hematolog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJ‹ DERNE∕‹
HematoLog
2012: 2
■
2
Dr. Muzaffer Demir, Dr. Elif Ümit
Trakya Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Hematoloji Bilim Dalı, Edirne
e-posta: [email protected]
Tel: 0284 235 10 41
Anahtar Sözcükler
Edinsel hemofili, FVIII inhbitörü, FVIII ‘e karşı otoantikor
PIHTILAMA S‹STEM‹N‹N ED‹NSEL ‹NH‹B‹TÖRLER‹
G‹R‹
Pıhtının oluşması, birçok plazma proteinin (faktörlerinin) birbiriyle etkileşimi sonucu fibrinojenin fibrine dönüşmesi ve oluşmuş fibrinin aktive Faktör XIII (FXIIIa) tarafından çapraz bağlarla sağlamlaştırılması ile gerçekleşen bir süreçtir. Bu tepkimelerde rol alan bir pıhtılaşma faktörünün nicelik
ya da niteliksel eksikliği, klinik olarak farklı şiddette kanama bozuklukları
ile sonlanır. Aile ve/veya kendisinde kanama bozukluğu öyküsü olmayan,
hemostatik sistemi normal kabul edilen bireylerde kanamanın ortaya çıkması tablonun faktör eksikliğine veya faktörlere karşı fonksiyon kaybına
yol açan inhibitör gelişimine bağlı olabilir. Bu nedenle faktör eksikliği veya
inhibitör ayırımını yapmak zorunludur. İmmunglobulin özelliğinde olan
ve özgül bir pıhtılaşma faktörüne karşı oluşan antikora “inhibitör” denir.
Faktör inhibitörü tarama testi (karışım testi) ile bu ayırım yapılabilir. Eğer
inhibitör tarama testinde inhibitörün varlığı gösterilmişse, bu inhibitörün
hangi faktöre karşı olduğu ve titresi bazı özel testlerle saptanabilir. Pıhtılaşma sisteminin edinsel inhibitörleri, farklı klinik bulgu vermelerine göre
iki ana gruba ayrılır (1):
a) Trombotik olaylarla seyreden pıhtılaşma inhibitörleri; fosfolipid-protein kompleksilerine karşı gelişen inhibitörler pıhtılaşma testlerinde
uzama oluşturmasına (antikoagülan etki) karşın klinik olarak trombotik
olaylara neden olurlar (ör:lupus antikoagülanı, antikardiyolipin antikorlar vd.). Lupus antikoagülanı ve diğer trombotik inhibitörler daha sıkça
görülür, ancak bunlar bu yazıda işlenmeyecektir.
52
PIHTILAMA S‹STEM‹N‹N ED‹NSEL ‹NH‹B‹TÖRLER‹
b) Kanama bulguları ile seyreden pıhtılaşma inhibitörleri; klasik hemofilide
görülen inhibitör tipi alloantikor iken, edinsel pıhtılaşma inhibitörleri
otoantikor özelliğindedir. Bu yazımızda, kanama bulgusu oluşturan
otoantikorlar işlenecektir.
Kalıtsal faktör eksikliklerinde, yerine koyma tedavisi sonucu oluşan inhibitörler (alloantikor) ile edinsel olaylarda görülen inhibitörlerin (otoantikor)
birbirlerinden epidemiyolojik, fizyopatolojik ve biyokimyasal yönden farklılıkları vardır.
1) P›ht›lama inhibitörlerinde allo-antikor veya oto-antikor kavram›: Kalıtsal ağır faktör eksikliği olan olgularda (faktör düzeyi <%1)
yerine koyma tedavilerinin süresine ve kullanılan doza (yabancı proteine maruz kalınan gün sayısı) bağlı olarak inhibitör gelişebilir ve bu
inhibitör başka bireylerden elde edilen plazma faktör(ler)’ine karşıdır
(alloantikor). Altta yatan neden olsun veya olmasın bireyin kendi pıhtılaşma faktörlerine karşı inhibitör geliştirmesi (otoantikor) immün
sistemde regülasyon bozukluğu sonucu ortaya çıkmaktadır. Alloimmunizasyon ve otoimmunizasyonun oluşturduğu klinik gidiş ve uygulanan
tedaviler farklılık göstermektedir (2).
2) Alloantikor ve otoantikorlar›n faktörleri inhibe etme kinetikleri: Biyokimyasal tepkimelerde faktör inhibisyon (enzim inhibisyon)
kinetikleri de birbirlerinden farklıdır. Alloantikorlar, tip I enzim kinetiği
ile plazma faktör aktivitelerinin tümünü nötralize ederler. Bu nedenle
inhibitör düzeyinin yüksekliği ile faktör düzeyinin düşüklüğü arasında
paralellik vardır. Otoantikorlar ise, tip II enzimatik inhibitör etkisi gösterirler ve sonuçta bir miktar faktör aktivitesi kalır. Bu nedenle, edinsel inhibitör varlığında faktör düzeyi çok düşük olmayabilir ve faktör
düzeyi ile inhibitör titresi arasında pek fazla paralellik görülmez (3,4).
3) Epidemiyolojik farkl›l›k: Pıhtılaşma sisteminin alloantikorları,
otoantikorlara karşın daha sık görülmektedir. Ayrıca, rastlanma yaşları
da farklılık gösterir. Otoantikorlar daha çok erişkin ve yaşlı olgularda
görülürken, alloantikorlar çocukluk çağında saptanır (5).
Pıhtılaşma sistemi inhibitörlerinin laboratuvar tanısında da bazı sorunlar
vardır. Faktör inhibitör tarama testi ve inhibitör titre saptanması özel ve
gelişmiş laboratuvarlar gerektiğinden bu testler her yerde yapılamamakta
ve tanı akla gelse bile tanıma sürecinde bazı gecikmeler olabilmektedir.
Kanama bulgusu olan olgularda, uzamış pıhtılaşma testleri tanıyı kolaylıkla akla getirirken, kanama bulgusu olmayanlarda sadece pıhtılaşma
testlerinde olan uzama tanıda gecikmelere neden olabilmektedir. Tanıda
gecikme morbidite ve mortalite oranlarını arttırmaktadır. Bu nedenle,
hekimlerin bu konudaki farkındalığını arttırmak gerekmektedir.
53
HematoLog
54
2012: 2● 2
Faktör VIII ‹nh‹b‹törü-Ed‹nsel Hemof‹l‹ A
Tan›m
Kanamaya yol açan edinsel pıhtılaşma faktör inhibitörleri arasında en sık
görüleni Faktör VIII’e (FVIII) karşı olan inhibitörlerdir. Diğer pıhtılaşma
faktörlerine karşı inhibitör gelişimi oldukça sınırlıdır. Edinsel hemofili A
(EHA) daha önceden hemostaz sistemi normal olan bireylerde, FVIII’e karşı
oluşan otoantikor (inhibitör) sonucu FVIII’in işlevinin inhibisyonuna bağlı
olarak ender görülen bir kanama hastalığı olarak tanımlanır. Bu tabloyu
immün sistemde bir regülasyon bozukluğu sonucu ortaya çıktığı kabul
edilmektedir (6).
Epidemiyoloji Edinsel hemofili olarak tanımlanan bu tablo oldukça enderdir ve sıklığı
yaşla birlikte artmaktadır. Altmış dört yaştan küçük olgularda yıllık sıklık
milyonda 0,3 iken, 65-84 yaş aralığındaki olgularda milyonda 9, 85 yaştan büyük olgularda ise milyonda 15 olarak saptanmıştır (7). FVIII’e karşı
gelişen otoantikorlar iki dalgalı bir yaş dağılım eğrisi gösterirler. Genç ve
doğurganlık çağındaki (20-30 yaş arasındaki) kadınlar, ilk ve küçük sıklık zirvesi gösterirken (gebelik ve postpartum süreç ile kollojen vasküler
hastalıklar ile ilişkili), ana zirve, 60 ve üzeri yaştaki lenfoproliferatif ve
solid habis hastalıkları olan erkeklerden oluşur. Genel prevalansta cinsiyet
yönünden herhangi bir farklılık izlenmez (6).
Etiyoloji
Olguların yaklaşık yarısında inhibitör oluşumuna yol açan neden(ler) saptanamaz (idiyopatik). Diğer hastalarda ise sıklık sırasına göre altta yatan ve
aşağıdaki gösterilen hastalıklar yer alır (8,9).
• Kolajen-vasküler (romatoid artrit, sistemik lupus eritematozis) ve
diğer otoimmün hastalıklar (yaklaşık %16-18)
• Habis kan hastalıkları (kronik lenfositik lösemi, Hodgkin dışı lenfoma, multipl miyeloma, Waldenström makroglobulinemisi, miyelodisplastik sendrom, miyelofibroz, eritrolösemi)
• Solid tümörler (prostat, akciğer, kolon, mide, baş-boyun, serviks,
meme, böbrek tümörleri, melanom)
• Gebelik, özellikle doğum sonrası dönem (yaklaşık %10)
• İlaç reaksiyonları (penisilin ve türevleri, sülfonamid grubu
antimikrobikler, fenitoin, metil dopa, kloramfenikol, interferon alfa,
fludarabin, levodopa, klopidogrel) (yaklaşık %3)
• Deri hastalıkları (psoriazis, pemfigus)
• İnfeksiyon ve aşılama (M. pneumoniae, hepatit B, hepatit C, influenza
aşılaması)
• Solunum sistemi hastalıkları (astım, KOAH)
PIHTILAMA S‹STEM‹N‹N ED‹NSEL ‹NH‹B‹TÖRLER‹
Fizyopatoloji-Otoantikorlar›n Biyokimyasal Etkinli¤i
FVIII’e karşı gelişen antikorların büyük çoğunluğu komplemanı bağlayamayan Ig G sınıfında (Ig G4) otoantikorlardır. Antikorlar FVIII molekülünün
farklı epitoplarına karşı gelişmekle birlikte, genellikle C2 parçasına daha
az oranda da A2 parçasına karşı gelişir (10). Otoantikorun C2 domainine
bağlanması, FVIII molekülünün prokoagülan özelliği kaybına yol açar.
Antijen-antikor kompleksinin oluşturduğu enzim kinetiği tip II inhibisyon
niteliğindedir. Antikorun affinitesi-aviditesinin değişken olması nedeni ile
mevcut FVIII molekülünün tümü nötralize edilememektedir. Bu olgularda
FVIII düzeyi klasik hemofilide görüldüğü kadar düşük olmayıp, %2-30
arasında saptanmaktadır. İnhibitör titresi genelikle 10 Bethesda Ünitesinin üstündedir. EHA olgularında; FVIII düzeyi, inhibitör titresi ve kanama
şiddeti arasında belirgin bir paralellik saptanamamaktadır (11).
Hastaların üçte birinde antikor titresinde düşme ve spontan remisyon
görülebilir. Bunlar sıklıkla düşük titredeki inhibitörlerdir ve remisyon ilk
bir yıl içerisinde gerçekleşir. Gebelik ve postpartum dönemde inhibitör gelişen hastaların çoğu remisyona girer (12-14). Ancak bu iyimser
tablonun yanında spontan remisyona girmeyen olgularda morbidite ve
mortalite oranı yüksektir. Mortalite oranları %7,9 ila %22 arasında olup,
ölümlerin çoğu hastalık bulgularının ortaya çıkmasından sonraki ilk bir
kaç haftada gerçekleşir. Bu ölümler sıklıkla tanısal ya da tedaviye yönelik işlemler sonrasında inatçı kanamalar nedeniyle gerçekleşir (15,16).
Bununla birlikte, tanı konulmasında gecikme ve uygun olmayan tedaviler
de erken dönemdeki yüksek ölüm oranlarına katkıda bulunur. İmmünsupresif tedaviye ikincil enfeksiyöz komplikasyonları geç ölümlerin en önemli
nedenlerindendir. Son yapılan çalışmalarda, tedavi seçeneklerindeki artışa
bağlı olarak ölüm oranlarında azalma dikkati çekmektedir.
EHA’nin Klinik Bulgular›
Kendisinde ve ailesinde kanama eğilimi olmayan olgularda spontan gelişen uzuvları ya da hayat için tehlike oluşturan kanamalar EHA’nın temel
klinik bulgusudur. Klasik hemofilinin aksine, eklem ve kas içi kanamaları
görülmez (17,18). Klasik hemofili ile EHA arasındaki farklar Tablo 1’de
özetlenmiştir. Bu hastalarda görülen en sık kanama odakları arasında
yumuşak doku ve müköz membranlar (deri ve subkutan doku, epistaksis,
hematüri, melena, menoraji) yer alır. Kanamanın şiddeti değişken olup,
olguların üçte birinde herhangi bir hemostatik tedaviye gereksinim göstermez (8). Bazı olgularda da, inhibitörün uzaklaştırılamaması s yaşamı
tehlikeye sokan kanama ataklarına neden olabilmektedir. Ölümcül kanama
oranları, yeni tedavi yöntemlerinin gelişmesi sonucu %22’lerden %3’lere
kadar inmiştir (5). Merkezi sinir sistemi kanamaları sık değildir. Edinsel
hemofili olgularında, minör kanamalar klinik olarak tanınmadığında veya
doğru tedavi edilmediğinde yaşam için tehlike oluşturabilir (6).
55
HematoLog
56
2012: 2● 2
Gebelikle ilişkili EHA varlığında alışılmışın dışında bulgulara rastlanır.
Sıklıkla primipar kadınlarda (%80) doğumdan sonraki ilk 3 ay içerisinde
(ortalama başlangıç doğum sonrası ikinci ay) gözlenir. Bazen doğum ya da
travay sırasında ağır uterin kanamalar görülebilir ve histerektomi gerekebilir. Yukarıda da söz edildiği gibi, olguların çoğunluğu (%76) spontan remisyona girebildiği gibi, kortikosteroid tedavisine de oldukça iyi yanıt verirler
(6,12,13). Sonraki gebeliklerde tekrar EHA gelişimi beklenen bir tablo
değildir ancak saptandığında, oluşan IgG otoantikorların transplasental yol
ile fetüse geçişi, fetüste hayat için tehlike oluşturacak kanamalara neden
olabilir. Gebelik ile ilişkili EHA’nın aksine, diğer etiyolojilere bağlı gelişen
EHA olgularında antikor titreleri sıklıkla daha yüksektir (>5 BU) ve bunlarda
spontan veya tek başına steroid tedavisi ile remisyon oldukça azdır.
Solid tümörü olan edinsel hemofili hastalarında, antikor titresi tümör
boyutu, agresifliği ya da kemoterapi/radyoterapiye duyarlılığı ile ilişkili
değildir. Habis hastalıklar seyrinde inhibitör gelişimi kötü prognoza işaret eder. İnhibitör titrelerinin azalması yalnızca %20 olguda gerçekleşir ve
altta yatan tümörün de tedavi edilmesini gerektirir. Remisyona girmesinin
ardından tekrar inhibitör gelişimi, tümörün nüksettiğini de düşündürmelidir. Lenfoproliferatif habis hastalıklarda da inhibitör gelişimi sık olarak
görülür. KLL, NHL, MM, Waldenström makroglobulinemisi inhibitörün en
sık görüldüğü lenfoproliferatif habis hastalıklardır (5,10).
İlaçlara, özellikle sülfonamidlere ve nadiren de penisilinlere karşı allerjik
reaksiyonlar FVIII’e karşı otommün yanıt gelişiminden sorumlu tutulmuştur.
Bu olgularda seyir, söz konusu ilacın kesilmesinin ardından inhibitörlerin
kaybolması nedeni ile oldukça iyidir. Son olarak, fludarabin ve α-interferon
gibi immün sistem üzerinden etki gösteren ilaçların da FVIII inhibisyonuna
yol açtığı bildirilmiştir (1).
Laboratuvar Tan›s›
Yaşlı bir bireyde travma olmaksızın ani gelişen geniş hematomlar veya
yaygın ekimozlar, bilinen bir kanama bozukluğu yoksa EHA gelişimini akla
getirmelidir. Kanaması olmayan ancak pıhtılaşma testlerinde uzaması olan
olgular için de, edinsel inhibitör olasılığı düşünülmelidir. Kanama olsun
veya olmasın aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ)’nında uzama ve
diğer pıhtılaşma testlerinin normal olması EHA’nın ana laboratuvar bulgusudur. Ancak aPTZ uzaması yapan diğer faktör eksiklikleri ve heparin gibi
antikoagülan ilaçların etkisi de dikkatten kaçmamalıdır (6,7,18,19).
EHA tanısının laboratuvar araştırması için, aPTZ’nin normalin üst sınırından 4 saniye veya daha fazla uzamış olması gereklidir. Protrombin zamanı
(PZ) ve trombin zamanının (TZ; heparin etkisinin gösterilmesi için) normal
bulunduğu, yanlızca aPTZ’nın uzun saptandığı durumlarda, bir sonraki
aşama olarak inhibitör tarama testi (karışım testi) yapmak gerekir. Bu
deneyde, normal havuzlanmış plazma ile hasta plazması 1:1 oranda karıştırılarak aPTZ değerinde düzelme olup olmadığına bakılır. APTZ ölçümü,
PIHTILAMA S‹STEM‹N‹N ED‹NSEL ‹NH‹B‹TÖRLER‹
Tablo 1 ■ Edinsel Hemofili A’nın Kalıtsal Hemofili A’ya Göre Saptanabilen Farklı
Özellikleri (7)
Kal›tsal Hemofili
Edinsel Hemofili
Sıklık (yıl)
1/10.000
Çocuklarda 0,045/milyon;
erişkinlerde 1,5/milyon
Patofizyoloji
FVIII geninde bozukluk
Tanı anında hasta yaşı
Genellikle çocuk
Aile veya bireysel öykü
Var
Altta yatan hastalık
Yok
Kanama yeri
Eklem ve kas içi
Klinik bulguların ağırlığı
Faktör düzeyi ile ilişkili
Faktör VIII düzeyi
Çok düşük
İnhibisyon kinetiği
Tip 1; tam inhibisyon
FVIII’e karşı gelişen
otoantikor
Genellikle ileri yaşta,
gebelikle ilişkili olaylarda
genç yaşta
Yok
Var
Yumuşak doku, deri ve
mukoza
Faktör veya inhibitör düzeyi
ile ilişkili değil
Orta veya hafif düzeyde
düşüklük
Tip 2; doğrusal
olmayan inhibisyon
nedeniyle ardakalan FVIII
saptanabilmektedir
karışım sonrası hemen ve ayrıca 37°C’de iki saat inkübasyon sonrası tekrarlanmalıdır. İkinci ölçümün gerekliliği, yavaş reaksiyon kinetiği gösteren
FVIII inhibitörlerinin saptanabilmesi içindir. APTZ’de %50’den fazla düzelme
olmaması inhibitör varlığını düşündürür. Kanaması olmadan tek başına
aPTZ uzaması saptanan olgularda eğer lupus antikoagülanı (LA) pozitif
ise tekrar FVIII düzeyinde düşüklük görülebilir ve bu hastalara yanlışlıkla
EHA tanısı konabilir (7). LA ile olan ayırıcı tanı bu nedenle dikkatlice yapılmalıdır. LA ayırıcı tanısı için kaolin pıhtılaşma zamanı ve dilüe Russel’ın
yılan zehir testi (DRVVT) yapılması zorunludur. LA ve antifosfolipid sendromunda klinik tablonun kanamadan çok tromboz şeklinde ortaya çıktığı
unutulmamalıdır. APTZ’nın normal sınırlarda olduğu durumlarda klinik
olarak şüphe duyuluyorsa, mutlaka FVIII düzeyine bakılmalı eğer faktör
düzeyi düşük ise inhibitör ölçümü yapılmalıdır. Bu hasta grubunda kontakt
faktör eksiklikleri (FXII, prekallekrein ve yüksek molekül ağırlıklı kininojen)
olabileceği de akıldan çıkarılmamalıdır. Laboratuvar tanısında kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi Şekil 1, 2 ve 3’de verilmiştir (7).
Bu aşamadan sonra inhibitör titresi için modifiye Bethesda testi yapılmalıdır. Bethesda testi, FVIII’e karşı gelişmiş tip 1 kinetik inhibisyon gösteren
alloantikor saptanması için geliştirilmiştir. Oysa EHA’da FVIII’e karşı gelişmiş otoantikorlar tip 2 inhibisyon kinetiği özelliğinde doğrusal olmayan
57
HematoLog
58
2012: 2● 2
ekil 1 ■ Kanama bulgusu olmayan sadece APTZ uzaması saptanan olgularda kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi.
ekil 2
■
Kanama bulgusu olan hastada kullanılabilecek basamaklı tanı yöntemi.
PIHTILAMA S‹STEM‹N‹N ED‹NSEL ‹NH‹B‹TÖRLER‹
ekil 3 ■ Edinsel Hemofili A’da karışım testi sonrası kullanılabilecek basamaklı tanı
yöntemi.
bir inhibisyon yaptıklarından, Bethesda yöntemi ile ölçülen inhibitör titresi
tabloyu tam olarak yansıtmayabilir (7). Bu durum gözden kaçırılmamalıdır.
Bethesda testinde; hastanın plazması normal plazma ile seri dilüsyonla
yapılarak karıştırılır ve iki saat 37°C’de inkübe edilir. Sonrasında FVIII
aktivitesi ölçülür. Yüzde yüz olan FVIII aktivitesini yarı yarıya azaltan yani
Faktör VIII aktivitesini %50’sini inaktive eden inhibitör aktivitesi 1 Bethesda
Ünitesi (BU/ml) olarak tanımlanır. Bethesda testi ile >0,6 BU/ml olan titreler pozitif olarak kabul edilir. Yerine konan FVIII konsantresine yanıt olarak
izlem sırasında inhibitör titresi 5 BU/ml’yi aşmıyorsa “Düşük Titreli İnhibitör” olarak tanımlanır. Düşük titreli inhibitör ile düşük yanıtlı inhibitör
kavramı birbiri ile karıştırılmamalıdır. Klasik hemofilide FVIII tedavisine
rağmen inhibitör titresi artmıyorsa (>5 BU/ml) düşük yanıtlı inhibitör (Low
responder-LR) olarak kabul edilir.
Düşük titrelerde hatalı pozitif sonuçlar elde edilebilmektedir. Son yıllarda
“Nijmegen-Bethesda Testi (modifiye Bethesda)” yöntemi kullanılarak
Bethesda testinde 0.6-2.0 BU/ml aralığında rastlanan hatalı pozitif
sonuçlar önlenebilmektedir (7).
Klinik şüphe olduğunda, aPTZ’de uzama saptanamasa bile faktör düzeyi
ölçülmelidir. FVIII düzeyi klasik hemofilide olduğu gibi çok düşük değildir.
Von Willebrand hastalığı dışlandıktan sonra FVIII düşüklüğü EHA’yı işaret
eder. LA varlığında faktör düzeylerinin yalancı düşük çıkabileceği unutulmamalıdır.
59
60
HematoLog
2012: 2● 2
EHA Tedavisinin Yönetimi
EHA tanısı ve tedavisinin karmaşık olması ve ender görülmesi nedeniyle
bu olguların izlemlerinin deneyimli bir hematoloji merkezinde yapılması
gerekmektedir. EHA tedavisi 3 ana başlık altında yapılır.
1. Kanama atağının durdurulması,
2. İnhibitörün yok edilmesi (immunosupresif tedavi)
3. Saptanabilen ve altta yatan hastalığın tedavisi
Hastanın travmadan ve yaşamsal tehlike oluşturmadığı sürece girişimsel
işlemlerden (kas içi veya girişimsel işlemler, antitrombosit ilaçların kullanımı) uzak tutulması veya kaçınılması gerekir. Kanamayı durdurucu
önlemle birlikte, inhibitörü yok etme tedavisine de hemen başlanmalıdır.
Ancak postpartum ve ilaca bağlı inhibitör varlığında, klinik olarak hafif
kanamalarda, doğumdan ya da suçlanan ilacın kesilmesinden birkaç ay
sonra inhibitörün spontan olarak kaybolma eğilimi nedeni ile yalnızca
yakın izlem yeterli olabilir. Bu durumlarda, olgu için önceden karar almak
daha akılcı olur.
Akut Kanama Ataklar›n›n Tedavisi
Tanının ilk haftası içinde görülen erken ölümler sindirim sistemi ve akciğer
kanamasına bağlıdır. Geç dönem ölüm nedenleri ise, kafaiçi ve periton
arkası kanamalardır. İnhibitör yok edilemediğinde, tanıdan sonraki ilk 5 ay
içinde ölümcül kanama oranı yüksektir (16). Kanamaların tanısında klinik
değerlendirme ile görüntüleme yöntemleri kullanılmaktadır. Kanamanın
şiddetini değerlendirmede hastanın hemoglobin ve hematokrit değerleri
bazen görüntülemelerden daha yararlı olabilmektedir.
Akut kanamalı hastanın tedavisine acilen başlanmalıdır. Tedaviye başlarken FVIII düzeyi ve inhibitör titresinin önemi yoktur. Birinci basamakta
kanamayı durdurmak için inhibitörü baypas edici (atlayan) ilaçlar kullanılmalıdır (Tablo 2) (7). İnhibitörü baypas eden ilaçların kullanımı ile ilgili
basamaklı kullanım yöntemi Şekil 4’de verilmiştir. İnhibitör titresinin 5
BÜ’nün altında ve üstünde olmasına göre başlanması gereken ilaç ve dozu
farklı olabilmektedir. Düşük titrelerde desmopressin veya yüksek doz FVIII
verilebilir. Ancak hastanın klinik tablosunun şiddeti inhibitör titresi ile iyi
bir korelasyon göstermediğinden düşük titreli hastaların tedavisinde ilaç
seçerken klinik tablo da gözden kaçırılmamalıdır (5,11,12).
İnhibitör titresinin 5 BÜ’den yüksek olduğu durumlarda, aktive rekombinan FVII (rFVIIa) veya aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC)
gibi inhibitörü baypas edici ilaçların ilk basamakta kullanılması önerilir (7).
Bu ilaçların dozu ve kullanım süreleri inhibitörlü klasik hemofili hastalarından elde edilen verilere göre saptanmıştır. Kullanım süreleri konusunda
da herhangi bir fikir birliği yoktur. Kanamanın şiddetine ve yerine göre
tedavi süresi 24-72 saat olmalıdır. Ancak tedavi süresi olgudan olguya
PIHTILAMA S‹STEM‹N‹N ED‹NSEL ‹NH‹B‹TÖRLER‹
ekil 4 ■ Kanaması olan bir Edinsel Hemofili A olgusunda basamaklı tedavi yöntemi.
değişiklik gösterdiğinden, ana kural kanama duruncaya kadar bu ilaçlara devam edilmesidir. Rekombinan FVIIa, her 2-3 saatte bir 90 µg/kg
dozunda, hemostaz sağlanıncaya kadar verilmelidir. aPCC ise, her 8-12
saatte bir, 50-100 IU/kg dozunda hemostaz sağlanıncaya kadar uygulanabilir. APCC’de günlük toplam doz en fazla 200 IU/kg olmalıdır (20-22).
Bu iki ilacın da en önemli yan etkisi tromboembolik olaylara neden olamalarıdır. Klasik hemofilide trombotik olay fazla görülmemesine karşın,
EHA’da durum daha farklıdır. EHA olguları, gebelik dışında, genellikle ileri
yaşta ve sigara içimi, hipertansiyon, tip 2 diyabet, obezite gibi kardiyovasküler risk faktörlerinin sık görüldüğü bir hasta grubudur. Klasik hemofilide
tromboemboli sıklığı %1’in altında iken, EHA’da bu oranın daha yüksek
olabileceği dikkatten kaçmamalıdır (20,22,23).
Her iki ilacın da etkinlik ve güvenirliliğini değerlendirecek, geçerliliği
kanıtlanmış bir laboratuvar izlem yöntemi tanımlanmamıştır. Trombin
oluşum testi ve tromboelastografi yöntemleri umut vericidir, ancak daha
fazla geliştirilmeleri gerekmektedir (7).
Tedavinin etkinliği hematomun oluşturduğu ağrı, hematomun boyutlarının
görüntülenmesi, Hb/Hct düzeyleri ile değerlendirilir. Kanamanın ve transfüzyon gereksiniminin devam etmesi, transfüzyona karşın hemoglobin
değerlerinin değişmemesi veya azalması, hematomun boyutlarının artması,
tedaviye karşın hematom ağrısında azalma olmaması ve 48 saatlik tedaviye
karşın bulguların değişmemesi tedavide başarısızlı olarak tanımlanır (10).
61
HematoLog
62
2012: 2● 2
Tedavi başarısızlığında atlayıcı ilacın değiştirilmesi önerilir. Her iki atlayıcı
ilacın birlikte kullanımı tromboembolik komplikasyonlar nedeniyle önerilmez. Antifibrinolitik ilaçların atlayıcı ilaçlarla birlikte kullanımı ise tartışmalıdır. Traneksamik asit ile aPCC’nin birlikte kullanımı önerilmez. rFVIIa
ile traneksamik asit birlikteliği mukoza kanamalarında kullanılmaktadır.
Ancak tromboembolik olaylar nedeniyle dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.
Tablo 2 ■ Edinsel Hemofili A Akut Kanama Tedavisinde Kullanılan İlaçlar ve
Özellikleri
‹laçlar
Doz
Doz aral›¤›
Süre
rFVIIa
90 µg/kg
2-3 saatte bir,
bolus, damar içi.
Hemostaz sağlanıncaya
kadar
aPCC
50-100 IU/kg
En fazla 200 IU/
kg/gün
8-12 saatte bir,
bolus, damar içi
Hemostaz sağlanıncaya
kadar
FVIII
konsantresi
20-50 IU/kg
6-8 saatte bir,
bolus, damar içi
Baypas edici (atlayıcı)
ilaçlara ulaşılamıyorsa
veya hastanın inhibitör
titresi düşükse
denenebilir
Desmopressin*
0,3 µg/kg
(en fazla 30 µg)
Tek-2 doz,
damar içi
Düşük inhibitör titresi
varlığında, hafif- önemli
olmayan kanamalarda
*Desmopressin edinsel hemofilide ruhsatlı olmadığından endikasyon dışı olarak kullanılabilmektedir. rFVIIa:
rekombinan aktive FVII, aPCC: aktive protrombin kompleks konsantresi.
‹nh‹b‹törü Yok Etme Tedav‹ler‹
(‹mmunosupres‹f tedav‹ler)
İmmunosupresif tedavinin temel amacı inhibitörün yok edilmesi ve kanama
tekrarının önlenmesidir. Çocuklarda, doğum sonrası dönemde ve ilaçla
ilişkili inhibitör olgularında spontan remisyonlar görülebilmektedir. Ancak
hangi olgularda inhibitörün kendiliğinden kaybolabileceğini önceden
kestirmek mümkün olmadığından, tüm bu olgular yüksek kanama riski
altındadırlar. İmmunosupresif tedaviye tanıdan hemen sonra acilen
başlanmalıdır. Kullanılan ilaçların etkililiği ve güvenirliliği ile ilgili randomize ve kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İlk basamak tedavisinde
en sık uygulanan ilaç prednizolon’dur ve tek başına, 1 mg/kg/gün olarak
önerilir. Bazı olgularda prednizolonun siklofosfamid’le birlikte kullanımı
da önerilmektedir. Geriye dönük çalışmalardan elde edilen verilere bakıldığında prednizolonun siklofosfamid ile birlikte kullanımının, tek başına
prednizolona üstünlüğü gösterilememiştir. Bu durumda yan etkiler göz
önüne alınarak önce tek başına prednizolon kullanımı, 3 hafta sonra yanıt
alınmaz ise, birlikte kullanımları gündeme gelmelidir (Tablo 3) (7). Prednizolonun 3 hafta kullanımı sonrası değerlendirme yapılmalıdır. Yanıt varsa
PIHTILAMA S‹STEM‹N‹N ED‹NSEL ‹NH‹B‹TÖRLER‹
tedavi 4-6 haftaya tamamlanmalıdır. Siklofosfamid eklenecekse, ağızdan
1-2 mg/kg olarak verilmelidir. Siklofosfamid yaklaşık 6 hafta kullanılmalıdır (5,6,11) (Şekil 5).
Yanıt ölçütleri olarak; klinik değerlendirme, FVIII düzeyinde artma ve
inhibitör düzeyinde azalma kullanılmalıdır (10). Üç hafta sonra bildirilen
ölçütlerde beklenen yanıt olmaz ise, ikinci basamak tedaviye geçilmelidir.
Kortikosteroidle remisyona girme süresi yaklaşık 5 haftadır. İzlem haftalık
yapılmalı, izlem sırasında aPTZ, FVIII aktivitesi ve inhibitör düzeyi saptanmalıdır. Yanıt alınan olgularda ise izlem her 15 günde bir yapılmalıdır.
İmmunoadsorpsiyon ve plazmaferez yöntemi ile inhibitör uzaklaştırma
işlemi yaşam için tehlike oluşturabilecek durumlarda denenebilir. İnhibitörü uzaklaştırma amacıyla yüksek doz immunoglobulin (İVİg) tedavisi
önerilmez (5-7,11).
Kanaması olmayan ancak herhangi bir başka nedenle aPTZ uzaması
saptanmış olgularda eğer edinsel hemofili tanısı konmuşsa, bu kişilerde
morbid ve mortal olabilen kanama atakları görülebileceğinden hemen
immunosupresif tedaviye başlanmalıdır.
Diğer otoimmün hastalıklarda olduğu gibi edinsel hemofilide de kortikosteroid ve immunosupresif ilaçlarla yanıt alınamayan hastalarda anti-CD20
ekil 5 ■ Edinsel Hemofili A’da inhibitörün yok edilmesi için basamaklı tedavi
yöntemi.
63
3 hafta sonra,
De¤erlendirme
*
Rituximab edinsel hemofilide ruhsatlı olmadığından endikasyon dışı olarak kullanılabilmektedir.
375 mg/m2
10 mg/kg 1-2. gün,
sonra 1.5-2 mg/kg
oral yolla 8 gün
Siklofosfamid
intravenöz
kullanılacaksa
Rituksimab*
1 mg/kg, oral
1.5-2 mg/kg, oral
Prednizolon+
Siklofosfamid
İkinci Basamak
Üçüncü Basamak
1 mg/kg, oral
Prednizolon
Birinci basamak
Doz- Verili Yolu
Edinsel Hemofili A’da İnhibitörü Yok Etme Yöntemleri
Seçenek
■
Tedavi Basama¤›
Tablo 3
Haftada bir 4 kez
80.9
69.2-75
58.2-76
3 hafta sonra yanıt varsa toplam
4-6 hafta; yanıt yoksa ikinci
basamağa geç
Yaklaşık 6 hafta
Yan›t
Oran› (%)
Süre
64
HematoLog
2012: 2● 2
PIHTILAMA S‹STEM‹N‹N ED‹NSEL ‹NH‹B‹TÖRLER‹
monoklonal kimerik antikoru olan rituksimab’ın kullanılması önerilir.
Ancak bu konuda yapılmış randomize kontrollü çalışmalar olmadığından
veriler olgu serilerinden elde edilmiştir. Rituksimab haftada bir toplam
dört kez 375 mg/m2 dozunda kullanılır. Steroid ve/veya siklofosfamid ile
birlikte kullanıldığında başarı şansı artmaktadır (24,25).
İmmunosupresif tedavi sonrası inhibitörün tam olarak yok edilmesi, inhibitör titresinin <0.6 BU/ml ve FVIII aktivitesinin %50’den yüksek olması
şeklinde tanımlanmaktadır. İmmunosupresif tedavi kesildikten sonra nüks
oranı %20 dolaylarında olup, yaklaşık 7-9. ayda (1 hafta-14 ay) görülmektedir.
D‹∕er PIhtIlama Faktör ‹nh‹b‹törler‹
Faktör VIII dışında diğer pıhtılaşma faktörlerine karşı antikor gelişimi
oldukça nadirdir. Ancak gelişmesi durumunda klinik tablo değişkenlik
gösterdiğinden ve tanısını koymada zorluklar olduğundan klinik pratikte
bazı sorunlar içermektedir.
A) Protrombin inhibitörleri
Protrombin (Faktör II), pıhtılaşma sisteminin ortak yolunda FXa’dan sonraki aşamada rol oynayan aktivitesi için K vitaminine gereksinim gösteren
bir koagülasyon faktörüdür. Protrombine karşı inhibitör gelişimi genellikle
birincil olmayıp daha çok antifosfolipid sendromu olan olgularda gözlenir.
Antifosfolipid sendromu genellikle trombotik olaylarla seyreder ancak bu
olgularda kanama atağı varsa protrombin antikorlarını düşünmek zorunludur(26). Bu antikorlar protrombinin klirensini arttırarak kanamaya yol
açarlar. Bu nedenle, laboratuvar testleri inhibitör varlığından çok faktör
eksikliği ile uyumludur. Bunun nedeni ortama protrombin eklendiğinde
protrombinin işlevsel aktivitesinin bozulmamasıdır (27).
Edinsel kanamanın kontrolünde, protrombin düzeylerini arttırmaya yönelik
olarak taze donmuş plazma (TDP) kullanılır. Önerilen doz 15-20 mL/kg
olup hedeflenen protrombin düzeyi >%30’dur (1). Protrombin kompleks
konsantreleri, TDP yerine kullanılabilir. İnhibitör yok etme tedavileri de,
FVIII inhibitörlerinde olduğu gibi ayni doz ve sürede kullanılmalıdır.
B) Trombin inhibitörleri
Trombine (FIIa) karşı özgün inhibitör gelişimi, enzimin yaşamsal işlevleri
nedeni ile bilindiği gibi çok önemlidir. Oldukça nadirdir, genellikle fibrin
yapıştırıcıların kullanımı sonrasında görülürler (28). Trombin inhibitörleri,
klinik kanama olmadan başka nedenlere bağlı TZ’ında uzama ile saptanabilir. Trombine karşı özgün antikorlar yanında özgün olmayan antikor veya
benzeri moleküllerin (paraproteinemi gibi) trombine bağlanarak işlevini
bozduğu ve trombin inhibisyonu yapabileceği de unutulmamalıdır.
65
HematoLog
66
2012: 2● 2
Trombin antikorları, tipik olarak, cerrahide kullanılan fibrin-yapıştırıcı
preparatlar ya da topikal trombinde bulunan sığır trombini ile tedavi sonrası gelişir (29). Bu antikorlar, insan trombini ile çapraz reaksiyon göstermedikçe veya daha sıklıkla FV’e karşı gelişen antikorlar eşlik etmedikçe
klinik olarak herhangi bir kanama görülmez. Trombin zamanı uygulanırken, sığır trombini kullanıyorsa testte uzama saptanırken, insan trombini
kullanıldığında testte herhangi bir uzama görülmez. Eğer olaya Faktör V
antikorları da eşlik ediyorsa, aPTZ ve PZ’ları da uzamış olarak bulunur.
Bunun yanında, dışarıdan trombinle karşılaşmayan hastalarda da trombin
antikorları gösterilmiştir. Bu hastaların çoğunda lupus, romatoid artrit veya
monoklonal gamopati gibi tabloya eşlik eden bir durum saptanmıştır(1).
Eşlik eden tablolar varlığında, trombin antikorlarının kanama ile ilişkili
olduğu düşünülerek, prednizon ve siklofosfamid ile immünsupresyon veya
plazma değişimi önerilmektedir.
C) Faktör V inhibitörleri
Trombin inhibitörlerinde olduğu gibi, FV inhibitörlerinin büyük çoğunluğu topikal fibrin yapıştırıcılar ya da sığır trombin preparatları kullanımı
sonucu gelişir (1). FV inhibitörleri, proteinin C2 domain’ine bağlanır. Bu
domain, aktive trombositler ile endotel hücrelerdeki bir prokoagülan fosfolipid olan fosfatidilserine bağlanır. Bu domainin inhibitör nedeni ile kaybının, FV molekülündeki prokoagülan aktivitenin kaybına neden olduğu
gösterilmiştir. Bazı Faktör VIII inhibitörlerinin de proteinin C2 domainine
bağlandığı gösterilmiştir (30).
FV inhibitörleri ile ilişkili kanamalar, asemptomatikten yaşam için tehlike
oluşturacak kanamalara kadar uzanan geniş bir yelpazede gözlenir. Yapılan bir derlemede Faktör V inhibitörlerinin üçte bir hastada sığır trombinine
ikincil olduğu gösterilmiştir (30). Uzamış aPTZ ve PZ ile normal trombin
zamanı varlığında FV inhibitörü varlığı düşünülmelidir. Bununla birlikte,
trombin zamanında uzama sığır trombinine kullanıldığında trombin ile
FV’e karşı antikor gelişiminde görülebilir. FVIII inhibitörlerinde tartışıldığı
gibi karışım testleri ve Bethesda testi ile Faktör V inhibitör varlığı gösterilebilir.
Faktör V inhibitörüne bağlı akut ve şiddetli kanama yaşam için tehlike
oluşturabilir. Akut kanama atağını atlatan hastalarda prognoz genellikle
çok iyidir. Genelde, inhibitörler aylar içerisinde kaybolur. İmmünsupresif
tedavinin bu süreci kısalttığı da gösterilmiş değildir. Akut kanamalı hastalarda, trombosit transfüzyonları ve plazma değişimi kullanılabilir. Bu hastalara aynı zamanda prednizon ve siklofosfamid ile immünsupresif tedavi
de verilmelidir. (1,31).
D) Faktör VII inhibitörleri
Doğrudan FVII’e yönelik antikor gelişimi enderdir ve literatürde az sayıda
olgu bildirilmiştir. Bekleneceği gibi, bu olgularda PZ uzamış ancak aPTZ
ve TZ normaldir. Karışım testleri ile bir inhibitör varlığı gösterilir. Rezi-
PIHTILAMA S‹STEM‹N‹N ED‹NSEL ‹NH‹B‹TÖRLER‹
düel FVII aktivitesi düşüktür ya da saptanmaz ve tanının kesinleşmesi için
bir saatlik enkübasyon gereklidir (32). Minör kanamalardan intrakraniyal
kanama gibi yaşam için tehlike oluşturabilacek kanamalara kadar uzanabilen ve değişken bir klinik tablo söz konusudur. Diğer edinsel inhibitörlerde olduğu gibi tedavi alternatifleri arasında immünsupresif tedaviler ve
plazmaferez yer alır (33).
E) Faktör IX, Faktör X ve Faktör XI inhibitörleri
Hemofili B yokluğunda, FIX’e karşı edinsel antikor gelişimi oldukça
nadirdir. Literatürde çok az sayıda olgu bildirilmiştir. Bu hastalar öykü ve
klinik yönden FV inhibitörlerine benzemektedirler (1).
Faktör X’a karşı inhibitörler literatürde bugüne dek yalnızca üç olguda
saptanmıştır. Bazı hastalarda ani başlayan kanama kliniği, uzamış PZ, aPTZ
ölçümleri ve geçici, ağır FX eksikliği bildirilmiştir. Bu hastalarda akut bir
solunum sistemi enfeksiyonu öyküsü vardır ve inhibitör varlığı da gösterilmiş değildir. Amiloidoz’lu hastalarda, FX’un amiloid fibrillerine bağlanması nedeni ile FX eksikliği görülebilir. Amiloidozda diğer hemostatik
bozukluklar da kanamaya katkıda bulunabilir (34,35).
FXI inhibitörleri genellikle edinsel nedenle olup, sistemik lupus eritemtozis gibi romatolojik hastalıkların varlığında görülmektedir. Bu hastalarda
kanama bulgusu olmadan aPTZ’de uzama görülür. Kanama görülse de
klinik tablo oldukça hafif seyreder (36).
F) Faktör XIII inhibitörleri
FXIII’ün aktivasyonunun inhitör nedeni ile inhibisyonu, onun enzimatik
işlevinde bozulmaya ve fibrine bağlanmasını önler (1). Bu bozukluğun
kliniğe yansıması, oluşan pıhtının fibrin monomerleri nedeniyle mekanik
olarak zayıf olması ve bu nedenle cerrahi sonrası geç dönemde gözlenen
kanamalar şeklinde olmaktadır. Büyük spontan hematomlar veya kafaiçi
kanamalar görülebilir. Hastaların çoğu 50 yaş üzerindedir ve kanamaya
ikincil ölüm nadirdir. FXIII inhibitörleri pıhtılaşma testlerinde herhangibir
uzamaya neden olmaz. PZ ve aPTZ normaldir ancak pıhtı stabilite testleri
anormal olarak bulunur. Tedavi, diğer inhibitörlerde olduğu gibidir. Ancak,
ek olarak anti-CD20, FXIII konsantreleri ve kriyopresipitatlar kullanılabilir
(37,38).
Kaynaklar
1. Coutre S. Acquired inhibitors of coagulation. Up to date. Version 19.2 May 2011
2. Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, Mariani G. Acquired hemophilia A: a
concise review. Am J Hematol 2005; 80:55.
3. Holme PA, Tjonnfjord GE. Management of acquired hmophilia: A literatüre
review. J Coag Disor 2009; www.slm-hematology.com
4. Fulcher CA, de Graaf Mahoney S, Zimmerman TS. FVIII inhibitor IgG subclass
and FVIII polypeptide specificity determined by immunoblotting. Blood 1987;
69:1475.
67
68
HematoLog
2012: 2● 2
5. Collins PW. Management of acquired haemophlia A. J Thromb Haemost 2011; 9
(suppl 1):226-235
6. Huth-Kühne A, Baudo F, Collins P, Ingerslev J, Kessler CM, Levesque H, MingotCastellano ME, Shima M, St-Louis J. International recommendations on diagnosis
and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 2009;
94:566-575
7. Demir M, Unuvar A, Salih Aksu, Bülent Antmen, Cem Ar, Zafer Başlar, Türkiz
Gürsel, Kaan Kavaklı, Reyhan Küçükkaya, Vahap Okan, Bülent Zülfikar Türk
Hematoloji Derneği Hemofili Bilimsel Alt Komitesi, Ulusal Edinsel Hemofili
Kılavuzu, 2011; 27-41
8. Collins PW, Percy CL. Advances in the understanding of acquired haemophilia A:
implications for clinical practice. Br J Haematol 2009;148:183-194
9. Baudo F, Caimi T, Cataldo FD. Diagnosis and treatment of acquired haemophilia.
Haemophilia 2010;16:102-106
10.Buczma A, Windyga J. Acquired haemophilia. Pol Arch Med. Wewn. 2007; 117
(5-6): 241-245
11.Acquired haemophilia. Nordic Guidelines for diagnosis and treatment version:
2009-06-23-valid 2012-12-31
12.Franchini M. Postpartum acquired factor VIII inhibitors. Am J Hematol 2006;
81:768.
13.Santoro RC, Prejano S. Postpartum-acquired haemophilia A: a description of three
cases and literature review. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2009;20:461–465
14.Collins PW, Baudo F, Huth-Kühne A, Ingerslev J, Kessler CM, Castellano MEM,
et al. Consensus recommendations for the diagnosis and treatment of acquired
hemophilia A. BMC Research Notes 2010, 3: 161doi:10.1186/1756-0500-3161
15.Collins PW, Hirsch S, Baglin TP, Dolan G, Hanley J, Makris M, et al UK Haemophilia
Centre Doctors’ Organisation. Acquired hemophilia A in the United Kingdom: a
2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre
Doctors’ Organisation. Blood 2007; 109(5): 1870-7.
16.Bitting RL, Bent S, Li Y, Kohlwes J. The prognosis and treatment of acquired
hemophilia: a systematic review and meta-analysis Blood Coagulation and
Fibrinolysis 2009, 20:517–523
17.Gheisari R, Bomke B, Hoffmann T, Scharf RE. Clinical features and outcome
of acquired haemophilia A. Interim analysis of the Düsseldorf Study.
Hämostaseologie 2010; 30: 156–161
18.Kasper CK. Laboratory tests for factor VIII inhibitors, their variation, significance
and interpretation. Blood Coagul Fibrinolysis 1991; 2 (suppl 1): 7-10.
19.Giangrande P. Acquired hemophilia. Treatment of Hemophilia. WFH 2005 Dec;
38: 1-8.
20.Sallah S. Treatment of acquired haemophilia with factor eight inhibitor bypassing
activity. Haemophilia 2004; 10:169.
21.Hay CR, Negrier C, Ludlam CA. The treatment of bleeding in acquired haemophilia
with recombinant factor VIIa: a multicentre study. Thromb Haemost 1997;
78:1463.
PIHTILAMA S‹STEM‹N‹N ED‹NSEL ‹NH‹B‹TÖRLER‹
22.Sumner MJ, Geldziler BD, Pedersen M, Seremetis S. Treatment of acquired
haemophilia with recombinant activated FVII: a critical appraisal. Haemophilia
2007; 13:451.
23.Hay CR, Brown S, Collins PW, et al. The diagnosis and management of factor
VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre
Doctors Organisation. Br J Haematol 2006; 133:591.
24.Franchini M. Rituximab in the treatment of adult acquired hemophilia A: a
systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63:47.
25.Sperr WR, Lechner K, Pabinger I. Rituximab for the treatment of acquired
antibodies to factor VIII. Haematologica 2007; 92:66.
26.Erkan D, Bateman H, Lockshin MD. Lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia
syndrome associated with systemic lupus erythematosus: report of 2 cases and
review of literature. Lupus 1999; 8:560.
27.Lollar P. Pathogenic antibodies to coagulation factors. Part II. Fibrinogen,
prothrombin, thrombin, factor V, factor XI, factor XII, factor XIII, the protein C
system and von Willebrand factor. J Thromb Haemost 2005; 3:1385.
28.Ortel TL, Charles LA, Keller FG, et al. Topical thrombin and acquired coagulation
factor inhibitors: clinical spectrum and laboratory diagnosis. Am J Hematol
1994; 45:128.
29.Bänninger H, Hardegger T, Tobler A, et al. Fibrin glue in surgery: frequent
development of inhibitors of bovine thrombin and human factor V. Br J Haematol
1993; 85:528.
30.Knöbl P, Lechner K. Acquired factor V inhibitors. Baillieres Clin Haematol 1998;
11:305.
31.Tarantino MD, Ross MP, Daniels TM, Nichols WL. Modulation of an acquired
coagulation factor V inhibitor with intravenous immune globulin. J Pediatr
Hematol Oncol 1997; 19:226.
32.Delmer A, Horellou MH, Andreu G, et al. Life-threatening intracranial bleeding
associated with the presence of an antifactor VII autoantibody. Blood 1989;
74:229.
33.Okajima K, Ishii M. Life-threatening bleeding in a case of autoantibody-induced
factor VII deficiency. Int J Hematol 1999; 69:129.
34.Rao LV, Zivelin A, Iturbe I, Rapaport SI. Antibody-induced acute factor X
deficiency: clinical manifestations and properties of the antibody. Thromb
Haemost 1994; 72:363.
35.Mumford AD, O’Donnell J, Gillmore JD, et al. Bleeding symptoms and coagulation
abnormalities in 337 patients with AL-amyloidosis. Br J Haematol 2000; 110:454.
36.Reece EA, Clyne LP, Romero R, Hobbins JC. Spontaneous factor XI inhibitors.
Seven additional cases and a review of the literature. Arch Intern Med 1984;
144:525.
37.Tosetto A, Rodeghiero F, Gatto E, et al. An acquired hemorrhagic disorder of
fibrin crosslinking due to IgG antibodies to FXIII, successfully treated with FXIII
replacement and cyclophosphamide. Am J Hematol 1995; 48:34.
38.Ajzner E, Schlammadinger A, Kerényi A, et al. Severe bleeding complications
caused by an autoantibody against the B subunit of plasma factor XIII: a novel
form of acquired factor XIII deficiency. Blood 2009; 113:723
69