulu¤u; orta dereceli anizositoz, poikilositoz, polikromazi ve seyrek hedef hücre
Kemik ili¤i aspirasyonu uygulanm›ﬂ ve ön incelemede görece hiperselüler bir kemik ili¤i bulunmuﬂtur;
eritroid/granülositik öncül hücre oran› (E/G oran›)
1:1’dir; eritroid ve granülosit öncüllerinde megaloblastik olgunlaﬂma ve normal say›da megakaryosit saptanm›ﬂt›r.
Sorular
• Bu anemi nas›l tan›mlanmal›d›r?
• Ay›r›c› tan›lar nelerdir?
• Baﬂka hangi tetkikler istenmelidir?
BÖLÜM 8 / MAKROS‹T‹K ANEM‹LER
Eriﬂkinlerde makrositik aneminin baﬂl›ca nedenleri folik
asit ve B12 vitamini eksikli¤idir. Normal bir DNA sentezi
için bu iki vitaminin varl›¤› zorunludur ve kemik ili¤i gibi yap›m y›k›m döngüsünün h›zl› oldu¤u dokular eksiklik durumlar›na karﬂ› özellikle duyarl›d›r. Her iki vitaminin eksikli¤inde de kemik ili¤i megaloblastik bir görünüm al›r; kemik ili¤inin öncül hücreleri normalden çok daha büyük görünürler ve
hücre bölünmesini tamamlayamazlar. Bu durum inefektif
eritropoezle, dolaﬂ›ma makrositik eritrositlerin sal›nmas›yla
ve kötüleﬂen bir anemiyle sonuçlan›r. Aneminin a¤›rl›¤› ve
makrositozun derecesi vitamin eksikli¤inin a¤›rl›¤›na ve süresine ba¤l›d›r.
Folik asit eksikli¤inin yayg›nl›¤› (prevalans›), folik asitin besinlerle al›nmas›n› engelleyen hastal›klar›n (malabsorbsiyon) s›kl›¤› ve metabolik gereksinimin artmas› gibi etmenlere ba¤l›d›r. Alkolizm bat› toplumlar›nda folik asit eksikli¤inin
s›k görülen bir nedenidir. Alkolik bireylerin beslenme al›ﬂkanl›klar›n›n kötü olmas› ve alkolün folat metabolizmas›n›
engelleyici etkisi folik asit eksikli¤ine yol açar. Geliﬂmekte
olan ülkelerde tropikal ve tropikal olmayan sprue daha s›k
rastlanan nedenlerdir. B12 vitamini eksikli¤i, besinsel al›m›n
az olmas›, intrensek faktöre (IF) yönelik otoimmun bir süreç
veya B12 vitamini malabsorbsiyonuna neden olan gastrointestinal hastal›klar nedeniyle oluﬂabilir.
G NORMAL FOL‹K AS‹T VE B12
V‹TAM‹N‹ METABOL‹ZMASI
Folik asit ve B12 vitamini metabolizma yollar› ﬁekil 8-1’de
gösterilmiﬂtir. Bu iki vitamin DNA sentezinin desteklenmesiyle yak›ndan ba¤lant›l›d›r. B12 vitamini hücre içinde iki formda
bulunur. Deoksiadenozil B12 olarak, 1-metilmalonil-CoA’n›n
süksinil-CoA’ya dönüﬂümünü destekler. Ayn› zamanda metionin sentezini desteklemek üzere metiltetrahidrofolattan bir
metil grubu al›r. Metiltetrahidrofolattan bir metil grubunun
transfer edilmesi, pürin ve glisin sentezi için gereken çeﬂitli
folat koenzimlerinin sentezlenmesi ve deoksiüridilat›n DNA
95
sentezine girecek olan timidilata dönüﬂebilmesi için gerekli
olan tetrahidrofolat› sa¤lar.
Bu iki vitaminin eksik olmas› durumunda DNA sentezi
engellenir. Metiltetrahidrofolat miktar› azsa, di¤er folat koenzimlerinin desteklenmesi için gereken tetrahidrofolat oluﬂturulamaz. B12 vitamini eksikli¤i varsa, metiltetrahidrofolattan
gelen metil grubunu kabul edebilecek bir molekül yoktur. Bu
durum da bir “metilfolat tuza¤› “oluﬂmas›na ve tetrahidrofolat›n DNA sentezini desteklemeye yönelik kullan›labilirli¤inin
azalmas›na neden olur.
B12 Vitamininin Emilimi ve Da¤›l›m›
B12 vitamininin emilim ve dokulara da¤›l›m yollar› ﬁekil
8-2’de gösterilmiﬂtir. Besinlerle al›nan B12 vitamini ilk olarak tükürükte bulunan bir proteine (R-proteini) ba¤lan›r,
ince ba¤›rsakta pankreatik proteazlar taraf›ndan serbestleﬂtirilen vitamin daha sonra intrensek faktör ad› verilen bir
glikoproteine ba¤lan›r. Vitamin B12–intrensek faktör
kompleksi (kobalamin-IF) ileumda mukoza hücrelerine
ba¤lan›r ve ba¤›rsak duvar›ndan dolaﬂ›ma taﬂ›n›r. IF bulunmad›¤› zaman B12 vitamini emilimi neredeyse durma noktas›na gelir. Dolaﬂ›mda bulunan çeﬂitli transkobalamin proteinleri B12 vitamini ba¤layabilirler. Fakat dokulara ve karaci¤ere B12 vitamini sa¤lanmas› aç›s›ndan en önde gelen taﬂ›ma proteini transkobalamin II’dir. Günlük B12 vitamini
döngüsü doku gereksinimini ve vücut depolar›n›n büyüklü¤ünü yans›t›r ve günde 0.5 μg ile 8 μg aras›nda de¤iﬂir.
Yeterli beslenen normal bir eriﬂkinde karaci¤er depolar›nda
1-10 mg B12 vitamini birikir.
Folik Asitin Emilimi ve Da¤›l›m›
Besinlerle al›nan folik asit benzer bir metabolik yol izler (ﬁekil 8-3). Emilimin en önemli ad›m› besinlerde bulunan folat
Besinsel B12
B12
depolar›
‹ntrensek
faktör
DYET
Metiltetrahidrofolat
Karaci¤er
B12 Vitamin
Metionin
CH3
Homosistein
Metil B12
Tetrahidrofolat
Pürin ve
pirimidin
sentezi
Serine
+B6
Glisin
Dihidrofolat
Timidilat
Dokular
DNA
Deoksiüridilat
5, 10 Metilen
tetrahidrofolat
“Releasing
factor”
metilfolat
Metionin
ﬁEK‹L 8–1. Folik asit ve B12 vitamini metabolizmas›. Normal bir DNA sentezi için yeterli miktarda metiltetrahidrofolat ve B12 vitamini gerekir. Metiltetrahidrofolat, metionin metabolizmas›n›n desteklenmesi için B12 vitaminine bir
metil grubu verir. Bu sayede pürin ve pirimidin sentezi için ve DNA sentezine girecek olan timidilat›n üretilmesi için gereken tetrahidrofolat oluﬂur.
ﬁEK‹L 8–2. B12 vitamininin emilimi ve dokulara taﬂ›nmas›. Besinlerle al›nan
B12 vitamini ard›ﬂ›k olarak önce R-proteinine, sonra intrensek faktöre ve ileum mukozas›ndaki reseptörlere ba¤lan›r. Transkobalamin II, B12 vitaminini
karaci¤ere ve dokulara taﬂ›r.
D‹SPLAST‹K VE
S‹DEROBLAST‹K
ANEM‹LER
9
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
utin kontrol için baﬂvuran 65 yaﬂ›nda bir kad›n, özel-
Rlikle rutin günlük jimnasti¤i esnas›nda egzersiz tole-
rans›n›n azald›¤›ndan yak›nmaktad›r. Yak›n geçmiﬂte herhangi bir hastal›k geçirmedi¤ini ifade etmiﬂtir. Yirmi beﬂ
yaﬂ›ndayken Hodgkin lenfoma, evre IA, tan›s› konmuﬂ ve
mantle ›ﬂ›nlama ile baﬂar›l› bir ﬂekilde tedavi edilmiﬂtir. Fiziksel olarak, belirtti¤i yaﬂtan daha genç ve diri görünmektedir. Konjunktivalar› bir miktar soluktur. Lenfadenopati ve splenomegali saptanmam›ﬂt›r. Kilo kayb› tarif
etmemektedir.
segmentli lökosit d›ﬂ›nda (Pelger-Huët anomalisi) lökositler normal. Trombositler biraz soluk- az granüllü
Retikülosit say›m›: %1.2
Retikülosit indeksi: < 1.0
Tam kan say›m›: Hemoglobin - 10 g/dL/Hematokrit - %30
MCV - 99 fL MCH - 32 pg MCHC - 33 g/dL
RDW-CV - %16
Lökosit say›s› - 4,900/μL
Lökosit formülü (mutlak): Nötrofil - 2,600/μL
Lenfosit - 2,100/μL
Monosit - 200/μL
Trombosit say›s› - 180,000/μL
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Hafif makrositik, normokromik; 1+ anizositoz ve poikilositoz. Birkaç polikromatik makrosit. Birkaç adet iki
Sorular
• Bu tam kan say›m› sonuçlar› nas›l tan›mlanmal›d›r?
• Baﬂka hangi tetkikler istenmelidir?
110
KISIM 1 / ER‹TROS‹T BOZUKLUKLARI
Displastik ve sideroblastik anemiler, ço¤u ilerleyici kemik ili¤i yetersizli¤i veya akut lösemiye dönüﬂümle sonuçlanan birincil kök hücre bozukluklar›d›r. Bu bozukluklar›n klinik tan›s› ve ay›r›c› tan›s› kan yaymas› ve kemik ili¤i morfolojisindeki de¤iﬂikliklerin etraf›nda döner. Displastik anemiler
(miyelodisplazi) kendilerini de¤iﬂen derecelerde anemi, lökopeni ve trombositoz, eﬂlik eden makrositoz, kemik ili¤i öncül hücre olgunlaﬂmas›n›n bozulmas› ve inefektif eritropoez
ile gösterirler. Sideroblastik anemiler kemik ili¤inde Prusya
mavisi ile boyanan, farkl› görünümlü halka (ringed) sideroblastlar›n varl›¤› ile tan›mlan›rlar. Bu bozukluklar›n genel insidans›n›n düﬂük (yaln›zca 1-3:100,000 oran›nda) oldu¤u belirtilmektedir. Fakat insidans yaﬂla birlikte artar ve daha yaﬂl›
topluluklarda 15-50: 100,000’e kadar yükselir.
Miyelodisplazinin patofizyolojisi karmaﬂ›kt›r. Kök hücre ço¤almas›nda, öncül hücre olgunlaﬂmas›nda büyüme faktörü üretimi ve öncül hücre yan›t›nda bozukluk oldu¤una dair kan›tlar vard›r. Miyelodisplazinin ay›rt ettirici özelli¤i inefektif eritropoez (olgunlaﬂmakta olan kemik ili¤i öncül hücrelerinin apoptozu) varl›¤›d›r ve bu da k›smen CD95 ekspresyonu ve Fas reseptörü düzeylerinin kal›c› yüksekli¤i nedeniyle fas-ligand apoptozunun artmas›na ba¤l› gibi görünmektedir. Tumor nekroz faktör α (TNF-α) ve interlökin 1β (IL-1β)
sitokinlerinin artma yönünde düzenlenmesi de miyelodisplastik kemik ili¤inde uzun erimli hematopoetik kök hücrelerin
(LT-HSC) ve yönlenmiﬂ öncül hücrelerin apoptozunun uyar›lmas›nda rol oynayabilir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) aﬂ›r› üretiminin, miyeloblastik unsurlar›n teﬂvik
edilmesinde ve belki de akut miyeloid lösemiye (AML) evrilmesinde rol oynad›¤› düﬂünülmektedir.
Apoptoz etkinli¤inin düzeyi displastik bozuklu¤un evresi
ve ilerlemesi ile de¤iﬂir. Düﬂük riskli hastalarda (az say›da
blast görülen refrakter anemili hastalar) genel olarak apoptoz
düzeyi daha yüksektir (inefektif eritropoez). Daha ilerlemiﬂ
hastal›¤a evrilme aﬂamas›nda apoptoz indeksi düﬂer ve kemik
ili¤inde miyeloblast say›s› artar. Bunun olas› nedenleri;
BCL2/BCLXL, nin artma yönünde düzenlenmesi, p15 protoonkojeninin kayb› ve Fas reseptörünün azalma yönünde düzenlenmesidir.
De¤iﬂken görünümler displastik ve sideroblastik anemi tan›s›n› güçleﬂtirir ve çok kuﬂkucu bir bak›ﬂ ile kan ve kemik ili¤i morfolojisindeki de¤iﬂiklikleri tan›mlayabilme yetene¤ine
sahip olunmas›n› gerektirirler. Bu özellikle anemi veya pansitopeninin s›kl›kla görece hafif oldu¤u yaﬂl› bireyler için geçerlidir (Bkz. 12.Bölüm). Bununla birlikte, miyelodisplazili hastalar›n tedavisi displazi alt tipinin do¤ru olarak s›n›fland›r›lmas›na da çok ba¤l›d›r.
G NORMAL KAN YAYMASI VE KEM‹K
‹L‹⁄‹ MORFOLOJ‹S‹
Kemik ili¤i aspirat›n›n ve çevre kan› yaymas›n›n morfolojisi
öncül hücre ço¤almas›n›n, olgunlaﬂmas›n›n ve eriﬂkin kan
hücresi üretiminin duyarl› bir ölçüsüdür. Genel hücreselli¤in
de¤erlendirilmesi için kemik ili¤i biyopsisi yap›l›r. Normal
yaﬂlanma, kemik ili¤inde ya¤ hücrelerinin hematopoetik hücrelere oran›n›n kademeli olarak artmas›yla birliktedir. Genç
eriﬂkinlerde biyopsi materyalinin üçte birinden az› ya¤dan
meydana gelirken, yaﬂl› bireylerde kemik ili¤inin %50’sinden
fazlas› ya¤dan oluﬂur. Bu oran›n tersine dönmesi hematopoetik hücre hiperplazisine iﬂaret eder.
Kemik ili¤inin hücreselli¤i ve da¤›l›m› teknesyum Tc
99 veya indium In 111 sintigrafisi ya da manyetik rezonans
görüntüleme yard›m›yla da de¤erlendirilebilir. Indium da demir gibi eritroid öncül hücreler taraf›ndan al›n›r, teknesyum
ise kemik ili¤inin retiküloendotelial k›sm›n› ölçer. Normal
eriﬂkinlerde, etkinlik aksiyal iskelet ve uzun kemiklerin proksimal k›s›mlar› ile s›n›rlanm›ﬂt›r. Displastik sendromu olan
hastalarda kemik ili¤i uzun kemiklerin orta k›s›mlar›na, kafatas›na ve bazen de ekstramedüller bölgelere kadar geniﬂleyebilir.
Wright-Giemsa ile boyanm›ﬂ bir kemik ili¤i aspirat›
her bir hücre serisinin ço¤almas› ve olgunlaﬂmas› ile ilgili canl› bir görüntü sa¤lar. E/G oran›, eritroid öncül hücrelerin
miyeloid öncül hücrelere oran›n›n tahmin edilmesini sa¤lar
(Bkz. 2. Bölüm). Di¤er hücre serileri görece normal oldu¤u
sürece, bir hücre serisinin ço¤almas›nda meydana gelebilecek
olan belirgin bir azalma ya da art›ﬂ› saptamak aç›s›ndan çok
yararl›d›r. E/G oran› kemik ili¤i bozuklu¤u bütün hücre serilerini kapsad›¤› zaman daha az yarar sa¤lar.
Hücre morfolojisi de ayn› derecede önemlidir. Kemik ili¤i
aspirat›ndaki hücre da¤›l›m› rastgele de¤ildir. Fakat yüksek
büyütme alt›nda çok say›da alan incelenerek en belirgin hücre
tiplerinin say›lar›n›n tahmin edilebilmesi mümkündür (Tablo
9-1). Örne¤in, normal bir kemik ili¤inde bütün hücrelerin
yaklaﬂ›k %25’i kemik ili¤inin granülosit rezerv havuzunu meydana getiren olgun granülositlerdir. Di¤er bir %25’i veya daha fazlas›, boyut, çekirdek biçimi ve sitoplazma granülasyonuna göre birbirlerinden ay›rt edilebilen, geliﬂim halindeki
miyelosit ve monositlerdir. Olgunlaﬂmakta olan miyelositler
çekirdeklerine ve birincil ve ikincil granüllerin içeri¤ine göre
promiyelosit, miyelosit ve metamiyelosit (çomak) alt tiplerine
ayr›labilirler. Eritroid öncül hücreler çekirdeklerindeki ilerleyici yo¤unlaﬂma ve giderek artan miktarlarda hemoglobin içeren (enzimatik granül içermezler) sitoplazmalar› yard›m›yla
kolayl›kla tan›n›rlar. Bu üç bileﬂen birlikte, normal kemik ili¤inde görülen hücrelerin yaklaﬂ›k %80’ini meydana getirirler.
Megakaryositler, lenfositler, plazma hücreleri, farkl›laﬂmam›ﬂ blastlar ve mast hücreleri gibi çeﬂitli minör hücre topluluklar› da saptanabilir. Megakaryosit say›s›n›n ve morfolojik özelliklerinin de¤erlendirilmesi için seçilecek en iyi yönTABLO 9-1 • Normal kemik ili¤i hücre tipleri
Tip
Yüzde (%)
Eritroid öncül hücreler
20-25
Miyeloblastlar
<2
Promiyelositler
5
Miyelositler
10-15
Metamiyelositler (çomak)
10-20
Olgun granülositler
20-30
Lenfositler
5-15
Plazma hücreleri
5
KAN KAYBINA BA⁄LI
ANEM‹LER
10
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
irmi yedi yaﬂ›ndaki bir erkek hasta sa¤ uylu¤unun
Yelektrikli testere ile kesilmesi sonucunda ciddi mik-
tarda kan kaybetmiﬂ ve ambulansla acil birimine getirilmiﬂtir. Acil t›p teknisyenleri hastaneye ulaﬂmadan önce
yaran›n üzerine bas›nçl› pansuman uygulam›ﬂ ve h›zl› bir
serum fizyolojik infüzyonuna baﬂlam›ﬂ ve kan bas›nc›n›
110/60 mmHg, nabz› 120/dak ve solunum say›s›n› 22/dak
olarak saptam›ﬂt›r.
Muayene s›ras›nda hastan›n soluk ve endiﬂeli göründü¤ü, h›zl› nefes ald›¤›, fakat uyan›k durumda oldu¤u ve
sorulara yan›t verebildi¤i görülmüﬂtür. Herhangi bir hastal›k öyküsü ve baca¤› d›ﬂ›nda bir yaras› yoktur. Yatar durumda iken kan bas›nc› 100/55 mmHg, nab›z 130/dak ve
solunum say›s› 24/dak bulunmuﬂtur. Oturur duruma getirildi¤inde kan bas›nc› 60/40 mmHg’e düﬂmüﬂ ve hasta
bay›lacak gibi hissetmiﬂtir.
Akut kan kayb› kan hacmini ve dokulara oksijen teminini
do¤rudan etkiler. Ani ve a¤›r bir kanama hipovolemik ﬂoka,
kardiyovasküler yetersizli¤e ve ölüme neden olabilir. Kan
kayb› daha kademeli ise, hemoglobin düzeyi yaﬂamsal organlara oksijen temini bozulacak kadar azalabilir. Kronik kan
kayb› demir depolar›n›n boﬂalmas›na ve demir eksikli¤i anemisine neden olabilir. O yüzden, kan kayb›na ba¤l› bir aneminin tan›s› ve tedavisi, kan kayb›n›n nedeninin, miktar›n›n,
h›z›n›n ve hastan›n hacim kayb›n› ve anemiyi kompanse edebilme kapasitesinin de¤erlendirilmesini gerektirir.
G KAN KAYBINA NORMAL YANIT
Akut kanaman›n kompansasyonu, hipovolemiyi karﬂ›lamaya
yönelik iyi bir kardiyovasküler sistem yan›t›n› ve eritrosit kütlesinin azalmas›n› karﬂ›lamaya yönelik bir eritropoez yan›t›n›
gerektirir.
‹kinci bir damar yolu aç›larak tam kan say›m›, koagülasyon profili, acil tetkikler ve 4 ünite kan transfüzyonu
yapmak üzere çapraz karﬂ›laﬂt›rma için kan al›nm›ﬂt›r.
Maksimum h›zla Ringer laktat infüze edilen hastan›n yaﬂamsal belirtileri devaml› olarak takip edilmiﬂtir. Cerrahi
konsultasyonu istenmiﬂtir.
Sorular
• Hastan›n görünümüne ve yaﬂamsal belirtilerine göre
ne kadar kan kaybetmiﬂ oldu¤unu tahmin ediyorsunuz?
• Bu kayb› yerine koymak için ne kadar Ringer laktat/
elektrolit solüsyonu, hangi h›zla infüze edilmelidir?
• Bu hasta acil O Rh (-) kan transfüzyonu aday› m›d›r?
Kardiyovasküler Yan›t
Normal bir insan toplam kan hacminin %20’sine kadar
olan kan kay›plar›n› kolayca tolere eder (Tablo 10-1). Bu,
kan ak›m›n›n yeniden da¤›l›m› sa¤lanarak, esas olarak venöz
kan havuzu bir refleks venospazmla küçültülerek, baﬂar›l›r.
A¤r›, ateﬂ ve vazovagal yan›t bu normal kompansasyon mekanizmas›n› engelleyebilir. Bunun en iyi örne¤i, a¤r›l› bir yaralanma ya da akut kan kayb›n›n neden oldu¤u anksiyeteye vazovagal senkopla tepki verilmesidir.
Akut kan kayb› toplam kan hacminin %20’inden fazla ise
(vücut a¤›rl›¤› 70 kg ve tahmini kan hacmi 5,000 mL olan bir
eriﬂkinde 1,000 mL’den fazla kan kayb›) venospazm kan hacmindeki azalmay› tek baﬂ›na kompanse edemez. Bu bireyler yatar pozisyonda kalmak isterler ve oturur duruma getirildiklerinde veya aya¤a kald›r›ld›klar›nda kan bas›nc›nda postüral bir düﬂüﬂ meydana gelebilir. Ayn› zamanda egzersizle taﬂikardi de ortaya ç›kar. Kan kayb› kan hacminin %30’undan fazlaysa (1,500
B Ö L Ü M 10 / K A N K A Y B I N A B A ⁄ L I A N E M ‹ L E R
125
TABLO 10-1 • Eriﬂkinlerde kan kayb›n›n semptom ve belirtileri
Kan Kayb›
Yüzdesi (%)
Hacim kayb›
(mL)a
Semptomlar
Belirtiler
< 20
< 1,000
+/- anksiyete
+/- vazovagal reaksiyon
20-30
1,000-1,500
Anksiyete, egzersiz intolerans›,
ayaktayken bay›labilir
Ortostatik hipotansiyon, egzersiz
taﬂikardisi
30-40
1,500-2,000
Oturuken veya
ayaktayken senkop
Ortostatik hipotansiyon,
anksiyete, istirahat taﬂikardisi
> 40
> 2,000
Anksiyete, huzursuzluk, s›kl›kla
konfüzyon; nefes darl›¤› bulunabilir
Hipovolemik ﬂok, supin pozisyonda
kan bas›nc› düﬂüﬂü, cilt so¤uk ve
nemli, taﬂikardik
a
Kan hacmi 5,000 mL olan 70 kg a¤›rl›¤›nda bir eriﬂkin için hesaplanm›ﬂt›r
mL), postüral hipotansiyon varl›¤› belirgindir ve hastalar aya¤a
kalkt›klar›nda bay›labilirler. Kan kayb› toplam kan hacminin
%40’›ndan fazlaysa (2,000 mL) hipovolemik ﬂok geliﬂir.
Kan kayb› kademeli ise, plazma hacmi geniﬂletilerek
kompanse edilir. Fakat vücudun plazmadaki baﬂl›ca onkotik protein olan albumini akut olarak mobilize edilebilme
yetene¤i s›n›rl›d›r. Yeni albumin üretimi görece yavaﬂ bir
süreç oldu¤undan, 1,000-1,500 mL’lik akut bir kan kayb›n›n tam olarak düzeltilmesi 20-60 saat alabilir. Bununla
birlikte sa¤l›kl› kiﬂiler haftada 1,000 mL veya üzerindeki
kronik kan kay›plar›n› plazma kayb›n›n yerine konmas›na
yetecek kadar albumin üreterek kolayca tolere edebilirler.
Besin al›m› geçici olarak durdurulsa bile, yeterli albumin
üretimi sürdürülür.
Eritroid Kemik ‹li¤i Yan›t›
Birinci bölümde de tart›ﬂ›ld›¤› üzere, normal eritroid kemik
ili¤i anemi veya hipoksiye yan›t olarak h›zla eritrosit üretimini art›r›r. Kemik ili¤inin yan›t kapasitesi eritropoetin
uyar›s›n›n düzeyine, normal bir kemik ili¤i yap›s› içinde
normal eritrosit öncül hücrelerinin bulunmas›na ve yeterli
demir teminine ba¤l›d›r. Eritropoetin yan›t› aneminin a¤›rl›¤›na ba¤l›d›r. Hemoglobin düzeyi 11 g/dL’nin alt›na indi¤i zaman, normal böbreklerde eritropoetin sekresyonu artar. Bu yan›t saatler içerisinde oluﬂur. Bununla birlikte kemik ili¤inin, retikülosit say›s›n›n ve dolaﬂ›mdaki eritrosit
say›s›n›n artmas›n› sa¤layan geniﬂleyerek büyümesi günler
ve haftalar al›r.
Ani bir hematokrit düﬂüﬂüne verilen yan›t kal›plar›
Tablo 10-2’de gösterilmiﬂtir. ‹lk iki gün içinde, artm›ﬂ bir eritropoetin uyar›s›n›n ilk kan›t› dolaﬂ›mda polikromatik makrositlerin (shift cells) belirmesidir. Bunlar yüksek eritropoetin uyar›s› nedeniyle 1-2 gün içinde sal›nan kemik ili¤i retikülositleridir. Bu genç retikülositlerin ortaya ç›kmas› retikülosit
say›m yüzdesinde art›ﬂa yol açmas›na ra¤men, gerçek üretim
TABLO 10-2 • Akut kanamaya eritropoez yan›t›
Kanama Sonras› Günler
1-2
3-6
7-10
Kemik ili¤inden retikülosit
kaymas› (polikromazi)
+
++
+++
Retikülosit üretim indeksi
(normalin katlar›)
1
1-2
> 2-3
E/G oran›
1:3
1:1
> 1:1
indeksi (kemik ili¤inden erken retikülosit sal›n›m› aç›s›ndan
düzeltilmiﬂ mutlak retikülosit say›s›) artm›ﬂ bulunmayacakt›r
(bkz. 2. Bölüm).
Ayr›ca, kemik ili¤i incelenirse, eritroid öncüllerin granülosit öncüllerine oran›n›n (E/G oran›) hâlâ 1:3 oldu¤u görülür.
Genel olarak, akut bir kanama sonras›ndaki ilk 1-2 gün içinde
eritropoez profili bir hipoproliferatif anemi tarifine uyar.
Sonraki birkaç gün içinde kesin eritroid kemik ili¤i yan›t› art›ﬂ› saptanabilir. Baﬂlang›çta, 3-6. günlerde kemik ili¤i
E/G oran› 1:1 düzeyine yükselir (eritroid öncüllerinde 3 kat
art›ﬂ) ve bunu retikülosit indeksinin art›ﬂ› izler. Kemik ili¤inin
proliferasyon düzeyi ile retikülosit yan›t› aras›ndaki aç›k dengesizlik inefektif eritropoez olarak yorumlanmamal›d›r. Bu
durum daha çok eritropoez yan›t›n›n henüz kararl› duruma
ulaﬂmad›¤›n› yans›t›r. Retikülosit üretiminin 7-10. günlerde
bazal de¤erin en az üç kat›na yükselmesi beklenir. Bu noktada, 1:1 olarak saptanan kemik ili¤i E/G oran› ile normalin 3
kat›na yükselmiﬂ bir retikülosit indeksi denge halindedir. Fakat bu süreç demir temininin düzeyine ba¤l›d›r. Retiküloendotelial demir depolar› azalm›ﬂsa, eritrosit üretimi hiçbir zaman bazal de¤erin 3 kat›na ç›kamaz ve demir takviyesi yap›lmadan kesinlikle o düzeyde tutulamaz.
Eritrositlerle Oksijen Temini
Kemik ili¤inin kan kayb›na ba¤l› anemiye yan›t› yavaﬂ olmas›na ra¤men, dolaﬂ›mdaki eritrositler dokulara taﬂ›d›klar› ok-
HEMOL‹T‹K ANEM‹LER
11
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
lli dört yaﬂ›nda bir kad›n 2-3 ayd›r giderek artan yor-
Egunluk, egzersiz dispnesi ve ayak bile¤i ödemi yak›n-
mas›yla baﬂvurmuﬂtur. Yak›n geçmiﬂte herhangi bir hastal›k geçirmemiﬂ olan hasta di¤er sistemlerle ilgili bir sorun belirtmemektedir ve eskiye ait bir anemi öyküsü
yoktur. Hastan›n muayene s›ras›nda endiﬂeli oldu¤u görülmüﬂ, konjunktivalar soluk, skleralar hafifçe ikterik bulunmuﬂtur. Yaﬂamsal belirtilerin incelenmesinde KB:
150/60 mmHg, nab›z: 110/dak, solunum say›s›: 20/dak
bulunmuﬂtur. Her iki akci¤er bazalinde inspiratuvar raller, kardiyomegali, apekste sistolik üfürüm ve her iki
ayak bile¤inde gode b›rakan 2+ ödem saptanm›ﬂ ve kalp
yetersizli¤i düﬂünülmüﬂtür. Hepatosplenomegali ve lenfadenopati saptanmam›ﬂt›r.
Tam kan say›m›: Hematokrit - %18/Hemoglobin - 5 g/dL
MCV - 100 fL MCH - 33 g/dL MCHC - 36 pg
RDW-CV - %14 RDW-SD - 53 fL
Lökosit say›s›: 11,000/μL
Trombosit say›s›: 220,000/μL
Retikülosit say›m›: %22
Retikülosit indeksi: >3
Tüm hemolitik anemilerin ay›rt ettirici özelli¤i artm›ﬂ bir
eriﬂkin eritrosit y›k›m h›z›d›r. Klinik görünüm hastal›k sürecine göre de¤iﬂir. Baz› hemolitik anemiler akut ve kendi
kendisini s›n›rlayan bir eritrosit y›k›m ata¤›na neden olurken,
di¤erleri kendilerini kronik ve iyi kompanse edilen hemolitik
süreçler olarak gösterirler. Hemolizin semptom ve belirtileri
eritrosit y›k›m›na neden olan mekanizmaya ba¤l› olarak da
de¤iﬂir. Ani intravasküler hemoliz hemoglobinemi ve hemoglobinüriye neden olurken, ekstravasküler monosit-makrofaj
sistemine s›n›rl› bir y›k›m kendisini yaln›zca hemoglobin düzeyinin azalmas› ve serum bilirubini ile laktat dehidrogenaz
(LDH) düzeylerinin artmas›yla belli edebilir. Kronik, iyi kompanse edilen hemolitik anemiler eritrosit üretim yan›t› (retikülosit indeksinin artmas›) takip edilerek kolayl›kla saptanabilirler.
Sorular
• Bu anemi nas›l tan›mlanmal› ve s›n›fland›r›lmal›d›r?
• Bu s›n›fland›rmay› do¤rulayan ve olas› etiyolojiyi saptamaya yarayan ek tetkikler var m›d›r?
Eritrosit hemolizi çevresel faktörlere veya eritrosit yap›s›n›n veya iﬂlevinin do¤as›nda varolan bir kusura ba¤l› olabilir. Normal eritrositler bile mekanik travma, enfeksiyon
veya otoimmun bir sald›r› gibi etmenlerin kurban› olabilirler. Membran yap›s›nda, hemoglobinin kararl›l›¤›nda ve
metabolik iﬂlevinde kal›t›msal bozuklular bulunan hastalarda eritrosit yaﬂam süresi k›sal›r ve çevresel etmenlere duyarl›l›k artar.
G NORMAL ER‹TROS‹T YAPIM YIKIM
DÖNGÜSÜ
Eritrositler dolaﬂ›mda 100 gün veya daha uzun süre yaﬂayabilen son derece esnek ve dirençli hücrelerdir. Bu hücreler
sa¤kal›m kapasitelerini güçlü membranlar›na ve onun ko-
B Ö L Ü M 11 / H E M O L ‹ T ‹ K A N E M ‹ L E R
runmas› ve hemoglobinin çözünebilir, indirgenmiﬂ bir durumda tutulabilmesi için gereken yüksek enerjili fosfat› sa¤layan metabolik yollara borçludurlar (Bkz. 1. Bölüm). Fakat
eritrositler yaﬂlan›rken bu metabolik yollar zay›flar, oksitlenmiﬂ hemoglobin birikir ve hücre yüzeyinde baﬂta fosfatidilserin olmak üzere oksitlenmiﬂ fosfolipidler görülür. Eﬂzamanl› esneklik kayb›, hücrenin mikrodamarlar boyunca hareket etme yetene¤ini k›s›tlar ve CD36 reseptörü arac›l›¤›yla
monosit-makrofaj sistemi taraf›ndan uzaklaﬂt›r›lma sürecini
baﬂlat›r.
Dala¤›n Rolü
Dalak eritrosit y›k›m›nda baﬂat bir rol oynar (ﬁekil 11-1).
Dala¤›n yap›s› hücrenin esnekli¤i ve canl›l›¤› için bir test
ortam›d›r. Kan terminal arterlerle dala¤›n k›rm›z› pulpas›na
gelir, burada plazma hacmi azalt›l›r ve hücreler görece hipoksik bir çevreye maruz b›rak›l›r. Bu koﬂullar metabolik
yollar› test etmiﬂ olur ve yaﬂl› veya hasta hücrelerin esnekli¤ini daha da azalt›r. Eritrositin kaç›p tekrar dolaﬂ›ma geri
dönebilmesi için sinüsoid duvar›ndaki 2-5μm’lik bir aral›ktan s›k›ﬂarak geçebilmesi gerekir. Asl›nda bu tuzaklar sertleﬂmiﬂ hücreleri yakalayarak sinüsoidlerin içini kaplayan
retiküloendotelial hücreler taraf›ndan fagosite edilip y›k›lmalar›n› sa¤larlar.
Eritrosit morfolojisinin kan yaymas›ndaki tekbiçimlili¤i
dalak iﬂlevinin bir sonucudur. Dala¤›n tuzaklama-filtreleme
mekanizmas›, eritrositlerin içindeki demir granülü kal›nt›s›,
çekirdek kal›nt›s› (Howell-Jolly cisimcikleri) ve denatüre
hemoglobin (Heinz cisimcikleri) gibi inklüzyonlar› etkili bir
ﬂekilde uzaklaﬂt›r›r. Dala¤›n retiküloendotelial hücrelerinin
yüzeyinde immunglobulinlerin Fc k›sm› ve kompleman sisteminin C3b bileﬂeni için de reseptörler bulunur. Otoimmun
137
hemolitik anemisi olan hastalarda dalak baﬂl›ca eritrosit y›k›m
yeridir.
Eritrosit Y›k›m Yollar›
Eritrosit y›k›m yollar› hem demirinin etkili bir ﬂekilde yeni
eritrosit üretimi için geri kazan›lmas›n› sa¤larlar. Eritrositler
ister dolaﬂ›mdayken (intravasküler y›k›m) ister normal retiküloendotelial sistem yoluyla (ekstravasküler y›k›m) y›k›ls›nlar, bu süreç devam eder. Yaﬂl› hücrelerin y›k›m› büyük ölçüde ekstravasküler yol ile s›n›rl›d›r (ﬁekil 11-2). Eritrositler
retiküloendotelial hücreler taraf›ndan fagosite edilirler, membranlar› y›rt›l›r ve hemoglobin lizozomal enzimler taraf›ndan
y›k›l›r. Hemden geri kazan›lan demir depolan›r veya yeni eritrosit üretimi için kemik ili¤ine geri taﬂ›n›r. Aminoasitler de
geri kazan›l›r. Ayn› zamanda, protoporfirin halkas› karbon
monoksit aç›¤a ç›kararak bir tetrapirole (bilirubin) metabolize olur. Daha sonra karaci¤ere taﬂ›nan bilirubin orada konjuge edilerek safraya at›l›r.
‹ntravasküler eritrosit y›k›m› farkl› bir yol izler. Serbest
hemoglobin haptoglobine ba¤lanarak α-β dimerlere ayr›ﬂ›r
veya methemoglobine okside olur ve methemoglobin albumi-
EKSTRAVASKÜLER
AKCİĞER
Arterioller
RE HÜCRELER
Sinüsoid porları
KARACİĞER
INTRAVASKÜLER
Serbest
Hb
Hemopeksin
Dalağın kırmızı
pulpası,
eritrosit
Sinüsoidler
KARACİĞER
RE hücreler
ﬁEK‹L 11–1. Dala¤›n iﬂlevi. Dala¤›n anatomik yap›s› eritrositlerin metabolik
yollar›n›n ve esnekli¤inin test edilmesi için idealdir. Eritrositler dalak pulpas›nda konsantre edilir ve metabolik yollar› zorlan›r. Sinüsoid sistemine girebilmek için hücrelerin 2-5 μm çap›ndaki porlardan geçebilmeleri gerekir. Al›ﬂ›lmad›k derecede sertleﬂmiﬂ veya inklüzyon cisimcikleri içeren hücreler buralardan geçemez ve sinüsoidlerin retiküloendotelial hücreleri taraf›ndan y›k›l›rlar.
ﬁEK‹L 11–2. Eritrosit y›k›m yollar›. Eritrosit y›k›m› ekstravasküler veya intravasküler boﬂlukta gerçekleﬂir. Ekstravasküler y›k›mda eritrositler retiküloendotelial hücreler taraf›ndan fagosite edilir, membranlar› y›k›l›r ve hemoglobin baﬂl›ca bileﬂenlerine ayr›l›r. Geri kazan›lan demir transferrin taraf›ndan
eritroid kemik ili¤ine geri taﬂ›n›r. Porfirin halkas› y›k›l›r ve bir molekül karbon
monoksit aç›¤a ç›kar. Daha sonra porfirin halkas›n›n geri kalan bölümünden
oluﬂturulan bilirubin konjuge edilmek ve safraya at›lmak üzere karaci¤ere taﬂ›n›r. ‹ntravasküler eritrosit y›k›m›nda serbest hemoglobin haptoglobin ya da
hemopeksine ba¤lan›r veya methemalbumine dönüﬂür. Bu proteinler, hemin y›k›larak demirin geri kazan›ld›¤› ve bilirubinin üretildi¤i karaci¤er taraf›ndan al›n›rlar.
YAﬁLILARDA
ANEM‹
12
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
etmiﬂ yedi yaﬂ›nda bir kad›n ailesi taraf›ndan, giderek
Yartan zay›fl›k, unutkanl›k, ba¤›ms›z yaﬂama ve öz-ba-
k›m güçlü¤ü aç›s›ndan de¤erlendirilmesi için bir geriatri
merkezine getirilmiﬂtir. En az iki kez düﬂmüﬂ ve son üç
ay içinde 7 kilo vermiﬂtir. Tam kan incelemelerinde ﬂu
sonuçlar al›nm›ﬂt›r:
Tam kan say›m›: Hematokrit - %33/Hemoglobin - 11 g/dL
MCV - 96 fL MCH - 34 pg MCHC - 33 g/dL
RDW-CV - %14
Lökosit say›s› - 5,100/μL
Trombosit say›s› - 130,000/μL
Retikülosit say›m - %1.5
Retikülosit indeksi - ~1
Yaﬂlanma süreci hematopoetik sistemde hemen göze çarpmayabilen de¤iﬂikliklerle birliktedir. Böbrekler veya üreme sistemlerinden farkl› olarak, birincil hematopoetik kök hücre
yetersizli¤i çok nadirdir. Yaﬂl›larda yaln›zca ba¤›ﬂ›kl›k sisteminin yeterlili¤inde öngörülebilir bir azalma meydana gelir
(bkz. 20. ve 21. Bölümler). Bununla birlikte, geçen her on y›ll›k dönemle birlikte anemi, miyelodisplastik bozukluk ve
trombotik olay (bkz. 36. Bölüm) insidans›n›n giderek artt›¤›
gözlemlenir. Bu, ço¤u çevresel, dolay›s›yla da geri dönüﬂlü
olan birçok faktörün eﬂ yönlü etkisinin sonucudur.
G KÖK HÜCRELER VE YAﬁLANMA
SÜREC‹
Hematopoetik kök hücreler embryonik geliﬂimin erken döneminde ortaya ç›karlar ve fetal karaci¤er, dalak ve timusda
yaﬂad›ktan sonra kemik ili¤i ve lenf dü¤ümlerine yerleﬂirler.
Fetal hematopoetik kök hücreler, ço¤alma oran›, farkl›laﬂma,
• KAN YAYMASI MORFOLOJ‹S‹
Genel olarak, normositik, normokrom eritrositler ve
hafif anizositoz. Polikromazi yoktur; lökosit ve trombosit morfolojisi normaldir. Lenfosit say›s› azalm›ﬂt›r, fakat
morfolojisi normaldir.
Sorular
• Bu hasta anemik midir, yoksa yaﬂ›na göre normal da¤›l›m aral›¤›nda m› yer almaktad›r?
• E¤er ileri inceleme gerekliyse, hangi laboratuvar tetkikleri eklenmelidir?
hücre yüzeyi belirteçleri ve düzenleyici kontrol aç›s›ndan eriﬂkin hematopoetik kök hücrelerinden farkl›d›r. Eriﬂkin kök
hücrelerinin ço¤u hücre bölünmesinin G0 faz›nda olmas›na
ra¤men, kendi kendilerini yenileme yetisine sahiptirler ve çeﬂitli olgun kan hücre dizilerinin nüfusunun yeniden oluﬂturulmas›n›n sa¤lanmas› için devaml› yüksek düzeyde farkl›laﬂma gerekmesine ra¤men, say›lar›n›n kademeli olarak artt›¤›
izlenimini verirler. Gerçekten de, fare modelleri ile gerçekleﬂtirilen deneylerde yaﬂlanan farelerde eriﬂkin hematopoetik
kök hücre say›s›n›n 2 kat artt›¤› görülmüﬂtür. Bundan baﬂka,
seri transplant çal›ﬂmalar›nda da gösterildi¤i gibi, bu eriﬂkin
hematopoetik kök hücreler, 15-50 yaﬂam süresi boyunca kemik ili¤i içeri¤inin yeniden oluﬂturulmas›n› sa¤layabilirler.
Yaﬂlanma sürecinin zemininde yatan mekanizmalar iyi ayd›nlat›lamam›ﬂ olmas›na ra¤men, eriﬂkin hematopoetik kök
hücreler yaﬂlan›rlar. Yaﬂlanma sürecinde rol oynayan faktörler olarak, telomer uzunlu¤u, DNA metilasyonu, reaktif oksijen türlerine maruziyet ve birikmiﬂ DNA hasar› öne sürülmüﬂ-
KISIM 1 / ER‹TROS‹T BOZUKLUKLARI
156
tür. Ayr› ayr› hematopoetik kök hücrelerin iﬂlevlerinde yaﬂla
birlikte azalma meydana gelmesine ra¤men, toplam kapasite,
say›lar›n›n artmas› sayesinde korunur. Kemik ili¤indeki mikroçevre de¤iﬂiklikleri de önemlidir. Eritroid kemik ili¤inin bir
eritropoetin uyar›s›n› izleyerek h›zla geniﬂlemesi hâlâ mümkün olmas›na ra¤men, içindeki öncül hücrelerin ya¤ hücrelerine oran› yaﬂlanmayla birlikte giderek azal›r. Fakat yaﬂl› kemik ili¤indeki stroma hücreleri ve iliﬂkili sitokinler, kök hücre transplantasyonu sonras›ndaki yeniden nüfus art›ﬂ›n› destekleme yetilerinin azald›¤› izlenimini verirler.
Yaﬂlanmayla birlikte hematopoetik kök hücrelerin farkl›laﬂma kal›b› da de¤iﬂir. En dramatik gerileme lenfopoetik
hücre dizisinde (özellikle B-hücre ço¤almas› ve farkl›laﬂmas›)
izlenir ve timus involüsyonu ile sitokin düzeyindeki azalmay›
yans›t›r. Ayn› zamanda, yaﬂla birlikte granülopoez artar. Bu
durum da, yaﬂl›larda ba¤›ﬂ›kl›k sisteminden farkl› ﬂeyler talep
edildi¤ini yans›t›r. Genç bireylerde ba¤›ﬂ›kl›k sistemi yo¤un
bir uyarlanma süreci içinde iken, yaﬂl› eriﬂkinler giderek artan
bir bakteri enfeksiyonu tehdidi adl›nda olduklar›ndan h›zl›
bir granülosit yan›t›n›n varl›¤›na gereksinim duyarlar.
G YAﬁLILARDA ANEM‹
Anemi insidans›n›n ve iliﬂkili olaylar›n (iﬂlevsel yetersizlik,
biliﬂsel bozukluklar, hastaneye yat›r›lma gereksiniminde art›ﬂ
ve ölüm) 65 yaﬂ›ndan sonra anlaml› bir art›ﬂ gösterdi¤i bildirilmiﬂtir. Üçüncü Ulusal Sa¤l›k ve Beslenme Araﬂt›rmas›’nda
(NHANES III faz I ve II verileri, 1988-1994) saptanm›ﬂ olan
anemi prevalans› ﬁekil 12-1’de gösterilmiﬂtir. Huzurevlerinde
yaﬂayan 65 yaﬂ üzeri eriﬂkinler aras›nda anemi insidans› erkeklerde %11, kad›nlarda %10.2 bulunmuﬂ, fakat 80 yaﬂ üzerinde h›zla %20’leri aﬂan düzeylere yükselmiﬂtir. Irk ve etnik
köken de rol oynar; ‹spanyol kökenli olmayan siyahi erkek ve
kad›nlarda anemi prevalans›n›n 2-3 kat daha yüksek oldu¤u,
fakat α-talasemi, orak hücre taﬂ›y›c›l›¤› ve demir eksikli¤i olan
hastalar d›ﬂar›da b›rak›ld›¤› zaman çok daha düﬂük oldu¤u
bildirilmiﬂtir.
Yaﬂl› erkek ve kad›nlarda anemi prevalans› tabii ki hemoglobin için belirlenen normalin alt s›n›r› de¤erine ba¤-
25
l›d›r. Ço¤u araﬂt›rmada Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün (WHO)
anemi tan›m› kullan›lm›ﬂt›r (hemoglobin de¤erinin erkeklerde 13 g/dL’nin, kad›nlarda 12 g/dL’nin alt›nda olmas›) (ﬁekil
12-2). Fakat yaﬂl› kad›nlarda daha düﬂük bir alt s›n›r de¤erinin kullan›lmas›, premenopozal dönemdeki kad›nlarda oldu¤u kadar uygun olmayabilir. Böyle yap›lmas› asl›nda insidans
verilerini bozarak anemisi olan yaﬂl› kad›nlar›n yanl›ﬂ olarak
oldu¤undan daha az tahmin edilmesine neden olabilir. Her
iki cinsiyet için de 13 g/dL’nin alt›nda bir alt s›n›r de¤eri kullan›lsayd›, kad›nlarda anemi prevalans› iki kat›ndan daha fazla olur ve karﬂ›laﬂt›r›labilir yaﬂ grubundaki erkeklerde saptanan de¤erin üzerine ç›kard›. Afrika ve ‹spanyol kökenli Amerikal›lar aras›ndaki anemi prevalans›n›n tahmin edilmesi için
kullan›lan ölçütler için de benzer bir durum söz konusudur.
Anemi de¤erlendirmesi ve tedavisi için kullan›lan geleneksel “anemi” tan›m›n›n mutlaka yaﬂl› insan topluluklar›ndaki iﬂlev bozukluklar›n›n öngörülebilmesi için kullan›lanla
ayn› olmas› gerekmez. Yak›n geçmiﬂteki epidemiyolojik veriler, düﬂük hemoglobin düzeylerinin, hareket yetene¤inin ve
biliﬂsel iﬂlevlerin azalmas› gibi iﬂlevsel yetersizliklerle ve genel
mortalite ile ba¤›ms›z bir iliﬂkisinin oldu¤unu göstermiﬂtir.
Bundan baﬂka, bozuklu¤un a¤›rl›¤› hemoglobin düzeyi 13
g/dL’nin alt›na indikten sonraki azal›ﬂ›na paralel olarak de¤iﬂiyor görünmektedir.
Normalin alt s›n›r› olarak daha yüksek bir hemoglobin de¤erinin dikkate al›nmas›na iliﬂkin di¤er bir sav, hemoglobin
düzeyleri 13-13.5 g/dL aras› de¤erlerde olan yaﬂl›larda morbidite ve mortalitenin artt›¤› yönündeki gözleme dayanmaktad›r (NHANES III araﬂt›rmas›). Bu, aneminin etiyolojisinden
ba¤›ms›z olarak geçerliydi. Ayn›s›, uzun süreli misafirlerinin
%50-60’› “anemik” olan ve benzer koﬂullarda yaﬂay›p anemik
olmayan bireylere k›yasla morbidite ve mortalite oranlar› 2-3
kat artm›ﬂ bulunan huzurevi sakinleri için de geçerlidir. Bununla birlikte, eritropoetinin sa¤lad›¤› daha yüksek hemoglobin de¤erlerinin iﬂlevsel sonlan›mlar üzerindeki etkisi ile ilgili organize çal›ﬂmalar bulunmamaktad›r. Böyle bir kan›t olmadan, hemoglobin düzeyinin rolünün di¤er hastal›k süreçlerinin etkilerinden inand›r›c› bir ﬂekilde ayr›labilmesi mümkün
de¤ildir.
- Erkek
- Kadn
Sklk
nsidans (%)
20
15
- Erkek
- Kadn
10
5
10
<30
40
50
60
70
80+
Ya (yl)
ﬁEK‹L 12–1. Yaﬂa göre anemi insidans›. Huzurevlerinde yaﬂayan bireyler
aras›nda anemi insidans› yaﬂam›n alt›nc›, yedinci ve sekizinci on y›l›nda
giderek artar (NHANES III araﬂt›rmas›n›n verilerine dayanmaktad›r).
11
12
13
14
15
>16
Hemoglobin (g/dL)
ﬁEK‹L 12–2. 65 yaﬂ ve üzeri erkek ve kad›nlarda hemoglobin düzeylerinin s›kl›k da¤›l›m›. NHANES III araﬂt›rmas› verilerine dayan›larak, normalin
alt s›n›r› (dikey çizgiler) erkeklerde 13 g/dL, kad›nlarda 12 g/dL olarak önerilmektedir. Kad›nlarda normalin alt s›n›r›n›n 13 g/dL olarak belirlenmesi durumunda, anemi s›kl›¤›n›n büyük oranda artmas› beklenir.
ER‹TROS‹TOZ VE
POL‹S‹TEM‹A VERA
13
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
lli yaﬂ›ndaki bir erkek hasta giderek kötüleﬂen baﬂ a¤-
Er›s›, uyku bozuklu¤u ve halsizlik yak›nmalar›yla baﬂvur-
Lökosit say›s› - 14,500/μL
Trombosit say›s› - 280,000/μL
Retikülosit say›m› - %1
Retikülosit indeksi - >1
Sedimentasyon - 10 mm/s
muﬂtur. Özgeçmiﬂinde hipertansiyon, kronik obstrüktif
akci¤er hastal›¤› ve yak›n geçmiﬂte derin ven trombozu
vard›r. Otuz y›ldan fazla süredir sigara kullanan hastan›n
kilo sorunu vard›r. Vücut a¤›rl›¤› 140 kg olan hastan›n yanaklar›n›n k›rm›z› rengi dikkat çekmiﬂtir. Yaﬂamsal belirtiler: KB: 160/95 mmHg; Nab›z: 94/dak; Solunum h›z›:
18/dak’d›r. Bunlar›n d›ﬂ›nda fizik muayenesinde özellik
yoktur.
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Tam kan say›m›: Hematokrit - %59/Hemoglobin - 19.7 g/dL
MCV - 92 fL MCH - 32 pg MCVH - 33 g/dL
RDW-CV - %12
• Kan say›m›nda hangi anomaliler bulunmaktad›r?
• Nedene yönelik hangi tetkiklerin istenmesi gerekir?
Eritrositoz ve polisitemi anormal yüksek bir hemoglobin
(hematokrit) düzeyini veya eritrosit kütlesini tarif etmek için
kullan›lan terimlerdir. Anemide oldu¤u gibi, bir hastada yüksek bir hemoglobin de¤erinin bulunma olas›l›¤› toplumdaki
“normal” hemoglobin düzeyi da¤›l›m›na ba¤l›d›r. Bu da yaﬂa,
cinsiyete, ›rka ve bireyin yaﬂad›¤› rak›ma ba¤l› olarak de¤iﬂir
(bkz. 11. Bölüm). Fizyolojik de¤iﬂiklikler hemoglobin/hematokrit de¤erlerinin, eritrosit kütlesinde eﬂzamanl› bir de¤iﬂiklik bulunmad›¤› zaman da belirgin bir ﬂekilde yükselmesine
neden olabilirler. Hemoglobin ve hematokrit de¤erleri eritrosit konsantrasyonunun plazma hacmine oran›n› temsil ettik-
Normositer, normokrom; lökosit morfolojisi normal.
Trombositler bol ve yer yer trombosit kümeleri.
Sorular
lerinden, plazma hacmi azald›¤› zaman eritrosit kütlesinde
gerçek bir art›ﬂ bulunmaks›z›n yükselebilirler (göreceli eritrositoz).
Eritrositozun, sebebinden ba¤›ms›z olarak, do¤ru bir ﬂekilde tespit ve teﬂhis edilebilmesi gerekir. Hemoglobin/hematokrit düzeyinde ›l›ml› art›ﬂlar bile tan kan viskozitesi üzerinde önemli etki gösterebilir. Hematokrit art›ﬂ› hastan›n klinik
durumuna ba¤l› olarak dokulardaki kan ak›m›n› ve oksijen
teminini anlaml› derecede etkileyebilir. O yüzden, birincil
hastal›¤›n tedavisi sürerken hastan›n hematokrit düzeyinin de
uygun ﬂekilde normale döndürülmesi gerekir.
KISIM 1 / ER‹TROS‹T BOZUKLUKLARI
Dolaﬂ›mdaki toplam eritrosit say›s› hastan›n yaﬂ›na, ›rk›na ve
klinik durumuna göre de¤iﬂir, Eritroid kemik ili¤i nas›l anemiye yan›t olarak eritrosit üretimini art›r›yorsa, kronik hipokside de günlük eritrosit üretim say›s› artar. Bir hastan›n normal de¤eri düﬂünülürken bu etmenler de dikkate al›nmal›d›r.
Farkl› yaﬂ gruplar›nda olan ve yüksek rak›mlarda yaﬂayan insanlar›n normal hemoglobin/hematokrit da¤›l›mlar› da farkl›
olacakt›r (ﬁekil 13-1). Ayr›ca, akci¤er hastal›¤›na ba¤l› hafiforta dereceli hipoksisi olan hastalar bu durumu dolaﬂ›mdaki
eritrosit say›s›n› art›rarak kompanse ederler. Dokulara yetersiz oksijen temini durumunda verilen bu fizyolojik yan›t belli s›n›rlar içinde etkili bir kompansasyon mekanizmas›d›r.
Normal eritropoez ve oksijen taﬂ›nmas› 1. Bölüm’de ayr›nt›l› olarak ele al›nm›ﬂt›r. Hemoglobin-oksijen disosiasyonunda, eritropoetin üretiminde ve eritrosit öncül hücre ço¤almas›n›n düzenlenmesinde meydana gelen özgül bozukluklar
anormal bir eritrosit üretimine ve bazen de eritrosit kütlesinin
(hacminin) fizyolojik s›n›rlar›n ötesinde artmas›na yol açabilirler.
Plazma hacminin kontrolü kendi kurallar›n› takip eder.
Dolaﬂ›mdaki plazma miktar›n›n düzenlenmesinde rol oynayan baﬂl›ca faktörler onkotik protein üretimi, su-tuz metabolizmas› ve vazomotor tonustur. A¤›r dehidratasyon veya vasküler kompartmandan plazma protein kayb›na yol açan alerjik reaksiyonlar gibi klinik durumlar hematokrit ve hemoglobin düzeylerinin artmas›na yol açarlar. Eritrosit kütlesi artmasa bile, plazma hacminin sürekli düﬂük olmas› viskoziteyi,
kan ak›m›n› ve dokulara oksijen teminini anlaml› ölçüde etkileyebilir.
Polisitemia verada oldu¤u gibi, eritrosit kütlesindeki
önemli art›ﬂlar plazma hacmi uygun bir ﬂekilde azalt›larak
kompanse edilemez. Bu da, fizyolojik aç›dan, iki kötü durum
aras›nda bir seçim yap›lmas›n› gerektirir. Eritrosit kütlesindeki art›ﬂa eﬂit miktarda bir plazma azalmas› eﬂlik ederse, hasta-
Deniz seviyesi
da kan viskozitesi artacakt›r. Di¤er yandan, e¤er plazma hacmi azalmazsa, bu defa toplam kan hacmi anlaml› ölçüde artarak vasküler kompartman›n hacim kapasitesini zorlayacakt›r.
Viskozite de¤iﬂikliklerinin kan ak›m› ve dokulara oksijen
temini üzerindeki etkisi polisitemide önemli bir sorundur.
Kan, s›v› plazma içinde hücrelerin da¤›lm›ﬂ oldu¤u Newtond›ﬂ› bir süspansiyondur ve tam kan›n viskozitesi plazmada
bulunan eritrosit say›s›na, eritrositlerin ﬂekil de¤iﬂtirebilirli¤ine ve daha az oranda da plazma viskozitesine ba¤l›d›r. Hematokrit %50-55’in çok üstüne ç›karsa, tam kan›n viskozitesi
katlanarak artar, bu da özellikle kapillerler gibi düﬂük
ak›m/kayma h›z›n›n söz konusu oldu¤u damarlarda, kan ak›m›n›n azalmas›na yol açar. Eritrosit rijiditesinin artmas› ve
eritrosit aglutinasyonu da ayn› etkiyi gösterir. Dokulara oksijen temini kuramsal olarak kan ak›m›na ve hemoglobin düzeyine ba¤l› oldu¤undan, eritrositozu olan hastalar viskozite art›ﬂ›na ba¤l› doku hipoksisi riski alt›ndad›r (ﬁekil 13-2). Fakat
damar çap›, kan ak›m›n›n seçilmiﬂ dokulara yeniden yönlendirilmesi ve hemoglobin-oksijen disosiasyon e¤risinin hipoksiye yan›t› gibi di¤er faktörler de sürece dahil olurlar (bkz. 1.
Bölüm). Klinik olarak, tam kan viskozitesindeki art›ﬂ›n etkileri en iyi beyinde gösterilebilir; hematokritin %50’nin oldukça
üstünde olmas› durumunda beyinde kan ak›m› ve oksijen temini önemli derecede azal›r.
Organ kan ak›m› kan gaz› konsantrasyonlar›ndan da etkilenir. Örne¤in, beynin kan ak›m› CO2 konsantrasyonuna
çok duyarl›d›r. PCO2 artt›¤› zaman, beyin damarlar› geniﬂler.
Maksimum oksijen
temini
Viskozite
G NORMAL ER‹TROPOEZ VE
KAN HACM‹ KONTROLÜ
Oksijen tanmas
164
Yüksek rakmda
yaşayan erkekler
Sklk
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Hemoglobin (g/dL)
10
12
14
16
18
20
22
Hemoglobin (g/dL)
ﬁEK‹L 13–1. Deniz seviyesinde ve yüksek rak›mda hemoglobin düzeyleri.
Deniz seviyesinde yaﬂayan kad›n ve erkekler aras›ndaki hemoglobin düzeyi
da¤›l›m› yüksek rak›mlarda yaﬂayan bireylerde veya kronik hipoksisi olan
hastalarda saptananlardan anlaml› ölçüde farkl›d›r.
ﬁEK‹L 13–2. Oksijen temininin viskozite ve hemoglobin düzeyi ile iliﬂkisi.
Dokulara oksijen temini kan ak›m›na ve hemoglobin/hematokrit düzeyine
ba¤l›d›r. Bu idealleﬂtirilmiﬂ e¤ride de görüldü¤ü gibi, hemoglobin/hematokrit de¤iﬂiklikleri tam kan viskozitesi de¤iﬂiklikleri ile iliﬂkilidir; bu iliﬂki tam kan
ak›m›n› etkiler, öyle ki 11-15 g/dL aras›nda kalan bir normal hemoglobin aral›¤›nda maksimum oksijen temininin sa¤land›¤› bir “optimum” noktas› bulunur. Hematokritin %50’nin çok üzerine ç›kmas› durumunda viskozite katlanarak artarak kan ak›m›n› ve oksijen taﬂ›nmas›n›/teminini azalt›r. Fakat dokuya gerçek oksijen temini damar çap› de¤iﬂiklikleri, kan ak›m›n›n yeniden da¤›l›m› ve hemoglobin-oksijen disosiasyon e¤risinin sa¤lad›¤› kompansasyon
gibi çeﬂitli di¤er faktörlerin karﬂ›l›kl› etkileﬂimine de ba¤l›d›r (Bkz. 1. Bölüm).
PORF‹R‹N
METABOL‹ZMASININ
BOZUKLUKLARI
14
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
›rk beﬂ yaﬂ›ndaki bir boyac› birkaç haftad›r kötüleﬂen
Kkar›n a¤r›s›, baﬂ a¤r›s› ve uykusuzluk yak›nmalar› ol-
du¤unu ve boya f›rças›n› kavramakta zorluk çekti¤ini ifade etmektedir. Sigara kullan›m›, alkolizm ve reaktif depresyon öyküsü vard›r. Yaﬂamsal belirtiler: KB: 165/95
mmHg; Nab›z: 84 vuru/dak.; Solunum say›s›: 16/dak’d›r.
Diﬂetleri grimsi renk alm›ﬂ olan hastada reboundun eﬂlik
etmedi¤i yayg›n bir abdominal hassasiyet ve el bile¤i ekstansör kaslar›nda bilateral 2+ zay›fl›k saptanm›ﬂt›r.
Tam kan say›m›: Hematokrit - %36/Hemoglobin - 12 g/dL
MCV - 87 fL MCH - 30 pg MCHC - 31 g/dL
RDW-CV - %12
Lökosit say›s› - 6,500/μL
Trombosit say›s› - 160,000/μL
Porfiriler, hem biyosentezinin, porfirin öncüllerinin aﬂ›r› üretimine neden olan kal›tsal bozukluklar› sonucunda ortaya ç›karlar. Fazla üretilen porfirin tipine ba¤l› olarak, hastalarda
a¤›r bir fotosensitivite, sinir hasar›, karaci¤er hastal›¤› ve anemi ortaya ç›kabilir. Bu hastal›klar›n tan›s›, hekimin onlar›n
varl›¤›ndan kuﬂku duymas›n› ve laboratuvar olanaklar›n› kullanma konusunda yetenekli olmas›n› gerektirir. Kesin tan› koyulmas› önemlidir, çünkü bu bozukluklar›n baz›lar› art›k etkili bir ﬂekilde tedavi edilebilmektedir.
G NORMAL PORF‹R‹N SENTEZ‹
Normal hem biyosentez yolu ﬁekil 14-1’de gösterilmiﬂtir. ‹lk
ad›m, glisin ve süksinil-CoA’n›n δ-aminolevulinik asit (δ-
Retikülosit say›m› - %4
Retikülosit indeksi - 1.5-2
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Normositer, normokrom hücreler, az say›da hipokrom
hücre, ﬂüpheli noktalanma gösteren seyrek “shift cell”.
Lökosit ve trombosit morfolojisi normal.
Sorular
•
•
Bu klinik tablo ve kan tablosu hangi hastal›klar› akla
getirir?
Tan›n›n do¤rulanmas› için baﬂka hangi tetkikler istenmelidir?
ALA) oluﬂturma üzere birleﬂmesidir ve bu ad›m› bir mitokondri enzimi olan ALA-sentaz katalize eder. Bu, bir kofaktör gerektiren (bu reaksiyonda piridoksal fosfat [B6 vitamini]) tek
enzimatik ad›md›r.
Sonraki ad›mlarda porfobilinojen, üroporfirinojen III ve
koproporfirinojen III oluﬂur ve bu reaksiyonlar sitozol enzimleri taraf›ndan katalize edilir. Sentez yolunun son üç ad›m›
mitokondriyal enzimlere (koproporfirinojen oksidaz, protoporfirinojen oksidaz ve ferroﬂelataz) ba¤›ml›d›r. Demirin protoporfirin IX’a ﬂelasyonu yeterli demir teminine ba¤›ml›d›r;
demir eksikli¤i olan hastalar›n eritrositlerinde fazla miktarda
protoporfirin birikir.
Porfirin sentezi, ALA-sentaz aktivitesi ve son ürün olan
hem taraf›ndan düzenlenir. Mitokondrilerde ALA-sentaz
B Ö L Ü M 14 / P O R F ‹ R ‹ N M E T A B O L ‹ Z M A S I N I N B O Z U K L U K L A R I
TABLO 14-1 • Profirin sal›n›m örnekleri
Sitoplazma
PBG
Süksinil-CoA
+
Glisin
177
ALA
+
PLP
Üro
Kopro
Protoporfirin
+
Fe
HEME
dri
Mitokon
B6 Vitamini
Demir
ﬁEK‹L 14–1. Normal hem biyosentez yolu. Hem sentezinin ilk ad›m› piridoksal- 5 –fosfat›n koenzim olarak görev yapt›¤› bir reaksiyonda glisin ve
süksinil-CoA’n›n δ-aminolevulinik asit (δ-ALA) oluﬂturmak üzere birleﬂmesidir. Bu reaksiyon mitokondrilerde ALA-sentaz enzimi taraf›ndan katalize
edilir. Sonraki porfobilinojen, üroporfirinojen III ve koproporfirinojen III oluﬂumu sitoplazmada gerçekleﬂir. Sonraki son ad›mlar olan protoporfirinojen
üretimi ve protoporfirin IX’la demirin hem oluﬂturmak üzere bir araya gelmesi mitokondriyal enzimler taraf›ndan katalize edilir.
δ-ALA/PBG
ÜRO
KORPO
PROTO
Akut intermittan
porfiri
↑↑/↑↑
↑
NL
NL
Porphyria cutanea
tarda
NL
↑↑
↑
NL
Herediter
koproporfiri
↑/↑
±
↑
NL
Variegat porfiri
↑/↑
↑a
↑a
↑a
Eritropoetik
protoporfiri
NL
NL
NL
↑↑a
Kurﬂun
zehirlenmesi
↑/NL
NL
↑↑
↑b
aÖncelikle
d›ﬂk›yla at›l›r.
artar.
bEritrositlerde
Laboratuvar ‹ncelemeleri
transkripsiyon ve translasyon düzeyleri hem konsantrasyonuna ba¤l›d›r. Bu, özellikle serbest hemin (sentezinin engellenmesine veya y›k›m›n›n h›zlanmas›na ba¤l› olarak) azalmas›n›n
hepatik ALA-sentaz›n önemli ölçüde artmas›na yol açt›¤› karaci¤erdeki porfirin sentezi için geçerlidir. Hem biyosentez
yolunda görev yapan ara enzimlerin herhangi birinin bozuklu¤u da, hem sentezi sürse bile, enzim bozuklu¤unun proksimalinde kalan porfirin öncülünün aﬂ›r› miktarda üretilmesine
yol açar.
G KL‹N‹K ÖZELL‹KLER
Porfirin öncüllerinin aﬂ›r› üretimi ile ilgili en öne ç›kan klinik
bulgular deride fotosensitivite ve sinir sisteminin iﬂlev bozuklu¤udur. Porphyria cutanea tarda (PCT) hastalar›nda genellikle yüz ve ellerde vezikülobüllöz erüpsiyonlar; beyaz, plak
benzeri nedbe oluﬂumu; hiperpigmentasyon; ve yüzde aﬂ›r›
k›llanma gibi fotosensitivite belirtileri görülür. Karaci¤er hastal›¤›n›n ve aﬂ›r› demir yüklenmesinin semptom ve belirtileri
de s›kt›r. Eritropoetik protoporfiride (EPP) çocuklukta baﬂlayan ve ›ﬂ›¤a maruz kalan yerlerde belirgin kaﬂ›nt›, yanma,
eritem ve anjiyonörotik ödem benzeri ﬂiﬂliklerle nitelenen, de¤iﬂen derecelerde fotosensitivite görülür. PCT’den farkl› olarak, vezikül oluﬂumu nadirdir, nedbeleﬂme ve hirsutizm görülmez. Nöropatik bulgular daha çok akut intermittan porfiri (A‹P), variagat porfiri (VP), herediter koproporfiri
(HCP) ve kurﬂun zehirlenmesi için tipiktir. Akut intermittan porfiri hastalar›nda tekrarlayan, a¤›r ve iyi lokalize edilemeyen kar›n a¤r›s›, periferik ve kranial sinir nöropatileri, nöbetler ve psikotik epizotlar meydana gelir. A‹P’de fotosensitivite görülmez, fakat VP ve HCP hastalar›nda bulunabilir.
‹drarda ve d›ﬂk›da porfirin öncülü ölçümleri tan›n›n konmas›n› sa¤layan baﬂl›ca incelemelerdir. Porfiri hastalar› de¤erlendirilirken yararlan›lan di¤er laboratuvar incelemeleri: rutin
tam kan say›m› (TKS); serum demiri, toplam demir ba¤lama
kapasitesi (TDBK) ve ferritin düzeyleri; ve karaci¤er fonksiyon
testleridir. Nörolojik hasar bulunan hastalarda elektroensefalografi ve elektromiyografi incelemeleri önemli olabilir.
Çeﬂitli hastal›klarda porfirin öncüllerinin eritrositlerde birikme ve idrar ve d›ﬂk›yla at›lma kal›plar› Tablo 14-1’de özetlenmiﬂtir. Aﬂ›r› porfirin at›l›m› taramas› için en uygun zaman hastan›n semptomatik oldu¤u zamand›r. Bu özellikle
A‹P, HCP ve VP bulunan hastalardaki δ-ALA ve porfobilinojen ölçümleri için geçerlidir. Porfirin at›l›m›n›n en yo¤un oldu¤u zaman, hastan›n bir nörolojik kriz deneyimlemekte oldu¤u ve özellikle de akut bir kar›n a¤r›s› ata¤›n›n bulundu¤u
zamand›r. EPP ve kurﬂun zehirlenmesi olan hastalarda protoporfirin ölçümleri standart eritrosit çinko protoporfirin tetkiki yard›m›yla kolayl›kla yap›labilir. VP hastalar›nda yüksek
porfirin düzeyleri d›ﬂk› tetkiki ile saptan›r.
EPP ve kurﬂun zehirlenmesi olan hastalarda tam kan say›m› anormal olabilir. Hafif hemoliz ve hipokromi e¤ilimi gözlenmiﬂtir. Kurﬂun zehirlenmesi olan hastalar›n periferik kan
yaymalar›nda eritrositlerde belirgin noktalanma ve kemik ili¤inde halka sideroblastlar görülür. Tan›, kanda kurﬂun düzeyini ölçmek suretiyle kolayl›kla koyulur. PCT aç›s›ndan de¤erlendirilen hastalarda serum demir, TDBK ve ferritin düzeyi ölçümlerinin yap›lmas› zorunludur. Bu hastal›¤›n öne
ç›kan belirtisi karaci¤erde aﬂ›r› demir yüklenmesidir. Demir
incelemeleri kuﬂkuluysa, sirozun a¤›rl›¤›n› ve hepatositlerdeki demir birikimini tam olarak de¤erlendirebilmek için karaci¤er biyopsisi yap›lmas› gerekebilir.
G TANI
E¤er olas› tan› hekimin akl›na gelmiﬂse, porfirinin ay›r›c› tan›s› güç de¤ildir. Yaln›zca 5 ana porfiri formu ve kurﬂun zehir-
HEMOKROMATOZ
15
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
›rk yedi yaﬂ›nda bir erkek hasta çarp›nt›, nefes darl›-
K¤› ve belirgin dermans›zl›k yak›nmas›yla baﬂvurmuﬂ-
tur. Küçük ve büyük eklemlerinde on y›ldan uzun süredir artralji/artrit mevcut olup, ilerleyici libido kayb› ve yak›n geçmiﬂte kilo kayb› tarif etmektedir. Yaﬂamsal belirtiler: KB: 135/80 mmHg; Nab›z: 96 vuru/dak; Solunum
say›s›: 16/dak’d›r. Endiﬂeli bir görünüm sergileyen koyu
tenli beyaz erkek hastada nab›z düzensiz bulunmuﬂ, kardiyomegali ve üfürüm saptanmam›ﬂt›r. Hafif bir hepatomegalisi olan hastada testis atrofisi de mevcut olup, aç›k
bir eklem deformitesi görülmemiﬂtir.
Tam kan say›m›: Hematokrit - %42/Hemoglobin - 14 g/dL
MCV - 90 fL MCH - 32 PG MCHC - 33 g/dL
Lökosit say›s› - 7,200/μL
Trombosit say›s› - 190,000/μL
Retikülosit say›m› - %1
Dokularda aﬂ›r› demir yüklenmesi (hemokromatoz) primer
genetik bir bozuklu¤a ba¤l› olabildi¤i gibi bir karaci¤er hastal›¤›n›n veya baz› anemilerin komplikasyonu olarak da ortaya
ç›kabilir. Avrupa toplumlar›nda aﬂ›r› demir emilimine genetik
yatk›nl›k (herediter hemokromatoz) oldukça s›kt›r; Kelt veya Kuzey Avrupa kökenli her 8 bireyden biri en s›k görülen
HFE geni bozuklu¤u aç›s›ndan heterozigot, 200 bireyden biri de homozigottur. Ayr›ca Avrupa d›ﬂ› toplumlarda, demir
emilimini ve depolanmas›n› düzenleyen ad›mlar› ilgilendiren
ve daha nadir görülen genetik bozukluklar da tan›mlanm›ﬂt›r.
Karaci¤er hastal›¤›, pankreas iﬂlev bozuklu¤u ve belirli eritropoez bozukluklar› olan hastalarda doku hasar›na yol açan
önemli bir demir yüklenmesi vard›r.
Retikülosit indeksi - 1.0
Lökosit formülü - normal
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Normositer, normokrom - lökosit morfolojisi normal
Kan biyokimyas›: Açl›k kan glukozu - 150 mg/dL
Hafif yüksek AST ve ALT
Serum demiri - 270 μg/dL TDBK - 300 μg/dL
Serum ferritin - 2,360 μg/L
EKG - atrial fibrilasyon, sol dalda hemiblok ve yüklenme
belirtileri
Sorular
•
•
Hastan›n öyküsü ve laboratuvar bulgular› göz önünde
tutuldu¤unda, akla hangi tan› gelmektedir?
Baﬂka hangi laboratuvar tetkikleri istenmelidir.
G NORMAL DEM‹R DENGES‹
Baﬂl›ca demir metabolizmas› yollar› 5. Bölüm’de ayr›nt›l› olarak ele al›nm›ﬂt›r. Vücut demirinin büyük k›sm› hemoglobin,
miyoglobin ve demir içeren enzimlerde (bkz. Tablo 5-1) bulunur. Taﬂ›ma proteini transferrine ba¤l› demir miktar› yaln›zca 3 mg’d›r. Retiküloendoteliyal demir depolar› kiﬂinin cinsiyetine ve beslenmesine ba¤l›d›r. Retiküloendoteliyal demir
depolar› eriﬂkin erkeklerde 1,000 mg’a ulaﬂabilirken, çocuklarda ve adet gören kad›nlarda nadiren 200 mg’› aﬂar.
Demirin Depolanmas›, Taﬂ›nmas› ve
Emilimi
Demir hücre içinde ferritin ve hemosiderin olarak depolan›r.
Ferritin sentezi, demirin kullan›labilirli¤ine ba¤l› olarak, si-
B Ö L Ü M 15 / H E M O K R O M A T O Z
toplazmik bir demir ba¤lay›c› protein sistemi (IRP-1 ve -2) ve
kodlamayan bir mRNA demir düzenleyici unsur (IRE), taraf›ndan düzenlenir. Demir eksikli¤inde IRP’nin mRNA IRE’ye
ba¤lanmas› izoferritinlerin translasyonunu engeller. Fazla
miktarda oldu¤u zaman, demir ba¤lanmay› önler ve ferritin
sentezinin artmas›n› teﬂvik eder. Organ hasar› (esas olarak karaci¤er hasar›) yoksa, serum ferritini doku depolar›yla denge
halindedir ve o yüzden vücudun toplam demi depolar›n›n dolayl› göstergesi olarak kullan›labilir.
‹nce ba¤›rsa¤›n mukoza hücreleri demir dengesinin sürdürülmesinde anahtar rol oynarlar (ﬁekil 15-1). Hem demiri
do¤rudan mukoza hücrelerine girer orada metabolize edilerek
ferrik demir (üç de¤erli demir) salar, müsine ba¤l› demir
membrandaki β3 integrine ba¤lan›r ve bu molekül de hücre
içine al›n›r, mobilferrinle kompleks ba¤lanarak ferro (iki de¤erli) demir bileﬂi¤i paraferritini oluﬂturur. ‹ki de¤erli demirin
ba¤›rsak lümeninden al›nmas›ndan özgül olmayan bir duodenal demir taﬂ›y›c›s› olan DMT1 (DCT1 veya Nramp2 olarak
da adland›r›l›r) sorumludur. Demir daha sonra sitozoldeki
metal ba¤lay›c› proteinlere ba¤lan›r ve mukoza hücresinde
ferritin olarak birikebilir veya plazmaya taﬂ›nabilir. Enterositlerdeki demirin plazmaya taﬂ›nmas›ndan sorumlu olan sistem
hephaestin (bak›ra ba¤›ml› bir ferrooksidaz ve ferroportinden meydana gelir.
Demir taﬂ›nmas›n›n etkinli¤i besinlerle al›nan demirin
tipine ve vücudun gereksinimine göre de¤iﬂir. Mukoza hücreleri demir emilimini, karaci¤erde üretilen proteinler hepsidin, HFE ve transferrin reseptör 2(TFR2) arac›l›¤›yla, demir depolar›n›n düzeyine göre düzenlerler. Klinik olarak demir emilimi hassas bir ﬂekilde kontrol edilir. Vücudun demir
depolar› artt›¤› zaman hepsidin düzeyi yükselir ve ferroportine ba¤lanarak demir taﬂ›nmas›n› engeller. Depolar azald›¤›nda, hepsidin düzeyi düﬂer ve emilim artar. HFE ve TFR2’de
demir emiliminin azalma yönünde düzenlenmesinde rol oynuyor görünmektedir, fakat onlar›n hepsidin ile olan karﬂ›l›k-
Bağırsak Mukoza Hücresi
B
E
S
İ
N
S
E
L
D
E
M
İ
R
Hem
Oksijenaz
HEM
Müsin
Fe+++
+ `3 -Integrin
Fe+++
Fe+++
PFC
Redüktaz
Fe++
DMT1
Fe++
Transferrin
183
l› etkileﬂimleri hâlâ gizemini korumaktad›r. Bununla birlikte,
genetik HFE ve TFR2 bozukluklar›n›n aﬂ›r› demir emilimi ve
doku hasar›na yol açaca¤› aç›kt›r.
Günlük demir kayb›n›n genellikle 1 mg’›n alt›nda oldu¤u,
yaklaﬂ›k 1,000 mg demir deposuna sahip normal eriﬂkin bir
erkekte besinlerdeki demirin ancak küçük bir k›sm› emilir.
Buna karﬂ›l›k, adet gören kad›nlar›n buna ba¤l› kayb› kapatabilmeleri için günde 4 mg demir emilimi gerekir. Maksimum
oral demir tedavisi uygulanan, a¤›r demir eksikli¤i anemisi
olan bireylerde emilim günde 40-60 mg’a kadar ç›kabilir.
Eritropoez düzeyi de demir emilimini etkiler. Örne¤in, yüksek düzeyde inefektif eritropoezin söz konusu oldu¤u talasemi hastalar›nda devaml› olarak artm›ﬂ bir demir emilimi söz
konusudur.
Besinlerin Demir ‹çeri¤i
Besinlerin demir içeri¤i de demir emilimi ve depolar›n›n belirlenmesinde önem taﬂ›yan önemli bir de¤iﬂkendir. Bat› toplumlar›nda demirin büyük k›sm› et ve et ürünleriyle ve ancak
ufak bir k›sm› sebzelerle al›n›r. Bundan baﬂka, geliﬂmekte
olan ülkelerden farkl› olarak, besinleri demirden yap›lm›ﬂ
kaplarda piﬂirmeye ba¤l› demir al›m› da çok düﬂüktür. Böylece Bat› tipi beslenme tarz›nda demir içeri¤i görece düﬂüktür
(1,000 kalori baﬂ›na yaln›zca 6 mg) ve bu da eriﬂkin bir erke¤e günde 15-20 mg, eriﬂkin bir kad›na ise yaln›zca 8-15 mg
demir sa¤lar. Bu durum eriﬂkin kad›nlar için dikkate de¤er bir
dezavantaj yarat›r ve adet gören kad›nlarda neden anlaml› retiküloendoteliyal demir depolar›n›n bulunmad›¤›n› da aç›klar. Çocuk do¤urmak ek bir yük getirir ve demir eklentileri
verilmedi¤i sürece neredeyse daima demir eksikli¤ine yol
açar.
Demir Emiliminin ve Taﬂ›nmas›n›n Genetik
Kontrolü
Demir taﬂ›nmas›nda ve yüklenmesinde rol oynayan 5 gen tan›mlanm›ﬂt›r (Tablo 15-1). ‹lk tan›mlanan kromozom 6’da
yer alan HFE genidir. HFE proteini hepsidinle birlikte demir
emiliminin azalma yönünde düzenlenmesinde anahtar rol oynar. Kal›tsal HFE gen mutasyonlar› herediter hemakromato-
Fe+++
Ferroportin
Fe++
Fe+++
Hephaestin
Kan
Hepsidin
ﬁEK‹L 15–1. Demir emilimi. Besinlerle al›nan demir üç farkl› yolla emilebilir. Hem demiri do¤rudan ba¤›rsak mukoza hücresine taﬂ›n›r ve metabolize
edilerek ferrik demir (üç de¤erli demir) salar. Serbest ferrik demir asit pH’da
solüsyon haline getirilip müsine ba¤lan›r sonra toplan›r ve β3-integrinle
kompleks ba¤lanarak taﬂ›n›r. Membrandaki ferrik redüktaz da ferro demir
(iki de¤erli demir) oluﬂturur ve bu da DMT1 yoluyla taﬂ›n›r. Hücre içindeki
ferrik demir, bazolateral membrandan ferro demir halinde taﬂ›nmak üzere
sal›nana kadar paraferritin kompleksinin (PFK) içinde tutulur. Hephaestin
(bir serüloplazmin analo¤u) ve plazma serüloplazmini taraf›ndan kolaylaﬂt›r›lan bu aﬂama bir ﬂekilde HFE proteini taraf›ndan düzenlendi¤i izlenimini vermektedir.
TABLO 15-1 • Demir emilimi ve taﬂ›nmas› ile iliﬂkili genler
Gen
Yeri
‹ﬂlevi
HFE
6q21
Karaci¤erde hepsidin üretimi için zorunlu
HJV
(hemojuvelin)
1q21
Hepsidin üretiminin düzenlenmesine
yard›m edebilir
HAMP
(hepsidin)
19q13
Demir emilimini ve RE hücrelerden
sal›m›n› düzenleyici hormon
TFR2
(transferrin
reseptör 2)
7q22
Hepsidin üretiminin düzenlenmesiyle
iliﬂkilidir
SLC40A1
(ferroportin)
2q32
Hücre membran›nda demir taﬂ›y›c›s›
II. KISIM
Lökosit Bozukluklar›
NORMAL
M‹YELOPOEZ
Normal bir konak savunmas› için normal bir miyelopoez varl›¤› zorunludur. Bu süreç düzenli bir ﬂekilde yeni miyeloid
hücre (nötrofil, eozinofil ve bazofil granülositler, monosit ve
makrofajlar) üretilmesini kapsar. Hücre ço¤almas› ve iﬂlevi
çeﬂitli büyüme faktörleri taraf›ndan kontrol edilir. Böylece
normal miyelopoezin anlaﬂ›labilmesi için ayr› yar› hücrelerin
özelliklerinin ve hastal›k durumlar›nda verdikleri yan›tlar›n
bilinmesi gerekir.
G M‹YELO‹D KÖK HÜCRELER
Miyeloid hücreler koloni oluﬂturan birim granülosit, monosit (colony forming unit-granulocyte, monocyte [CFU-GM])
ad› verilen ortak bir öncül hücreyi paylaﬂ›rlar. Bu hücre miyeloid, megakaryositik ve lenfoid dizileri meydana getirebilme
yetisine sahip olan daha önceki öncüllerden ve nihayetinde de
tüm hematopoetik hücre serilerine farkl›laﬂma yetene¤ine sahip olan multipotent kök hücresinden türer (ﬁekil 16-1).
CFU-GM’nin soyu granülositlere veya monosit ve makrofajlara do¤ru farkl›laﬂabilir. Miyeloid hücre dizilerinin daha geç
evreleri iyi bilinen bir morfolojik kal›ba göre de¤erlendirilir
(ﬁekil 16-2).
G M‹YELO‹D BÜYÜME FAKTÖRLER‹
CFU-GM’nin farkl›laﬂmas›n› etkiledi¤i bilinen çeﬂitli miyeloid
büyüme faktörleri ﬁekil 16-1’de gösterilmiﬂtir. Bu büyüme
faktörleri sitokin (IL-3, IL-5 ve granülosit-makrofaj kolonistimule eden faktör [GM-CSF]) reseptör süper ailesinin membran reseptörleriyle etkileﬂirler. Bu reseptörler ortak bir β zincirini paylaﬂ›rlar, bu da söz konusu sitokinlerin uyar›s›yla ortaya ç›kan yan›tlar›n neden örtüﬂtü¤ünü aç›klar. Onlar özgül
bir tirozin kinaz etkinli¤ine sahip de¤ildir. Ligand ba¤lama
konusuna gelince, ortak β zinciri ve özgül α zinciri dimerle-
16
ﬂir ve hücre farkl›laﬂmas›yla iliﬂkili genlerin ekspresyonunu
kontrol eden öncül hücre transkripsiyon faktörü proteinleri Jak-STAT, RAS, NF-κB ve PI3-kinaz’› tetikleyebilirler.
Böylece bir öncül hücrenin özgün bir farkl›laﬂma yolunda
ilerleyebilmesi için, bir büyüme faktörü taraf›ndan etkinleﬂtirilmesi durumunda geriye dönerek o yol için gereken gen ailesini etkinleﬂtirebilecek 1 veya daha fazla transkripsiyon faktörünü eksprese etmesi gerekir.
Hücre farkl›laﬂmas› ve büyüme faktörü yan›t›nda kemik
ili¤inin mikroçevresi de (stroma hücreleri) önemli rol oynar. Fakat günümüzde kemik ili¤i yap›s›n› incelemek için
kullan›lan yöntemler bu karﬂ›l›kl› iliﬂkilerin ayd›nlat›lmas›n›
sa¤lamak için henüz fazlaca yetersizdirler. Yine de, anemiye
verilen eritropoez yan›t›nda oldu¤u gibi, enfeksiyona yan›t
olarak gerçekleﬂen miyeloid hücre üretiminin tan›mlanabilir
s›n›rlar› vard›r. Bask›n olarak yaln›zca bir tek büyüme düzenleyici hormon eritropoetinin bulundu¤u eritroid dizideki durumdan farkl› olarak, miyeloid büyüme faktörleri yaln›zca basit bir düzenleyici geribildirim çemberinin varl›¤›ndan ibaret
olmayan daha karmaﬂ›k etkileﬂimler gösterebilirler.
Miyeloid büyüme faktörleri ile ilgili çal›ﬂmalarda tek veya
çok say›da faktör, öncül hücrelerin eﬂit bir büyüme faktörü
konsantrasyonuna maruz kalmalar›n›n sa¤lanabilmesi için çözünebilir bir formda kullan›lm›ﬂt›r. Bunun, söz konusu maddelerin fizyolojik etki gösterme ﬂekli olmamas› olas›d›r. Onlar›n baﬂl›ca iﬂlevleri, öncelikle hücre yüzeyleriyle etkileﬂmeleri ve nadiren çözünür formda bulunmalar› nedeniyle, daha
çok bölgesel mikroçevreye s›n›rl› olabilir. Plazmadaki düﬂük büyüme faktörü düzeylerini saptayabilen yeni immunolojik testlerin geliﬂtirilmesiyle birlikte, granülosit koloni
uyar›c› faktör (G-CSF), GM-CSF ve monosit koloni uyar›c›
faktör (M-CSF veya CSF-1) düzeylerinde enfeksiyona veya
enflamasyona yan›t olarak meydana gelen art›ﬂlar›n gösterile-
196
K I S I M II / L Ö K O S ‹ T B O Z U K L U K L A R I
ERTROPOETN
GM-CSF / IL-3
BFU-E
Eritrositler
SCF / IL-3 / FIt3L
Miyeloblast
Büyük, yuvarlak çekirdek
İnce kromatin
Bir veya daha fazla nükleol
Mavi sitoplazma- granül yok
GM-CSF / G-CSF
Granülositler
Totipotent/Pluripotent
Kök Hücreler
CFU-GM
CFU-GEMM
Eozinofiller
Bazofiller
Promiyelosit
Sitoplazmada ve çekirdeğin üzerinde
azurofilik granüller
GM-CSF / M-CSF
(CSF-1)
CFU-Meg
Lenfosit
Öncül Hücresi
B
T
NK
Hücreleri Hücreleri Hücreleri
IL-1 / IL-2 / IL-3 /
IL-4 / IL-6 / IL-12
IL-6 / IL-11
/ TPO
Monositler
Megakaryosit
ﬁEK‹L 16–1. Kök hücre farkl›laﬂmas› ve büyüme faktörleri. Totipotent kök
hücreden yönlenmiﬂ öncül hücrelere do¤ru olan merkezi farkl›laﬂma yolu
çeﬂitli interlökinler ve büyümek faktörleri taraf›ndan kontrol edilir. Eritropoetin d›ﬂ›nda, bu faktörlerin hiçbiri bütünüyle tek bir hücre dizisine özgül
de¤ildir. Bu maddeler birbirleriyle etkileﬂirler ve fark›laﬂma yollar›n›n çeﬂitli
evrelerinde geniﬂ etki gösterirler.
bilmesi mümkün olmuﬂtur. Böylece, miyeloid öncüller muhtemelen mikroçevrelerinde bulunan de¤iﬂken büyüme faktörü kar›ﬂ›mlar›na yan›t verirler.
Bu büyüme faktörlerinin üretimindeki veya düzenlenmesindeki bozukluklar miyeloproliferatif hastal›klar›n geliﬂmesine yol açarlar. Özellikle, kromozom 5’in uzun kolunda
GM-CSF, IL-3, M-CSF, M-CSF reseptörü (fms), IL-4, IL-5 ve
di¤erlerinin genlerinin bulundu¤u bir gen kümesi yer al›r. Bu
bölgenin delesyonlar› özgün nitelikli bir miyelodisplastik sendromla (5q negatif sendromu) ile iliﬂkilidir (bkz. 9. Bölüm).
Ayr›ca, bu büyüme faktörleri tiroid, mide, akci¤er ve safra kesesi kanserleri (GM-CSF); Hodgkin hastal›¤›; ve T-hücreli lenfomalar (IL-5) gibi çeﬂitli malin hastal›klarda uygunsuz olarak
sal›nd›klar› zaman, lösemiyi taklit eden durumlara yol açabilirler. Miyeloid büyüme faktörleri olgun hücrelerin iﬂlevlerini
de etkileyebilirler. Büyüme faktörlerinin klinik rolü bunun
iki kat› olarak düﬂünülebilir. Ço¤u durumda, bu faktörler 1
veya daha fazla miyeloid hücre alt tipinin ço¤almas›n› ve artmas›n› uyar›rlar. Ayr›ca, yine birço¤u miyeloid hücrelerin iﬂlevini etkileyerek, fagositozu, hücre hareketini ve patojenleri
öldürme yetisini art›rabilir veya azaltabilirler.
Granülosit Makrofaj Koloni Uyar›c› Faktör
GM-CSF, nötrofil, eozinofil ve monosit kolonilerinin üretimini uyaran 22-kDa a¤›rl›¤›nda bir moleküldür. Ayn› hücrelerin
say›s›n›n artmas›na neden olarak benzer bir klinik etkiye yol
açar. Ayr›ca olgun nötrofil, eozinofil ve monositlerin iﬂlevini
anlaml› oranda art›r›r ve enflamasyonun ateﬂ ve halsizlik gibi
sistemik etkilerinden sorumlu oldu¤u izlenimini verir. GMCSF’nin periferik kan kök hücre toplamas› için öncül hücreleri periferiye do¤ru hareketlendirme konusunda etkin oldu-
Miyelosit
Çekirdek yuvarlak veya oval
Kromatin daha kaba
Nükleoller görülmez
Azurofilik granül az
Sitoplazmada ufak, pembe özgül granüller
Metamiyelosit
(band)
Çekirdek tasarlanmş
Kaba kromatin
Yalnzca özgül granüller
Nötrofil
(Granülosit)
Segmentli çekirdek
Küme oluşturan kromatin
Pembe sitoplazma
ﬁEK‹L 16–2. Nötrofil farkl›laﬂma s›ras› ve morfolojisi. Nötrofiller morfolojileri yard›m›yla birbirinden kolayca ay›rt edilebilen çeﬂitli farkl›laﬂma evrelerinden geçerler. Normal ve anormal kemik ili¤inde ara evreler s›k görülmesine ra¤men, granüllerin boyanma özelliklerindeki, çekirdek biçimindeki
ve kromatin kal›b›ndaki farkl›klara dayan›larak ay›rt edilebilirler.
¤u gösterilmiﬂtir. GM-CSF; lenfositler, miyeloid hücrelerin
kendileri, endotel hücreleri ve fibroblastlar gibi çeﬂitli hücre
tipleri taraf›ndan üretilir. GM-CSF üretimi IL-1, tümör nekroz
faktör gibi enflamatuar sitokinler ve bakteri endotoksinleri taraf›ndan uyar›l›r. GM-CSF megakaryosit koloni oluﬂumunun
uyar›lmas›nda rol oynayabilir ve eritropoetinle birlikte burstforming-unit-eritroid ço¤almas›n› teﬂvik eder.
GM-CSF’nin hücre yüzeyi reseptörleri, GM-CSF, G-CSF,
IL-3, IL-6, eritropoetin ve di¤erlerinin reseptörlerini kapsayan
bir akraba molekül süperailesine dahildir. GM-CSF söz konusu oldu¤unda, miyeloid hücrelerin ço¤unun (miyeloid lösemiler dahil) reseptörü eksprese edece¤i ve molekülü ba¤lama
yetene¤ine sahip olduklar› aç›kt›r. GM-CSF’nin lösemi hücrelerinin otonom ço¤almas›n› art›ran olas› bir otokrin etkinli¤e
sahip oldu¤u ileri sürülmüﬂtür. Miyeloid öncül hücrelerin in
vitro GM-CSF duyarl›l›¤›, kronik juvenil miyelomonisitik
löseminin ay›rt ettirici bir tan›sal özelli¤idir.
Granülosit Koloni Uyar›c› Faktör
G-CSF, kültür sistemlerinde granülosit kolonilerinin üretimini uyaran 19-20 kDa a¤›rl›¤›nda bir moleküldür ve endotel
hücreleri ve fibroblastlar gibi çeﬂitli hücre tipleri taraf›ndan
salg›lan›r. G-CSF klinik olarak granülosit üretimini uyar›r ve
N‹CEL VE N‹TEL
NÖTROF‹L
BOZUKLUKLARI
17
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
eta-bloker tedavisiyle kontrol alt›na al›namayan hi-
Bpertansiyonu olan 54 yaﬂ›nda bir kad›n hastada hid-
roklorotiazid tedavisine baﬂlanm›ﬂt›r. Bir ay sonra kan
bas›nc›n› kontrol ettirmek için geldi¤inde birkaç gündür
bo¤az a¤r›s›, ateﬂ ve titreme yak›nmalar›n›n bulundu¤unu
ifade etmiﬂtir. Hastan›n fizik muayenesinde ateﬂi 39.5C0
ölçülmüﬂ, farinkste eksuda ve submaksiller lenfadenopati saptanm›ﬂt›r. Tam kan say›m› ve lökosit formülü istenmiﬂtir.
Tam kan say›m›: Hematokrit - %40/Hemoglobin - 13 g/dL
Lökosit say›s› - 4.1 x 103/μL
Trombosit say›s› - 150 x 103/μL
Lökosit formülü - Nötrofil: %10 - Monosit: %15
Lenfosit: %75
Klinik uygulamada nicel nötrofil bozukluklar› s›k görülür, fakat bunlar nadiren tan›sal bir sorun yarat›rlar. Örne¤in, dolaﬂ›mdaki olgun ve olgunlaﬂmam›ﬂ granülosit say›s›n›n akut art›ﬂ› anlam›na gelen granülositoz enfeksiyona normal yan›t›n
bir parças› olarak beklenen bir bulgudur. Eozinofili ve monositoz alerjik ve enflamatuar hastal›klarda görülür. Di¤er yandan, ilaç uygulamas›n›n yan etkisi veya a¤›r kemik ili¤i hasar›nda görülen pansitopeninin bir parças› olarak granülositopeni ortaya ç›kabilir. Granülositopeni kanser kemoterapisinin
komplikasyonu olarak da geliﬂebilir. Nötrofil iﬂlevinin nitel
bozukluklar› çok daha endedir.
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Normositer, normokrom eritrositler; anizositoz ve poikilositoz yok. Lökosit say›s› az; bunlar›n ço¤u normal görünümlü lenfositler ve az say›da normal nötrofil; erken
nötrofil öncülü (band, miyelosit veya blast) yok. Trombositler normal.
Sorular
•
•
Kan say›m› bulgular› göz önünde tutulursa, her bir lökosit dizisinin mutlak say›s› nedir ve hangi anomali
söz konusudur?
‹leri tan›sal süreçte hasta öyküsü ve laboratuvar incelemeleri aç›s›ndan neye gerek duyulur?
Bunlar da ilaç tedavisinin komplikasyonu olarak ortaya ç›kabilirler. Granülosit adezyonu, göçü ya da lizozim iﬂlevi ilgili genetik bozukluklar›n tan›s› daha zordur.
G ENFEKS‹YONLARA NORMAL
NÖTROF‹L YANITI
Normal nötrofil üretim ve y›k›m kinetikleri 16. Bölüm’de ele
al›nm›ﬂt›r. Bir enfeksiyona ya da antijene yan›t olarak nötrofil
üretim kineti¤ini ve hücrelerin dolaﬂ›mdaki ve dokulardaki
da¤›l›m›n› etkileyen çeﬂitli sitokinler (tümör nekroz faktör
206
K I S I M II / L Ö K O S ‹ T B O Z U K L U K L A R I
[TNF-α], interlökin [IL]-1, granülosit koloni uyar›c› faktör
[G-CSF], granülosit makrofaj koloni uyar›c› faktör [GM-CSF],
monosit koloni uyar›c› faktör [M-CSF] ve IL-3) sal›verilir. Tek
bir enflamasyon mediatörü tan›mlanamaz, fakat TNF-α’n›n
geniﬂ etkileri reaksiyonun nas›l düzenlendi¤ini gösterebilir.
TNF-α uygulanmas› sepsisin ateﬂ, hipotansiyon ve akut solunum zorlu¤u sendromu/akci¤er ödemi gibi bütün semptom
ve belirtilerini art›rabilir. Bu durum ba¤›ﬂ›kl›k sistemini uyaran IL-1 ve granülosit üretimini ve iﬂlevini uyaran koloni uyar›c› faktörler (CSF) gibi enfeksiyona karﬂ› geliﬂen tepkiye arac›l›k eden di¤er sitokinlerde eﬂzamanl› art›ﬂla birliktedir. Deneysel TNF-α blokaj› ilginç bir ﬂekilde sepsisin bütün enflamatuar etkilerini ortadan kald›rabilir ve baz› modellerde septik ﬂoka ba¤l› ölümü önleyebilir.
Enfeksiyona en erken yan›t granülositlerin dolaﬂ›mdan
bakteri istilas›n›n oldu¤u bölgeye göçüdür. Enfeksiyon bölgesinin yak›n›ndaki granülositler bölgesel kemotaktik faktörlere
marjinasyon ve göç oranlar›n› art›rarak yan›t verirler. Bunlar
ayn› zamanda kemik ili¤inde öncül hücre ço¤almas›n› uyarabilen sitokinlerin daha fazla salg›lanmas›na yol açarak tam
enflamatuar yan›t› tetiklerler.
Dolaﬂ›mdaki granülositlerin say›s›n›n art›ﬂ h›z› ve miktar›
etkileyicidir. A¤›r bir enfeksiyonun baﬂlamas›ndan sonraki
birkaç saat içinde granülosit say›s› 2-4 kat artabilir. Bu art›ﬂ
baﬂlang›çta dolaﬂ›mdaki granülosit havuzu ve marjinasyon
havuzu ile kemik ili¤inden yeni granülosit sal›m› aras›ndaki
dengenin de¤iﬂti¤ini temsil eder (ﬁekil 17-1). Bazal durumda,
olgun granülositler dolaﬂ›ma geçmeden önce kemik ili¤inde
Kemik ilii
4
Tümör nekroz faktör
IL-1
Trombosit etkinletirici
faktör
G NÖTROF‹L‹
Klinik anlamda nötrofili eriﬂkinlerde mutlak nötrofil say›s›n›n
7 x 109/L’nin (7,000 segmentli granülosit art› bandlar) üzerinde olmas› olarak tan›mlan›r; yeni do¤anlarda 25,000/μL’ye,
bebek ve çocuklarda ise 8,500/μL’ye kadar olan de¤erler normal kabul edilir. Baﬂl›ca nötrofili nedenleri Tablo 17-1’de listelenmiﬂtir. Doku hasar›, enflamasyon ve bakteri enfeksiyonlar› nötrofillerin yabanc› bir antijene verdi¤i normal yan›t kal›b›n› uyar›rlar. Bu kal›p, hücre üretiminde, kemik ili¤inden
sal›verilmesinde ve dokulara geçiﬂinde meydana gelen de¤iﬂiklikleri kapsar. Di¤er nötrofili nedenleri bu yan›t kineti¤inin
yaln›zca bir veya iki ad›m›n›n de¤iﬂmesine yol açarlar. Örne¤in, stresin neden oldu¤u granülositozun nedeni, marjinasyon durumundaki granülosit havuzunda meydana gelen bir
TABLO 17-1 • Nötrofili etiyolojisi
3
Kan damar
2
Doku
5-6 gün geçirirler. A¤›r enfeksiyon varl›¤›nda, bu geçiﬂ süresi
1 gün veya daha k›sa bir süreye inebilir ve olgunlaﬂmam›ﬂ granülositler (band formu veya metamiyelosit) sal›nabilir. G-CSF
uyar›s›yla birlikte yönlenmiﬂ öncül hücreler ço¤al›r ve öncül
hücre olgunlaﬂmas› s›ras›ndaki gecikme daha da azal›r. Son
olarak yan›t, granülositlerin doku bölgelerine geçiﬂini art›rmak üzere, dolaﬂ›mdan geçiﬂ süreleri k›salt›larak daha da etkili hale getirilir.
Granülosit ve monosit üretimindeki devaml› art›ﬂta GCSF, GM-CSF ve M-CSF (CSF-1) rol oynar. G-CSF’nin baﬂl›ca etkisi yönlenmiﬂ granülosit öncülü yolunun uyar›lmas›d›r.
GM-CSF ve M-CSF granülosit ve monosit üretimini desteklerler. Nötropenik hastalardaki plazma sitokin düzeyi ölçümlerinin de gösterdi¤i gibi, bu büyüme faktörleri enfeksiyonun
a¤›rl›¤›na ve olgun hücrelerin kullan›lma oran›na ba¤l› olarak
s›rayla ortaya ç›karlar. ‹lk önce G-CSF düzeyi yükselir. GMCSF ve M-CSF düzeylerinin art›ﬂ› daha sonrad›r ve en çok
granülositopenik hastalarda belirgindir. Bunlar hücre üretimi
üzerinde daha geniﬂ bir etkiye sahiptir ve a¤›r granülositopenik hastalar›n dolaﬂ›m›ndaki monosit say›s› art›ﬂ›ndan sorumludur. Büyüme faktörü olarak oynad›klar› role ek olarak, granülositlerin ve monositlerin fagositik ve sitotoksik iﬂlevlerini
de güçlendirirler.
1
ﬁEK‹L 17–1. Enfeksiyona granülosit yan›t›. Enfeksiyona verilen yan›t (1)
hücre tutunmas›nda ve dolaﬂ›mdan d›ﬂar› göçünde art›ﬂ›, (2) enfeksiyona daha uzak bölgelerdeki hücrelerin demarjinasyonunu, (3) kemik ili¤inin granülosit havuzunun dolaﬂ›ma kaymas›n› ve (4) yönlenmiﬂ öncül hücre ço¤almas›n›n birkaç kat artmas›n› kapsar. Bu yan›ta tümör nekroz faktör, IL-1, trombosit etkinleﬂtirici faktör ve di¤er sitokinler arac›l›k eder.
Neden
Mekanizma
Enfeksiyon/enflamasyon/
doku hasar›
Üretim art›ﬂ›, kemik ili¤i granülosit
havuzundan sal›verilme,
demarjinasyon
Miyeloproliferatif hastal›k
Üretim art›ﬂ›
Stres/metabolik bozukluk
(ketoasidoz, eklampsi vb)
Demarjinasyon
Steroid tedavisi/endotoksin,
sigara, lityum tuzlar›
Kemik ili¤i granülosit havuzundan
sal›verilme, demarjinasyon ç›k›ﬂ
de¤iﬂikli¤i
Büyüme faktörü tedavisi
(G-CSF, GM-CSF)
Üretim art›ﬂ› içinde de¤iﬂiklik
Splenektomi
Dalak havuzunun azalmas›
AKUT M‹YELO‹D
LÖSEM‹LER
18
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
nceden sa¤l›¤› mükemmel olan 28 yaﬂ›ndaki bir er-
Ökek hasta 2 haftad›r devam eden halsizlik ve ateﬂ ya-
k›nmalar›yla baﬂvurmuﬂtur. Belirgin derecede soluk görünmesi ve ekstremitelerindeki peteﬂiyal döküntüler nedeniyle ailesi taraf›ndan t›bbi yard›m aramaya ikna edilmiﬂtir. Fizik muayenesinde dikkat çekici solukluk, peteﬂiyal döküntüler, gingivit ve farenjit saptanm›ﬂt›r. Lenfadenopati ve hepatomegali saptanmam›ﬂ olup, fizik muayenede baﬂka patolojik bulgu ile karﬂ›laﬂ›lmam›ﬂt›r.
Tam kan say›m›: Hematokrit - %19/Lökosit say›s› - 32,000/μL
Nötrofil - %0 Monosit - %2
Lenfosit - %13 Otomatik sayac›n “olgunlaﬂmam›ﬂ” olarak tan›mlad›¤› hücreler: %85
Trombosit say›s› - 14,000/μL
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Olgun nötrofil yoktur. Trombositler belirgin olarak azalm›ﬂt›r, fakat eritrosit morfolojisi normaldir. Büyük, aç›k
nükleer kromatin kal›pl›, belirgin nükleoluslu olgunlaﬂmam›ﬂ hücreler görülmektedir. Az say›da hücrede k›rm›z›
boyanan, çubuk ﬂeklinde cisimler (Auer cisimcikleri) görülmüﬂtür.
Akut miyeloid lösemiler (AML) kemik ili¤inde ve kanda artm›ﬂ say›da olgunlaﬂmam›ﬂ miyeloid hücre bulunmas› ile nitelenen klonal malignitelerdir. Temel onkojenik olay çok erken
öncül hücreler düzeyinde gerçekleﬂir ve bu da kendi kendisini yenileyebilen ve geniﬂ potansiyel özelliklere sahip bir lösemik kök hücre oluﬂumuyla sonuçlan›r. Malign hücre soyu yine de dikkate de¤er bir farkl›laﬂma yetisine sahiptir. Bu durum, normal miyeloid hücre s›n›flamas›na göre kal›pland›r›lan ve hücrenin morfolojik özelliklerini vurgulayan s›n›fland›rma ﬂemalar›n›n oluﬂturulmas›na yol açm›ﬂt›r.
Sorular
• Hasta öyküsü, fizik muayene ve laboratuvar de¤erlendirmeleri aç›s›ndan baﬂka hangi incelemelere gerek
vard›r?
• Tan›sal sürecin h›z› ne olmal›d›r?
AML, di¤er yönlerden sa¤l›kl› bir bireyde, akut ve felaket
boyutunda bir hastal›k olarak ortaya ç›kabilir. Di¤er yandan, kronik miyeloid lösemi, polisitemia vera veya primer miyelofibroz gibi bir miyeloproliferatif hastal›¤›n sonlan›m› da
olabilir (bkz. 9, 13 ve 19. Bölümler). Baﬂlang›çlar› ve morfolojik görünümleri farkl› olabilmesine ra¤men, AML’lerde klinik görünüm, prognoz ve tedavi genel olarak benzerdir.
Amerika Birleﬂik Devletleri’nde tahmini AML insidans›
y›lda 12,000 yeni olgudur ve bu bireylerin üçte ikisi bu hastal›k yüzünden kaybedilir.
216
K I S I M II / L Ö K O S ‹ T B O Z U K L U K L A R I
‹ncidence / 100,000
TABLO 18-1 • Akut miyeloid lösemilerin WHO/FAB
s›n›fland›rmas›
Genetik anomali ile olan AML
AML–t(8;21) veya inv(16) ile birlikte
AML–eozinofili ve inv(16) veya t(16;16) ile birlikte
AML–11q23 anomalileri ile birlikte
APL–t(15;17) ve varyantlar› ile birlikte
Çoklu dizide displazi/sadakatsizlik ile olan AML
Miyelodisplaziden (MDS) evrilen hastal›k
Öncesinde MDS olmayan, fakat 2 veya daha fazla dizide hücrelerin en
az %50’sinde displazi olan hastal›k
Y›llar
Tedavi ile ba¤lant›l› MDS’ye ikincil geliﬂen AML
ﬁEK‹L 18–1. Yaﬂa göre AML insidans›. 1998-2002 (NCI-SEER program›).
AML insidans› yaﬂla birlikte düzenli olarak artar. Olgular›n ço¤u yaﬂam›n
alt›nc›, yedinci ve sekizinci ony›l›nda görülür.
Radyasyon veya alkile edici ilaçla ba¤lant›l›
Topoizomeraz II inhibitörü ile ba¤lant›l›
Di¤erleri
Baﬂka ﬂekilde kategorize edilemeyen AML-FAB
s›n›fland›rmas›
‹nsidans (%)a
Hücre Tipi
FAB
Aç›klama
Farkl›laﬂmam›ﬂ
M0/Ib
Farkl›laﬂmam›ﬂ
blastlar
20
Miyeloblastik
M2
Erken granülositik
farkl›laﬂma
gösteren blastlar
30
G LÖSEM‹ SINIFLANDIRMASI
Promiyelositik
M3
Aç›k promiyelositik
özellikler
10
Orijinal AML s›n›fland›rma ﬂemas› saf morfolojik s›n›fland›rma olarak baﬂlayan Frans›z-Amerikan-‹ngiliz (FAB) sistemidir. Fakat y›llar içinde miyeloid farkl›laﬂman›n çeﬂitli evrelerine iliﬂkin belirteçlerin kullan›ld›¤› immunhistokimyasal ve
immunolojik veriler taraf›ndan desteklenmiﬂtir. Bu bilgilere
sahip olunsa bile, lösemi s›n›fland›rmas›n›n baﬂta gelen ilkesi
malign hücrenin normal hematopoetik hücre farkl›laﬂmas› ﬂemas›na yerleﬂtirilmesine devam edilmesi olmuﬂtur. Dünya
Sa¤l›k Örgütü konferans›nca önerilen en son ve yenilenmiﬂ AML s›n›fland›rmas› bir ad›m ileri gitmektedir. Bu s›n›fland›rma genetik bilgileri ve AML’nin bir miyelodisplastik
sendromun evrimi sonucunda m›, yoksa de novo hastal›k
olarak m› oluﬂtu¤unu da dikkate almaktad›r (Tablo 18-1).
Hücre biyolojisi, tedaviye yan›t ve sonlan›m ile ilgili yeni bilgiler elde edildikçe bu yaklaﬂ›m›n da gelecekte evrilmeye devam etmesi olas›d›r. Microarray teknolojisi ve moleküler genetik incelemelerle gerçekleﬂtirilen gen ekspresyon profili tayininin gelecekteki lösemi s›n›fland›rmalar›n›n üzerinde büyük etkisinin olmas› beklenmektedir. Fakat bu tekniklerden
baz›lar› akademik olmayan hastanelerde rutin kullan›m›n çok
uza¤›ndad›r ve zaman al›c›d›r. Tedaviye iliﬂkin kararlar›n al›nabilmesi için sonuçlar›n h›zla elde edilmesi gerekti¤i dikkate al›nd›¤›ndan, kan ve kemik ili¤i morfolojisi ile immunfenotipleme AML tan›s›n›n kritik bileﬂenleri olarak kalmaya devam etmektedirler.
Miyelomonositik
M4
Granülositik ve
monositik
özelliklerin kar›ﬂ›m›
25
Monositik
M5
Aç›k monositik
özellikler
10
Eritrolösemik
M6
Eritroid özellikli
blastlar
4
Megakaryositik
M7
Megakaryositik
özellikli blastlar
1
ﬁekil 18-1’de görüldü¤ü gibi, insidans aç›kça yaﬂla ba¤lant›l›d›r: hastalar›n ço¤u eriﬂkinlerdir ve ortanca baﬂlang›ç yaﬂ›
70’tir. Hastal›k yaﬂl› bireylerde s›kl›kla bir miyelodisplastik
sendromun evrilmesi sonucunda ortaya ç›karken, genç bireylerde de novo AML daha s›k görülür.
Morfolojik S›n›fland›rma
Kemik ili¤inde normal miyeloid hücrelerin olgunlaﬂmas› morfolojik kriterlere dayand›r›l›r (bkz. ﬁekil 16-2). Lösemik hücre serisinin s›n›fland›r›lmas›nda bu olgunlaﬂma s›ras›n›n çeﬂitli özelliklerinden yararlan›l›r. Bunlardan ilki, olgunlaﬂmakta
aFAB
s›n›fland›rmas›ndaki AML olgular›n›n yüzdesi
peroksidaz aktivitesi pozitifli¤inin olmamas› ve C34, CD13 ve CD33 ekspresyonu ile iliﬂkili olmas› sayesinde tan›n›r; MI benzer bir immunfenotipe sahiptir, fakat miyeloperoksidaz içeri¤i aç›s›ndan en az›ndan minimal bir tepki verir (> %3 blast).
bM0:
olan granülositlerde sitoplazmik granüllerin ortaya ç›kmas›d›r. En ilkel (farkl›laﬂmam›ﬂ) miyeloblastalarda granül bulunmaz ve bu hücrelerin lenfoblastlardan ay›rt edilmesi zordur.
Miyelosit öncülü olarak tan›mlanabilen en erken hücrelerde
birincil (özgül olmayan) granüller bulunur ve bunlar WrightGiemsa boyamas›nda görece büyük, mor (azurofilik) granüller olarak görünürler. Hücre serisi promiyelosit evresine do¤ru olgunlaﬂ›rken birincil granüller çok artar ve çekirde¤i k›smen örtebilirler (ﬁekil 18-2A), fakat promiyelositik lösemisi
olan baz› hastalarda mikrogranüler morfoloji izlenebilir. Malign miyeloblast ve promiyelositlerde Auer cisimcikleri olarak adland›r›lan çubuk ﬂeklinde granüller de bulunabilir (bkz.
ﬁekil 18-2B). E¤er görülebiliyorsa, Auer cisimci¤i granülositik
KRON‹K M‹YELO‹D
LÖSEM‹ VE
M‹YELOPROL‹FERAT‹F
HASTALIKLAR
19
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
ltm›ﬂ yedi yaﬂ›ndaki bir kad›n hasta anemi tetkiki için
Trombosit say›s› - 60,000/μL
hasta son zamanlarda karn›nda ﬂiﬂkinlik meydana geldi¤ini ve kilo kayb› oldu¤unu ifade etmiﬂtir. Erken doydu¤undan dolay› yemeklerini bitiremedi¤ini de belirtmektedir.
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Asevk edilmiﬂtir. Giderek artan halsizlikten yak›nan
Birkaç y›l önce jinekologu kendisine kan say›m›n›n çok iyi
oldu¤unu, hematokritinin yüksek, lökosit say›s›n›n da
yükselme e¤ilimli oldu¤unu bildirmiﬂtir. Bu bulgular›n nedeni araﬂt›r›lmam›ﬂt›r. ‹ki olays›z gebelik öyküsü olan
hastan›n tromboz ve kanama öyküsü yoktur.
Fizik muayenede kaﬂektik ve soluk oldu¤u görülmüﬂtür. Kar›n muayenesinde hepatomegali ve belirgin splenomegali saptanm›ﬂ olup, dala¤›n alt kutbu pelvis giriﬂinde ele gelmektedir.
Tam kan say›m›: Hemoglobin - 7 g/dL/Hematokrit - %23
Lökosit say›s› - 3,500/μL (nötrofil yüzdesinde azalma d›ﬂ›nda lökosit formülü normaldir)
Kronik miyeloid lösemi (KML) ve miyeloproliferatif hastal›klar hematopoetik kök hücrenin klonal maligniteleridir. Akut
löseminin aksine, klinik seyirleri daha yavaﬂt›r, çünkü malign
hücreler hastal›¤›n kronik döneminde olgunlaﬂma yetene¤ini
korurlar. Birincil olarak tek bir hücre serisinin ço¤almas› olarak ortaya ç›ksalar bile, granülositik, eritrositik ve megakaryositik dizilerin kökenlerini ayn› anormal klondan ald›klar› gös-
Çok say›da “gözyaﬂ› hücresi” ve seyrek olarak çekirdekli eritrositler görülmüﬂtür. Lökosit say›s› azalm›ﬂ
görünmektedir, fakat morfolojik anomalileri yoktur.
Trombosit say›s› da azalm›ﬂt›r ve dev trombositler izlenmiﬂtir.
Sorular
• Bu olgunun hangi yönleri klinik hekimini rutin bir anemi tan› sürecinden ileri yönlendirir?
• Bu hastal›k kaç hematopoetik hücre dizisi ile ilgili görünmektedir?
• Baﬂka hangi laboratuvar tetkiklerinin yap›lmas› gerekir?
terilebilir. Bundan baﬂka, bu bozukluklar baﬂlang›çta veya
hastal›¤›n seyri s›ras›nda s›kl›kla birbirleriyle örtüﬂebilirler, bu
da klinik hekiminin hastal›¤›n s›n›fland›r›lmas› ve tedavisi konusunda güçlük yaﬂamas›na neden olabilir.
Miyeloproliferatif hastal›klar olarak s›n›fland›r›lan bozukluklar Tablo 19-1’de görülmektedir. Bu liste geleneksel olarak, kronik miyeloid lösemi, primer miyelofibroz, polisitemia
230
K I S I M II / L Ö K O S ‹ T B O Z U K L U K L A R I
TABLO 19-1 • Miyeloproliferatif hastal›klar›n
s›n›fland›r›lmas›
Kronik miyeloid lösemi (BCR/ABL pozitif)
Kronik miyeloid lösemi (BCR/ABL negatif)
Kronik nötrofilik lösemi
Primer miyelofibroz
Primer (esansiyel) trombositemi
Polisitemia vera (bkz. 13. Bölüm)
Kronik eozinofililk lösemi
Kronik miyelomonositik lösemi (KMML)
Juvenil kronik miyelomonositik lösemi
vera ve esansiyel trombositemiden oluﬂur. Fakat çok say›da
di¤er hastal›k miyeloproliferatif hastal›klar›n özelliklerini paylaﬂ›r. Önceden primer miyelodisplastik sendrom olarak s›n›fland›r›lm›ﬂ olan kronik miyelomonositik löseminin art›k miyeloproliferatif hastal›k spektrumuna dahil oldu¤u kabul edilmektedir. Ayr›ca, blast art›ﬂl› refrakter anemi gibi çeﬂitli displastik anemiler ve baz› aplastik anemi örnekleri de miyeloproliferatif hastal›klar›n özelliklerini paylaﬂ›rlar (bkz. 3. ve 9. Bölümler) Kronik eozinofilik lösemi de art›k iyi tan›mlanm›ﬂ
klonal bir hastal›k olarak kabul edilmektedir.
G SINIFLANDIRMA
Miyeloproliferatif hastal›klar›n klinik tan›s› morfolojik özellik kal›plar›na dayan›r (Tablo 19-2). Çeﬂitli bozukluklar›n
adlar› onlar›n morfolojik anomalilerini yans›t›r. Böylece KML
TABLO 19-2 • Miyeloproliferatif hastal›klar›n morfolojik
kal›plar›
Hastal›k
Morfolojik Özellikler
Kronik miyeloid
lösemi
Kemik ili¤i ve kanda
belirgin miyelosit art›ﬂ›
Mutlak bazofili
Normal veya artm›ﬂ trombosit say›s›
Megakaryosit art›ﬂ›
Primer miyelofibroz
miyeloid hücre serilerinin kontrolsüz art›ﬂ› ile nitelenirken,
esansiyel trombositemide belirgin bir megakaryosit art›ﬂ› ve
aﬂ›r› trombosit üretimi söz konusudur. Polisitemia vera (bkz.
13. Bölüm) bask›n özellik olarak kontrolsüz eritrosit üretimi
ile nitelenen bir klonal malignite örne¤idir. Fakat bu üç hastal›k baz› morfolojik özellikleri parylaﬂabildiklerinden tan›
güçleﬂebilir. Örne¤in, polisitemia vera hastalar›nda artm›ﬂ
granülosit ve trombosit say›lar› al›ﬂ›lmad›k bir bulgu de¤ildir.
Gerçekten de, trombosit say›s› 1 milyon/μL’yi aﬂarak esansiyel trombositemi hastalar›nda izlenenlere benzer düzeylere
yükselebilir.
Primer miyelofibroz genellikle hücre üretimi düzeylerinde
azalmayla ve de¤iﬂen anemi, lökopeni ve trombositopeni
kombinasyonlar›yla ortaya ç›kar. Miyelofibrozun ay›rt edilmesi aç›s›ndan kemik ili¤i histolojisi çok önemlidir. Retikülin
ve kollajen liflerinde dramatik bir art›ﬂla birlikte normal hematopoetik hücrelerin kayb› tan›n›n temelini oluﬂturur. Miyelofibroz de novo hastal›k olarak ortaya ç›kabildi¤i gibi, baﬂka
bir miyeloproliferatif hastal›¤›n bir parças› olarak da geliﬂebilir. O yüzden, morfolojik bulgular›n yorumu hastal›¤›n izledi¤i klinik seyirin ›ﬂ›¤› alt›nda yap›l›r.
G S‹TOGENET‹K ANAL‹ZLER
KML ve kronik eozinofilik lösemide sitogenetik analiz özellikle önemlidir. Morfolojik aç›dan anormal bir kromozom
olan Philadelphia (Ph1) kromozomu 30 y›ldan uzun bir süre önce keﬂfedilmiﬂ ve KML tan›s›nda kromozom analizi
kullan›m›nda bir dönüm noktas› olmuﬂtur. Gerçekte Ph1
kromozomu Abelson proto-onkojeninin kromozom 9’dan
kromozom 22’ye translokasyonudur (t9;22) ve bunun sonucunda BCR-ABL füzyon geni oluﬂur. (ﬁekil 19-1) Rekombinant füzyon geninin, BCR genindeki tam k›r›lma noktas›na (m-BCR, M-BCR ve μ-BCR) göre her biri farkl› bir protein ekspresyonu (s›ras›yla p190, p210 ve p230) ile birlik-
Normal
kromozomlar
Çekirdekli eritrositlerin ve
“gözyaﬂ› hücrelerinin” görüldü¤ü
orta dereceli- belirgin normositik anemi
Kemik ili¤i fibrozu
(retikülin ve kollajen art›ﬂ›)
Megakaryosit art›ﬂ›
KMML
Orta dereceli monosit art›ﬂ›
Kemik ili¤i ve kanda “blast”
formlar›n›n art›ﬂ›
Kemik ili¤i hiperplazisi ve
miyelomonosit öncüllerinde art›ﬂ
Normal eritrosit ve granülosit say›s›
Primer trombositemi
Trombosit say›s›nda belirgin art›ﬂ ve
kemik ili¤inde megakaryosit art›ﬂ›
Kronik eozinofilik
lösemi
Kanda ve kemik ili¤inde olgunlaﬂm›ﬂ ve
olgunlaﬂmam›ﬂ eozinofil say›s›nda
belirgin art›ﬂ
Philadelphia
kromozomu
t(9;22)
Translokasyon
ﬁEK‹L 19–1. KML’de BCR-ABL translokasyonu. KML’deki temel genetik
lezyon, normalde kromozom 9’da bulunan ABL onkojeninin kromozom
22’deki BCR genine translokasyonudur ve karyotipik anlamda Philadelphia
kromozumu olarak tan›n›r. Sonuçta ortaya ç›kan BCR-ABL gen ürünü hematopoetik kök hücrelerin malign dönüﬂümünde rol oynar.
NORMAL
LENFOPOEZ VE
LENFAT‹K S‹STEM
Normal lenfopoez konak savunmas›n›n zorunlu bir bileﬂenidir. Bu süreç, antikor üreten B hücrelerinin, hücre-arac›l›kl›
ba¤›ﬂ›kl›k iﬂlevlerini yerine getiren ve büyük ölçüde ba¤›ﬂ›kl›k
sisteminin düzenlenmesinden sorumlu olan T hücrelerinin
ve konak savunmas›nda enfeksiyonlara ve malignitelere karﬂ›
daha çok makrofaj benzeri bir rol üstlenen do¤al öldürücü
(natural killer) (NK) hücrelerinin ço¤almas›n› ve iﬂlevini
kapsar. Normal lenfopoezin anlaﬂ›labilmesi için kat›l›mc› hücre iﬂlevlerinin ve hastal›k durumlar›nda bu hücrelerin vermesi beklenen yan›tlar›n bilinmesi gerekir.
G LENFO‹D KÖK HÜCRELER
En önce gelen lenfoid kök hücre kemik ili¤indeki totipotent
kök hücre havuzundan türer. Fakat B hücreleri ve T hücreleri daha sonra di¤er lenfoid dokularda olgunlaﬂ›rlar. Öncül
hücreler kemik ili¤inden ayr›larak immunkompetan hücrelere dönüﬂecekleri timusa göç ederler. T hücresi kritik önem taﬂ›yan kendisiyle kendisinden olmayan› ay›rt etme yetene¤ini
timus ortam›nda kazan›r ve tümünün olmasa da, bir çok otoimmun hastal›¤a temel oluﬂturan geliﬂimsel hatalar bu dönemde ortaya ç›kar. Timustaki T hücre geliﬂiminin evreleri iyi
bilinir ve T hücre malignitelerinin s›n›fland›r›lmas›na iliﬂkin
klinik yaklaﬂ›m›n temelini oluﬂtururlar.
B hücre geliﬂimi kemik ili¤inde ve periferik lenfoid dokularda, lenf dü¤ümlerinde ve dalakta gerçekleﬂir. B hücre geliﬂiminin evreleri T hücrelerinde oldu¤u kadar iyi tan›mlanmam›ﬂt›r ve hücreler devaml›l›k gösteren bir de¤iﬂimle son
evre olan plazma hücresine dönüﬂürler. Antikor üretimi d›ﬂ›nda B hücreleri antijen sunucu hücre olarak da görev yaparlar. Bu hücreler çevredeki antijenlerin yerini belirleyip onlar› iﬂlemden geçirdikten sonra makrofajlar›n yapt›¤› gibi ba¤›ﬂ›kl›k sisteminin baﬂka hücrelerine sunarlar. Bu hücrelerin
geliﬂimi ve iﬂlevi düzenleyici T hücrelerinin kontrolü alt›nda-
20
d›r. O yüzden, ba¤›ﬂ›kl›k sistemi bozuklu¤una ba¤l› bir hastal›kla karﬂ›laﬂ›ld›¤›nda B hücrelerinden mi, yoksa T hücrelerinden mi kaynakland›¤›n›n anlaﬂ›lmas› zor olabilir, çünkü bu
iki sistem birbirinin içine geçmiﬂtir.
Ba¤›ﬂ›kl›k A¤›
“Ba¤›ﬂ›kl›k a¤›” ba¤›ﬂ›kl›k sistemi bozukluklar› ile ilgili
önemli bir kavramd›r. Ba¤›ﬂ›kl›k sisteminin hücreleri dahili
bir antijen (yani vücudun kendisinin bir bileﬂeni) ile harici bir
antijen (bir mutasyon veya transplantasyon sonucunda ortaya
ç›kan bir patojen veya molekül) aras›nda temel bir ayr›m yapmazlar. Ba¤›ﬂ›kl›k hücreleri vücutta proteinler, karbonhidratlar ve daha az oranda lipidler de dahil olmak üzere bütün
kimyasal yap›lar› tan›rlar. Buna ba¤›ﬂ›kl›k hücrelerinin kendi
bileﬂenleri ve ürünleri de dahildir. Fakat “ba¤›ﬂ›kl›k a¤›”: kendi-antijenlerini tan›yan hücrelerin bask›land›¤›, fakat ortadan
kald›r›lmad›¤›, yabanc› antijenleri tan›yan hücrelerin de uyar›ld›¤›, fakat bask›n hale gelmelerine izin verilmedi¤i bir sistem olarak dengelenmiﬂtir. Bu nedenle, ba¤›ﬂ›kl›k sistemi birbirinin içine geçmiﬂ geribildirim sistemleri taraf›ndan kontrol
edilen dengeli bir pozitif ve negatif etkileﬂim a¤› olarak kabul
edilebilir (ﬁekil 20-1).
Ba¤›ﬂ›kl›k a¤›n› kontrol eden ilkeleri anlamam›za ve iﬂlevi
ile ilgili baz› net örnekleri bilmemize ra¤men, tam olarak tarif
edilmesi oldukça karmaﬂ›kt›r. Otoimmunite, ba¤›ﬂ›kl›k sisteminin gerekli, hatta kritik bir parças›d›r. Normal dengenin bozulmas›, yani kontrolsüz bir otoimmunitenin ortaya ç›kmas›, hücrelerin yabanc› bir antijeni tan›ma yetene¤inin bask›lanmas› veya bir ya da daha fazla say›da lenfosit klonunun kontrolsüz ço¤almas› durumunda hastal›klar ortaya ç›kar. Bununla birlikte,
hastal›klarla ilgili olarak “çok fazla supresör hücre varl›¤›” ya da
“ çok az yard›mc› hücre varl›¤› “ gibi basit aç›klamalar yap›lmas› büyük kuﬂkuyla karﬂ›lan›r, çünkü bunlar ba¤›ﬂ›kl›k iﬂlevi bozuklu¤unun tam klinik görünümünü temsil etmezler.
K I S I M II / L Ö K O S ‹ T B O Z U K L U K L A R I
246
Antijen
Antijen güdümlü
klonal
olgunlaşma
İdiyotip
İdiyotipanti-idiyotip
etkileşimi
Antijenden bağımsız
klonal olgunlaşma
Anti-idiyotip
antijene benzer
Anti-anti-idiyotip
ﬁEK‹L 20–1. “Ba¤›ﬂ›kl›k a¤›.” Ba¤›ﬂ›kl›k a¤› antijene ve birbirlerine özgül olan,
karﬂ›l›kl› etkileﬂen bir hücre kaskad›ndan meydana gelir. Antijene yan›t veren
ilk hücre kendisi de di¤er hücreler için antijenik olan bir antikor yarat›r. Bu
antikorun idiyotipi, antijenik olarak orijinal antijene benzeyen “anti-idiyotip”
antikor üretimini uyar›r. Bu etkileﬂim serisi devam ederek ba¤›ﬂ›kl›k sistemini kontrol eden dengeli bir uyar›c› ve bask›lay›c› etkileﬂim a¤›n›n oluﬂumuyla
sonuçlan›r.
Lenfoid Hücre Geliﬂimi
Ba¤›ﬂ›kl›k sistemi geliﬂiminde di¤er önemli bir kavram da
onun do¤rusal bir süreç olmad›¤›d›r. Eritrosit ve granülosit
üretimi normalde, daha az olgunlaﬂm›ﬂ bir hücreye geri dönüﬂün ve ba¤›ms›z bir klonal art›ﬂ olana¤›n›n olmad›¤›, tan›nabilir bir olgunlaﬂma ad›mlar› serisi ile nitelenir. Fakat
bu lenfoid hücreler için geçerli de¤ildir. B ve T hücreleri 3
boyutlu bir geliﬂim tarz›n› benimserler (ﬁekil 20-2). Bununla birlikte, miyelositlerden farkl› olarak, geliﬂmekte olan
lenfoid hücreler bir gen yeniden düzenlenmesi süreci sonucunda kendilerini geniﬂ bir antijen çeﬂitlili¤ine yan›t verebilecek ﬂekilde programlayabilirler. Bu da özgül bir antijeni
tan›ma ve tepki verme yetene¤ine sahip lenfosit klonlar›n›n
ortaya ç›kmas›yla sonuçlan›r. Bu hücreler antijenle her karﬂ›laﬂt›klar›nda uyar›l›r ve olgunlaﬂm›ﬂ bir humoral ve hücresel ba¤›ﬂ›kl›k yan›t› için tipik bir ço¤alma ve farkl›laﬂma
sürecine girerler.
Bu karmaﬂ›k ço¤alma ve farkl›laﬂma kal›b› bir lenfoid hücrenin geçmiﬂ ve gelece¤inin yaln›zca morfolojisine göre belirlenmesini zorlaﬂt›r›r. Örne¤in, etkinleﬂmiﬂ ve ço¤almakta olan
bir T hücresi daha önce hiç antijenle karﬂ›laﬂmam›ﬂ, fakat antijene tepki veren hücrelerin art›ﬂ›n›n normal seyri s›ras›nda
ço¤almakta olan bir hücre olabilir. Di¤er yandan, antijenle yeni karﬂ›laﬂm›ﬂ ve programlanm›ﬂ sitotoksik efektör ve bellek
hücrelerinin meydana gelmesini sa¤lamak için ço¤alan bir
hücre de olabilir. Veya onkojenik mutasyona u¤ram›ﬂ ve bir
lenfoma oluﬂturma yolundaki bir hücre de olabilir. Bu durumlar›n her birinde böyle bir hücreyi blast olarak adland›r›r
ve günümüzde elimizde olan morfolojik, immunolojik ve sitogenetik araçlarla bu çeﬂitli olas›l›klar› birbirlerinden ay›rt
edemezdik. Bir hastal›¤›n klinik olarak selim veya habis olarak tan›mlanabilmesi için bütün hastal›k kal›b›n›n incelenmesi gerekir.
Çeşitlilik
oluşumu
Zaman
ﬁEK‹L 20–2. Lenfosit geliﬂimi. B ve T hücreleri çok boyutlu bir yol izleyerek geliﬂirler. ‹lk düzlemde bu, lenfoid hücre öncüllerinde gerçekleﬂen ve çeﬂitlilik gösteren bir ba¤›ﬂ›kl›k yan›t› birikiminin oluﬂmas›yla sonuçlanan sürekli bir gen yeniden düzenlenme sürecidir. Bu süreç fetusta baﬂlar ve yaﬂam
boyunca devam eder. Hücrelerde yeni özgüllükler meydana geldikçe, geliﬂimleri antijenden ba¤›ms›z klonal olgunlaﬂma düzlemine geçer ve bu süreç
özgül bir antijeni tan›may› sa¤layan ayn› özgüllükle donanm›ﬂ bir hücre klonunun üretilmesiyle sonuçlan›r. Belirli bir özgüllü¤ü olan hücrelerin tümü ayn› antijen-reseptörü moleküllerine sahip olmalar›na ra¤men, bu düzlemdeki
olgunlaﬂma evrelerine ba¤l› olarak di¤er yönlerden farkl› olabilirler. Son olarak, belirli bir klonun hücreleri özgül antijenle karﬂ›laﬂt›klar› zaman yeni bir
düzlemde olgunlaﬂmaya baﬂlarlar, bu da ba¤›ﬂ›kl›k sisteminin tam olarak farkl›laﬂm›ﬂ hücrelerinin (B hücreleri söz konusuysa plazma hücreleri; ve efektör
T hücreleri) ve bellek hücrelerinin oluﬂmas› ile sonuçlan›r. Antijen güdümlü
klonal geniﬂleme giderek azal›rken, bellek hücreleri sa¤ kal›rlar ve antijenin
yeniden ortaya ç›kmas› durumunda ikincil yan›t› oluﬂturabilirler.
G LENFO‹D BÜYÜME FAKTÖRLER‹
Günümüzde lenfosit geliﬂimini ve iﬂlevini düzenleyen çeﬂitli
büyüme faktörleri (interlökinler) tan›mlanm›ﬂt›r. Bu interlökinlerin kesin düzenleyici rolleri hâlâ tan›mlanmam›ﬂt›r. Bu
moleküllerin lenfosit geliﬂimini kontrol etmek üzere karmaﬂ›k
ve birbirleriyle örtüﬂen yollar izledikleri aç›kt›r. Baz› durumlarda interlökinler (interlökin-3’ün miyelosit ve eritrosit üretiminde de rol oynamas› gibi) di¤er hücre dizilerini de etkileyebilirler. Bu nedenle aﬂa¤›da yer alan aç›klamalar kapsaml›
olmay›p, yaln›zca bu büyüme faktörlerinin baz›lar›n›n hücre
geliﬂimi ve iﬂlevi ile ilgili rolleri ile ilgili örnekler verilmesi
amaçlanm›ﬂt›r.
‹nterlökin-1
‹nterlökin-1 (IL-1) farkl› hücre tipleri taraf›ndan üretilir ve
akut ve kronik enflamasyonun parças› olarak geniﬂ bir etki çeﬂitlili¤ine sahiptir. Örne¤in, IL-1 timosit ve fibroblast ço¤al-
LENFOPEN‹ VE
BA⁄IﬁIKLIK
YETERS‹ZL‹⁄‹
21
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
irmi üç yaﬂ›nda bir kad›n tekrarlayan sinüzit epizodla-
Yr›, 17 yaﬂ›nda geçirilmiﬂ bir pnömokok pnömonisi öy-
küsü ve bir y›ldan uzun süredir devam eden kronik prodüktif öksürük yak›nmas› ile baﬂvurmuﬂ olup, birkaç kez
antibiyotik kullanm›ﬂ olmas›na ra¤men öksürü¤ünün geçmedi¤ini belirtmektedir. Hasta son 6 ay içinde 5 kilo kaybetmiﬂ olup, kendisini kronik olarak hasta hissetmektedir. Son dört y›l içinde en az 5 farkl› erkekle korunmas›z
cinsel birlikteli¤i oldu¤unu belirtmektedir.
Fizik muayenesinde ateﬂi oldu¤u saptanan hastan›n yaﬂam belirtileri normaldir, fakat d›ﬂ görünüﬂünden beslenmesinin ve genel durumunun bozuk oldu¤u anlaﬂ›lmaktad›r.
Boyunda ele gelen, hafifçe büyümüﬂ a¤r›s›z lenf dü¤ümleri
saptanm›ﬂ ve hepatomegalinin eﬂlik etmedi¤i bir splenomegali tespit edilmiﬂtir. Oskültasyonda her iki akci¤erin alt k›s›mlar›nda belirgin ronkus ve raller duyulmuﬂ, plevra s›v›s› veya konsolidasyon lehinde bulgu saptanmam›ﬂt›r. El parmaklar›nda hafif çomaklaﬂma mevcuttur. Rutin tam kan say›m› yap›lm›ﬂ ve akci¤er grafisi çekilmiﬂtir.
Uyarlanabilir (T ve B hücreleri) ve do¤uﬂtan gelen (NK hücreleri, makrofajlar ve miyeloid efektör hücreler) ba¤›ﬂ›kl›k
bileﬂenlerinden oluﬂan ba¤›ﬂ›kl›k sistemi (ﬁekil 20. Bölüm)
dikkatle dengelenmiﬂ ve karﬂ›l›kl› etkileﬂimlerin söz konusu oldu¤u bir sistemdir, bu nedenle ba¤›ﬂ›kl›k iﬂlevinin herhangi bir bozuklu¤u patojenlere karﬂ› savunman›n bozulmas›, otoimmunite ve artm›ﬂ bir malignite riski ile iliﬂkili
olabilir.
Yap›sal ve primer ba¤›ﬂ›kl›k yetersizlikleri, ço¤unlukla süt çocuklar›n› etkileyen görece nadir bozukluklard›r. ‹nsan ba¤›ﬂ›kl›k yetersizli¤i virüsü (HIV) enfeksiyonunun ortaya ç›kmas›ndan beri edinsel ba¤›ﬂ›kl›k yetersizli¤i daha
Tam kan say›m›: Hematokrit - %33/Hemoglobin - 11 g/dL
MCV - 93fL MCH - 31 pg MCHC - 33 g/dL
Lökosit say›s› - 10,900/μL
Lökosit formülü: Nötrofiller - 7,500/μL
Lenfositler - 2,450/μL
Monositler - 850/μL
Eozinofiller - 100/μL
Trombositler - 35,000/μL
Akci¤er grafisi - Her iki alt lobda
nonspesifik skarlar. Konsolidasyon ve
plevra s›v›s› yok.
Sorular
• Hastan›n öyküsü ve fizik muayenesi belirli bir tan›y›
düﬂündürmekte midir?
• Tam kan say›m›nda hangi anomaliler bulunmaktad›r?
• Baﬂka hangi tetkikler istenmelidir?
bask›n bir konuma gelmiﬂtir. HIV tan›s› ve onunla iliﬂkili yaﬂam› tehdit eden komplikasyonlar›n (AIDS) tedavisi t›bb›n
bir çok alan›n›n baﬂl›ca u¤raﬂlar›ndan biri haline gelmiﬂ
olup, buna hematoloji de dahildir. Edinsel ba¤›ﬂ›kl›k
yetersizli¤i durumuna iliﬂkin erken ipuçlar›ndan biri mutlak
lenfopeni geliﬂimidir. Bununla birlikte, hastalarda normal,
hatta yüksek lenfosit say›s› varl›¤›nda bile derin ba¤›ﬂ›kl›k
bozukluklar› bulunabilir.
G NORMAL LENFOS‹T K‹NET‹⁄‹
Lenfosit geliﬂim yollar› 20. Bölümde ayr›nt›l› olarak ele al›nm›ﬂt›r. Lenfositler kemik ili¤indeki öncül hücrelerden köken
B Ö L Ü M 21 / L E N F O P E N ‹ V E B A ⁄ I ﬁ I K L I K Y E T E R S ‹ Z L ‹ ⁄ ‹
TABLO 21-1 • Kanda lenfosit alt kümelerinin normal da¤›l›m›
Alt küme
Yüzde
Lenfositler
Mutlak Say› (hücre/μL)
1,500-4,000
T hücreleri
65-75
1,300-1,500
B hücreleri
10-15
200-300
NK hücreleri
10-20
200-400
CD4 T hücreleri
35-45
700-900
CD8 T hücreleri
30-40
600-800
al›r ve lenfoid organlarda (T hücreleri timus ve lenf dü¤ümlerinde; B hücreleri kemik ili¤i ve lenf dü¤ümlerinde) geliﬂirler.
Dolaﬂ›mdaki lenfositler bütün lenfositleri de¤il, daha çok özgül nedenlerle dolaﬂ›mda bulunan belirli alt kümeleri temsil
ederler (Tablo 21-1).
Kanda bulunan lenfositler büyük oranda, kan, lenf dü¤ümleri, dokular ve lenf damarlar› aras›nda dolaﬂan T hücrelerinden (%70-80) meydana gelirler. Bu hücreler lenf dü¤ümlerinde bulunan özelleﬂmiﬂ postkapiller venüllerden ç›karak kandan ayr›l›r, lenf dü¤ümünün içinden geçer ve lenfatik damarlar arac›l›¤›yla tekrar geri dönerler. T hücreleri
vücutta perivasküler dokularda da bulunurlar; bu hücreler
normal koﬂullarda aylar, hatta y›llarca yaﬂayabilirler. Ba¤›ﬂ›kl›k sistemindeki rollerinin, belirli bir antijene karﬂ› geliﬂen ba¤›ﬂ›kl›¤›n bütün vücuda yay›lmas› oldu¤u düﬂünülmektedir.
Kanda B hücre oran› çok daha düﬂüktür (%10-15) ve bu
hücreler T hücreleri gibi dokularda dolaﬂt›klar› izlenimini
vermemektedir. Kanda bulunan B hücrelerinin ço¤unun farkl› bir B hücresi s›n›f›na ait oldu¤u yönünde kan›tlar bulunmakla birlikte bu henüz kesinleﬂmemiﬂtir. B hücreleri lenf dü¤ümündeki hücrelerin yaklaﬂ›k %50’sini meydana getirdiklerinden, dolaﬂ›mdaki az say›da B hücresi muhtemelen özel bir
amaca hizmet etmektedir. Kandaki B hücreleri otoimmünite
ile iliﬂkilendirilen CD5+ hücreleri de içerir. B hücreleri de, T
hücreleri gibi, görece uzun ömürlüdür ve tam olarak plazma
hücrelerine farkl›laﬂt›klar› zaman art›k dolaﬂ›mda de¤il lenfoid dokularda ve kemik ili¤inde bulunurlar.
Natural killer (NK) hücreleri (dolaﬂ›mdaki lenfositlerin
%10-15’i) makrofajlar›n baz› özelliklerini paylaﬂ›rlar ve T
hücrelerininkine benzer antijenlere ve iﬂlevlere sahiptirler. Bu
hücreler T ve B hücrelerininkinden daha az antijene-özgül bir
ba¤›ﬂ›kl›k tipine arac›l›k ediyor olduklar› izlenimini vermekte
olup, ba¤›ﬂ›kl›k belle¤ine de sahip de¤ildirler. Bu hücrelerin T
ve B hücrelerinden daha ilkel olduklar› düﬂünülebilir. Bununla birlikte, NK hücreleri viral enfeksiyonlara ve baz› tümörlere karﬂ› baﬂl›ca konak savunma mekanizmas›n› meydana getiriyor olduklar› izlenimini vermektedir. A¤›r NK iﬂlev bozuklu¤u olan çok az hastan›n saptanm›ﬂ olmas›, bu hücrelerin konak savunmas›ndaki öneminin ifadesi olabilir. NK hücrelerinin yaﬂam süresi ve dolaﬂ›m kal›plar› iyi bilinmemektedir.
G KL‹N‹K ÖZELL‹KLER
Tekrarlayan enfeksiyon epizodlar›n›n olmas› durumunda genellikle anlaml› bir lenfopeni veya lenfosit iﬂlev bozuklu-
259
¤undan kuﬂkulan›l›r. Pyojenik, gram pozitif bakteri enfeksiyonlar› hipogamaglobulineminin eﬂlik etti¤i veya etmedi¤i bir
antikor üretim bozuklu¤unu düﬂündürürler. Karmaﬂ›k bir
bakteriyel antijene özgül olsa bile, bir antikor genellikle dolaﬂ›mdaki antikorlar›n %10’undan çok daha az›n› oluﬂturdu¤undan, toplam immunglobulin düzeyini ölçmek suretiyle
özgül antikor üretim bozuklu¤unu saptamak güçtür. Gerçekte, ço¤u ba¤›ﬂ›kl›k yetersizli¤i formunda di¤er immunglobulin
düzeylerinin yükselmesine yol açan bir geribildirim mekanizmas›n›n devreye girmesiyle hastalarda yüksek immunglobulin
düzeyleri de ölçülebilmektedir.
Tekrarlayan viral, fungal ve di¤er f›rsatç› enfeksiyon
epizodlar› T hücre say›s›nda veya iﬂlevinde bir bozukluk oldu¤unu düﬂündürür. Herhangi bir antijene tepki veren T hücrelerinin say›s› toplam T hücre havuzunun çok küçük bir bölümünü oluﬂturur ve böylece lenfopeni veya herhangi bir T hücre alt kümesindeki azalma derin T hücre bozukluklar›n› yans›tmayabilir. Bu nedenle ba¤›ﬂ›kl›k yetersizli¤i oldu¤undan
kuﬂkulan›lan bir hastada klinik de¤erlendirme, enfeksiyonlar›n do¤as› ve s›kl›¤› ile ilgili ayr›nt›l› bir t›bbi öyküye, olas› bir
genetik bozuklu¤u ayd›nlatmaya yönelik aile öyküsüne ve bir
lenfoproliferatif bozuklu¤a iﬂaret eden semptom ve belirtiler
aç›s›ndan yap›lacak dikkatli bir muayeneye dayanmal›d›r.
Laboratuvar ‹ncelemeleri
Bu hastalar›n laboratuvar incelemeleri rutin tam kan say›m› ve
lökosit formülünü, kandaki baﬂl›ca lenfosit alt kümelerinin
ölçümünü ve baﬂl›ca immunglobulin s›n›flar›n›n nicel ölçümlerini kapsamal›d›r. Kanda lenfosit alt kümelerinin da¤›l›m› ve
her bir alt kümedeki mutlak hücre say›s› Tablo 21-1’de gösterilmiﬂtir. Lenfosit say›s›n›n 1,500/ μL’nin alt›nda olmas› mutlak lenfopeni olarak adland›r›l›r. Fakat toplam lenfosit say›s›
normal olsa bile, bir veye daha fazla lenfosit alt kümesinin eksikli¤i anlaml› bir ba¤›ﬂ›kl›k yetersizli¤ine yol açabilir.
Baﬂl›ca immunglobulin s›n›flar›n›n (IgG, IgM, IgA) toplam
düzeylerinin ölçülmesi ba¤›ﬂ›kl›k yetersizli¤inin saptanmas›
aç›s›ndan görece duyars›zd›r. Ba¤›ﬂ›kl›k sisteminin özgül antikor oluﬂturma yetene¤inin daha duyarl› bir ölçüsü hastan›n
karﬂ›laﬂm›ﬂ oldu¤u bilinen antijenlere karﬂ› üretilmiﬂ antikorlar›n miktar› belirlenerek elde edilebilir. Bu, bilinen enfeksiyon etkenlerine (Candida, kabakulak, rubella, Epstein-Barr,
herpes veya sitomegalovirüs) karﬂ› geliﬂen antikor titrelerini
veya aktif ba¤›ﬂ›klama (Pneumovax, tetanoz toksoidi, hepatit
B) öncesinde ve sonras›ndaki antikor titrelerini ölçerek yap›labilir.
T hücre iﬂlevinin laboratuvar de¤erlendirmesi mevcut
laboratuvar hizmeti düzeyine ba¤l› olacakt›r. Candida veya
PPD gibi antijenlerle yap›lan deri testleri kullan›labilir, fakat
bunlar›n yorumlanmas› çok özneldir ve yan›tl›l›¤›n olmamas› özgül bir ba¤›ﬂ›kl›k bozuklu¤undan çok enflamatuar yan›t›n genel olarak bask›lanm›ﬂ oldu¤una iﬂaret ediyor olabilir.
T hücrelerinin fitohemagluttinin gibi mitojenlere, tetanoz
toksoidi gibi çözünebilir antijenlere veya allojeneik T hücrelerine (karma lenfosit say›n›t) yan›t olarak geliﬂen in vitro
ço¤alma yetene¤i T hücre iﬂlevinin daha nicel ve
tekrarlanabilir bir ölçüsüdür. T hücrelerinin in vitro karﬂ›laﬂma sonras›nda allojeneik hücreleri imha edebilme yetene¤i (hücre arac›l›kl› lenfoliz olarak adland›r›l›r) onlar›n anti-
KRON‹K
LENFOS‹T‹K
LÖSEM‹ VE
D‹⁄ER LÖSEM‹K
LENFOPROL‹FERAT‹F
HASTALIKLAR
22
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
nceden sa¤l›¤›n›n yerinde oldu¤unu ifade eden 68
Öyaﬂ›nda bir erkek hasta son zamanlarda ortaya ç›kan
belirgin halsizlik ve nefes darl›¤› yak›nmas›yla baﬂvurmuﬂtur. Enfeksiyon s›kl›¤› art›ﬂ› ve kanama e¤ilimi öyküsü olmayan hasta ailesinde de herhangi bir hematolojik hastal›k bulunmad›¤›n› ifade etmiﬂtir. Soluk görünümlü olan
hastan›n fizik muayenesinde, boyun, koltuk alt› ve kas›k
bölgelerinde çok say›da, sert, a¤r›s›z ve serbest hareket
ettirilebilen lenf dü¤ümü saptanm›ﬂt›r. Karaci¤er ve dalak
palpe edilememiﬂtir.
Tam kan say›m›: Hematokrit - %18/Hemoglobin - 6 g/dL
MCV - 88 fL MCH - 33 pg MCHC - 36 g/dL
Lökosit say›s› - 20,500/μL
Trombosit say›s›: 30,000/μl
Lökosit formülü:
Nötrofiller - %18
Lenfositler - %80
Monositler - %1
Eozinofiller - %1
Retikülosit say›m› - %14
Retikülosit indeksi - 3
Coombs testi - pozitif
Sorular
• Kan incelemelerinde hangi anomaliler saptanm›ﬂt›r?
• Hangi ileri laboratuvar tetkikleri istenmelidir?
B Ö L Ü M 22 / K R O N ‹ K L E N F O S ‹ T ‹ K L Ö S E M ‹ V E
D‹⁄ER LÖSEM‹K LENFOPROL‹FERAT‹F HASTALIKLAR
Bat› ülkelerinde en çok görülen lenfoproliferatif bozukluk B
hücreli kronik lenfositik lösemidir (KLL). Bununla birlikte,
kendisini lösemik bir bileﬂenle belli eden ve KLL’den ay›rt
edilmesi gereken di¤er baz› lenfoproliferatif bozukluklar da
vard›r. Çeﬂitli lenfoproliferatif bozukluklar›n anlaﬂ›lmas› ve
teﬂhis edilebilmesi için 20 ve 21. bölümlerde tan›mlanan normal lenfosit alt kümelerinin bilinmesi gerekir.
G B HÜCREL‹ KRON‹K LENFOS‹T‹K
LÖSEM‹
B hücreli KLL’nin tipik olarak uzun bir seyri vard›r ve o yüzden lenfoproliferatif bozukluklar›n en az “malign” olan› olarak kabul edilir. B hücreli KLL hemen her zaman yaﬂl› eriﬂkinlerde görülür (ortanca yaﬂ 65-68; hastalar›n %90’› 40 yaﬂ›n üzerindedir). KLL çeﬂitli toplumlarda farkl› genetik ve
çevresel etkiler ile iliﬂkilidir. Amerika Birleﬂik Devletlerinde beyaz ›rka mensup erkek ve kad›nlarda KLL insidans› s›ras›yla 5 ve 2.5: 100,000’dir. Buna karﬂ›l›k, B hücreli KLL
Asya kökenlilerde (uzun y›llar önce ABD’ye göçmüﬂ olanlar
da dahil) çok enderdir. Yeni çal›ﬂmalarda KLL’deki klonal B
hücre ço¤almas›n›n baﬂlat›lmas›nda etkili olan genetik faktörlerle günümüze de¤in tan›mlanamam›ﬂ olan çevresel faktörler aras›ndaki etkileﬂimler araﬂt›r›lm›ﬂt›r. Avrupa toplumlar›nda, KLL klonlar›ndaki immunglobulin genlerinin de¤iﬂken (variable-V), çeﬂitlilik (diversity-D) ve ba¤lanma (joining- J) bölgelerinin rekombinasyon süreci esnas›nda seçilen de¤iﬂken a¤›r zincir (IgVH) genlerinin do¤as›n›n, özgül
poliklonal hücrelerde s›kl›kla saptanan IgVH’lerden farkl› oldu¤u gösterilmiﬂtir.
KLL’nin baﬂl›ca klinik belirtisi dolaﬂ›mdaki lenfosit say›s›n›n artmas›d›r. KLL hastalar›nda, çok hafiften yo¤un tutuluma kadar de¤iﬂen derecelerde lenfadenopati bulunabilir.
Lenfosit belirteçi incelemeleri giderek daha yayg›nlaﬂt›¤›ndan KLL art›k daha erken teﬂhis edilebilmekte ve daha genç
hastalarda da saptanabilmektedir. Gerçekte, di¤er yönlerden
normal olan, kan say›mlar› normal s›n›rlarda olan (<5,000
lenfosit/μL) 40 yaﬂ üzeri bireylerin %3-4’ünde, 60 yaﬂ üzeri
bireylerin ise %5.1’inde B hücreli KLL’nin karakteristik yüzey belirteçlerine (CD19, CD20 ve CD5 pozitif) sahip olan
ufak klonal B hücre topluluklar› saptanabilmektedir. KLL
hastalar›n›n ailelerinde, dolaﬂ›mdaki ufak monoklonal KLL
B hücre toplulu¤u s›kl›¤›n›n daha da yüksek olmas› (~%13),
kal›tsal bir yatk›nl›¤› düﬂündürmektedir. Fakat bu durum
aile üyeleri aras›nda gerçek klinik hastal›k insidans›nda karﬂ›laﬂt›r›labilir bir art›ﬂ meydana gelmesiyle sonuçlanmaz.
Tekrarlayan antijenik uyar› gibi di¤er bir uyar›n›n da varl›¤›
gereklidir.
KLL ile küçük hücreli lenfositik lenfoma aras›ndaki
ay›r›m büyük ölçüde semantiktir. Dolaﬂ›mda belirgin lenfosit
art›ﬂ› olup, daha az lenfadenopatisi olan hastalar KLL hastas›
olarak de¤erlendirilirken, belirgin lenfadenopati ve/veya monoklonal CD19+ CD5+ B hücreli tümör kütlesi ve normale yak›n bir lökosit say›s› saptanan hastalar da küçük hücreli lenfoma hastas› olarak belirlenirler. Lenf dü¤ümü biyopsisinde
“küçük hücreli” veya “ diffüz iyi farkl›laﬂm›ﬂ” lenfositik lenfoma görülür (bkz. 23. Bölüm). Fakat, lenfosit say›s› normal olsa bile, bu tip hastalarda dolaﬂ›mda CD19+ CD5+ lenfoma
269
hücreleri saptanabilir ve böylece onlarda küçük hücreli lenfoma/KLL bulundu¤u söylenebilir. Klinik aç›dan, doku lenfomas› olan hastalarla yaln›zca kronik lösemisi olan hastalar aras›nda az fark vard›r ve bunlar ayn› hastal›¤›n farkl› ortaya ç›k›ﬂ biçimleri olarak kabul edilmelidirler.
KLL önemli immunolojik ve hematolojik anomalilerle de
ortaya ç›kabilir. En s›k görülen tablo B veya T hücre kökenli ba¤›ﬂ›kl›k yetersizli¤i olup, tekrarlayan enfeksiyonlar, otoimmun hemolitik anemi veya trombositopeni ve daha nadiren
de saf eritrosit aplazisi ile sonuçlanabilir. O yüzden, bu tip bozuklu¤u olan hastalarda ay›r›c› tan›da KLL akla gelmeli ve kan
say›mlar› ve lenfosit belirteçlerinin yard›m›yla do¤rulanmal›
veya d›ﬂlanmal›d›r. Dolaﬂ›mdaki lenfosit say›s› normal olup,
bu hücrelerin büyük ölçüde KLL hücreleri oldu¤u hastalarla
karﬂ›laﬂ›lmas› nadir de¤ildir.
Klinik Özellikler
B hücreli KLL s›kl›kla di¤er yönlerden asemptomatik bir bireyde yap›lan rutin kan say›m› neticesinde ortaya ç›kar›l›r. B
hücreli KLL hastalar›nda halsizlik, kolay yorulma, kilo kayb›
ve gece terlemesi gibi özgül olmayan semptomlar da bulunabilir. Semptomlar genel tümör yüküyle korelasyon gösteriyor gibi görünmektedir. Semptomatik hastalarda fizik muayenede hemen daima yayg›n lenfadenopati, splenomegali ve baz› olgularda tonsil büyümesi saptan›r. Lenf dü¤ümleri tipik
olarak a¤r›s›z , çok say›da , hafif-orta derecede büyümüﬂtür,
palpe edilebilen bütün bölgelerde saptanabilirler ve çevre dokuya yap›ﬂ›k de¤ildirler. KLL daha agresif bir form olan büyük hücreli lenfomaya (Richter dönüﬂümü) dönüﬂmedi¤i sürece, önemli lenf dü¤ümü büyümeleri bile bas› semptomlar›na neden olmazlar.
Dolaﬂ›mdaki B hücre say›s› art›ﬂ› klinik görünümle korelasyon göstermez. Ço¤u KLL hastas› dolaﬂ›mda büyük
miktarlarda lenfosit bulunmas›na ra¤men semptomsuzdur.
Lenfositoz 100,000-300,000/μL düzeyinde olsa bile hiçbir
zaman mikrodolaﬂ›msal lökostaza yol açmaz ve di¤er hematopoetik hücre serilerinin üretimini etkilemez. Anemi,
trombositopeni ve nötropeni daha çok hastal›¤›n kemik ili¤inde ilerlemesi, otoimmun komplikasyonlar, hipersplenizm veya tedavinin yan etkileri gibi faktörlere ba¤l› olarak
ortaya ç›kar.
B hücreli KLL hastalar›nda ba¤›ﬂ›kl›k yetersizli¤inin
semptomlar› da ortaya ç›kabilir. Hastalar›n yar›s›ndan ço¤unda görülebilen hipogamaglobulinemi bakteriyel pulmoner enfeksiyonlar›n oluﬂmas›yla sonuçlanabilir. T hücre eksikli¤i daha çok tedavinin bir sonucudur ve viral ve f›rsatç›
enfeksiyon riskinde art›ﬂla birliktedir (bkz. 21. Bölüm).
KLL’de, otoimmun trombositopeni, Coombs pozitif hemolitik anemi ve saf eritrosit aplazisi gibi otoimmun belirtiler
de s›k görülür.
Laboratuvar incelemeleri
B KLL’nin do¤ru tan›s› tam kan say›m›, kemik ili¤i incelemesi ve B hücrelerinin ak›m sitometri ile (flow cytometry) fenotiplendirilmesi ile koyulur. Tipik kan say›m›
kal›b›nda dolaﬂ›mdaki olgun görünümlü lenfosit say›s›n›n
5,000/μL’nin üzerine yükselmiﬂ oldu¤u, eritrosit, granülosit ve trombosit say›lar›n›n etkilenmemiﬂ veya çok az etki-
HODGK‹N DIﬁI
LENFOMALAR
23
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
K›rk alt› yaﬂ›nda bir erkek son zamanlarda sol koltuk alt›nda fark etti¤i a¤r›s›z bir kütlenin de¤erlendirilmesi iste¤iyle baﬂvurmuﬂtur. Hasta bu kütlenin son üç hafta
içinde giderek büyüdü¤ünü belirtmekteydi. Kilo kayb›,
ateﬂ veya titreme tarif etmeyen hasta kendini iyi hissetmekteydi ve geçirilmiﬂ bir hastal›k, hematolojik bir hastal›¤a iliﬂkin aile öyküsü mevcut de¤ildi.
Fizik muayenede hastan›n belirtti¤i 5-6 cm çap›ndaki
kütleye ek olarak, her iki koltuk alt›nda ve boyunda 1-2
cm büyüklü¤ünde çok say›da lenf dü¤ümü saptanm›ﬂt›r.
Hodgkin d›ﬂ› lenfomalar (HDL) B veya T hücrelerinin malin proliferasyonu ile nitelenen hastal›klard›r. Klinik aç›dan, lenfomalar genel olarak lenfoid sistemin (lenf dü¤ümlerinin, Waldeyer halkas›n›n, dalak, kan ve kemik ili¤inin)
tümörleri olarak ortaya ç›karlar. Fakat lenfositler do¤alar›
gere¤i heterojen olduklar›ndan ve bütün anatomik bölgelere eriﬂebildiklerinden HDL’lar merkezi sinir sistemi de dahil olmak üzere bütün organlar› tutabilirler. Klinik ve patolojik evrelendirme sistemlerindeki geliﬂmelere paralel olarak, spesifik NHL’nin kesin tan›s› ve hastal›¤›n seyrinin
öngörülebilmesi konusunda da büyük geliﬂmeler kaydedilmiﬂtir. Bu geliﬂmeler etkin tedavinin planlanabilmesini
de mümkün k›lm›ﬂt›r.
Lenfoma oluﬂumunun zemininde yatan etiyolojik mekanizmalar henüz bütünüyle anlaﬂ›lamam›ﬂt›r. Radyasyon, kimyasal maddeler, human T cell lymphotrophic virus type
Lenf dü¤ümleri a¤r›s›z, serbest olarak hareket ettirilebilen ve lastik k›vam›nda idi. Hepatosplenomegali ve ele
gelen abdominal kütle saptanmam›ﬂt›r; alt ekstremitelerde bilateral gode b›rakan ödem mevcuttur.
Hastan›n tam kan say›m› tamamen normaldir; kan
yaymas›nda anormal hücre saptanmam›ﬂt›r.
Soru
• Hangi tan›sal iﬂlemlerin yap›lmas› gereklidir?
[HTLV-1], hepatit C [HCV], Epstein-Barr virüsü gibi virüsler
ile Helicobacter pylori ve Campylobacter jejuni gibi bakterileri
kapsayan çevresel faktörler birçok HDL alt tipinde belirgin bir
rol oynamaktad›rlar. Bu durum en iyi HDL’lerde gözlemlenen
tekrarlayan genetik anomaliler (protoonkojenler, sinyal iletim
faktörleri, hücre döngüsü düzenlemesi ve apoptoz yollar›n› ilgilendiren translokasyon ve mutasyonlar) yard›m›yla gösterilebilir. Epigenetik faktörler HDL’da neredeyse kesin olarak bir
di¤er önemli etiyolojik mekanizmad›r. ‹nsidans›n artmas›, ba¤›ﬂ›kl›k yetersizli¤i durumlar›yla iliﬂkili olmalar› ve tedavideki
geliﬂmeler lenfomalarda kesin tan›n›n ve etkili tedavinin önemini art›rm›ﬂt›r. Son yirmi y›l içinde insidans iki kat›n üzerinde artm›ﬂt›r ve bu yaln›zca AIDS ile iliﬂkili B hücreli lenfomalara de¤il, muhtemelen çevresel kimyasal madde maruziyetinin artmas›na da ba¤l›d›r.
280
K I S I M II / L Ö K O S ‹ T B O Z U K L U K L A R I
HDL’ler genel olarak tedaviye çok iyi yan›t verirler ve
ço¤u olguda hekim hastas›na hem daha uzun bir sa¤kal›m süresi hem de daha iyi yaﬂam kalitesi sunabilmektedir. Ancak
agresif HDL’li hastalarda tam kür sa¤lanabilirken, yavaﬂ seyirli HDL’li hastalarda uzun bir sa¤kal›m süresine ra¤men hiçbir
zaman tam kür sa¤lanamamaktad›r.
Lenfoma hücreleri dolaﬂ›ma geçerek yaln›z lenfoid organlara de¤il vücudun her yerine herhangi bir bulgu vermeden ulaﬂabildi¤inden, evrelendirme, remisyon ve nüks kavramlar› solid tümörlere k›yasla çok daha zor olmaktad›r.
Lenfoma hücreleri giderek daha hassas yöntemlerle tespit edilebildi¤inden, önceden bölgesel hastal›¤› oldu¤u
düﬂünülen bireylerde s›kl›kla vücudun baﬂka yerlerinde de
bulunabildikleri gösterilebilmektedir. Benzer ﬂekilde, ola¤an kullan›lan kriterlere göre tam remisyonda olduklar› düﬂünülen hastalarda s›kl›kla lenfoma hücreleri tespit edilebilmektedir. HDL bazen remisyon ve aktivasyon dönemlerinin izlendi¤i bir seyir gösterebilmektedir. Bu hastalar genellikle, hafif ﬂikayetlerin bile ilerleme veya nükse iﬂaret
ediyor olabilece¤i kuﬂkusuyla, büyük bir dikkatle takip
edilmelidirler.
G SINIFLANDIRMA
Hodgkin d›ﬂ› lenfomalar›n s›n›fland›r›lmas›n› sa¤lamak ve tedavisine rehberlik etmek üzere y›llar içerisinde Rappaport,
Lukes-Collins, Lennert ve son olarak da International Working Formulation gibi çeﬂitli lenfoma s›n›fland›rmalar› geliﬂtirilmiﬂtir. Bu sistemler neredeyse tamamen morfolojik kriterlere dayan›rlar. Working Formulation’da farkl› olarak, çeﬂitli
lenfomalar klinik davran›ﬂlar›na göre düﬂük, orta ve yüksek
dereceli olarak s›n›fland›r›lm›ﬂt›r. ‹mmunolojik ve genetik
özelliklerin dahil edilmesiyle daha iyi tan›mlamalar›n yap›lmas› ve yeni belirteçlerin eklenmesi sa¤lam›ﬂ olup, Gözden
Geçirilmiﬂ Avrupa Amerika S›n›flamas› (Revised European
American Classification- REAL) son olarak da Dünya Sa¤l›k
Örgütü (WHO) s›n›flamas› yap›lm›ﬂt›r. Dünya Sa¤l›k Örgütü
s›n›flamas› Tablo 23-1’de özetlenmiﬂtir.
TABLO 23-1 • Lenfoma s›n›fland›rmas›
G TANI
HDL tan›s› lenfoid dokular›n normal yap›s›n› bozan veya lenfoid olmayan dokular› istila eden ya da bunlar›n her ikisini de
gerçekleﬂtiren klonal lenfoid hücrelerin tespit edilmesine dayan›r. Lenfoman›n erken evrede teﬂhis edilmesi ise daha güç
olabilir. Tek bir lenfositin yaln›zca morfolojisine bak›larak
malin olarak tan›mlanmas› zordur olas›l›kla da imkans›zd›r,
çünkü normal lenfositler normal immün cevab›n oluﬂumu sürecinde ço¤alma ve farkl›laﬂma sürecinde maliniteyi taklit
edebilen morfolojiye sahip olabilirler. Reaktif bir lenf dü¤ümünde malin lenfoma hücrelerine benzeyen aktive lenfositler
bulunurlar.
Bu nedenle, lenfoman›n kesin tan›s›n›n koyulabilmesi için
morfolojiyi oluﬂturan büyük bir hücre alan›n› göstermeye yetecek miktarda doku biyopsisinin al›nmas› gerekir. Kan, kemik ili¤i, vücut s›v›s› ve aspirat örneklerinin sitolojik incelemeleriyle lenfoma varl›¤›ndan kuﬂkulan›labilir, fakat tan›dan
emin olabilmek için hekimin tutulan lenfoid doku veya di¤er
dokulardan iyi bir cerrahi biyopsi al›nabilmesi her türlü çabay› göstermesi gerekir. Biyopsi için uygun çok say›da bölge
mevcutsa, kas›k ve koltuk alt› gibi s›kl›kla normal reaktif lenf
dü¤ümlerinin bulundu¤u bölgelerden kaç›n›lmas› gerekir.
Patoloji uzman›na kesin tan› için gereken örnekleri sa¤layabilmek amac›yla patolojik tan›da her zaman ilk planda cerrahi
biyopsi düﬂünülmelidir.
Klonaliteyi saptamaya yönelik immunolojik ve genetik testlerin kullan›ma girmesiyle birlikte kemik ili¤i ve
kan gibi birçok yerde klonal ve immunfenotipik aç›dan
anormal lenfositlerin saptanmas›yla kuvvetle lenfoma tan›s›na yönelinebilir, fakat klonalite mutlaka maliniteyi kan›tlamaz ve tek baﬂ›na prognozla ilgili bilgi sa¤lamaz. O yüzden yaln›z bu kriterlere dayanan bir tan› kuﬂkuyla karﬂ›lanmal› ve mümkünse doku düzeyinde do¤rulanmas› sa¤lanmal›d›r.
B Hücreli Neoplaziler
T Hücreli ve NK Hücreli
Neoplaziler
Öncül B Hücre Neoplazileri
Öncül T Hücreli Neoplaziler
B lenfoblastik lösemi/lenfoma
T lenfobastik lösemi/lenfoma
Blastik NK/T lenfoma
Olgun B hücreli neoplaziler
Olgun T hücreli neoplaziler
KLL/küçük lenfositik lenfoma
B hücreli prolenfositik lösemi
Lenfoplazmositik lenfoma
Splenik marjinal zon lenfomas›
Tüylü hücreli lösemi
Plazma hücreli miyelom
Kemikte soliter plazmositom
Kemik d›ﬂ› plazmositom
Ekstranodal marjinal zonda
Mukoza ile iliﬂkili dokunun
B hücreli lenfomas› (MALT)
Nodal marjinal zon B-hücreli
lenfoma
Folliküler lenfoma
Mantle hücreli lenfoma
Diffüz büyük B hücreli lenfoma
Mediastinal (timik) büyük
B hücreli lenfoma
‹ntravasküler büyük B hücreli
lenfoma
Primer efüzyon lenfoma
Burkit lenfoma/lösemi
T hücreli prolenfositik lösemi
T hücreli büyük granüler
lenfositik lösemi
Agresif NK hücreli lösemi
Eriﬂkin T hücreli lenfoma/lösemi
Ekstranodal NK/T hücreli
lenfoma, nazal tip
Enteropati-tip T hücreli lenfoma
Hepatosplenik T hücreli lenfoma
Deri alt› pannikülit benzeri
T hücreli lenfoma
Mycosis fungoides
Sezary sendromu
Anaplastik T hücreli primer
deri lenfomas›
Periferik T hücreli lenfoma,
belirlenmemiﬂ
Anjioimmunoblastik T hücreli
lenfoma
Malin potansiyeli belirsiz
Malign potansiyeli belirsiz
B hücre ço¤almalar›
Malign potansiyeli belirsiz
T hücre ço¤almalar›
Lenfomatoid granülomatoz
Transplantasyon sonras›
lenfoproliferatif bozukluk,
polimorfik
Lenfomatoid papüloz
HODGKIN
LENFOMA
24
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
irmi alt› yaﬂ›ndaki erkek birkaç ay önce boynunda
Yfark etmiﬂ oldu¤u bir kütle nedeniyle baﬂvurmuﬂtur.
Bu kütle önceleri gerilemiﬂ ve hasta yeniden büyümeye
baﬂlayana kadar onu göz ard› etmiﬂtir. Son birkaç haftad›r gece terlemeleriyle uyanan hasta bir neden olmaks›z›n üç kilo kaybetmiﬂtir.
T›bbi öyküsü ve aile öyküsü özelliksizdir. Son beﬂ y›l
içinde iki arkadaﬂ›nda Hodgkin lenfoma teﬂhis edilmiﬂ olmas› kendisinde de kayg› uyand›rm›ﬂt›r.
Hodgkin lenfoma birçok yönden bütün hematolojik malinitelerin tan› ve tedavisi için bir model oluﬂturan farkl› bir lenfoma türüdür. Hodgkin lenfoman›n nedenleri halen büyük
ölçüde bilinmemesine ra¤men, kemoterapi ve radyoterapideki geliﬂmeler sayesinde önceleri ölümcül olan bu hastal›k art›k büyük ölçüde iyileﬂtirilebilmektedir. ‹lk büyük ilerleme bu
hastal›¤›n ›ﬂ›nlamaya duyarl›l›¤›n›n ve lenfoid sistemde özgün
bir biçimde ad›m ad›m ilerledi¤inin fark edilmesi ile gerçekleﬂmiﬂtir. Bu da yaln›zca tutulan lenf dü¤ümlerinin de¤il
komﬂu bölgelerdeki lenf dü¤ümlerini de kapsayan geniﬂ alanlar›n ›ﬂ›nland›¤› baﬂar›l› radyoterapi stratejilerinin tasarlanmas›n› sa¤lam›ﬂt›r ve o yüzden de do¤ru evrelendirmenin büyük
önem taﬂ›d›¤› anlaﬂ›lm›ﬂt›r. Daha sonralar› kemoterapi rejimlerinin yayg›n hastal›kta bile ﬂifa sa¤layabildikleri kan›tlanm›ﬂt›r. Bundan baﬂka bu iki tedavi birleﬂtirilerek toksisiteleri
azalt›labilmiﬂtir. Bu tedavi rejimleri kullan›ma girmeden önce
Hodgkin lenfomas› olan hastalar›n %90’› 2-5 y›l içinde kaybedilirken, günümüzde %85-90’› modern tedavilerle ﬂifaya kavuﬂturulabilmektedir. O yüzden, Hodgkin lenfoma bir malinitede ﬂifaya götüren en iyi stratejik yaklaﬂ›m örneklerinden
biridir.
Hodgkin lenfoma olan hastalar›n ço¤u art›k tedavi edilebildi¤inden, tedavilerin uzun süreli toksisiteleri daha fazla
Fizik muayenede servikal bölgede lastik k›vam›nda,
serbestçe hareket ettirilebilen 3 cm çap›nda a¤r›s›z bir
lenf dü¤ümü saptanm›ﬂt›r. Bunun d›ﬂ›nda fizik muayene
özelliksiz bulunmuﬂtur.
Soru
• Hangi iﬂlemler ve laboratuvar tetkikleri gereklidir?
mercek alt›na al›nmaya baﬂlam›ﬂt›r (özellikle uzun vadeli
vasküler toksisite ve kardiyotoksisite ile ikincil malinite geliﬂimi). Bu tip sekeller yüksek etkinli¤in düﬂük toksisite ile
birlikte oldu¤u ve genç eriﬂkinlerde do¤urganl›¤›n korunmas›n› sa¤layan yeni tedavi rejimlerinin aranmas›na yol açm›ﬂt›r. Bu aray›ﬂta dikkat edilmesi gereken ön önemli nokta
tabii ki hastal›¤›n iyileﬂtirilebilirli¤inde bir azalmaya yol aç›lmamas›d›r.
Hodgkin lenfoman›n (HL) insidans› çevresel faktörler,
sosyal durum, enfeksiyon etkenleri ve genetik yatk›nl›k gibi
bir çok etmenle iliﬂkilendirilmiﬂtir. HL erkeklerde biraz daha
s›kt›r ve ailelerde, insan topluluklar›nda ve okullarda yo¤unlaﬂabildi¤inin gözlemlenmiﬂ olmas› enfeksiyöz bir etkeni düﬂündürmektedir. Ayr›ca bu hastal›k geliﬂmiﬂ ülkelerde daha
s›k görülmektedir. Enfeksiyöz mononükleoz geçirmiﬂ olan
veya Epstein-Barr virüs (EBV) enfeksiyonu geçirmiﬂ oldu¤una dair olumlu test sonucu olan bireylerde Hodgkin lenfomas› riski 3 kez artm›ﬂt›r. Mesleki olarak kimyasal maddelere
maruz kalan veya immün yetersizli¤i olan bireyler aras›nda
da insidans artar. Tek yumurta ikizleri üzerinde yap›lan araﬂt›rmalar, HL’ye genetik yatk›nl›¤a henüz tan›mlanmam›ﬂ olan
çevresel veya enfeksiyöz süreçlerin eklenebildiklerini düﬂündürmüﬂtür.
302
K I S I M II / L Ö K O S ‹ T B O Z U K L U K L A R I
G TANI VE SINIFLANDIRMA
Hodgkin lenfoma genellikle ergenlik veya genç eriﬂkinlik ça¤›nda izole servikal ya da mediastinal lenf dü¤ümü (daha nadiren koltuk alt› veya inguinal lenf dü¤ümü) büyümesi ﬂeklinde ortaya ç›kar. Ateﬂ, kilo kayb›, gece terlemesi ve halsizlik
gibi sistemik semptomlar (B- semptomlar› ad› verilir) görülebilir, fakat erken dönemde daha nadirdirler. Lenf dü¤ümü yüzeysel yerleﬂimliyse, tan› ince i¤ne aspirasyon biyopsisinde bir
küçük lenfosit toplulu¤unun aras›nda ya da granülomatöz bir
reaksiyonun içinde Reed-Sternberg hücrelerinin görülmesi ile
koyulur (ﬁekil 24-1). Fakat genel olarak cerrahi lenf dü¤ümü
biyopsisi tercih edilir.
G REED–STERNBERG HÜCRELER‹ VE
LENFOS‹T‹K/H‹ST‹OS‹T‹K
HÜCRELER
HL’de varsay›msal malin hücre, büyük, s›kl›kla çift çekirdekli ve lenfositten çok makrofaja benzeyen bir hücre olan ReedSternberg hücresidir (bkz. ﬁekil 24-1). Göreceli Reed-Sternberg hücresi say›s› de¤iﬂken olabilir, fakat her zaman görünürdeki tümör yükünün %2’sinden az›n› oluﬂturmal›d›r. Bu
hücreler baz› olgularda ancak dikkatli bir incelemeyle görülebilirler ve onlar olmadan kesin tan› koyulmas› mümkün de¤ildir. Lezyonda görülen hücrelerin büyük k›sm› çeﬂitlilik
gösteren ve lenfositler, eozinofiller ve di¤er reaktif hücrelerden meydana gelen bir hücre toplulu¤udur; bu hücreler lezyonda bulunan hücreler aras›nda ço¤unlu¤u oluﬂtursalar da,
onlar›n pasif veya gerçek malin hastal›¤a ikincil olduklar› düﬂünülmektedir.
Reed-Sternberg hücrelerinin incelenmesi güçtür, çünkü
say›lar› çok azd›r ve etraflar›ndaki reaktif hücre infiltrasyonundan ay›rt edilmeleri zordur. O yüzden yaln›zca az say›da
hücre serisi belirlenebilmiﬂtir. ‹zole edilmiﬂ Reed-Sternberg
hücrelerinin immunfenotiplemesi onlar›n germinal merkez
hücrelerinden kaynaklanan monoklonal B hücreleri oldu¤unu düﬂündürmektedir, fakat ufak bir k›sm› (< %2) T hücre
öncüllerinden kaynaklanm›ﬂ oldu¤u izlenimini vermektedir.
Bununla birlikte bu hücrelerde B ve T lenfositlerinin tipik yüzey antijenlerinin ço¤u bulunmaz, onun yerine baz› al›ﬂ›lmad›k antijenlerin (örn. CD30, CD15, CD70, TARC ve IRF4)
ekspresyonu görülür. Ayr›ca B hücre kökeni ile uyumlu immunglobulin gen yeniden düzenlenmeleri görülmesine ra¤men, Reed-Sternberg hücrelerinde Ig transkripsiyonu gerçekleﬂmez. Aﬂ›r› CCR7 ekspresyonu, Reed-Sternberg hücrelerinin lenf dü¤ümleri ve dalakta yerleﬂmelerinin olas› nedeni
olarak dikkati çekmektedir. Çeﬂitli sitokinler ve reseptörleri
(tümör nekroz faktör, nükleer faktör-ÎB, Th2 sitokinleri ve interlökin-[IL]-3); B semptomlar›, nodüler sklerozlu alt tipteki
fibroblast ço¤almas›, eozinofil infiltrasyonu ve hastal›k için tipik olan anormal ba¤›ﬂ›kl›k yan›t› gibi klinik özelliklerin ço¤undan sorumlu olduklar› izlenimini vermektedirler.
Y›llar süren araﬂt›rmalara ra¤men, Reed-Sternberg hücrelerinin ortaya ç›kma mekanizmas› ve malin süreçte oynad›klar› kesin rol karanl›kta kalmaya devam etmektedir. Di¤er lenfomalarda oldu¤u gibi primer bozuklu¤un bir ço¤alma art›ﬂ›
de¤il, normal apoptozda bozulma oldu¤u düﬂünülmektedir.
Klasik Hodgkin lenfomada olgular›n yaklaﬂ›k %50’sinde Reed-Sternberg hücrelerinden Epstein-Barr virüsü (EBV) izole
edilebilmektedir ve geçmiﬂinde enfeksiyöz mononükleoz olan
bireylerde Hodgkin lenfomas›n›n insidans› EBV ile karﬂ›laﬂmam›ﬂ olan bireylerdekinden daha yüksektir. Fakat malin süreçte EBV’nin erken entegre oldu¤u yönünde kan›tlar bulunmas›na ra¤men (EBV’nin entegre oldu¤u klonal Reed-Sternberg hücresi genomunun varl›¤›), EBV enfeksiyonunun etiyolojik rolü kan›tlanmam›ﬂt›r.
‹mmunolojik ve genetik incelemelerin s›n›rlamalar› nedeniyle, Hodgkin lenfomas›n›n tan›s› büyük ölçüde biyopsi materyalindeki patolojik bulgular›n yorumlanmas›na ba¤l›d›r.
Kesin tan›n›n koyulabilmesi için (a) Reed-Sternberg hücrelerinin veya (b) nodüler lenfosit bask›n tipte “patlam›ﬂ m›s›r”
veya L-H hücrelerinin (Lukes-Butler s›n›flamas›ndaki lenfositik veya histiositik hücreler [veya her ikisi de]) bulunmas› ve (c) bu hücrelerin çeﬂitlilik gösteren, B ve T lenfositlerinden, eozinofillerden ve di¤er reaktif hücrelerden oluﬂan bir
hücre toplulu¤unun içinde bulunmas› gerekir (bkz. ﬁekil 241). Hodgkin hastal›¤›nda lenf dü¤ümlerindeki infiltrasyonda
bask›n hücreler CD4+ düzenleyici T hücreleridir ve bunlar›n
iki formu vard›r; birincisi IL-10 (immunsupresif bir sitokindir), ikincisi ise hücresel temasla ba¤›ﬂ›kl›k hücrelerini bask›lar. Bu hücrelerin varl›¤› Reed-Sternberg hücrelerinin ba¤›ﬂ›kl›k sistemi taraf›ndan yok edilmeden korunmas› ve genel immunsupresyon ile iliﬂkilidir. Tümörün genel histolojik özelli¤i klinik seyirle güçlü bir iliﬂki gösterir ve 5 ayr› kategoride incelenir (Tablo 24-1).
Hodgkin Lenfomas›n›n Histopatolojik Tipleri
ﬁEK‹L 24–1. Hodgkin lenfomada lenf dü¤ümünün histopatolojisi. Hodgkin
lenfoma olan bir hastan›n lenf dü¤ümü kesitinde klasik Reed-Sternberg hücresi (k›rm›z› boyanan belirgin nükleolleri olan, çift çekirdekli bir dev hücre)
ve etraf›ndaki reaktif lenfositler görülmektedir.
Nodüler lenfosit bask›n Hodgkin lenfomas› (NLBHL, %5)
Poppema paragranülomas› olarak da adland›r›l›r ve histolojik
olarak lenfositten zengin, Reed-Sternberg hücresinin farkl› bir
varyant› olan L-H veya “patlam›ﬂ m›s›r” hücresi içeren belirsiz bir nodüler yap› ile nitelenir (ﬁekil 24-2). Bu hücrelerin
etraf›nda CD57+ T hücreleri ve çok say›da ufak poliklonal B
hücreleri bulunur. “Patlam›ﬂ m›s›r” hücresinin fenotipi B hücresininkine benzer (CD19/20/22/45+ ve CD15/CD30-). Bu
AKUT LENFOS‹T‹K
LÖSEM‹
25
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
n alt› yaﬂ›nda bir genç k›z yeni baﬂlam›ﬂ olan halsiz-
Olik, baﬂ a¤r›s› ve tekrarlayan kontrolü güç burun ka-
namas› yak›nmas›yla baﬂvurmuﬂtur. Önceden sa¤l›¤› iyi
olan hastan›n kiﬂisel ve aile öyküsünde ciddi bir hastal›k
yoktur. Hasta dört kardeﬂi oldu¤unu ifade etmiﬂtir.
Fizik muayenede konjunktivalar soluk bulunmuﬂ ve bacaklar›n alt k›s›mlar›nda çok say›da peteﬂi saptanm›ﬂt›r.
Bat›n muayenesinde dala¤›n hafifçe büyümüﬂ oldu¤u fark
edilmiﬂtir. Nörolojik inceleme de dahil olmak üzere geri
kalan fizik muayene bulgular› normaldir.
Tam kan say›m›: Hematokrit - %25/Hemoglobin - 8 g/dL
MCV - 90 fL MCH - 32 pg MCHC - 31 g/dL
Lökosit say›s› - 110,000/μL
Trombosit say›s› - 45,000/μL
Lökosit formülü: Nötrofil - %10
Olgun lenfosit - %3
Olgunlaﬂmam›ﬂ blast - %85
Monosit/eozinofil/bazofil <%1
az say›da nötrofil ve lenfosit normal görünümlüdür,
trombosit say›s› azalm›ﬂt›r.
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Sorular
Normositik, normokromik eritrositler, nadir shift cell
(polikromazi). Bask›n blast popülasyonu (ufak sitoplazmal›, etraf› anormal kromatin kal›b› ile çevrelenmiﬂ belirgin nükleolleri olan orta büyüklükte hücreler), geri kalan
• Tam kan say›m›nda hangi anomali vard›r?
• Hangi ileri tetkiklerin yap›lmas› endikedir?
Akut lenfositik lösemi (ALL) öncelikli olarak çocuklarda
görülen bir hastal›kt›r. B hücreli ALL 15 yaﬂ alt› çocuklarda en
s›k görülen malinitedir. Çocuklarda B ALL’nin tan›s› ve tedavisi hematoloji alan›ndaki en büyük baﬂar› öykülerinden biridir. Hodgkin hastal›¤› gibi ALL’de de bilim ve klinik anlay›ﬂ›n
birleﬂimi gerçek kür oran›n›n yüksek olmas›n› sa¤lam›ﬂt›r.
ALL’nin tan› ve tedavi prensiplerinin anlaﬂ›lmas› bütün lösemilere yaklaﬂ›m için bir model oluﬂturur. Bu tedavi prensiplerinin eriﬂkin ALL hastalar›na uygulanmas› daha düﬂük bir kür
olas›l›¤› ile birlikte olmas›na ra¤men, hâlâ en iyi tan› ve tedavi yaklaﬂ›m›d›r.
312
K I S I M II / L Ö K O S ‹ T B O Z U K L U K L A R I
G SINIFLANDIRMA
ALL s›n›fland›rmas› morfolojik (Frans›z-Amerikan ‹ngiliz
[FAB]), immunfenotipik ve moleküler/genetik özelliklerin
birleﬂimine dayan›r.
Morfolojik zellikler
Akut miyeloid lösemilerin FAB s›n›fland›rmas›na benzer ﬂekilde, ALL periferik kandaki ve kemik ili¤indeki lenfositlerin
morfolojik görünümüne göre 3 s›n›fa (L1, L2 ve L3) ayr›labilir (ﬁekil 25-1).
L1 hastal›kta tekbiçimli, küçük çekirdekli, küçük sitoplazmal›, belirgin olmayan nükleolleri olan ufak lenfositler görülür. L2 hastal›kta düzensiz çekirdekli, belirgin nükleollü,
daha büyük sitoplazmal›, büyük, heterojen hücreler izlenir.
L3 hastal›kta ise büyük ve yo¤un bazofilik görünümlü sitoplazmas›, yuvarlak çekirdekleri ve belirgin nükleolleri olan büyük hücreler vard›r. FAB s›n›fland›rmas›nda kullan›lan özel
boyamalar söz konusu oldu¤unda, ALL lenfoblastlar› genellikle peridodik asit-Schiff (PAS) ve terminal deoksinükleotid
transferaz (TdT) boyas›yla boyan›rlar, fakat esteraz ve peroksidaz boyalar›n› almazlar. L1 ALL çocuklarda, L2 ALL ise eriﬂkinlerde daha s›k görülür. Bu morfolojik ayr›mlar T ve B hücreli ALL’nin birbirlerinden güvenilir bir ﬂekilde ay›rt edilmesini sa¤layamazlar.
‹mmunfenotipik S›n›fland›rma
Bu s›n›fland›rma ALL’yi çok erken T ve B hücre öncüllerinden
(örn. pre-B hücreleri) ve daha olgun B ve T hücrelerinden türeyen hücrelere ay›r›r. Bu ay›r›m yap›l›rken kullan›lan yüzey
belirteçleri ve çeﬂitli alt tiplerin göreceli s›kl›¤› Tablo 25-1’de
özetlenmiﬂtir. Hücre dizisi kökeni aç›k olmayan ALL alt tipi
de (önceleri “dizisi tan›mlanamayan” olarak adland›r›lm›ﬂt›r)
CD antijenlerine karﬂ› geliﬂmiﬂ antikorlar yard›m›yla tan›mlanabilir. Di¤er bir ALL hasta grubunda ALL’nin beklenen B/T
Küçük blastlar, boyutlar› ayn›d›r
Küçük sitoplazma
Yuvarlak çekirdek
Küçük nükleol
Büyük blastlar, boyutlar› düzensizdir
Daha büyük sitoplazma
Düzensiz çekirdek
Belirgin nükleol
Büyük blastlar, boyutlar› ayn›d›r
Büyük sitoplazma
Vakuoller
Yuvarlak çekirdek
Belirgin nükleol
ﬁEK‹L 25–1. ALL’nin morfolojik tipleri. ALL’nin baﬂl›ca 3 morfolojik tipi
vard›r. Küçük hücreli L1 tipi en s›k çocuklarda görülür, fakat eriﬂkinlerde de
oluﬂabilir. L2 ve L3 formlar› eriﬂkinlerde daha s›kt›r ve prognozlar› anlaml›
derecede daha kötüdür.
TABLO 25-1 • ALL’de immunolojik belirteçler
S›kl›k
Fenotip
Karakteristik
Belirteçler
Çocuklar
Eriﬂkinler
B hücreli ALL
CD19+, CD22+,
CD79a+, HLA-DR+
%87
%76
B1 (pro-B)
B2 (common)
B3 (pre-B)
%5
%63
%16
%11
%52
%9
B4 (B hücresi)
TdT+, CD10-, CD34+
CD10+, cIg-, CD34+
CD10++, CD20+,
cIgM+, CD34sIgM+
%3
%4
T hücreli ALL
CD7+, cCD3+, sCD3-
%13
%24
T1 (pro-T)
T2 (pre-T)
CD7+
CD7+, CD2+, CD5+,
CD8+
CD1a+
sCD3+, CD1A+
T3 (kortikal)
T4 (olgun)
%1
%11
%9
%3
hücre belirteçleri ile birlikte bir veya daha fazla miyeloid belirteçin aberan ekspresyonu (örn. CD13 veya CD33) görülebilir. Bu alt grup eriﬂkinlerde (olgular›n belki de %10-20’si) çocuklara (%5-10) daha s›k görülür ve eriﬂkinlerde daha kötü
bir prognozla birlikte olabilir.
ALL s›n›fland›rmas› hücrelerin immunglobulin veya T
hücre reseptörü (TCR) gen yeniden düzenlenmeleri incelenerek genetik olarak da yap›labilir. Bu yaklaﬂ›m hücrenin B
hücre kökenli mi yoksa T hücre kökenli mi oldu¤unu belirlemenin en iyi yoludur, fakat aç›k ﬂekilde tek bir yüzey antijen
dizisi eksprese edildi¤inden s›kl›kla gereksizdir. B hücreli ve
pre-B hücreli ALL’lerin büyük ço¤unlu¤unda immunglobulin
a¤›r zincir ve daha az oranda da hafif zincir gen yeniden düzenlenmeleri saptan›r. Fakat B hücreli ALL’de TCR gen yeniden düzenlenmeleri de görülebilir. Bunun aksine, T hücreli
ALL’de eﬂzamanl› immunglobulin gen yeniden düzenlenmeleri nadirdir.
Genetik S›n›fland›rma
ALL s›n›fland›rmas›n›n di¤er bir temeli de moleküler veya sitogenetik anomali varl›¤›d›r. Bu anomaliler rastgele olarak ortaya ç›kmazlar ve dikkate de¤er bir prognostik öneme sahip
olduklar› bilinir. Sitogenetik anomalilerin varl›¤› iki farkl› düzeyde tan›mlanabilir. Birinci düzey, hücrelerdeki DNA miktar›n›n anormal olmas›d›r. Bu durum DNA anöploidisi olarak
adland›r›l›r ve ak›m sitometre (flow cytometry) yard›m›yla her
bir hücreye düﬂen DNA miktar› belirlenerek (DNA indeksi)
kolayca ölçülebilir. Hiperdiploidi (hücre içinde fazla say›da
kromozom bulunmas›, DNA indeksinin 1.0’›n üzerinde olmas›) çocuklarda daha s›kt›r ve indeksin 1.15’in üzerinde oldu¤u hasta grubunun prognozu daha iyidir. Hipodiploidi ise
daha nadirdir. Ço¤u olguda hücresel DNA içeri¤i normaldir.
Fakat bu hastalarda karyotip veya moleküler incelemelerde
s›kl›kla yap›sal bir anomali saptan›r.
Sitogenetik anomalilerin ço¤u proto-onkojen, aktif kinaz
veya transkripsiyon faktörlerinin mutasyonu veya translo-
PLAZMA HÜCRES‹
BOZUKLUKLARI
26
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
ltm›ﬂ beﬂ yaﬂ›nda bir erkek hasta 1 ayd›r devam eden
Ave zorlama sonucunda ortaya ç›kan bel a¤r›s› yak›n-
mas› ile baﬂvurmuﬂtur. ‹stirahat etmesine ve a¤r› kesici
almas›na ra¤men a¤r›s› geçmemiﬂtir. Geçmiﬂte de bu tip
bel a¤r›lar› olmuﬂ olan hasta genel sa¤l›k durumunun iyi
oldu¤unu belirtmiﬂtir. Fizik muayenesinde nörolojik bulgu saptanmayan hasta halsizli¤inin artt›¤›n› ve bunu ilerleyen yaﬂ›na ba¤lad›¤›n› ifade etmiﬂtir. Konjunktivalarda
solukluk d›ﬂ›nda muayene bulgular› normaldir.
Tam kan say›m›: Hematokrit - %31/Hemoglobin - 10.1 g/dL
MCV - 90 fL MCH - 32 pg MCHC - 31 g/dL
Lökosit say›s› - 85,00/μL
Trombosit say›s› - 230,000/μL
Lökosit formülü - normal
Sorular
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Normokromik, normositik eritrositler, belirgin rulo
oluﬂumu ve lam üzerinde belli belirsiz mavimsi arka plan.
Plazma hücreleri B lenfosit hücre dizisinin en son farkl›laﬂm›ﬂ
hücreleridir. Bu hücrelerin bütün enerjilerini ve sentez kapasitelerini tek bir antikor proteinini üretmeye yönlendirmiﬂ
olan hücresel fabrikalar olduklar› düﬂünülmektedir. Plazma
hücreleri normalde bölünme yetene¤ine sahip de¤ildir ve olas›l›kla birkaç haftay› aﬂmayan nispeten s›n›rl› bir yaﬂam süreleri vard›r. Bu hücreler yo¤un olarak lenf dü¤ümlerinin medüller kordonlar›nda ve daha aza olarak kemik ili¤inde geliﬂirler. Farkl› morfolojileri sayesinde kemik ili¤inde kolayl›kla
tespit edilebilirler (ﬁekil 26-1).
• Bu olgunun hangi özellikleri onu rutin bir bel a¤r›s›
de¤erlendirmesinin d›ﬂ›na taﬂ›r?
• Baﬂka hangi de¤erlendirmelerin yap›lmas› endikedir?
Bazen plazma hücresi diskrazileri olarak da adland›r›lan
plazma hücresi bozukluklar› terimi önemi bilinmeyen monoklonal gammopati (ÖBMG), Waldenström makroglobulinemisi (WM), amiloidoz ve multipl miyelom (MM) gibi çeﬂitli hastal›klar› kapsar. Plazma hücrelerinin en s›k görülen malinitesi, kemik ili¤inde geliﬂerek osteolitik lezyonlara yol açan
ve kan ve idrar belirtilerine yans›yan monoklonal immunglobulin bileﬂenleri üreten malin hücrelerin bulundu¤u multipl
miyelomdur.
320
K I S I M II / L Ö K O S ‹ T B O Z U K L U K L A R I
Antijen reseptörü-immunglobulin
Antijen
B lenfosit
Özgül antijen
tarafından uyarılma
Çoğalma
Bellek B hücreleri
Plazma hücresi
Eksantrik çekirdek, kümelenmiş kromatin
Belirgin Golgi cisimciği
Bazofilik sitoplazma
olarak da adland›r›l›r) olarak ortaya ç›kan tek bir antikoru
aﬂ›r› miktarlarda üreten bir plazma hücresi klonunun “birikmesi” ile seyreder.
Multipl miyelom (MM) esas olarak öncüllerin aﬂ›r› ço¤almas›ndan çok olgun hücrelerin apoptotik uyar›lara yan›t vermeyerek ölmemesi sonucunda ortaya ç›kar. Klinik olarak tespit edilebilecek düzeyde M proteini üretilebilmesi için yaklaﬂ›k 1 milyar (109) plazma hücresinin birikmesi gerekir. Hastal›¤›n daha geç dönemlerinde görülen ikincil mutasyonlar
kemoresistans ve IL-6’dan ba¤›ms›z tümör ço¤almas›ndan sorumludur. En önemli olanlar› kromozom 13’deki ras onkojeni ve p53 mutasyonlar›d›r.
Farelerin kullan›ld›¤› hayvan modellerinde ve insanlarda
görülen hastal›kta da gösterildi¤i üzere, klonal plazma hücreleri tercihen kemiklerde geliﬂirler. MM’daki kemik hastal›¤›n›n nedeni klonal plazma hücrelerinin neden oldu¤u bölgesel osteoklast etkinleﬂmesidir (ﬁekil 26-2A). Bu olay IL-1β, tümör nekroz faktör-α, IL-6 gibi kemokinlerin ve en önemlisi
makrofaj enflamatuar protein (MIP) -1α ve -1β üretimi ile
Çözünebilir
antikor üretimi
ﬁEK‹L 26–1. Plazma hücresi farkl›laﬂmas› ve morfolojisi. Olgun B lenfositleri yüzeylerinde özgül antijen için reseptör olarak görev yapan bir antikor
eksprese ederler. Bu antikorla karﬂ›laﬂt›klar› zaman uyar›larak ço¤almaya ve
farkl›laﬂmaya baﬂlarlar, bu da bellek B hücresi ve plazma hücresi oluﬂumuyla sonuçlan›r. Plazma hücresi ayn› antikoru büyük miktarlarda üretmek ve
salg›lamak üzere özelleﬂmiﬂtir.
G PLAZMA HÜCRES‹
BOZUKLUKLARININ B‹YOLOJ‹S‹
Spesifik antijen taraf›ndan uyar›ld›ktan sonra, germinal merkezlerdeki B hücreleri farkl›laﬂmaya baﬂlayarak uzun ömürlü B hücrelerini ve plazma hücrelerini meydana getirirler
(Bkz. 20. Bölüm). Daha sonra kemik ili¤ine göç eden plazma hücresinin ço¤almas› durur ve baﬂlang›çta B hücresinin
yüzeyinde yerleﬂmiﬂ olan antikor büyük miktarlarda üretilmeye baﬂlan›r (bir hücre bir gün içinde 1 ng veya daha fazla antikor üretir). Normal plazma hücresi yaln›zca birkaç
hafta veya birkaç ay yaﬂar. Plazma hücrelerinde apoptozun
düzenlenmesinde iki hücresel maddenin anahtar rol oynad›¤› gösterilmiﬂtir. Bunlar bcl-2 mitokondriyal protein ailesi
(bcl-2, bcl-XL ve mcl-1) ve interlökin-[IL]-6’d›r. Mitokondri membran›ndaki bcl-2 ve mcl-1 ekspresyonu düzeyi plazma hücresinin apoptotik uyar›lara yan›t›n› belirler, IL-6 ise
bcl-2 etkinli¤inin önemli bir düzenleyicisidir. O yüzden, bir
antikorun normal üretiminin sürdürülebilmesi için programlanm›ﬂ B hücresi öncüllerinden yeni plazma hücrelerinin oluﬂturulmas› gerekir. Plazma hücresi malinitelerinin
geliﬂimi apoptoz kayb› ile belirlenir ve böylece plazmada Mkomponenti (monoklonal immunglobulin veya M-proteini
ﬁEK‹L 26–2. Kemik ili¤indeki osteoklastlar ve diffüz plazma hücresi infiltrasyonu. A: Osteoklast (bir megakaryositin tipik sitoplazmas›n›n bulunmad›¤› çok çekirdekli bir hücre). B: Bir miyelom hastas›n›n kemik ili¤indeki diffüz plazma hücresi infiltrasyonu (kemik ili¤i aspirat›; Wright boyamas›)
MONOS‹TMAKROFAJ
BOZUKLUKLARI
27
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
›rk beﬂ yaﬂ›nda bir erkek hasta buzda kay›p düﬂtük-
Kten sonra femur boynunda meydana gelen patolojik
k›r›k nedeniyle kendisini tedavi eden ortopedi uzman› taraf›ndan sevk edilmiﬂtir. K›r›k oluﬂtu¤unda çekilen röntgen filmlerinde uzun kemiklerin uç k›s›mlar›nda ters bir
Erlenmeyer tüpüne benzeyen bir anomali görülmektedir.
Aﬂkenazi Musevisi olan ve ailevi bir hastal›k öyküsü
vermeyen hasta di¤er yönlerden sa¤l›¤›n›n iyi oldu¤unu
ifade etmiﬂtir.
Fizik muayenede, büyümüﬂ olan dalak kaburga kavsinin birkaç santim alt›nda ele gelmekte olup, hepato-
Monosit-makrofaj sistemini oluﬂturan olgun hücreler fagosit
ve antijen sunucu hücre olarak görev yaparlar. Monosit/makrofaj dizisinin bozukluklar› oldukça heterojen olup, Langerhans hücreli histiositoz, reaktif histiositoz ve lizozomal depo
hastal›klar› gibi “benign” durumlar›n yan› s›ra monositik ve
histiositik malign hastal›klar› da kapsarlar. Bu hastal›klar
isimlendirilirken, “histiosit” terimi dokularda yerleﬂmiﬂ fagositik hücreleri tarif etmek üzere “makrofaj” teriminin yerine
kullan›lm›ﬂt›r.
Doku makrofaj›n›n morfolojik görünümü bu hastal›klar›n
ay›r›c› tan›s›nda anahtar rol oynar. Örne¤in, reaktif histiositoz monositoz ve makrofajlar›n enfeksiyona karﬂ› geliﬂen konak savunmas› çerçevesinde dokularda normal olarak oluﬂturduklar›na benzer belirgin bir granülomatöz reaksiyon ile
tan›mlan›r. Depo hastal›klar› karbonhidrat ve lipid y›k›m›n-
megali de saptanm›ﬂt›r. Di¤er muayene bulgular› normaldir.
Trombosit say›s›ndaki orta dereceli azalma (80,000/μL)
d›ﬂ›nda tam kan say›m› da normaldir.
Sorular
• Bu s›n›rl› miktardaki bilgi akla hangi tan›y› getirmektedir?
• Hastan›n de¤erlendirilmesi için baﬂka hangi incelemelerin yap›lmas› gerekir?
dan sorumlu baz› genetik enzim eksikliklerinin sonucunda
ortaya ç›karlar. Bu enzim eksiklikleri olas›l›kla vücuttaki bütün hücreleri etkilemelerine ra¤men, karakteristik anomali y›k›lan hücresel art›klar›n doku makrofajlar›nda birikmesidir.
Doku makrofajlar›n›n primer maligniteleri oldukça nadirdir; bu malignitelerin ay›rt ettirici özelli¤i kemik ili¤i ve dokular›n eritrofagositik histiositler taraf›ndan istila edilmesidir.
G NORMAL MONOS‹T-MAKROFAJ
S‹STEM‹
Di¤er hematopoetik hücre serilerinde oldu¤u gibi, monositmakrofaj hücre dizisi de ortak hematopoetik kök hücreden
köken al›r. Dolaﬂ›ma kat›lacak olgun monositlerin oluﬂmas›n› sa¤layan hücre farkl›laﬂmas› ve olgunlaﬂmas› granülo-
B Ö L Ü M 27 / M O N O S ‹ T - M A K R O F A J B O Z U K L U K L A R I
Fagositoz ve Bakterilerin
Ortadan Kald›r›lmas›
Monosit ve makrofajlar granülositlerle birlikte bakterileri
aktif bir ﬂekilde fagosite ederler. Etkinleﬂmiﬂ hücreler içlerina ald›klar› bakterileri süpreoksit oluﬂturarak imha edebilirler. Monosit ve makrofajlar ile nötrofiller karﬂ›laﬂt›r›ld›¤› zaman, antimikrobiyal yetileri aras›nda benzer ve farkl› yönler
T HÜCRESİ
FAGOSİTOZ
CD3
ANTİJEN
D8
SUNUMU I C
C
MH
II
C
MH
4
CD2
CD
sit-makrofaj koloni uyar›c› faktör (GM-CSF), granülosit
koloni uyar›c› faktör (G-CSF) ve monositik koloni uyar›c› faktörün (M-CSF) kontrolü alt›ndad›r. Fenotipik özelliklerine göre kanda iki farkl› monosit kategorisi saptan›r.
Bütün monositler CD14 eksprese ederler ve büyük ço¤unlu¤u CD16- özelli¤i taﬂ›r, %10’u daha olgundur ve CD16+
ile birlikte s›n›f II majör histokompatibilite kompleksi
(MHC) ve CCR2 ile CX3CL1 gibi adhezyon molekülleri
eksprese ederler (bkz. 16. Bölümde, Kemokinler ve reseptörleri) Bu “olgun” monositler interlökin [IL] -1, IL-6, tümör nekroz faktör [TNF]-α ve IL-12 gibi proenflamatuar sitokinler üretirler. Etkinleﬂmiﬂ monositler doku faktörü eksprese ederek ve P-selektin glikoprotein ligand-1 (PSGL-1)
arac›l›¤›yla etkinleﬂmiﬂ trombositlere ba¤lanarak p›ht›laﬂmada ve enflamasyon bölgelerinde fibrin birikmesinde rol
oynarlar (bkz. 28. Bölüm).
Monositler dokulara göç ederek doku makrofajlar›na/histiositlere dönüﬂürler ve çeﬂitli dokulardaki farkl›
morfolojilerine göre adland›r›l›rlar. Bu hücreler sonradan
alveoler makrofaj, hepatik Kupffer hücresi, dermal Langerhans hücresi ve kemik ili¤i retiküloendotelial hücresi gibi
isimler al›rlar. Bu doku makrfajlar› farkl› membran reseptörlerine sahiptir. Toll-like reseptör olarak da adland›rl›lan tan›ma reseptörleri, patojen-iliﬂkili molekül yap›lar›
(pathogen-associated molecular patterns-PAMP) tan›yabilirler. Monosit Fc reseptörleri (ayr›ca bkz. 17. Bölüm) immunglobulin moleküllerinin Fc parças› ile etkileﬂirler; en
iyi tan›mlanm›ﬂ olanlar› IgG reseptörü FcγRI (CD64), II
(CD32) ve III’tür (CD16). Monosit reseptörleri immunglobulin (Ig) affiniteleri ve sinyal iletimi aç›s›ndan farkl›l›k
gösterirler. Buda Fc reseptörüne ba¤lanma, monositlerin
immunkompleksleri ve opsonize edilmiﬂ partikül ve patojenleri tan›mas›n› sa¤lar. Monositlerin üzerindeki komplement reseptörleri CR1 (CD35) ve CR3 (CD11b/CD18), s›ras›yla opsonize edilmiﬂ patojenlerin üzerinde sabitlenmiﬂ
C3b/C4b ve C3b komplekslerine ba¤lan›rlar. Monositler
patojenlerin üzerindeki mannoz oligosakaridlerini tan›yan
mannoz reseptörleri arac›l›¤›yla di¤er komplement yollar›
ile de iliﬂki içindedirler. Di¤er önemli reseptörler, bakteriyel lipopolisakaridlere ve lipoprotein ve aterosklerotik
plaklardaki kolestereole yönelik “çöpçü” reseptörler; γ-interferon, M-CSF ve TNF-α’ya yönelik sitokin reseptörleri;
ve transferrin reseptörüdür (CD71).
Yukar›da sözü geçen reseptörleri kullanan monosit-makrofaj sisteminin baﬂl›ca 4 iﬂlevi ﬂunlard›r: bakteri fagositozu
ve imhas›, ba¤›ﬂ›kl›k reaksiyonunu baﬂlatmak üzere T lenfositlere antijen sunumu, enflamatuar yan›t›n ayarlanmas› ve
monositlerin p›ht› yap›s›na dahil edilmesi (fibrinolizde rol oynarlar). Yaln›zca ilk 3 iﬂlev klinik hastal›k tablolar›yla birlikte
oldu¤undan, burada onlar tart›ﬂ›lacakt›r.
335
IL-1
TNF
GM-CSF
M-CSF
IL-8
MONOSİT/
MAKROFAJ
IL-2
IL-3
IL-4
IL-5
İnterferon
B HÜCRELERİ
ﬁEK‹L 27–1. Monosit-makrofaj iﬂlevi. Normal monosit/makrofaj, fagositoz
(patojenlerin ortadan kald›r›lmas›) ve tam bir ba¤›ﬂ›kl›k yan›t›n›n oluﬂmas›n›
sa¤lamak üzere sindirilmiﬂ antijeni T hücrelerine sunma yetisine sahiptir. Monositler T hücre yan›t›n› uyarmak ve genel bir enflamatuar yan›t› teﬂvik etmek üzere çeﬂitli sitokinler salarlar.
bulundu¤u görülür. Örne¤in, dokuda yerleﬂmiﬂ makrofajlarda dolaﬂ›mdaki bir nötrofil veya monositten çok daha az
miyeloperoksidaz bulunur. Bu farklar k›smen baz› enfeksiyonlar›n klinik belirtilerinden sorumludur. Tüberküloz gibi
belirli enfeksiyonlarda görülen granülom oluﬂumu doku
makrofaj›n›n mikobakteriyi yok etmeyi baﬂaramad›¤›n› gösterir. Kronik granülomatöz hastal›¤› olan bireylerin monosit-makrofajlar›nda genetik bir süperoksit oluﬂturma bozuklu¤u vard›r.
Monosit–Makrofajlar ve Ba¤›ﬂ›kl›k Sistemi
Monositker ve doku makrofajlar› do¤uﬂtan ve edinilmiﬂ ba¤›ﬂ›kl›k sisteminde anahtar rol oynarlar. Bu hücreler antijenleri
iﬂlemden geçirerek karmaﬂ›k bir süreç sonunda T lenfositlerine sunarlar (ﬁekil 27-1). Antijen sunumu makrofajlar›n ve T
hücrelerinin paylaﬂt›¤› bir özellik olan s›n›f I ve s›n›f II MHC
molekülü ekspresyonu ile ba¤lant›l›d›r. S›n›f I MHC molekülleri CD8 T hücre etkileﬂimleri ile iliﬂkili iken, s›n›f II molekülleri CD4 T hücre etkileﬂimlerinde rol oynarlar (bkz.
20.bölüm). Patojenin tipine ve salg›lanan sitokin dengesine
ba¤l› olarak, makrofajlar ve dendritik hücreler 2 tip T hücre
yan›t› ortaya ç›karabilirler. TH1 yan›t› IL-2, γ-interferon uyar›s› ve TNF-α sal›nmas› ile iliﬂkilidir ve bu da hücresel sitotoksisite efektörlerinin etkinleﬂmesi ile sonuçlan›r. TH2 yan›t› ise
genelde humoral yan›tlar› tetikleyen bir IL-4, IL-5, IL-10 ve
IL-13 sekresyonu ile iliﬂkilidir.
III. KISIM
Hemostaz Bozukluklar›
NORMAL
HEMOSTAZ
28
Normal hemostaz en iyi baﬂl›ca bileﬂenlerine göre (damar duvar›, trombosit iﬂlevi, p›ht›laﬂma yolu ve p›ht› inhibisyonu/lizis) kavramsallaﬂt›r›l›r. Bu bileﬂenler kanaman›n uzamas›n› ve
tromboz geliﬂimini önlemek amac›yla birlikte çal›ﬂ›rlar. Damar
endotelinin zedelenmesi p›ht› oluﬂumunun güçlü bir uyar›c›s›d›r. Hücresel ve protein bileﬂenler taraf›ndan gerçekleﬂtirilen
bölgesel bir süreç olan hemostaz damarsal devaml›l›ktaki kesintinin giderilmesi, kan kayb›n›n s›n›rlanmas› ve yara iyileﬂmesi sürecinin baﬂlamas› için gereklidir. Patolojik tromboz
oluﬂumu ile sonuçlanacak kadar güçlü bir yan›t›n önlenebilmesi için, sa¤lam endotel hücrelerinin p›ht›laﬂma önleyici
özelli¤i, dolaﬂ›mda etkinleﬂmiﬂ p›ht›laﬂma faktörlerinin inhibitörlerinin bulunmas› ve bölgesel fibrinolitik enzimler gibi karﬂ› denge sa¤lay›c› mekanizmalar›n varl›¤› gerekir. Ço¤u hemostaz anomalisi bu p›ht›laﬂma sürecinde yer alan bir veya daha fazla ad›mdaki bozukluklar›n sonucunda ortaya ç›kar. O
yüzden hemostaz fizyolojisinin anlaﬂ›lmas› önemlidir.
hiptir. Endotel hücreleri damar bütünlü¤ünün bozuldu¤u
bölgelerde trombosit adezyonunun önemli bir kofaktörü olarak görev yapan von Willebrand faktörünün de (vWF) baﬂl›ca kayna¤›d›r.
Bir yaralanma bölgesine komﬂu olan normal endotel hücreleri ayn› zamanda p›ht› oluﬂumunun s›n›rland›rlmas› aç›s›ndan da çok önemlidir. Mikroçevredeki trombin normal endotel hücrelerinin prostasiklin üretimini belirgin olarak art›rmalar›na neden olur; prostasiklin ise trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu önler. Trombin ayn› zamanda endotel
hücresindeki trombomoduline ba¤lan›r; trombomodulin protein C’yi aktive ederek trombin oluﬂumunu azalt›r. Küçük damarlarda bol miktarda trombomodulin bulundu¤undan, bu
iﬂlev mikrodamarlar›n bütünlü¤ü aç›s›ndan kritik önemde
olabilir. Son olarak, baﬂl›ca fizyolojik fibrinolitik enzim olan
doku plazminojen aktivatörünün (t-PA) en önemli kayna¤›
endotel hücreleridir.
G DAMAR DUVARI
G TROMBOS‹T ‹ﬁLEV‹
Damar duvar›n›n içini kaplayan sa¤lam endotel tabakas› p›ht› oluﬂumunun önlenmesinde çok önemli bir rol oynar. Bu
yap› öncelikle dolaﬂ›mdaki trombositlerle yüksek trombojenik özellikli subendotelial ba¤ dokusu aras›nda bir bariyer görevi yapar. Ayr›ca, endotel hücreleri metabolik etkinlikleriyle
kan ak›m›n›n, trombosit agregasyonunun ve p›ht›laﬂma yolunun düzenlenmesinde rol oynarlar. Düz kas gevﬂemesi ve damar geniﬂlemesi aç›s›ndan önem taﬂ›yan nitrik oksit ve prostasiklinin baﬂl›ca üretim yeri endotel hücreleridir. Endotel
hücre yüzeyinin zedelenmesi aﬂ›r› bir kas kontraksiyonuna ve
damar spazm›na yol açar. Bu durum kan kayb›n› durdurmaya yönelik etkili bir reflekstir ve trombus oluﬂumuna zemin
haz›rlar. Zarar görmüﬂ endotel hücreleri trombosit adezyonunu, aktivasyonu ve agregasyonunu uyarabilme özelli¤ine sa-
Dolaﬂ›mda bulunan normal trombositler uzun ekseni 2-4 μm
ve hacmi 5-12 fL olan uzunca bir diske benzerler. Onlar asl›nda megakaryosit sitoplazmas›n›n parçalar›d›r. Çekirdekleri
olmamas›na ra¤men, sitoplazmalar›nda aerobik metabolizmay› sa¤layan mitokondriler, anaerobik glikoliz için glikojen depolar› ve içerikleri p›ht›laﬂma aç›s›ndan önem taﬂ›yan spesifik
granüller bulunur (ﬁekil 28-1). Trombosit hacminin neredeyse %20’si granüllerden oluﬂurken, içindeki proteinlerin
%25’ini trombosit kontraksiyonu için gereken aktin ve myosin oluﬂturur.
Trombositler hücre bazl› bir hemostaz ortam› sa¤larlar.
Dolaﬂ›mdaki trombositler hasar görmüﬂ bir damardaki subendotelial dokuyla temas ettikleri zaman, integrin reseptörü
GPIa/IIa arac›l›¤›yla aç›¤a ç›km›ﬂ olan kollajene ve ikinci bir
342
K I S I M I1I / H E M O S T A Z B O Z U K L U K L A R I
Mikrotübüller
α-granule
Glikojen
Yoğun granül
Mitokondri
Aktivasyon
ADP salınması
TxA2
Trombin
Trombosit
p›ht›s›
Trombosit
Kollajen
Trombosit
Adezyon
Fibrinojen
Monosit
P-selektin
Trombosit
Agregasyon
ﬁEK‹L 28–1. Trombosit adezyonu, aktivasyonu ve agregasyonu. Trombosit adezyonu ve aktivasyonu s›ras›nda trombosit önce psödopod uzant›lar›
geliﬂtirerek ﬂeklini de¤iﬂtirir, sonra intraselüler granül içeri¤ini hücre d›ﬂ›na
boﬂaltarak dolaﬂ›mdaki trombositleri p›ht›da toplanmalar› için uyar›r. Yaralanma bölgesinde trombosit trombusu oluﬂumu, trombosit adezyonunu ve
agregasyonunu gerektirir. Trombositin GPIa/IIa reseptörleri aç›¤a ç›km›ﬂ
olan kollajene direkt ba¤lan›rken, GPIb/IX-V ve GPIIb/IIIa reseptörleri subendotelial dokuya tutunabilmek için von Willebrand faktörü (vWF) ile etkileﬂirler. Agregasyon GPIIb/IIIa reseptörü ile zorunlu kofaktörü fibrinojeni
de gerektirir. Aktivasyon ile birlikte eksprese edilen α-granül reseptörü Pselektin monosit ve nötrofilleri trombositlere ba¤lar ve onlar› fibrinden oluﬂan p›ht›n›n içine al›rlar.
reseptör GPIb/IX-V arac›l›¤›yla kollajene ba¤l› vWF’a tutunurlar. Trombositler vWF’ye ba¤land›kdan sonra, hasar görümüﬂ
yüzey üzerinde yuvarlanmaya ve kaymaya baﬂlarlar ve psödopod uzant›lar› geliﬂtirerek biçim de¤iﬂtirirler. Bu durum,
trombositlerin birbirlerinin çok yak›n›nda kalmas›na yard›m
eder ve onlar›n birbirlerine tutunmas›n› ve aktivasyonunu art›r›r. GPIb/IX-V’nin vWF’e ba¤lanmas› GPIIb/IIIa reseptöründe de bir yap› de¤iﬂikli¤ine neden olur, bu da vWF’ye daha
sa¤lam tutunulmas› ile sonuçlan›r.
Trombositler trombin taraf›ndan da aktive edilirler.
Trombosit GPIb’si, membranla iliﬂkili reseptörler – GPV ve
PAR (protease activated receptor) – arac›l›¤›yla bu reaksiyonun kofaktörü olarak görev yapar. Böylece, büyümekte olan
trombosit t›kac›na daha fazla trombosit toplanmas›na yard›m
eder. Kollajen de trombosit adezyonu ve agregasyonuna katk›
sa¤lar. Kollajen GPIa/IIa reseptörü arac›l›¤›yla trombositleri
bir bölgeye toplarken, GPVI reseptörü arac›l›¤›yla ikinci bir
bölgedeki trombositleri aktifleﬂtirir. GPVI’nin kollajene ba¤lanmas›, intraselüler kinaz ailesi protein (örn. HSI [hematopoietic-lineage cell-specific protein -1]) sinyallerinin oluﬂmuna yol açar. GPIIb/IIIa, GPIb/IX-V ve GPIa/IIa eksikli¤i olan
hastalarda önemli bir hemostaz bozuklu¤unun olmas›, bu adezyon ve aktivasyon reseptörlerinin klinik önemini göstermektedir.
Trombosit adezyonu kan›n ak›m h›z›ndan da (endotel yüzeyi üzerindeki kan ak›m h›z›) etkilenir. Mikrodamarlar için
tipik olan düﬂük ak›m h›zlar›nda (< 1,000 sn-1) trombositlerin aktivasyon ve fibrinojene ba¤lanmalar› için yaln›zca GPIIb/IIIa reseptörü yeterlidir. Buna karﬂ›l›k, arter sistemindeki
gibi çok yüksek ak›m h›zlar›nda (> 10,000 sn-1) adezyon ve
agregasyona esas olarak GPIb/IX-V arac›l›k eder. Orta düzeydeki kayma h›zlar›nda her iki yol da etkindir, trombosit aktivasyonu gerekir ve fibronektin önemli bir rol oynar.
Trombositlerin birbirlerine ilk tutunmalar›, laboratuvarda trombositlerin plazmadaki agregasyonu gibi ölçülebilir. ‹n
vitro agregasyonun ilk dalgas› geri dönüﬂlüdür ve agregasyon
uyar›s› epinefrin ya da düﬂük adenozin 5’-difosfat (ADP) dozlar›nda görüldü¤ü gibi zay›fsa, ancak k›sa bir süre (1-2 dakikadan az) devam eder. Yüksek dozda ADP, trombin ve tromboksan A2 (araﬂidonik asit uyar›s› arac›l›¤›yla) trombosit agregasyonunu daha güçlü bir ﬂekilde uyar›r, bu da ikinci ve
geri dönüﬂsüz bir agregasyon dalgas›yla sonuçlan›r. Bu ikinci dalga trombosit degranülasyonu ve yo¤un granül içeri¤inin (ADP ve serotonin), α-granül içeri¤inin (trombosit faktör
4 ve β -tromboglobulin) sal›nmas› ve trombosit siklooksijenaz yolu üzerinden (COX-1) daha fazla tromboksan A2 oluﬂturulmas› ile iliﬂkilidir (Tablo 28-1). ADP, trombositleri G
proteini ile ba¤lant›l› P2Y12 reseptörü ve GPIIb/IIIa üzerinden aktive ederek trombositlerin birbirlerine tutunmas›n› kararl› hale getirir.
Aktive trombositler, p›ht›laﬂma faktörü V, XI ve VII’ye
spesifik yüzey reseptörleri eksprese ederek; faktör IXa ve Xa
ve VIII-vWF kompleksini ba¤layarak; ve yüzeyinde negatif
yüklü fosfolipid fosfatidilserini eksprese ederek trombin oluﬂumunu kolaylaﬂt›ran bir yüzey meydana getirir. Trombosit
üzerindeki bu trombin üretimi p›ht›ya daha fazla aktifleﬂmiﬂ
trombosit toplar ve fibrinojenin fibrine dönüﬂmesini uyararak
trombosit agregat› ve fibrinden meydana gelen bir p›ht›n›n
oluﬂmas›n› sa¤lar. Trombin, büyük vWF multimerlerini daha
küçük parçalara ay›ran bir proteaz olan ADAMTS13’ün proteolizine yol açmak suretiyle trombosit agregasyonunu dolayl›
olarak da destekler. Büyük miktarlarda vWF multimerinin
bulunmas› GPIb/IX-V ba¤lanmas›n› art›r›r. Patolojik p›ht›
oluﬂumuyla sonuçlanan abart›l› trombosit agregasyonu, komﬂu endotel hücrelerinden t-PA, prostasiklin ve nitrik oksit sal›nmas›, trombin etkinli¤inin dolaﬂ›mdaki antitrombin taraf›ndan ortadan kald›r›lmas› ve ADP’nin membrana ba¤l› bir
ADPaz taraf›ndan y›k›lmas› gibi mekanizmalarla do¤al yollardan önlenir.
Trombosit degranülasyonu s›ras›nda baﬂka maddeler
de sal›n›r (bkz. ﬁekil 28-1). ADP ve serotoninin yan› s›ra, yo-
KANAMA
BOZUKLUKLARINA
KL‹N‹K YAKLAﬁIM
Klinik uygulamada kanama e¤ilimli veya aﬂ›r› kanamal› hastalara s›k rastlan›r. De¤erlendirme s›ras›nda hasta öyküsünün
ve fizik muayenenin baﬂl›ca unsurlar›n›n tespit edilmesi ve
bunlar›n laboratuvar sonuçlar› ve tedavi seçenekleri ile bütünleﬂtirilmesi gerekir. De¤erlendirme s›kl›kla baﬂka bir hastal›¤›n tan›s›n›n veya tedavisinin bir parças›n› (örn. cerrahi iﬂlem
s›ras›nda veya sonras›nda aﬂ›r› kanamas› olan veya sistemik
bir hastal›¤›n bir parças› olarak koagülopati geliﬂen bir hasta)
oluﬂturur. O yüzden, kanama bozukluklar›na baﬂar›l› bir ﬂekilde tan› koyulabilmesi büyük ölçüde hasta baﬂ›nda klinisyen hekiminin yetene¤ine ba¤l›d›r.
G KL‹N‹K DE⁄ERLEND‹RME
Baz› hastal›klarla kanama anomalileri aras›nda bir ba¤lant›
bulundu¤undan dolay›, hastan›n klinik durumu tan›ya yönelik önemli bilgiler sa¤layabilir. Bu ba¤lant›lar› ayd›nlatabilmesi için klinisyen hekiminin ﬂu verileri toplamas› gerekir:
• Kim: Hastan›n yaﬂ›, cinsiyeti, ›rk› ve ailevi anormal kanama öyküsüne iliﬂkin bilgiler önemlidir.
• Ne zaman: Herhangi bir hastal›kla, travmayla, cerrahi giriﬂimle veya ilaç kullan›m› ile iliﬂki sorgulanmal›d›r. Ayr›ca, kanaman›n baﬂlama zaman› ve seyri ile ilgili ayr›nt›lar
da önemlidir.
• Nerede: Kanama bölgeleri (deri, mukus membranlar, gastrointestinal sistem, solid organ, eklem, kas) tespit edilmelidir.
• Ne: Kanaman›n fiziksel özellikleri (özellikle peteﬂiyal [kapiller] kanamalarla purpura, ekimoz ve hematom gibi daha büyük damarlardan kaynaklanan kanamalar ay›rt edilmelidir) tespit edilmelidir.
Bu verilere dayan›larak kanama bozuklu¤unun sebebinin anlaﬂ›lmas› mümkün olur. Hematolojik bir malinitesi
olan veya yüksek dozlu kemoterapi uygulanan hastalar a¤›r
trombositopeni ve mukozal kanama riski alt›ndad›r. Trombosit iﬂlev bozukluklar› da mukozal kanamalara neden olabilir
29
(örn. edinsel von Willebrand hastal›¤› [vWH] ve esansiyel
trombositemi). Buna karﬂ›l›k, varfarin kullanan hastalarda K
vitaminine ba¤›ml› faktörlerin üretiminde bir bozukluk bulunmas› beklenir. Karaci¤er hastal›¤› olan kiﬂilerde multifaktöriyel bir eksiklik durumu ve bazen de fibrinojen yap›s›nda
ve iﬂlevinde bozukluk geliﬂme riski vard›r. Son olarak, a¤›r
sepsis bulunan hastalarda bütün p›ht›laﬂma faktörlerini etkileyen bir tüketim koagülopatisi geliﬂebilir.
Konjenital koagülopatilerin saptanmas› konusuna gelince, komplike eden herhangi bir hastal›¤›n ve antikoagülan ilaç
kullan›m›n›n söz konusu olmamas› hekimin dikkatini kal›t›msal bir bozuklu¤a çekebilir. Bu durumda, tan›ya götüren
baﬂl›ca ipuçlar› hastan›n yaﬂ›, cinsiyeti, ›rk›, aile öyküsü ve kanaman›n baﬂlang›c›na ve seyrine ait özelliklerdir.
G LABORATUVAR ‹NCELEMELER‹
P›ht›laﬂma yolaklar›n›n de¤erlendirilmesini sa¤layan çeﬂitli
laboratuvar testleri vard›r. Bunlardan baz›lar› (örne¤in. trombosit iﬂlevleri ile ilgili olanlar) bir hematologun uzmanl›¤›n› ve
bir referans laboratuvar›n›n varl›¤›n› gerektirirler. Di¤erleri ise
rutin laboratuvar ortam›nda yap›labilirler. Bir p›ht›laﬂma bozuklu¤unu de¤erlendiren her hekimin rutin testleri kullanmay› bilmesi gerekir (Tablo 29-1). Bu testler trombosit say›s›, kanama zaman› (KZ), tam kan trombosit fonksiyon analizi (platelet function analysis- PFA), protrombin zaman› (PZ), aktive
parsiyel tromboplastin zaman› (aPTZ), trombin zaman› (TZ),
spesifik faktör ve faktör inhibitörü testleri (kar›ﬂt›rma incelemeleri dahil), fibrinojen konsantrasyonu ve y›k›m ürünleri ve
trombolizi düzenleyen proteinlerin (örn. α2-antiplazmin) düzeylerinin tayinidir.
Trombosit Say›s›
Optik veya impedans yöntemleri kullanan modern hücre say›m› cihazlar› çok düﬂük olsa bile trombosit say›s›n› do¤ru
olarak belirleyebilmektedir. Hücre say›m cihazlar› a¤›r trom-
348
K I S I M I1I / H E M O S T A Z B O Z U K L U K L A R I
TABLO 29-1 • Kanamay› de¤erlendirmeye yönelik rutin
p›ht›laﬂma testleri
Test
Normal De¤erlera
Trombosit say›s›
Kanama zaman› (KZ) (template)
PFA-100 (kollajen/epinefrin)
PFA-100 (kollajen/ADP)
Protrombin zaman› (PZ)
Uluslar aras› normalleﬂtirilmiﬂ oran (INR)
Parsiyel tromboplastin zaman› (aPTZ)
Trombin zaman› (TZ)
Fibrinojen testi
Sa¤l›kl› bireyler
A¤›r hastal›¤› olan bireyler
Fibrin/fibrinojen parçac›klar›
Lateks aglütinasyon
D-dimer testi
α2-antiplazmin düzeyi
150,000-450,000/μL
3-8 dak
82-150 sn
60-100 sn
10-14 sn
0.80-1.30
22-35 sn
9-25 sn
200-400 mg/dL
400-800 mg/dL
0-1+ (<10 μg/mL)
<2.5 μg/mL
%80- 120
aTablo 29-1’deki referans aral›klar›n›n üretici ya da tek bir kurum taraf›ndan tayin
edilmiﬂ oldu¤una dikkat ediniz. Bütün laboratuvarlar kendi referans aral›klar›n› oluﬂturmal›d›r.
bositopeniyi do¤rulamak için immunolojik tekniklerden de
yararlan›rlar. Trombosit say›s› Wright boyas› ile boyanm›ﬂ periferik kan yaymas› incelelenerek de tahmin edilebilir. Normalde, her 20 eritrosite karﬂ›l›k 1 trombosit görülür (ﬁekil 291). Trombosit say›s› 20,000/μL’nin alt›nda oldu¤unda mikroskopide büyük büyütme alt›nda bir tane trombositin bile
saptanmas› zor olabilir.
Tam kanda normal trombosit say›s› 150,000-450,000/μL
aras›nda olmal›d›r. Örnekte iyi antikoagülasyon sa¤lanmamas›na ba¤l› geliﬂen trombosit agregasyonu ve p›ht›laﬂma nedeniyle ya da daha nadir olarak etilendiamintetraasetik asite
(EDTA) duyarl› bir antikorun trombosit aglutinasyonuna ve
ﬁEK‹L 29–1. Normal kan yaymas›. Rutin kan yaymas›nda trombositler 2-4
μm büyüklü¤ünde, az say›da granül içeren çekirdeksiz hücreler olarak görülebilirler. Trombosit say›s› normalse (150,000- 450,000/μL), her 20 eritrosite karﬂ›l›k 1-2 trombositin görülebilmesi gerekir.
ﬁEK‹L 29–2. Periferik kan yaymas›nda trombosit kümeleﬂmesi. Trombositopeninin do¤rulanmas› için EDTA ile antikoagüle edilmiﬂ örnekten haz›rlanan kan yaymas›n›n mikroskopik incelemesinde trombosit agregatlar›n›n
oluﬂtu¤u görülmektedir. Daha sonra heparinle antikoagüle edilmiﬂ kanda
trombosit say›s›n›n normal oldu¤unun ve agregat bulunmad›¤›n›n görülmesi, bu laboratuvar hatas›na EDTA’ya ba¤›ml› bir antikorun neden oldu¤unu
göstermektedir.
trombosit satellitizmine neden olmas› sonucunda yanl›ﬂ düﬂük trombosit say›lar› tespit edilebilir. Kan tüpünün p›ht› varl›¤› aç›s›ndan de¤erlendirilmesi veya boyanm›ﬂ kan yaymas›nda lökositlerin etraf›nda trombosit agregatlar›n›n veya satellitizmin saptanmas› (ﬁekil 29-2 ve 29-3) genellikle bu psödotrombositopeni durumlar›n› ayd›nlat›r.
Simplate Kanama Zaman› ve
Trombosit Fonksiyon Analizi
Kanama zaman› klinik olarak trombosit iﬂlevinde anlaml› bir
bozukluk olup olmad›¤›n›n tespit edilmesi için kullan›l›r. Bunun için her zaman bir cihazdan (örn. Simplate) yararlan›lma-
ﬁEK‹L 29–3. Trombosit satellitizmi. Trombositopeniyi do¤rulamak üzere
haz›rlanan kan yaymas›nda nötrofillere çok say›da trombositin ba¤land›¤›
görülmektedir (trombosit satellitizmi). Nadir olmas›na ra¤men bu EDTA’ya
ba¤l› in vitro olgu, aﬂ›r› trombosit aktivitesi ile seyreden hastal›¤› (sepsis,
mikroanjiyopati) ve yalanc› trombosit say›s› düﬂüklü¤ü bulunan bireylerde
görülebilir.
VASKÜLER
PURPURA
30
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
›rk alt› yaﬂ›nda bir kad›n 3 aydan uzun bir süredir
Kdevam eden halsizlik ve egzersiz dispnesi yak›nmas›
ile baﬂvurmuﬂtur. T›bbi özgeçmiﬂinde burun tamponu,
septal dermoplasti ve lazer uygulamas› gibi çeﬂitli tedaviler gerektirmiﬂ olan, tekrarlayan burun kanamalar›
öyküsü vard›r. Fizik muayenede dudaklar›nda ve parmaklar›nda solukluk ve çok say›da mavi-k›rm›z› lezyon saptanm›ﬂt›r. Di¤er incelemelerinde d›ﬂk›da gizli kan testi
pozitifli¤i d›ﬂ›nda önemli özellik saptanmam›ﬂt›r.
Tam kan say›m›: Hemoglobin - 7 g/dL/Hematokrit - %22
MCV - 64 fL MCH - 24 pg MCHC - 24 g/dL
RDW-CW - %24
Lökosit say›s› - 65,00/μL
Trombosit say›s› - 410,000/μL
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Mikrositik, normokromik eritrositler, belirgin anizositoz
ve poikilositoz, polikromazi, nadir puro ﬂekilli hücre.
Lökosit ve trombositler normaldir.
Retikülosit say›m›: %1.3
Retikülosit indeksi: <1
‹ntrensek veya travma ya da enflamatuar de¤iﬂiklikler nedeniyle oluﬂan damar duvar› bozukluklar›, p›ht›laﬂma sistemi
normal olmas›na ra¤men anormal kanamalara neden olabilirler. Damar bütünlü¤ünü de¤erlendirmeye yönelik özgül testler olmad›¤›ndan, damar yap›s›n› ilgilendiren anomalilerin
tan›s› s›kl›kla keskin bir gözleme dayan›r. Örne¤in, dudaklarda çok say›da telanjiektazi bulunmas› herediter hemorajik
telanjiektazi tan›s›n› düﬂündüren bir bulgudur. Trombosit
say›s›, p›ht›laﬂma testleri, trombosit iﬂlevleri normal olan has-
Sorular
• Bu anemi nas›l tan›mlanabilir ve t›bbi öykü özgül bir
etiyolojiyi düﬂündürmekte midir?
• Anemi nedeninin do¤rulanabilmesi için baﬂka hangi
tetkiklerin istenmesi gerekir?
talarda peteﬂi, purpura veya minör travma ya da cerrahi giriﬂim sonras›nda aﬂ›r› kanama gibi belirtilerin bulunmas› da
zeminde vasküler bir bozukluk bulunabilece¤i kuﬂkusunu
uyand›rmal›d›r.
G NORMAL DAMAR ‹ﬁLEV‹
Kan damarlar› p›ht› oluﬂumuna izin vermeksizin kan ak›m›nda h›zlanma ve yavaﬂlama aras›nda kritik bir denge kurulma-
B Ö L Ü M 30 / V A S K Ü L E R P U R P U R A
Trombositler
t-PA
Heparan sülfat
Endotel
hücreleri
Trombomodulin
ADPaz
PGI2 NO
PGI2
NO
Endotel
Düz kas
Düz kas
lifleri
357
TABLO 30-1 • Koagulasyonu düzenleyen endotel hücre
faktörleri
Prokoagülan
Antikoagülan
Damar kontraksiyonu
Endotelin
Koagulasyon faktörleri
üretimi
Faktör C inhibitör
Faktör VIII
von Willebrand multimerleri
Fibronektin
Adezif antijen ekspresyonu
Selektinler (CD62P, CD62E)
PECAM-1
Integrinler (β1 ve β2)
Damarsal yeniden yap›lanma
Anjiopoietin-2
Trombosit inhibisyonu
ADPaz
Nitrit oksit
Prostasiklin
P›ht› inhibisyonu/lizis
Heparan sülfatlar
Trombomodulin
Doku faktör yolu
inhibitörü
Plazminojen aktivatör
inhibitörü-1
t-Plazminojen aktivatörü
İç elastik
membran
ﬁEK‹L 30–1. Damar duvar›n›n yap›s› ve iﬂlevi. Damar duvar›ndaki endotel
hücreleri hemostazda önemli rol oynarlar. Bu hücreler trombosit etkinleﬂmesini önleyen maddeler (ADPaz, prostasiklin ve nitrik oksit) salg›larlar. Ayr›ca trombomodulin, heparan sülfatlar ve doku plazminojen aktivatörü sa¤layarak p›ht› oluﬂumuna karﬂ› hareket ederler. Endotel hücrelerinden sal›nan
nitrik oksit ve prostaglandin de damar tonusu aç›s›ndan önem taﬂ›r. Endotel hücreleri zarar gördükleri zaman nitrik oksit üretiminin durmas› nedeniyle dengelenmeden kalan düz kas kontraksiyonu vazospazma yol açabilir.
s›n› sa¤larlar. ﬁekil 30-1’de görüldü¤ü üzere, kan damar›n›n
duvar›, iﬂlevlerine hizmet eden organize bir yap›ya sahiptir.
Kan damarlar›n›n içini kaplayan endotel hücreleri kan hücrelerinin damar d›ﬂ›na geçiﬂini önleyen basit bir bariyer oluﬂturmaktan çok daha fazla iﬂleve sahiptir. Metabolik aç›dan
çok aktif olan endotel hücreleri kan bileﬂenleri ile damar
duvar› aras›ndaki etkileﬂime arac›l›k eden maddeler üretirler. Bunlardan prostasiklin (PGI2), nitrik oksit, heparan
sülfat, doku plazminojen aktivatörü (t-PA), trombomodulin,
doku faktörü yolu inhibitörü (TFPI) ve ADPaz gibi baz›lar›
trombosit aktivasyonuna, agregasyonuna ve p›ht› oluﬂumuna
karﬂ› yönde etki göstererek kan›n s›v› durumda kalmas›n›
sa¤larken, di¤erleri travma veya kanamaya neden olan baﬂka
bir durum söz konusu oldu¤unda kan›n p›ht›laﬂma özelli¤ini güçlendirmek üzere etkinleﬂtirilir ve konumland›r›l›rlar
(Tablo 30-1).
P›ht›laﬂmay› destekleyici ve önleyici faktörlerin temininden sorumlu önemli hücre içi organeller, çok büyük von
Willebrand faktörü (vWF) multimerleri, vazokonstriktör endotelin, t-PA ve damar yeniden modellenmesinde ve enflamasyonda aktif bir protein olan anjiopoetin-2 içeren Weibel-Palade (WP) cisimcikleridir. Salg›lanan bu faktörler aras›ndaki denge hemostaz›n korunmas›na, p›ht›n›n ﬂekillenmesine ve damar bütünlü¤ünün korunmas›na yard›m eder.
Endotel hücrelerinin iﬂlevi hücrelerin yap›s›nda var olan
destekleyici mekanizmalar ile de kontrol edilir, özellikle WP
cisimciklerinin hücre membran›na ba¤lanmas›n› ve prokoagulan maddeler salmas›n› engelleyen nitrik oksit sal›n›m›
önemlidir.
Endotel hücrelerinin di¤er bir önemli iﬂlevi de, lökositlerin kandan damar duvar›na, oradan da dokulara göçünün
düzenlenmesine sa¤lad›klar› katk›d›r (bkz. 16. Bölüm). Endotel hücreleri taraf›ndan eksprese edilen P-selektin lökositlerin
damar duvar›na gevﬂek bir biçimde tutunmas›n› destekler ve
yuvarlanma, marjinasyon ve göç dizisini baﬂlat›r. Endotel
hücre faktörleri (β1 ve β2 integrinler) ile immunglobulin (Ig)
benzeri reseptör PECAM-1’in de rolü vard›r. Bu moleküller
enflamatuar yan›t›n bir parças› olarak hemostatik mekanizmalarla da etkileﬂirler. Bu enflamasyon ve hemostaz döngüsünden eritrositler de etkilenir, çünkü onlar›n yap›ﬂkan lökositlere tutunmas› orak hücreli anemi gibi hastal›klarda damar
t›kanmas›n› etkileyebilir.
Endotel hücreleri, subendotelial matriks bileﬂenlerinin
(örn. elastin, laminin, trombospondin, vWF, fibronektin ve
çeﬂitli kollajen tipleri) üretimi de dahil olmak üzere subendotel dokusunun yap›s›n›n ve iﬂlevinin belirlenmesinde
önemli bir rol oynarlar. Ayr›ca endotel hücreleri devaml›
prostasiklin ve nitrik oksit üreterek (bu iki molekül damar
duvar›na nüfuz ederek güçlü düz kas gevﬂetici etki gösterir)
damar duvar› tonusunu da kontrol ederler.
Damar Yap›s›
Dolaﬂ›m sisteminde damar yap›s› bölgeye göre de¤iﬂir. Ço¤u
damar›n içi k›sm› devaml›l›k gösteren bir endotel tabakas› ile
kapl› olmakla birlikte, karaci¤er ve dalak sinüzoidlerinde bu
organlar›n özgül transport gereksinimlerini yans›tan fenestre
endotel bulunur.
Subendotel dokusunun yap›s› da iﬂlevsel gereksinimlere
göre de¤iﬂir. Örne¤in yüksek damar içi bas›nç düzeylerine
dayanmak zorunda olan büyük arterlerin kal›n bir kas duvar›
ve iyi tan›mlanm›ﬂ bir iç elastik laminas› vard›r. Düﬂük ba-
TROMBOS‹TOPEN‹
31
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
lli alt› yaﬂ›nda bir erkek bir haftad›r devam eden dö-
Eküntü ve burun kanamas› yak›nmas›yla baﬂvurmuﬂtur.
Hasta 10 y›l önce Hodgkin d›ﬂ› lenfoma (HDL; follikül
merkez hücreli) nedeniyle kendisine kemoterapi ve radyoterapi yap›ld›¤›n› belirtmiﬂtir. Üç y›ld›r kolesterol düﬂürücü ilaç kullanmakta olan hastaya yeni herhangi bir
ilaç yaz›lmam›ﬂt›r. Fizik muayenede ayak ve bald›r›n ön
k›sm›nda peteﬂiyal döküntü ve a¤›zda çok say›da kabarc›k
saptanm›ﬂt›r. Di¤er fizik muayene bulgular› normaldir.
Tam kan say›m›: Hemoglobin - 12 g/dL/Hematokrit - %36
MCV - 84 fL
Lökosit say›s› - 7,500/μL
Trombosit say›s› - 10,000/μL
• YAYMA MORFOLOJ‹S‹
Eritrositler normositik, normokromik ve normal görünümlüdür. Lökositler normaldir. Çok az trombosit vard›r, dev trombositler görülmüﬂtür.
Normal hemostaz dolaﬂ›mda yeterli say›da ve iyi iﬂlev gören
trombositlerin olmas›n› gerektirir. Trombosit say›s› azald›kça kanama riski artar. Bununla birlikte trombositopeninin
hastaya getirdi¤i genel risk baﬂka hastal›klar›n varl›¤›na
ba¤l›d›r. Normal bir birey 10,000/μl’nin alt›ndaki bir trombosit say›s›n› tolere edebilmesine ra¤men, akut hastal›¤›
Sorular
• Tam kan say›m›nda hangi anomali görülmektedir?
• Baﬂka hangi tetkiklerin yap›lmas› endikedir?
olan bir kiﬂi 20,000-30,000/μL düzeyinde bir trombosit say›s› ile kanama riski alt›ndad›r, hatta cerrahi hemostaz gerekliyse bu say› 100,000/μl kadar yüksek olabilir. O yüzden klinik de¤erlendirme trombositopeni derecesini mevcut hastal›k durumu ile eﬂleﬂtirmelidir. Bu, tedavi planlamas› için de geçerlidir.
B Ö L Ü M 31 / T R O M B O S ‹ T O P E N ‹
G NORMAL TROMBOS‹T K‹NET‹⁄‹
Dolaﬂ›mdaki normal trombosit say›s› nispeten dar s›n›rlar
içinde tutulur (Kuzey Avrupal›larda 150,000-450,000/μL;
Akdeniz kökenli bireylerde 90,000-300,000/μL). Bu fark özgün trombosit hacmindeki (boyutu) hafif kal›t›lm›ﬂ de¤iﬂkenlikle iliﬂkilidir. Trombosit hacmi trombosit say›s›yla ters orant›l›d›r, böylece dolaﬂ›mdaki trombosit kütlesi her iki popülasyonda da ayn›d›r. Herhangi bir zamanda trombositlerin yaklaﬂ›k üçte biri dalakta sekestre olur. Dalaktaki trombosit sekestrasyonu splenomegalide dramatik biçimde artar. Bir
trombositin ömrü yaklaﬂ›k 9-10 gün oldu¤undan, kararl› durumun korunabilmesi için her gün 15,000- 45,000/μL trombositin üretilmesi gerekir. Yeni trombosit üretiminden, kemik
ili¤inde görece az say›da bulunan (kemik ili¤i hücrelerinin
%0.1’i), çok büyük ve çok çekirdekli (10,750 fL) hücreler
olan megakaryositler sorumludur (ﬁekil 31-1). Di¤er hematopoetik hücrelere benzer ﬂekilde, megakaryositler de interlökin (IL)-3, IL-6, granülosit makrofaj koloni uyar›c› faktör
(GM-CSF), IL-11 ve trombopoetin (c-Mpl ligand) gibi büyüme faktörlerinin kontrolü alt›nda pluripotent kök hücrelerinden türerler.
Trombopoetin (TPO) trombosit üretimini düzenleyen en
önemli proteindir. TPO geni kromozom 3’de yer al›r (3q2627). TPO mRNA karaci¤er, böbrek ve kemik ili¤i stromas›nda eksprese edilir. Bu molekül yo¤un bir ﬂekilde glikozile olmuﬂ bir 38- kDa proteini yar›lanma ömrü 20-30 saat olan bir
90-kDa proteine dönüﬂtürür. TPO’nun reseptörü c-Mpl megakaryosit ve trombosit yüzeyinde bulunur. Normal ortalama
TPO düzeyi 100 pg/mL’dir. Trombosit say›s› azald›¤› zaman
TPO düzeyi üssel olarak artar, megakaryosit ve trombosit kütlesi (yaln›zca trombosit say›s› de¤il) art›nca da düﬂer. Bu, hipersplenizmi olan hastalarda TPO düzeyinin ve trombosit
üretiminin neden artmad›¤›n› aç›klar, çünkü splenik havuz-
ﬁEK‹L 31–1. Megakaryositler. Megakaryositler (çok loblu çekirdekleri olan
çok büyük hücreler) kemik ili¤i aspirasyon örne¤inde kolayca tan›n›rlar.
365
lanma megakaryosit/trombosit kütlesini azaltmaz. TPO bulunmad›¤› zaman, kemik ili¤i megakaryosit kütlesi %80’den
fazla azal›r.
Endojen TPO megakaryosit ço¤almas›n› (proliferasyon
ve endomitoz), sitoplazma olgunlaﬂmas›n› ve trombosit sal›nmas›n› uyar›r. Kemik ili¤inin rekombinant TPO veya
TPO-mimetik/agonist antikorlarla uyar›lmas› megakaryosit
say›s›nda ve megakaryosit boyutu ve ploidisinde görünür art›ﬂlara yol açar, bunu trombosit say›s›nda art›ﬂ izler. TPO
uyar›s›, eritropoetin uyar›s›na yan›t olarak kemik ili¤inden
retikülosit sal›nmas›na benzer ﬂekilde, normalden daha büyük, RNA içeri¤i artm›ﬂ, genç retiküle trombositlerin sal›nmas› ile sonuçlan›r. Artm›ﬂ trombosit y›k›m›na normal fizyolojik yan›t›n geliﬂmesi durumunda, trombosit üretimi genellikle 10 gün içinde 6-8 kat artar. Geribildirimsel düzenlenme sonucunda TPO trombositler taraf›ndan al›n›r ve y›k›l›r. O yüzden, maksimum düzeyde trombosit üretilen idiopatik trombositopenik purpurada (ITP) TPO düzeyleri
normal bulunur, çünkü büyüme faktörü trombositlerle birlikte ortadan kald›r›l›r. TPO’nun trombosit üretimi üzerindeki etkisi megakaryosit reseptör anomalileri, reseptör sonras› sinyal iletimi ve TPO klirensi gibi faktörler taraf›ndan
de¤iﬂikli¤e u¤rat›labilir.
G KL‹N‹K ÖZELL‹KLER
Hatas›z bir ﬂekilde trombositopeni varl›¤›na iﬂaret eden özgül
semptom veya benzersiz klinik özellik yoktur. Trombosit say›s› çok düﬂük olan hastalarda burun, muköz membran, gastrointestinal sistem, deri ve damar ponksiyon bölgelerinden
önemli kanamalar olabilir. Deri, konjunktiva ve/veya muköz
membranlarda ortaya ç›kan bir peteﬂiyal döküntü kuvvetle
trombositopeniye iﬂaret eden bir belirtidir. Bu tablo genellikle alt ekstremitelerde daha belirgindir (hidrostatik bas›nç art›ﬂ›). Hemartroz ve hematom oluﬂumu tipik de¤ildir ve genellikle bir p›ht›laﬂma faktörü bozuklu¤una (örn. hemofili) iﬂaret
ederler.
Trombositopeni tan›s› laboratuvarda trombosit say›s›
ölçülerek koyulur. Otomatik hücre say›m cihazlar› çok düﬂük trombosit say›lar›n› bile h›zla ve do¤ru bir ﬂekilde belirleyebilirler. Yanl›ﬂ düﬂük hücre say›mlar›na yol açan hatalar genellikle örnekte p›ht›laﬂma, kendili¤inden trombosit aglütinasyonu veya dolaﬂ›mdaki lökositlere ba¤lanma gibi faktörler
nedeniyle meydana gelirler. Psödotrombositopeni genellikle
laboratuvar teknisyeninin yapt›¤› kan yaymas› incelemesi ile
tespit edilir. Psödotrombositopeninin baﬂl›ca 3 nedeni vard›r:
etilendiamintetraasetik asit (EDTA)-antikorlar›n›n baﬂlatt›¤›
aglütinasyon, so¤uk aglütininler ve trombosit satellitizmi
(trombosit-lökosit rozet oluﬂumu; ﬁekil 31-2).
Klinik hekimleri trombositopeni ile s›k karﬂ›laﬂ›rlar. Örne¤in, kemoterapi uygulanan hastalar ve hematopoetik maligniteleri olan bireyler trombosit üretim bozuklu¤u aç›s›ndan
yüksek risk alt›ndad›r. Trombositopeni hepatit C ve HIV virüsü enfeksiyonlar› gibi kronik viral enfeksiyonlarda da s›k
görülür. Septik (bakteriyel enfeksiyon) hastalarda p›ht›laﬂma
yolunun etkinleﬂmesine ikincil geliﬂen bir tüketim trombositopenisi görülebilir (bkz. YDP; 25. Bölüm). O yüzden, etiyolojiye yönelik dikkatli bir genel klinik durum de¤erlendirme-
TROMBOS‹T ‹ﬁLEV
BOZUKLU⁄U VE VON
WILLEBRAND
HASTALI⁄I
32
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
etmiﬂ alt› yaﬂ›nda bir erkek, düﬂtükten birkaç saat
Ysonra baﬂlayan ve giderek ﬂiddetlenen bir baﬂ a¤r›s›
yak›nmas›yla baﬂvurmuﬂtur. T›bbi özgeçmiﬂinde hipertansiyon, koroner arter hastal›¤› ve 4 y›l önce geçirilmiﬂ
bypass operasyonu öyküsü vard›r. Kolesterol düﬂürücü
ilaç, beta-bloker ve asetilsalisilik asit kullanmaktad›r. Sol
oksipital bölge üzerindeki a¤r›l› ekimoz d›ﬂ›nda fizik muayene bulgular› özelliksizdir.
Tam kan say›m›: Hemoglobin - 13 g/dL/Hematokrit - %39
MCV - 94 fL MCH - 31 pg MCHC - 32 g/dL
RDW-CV - %11
Lökosit say›s› - 8,500/μL
Trombosit say›s› - 310,000/μL
Trombosit iﬂlev bozuklu¤u, trombosit say›s› normal olmas›na
ra¤men kanamaya neden olabilir. Trombositin kendisinde veya primer adheziv ligandlardan (örn. von Willebrand faktörü)
birindeki anomali bulunmas› durumunda iﬂlev bozuklu¤u ortaya ç›kabilir. Geliﬂmiﬂ ülkelerde trombosit iﬂlevleri s›kl›kla
tedavi amaçl› olarak engellenir ve ço¤u trombosit iﬂlev bozuklu¤u görece hafif bir kanama e¤ilimine neden olmas›na ra¤men, genel klinik uygulamada bu tip durumlar›n fark›nda
olunmas› önemlidir.
• KAN YAYMASI MORFOLOJ‹S‹
Normositik, normokromik eritrositler; anizositoz, poikilositoz ve polikromazi yok. Lökositler normal; çok say›da normal görünümlü trombosit.
PZ = 12.6 sn (<14 sn)
INR = 1.1 (<1.3)
PTZ = 31 sn (22-35 sn)
Sorular
• ‹ntrakranial kanama riski göz önünde tutuldu¤unda, bu
laboratuvar sonuçlar›yla bir koagülopati d›ﬂlanabilir mi?
• Baﬂka hangi tetkiklerin yap›lmas› gereklidir?
G NORMAL TROMBOS‹T ‹ﬁLEV‹
Trombosit adezyonu, agregasyonu ve bunu izleyen p›ht› oluﬂumu ﬁekil 32-1’de gösterilmiﬂtir. Damar duvar›, trombositin
iﬂlevsel bileﬂenleri, von Willebrand faktörü (vWF) ve fibrinoyen bu sistemin önemli parçalar›d›r. Damar›n kas›lma yetisi ve subendotelial ba¤ dokunun durumu da önemli unsurlard›r. Zarar gören damarda meydana gelen refleks kontraksiyon
kan ak›m›n› azalt›r ve trombositlerin aç›¤a ç›kan kollajene ya-
B Ö L Ü M 32 / T R O M B O S ‹ T ‹ ﬁ L E V B O Z U K L U ⁄ U V E
Yoğun granül
α-granül
Trombin
Fibrinojen
vonWillebrand
faktörü
VON
WILLEBRAND HASTALI⁄I
385
ADAMTS13 taraf›ndan daha küçük multimerlere ayr›l›rlar
(Bkz. 31. Bölüm, TTP ile ilgili k›s›m). vWF’nin multimerik
formlar›n›n boyut da¤›l›m› trombosit iﬂlevinin önemli bir belirleyicisidir; daha büyük multimerik vWF trombosit adezyonunda ve iﬂlevinde art›ﬂla iliﬂkilidir.
Megakaryositler de vWF üretirler ve bu moleküller sal›nan trombositlerin α-granüllerinde depolanm›ﬂ halde bulunurlar. α-granüllerinde bulunan multimerler dolaﬂ›mda bulunanlardan daha büyüktür ve çok büyük vWF (ultra-large
vWF- ULvWF) olarak adland›r›l›rlar. Bu trombosit vWF’si
trombositler ﬂekil de¤iﬂtirir ve α-granül içeri¤ini d›ﬂar› salarken hücre yüzeyinde belirir. Trombosit yüzeyindeki vWF di¤er trombositlerin yüzeyinde bulunan GPIIb/IIIa kompleksine ba¤lanarak fibrinojenle birlikte daha fazla trombositin agregasyona kat›lmas›n› sa¤lar.
G KL‹N‹K ÖZELL‹KLER
ﬁEK‹L 32–1. Normal trombosit iﬂlevi. Trombosit adezyonu ve agregasyonunun önemli unsurlar› trombositin ﬂekil de¤iﬂtirmesi; subendotelial kollajene yap›ﬂmas›; etkinleﬂen trombositlerin agregasyonu; ve ADP, tromboksan
A2 (TxA2), trombosit faktör 4 (PF4) ve β-tromboglobulin (βTG) sal›nmas›
sonucunda daha fazla trombositin etkinleﬂmesi ve agregata baﬂka trombositlerin eklenmesidir. Trombin, en güçlü fizyolojik trombosit etkinleﬂtiricisi
olarak süreci h›zland›r›r. Subendotelial kollajene ba¤lanan von Willebrand
faktörü GPIb reseptörü arac›l›¤›yla gerçekleﬂen trombosit adezyonu için zorunludur. Fibrinojen ise GPIIb/IIIa’n›n arac›l›k etti¤i trombosit agregasyon sürecinin zorunlu bir kofaktörüdür.
p›ﬂmalar›n› destekler. Bu refleksin damar anatomisindeki veya zeminde bulunan kollajen dokudaki bir bozukluk nedeniyle kaybedilmesi normal trombosit p›ht›s› oluﬂumunu engeller.
Trombosit adezyonu, aktivasyonu ve agregasyonu trombosit p›ht›s› oluﬂumunda merkezi bir rol oynar. Bu bileﬂenlerden herhangi birinin (örn. GPIb veya GPII/b/IIIa reseptör ekspresyonu, α-granül veya yo¤un granül içeri¤inin sal›nmas›,
tromboksan A2 sentezi, nükleotid metabolizmas› veya faktör
V reseptörlerinin ekspresyonu) hatal› olmas›, iﬂlevsel bozukluk geliﬂimiyle sonuçlan›r. Ayr›ca, trombosit adezyonu, agregasyonu ve p›ht› oluﬂumu aç›s›ndan vWF ve fibrinojen de zorunlu unsurlard›r; vWF önce trombositlerin GPIb yüzey reseptörlerinin subendotelial ba¤ dokuya tutunmas› için gereklidir. Fibrinojen ve vWF, GPIIb/IIIa ile etkileﬂir ve sonraki
trombosit agregasyonunda kofaktör olarak iﬂlev görürler.
Endotel hücreleri plazmada bulunan vWF’nin baﬂl›ca kayna¤› olduklar› izlenimini vermektedirler. Endotel hücrelerinde ilk olarak bir propolipeptid üretilir ve dimer ﬂeklinde Weibel-Palade cisimciklerinde depolan›r. Daha sonra peptidin bir
parças› ayr›l›r ve dimerler de¤iﬂen boyutlarda multimerler
oluﬂturmak üzere disülfid ba¤lar›yla birbirlerine ba¤lan›rlar.
Bu multimerler dolaﬂ›ma sal›n›r ve trombosit adezyonu ve agregasyonunda kofaktör ya da faktör VIII taﬂ›y›c›s› olarak görev yaparlar. Bu ikinci iﬂlev faktör VIII’in dolaﬂ›mdan uzaklaﬂt›r›lma oran›n›n belirlenmesi aç›s›ndan önemlidir. Dolaﬂ›mdaki en büyük vWF multimerleri vWF parçalay›c› enzim
Trombositopenide oldu¤u gibi, trombosit fonksiyon bozuklu¤unda da özgül semptom ve belirti bulunmaz. Kal›tsal bozukluklar nadirdir ve genel olarak hafif bir kanama e¤ilimi vard›r.
von Willebrand hastal›¤› farkl›l›k gösterir, çünkü belirli von
Willebrand hastal›¤› alt tipleri a¤›r kanama ile iliﬂkili olabilirler.
Trombosit fonksiyon bozuklu¤u olan hastalarda genellikle trombositopeni için karakteristik olan peteﬂiyal kanamalardan çok kolay morarma, purpura tarz›nda mukokutan kanamalar, genitoüriner (kad›nlarda a¤›r menoraji görülebilir) veya gastrointestinal sistemden kanamalar› görülür. Kanama
e¤iliminin, di¤er bir anomali taraf›ndan a¤›rlaﬂt›r›lana kadar
gözden kaçmas› nadir de¤ildir. Örne¤in, bozukluktan ilk olarak bir minör cerrahi giriﬂim ya da diﬂ çekimi sonras›nda aﬂ›r› kanama meydana gelmesiyle veya antikoagülan ya da trombosit inhibitörü (asetilsalisilik asit veya klopidogrel) kullan›m›ndan sonra al›ﬂ›lmad›k bir mukokutan kanama görülmesiyle kuﬂkulan›labilir. O yüzden, al›ﬂ›lmad›k bir kanama öyküsü, kal›tsal bir anomaliye iﬂaret eden aile öyküsü ve klinik
tablo önemli ipuçlar› verebilir.
Laboratuvar ‹ncelemeleri
A. Trombosit ‹ﬂlev Analizi
(‹n Vitro Kanama Zaman›)
‹n vitro kanama zaman› (KZ) trombosit iﬂlev bozuklu¤unun
tespit edilmesini sa¤layan geleneksel bir tarama testi olarak
kullan›lm›ﬂt›r. Fakat zaman içinde bu testin hemostaz bozukluklar›n›n taranmas› aç›s›ndan iyi bir yöntem olmad›¤› fark
edilmiﬂ oldu¤undan pek çok merkezde art›k kullan›lmamaktad›r. Otomatik bir “in vitro kanama zaman›” testi olan trombosit fonksiyon analizi (platelet function analysis-PFA) büyük ölçüde in vivo kanama zaman›n›n yerini alm›ﬂ durumdad›r. PFA’da bir trombosit agonisti ile karﬂ›laﬂan tam kan›n
p›ht›laﬂmas›na kadar geçen ve “kapanma zaman›” ad› verilen
süre ölçülür (bkz. 29. Bölüm); bu test trombosit iﬂlevinde asetilsalisilik asit veya von Willebrand hastal›¤›n›n neden oldu¤u
inhibisyonu tespit etmek için kullan›labilir (Tablo 32-1).
Trombosit fonksiyonunun normal olmas› durumunda kapanma zaman› 180 saniye (kollajen/epinefrin kartuﬂu için) ve 120
saniyenin (kollajen/ADP kartuﬂu için) alt›ndad›r.
HEMOF‹L‹ VE D‹⁄ER
‹NTRENSEK YOLAK
BOZUKLUKLARI
33
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
ltm›ﬂ alt› yaﬂ›ndaki erkek hasta bir gün önce bir duvar›
Aboyad›ktan sonra sa¤ kolunda meydana gelen morarma
ve ﬂiddetli a¤r› nedeniyle baﬂvurmuﬂtur. T›bbi öyküsünde
osteoartroz, hipertansiyon ve insüline ba¤›ml› olmayan diyabet bulunan hastada daha önceye ait kanama öyküsü bulunmamaktad›r. Devaml› olarak hidroklorotiazid ve gliburid kullanan hasta bir gece önce a¤r› için ibuprofen kullanm›ﬂt›r. Fizik muayenede sa¤ omuz ve triseps üzerinde büyük ekimozlar, sa¤ önkol ve bilekte ﬂiﬂlik ve hassasiyet saptanm›ﬂt›r. Di¤er fizik muayene bulgular› normaldir.
Tam kan say›m›: Hemoglobin - 13 g/dL/Hematokrit - %39
MCV - 94 fL MCH - 29 pg MCHC - 28 g/dL
RDW-CV - %11 Lökosit say›s› - 13,500/μL
Trombosit say›s› - 300,000/ μL
‹ntrensek yoldaki koagülasyon faktörlerinin (faktör VIII, IX ve
XI) bozukluklar› anlaml› bir kanama e¤ilimine yol açarlar. Xba¤lant›l› resesif geçiﬂ gösteren hemofili A (faktör VIII) ve B
(faktör IX) bu anomalilerin baﬂl›ca örnekleridir. Faktör VIII
veya IX’un belirgin olarak azalmas›, spontan ve aﬂ›r› kanamalara (özellikle hemartroz ve kas kanamalar›) neden olabilir.
Kromozom 4’teki bir gen taraf›ndan kodlanan faktör XI’in eksikli¤i genel olarak daha hafif, fakat yine de anlaml› bir kanama e¤ilimi ile birliktedir.
Lökosit formülü: Nötrofiller - %45
Lenfositler - %50
Monositler - %5
PZ - 12.1 sn (<14 sn)
INR - 1.0 (<1.3)
PTZ - 77 sn (22-35 sn)
Sorular
• Bu hastada tam kan say›m› ve p›ht›laﬂma testleri özgül
bir tan›ya iﬂaret etmekte midir?
• Tan›n›n ve tedavinin belirlenmesine yönelik ek incelemeler yap›lmas› gerekli midir?
G NORMAL ‹NTRENSEK YOL
‹ntrensek yolda yer alan koagülasyon faktörlerinin etkileﬂimleri ﬁekil 33-1’de gösterilmiﬂtir. Baﬂlang›çtaki etkinleﬂme uyar›s› yüzey temas› ile faktör XII’nin (Hageman faktörü) faktör XIIa’ya dönüﬂmesidir. Bu reaksiyon, yüksek molekül a¤›rl›kl› kininojen (high molecular weight kininogen-HMWK)
varl›¤› ve prekallikreinin (PK) aktif proteaza kallikreine dönüﬂmesi ile kolaylaﬂt›r›l›r.
B Ö L Ü M 33 / H E M O F ‹ L ‹ V E D ‹ ⁄ E R ‹ N T R E N S E K Y O L A K B O Z U K L U K L A R I
Kallikrein
‹ntrensek yolak
YT
399
tör VIII’in önce trombin taraf›ndan bölünerek faktör VIIIa’ya dönüﬂtürülmesi gerekir.
G KL‹N‹K ÖZELL‹KLER
Prekallikrein
Trombin
AKT‹VE
TROMBOS‹T
ﬁEK‹L 33–1. ‹ntrensek yol. PTZ ile ölçülen intrensek yol, yüzey temas› (s›kl›kla kaolin) ile baﬂlar, HMVK ve prekallikrein –kallikrein dönüﬂümü de bunu
kolaylaﬂt›r›r. Bu uyar› ile faktör XII faktör XIIa’ya dönüﬂür, sonra faktör XI
faktör XIa’ya ve faktör IX’da faktör IX’a ya etkinleﬂir. Faktör IX’da faktör
X’un bölünmesini sa¤lar. Normal fizyolojik ortamda faktör X’un trombine
yan›t olarak oluﬂturulan kritik kofaktör VIIIa ile birlikte trombosit yüzeyine
ba¤lanmas› Xaz reaksiyonunu kolaylaﬂt›r›r. Faktör Xa ortaya ç›kt›¤› zaman
daha fazla trombin meydana gelir ve p›ht› oluﬂur.
Parsiyel tromboplastin zaman› (PTZ) ölçümü için bu temas aktivasyonu gerekli olmas›na ra¤men, faktör XII, HMWK
ve PK eksiklikleri klinik kanamaya yol açmazlar.
Laboratuvardaki PTZ ölçümünde faktör XIIa faktör XI’i
faktör XIa’ya etkinleﬂtirir o da faktör IX’u (Christmas factor) aktif hale getirir. Faktör IXa faktör X’un faktör Xa oluﬂturacak ﬂekilde bölünmesini sa¤lar, sonra da ortak yol baﬂlar. Faktör IXa ile X aras›ndaki reaksiyon kalsiyum ve fosfolipid varl›¤›nda ba¤lanma ile kolaylaﬂt›r›l›r; PTZ’de kullan›lan tescilli etkinleﬂtirici ayraç da fosfolipid içerir. Fizyolojik ortamda, fosfolipid yüzeyini trombositler sa¤lar (özellikle de etkin hale geldiklerinde). Faktör X’un faktör IXa taraf›ndan faktör Xa’ya dönüﬂtürüldü¤ü reaksiyonda maksium
h›z›n sa¤lanabilmesi için etkinleﬂmiﬂ kofaktör VIII’nin bulunmas› gerekir.
Faktör IX, karaci¤erde üretilen, K vitaminine ba¤›ml›
tek zincirli bir moleküldür. Faktör XIa taraf›ndan etkinleﬂtirilirken, 2 ard›ﬂ›k peptid ba¤› 2 zincirli bir serin proteaz
oluﬂturacak ﬂekilde bölünür. Faktör VIII karaci¤erde, megakaryositlerde ve vücudun çeﬂitli bölgelerindeki retiküloendotelial dokularda üretilir. Küçük bir molekül olan faktör VIII dolaﬂ›mda çok daha büyük bir protein olan vWF’e
ba¤l› halde bulunur. Bu iliﬂki son derece önemlidir. von
Willebrand hastal›¤› olan bireylerde vWF düzeyi azald›¤›
zaman (Bkz. 32. Bölüm) ba¤lanmam›ﬂ faktör VIII plazmadan uzaklaﬂt›r›l›r ve düzeyi oldukça azal›r. Faktör X etkinleﬂtirilirken kofaktör olarak kat›l›m sa¤layabilmesi için fak-
A¤›r faktör VIII ve IX eksikli¤i hemofili A (faktör VIII eksikli¤i) ve hemofili B (faktör IX eksikli¤i) ad›yla bilinen majör
kanama bozukluklar›na yol açar. Hemofili nadir bir bozukluk
(hemofili A 1:5,000 erkek do¤umu; hemofili B 1:30,000 erkek do¤umu) olmas›na ra¤men, bu hastal›¤›n cinsiyetle ba¤lant›l› ailevi bir kanama bozuklu¤u olarak tan›mlanmas› çok
eski ça¤lara dayan›r. Bu durum k›smen, a¤›r hemofili hastalar›nda do¤umdan hemen sonra baﬂlayan ve çocukluk ça¤›nda
da s›k aralarla tekrarlamaya devam eden majör kanamalar›n
görüldü¤ü gerçe¤ini yans›t›r. Bundan baﬂka, ailede hemofili
mutasyonu bir kez ortaya ç›kt›¤›nda, ekspresyonunda çok az
de¤iﬂiklik meydana gelerek nesiller boyunca sürdürülebilir.
Bununla birlikte, olgular›n üçte birinde hemofili yeni spontan
mutasyon (genellikle anneye ait gamette) olarak da ortaya ç›kabilir.
Hemofili A
Hemofili A’n›n moleküler temeli tan›mlanm›ﬂt›r. Faktör VIII
geni X kromozomu üzerinde bulunan 186 kb boyutunda çok
büyük bir gendir. Hemofili A hastalar›n›n yaklaﬂ›k yar›s›nda
faktör VIII geninin büyük bir bölümünde (intron 22) inversiyon bulunur ve bu da faktör VIII üretiminin bozulmas› ile sonuçlan›r. Geri kalan hastalarda çeﬂitli nokta mutasyonlar›, insersiyonlar ve X kromozom genomunun büyük k›s›mlar›n›n
delesyonu gibi faktör VIII antijen ve aktivite düzeyinin çok
düﬂmesine yol açan (genellikle normalin %1’inin alt›nda) de¤iﬂiklikler bulunur. Missens mutasyonlar da a¤›r hastal›¤a neden olabilirler. Stop kodon, nokta mutasyonu ve minör delesyon gibi di¤er mutasyonlar genellikle faktör VIII düzeylerinin
%1’in üzerinde oldu¤u daha hafif bir hastal›¤a neden olurlar.
Baz› hastalarda iﬂlevsel aç›dan anormal bir protein üretilir; immunolojik faktör VIII antijen ölçümü (protein düzeyi normaldir) ile faktör VIII aktivitesini saptamaya yönelik koagülasyon
testi (aktivite düﬂüktür) aras›ndaki uyumsuzluk da bu durumu yans›t›r.
Genel bir kural olarak, hemofili A’n›n a¤›rl›¤› faktörVIII
aktivite düzeyi ile iliﬂkilidir. Normal bireylerde faktör VIII
aktivitesi %50-150 aras›ndad›r ve havuzlanm›ﬂ normal plazmadaki düzey %100 aktiviteyi tan›mlar. A¤›r hemofili hastalar›nda faktör VIII aktivite düzeyleri normalin %1’inin alt›ndad›r (<1 IU/mL) ve tan› s›k geliﬂen spontan eklem, kas ve yaﬂamsal organ kanamalar› nedeniyle genellikle çocukluk ça¤›nda koyulur. Bu hastalarda s›k s›k faktör VIII replasman› gerekir, fakat o zaman bile ilerleyici ve deforme edici artropati riski geliﬂme riski vard›r.
Tespit edilebilir faktör VIII düzeyinin %1-5 aras›nda olmas› bile hastal›¤›n ﬂiddetinin azalt›lmas› için yeterlidir. Bu
hastalarda cerrahi giriﬂim veya travma ile kanama riski hala
vard›r, fakat spontan hemartroz ve hematomlar konusunda
çok daha az zorluk yaﬂarlar. Faktör düzeyleri %6-30 aras›nda
EKSTRENSEK VE
ORTAK YOLAK
KOAGÜLOPAT‹LER‹
34
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
etmiﬂ bir yaﬂ›nda bir kad›n, birkaç gün süren nefes
Ydarl›¤› ve konfüzyon sonras›nda geliﬂen baﬂ a¤r›s› ve
vücudun sol yan›nda güçsüzlük yak›nmas› ile baﬂvurmuﬂtur. Kalp kapa¤›na ba¤l› olmayan atrial fibrilasyonu ve hipertansiyonu olan hastada daha önceye ait bir tromboz
veya kanama öyküsü yoktur. Hasta beta-bloker ve varfarin kullanmaktad›r. Fizik muayenede k›smi sol hemipleji ve her iki önkolda ekimozlar saptanm›ﬂt›r. Her iki akci¤erin alt zonlar›nda raller duyulmakta olup, kalp ritmi
düzensizdir ve sternum sol kenar›nda kalp aktivitesi gözle izlenebilmektedir.
Trombosit say›s› - 225,000/μL
PZ - 55.1 sn (<14 sn)
INR - 7.1 (<1.3)
PTZ - 39 sn (22-35 sn)
Sorular
• Bu hastada p›ht›laﬂma testi sonuçlar› özgül bir kanama
e¤ilimi nedenine iﬂaret etmekte midir?
• Tan› ve tedavinin belirlenmesi için baﬂka tetkik yap›lmas› gerekli midir?
Tam kan say›m›: Hemoglobin - 12 g/dL/Hematokrit - %35
MCV - 89 fL MCH - 30 pg MCHC - 27 g/dL
RDW-CV - %10 Lökosit say›s› - 6,500/μL
Ekstrensek ve ortak yolun anomalileri önemli bir kanama e¤ilimine neden olabilir. Tek kal›t›msal koagülasyon faktörü eksikli¤i (faktör VII, V, X veya protrombin) nadirdir. Kanamalar
daha s›kl›kla birkaç faktörün edinsel eksikli¤i sonucunda ortaya ç›karlar. Bu durum K vitaminine ba¤›ml› faktörlerin ço¤unun karaci¤erde üretildi¤ini yans›t›r, böylece karaci¤er hastal›¤›n›n ve K vitamini eksikli¤inin birçok faktörü ilgilendiren
bir anomaliye yol açmas› beklenir.
G NORMAL EKSTRENSEK VE ORTAK
YOLAKLAR
Ekstrensek ve ortak yollardaki faktörlerin etkileﬂimleri ﬁekil
34-1 ve 34-2’de gösterilmiﬂtir. Ekstrensek yol dolaﬂ›mdaki
aktif faktör VII’nin (VIIa) hasarl› dokulardan kaynaklanan veya etkinleﬂmiﬂ monositlerin yüzeyinde eksprese edilen doku
faktörüne (TF) ba¤lanmas›yla baﬂlar. Doku faktörünün varl›¤›nda, faktör VIIa faktör X’un Xa’ya dönüﬂmesi için güçlü bir
uyar› oluﬂturur. Bu, fizyolojik hemostaz› baﬂlatan, ufak miktarlarda trombin oluﬂumuna yol açan (trombin geribildirimle
intrensek yol faktörlerini etkinleﬂtirir) ve sonuçta daha yüksek trombin düzeyleri oluﬂmas›na katk›da bulunan yoldur.
Doku faktörü yolu inhibitörü (tissue factor pathway inhibitorTFPI), doku faktörü- VIIa-Xa kompleksini h›zla inhibe eder;
bundan dolay› daha ileri faktör X aktivasyonu ve fibrin oluﬂumu intrensek yola ba¤›ml›d›r, bu da hemofili A (faktör VIII eksikli¤i) ve hemofili B’nin (faktör IX eksikli¤i; bkz. 33. Bölüm) a¤›rl›¤›n› aç›klar.
412
K I S I M I1I / H E M O S T A Z B O Z U K L U K L A R I
Ekstrensek yolak
lara kadar de¤iﬂebilen bir kanama e¤ilimi ortaya ç›kar. Bu sonuncusu yaln›zca faktör düzeyleri %1-2’nin alt›nda olan hastalarda görülür.
G KALITSAL ANOMAL‹LER
ETK‹NL
EﬁM‹ﬁ TROMBOS
‹T
ﬁEK‹L 34–1. Ekstrensek yol. Ekstrensek yol (ve fizyolojik hemostaz) hasarl›
dokulardan mikrozomal lipoproteinlerin (doku faktörü) sal›nmas›yla baﬂlar.
Doku faktörü (TF) faktör IX’u ve X’u etkinleﬂtirmek üzere dolaﬂ›mda aktif
faktör VII’ye (VIIa) ba¤lan›r.
Ortak yolda (Bkz. ﬁekil 34-2) faktör Xa protrombinden
trombin oluﬂmas›n› sa¤lar, bunu izleyerek fibrinojenden fibrin p›ht›s› oluﬂur. Protrombin kompleksinin oluﬂmas› için yüzey membran fosfolipidleri ve faktör V gereklidir. Bu unsurlardan herhangi birinin eksikli¤i p›ht›laﬂman›n bozulmas›na
ve kanama e¤ilimine yol açabilir.
G KL‹N‹K ÖZELL‹KLER
Bu p›ht›laﬂma faktörlerinden herhangi birinin hafifçe azalmas› durumunda hastalar asemptomatik olabilir veya daha belirgin bir azalma varsa kolay morarma, burun kanamas› ve menorajiden majör mukus membran kanamalar›, hemartroz ve
hematom oluﬂumu ile seyreden a¤›r hemofili tipinde kanama-
Herediter faktör VII eksikli¤i otozomal resesif kal›t›mla
geçen ve a¤›rl›¤› çok de¤iﬂken olan son derece nadir bir hastal›kt›r. Yaln›zca homozigot bireylerde faktör VII düzeyleri
semptomatik kanamaya yol açacak kadar düﬂüktür (<%15).
Bu hastalar özgün laboratuvar bulgular› (PZ uzamas› ve normal PTZ) (Tablo 34-1) ve K vitamini replasman›na yan›t vermeyen izole faktör VII eksikli¤inin varl›¤› ile kolayca tan›n›rlar.
Kal›tsal faktör X, V ve protrombin eksiklikleri de
otozomal resesif olarak geçerler ve a¤›r eksiklikler nadirdir
(1:1,000,000 canl› do¤um). Bu faktörlerin hepsi ortak yolun parças› olduklar›ndan, a¤›r eksiklik bulunan hastalarda
hem PZ hem de PTZ uzar. Kal›tsal faktör V eksikli¤i olan
hastalarda, p›ht› oluﬂumunu destekleyen faktör V-trombosit iﬂlevi etkileﬂimi nedeniyle, PFA kapanma zamanlar› da
uzar.
Kal›tsal fibrinojen üretim anomalileri ortak yolun
son ad›m›n› engellerler. Düﬂük fibrinojen düzeyleri ile seyreden hipofibrinojenemi ve afibrinojenemi otozomal resesif
olarak geçen, nadir bozukluklard›r. Afibrinojenemi hastalar›nda spontan ve postravmatik kanamalara yol açabilen a¤›r
bir kanama diyatezi bulunur. Kanamalar yaﬂam›n ilk günlerinde baﬂlayabildi¤inden, bu bozukluk baﬂlang›çta hemofili ile kar›ﬂabilir. Hipofibrinojenemisi olan hastalarda genellikle spontan kanamalar oluﬂmaz, fakat cerrahi giriﬂim ve
travmalarda sorunlar yaﬂanabilir. Plazma fibrinojen düzeyi
50-100 mg/dL’nin alt›nda olan hastalarda a¤›r kanamalar
beklenebilir.
Disfibrinojenemi
Fibrin p›ht›s›
Trombin
Ortak yolak
Trombin
Fibrinojen
Protrombin
AKT‹VE TROMBOS‹T
ﬁEK‹L 34–2. Ortak yol. ‹ntrensek ve ekstrensek yollar ortak yolun etkinleﬂmesini sa¤larlar. Faktör X, Xa’ya dönüﬂür, o da protrombinin trombine dönüﬂümünü uyar›r (trombosit membran›n›n yüzeyindeki fosfolipidler ve etkinleﬂmiﬂ faktör Va bu reaksiyonu kolaylaﬂt›r›r). Trombin oluﬂumu ve onun
fibrinojen üzerindeki etkisi fibrin
Hipofibrinojenemi ve afibrinojenemiden daha s›k görülen
disfibrinojenemi de anormal fibrinojen üretimi söz konusudur. Normal fibrinojen molekülü, üç polipeptid zinciri
(α, β, γ) çiftinden oluﬂan 340 kDa a¤›rl›¤›nda bir glikoproteindir. Fibrinojen kromozom 4’te yer alan ve her biri bir
zincirden sorumlu 3 genin kontrolünde karaci¤erde üretilir. Bu genlerde meydana gelen mutasyonlar fibrinopeptidlerin çözünmeyen fibrin oluﬂturmak üzere gerçekleﬂtirdikleri normal polimerizasyonun bozulmas›na yol açarak disfibrinojenemiye neden olurlar. ‹ﬂlev bozuklu¤una, bazen de
fibrinojen miktar›n›n azalmas›na yol açan 300’den fazla
mutasyon bildirilmiﬂtir. Bunlar›n ço¤u otozomal dominant
kal›t›mla geçer.
Disfibrinojeneminin klinik görünümü çok de¤iﬂkendir.
Fibrinojenin miktar›n›n azalm›ﬂ ve iﬂlevlerinin bozulmuﬂ oldu¤u hastalarda genellikle aﬂ›r› kanamalar görülür. Bu, disfibrinojenemi aç›s›ndan homozigot olan az say›da ile için de geçerlidir. Fakat ço¤u disfibrinojenemi hastas› bu özellik aç›s›ndan heterozigottur ve p›ht›laﬂma testleri anormal olmas›na
ra¤men, ço¤unda kanama e¤ilimi bulunmaz. Genel olarak,
TÜKET‹M
KOAGÜLOPAT‹LER‹
35
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
tuz yedi yaﬂ›nda bir erkek hasta üçüncü defa tekrar-
Olayan akut pankreatit ata¤› ile acil birimine kabul
edilmiﬂtir. Hastada karaci¤er sirozu bulgular›n›n eﬂlik etmedi¤i bir kronik alkolizm öyküsü d›ﬂ›nda öyküsünde
dikkate de¤er bir bulgu mevcut de¤ildi. S›k›nt›l› görünen
hastan›n fizik muayenesinde bat›nda yayg›n hassasiyet ve
rijidite saptanm›ﬂ, Turner belirtisi pozitif bulunmuﬂ, oskültasyonda ba¤›rsak seslerinin azalm›ﬂ oldu¤u görülmüﬂtür. Yaﬂamsal belirtiler: KB: 110/60 mmHg; Nab›z:
110/dak; Solunum say›s›: 16/dak; Ateﬂ: 38°C
Serum amilaz ve lipaz düzeyleri - Her ikisideyüksek
Serum LDH düzeyi - 1,000 IU/mL
P›ht›laﬂma testleri
PZ - 15.1 sn (<14 sn)
PTZ - 42 sn (22-35 sn)
Sorular
• Baﬂlang›ç tetkiklerinde hangi anomaliler mevcuttur?
• Akut (hemorajik) pankreatiti olan bir hastada baﬂka
hangi p›ht›laﬂma testlerinin yap›lmas› gerekir?
Tam kan say›m›: Hemoglobin - 11 g/dL/Hematokrit -% 33
MCV - 90 fL MCH - 30 pg MCHC - 33 g/dL
Lökosit say›s› - 16,000/μL
Trombosit say›s› - 110,000/μL
Sistemik hastal›klarda p›ht›laﬂma yolaklar› yayg›n bir biçimde
etkinleﬂebilirler. Böyle bir durumda yaﬂam› tehdit eden intravasküler p›ht›laﬂma ve fibrinolizle seyreden yayg›n damariçi
p›ht›laﬂmas› (disemine intravasküler koagülasyon-YDPYDP) geliﬂebilir ve trombosit ve p›ht›laﬂma faktörlerinin azalmas›na ba¤l› olarak a¤›r kanamalara yol açabilir. Di¤er hastal›klar düﬂük dereceli YDPYDP veya sadece trombosit p›ht›s›
oluﬂumuna (trombosit YDP’si) s›n›rl› bir süreçle YDP birlikte olabilirler. Bu ikinci durumda, ana bozukluk organ hasar›
olabilir. O yüzden, YDP’in varl›¤›n›n ve seyrinin fark edilmesi önemlidir, çünkü böylece tan› süreci h›zlanabilir, organ hasar› önlenebilir ve kanama e¤ilimi tedavi edilebilir.
G TROMBOZ VE TROMBOL‹Z
P›ht› oluﬂumu s›k›ca kontrol edilen bir süreçtir; trombosit aktivasyonu ve agregasyonu, trombin oluﬂumu ve ard›ndan p›ht› oluﬂumu hassas bir ﬂekilde kontrol edilir. Yaralanma bölgesinin komﬂulu¤unda yer alan endotel hücreleri prostasiklin ve
nitrik oksit sal›vererek ve membranla iliﬂkili bir ADPaz yard›m›yla adenozin 5’ difosfat’›n (ADP) y›k›lmas›n› sa¤layarak
trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu s›n›rlarlar (ﬁekil
35-1). Doku faktörü yolu inhibitörü (tissue factor pathway
inhibitor- TFPI) TF-VIIa-Xa kompleksine ba¤lanarak faktör
X’un etkinleﬂmesini s›n›rlar. Bununla birlikte, dolaﬂ›mdaki
B Ö L Ü M 35 / T Ü K E T ‹ M K O A G Ü L O P A T ‹ L E R ‹
α2-antiplasmin
t-PA: plazmin
Fibrin p›ht›s›
İntrensek/
ekstrensek
yolak
etkinleşmesi
Trombin
D-dimer/FYÜ
Antitrombin III
Heparin
Trombomodulin
Protein C ve S
421
rak dar bir normal da¤›l›m aral›¤›nda yer al›rlar. P›ht›laﬂma
yolaklar› güçlü bir ﬂekilde etkinleﬂtikleri zaman, dolaﬂ›mdaki
trombosit say›s› ve faktör düzeyleri s›ras›yla kemik ili¤inin ve
karaci¤erin sentez yetene¤i hücre ve faktör tüketimini karﬂ›layabildi¤i sürece korunabilirler. Üretim bozuklu¤unun bulunmas› veya üretimin tüketimi karﬂ›layamamas› durumunda
trombosit ve faktör düzeyleri düﬂmeye baﬂlar. Bunun yan› s›ra fibrinoliz art›ﬂ› da tüketim koagülopatisi oluﬂumuna önemli katk› sa¤lar.
G KL‹N‹K ÖZELL‹KLER
Prostasiklin
Nitrik oksit
ADPaz
ﬁEK‹L 35–1. Tromboz ve tromboliz. Bir tüketim koagülopatisinde fibrin
p›ht›s› oluﬂma e¤ilimine karﬂ› koyan çeﬂitli inhibitörler vard›r. Endotel hücreleri prostasiklin, nitrik oksit ve ADPaz sal›vererek trombosit aktivasyonunu
ve agregasyonunu engellerler. Doku faktörü yolu inhibitörü TFPI, TF-VIIaXa kompleksine ba¤lanarak faktör X’un etkinleﬂmesini önler. Ayr›ca, endotel hücrelerinde trombinle aktivasyon sonras›nda endotel hücrelerinden sal›verilen trombomodulin, protein C’nin aktif formuna dönüﬂmesini sa¤lar,
aktif protein C de faktör V ve VIII’i inaktive ederek trombin oluﬂumunu azalma yönünde düzenler. Protein S bu reaksiyonda kofaktör olarak görev yapar. Antitrombin trombini direkt olarak inhibe eder, endotel hücre yüzeyinde bulunan heparan sülfat molekülleri bu reaksiyonu h›zland›r›rlar. Son olarak, t-PA güdümündeki plazmin sistemi fibrin p›ht›s›n›n çözülmesini sa¤layabilir. Fibrinoliz oran›, plazmin inhibitörü α2-plazmin ve D-dimer düzeyleri ölçülerek de¤erlendirilir.
trombin özgül bir proteaz inhibitörü olan antitrombin taraf›ndan inaktive edilir. Bu tepkime eksojen heparin ve endotel
hücreleri taraf›ndan üretilen heparin benzeri moleküller olan
endojen heparan sülfatlar taraf›ndan kolaylaﬂt›r›l›r. Ayr›ca,
trombinle aktivasyon sonras›nda endotel hücrelerinden sal›nan trombomodulin protein C’yi aktive eder, aktive protein
C’de faktör Va ve VIIIa’y› inaktive ederek trombin aktivitesini
azalma yönünde düzenler. Protein S bu sonuncu tepkimede
kofaktör olarak yer al›r.
Fibrin p›ht›s›n›n oluﬂumu hassas bir ﬂekilde kontrol edilir. Endotel hücreleri taraf›ndan üretilen doku plazminojen
aktivatörü (tissue plazminogen activator; t-PA) p›ht›n›n içinde bulunan plazminojeni aktive proteaz olan plazmine dönüﬂtürerek etkinleﬂtirir. Plazmin fibrin p›ht›s›n›n parçalanmas›n›
kolaylaﬂt›r›r. Sonuçta fibrinoliz s›n›rland›r›lm›ﬂ olur ve p›ht›
yeniden ﬂekillenir. Kontrol d›ﬂ› fibrinoliz ve fibrinojen y›k›m›
dolaﬂ›mda bulunan plazmin inhibitörü olan α2-antiplazmin, tPA’y› engelleyen plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI-1) ve
trombinle aktive edilebilen fibrinoliz inhibitörü (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor- TAFI) taraf›ndan önlenir.
Bu fizyolojik etkileﬂimlerin bilinmesi tüketim koagülopatilerinin tan›s› için bir çerçeve oluﬂturur. Normal bireylerde
trombosit say›s› ve p›ht›laﬂma faktörü düzeyleri göreceli ola-
Tüketim koagülopatisinde mikrovasküler tromboza ba¤l› organ hasar›n›n ve/veya anormal bir kanama e¤iliminin bulgu
ve belirtileri bulunur. Koagülopati örne¤i s›kl›kla altta yatan
hastal›k için karakteristiktir. Örne¤in, yayg›n bir malignitesi
olan hastalarda tromboemboli ve kronik düﬂük dereceli YDP
riski artm›ﬂt›r. Buna karﬂ›l›k, sepsisli hastalarda veya abruptio placentae ya da amniyon s›v›s› embolisi olan kad›nlarda
akut, a¤›r bir YDP ve kanama diyatezi daha s›kt›r. Bundan
dolay›, YDP’li hastalar›n hem trombotik hem de hemorajik
belirtileri aç›s›ndan de¤erlendirilmesi son derece önemlidir
(Tablo 35-1).
Küçükdamar trombozlar› çok odakl› nörolojik belirtiler, deri enfarktüsü, ani geliﬂen akut böbrek yetersizli¤i, akut
solunum s›k›nt›s› sendromu ve ba¤›rsak enfarktüsleri ile nitelenirler. P›ht›laﬂma faktörlerinin ve trombositlerin belirgin
olarak azalmas› nedeniyle peteﬂiyal purpura, mukozal membran kanamalar›, kateter yerleﬂim bölgelerinden ve ven
ponksiyonu yap›lan yerlerden s›z›nt› tarz›nda kanamalar,
gastrointestinal sistem ve genitoüriner sistem kanamalar›,
hatta intraserebral kanamalar görülebilir. Baz› hastalarda intravasküler fibrin birikimleri eritrositlerin parçalanmas›na ve
anemi oluﬂmas›na yetecek düzeyde bir hemolize (mikroanjiopatik hemolitik anemi) neden olurlar, böyle durumlarda
eritrosit parçalanmas›n›n sonucu olarak periferik yaymada
ﬂistositler görülebilir.
TABLO 35-1 • Tüketim koagülopatilerinin bulgu ve belirtileri
Küçük damar trombozu
Nörolojik
Pulmoner
Renal
Gastrointestinal
Deri
Nöbetler, delirium, koma, multifokal kortikal
enfarktüsler
Hipoksemi, akut solunum zorlu¤u sendromu
Oligüri, böbrek yetersizli¤i
Mukozal ülserasyonlar, ba¤›rsak enfarktüsü
Deri enfarktüsü, parmaklarda gangren
Kanama belirtileri
Nörolojik
Pulmoner
Renal
Gastrointestinal
Deri
Hemorajik enfarktüsler, intraserebral kanama
Pulmoner hemoraji
Hematüri
Mukozal membran ve intestinal kanamalar
Peteﬂi, purpura, burun kanamas›, ven ponksiyon
bölgelerinden ve yaralardan kan s›z›nt›s›
TROMBOT‹K
BOZUKLUKLAR
36
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
tuz yedi yaﬂ›nda bir kad›n hasta nefes darl›¤› ve sol
Obald›r›nda ödem ve a¤r› yak›nmas› ile acil birimine
getirilmiﬂtir. Hasta semptomlar›n üç gün önce, Avustralya’dan Amerika Birleﬂik Devletleri’ne yapt›¤› uçak yolculu¤unun ard›ndan baﬂlad›¤›n› ifade etmektedir. Plöritik
bir gö¤üs a¤r›s› tarif eden, fakat ateﬂinin ve öksürü¤ünün
olmad›¤›n› belirten hastan›n t›bbi özgeçmiﬂinde bir özellik yoktur. ‹laç olarak yaln›zca oral kontraseptif kullanmakta, sigara ve alkol kullanmamaktad›r. Anne ve babas›
hayatta olan hastan›n babas› bilinmeyen bir nedenle “kan
suland›r›c›” kullanmaktad›r.
Fizik muayenede hastan›n terli ve takipneik oldu¤u
görülmüﬂ, sol hemitoraks oskültasyonunda inspiratuar
sürtünme sesi (frotman) duyulmuﬂ, sol bald›r çap›n›n di¤erine göre %50 artm›ﬂ oldu¤u saptanm›ﬂ ve sol bacakta
Homans belirtisi pozitif bulunmuﬂtur. Yaﬂamsal belirtiler:
KB: 100/60 mmHg; Nab›z: 115/dak; Solunum say›s›:
26/dak; Ateﬂ: 38°C. Pulse oksimetri sonucuna göre oda
havas›nda O2 satürasyonu %92’dir.
Anormal p›ht› oluﬂumu ve tromboemboli primer hiperkoagülabilite durumuna veya çok çeﬂitli hastal›klara ba¤l› olarak ortaya ç›kabilir. Trombotik hastal›¤›n patofizyolojik temelinde
edinsel kan damar› veya kan ak›m› anomalileri, aﬂ›r› tromboplastik madde üretimi (örn.bölgesel doku nekrozunda görülebilir) ve kal›t›msal p›ht›laﬂma faktörü anomalileri bulunur. O yüzden trombotik hastal›¤› olan hastalar›n klinik de¤erlendirmesi tromboz ve tromboemboli ile iliﬂkili oldu¤u bilinen klinik hastal›klar›n aranmas›n›, di¤er yandan da p›ht›laﬂma önleyici ve fibrinolitik sistemlerle ilgili laboratuvar incelemelerini kapsar.
Tam kan say›m›: Hemoglobin - 13 g/dL/Hematokrit - %39
MCV - 88 fL MCH - 31 pg MCHC - 32 g/dL
Lökosit say›s› - 11,000/μL; lökosit formülü normal
Trombosit say›s› - 310,000/μL
Troponin I <0.04 ng/mL (<0.04 ng/mL)
Gebelik testi - negatif
P›ht›laﬂma testleri:
PZ - 12.1 sn (<14 sn)
PTZ - 27 sn (22-35 sn)
D-dimer - 1,400 ng/mL (<500 ng/mL)
Sorular
• Hastada öyküsü ve fizik muayene bulgular›na göre
hangi tan› düﬂünülmelidir?
• Tarama amaçl› laboratuvar testleri bu sonuçlar› do¤rulamakta m›d›r?
• E¤er öyle de¤ilse, hangi ileri tetkiklerin yap›lmas› gerekir?
G NORMAL PIHTI OLUﬁUMUNUN
KONTROLÜ
P›ht› oluﬂumu normal olarak çeﬂitli fizyolojik sistemler taraf›ndan s›n›rlan›r. P›ht› bölgesinde aﬂ›r› trombosit agregasyonu, adenozin 5’-difosfat (ADP), tromboksan A2 ve trombin gibi trombosit uyar›c› maddelerin h›zla ortadan kald›r›lmas›yla
ve komﬂu endotel hücrelerden sal›verilen ADPaz, prostasiklin
ve nitrik oksitin trombositleri do¤rudan engellemesiyle önlenir. Bu inhibitörler birlikte hareket ederek trombosit p›ht›s›n›n boyutlar›n› ve p›ht›laﬂman›n trombositler taraf›ndan daha
fazla etkinleﬂtirilmesini s›n›rlarlar.
B Ö L Ü M 36 / T R O M B O T ‹ K B O Z U K L U K L A R
Fibrin p›ht›s› oluﬂumunu kontrol eden faktörler trombinin antitrombin (AT) taraf›ndan inhibe edilmesi; faktör Va ve
VIIIa’n›n endotelial protein reseptörü/trombomodulin güdümlü protein C/S taraf›ndan inhibe edilmesi; doku faktörü
yolunun inhibisyonu; protein Z’ye ba¤›ml› proteaz inhibitörü;
ve fibrinolizdir. ﬁekil 36-1’de görüldü¤ü gibi, doku faktörü
yolu inhibitörü (tissue factor pathway inhibitor-TFPI) doku
faktörü (TF)- faktör VIIa-Xa kompleksine ba¤lanarak faktör
Xa’n›n protrombini etkinleﬂtirmesini önler. Bu süreç TF’nin
prokoagülan etkisini s›n›rlar. Protein Z’ye ba¤›ml› proteaz inhibitörü protein Z varl›¤›nda faktör Xa’y› inhibe eder, bu da
trombin oluﬂumunda azalma ile sonuçlan›r. Trombin taraf›ndan etkinleﬂtirilen endotel hücreleri trombomodulin sal›verirler, o da negatif geribildirimsel etki ile protrombin etkilerinin
azalma yönünde düzenlenmesine yol açar; trombin trombomoduline ba¤land›¤› zaman art›k fibrinojenle etkileﬂemez ve
trombositleri etkinleﬂtiremez. Dolaﬂ›mda bulunan AT h›zla
trombine ve p›ht›laﬂma yolundaki di¤er serin proteazlar›na
ba¤lanarak etkilerini ortadan kald›r›r. Bu reaksiyon endotel
hücrelerinin yüzeyindeki heparin benzeri maddeler taraf›ndan kolaylaﬂt›r›l›r, farmakolojik heparin tedavisi de AT mekanizmas› arac›l›¤›yla etkili olur.
Protein C’nin endotelial protein C reseptörü (EPCR) ve
trombin/trombomodulin kompleksi ile olan etkileﬂimi arac›l›¤›yla aktifleﬂmesi de di¤er bir önemli ve do¤al p›ht› ön-
Trombomodulin
Trombin
429
leyici yoldur. EPCR’ye ba¤lanma büyük damarlarda önemli
rol oynuyor gibi görünürken, trombomodulin yolu en çok
küçük damar sisteminde etkili olur. Aktive protein C, kofaktörü olarak görev yapan protein S ile birlikte faktör Va
ve VIIIa’y› inaktive ederek daha fazla trombin oluﬂmas›n›
engeller. Di¤er bir önemli p›ht› kontrol mekanizmas› da
fibrinolizdir.Endotel hücreleri taraf›ndan üretilen doku
plazminojen aktivatörü (t-PA) fibrin p›ht›s›n›n içinde bulunan plazminojenin bir serin proteaz› olan plazmine dönüﬂmesini sa¤lar. Fibrinoliz, t-PA karﬂ›t› etki gösteren plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI-1) ve plazmin inhibitörleri
α2-antiplazmin ve α2-makroglobulin taraf›ndan azalt›l›r.
Trombinle aktive edilebilen fibrinoliz inhibitörü de (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor- TAFI) karboksi-terminal lizin kal›nt›lar›n› fibrinden uzaklaﬂt›r›p plazminin fibrin
p›ht›s›na ba¤lanmas›n› s›n›rlayarak fibrinolizi bask›lama
e¤ilimi gösterir.
Bu normal p›ht›laﬂma önleyici mekanizmalardan birinin
bozulmas› hiperkoagülabilite durumu ile sonuçlan›r. En
yayg›n genetik risk faktörleri faktör V genindeki bir nokta
mutasyonuna ba¤l› APC direnci (faktör V Leiden mutasyonu)
ve protrombin (faktör II) düzeylerinin artmas›na yol açan
protrombin gen mutasyonu G2O210A’d›r. Do¤al antikoagülan
(AT, protein C ve protein S) eksiklikleri ve hiperhomosisteinemi de benzer ﬂekilde anormal bir tromboz e¤ilimi ile birliktedir. Faktör VIII, XI, IX ve fibrinojen düzeylerinin artmas›
da venöz ve arteriyel tromboz geliﬂimi ile iliﬂkilendirilmiﬂtir.
t-PA düzeyinin düﬂük, TAFI veya PAI-1 düzeyinin yüksek olmas› da tromboz e¤ilimine neden olabilir. Bununla birlikte,
venöz tromboz ve tromboemboli en s›k edinsel damar hasarlar›nda ve baz› hastal›klarda görülürler. Arteriyel tromboz
oluﬂumundan sorumlu p›ht›laﬂma bozukluklar›: yüksek fibrinojen ve t-PA (antijen)-PAI-1 kompleksi düzeyleri, hiperhomosisteinemi, trombosit iﬂlev bozukluklar› (GPIIIa’n›n HPA1b polimorfizmi) ve antifosfolipid antikorlar›n›n (örn. lupus
antikoagülan›) varl›¤›d›r.
Lizis
Trombositler
Fibrin
p›ht›s›
Plazmin
ADPaz
Plazminojen
G KL‹N‹K ÖZELL‹KLER
Anormal tromboz e¤ilimi venöz tromboemboli, pulmoner
emboli (PE) veya arter t›kanmas›na ba¤l› çeﬂitli semptomlarla
ortaya ç›kabilir.
Derin Ven Trombozu
ﬁEK‹L 36–1. Patolojik p›ht› oluﬂumunun önlenmesi. P›ht› oluﬂumu çeﬂitli
noktalarda kontrol edilir. Normal komﬂu endotel hücrelerinden sal›verilen
ADPaz, prostasiklin (PGI2) ve nitrik oksit (NO) trombosit agregasyonunu
önler. Doku faktörü inhibitörü (TFPI) TF-VIIa-Xa kompleksine ba¤lanarak
daha fazla TF güdümlü p›ht›laﬂma oluﬂumunu bask›lar. Trombinin antitrombin (AT) taraf›ndan do¤rudan inhibe edilmesi ve aktive protein C’nin (APC)
faktör V ve VIII’i inhibe etmesi de (gösterilmemiﬂtir) fibrin p›ht›s› oluﬂumunun azalma yönünde düzenlenmesi ile sonuçlan›r. APC, trombin-trombomodulin etkileﬂimi arac›l›¤›yla bir geribildirim döngüsü çerçevesinde uyar›l›r,
protein S APC’nin kofaktörü olarak görev yapar. Son olarak, fibrin p›ht›s›n›n
boyutu fibrinoliz taraf›ndan kontrol edilir. Endotel hücreleri t-PA sal›verirler,
t-PA p›ht›n›n içinde bulunan plazminojenle etkileﬂerek plazmin oluﬂumuna
ve fibrin polimerlerinin y›k›lmas›na yol açar.
Alt ekstremitelerin derin venlerinde oluﬂan p›ht›lar klinik
olarak sessiz kalabildikleri gibi a¤r› ve ödem gibi belirtilere
de yol açabilirler, fakat semptomatik olduklar›nda bile tan›
koymak güç olabilir. Derin ven trombozuna (DVT) hassasiyet, ›s› art›ﬂ› ve eritem gibi belirtiler de eﬂlik edebildi¤inden, selülit, kas, tendon, kemik enflamasyonu veya travmatik popliteal kist ya da kas rüptürü gibi enflamasyonla seyreden di¤er durumlardan ay›rt edilmesi zor olabilir. Ayr›ca,
bu durumlar fizik muayeneyle de net bir ﬂekilde birbirlerinden ay›rt edilemeyebilece¤inden, tan› koyabilmek için impedans pletismografisi, Doppler ultrasonografisi ve kontrast venografi gibi yöntemlerden ak›lc› bir ﬂekilde yararlan›lmas› gerekebilir.
TROMBOT‹K
HASTALIKLARIN
TEDAV‹S‹NDE
ANT‹KOAGÜLASYON
37
OLGU SUNUMU • 1. Bölüm
lektif histerektomi planlanm›ﬂ olan 57 yaﬂ›nda siyahi
Ebir kad›n hasta periperatif dönemde antikoagülan tedavinin ayarlanmas› amac›yla sevk edilmiﬂtir. Beﬂ y›ld›r bilinen atrial fibrilasyon nedeniyle günde 3 mg varfarin alan
hastan›n özgeçmiﬂinde bir kez embolik olay geçirdi¤i yer
almaktad›r. Hipertansiyonu ve diyabeti olan hasta, anjiyotensin dönüﬂtürücü enzim (ACE) inhibitörü ve bebek
aspirini kullanmakta ve diyet uygulamaktad›r.
Yak›nmas› olmayan hastan›n fizik muayenesinde düzensiz bir kalp ritmi ve zay›f bir diyastolik üfürüm saptanm›ﬂt›r. Yaﬂamsal belirtiler: KB: 155/80 mmHg; Nab›z:
75/dak; Solunum say›s›: 16/dak; Ateﬂ: 37°C
Trombotik hastal›¤› olan hastalar›n baﬂar›l› bir ﬂekilde tedavi
edilebilmesi için tromboz risk faktörlerinin de¤erlendirilmesi, p›ht›n›n yerleﬂiminin ve boyutunun dikkatle de¤erlendirilmesi ve iyi bir antikoagülan seçimi ve uygulamas› gereklidir. Tromboembolik hastal›¤› olan bireylerin tan› amaçl› de¤erlendirmesi 36. Bölümde ele al›nm›ﬂt›r. Tromboz tedavisi
p›ht›n›n çözülmesini ve tekrar›n›n önlenmesini kapsar. Etkilenen damar›n tipine (arter veya ven) ve klinik duruma göre
özgül tedavi uygulan›r (Tablo 37-1). Genel bir kural olarak,
arter trombozlar›nda en iyi tedavi, t›kay›c› trombozun h›zla
çözülmesini sa¤lamak üzere verilen trombolitik ilaçlarla tekrarlaman›n önlenmesi için verilen anti-trombosit ilaçlar›n
birlikte kullan›lmas›d›r. Buna karﬂ›l›k, venöz tromboembolilerde yan›t en iyi p›ht›laﬂma faktörlerinin iﬂlevini ve oluﬂu-
P›ht›laﬂma tetkikleri
Trombosit say›s› = 210,000/μL
PZ = 25.1 sn (<14 sn)
INR = 2.4 (0.8-1.3)
PTZ = 29 sn (22-35 sn)
Sorular
• Cerrahi giriﬂim s›ras›nda anlaml› kanama potansiyeli
göz önünde tutuldu¤unda, bu hasta nas›l tedavi edilmelidir?
munu engelleyen heparin, fondaparinuks ve varfarin gibi
ilaçlarla al›n›r.
G ANT‹-TROMBOS‹T ‹LAÇLAR
Anti-trombosit ilaçlar trombosit iﬂlevlerini engelleyerek etki
gösterirler. En yayg›n kullan›lan anti-trombosit ilaçlar asetilsalisilik asit ve klobidogreldir. Bu ilaçlar aras›nda en iyi araﬂt›r›lm›ﬂ, en popüler ve en ucuz olan› asetilsalisilik asittir. Di¤er trombosit agregasyon inhibitörleri, integrin blokerleridir
(absiksimab, eptifibatid ve tirofiban). Absiksimab Amerikan
G›da ve ‹laç Dairesi (FDA) taraf›ndan perkütan transluminal
koroner anjioplasti yap›lan hastalarda kullan›lmak üzere
onaylanm›ﬂt›r. Eptifibatid akut koroner olaylarda ve anjiop-
448
K I S I M I1I / H E M O S T A Z B O Z U K L U K L A R I
TABLO 37-1 • Trombotik bozukluklarda önerilen tedavilera
Durum
Koroner arter hastal›¤›
Kararl› angina/enfarktüs önleme
Karars›z angina
Akut miyokard enfarktüsü (<6 saat süre geçmiﬂ)
Anterior transmural enfarktüs (mural tromboz riski)
Reinfarktüs önleme
Bypass greft aç›kl›¤›
Tedavi
Asetilsalisilik asit
Asetilsalisilik asit ± klopidogrel (poliklinik hastalar›); Asetilsalisilik asit + DMAH veya
standart heparin (FH) (hastanede yatan hastalar)
Trombolitik tedavi (intravenöz streptokinaz veya t-PA) + tam doz heparin ve asetilsalisilik asit
Tam doz heparin, sonra 2-3 ay süreyle varfarin
Uzun süreli asetilsalisilik asit ± klopidogrel
Asetilsalisilik asit/klopidogrel
Serebral arter hastal›¤›
Geçici iskemik atak (TIAb)
Tekrarlayan TIA/geliﬂmekte olan trombotik inme
Tamamlanm›ﬂ trombotik inme
Asetilsalisilik asit veya klopidogrel ya da her ikisi birden
DMAH veya FH, sonra tek baﬂ›na varfarin veya asetilsalisilik asit (tart›ﬂmal› tedavi)
Asetilsalisilik asit veya klopidogrel ya da her ikisi birden
Serebral emboli
BT’de kanama yok
BT’de kanama var
DMAH veya standart Heparin, sonra uzun süreli varfarin tedavisi
Antikoagülasyonu 2 hafta erteleyin
Kalp kapak hastal›¤›
Atrial fibrilasyon veya emboli öyküsünün
eﬂlik etti¤i kapak hastal›¤› (özellikle mitral stenoz);
tekrarlayan paroksismal atrial fibrilasyon ataklar›
Atrial fibrilasyon –kardiyoversiyon
Biyoprotez mitral kapak
Mekanik protez kapak
Uzun süreli varfarin tedavisi
Kardiyoversiyondan 2-3 hafta önce baﬂlay›p 4 hafta sonras›na kadar süren varfarin
tedavisi
Uzun süreli, orta dozlu varfarin tedavisi (INR: 2.0-2.5)
Uzun süreli varfarin tedavisi (INR: 3.0-4.0) (dipiridamolle birlikte veya tek baﬂ›na)
Venöz hastal›k
Derin ven trombozuyla birlikte
pulmoner emboli
Yüzeysel flebit veya bald›r damarlar›na
s›n›rl› hastal›k
Katetere ba¤l› subklavyen/superior
vena cava trombozu
DMAH, fondaparinuks veya tam doz standar Heparin (7 gün süreyle), sonra risk faktörlerine göre 6 ay veya daha uzun süreyle varfarin
Proksimal yay›l›m olmad›kça antikoagülasyon endikasyonu yoktur.
Trombolitik tedavi (streprokinaz veya t-PA), sonra heparin, k›sa süreli varfarin ve kateterin ç›kar›lmas›
Tromboemboli profilaksisi
Zorunlu yatak istirahati/genel cerrahi
Ortopedi/elektif kalça cerrahisi
a
b
DMAH (30 mg deri alt› yolu ile.; günde iki kez) veya fondaparinuks (2.5 mg deri alt› yolu ile)
DMAH, fondaparinuks veya düﬂük doz varfarin
Yeni anti-Xa ve trombin inhibitörlerinin (örn. fondaparinuks) kullan›m›na iliﬂkin öneriler elde edilecek klinik çal›ﬂma verilerine göre de¤iﬂecektir. Kullan›m kolayl›¤›, karﬂ›laﬂt›r›labilir etkinlik ve daha düﬂük kanama ve tromboembolik komplikasyon insidans› nedeniyle oral ilaçlar›n ço¤u tromboemboli riski ile seyreden durumda tercih edilecek tedavi haline gelmesi beklenmektedir.
TIA: geçici iskemik atak (transient ischemic attack)
lasti veya stent uygulanacak olan hastalarda kullan›lmak üzere onaylanm›ﬂt›r. Tirofiban da akut koroner olaylarda heparinle birlikte kullan›lmak üzere onaylanm›ﬂt›r.
Farmakokinetik
Asetilsalisilik asit prostaglandin G/H sentaz› asetilleyerek
siklooksijenaz aktivitesinin kayb›na ve tromboksan A2 üretimi ile trombosit agregasyonunun engellenmesine yol açar. Bu
etki geri dönüﬂümsüzdür, o yüzden iﬂlev üzerindeki etkisi
trombositin 10 günlük yaﬂam süresi boyunca devam eder.
Asetilsalisilik asitin 40-100 mg düzeyindeki çok küçük bir
dozu bile dolaﬂ›mdaki trombositlerin ço¤unun iﬂlevini engellemek için yeterlidir. Asetilsalisilik asitin trombosit adezyonu
üzerinde özgül bir etkisi yoktur. Dipiridamol (Persantine)fosfodiesteraz› inhibe ederek ve hücrede siklik adenozin
3’, 5’- monofosfat (cAMP) miktar›n› art›rarak trombositlerin
agonistlere yan›t›n› engeller. Asetilsalisilik asitten çok daha az
etkili bir inhibitördür.
Klopidogrel (Plavix), trombotik trombositopenik purpura (TTP) insidans› nedeniyle tiklopidinin yerini büyük ölçüde
alm›ﬂ olan bir ikinci kuﬂak adenozin 5’-difosfat (ADP) reseptör blokeridir. Klopidogrel ADP’nin trombosit üzerindeki re-
IV. KISIM
Transfüzyon T›bb›
KAN B‹LEﬁENLER‹
TEDAV‹S‹
Kan transfüzyonu yirminci yüzy›l baﬂlar›nda kan grubu antijenlerinin, kan grubu tayin yöntemlerinin ve vericiyle al›c›n›n
eﬂleﬂtirilmesini sa¤layan yöntemlerin keﬂfedilmesiyle birlikte
uygulanabilir hale gelmiﬂtir. Bunu izleyerek eritrositlerin daha iyi korunmas› için güçlendirilmiﬂ antikoagülanlar, kan›n
fraksiyonlanmas›na imkan veren biyo-uyumlu plastik torba
sistemi, hastal›k bulaﬂmas›n› önlemeye yönelik geniﬂ tetkik
olanaklar› ve kan bileﬂeni tedavisi ile ilgili modern kavramlar
geliﬂtirilmiﬂtir. Transfüzyon uygulamas› art›k e¤itimli bir klinik hekiminin bütün hünerlerini ortaya koymas›n› gerektiren
karmaﬂ›k bir tedavi disiplini haline gelmiﬂtir. Kan bileﬂeni tedavisi hiçbir zaman hafife al›namaz ve yaln›zca gerekli olmas›
durumunda ve klinik durum dikkatli bir ﬂekilde de¤erlendirildikten sonra uygulanmal›d›r.
Transfüzyon her zaman klinik soruna yönelik olmal›d›r
(kan kayb›, anemi, trombositopeni, koagülopati). Yaln›zca en
uygun kan bileﬂen(ler)i istenmeli ve transfüze edilmelidir
(Tablo 38-1). Hastan›n özel gereksinimlerinin de dikkat al›nmas› gerekir (örn. ba¤›ﬂ›kl›k sistemi bask›lanm›ﬂ olan bir hastada transfüzyonla iliﬂkili GVHH [T‹-GVHH] geliﬂmesinden
kaç›nmak için yaln›zca ›ﬂ›nlanm›ﬂ ürünler kullan›lmal›d›r).
Verici ürünü ile al›c› aras›nda eﬂleﬂtirme yap›l›rken meydana
gelebilecek hatalar›n önlenmesi ve transfüzyon reaksiyonlar›n›n fark edilmesi ve tedavisi konusunda çok dikkatli olmal›d›r. Bu önlemler tedavi hizmeti veren bütün hekim ve hemﬂirelerin sorumlulu¤undad›r.
G TAM KAN
Tam kan transfüzyonunun yerini büyük ölçüde kan bileﬂeni
replasman› alm›ﬂt›r. Fakat baz› kan merkezleri büyük hacimli kan kay›plar›n›n tedavisi için tam kan veya “modifiye edilmiﬂ” tam kan (trombositleri uzaklaﬂt›r›lm›ﬂ tam kan) sa¤laya-
38
bilmektedir. Tam kan kullan›m› zamandan tasarruf edilmesini sa¤layabilir, daha ucuzdur ve al›c›n›n daha az say›da verici
ile karﬂ›laﬂmas›n› sa¤lar. Masif kan kayb› olan hastalarda modifiye tam kan plazmadaki p›ht›laﬂma faktörü düzeylerinin
sürdürülmesini sa¤layabilir, fakat trombositlerin ayr› olarak
verilmesi gerekir. Masif kanama veya travmalarda tam kan infüzyonunu taklit eden kan bileﬂeni transfüzyonunun (yani 1
ünite eritrosit için 1 ünite plazma) morbidite ve mortalite aç›s›ndan daha iyi sonlan›mlar sa¤lad›¤› yönündeki kan›tlar giderek artmaktad›r.
G ER‹TROS‹TLER
Eritrosit transfüzyonu nedeninden ba¤›ms›z olarak aneminin
tedavi edilmesi ve dokulara daha fazla oksijen sa¤lanmas› için
kullan›l›r. Bir ünite eritrosit süspansiyonunun içinde 450 ml
tam kanda bulunan bütün eritrositler (~200 mL eritrosit) ve
130 mL plazma/asit sitrat dekstroz (acid dextrose citrat-ACD)
solüsyonu bulunur (hematokrit de¤eri yaklaﬂ›k %60’t›r). Bir
ünite eritrosit süspansiyonunda HLA antijenlerine karﬂ› alloimmunizasyon geliﬂmesine ve depolanma ile birlikte sitokin
düzeylerinin febril transfüzyon reaksiyonu oluﬂturacak ﬂekilde artmas›n› sa¤lamaya yetecek kadar lökosit ve trombosit de
vard›r. Bu nedenle ço¤u kan bankas› ve transfüzyon merkezinde baﬂka eritrosit ürünleri de bulunur:
• Lökositleri azalt›lm›ﬂ eritrosit süspansiyonu: Eritrosit
üniteleri bir mikrofiber filtreden geçirilirken lökositlerin
%99.9’u ve eritrositlerin de %15-20’si kaybedilir. Bu ad›m
HLA alloimmunizasyonu, sitomegalovirüs (CMV) bulaﬂmas› ve hücreler depolanma öncesinde filtreden geçirilmiﬂlerse, sitokinlere ba¤l› febril reaksiyon geliﬂme riskini
azalt›r. Önceden tekrarlayan febril reaksiyonlar› olan hastalarda ve uzun süreli transfüzyon deste¤i gerektiren has-
466
K I S I M IV / T R A N S F Ü Z Y O N T I B B I
TABLO 38-1 • Transfüzyon uygulamas›nda kullan›lan kan
bileﬂenleri
Eritrosit
Eritrositler
Lökositleri azalt›lm›ﬂ eritrositler
Y›kanm›ﬂ eritrositler
Iﬂ›nlanm›ﬂ eritrositler
Dondurulmuﬂ (gliserolü uzaklaﬂt›r›lm›ﬂ) eritrositler
CMV-negatif eritrositler
Trombosit
Havuzlanm›ﬂ rastgele verici trombositleri
Tek verici aferez trombositleri
HLA-uygun tek verici trombositleri
P›ht›laﬂma faktörleri
Taze dondurulmuﬂ plazma
Kriyopresipitat
talarda (örn.hematopoetik maligniteler, aplastik anemi,
kök hücre transplantasyonu) bu ürün tercih edilmelidir.
Ço¤u merkezde eritrosit süspansiyonlar›n›n lökosit içeri¤i
depolanma öncesinde azalt›lmaktad›r.
• Y›kanm›ﬂ eritrosit süpansiyonu: Bu kan bileﬂeni üretilirken eritrositler transfüzyondan hemen önce izotonik sodyum klorürle y›kan›r ve sonra izotonik sodyum klorürlü
eritrosit süspansiyonlar› haz›rlan›r. Bu yöntemle orijinal
plazman›n %99’u uzaklaﬂt›r›l›r. Y›kanm›ﬂ eritrosit süspansiyonunun baﬂl›ca endikasyonu transfüzyon s›ras›nda istenmeyen olaylar›n önlenmesidir. Geçmiﬂte paroksismal
noktürnal hemoglobinüri gibi hastal›klar› olan bireyleri
plazma fraksiyonundaki komplementin yol açt›¤› alevlenmelerden koruyabilmek için y›kanm›ﬂ eritrositler verilmiﬂtir. Fakat modern eritrosit üretim tekniklerinin geliﬂmesiyle birlikte plazma art›k kan ürününün son derece küçük
bir bölümünü oluﬂturmaktad›r. Fakat IgA eksikli¤i olup,
anti-IgA antikorlar› olan hastalarda küçük miktardaki plazma bile ﬂiddetli anafilaktik reaksiyonlara neden olabilmektedir. O yüzden, bu hastalarda ve eritrosit tranfüzyonuyla
tekrarlayan, a¤›r anafilaktik reaksiyon geliﬂen bireylerde y›kanm›ﬂ eritrositler kullan›labilir. Zaman içinde, depolanm›ﬂ eritrosit süspansiyonlar›nda so¤uk depo koﬂullar› nedeniyle Na/K pompas›n›n inhibe olmas› sonucunda supernatant plazmada potasyum birikir. O yüzden, süt çocuklar›nda veya hiperpotasemi riski alt›nda olan hastalarda da
(örn. a¤›r, diyaliz gerektiren böbrek hastal›¤›) transfüzyondan önce supernatant plazman›n azalt›lmas› veya uzaklaﬂt›r›lmas› için eritrositlerin y›kanmas› uygun olabilir.
• Dondurulmuﬂ (gliserolü uzaklaﬂt›r›lm›ﬂ) eritrosit
süspansiyonu: Y›kanm›ﬂ hücreler gibi, dondurularak
korunan eritrositler de gliserol uzaklaﬂt›r›ld›ktan sonra
y›kan›r ve izotonik sodyum klorür süspansiyonu olarak
haz›rlan›r. Fakat dondurulmuﬂ eritrositlerin baﬂl›ca kullan›m alan› nadir kan tipine sahip hastalar veya yüksek
frekansl› eritrosit antijenlerine karﬂ› geliﬂmiﬂ alloantikorlar nedeniyle çapraz karﬂ›laﬂt›rmada güçlüklerin yaﬂand›¤› durumlard›r.
• Iﬂ›nlanm›ﬂ eritrosit süspansiyonu: Bu ürün, transfüze
edilen eritrositlerin T‹-GVHH’na (transfüzyonla iliﬂkili
graft versus host hastal›¤›) yol açma olas›¤› bulunan, ba¤›ﬂ›kl›¤› belirgin derecede bask›nlanm›ﬂ hastalarda endikedir. Eritrositler transfüzyondan önce en az 2,500 cGy düzeyinde bir dozla ›ﬂ›nlan›rlar. Genel olarak tehlikesiz bir
iﬂlem olmakla birlikte ›ﬂ›nlama supernatant plazmada potasyum düzeyini art›r›r. Ayr›ca, ›ﬂ›nlanm›ﬂ eritrositlerin
“raf ömrü” belirgin ölçüde k›sal›r.
• CMV-negatif eritrosit süspansiyonu: Bu ürün, hematopoetik kök hücre transplantasyonu yap›lan hastalar baﬂta
olmak üzere, CMV-negatif hastalarda tercih edilir. Vericiler kanlar›nda CMV antikorlar› araﬂt›r›larak bu virüs aç›s›ndan test edilirler; IgM ve IgG antikoru saptanmamas›
durumunda CMV-negatif olarak kabul edilirler. Fakat,
CMV enfeksiyonu her yerde bulunabildi¤inden, ço¤u kan
merkezinde son derece s›n›rl› say›da “CMV-güvenli” ürün
bulunur. Lökositleri azalt›lm›ﬂ eritrositlerin de neredeyse
“CMV-güvenli” ürünlerle eﬂde¤er oldu¤u saptanm›ﬂt›r,
çünkü virüs tipik olarak lökositlerde bulunur. Bu nedenle ço¤u transfüzyon t›bb› uzman› lökositi azalt›lm›ﬂ eritrositleri birçok endikasyonda CMV-negatif ürünlerle eﬂde¤er kabul eder.
Eritrosit Transfüzyonu
Eritrosit transfüzyonu risksiz bir iﬂlem de¤ildir, o yüzden yaln›z aç›kça endike oldu¤u zaman yap›lmal›d›r. Hastanelerin
eritrosit transfüzyonunun ne zaman endike oldu¤u (biri giriﬂime ba¤l› kan kayb›, a¤›r anemi [yaﬂ, herhangi bir hastal›k
veya kardiyopulmoner hastal›k daha yüksek bir hemoglobin
düzeyini gerektirmedi¤i sürece hemoglobin düzeyinin <7-8
g/dL’nin alt›nda oldu¤u durumlar] veya devam eden bir kanama) konusunda kat› tedavi protokolleri vard›r. Eritrositler hipovolemiyi düzeltmek için de¤il, dokulara daha iyi oksijen
sa¤lanmas› için kullan›l›r (Bkz. 10. Bölüm). Eritrositler bir
miktar hacim geniﬂlemesi sa¤lamakla birlikte, aktif kanamal›
hastalara daha ileri hacim deste¤i elektrolit/kolloid çözeltileri
ve plazma transfüzyonu ile verilir. Bir ünite eritrosit süspansiyonu ortalama vücut a¤›rl›¤›na sahip bir kiﬂide hemoglobin
düzeyini 1 g/dL (~%3 hematokrit art›ﬂ›) artt›r›r.
Hastalara yaln›zca ayn› veya uygun ABO ve Rh grubundan
kan transfüze edilebilir. Ayr›ca plazmada bulunan, çeﬂitli minör kan grubu antijenlerine karﬂ› geliﬂmiﬂ olan antikorlar çapraz karﬂ›laﬂt›rmay› güçleﬂtirebilir, hatta hastay› transfüzyon
yap›lamaz hale getirebilirler. O yüzden kan grubu antijenleri
ile ilgili temel bilgilerin edinilmesi önemlidir.
A. Kan Grubu Antijenleri
Kan grubu antijenleri eritrosit yüzeyinde bulunan, hücrenin
ba¤›ﬂ›kl›k potansiyelini tan›mlayan ve kal›t›mla geçen aminoasit ve karbonhidrat yap›lar›d›r. Bir antijenin bulunmad›¤› bir hastaya antijen-pozitif kan verilmesi durumunda alloantikorlar oluﬂabilir ve bu da transfüze edilen hücrelerin y›k›ma u¤rad›¤› bir transfüzyon reaksiyonuyla sonuçlan›r. Yirmi üç kan grubuna ait 250’den fazla antijen tan›mlanm›ﬂt›r.
Fakat transfüzyon uygulamalar›unda yaln›zca ABO ve Rh
sistemleri ile az say›da minör kan grubu antijeni (Kell,
Duffy, Kidd ve MNS sistemleri) birincil öneme sahiptir. Kan

00 giris - Türk Hematoloji Derneği

Related documents

Products

Support

00 giris - Türk Hematoloji Derneği

Related documents

Add this document to collection(s)

Add this document to saved

Suggest us how to improve StudyLib