GEÇ DİSKİNEZİDE RİSK FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

T.C.
Sağlık Bakanlığı
Bakırköy Ord. Prof. Dr. Mazhar Osman
Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları
Eğitim ve Araştırma Hastanesi
4. Psikiyatri Birimi
Başhekim: Doç. Dr. Medaim Yanık
Klinik Şefi: Doç. Dr. M. Emin Ceylan
GEÇ DİSKİNEZİDE
RİSK FAKTÖRLERİNİN
DEĞERLENDİRİLMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Melek K. Vardar
İSTANBUL 2006
İÇİNDEKiLER
ÖNSÖZ VE TEŞEKKÜR.............................................................3
GİRİŞ VE AMAÇ……………………………………………….4-5
GENEL BİLGİLER……………………………………………..6-41
TARİHÇE…………………………………………......6-7
EPİDEMİYOLOJİ………………………………….....7-9
ETYOLOJİ…………………………………………....9-17
KLİNİK ÖZELLİKLER...............................................17-22
TANI VE AYIRICI TANI………..............…………..22-30
RİSK FAKTÖRLERİ………………………………....30-37
TEDAVİ........................................................................37-41
GEREÇ VE YÖNTEM……………………………………….....42-43
BULGULAR………………………………………………….....44-68
TARTIŞMA……………………………………………………..69-78
SONUÇLAR …………………………………………………....79-81
ÖZET………………………………………………………..…..82-84
İNGİLİZCE ÖZET……………………………………………...85-86
KAYNAKLAR……………………………………………….....87-100
2
ÖNSÖZ VE TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim boyunca engin klinik psikiyatri ve psikofarmakoloji
bilgi ve deneyimlerinden cömertçe yararlanmamı sağlayan Doç. Dr. M. Emin
Ceylan'a,
Kliniklerindeki çalışma dönemlerimde eğitimime yaptıkları değerli
katkıları nedeniyle Dr. Niyazi Uygur, Doç. Dr. Hüsnü Erkmen, Doç. Dr.
Duran Çakmak, Doç. Dr. Dursun Kırbaş, Doç. Dr Levent Kayaalp ve Doç.
Dr. Yüksel Atıntaş’a,
Tez çalışmamda desteklerinden dolayı Uzm. Dr. Meltem Efe Sevim’e,
Eğitimimde emeği geçen klinik şef yardımcıları, başasistanlar ve
uzmanlara,
Beraber çalıştığımız asistan arkadaşlarıma, psikolog, hemşire ve hastane
çalışanlarına,
Kendilerinden çok şey öğrendiğim hastalarıma,
Asistanlık eğitimim boyunca desteğini esirgemeyen sevgili eşim Murat’a
ve sabrından dolayı biricik kızım Ada’ya
Sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Melek K. Vardar
3
GİRİŞ VE AMAÇ
Geç diskinezi nöroleptik ilaç kullanımı sonrasında ortaya çıkan, baş,
gövde,
kol
ve
bacaklarda
gözlenen
diskinetik
hareketlerle
belirli
nöromüsküler bir sendromdur.
1950'li yıllarda, nöroleptiklerin kullanıma girmesiyle, ilk olarak Alman
literatüründe, hastalarda hareket bozuklukları ortaya çıktığı bildirilmiş; o
dönemde
bu
sendrom
sendrom”, “terminal
“orofasiyal
diskinezi”,
“bukkolingomastikator
ekstrapiramidal yetersizlik sendromu” gibi çeşitli
şekillerde tanımlanmaktayken, ilk kez Faurbye ve Rasch tarafından
nöroleptik alımına sekonder olarak geç gelişimini vurgulamak amacıyla,
“tardiv diskinezi” olarak adlandırılmıştır (1,2). Tardiv diskinezi için tanısal
kriterler 1982'de Scholler ve Kane tarafından geliştirilmiş ve en az 3 ay
antipsikotik ilaç kullanımı ve hareketlerin ilaç maruziyetinden en az 1 ay
sonra ortaya çıkması gerektiği bildirilmiştir (3).
İnsidansın ölçülmesi ile ilgili uzun dönemli çalışmalara göre, tipik
nöroleptik tedavisi altında yıllık geç diskinezi insidansı erişkinlerde %5’tir
(4,7,8,9). Günümüzde genç hastaların genellikle birinci basamak ilaç olarak
atipik nöroleptiklerle tedavi edilmesi ve kronik hastaların tedavisinde atipik
nöroleptiklere geçilmesi nedeniyle geç diskinezinin prevalans ve insidansı on
kat azalarak %0.5'e kadar düşmüş, farklı atipik nöroleptikler ve yaş
gruplarında yıllık geç diskinezi insidansı ortalama %2.1 olarak bildirilmiştir
(33,34).
Geç diskinezinin patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Çeşitli
hipotezler ileri sürülmüş, çoğunlukla altta yatan nedenin nöroleptikler ve
diğer dopamin antagonistleri olduğu var sayılarak, dopamin reseptör
hipersensitivitesi kavramı üzerinde durulmuştur. Destekleyen veriler kısıtlı
olsa da GABA yetersizliğini ileri süren görüşler de dikkat çekmiştir. Başka
bir görüş de tardif diskinezinin hücresel nörotoksisite ve dejenerasyona bağlı
4
olarak geliştiğidir. Tüm bu hipotezleri destekleyen ve karşı olan veriler
mevcuttur.
Geç diskinezinin etkin, kesin ve güvenli bir tedavisi bulunmamaktadır.
İlk ve asıl tedavi stratejisi koruyucu yaklaşımdır. Geç diskineziden korunma
üç prensip içerir: ilki endikasyonları kısıtlamak, ikincisi en düşük etkin dozda
ilaç kullanmaya çalışmak ve üçüncüsü risk etkenlerini gözönünde
bulundurarak yüksek riskle ilişkili durumlardan kaçınmaktır. Risk faktörleri,
nöroleptiklere ilk maruz kalma zamanından başlayarak hastalığın ortaya
çıkmasına kadar etki eden tüm faktörlerdir. İlerlemiş yaş, ırk, aile öyküsünde
geç diskinezi varlığı, alkol ve madde kötüye kullanımı, diyabet, fenilketonüri,
hipokalsemi gibi metabolik hastalıklar, affektif bozuklukların varlığı
(özellikle depresyon), negatif belirtiler, bilişsel bozukluk, nörolojik defisitler,
mental retardasyon, demans, şizofrenlerde ailevi duygudurum bozukluğu
öyküsü, hastaneye yatış sayısı, hastanın ilk nöroleptik maruziyet yaşı, erken
başlangıçlı hastalıklar, nöroleptiklere bağlı akut ekstrapiramidal yan etki
gelişimi, akatizi, ince tremor, yüksek doz nöroleptik tedavi, uzun süreli
nöroleptik ilaç kullanımı, toplam nöroleptik maruziyet dozu, nöroleptik ilaç
tatilleri, lityum kullanımının süresi, antipsikotik ilacın potensi, günlük doz,
kümülatif doz, nöroleptiklerin plazma düzeyi yüksekliği gibi faktörler artmış
geç diskinezi riski ile ilişkili bulunmuştur.
Geç diskinezi ortaya çıktıktan sonra ise, belirtileri erkenden tespit edip
en aza indirmeye ve zaman içinde hastalığın kötüleşmesine neden olabilecek
risk faktörlerini azaltmaya çalışılmalıdır.
Bu çalışmanın amacı geç diskinezi görülen hastalardaki risk etkenlerini
araştırarak; hastalar için hayati, hekimler için önemli tıbbi, etik ve yasal
sorunlara yol açabilen bu yan etkinin önlenmesi ve erken teşhisi açısından
değerlendirilmesidir.
5
GENEL BiLGiLER
GEÇ DİSKİNEZİ
Geç diskinezi nöroleptik ilaç kullanımı sonrasında ortaya çıkan, baş,
gövde,
kol
ve
bacaklarda
gözlenen
diskinetik
hareketlerle
belirli
nöromüsküler bir sendromdur. Bu anormal istemsiz hareketler çoğunlukla
koreiform, atetoid, steryotipik veya bunların bileşimi şeklindedir (1).
Hareketlerin şiddeti gözden kaçacak kadar hafif olabileceği gibi ileri
derecede fonksiyon kaybına yol açacak kadar ağır da olabilir.
TARiHÇE:
1950'li yıllarda, nöroleptiklerin kullanıma girmesiyle, ilk olarak Alman
literatüründe, hastalarda hareket bozuklukları ortaya çıktığı bildirilmiş;
1957'de Schonecker klorpromazin kullanan 4 hastada ağız bölgesinde
rastladığı garip hareketlerden, 1959'da Sigwald uygulanan noroleptik
türünden bağımsız olarak gelişen ve nöroleptiklerin kesilmesinden sonra da
devam eden kronik diskinetik hareketlerden bahsetmiştir. Bu süreçte geri
dönüşümlü birçok olgu bildirilmiş, daha sonraları bu diskinetik hareketlerin,
geri dönüşümlü diskinezinin aksine, nöroleptik kullanımının geç devrelerinde
ortaya çıktığı ve tedaviye dirençli olduğu anlaşılmıştır. Geç diskenizinin yaşlı
ve beyin hasarlı hastalarda daha sık gelişmesinden hareketle bu tablonun
nöroleptiklerin MSS'de yaptığı kalıcı hasara bağlı olduğu dahi öne
sürülmüştür. Bu konuda artan bildirilerle birlikte, “orofasiyal diskinezi”,
“bukkolingomastikator sendrom”, “terminal ekstrapiramidal yetersizlik
sendromu” gibi çeşitli şekillerde tanımlanmaktayken, ilk kez Faurbye ve
Rasch tarafından, sendromun nöroleptik alımına sekonder olarak geç
gelişimini vurgulamak amacıyla, “tardiv diskinezi” olarak adlandırılmıştır
(2). Tardiv diskinezi için tanısal kriterler 1982'de Scholler ve Kane tarafından
geliştirilmiş ve en az 3 ay antipsikotik ilaç kullanımı ve hareketlerin ilaç
6
maruziyetinden en az 1 ay sonra ortaya çıkması gerektiği bildirilmiştir (3).
1990'1ı yıllarda atipik nöroleptiklerin kullanıma girmesi, hem hastaların
düşük geç diskinezi riski altında tedavi edilebilmelerini, hem de geç
diskineziye yol açan etki ve süreçlerin anlaşılabilmesini mümkün kılmıştır.
EPİDEMİYOLOJİ:
Geç diskinezinin etkin, kesin ve güvenli bir tedavisinin olmaması,
araştırmacıları, bu hastalığın doğal seyri, risk faktörleri ve prognostik
faktörler üzerinde çalışarak korunma mekanizmalarını daha iyi anlamak
zorunda bırakmıştır. Yassa ve Jeste 1992’de geç diskinezinin prevalansına
dair 76 çalışmayı gözden geçirmiş ve kronik nöroleptik tedavisi alan
hastalarda geç diskinezi oranının %3 ile %70 arasında değişmekte olduğunu
bildirmiştir (4). Oranlar arasındaki büyük farklılıklar yöntemsel araştırma
sorunlarından kaynaklanmaktadır. Hasta seçimindeki önyargılar, nedenlerle
sonuçların belirsizliği, basit ve uygun olmayan istatiksel analizler, tanıda ve
sınıflandırmada kullanılan farklı kriterler, ayırıcı tanının karmaşıklığı,
hastalığın seyir şiddetindeki dalgalanmalar ve kullanılan nöroleptik,
antikolinerjik ve diğer ilaçların etkileri bu sorunlardan bazılarıdır. Woerner ve
arkadaşları yaptıkları çalışmada, bu yöntemsel sorunlardan bazılarına
değinerek, %23.4 olarak saptadıkları genel prevalansı, bunların %3.8'inde
etyolojide rol oynayabilecek başka nöromedikal hastalıklar saptandığından
%19.6 olarak düzeltmişlerdir. Aynı çalışmada geç diskinezi belirtisi
göstermeyen bir grup hasta ilaçları kesildikten sonra üç hafta boyunca takip
edilmiş ve %34 vakada diskinezi geliştiği gözlenmiştir (5).
Prevalans çalışmaları genellikle uzun vadeli değildir; belli bir zamanda
hastalık vakalarının ve hasta olmayanların birlikte ölçümüdür. Tanım olarak,
insidans çalışması ise daima hastalığı taşımayan bireylerle başlar; hastalık
vakaları zaman içinde ortaya çıkar ve uygun ölçümlerle hastalık vakaları ile
hasta olmayanlar karşılaştırılır. Prevalansa dair çalışmalar risk faktörlerine
7
giden yolda yardımcı olsalar da,
risk faktörlerini tam olarak insidans
çalışmaları belirleyebilir (6). (Tablo 1)
Tablo 1: Geç diskinezi insidansını araştıran uzunlamasına çalışmalar
Araştırmacılar
Gibson, 1981(10)
Kane ve ark. 1982, 1984 (11,12)
Yassa ve Nair, 1984 (13)
Chouinard ve ark.1986 (14,15)
Morgenstern ve Glazer 1993(16)
Jeste ve ark. (17)
Chakos ve ark. 1996b (18)
Caligiuri ve ark. 1997c (19)
Woerner ve ark. 1998a (20)
Jeste ve ark. 1999a,d (21)
Glazer ve ark. 1999e (22)
Rein ve L’Heritier 1999 (23)
Rein ve L’Heritier 1999e (23)
Baesley ve ark. 1999 e (24)
Jeste ve ark. 1999a,e (25)
Jeste ve ark. 2000a,e (26)
Davidson ve ark. 2000a,e (27)
Sanger ve ark. 2001e (28)
Chouinard ve ark. 2002e (29)
Csernansky ve ark. 2002 (30)
Csernansky ve ark. 2002e(30)
Turgay ve ark. 2002e,f (31)
Oosthuizen ark 2003 bd(32)
a)yaşlı hastalar
b)ilk atak şizofreni hastalar
c)yalnız ciddi geç diskinezi
d)düşük doz tipik nöroleptik
e)atipik nöroleptik
f)çocuk hastalar
Hasta
sayısı
Takip
yılı
343
554
108
131
340
266
118
378
261
307
301
106
331
513
85
255
139
97
587
188
177
77
57
3
7
2
5
5
3
4
3
3
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Risk/yıl Uzun dönem
(%)
risk %
5,6
3,9
3,9
8,7
5,3
20
6,3
7,6
25
27-34
0,7
5,9
1,5
0,5
2,7
2,6
13,4
0,0
0,7
4,1
0,6
0,0
12,3
>24,4
17,8
17,5
35,1
20
> 60
15,6
22,9
53
-
İnsidansın ölçülmesi ile ilgili uzun dönemli çalışmalara göre, tipik
nöroleptik tedavisi altında yıllık geç diskinezi insidansı erişkinlerde %5’tir
8
(7,8,9). Genç hastaların genellikle birinci basamak ilaç olarak atipik
nöroleptiklerle tedavi edilmesi ve kronik hastalarda atipik nöroleptiklere
geçilmesi nedeniyle diskinezinin prevalans ve insidansı on kat azalarak %0.5'e
kadar düşmüştür (33). Farklı atipik nöroleptikler ve yaş gruplarında yıllık geç
diskinezi insidansı ise yaklaşık %2.1’dir (34).
ETYOLOJİ:
Geç diskinezinin patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Çeşitli
hipotezler ileri sürülmüş, çoğunlukla altta yatan nedenin nöroleptikler ve diğer
dopamin
antagonistleri
olduğu
var
sayılarak,
dopamin
reseptör
hipersensitivitesi kavramı üzerinde durulmuştur. Destekleyen veriler kısıtlı
olsa da GABA yetersizliğini ileri süren görüşler de dikkat çekmiştir. Başka bir
görüş de tardif diskinezinin hücresel nörotoksisite ve dejenerasyona bağlı
olarak geliştiğidir. Tüm bu hipotezleri destekleyen ve karşı olan veriler
mevcuttur.
Dopamin reseptör hipersensitivitesi hipotezi:
Nigrostriatal dopamin yolağı beyin sapındaki substantia nigrada yer alan
dopaminerjik hücre gövdelerinden çıkarak, bazal ganglionlara ya da striatuma
uzanır: Ekstrapiramidal sinir sisteminin bir bileşenidir ve motor hareketleri
kontrol eder. Dopaminin bu yolaktaki yetersizliği sonucunda, rijidite, akinezi
yada bradikinezi ve tremor ile karakterize olan Parkinson hastalığı dahil,
hareket bozuklukları ortaya çıkar. Bazal ganglionlardaki dopamin yetersizliği
ayrıca akatiziye ve distoniye neden olabilir. Nigrostriatal yolaktaki dopamin
hiperaktivitesinin ise korea, diskinezi ve tik gibi değişik hiperkinetik
bozuklukların temelini oluşturduğu düşünülmektedir.
Tipik
nöroleptik
ilaçlar
mezolimbik
dopamin
yolağındaki
D2
reseptörlerini bloke ederek terapötik etkilerini gösterirler, bununla birlikte
beynin tamamına dağılım gösterdikleri
için, beyindeki tüm dopamin D2
reseptörlerini bloke ederler. Nigrostriatal dopamin yolağındaki dopamin D2
reseptörleri bloke edildiğinde Parkinson hastalığındakine çok benzeyen
9
hareket bozuklukları oluşur ve bu motor yan etkilere
semptomlar yada EPS denir. Nigrostriatal dopamin
ekstrapiramidal
yolağındaki
D2
reseptörlerinin kronik olarak bloke edildiklerinde, belki de ilacın yol açtığı
blokajı aşabilmek için girişilen bir çabayla, aşırı duyarlı hale geldikleri yada
sayıca
arttıkları
düşünülmektedir
(şekil
1).
D2
reseptörlerinin
duyarlılıklarının ya da sayılarının, blokaj zamanında durdurulduğunda uygun
biçimde azalarak yeniden ayarlanlandığı, uzun süreli blokajdan sonra ise
normal durumlarına geri dönmedikleri gözlenir. Bunun sonucunda
geri
dönüşümsüz geç diskinezi ortaya çıkar (35).
Şekil 1: Nigrostriatal dopamin yolağındaki dopamin 2 reseptörlerinin,
dopamin tarafından uzun süre bloke edilmesi, bu reseptörlerin sayısının
artmasına neden olarak geç diskinezi olarak bilinen hiperkinetik hareket
bozukluğunun gelişmesine yol açabilir (35).
Serotonin nigrostriatal dopamin yolağında hem dopaminerjik hücre
gövdelerinde, hem de akson terminallerinde postsinaptik 5HT2A reseptörleri
ile etkileşime girer ve dopamin salınımını inhibe eder. İki düzeyde etkide
bulunduğu için dopamin salınmasını güçlü bir şekilde kontrol eder. 5HT2A
reseptörleri bloke edildiğinde dopamin salınmasının artması beklenir. Atipik
bir nöroleptik, 5HT2A reseptörlerini bloke ederek dopamin salınmasını
arttırdığında, fazladan oluşan dopaminin D2 reseptörlerindeki blokajı tersine
10
çevirmek için atipik nöroleptiklerle yarışacağı bir durum doğar. Böylelikle
5HT2A antagonizması D2 antagonizmasını tersine çevirir. Nigrostriatal
dopamin yolağında D2 reseptör blokajının azalması EPS ve geç diskinezi
sıklığının azalmasına yada tamamen ortadan kalkmasına yol açar (35).
Dopamin reseptörlerinde hipersensitivite hipotezini destekler kabul
edilen verilerden çoğu fare deneylerinden edinilmiştir. Fareler; tek dozluk,
birkaç günlük, birkaç haftalık ve 1 yıllık dopamin antagonisti ile tedavi
sonrasında dopamin agonistine karşı artmış davranışsal yanıt gösterirler (36).
Bu değişiklikler hemen her hayvanda meydana gelir ve tipik nöroleptik
kullanımına ara verilmesiyle günler ya da haftalar içinde geriye döner.
Nöroleptik tedavi uygulanan hayvanlarda dopamin D2 reseptörlerinin artışı
şeklindeki nörokimyasal değişiklikler çalışmaların
çoğunda
davranışsal
değişikliklerle uyumlu bulunmuştur (36,37). Bu gözlemlerden hiçbiri geç
diskinezinin geç başlangıç, bireysel duyarlılık, agonist provakasyonu
olmaksızın semptomların oluşması, potansiyel olarak geri dönüşsüz olması
gibi temel özellikleriyle uyumlu değildir.
“İstemsiz çiğneme hareketleri modeli” kronik nöroleptik kullanımı ile
istemsiz çiğneme hareketlerinin arttığını gösterir. Tipik nöroleptikler atipik
nöroleptiklerden daha fazla istemsiz çiğneme hareketleri yaratır (38,39,40).
Bu bulgular, klinikte atipik nöroleptiklere bağlı geç diskinezinin düşük olduğu
şeklindeki eğilim ile uyumludur. İstemsiz çiğneme hareketlerinin geri
dönüşümlülüğü tam olarak anlaşılmamıştır; bir çalışmada nöroleptiklere ara
verilmesi ya da antikolinerjik verilmesi ile kısa sürede geri dönüş
bildirilmişken diğer çalışmalarda 2 aydan daha uzun süre bu hareketlerin
sürdüğü gözlenmiştir (37,38,40,41).
İnsan harici primatlarda geç diskinezi modeli
dopamin reseptör
hipersensitivitesi hipotezini kısmen destekler. Bir çalışmada geç diskinezisi
olan maymunlarda nöroleptiklere ara verildikten sonraki 2 ayda kaudat ve
substansiya nigradaki dopamin döngüsünde belirgin azalma bulunmuştur (42).
Bu çalışmada reseptör miktarını saptamaya yönelik çalışma yürütülmemişse
11
de maymunlardaki klinik görünümün geç diskinezi semptomlarına uyduğu
belirtilmiştir.
İnsanlarda bu hipotezi doğrudan destekleyen veriler yoktur. Postmortem
çalışmalarda, hastalarda, D1 ve D2 reseptör farklılıkları bulunamamıştır (43).
Beyin-omurilik sıvısının analiz edildiği bir dizi çalışmada, geç diskinezisi
olan ve olmayan hastaların dopamin döngüleri ve dopamin metabolitleri
arasında anlamlı fark bulunamamıştır (36). Serotonin reseptörlerini bloke
etmeyen amisülpirid için elde edilen atipik nöroleptiklere benzer geç diskinezi
oranları, atipik nöroleptiklerle ilişkilendirilmiş azalmış geç diskinezi riskinde,
serotonin bloğunun gerekli bir faktör olmayabileceği düşündürmektedir (34).
Yine de klinik veriler dopamin antagonizmasının geç diskinezi
patofizyolojisinde önemli rolü olduğunu öne sürmektedir. Bu nedenle
dopamin reseptör hipersensitivitesi hipotezine ilişkin verilere en etkin
açıklama dopaminin ikincil ya da düzenleyici bir rol oynuyor olabileceğidir.
Primer patofizyoloji dopamin sisteminin dışında olup ta bu patofizyoloji
dopaminerjik sistem tarafından indirekt şekilde etkilenmekte ise, bu durum
dopamin reseptör hipersensitivitesi hipotezini
doğrudan destekleyen veri
bulunmayışını açılayabilir (36,44).
GABA yetersizliği hipotezi:
GABA klor iyonu kanallarının açılmasını kontrol ederek inhibitör etki
gösteren bir nörotransmiterdir. GABA sinir uçlarında bulunan GAD (glutamik
asit dekarboksilaz) aktivasyonu yolu ile prekürsör aminoasidi olan Lglutamattan oluşur. GABA reseptörleri beyinde yaygın olarak bulunur ve
hemen hemen bütün nöronlar GABA’ya duyarlıdır. Striatal GABA
nöronlarındaki azalmış etkinliğe bağlı GABA yetersizliği geç diskinezinin
olası bir açıklaması olarak dikkat çekmiştir (45). Ratlardaki çalışmalar kronik
nöroleptik kullanımının GABA döngüsünü azalttığını ve GABA reseptörlerini
arttırdığını göstermiştir (46,47). Nöroleptik verilen ratlarda diskinezi
gelişimiyle uyumlu olarak GAD seviyelerinde azalma olduğu gösterilmiştir.
Bir GABA antagonisti olan bicuculine doğrudan substantia nigraya enjekte
12
edildiğinde
ratlarda
diskineziye
yol
açmaktadır
(47).
İnsan
harici
primatlardaki araştırmalarda, nöroleptik tedavi gören ve diskinezi gelişmiş
maymunlarda saptanan substantia nigra, medial globus pallidus ve subtalamik
nukleuslardaki GAD seviyesi azalmasının, benzer tedavi ile geç diskinezi
gözlenmeyen maymunlarla karşılaştırıldığında,
geç
diskinezi ile ilişkili
olabileceğini göstermektedir (42). Klinikten elde edilen veriler de GABA’nın
geç diskinezideki rolünü kısmen desteklemektedir. Bir çalışmada geç
diskinezili hastaların subtalamik çekirdeklerinde GAD azalması ve başka bir
çalışmada geç diskinezili hastalarda BOS'ta GABA seviyelerinde azalma
gösterilmiştir (48,49). Geç diskinezili hastalarda, GABA projeksiyonlarınca
kontrol edilen bir göz hareketi olan sakkadik distraktibilitede artış
bildirilmiştir (50). Bununla birlikte GABA’yı artırıcı ilaç denemeleri geç
diskinezide klinik olarak belirgin ya da uzun süreli iyileşme sağlamamıştır
(36).
Nörodejenerasyon hipotezi:
Dopaminin eksitatör nörotransmitterler üzerine inhibitör etkisi vardır;
dopamin D2 blokajı striatumda glutamat ve aspartat salımında artışa yol açar
(51). N-metil-D-aspartat ve diğer glutamat reseptörlerinin uzun süreli
aktivasyonu hücre proteinlerinde, zarlarında ve DNA’sında, membran lipid
peroksidasyonu ile oksidatif hasara ve sonunda hücre ölümüne yol açar.
Nörodejenerasyon hipotezine göre geç diskinezi, özellikle striatumda,
nöroleptiğe bağlı bu nöron kaybının bir sonucudur (53). Dejenerasyonun
globus pallidumdan talamusa uzanan GABA’erjik nöronlarda olduğu, serbest
radikallerin üretimi ve eksitotoksisitenin nöronların apoptotik ölümüne yol
açtığı ileri sürülmüştür (54). Geç diskinezi hastalarında, BOS'da, yüksek
olarak tespit edilen n-asetil aspartat, n-aspartil glutamat ve aspartat'ın
eksitoksik
düzeneği
fosfolipidlerindeki
peroksidasyon
destekledikleri
düşünülmektedir
ve
bu,
plazma
esansiyel yağ asitleri azalması ve BOS’taki lipid
indeksinde
artış
ile
uyumludur
(55).
Ayrıca
tipik
nöroleptiklerin atipik nöroleptiklere oranla daha fazla lipid peroksidasyonuna
13
yol açtığı, bunun atipik nöroleptiklerle daha az geç diskinezi görülmesinin
nedeni olabileceği öne sürülmektedir (56) Diğer yandan, nöroleptikler, bazal
ganglionlarda demir birikimine yol açarak da nörotoksisiteye neden olurlar
(52,57). Geç diskinezinin tedavisi ve önlenmesinde E vitamini gibi
antioksidanların yararlı olması, yaş, diyabet, sigara ve beyin hasarı gibi
faktörlerin risk faktörü oluşu, geç diskinezinin bazen geri dönüşümsüz olması,
şizofrenide
spontan
nörodejenerasyon
diskinezilerin
ortaya
çıkabilmesi
hipotezi
ile
uyumludur
gibi
tespitler
(58,59,60).
Artmış Glutaminerjik
Nörotransmisyon
Uzun Dönem Nöroleptik
Maruziyeti ve D2
Reseptör Blokajı
Geç Diskinezide
Apoptotik Nöronal
Ölüm
Artmış Serbest Radikaller ve
Oksidatif Stres
Şekil 2: Geç diskinezide nöroleptikler tarafından uyarılmış oksidatif
stres ve glutaminerjik nörotransmisyonun hipotetik modeli (52).
14
Bununla birlikte
hücre kaybı ve geç diskinezi ile ilgili fare
çalışmalarından tartışmalı sonuçlar elde edilmiştir. Farelerde kronik
nöroleptik tedavi ile nöronal kayıp olasılığını inceleyen bazı çalışmalarda
hücre kaybının daha yüksek doz ve daha uzun süreli tedavi ile ilişkili olduğu
gösterilmiş, diğer çalışmalarda ise hücre kaybının sadece ilaç tedavisine bağlı
olmadığı, beynin hücresel mimarisinde yaşlanma ile ilaç etkilerinin karmaşık
etkileşiminin önemli olduğu belirtilmiştir (2,61).
Sentezci yaklaşım
Sentezci yaklaşıma göre önceki hipotezlerin her birini destekleyen
deliller bulunduğundan, bir sentez gereklidir (62).(Şekil 3)
Şekil 3: Sentezci yaklaşıma göre geç diskinezinin patofizyolojik
mekanizmaları (1,62).
DA res. aşırı
duyarlılığı
DA blokajı
Nöroleptik
ilaçlar
Yatkınlık zemini
(Negatif şizofreni, afektif bozukluk,
yaşlılık, diyabet, sigara)
DA blokajı
↑ Metal birikimi
(özl. Bazal
gangliyonlarda
Fe, Mn)
Oksidatif
stres
↓ GABA
aktivitesi
↓ GABA
aktivitesi
GEÇ
DİSKİNEZİ
↓ GABA
aktivitesi
↑ DA
döngüsü
↑ Serbest
radikal üretimi
Apoptoz ve nöron
ölümü (özl.
GABA nöronları)
15
Serbest radikallerin üretimi ve eksitotoksisitesi globus pallidumdan
talamusa uzanan GABAerjik nöronların apoptotik ölümüne yol açar. GABA
aktivitesinin azalması lateral pallidal nöronların disinhibisyonuna; dopamin
antagonizmasının ortadan kalkması, latent hiperkinetik bir durumun
gelişmesine yol açar
Diğer nörokimyasal hipotezler:
Nöroleptik ilaçların dopaminin yanısıra diğer birçok reseptör alttiplerini
de antagonize ettiği bilinmektedir. Bu nedenle, nöroleptik ilaçlardan etkilenen
başka nörotransmiter sistemlerin geç diskinezinin patofizyolojisinde
rol
oynayabiliceği düşünülmüştür. Geç diskinezili hastalarda beta hidroksilaz
aktivitesinin
daha
fazla
olduğunun
ileri
sürülmesinden
hareketle
araştırmaların bir kolu noradrenerjik aşırı aktivite olasılığını incelemiş; ancak,
noradrenerjik ajanlar geç diskinezi tedavisi için başarılı görülmemişlerdir
(36). Geç diskinezinin depresif hastalarda daha yüksek oranda görülmesinden
hareketle, geç diskinezide serotonin metabolizmasının rolü araştırılmış ve geç
diskinezinin patofizyolojisinde serotonerjik işlevlerdeki bozukluğun önemli
bir yeri olduğu, bunun da hipotalamus ve orta beyindeki serotonin sentezinin
melatonin tarafından regüle edilmesiyle yakından ilişkili olduğu ileri
sürülmüştür (63,64). Benzer biçimde; piridoksin ve nikotinik asit ile kombine
edilen L-triptofanın bazı hastalarda geç diskinezi şiddetini belirgin biçimde
azalttığı bulunmuş, bunun da serotonerjik sistem varsayımını destekledigi ileri
sürülmüştür (65,66). Geç diskinezinin azalmış melatonin salınımı ve artmış
plazma ve beyin MSH düzeyleri ile ilgili olduğu ileri sürülmüştür (67).
Bununla birlikte, seratonin parametrelerinde tutarlı bir değişkenlik ve geç
diskinezi tedavisinde etkin seçici seratonin tedavi yaklaşımları bulunamadığı
da bildirilmektedir (68).
Metabolik etkiler geç diskinezide kolaylaştırıcı rol oynayabilir, ancak bu
alandaki
çalışmaların
geliştirilmesi
gerekmektedir.
Fenilalanin-büyük
aminoasid oranını değiştiren yemekler geç diskinezinin semptomlarını geçici
olarak azaltır (69). İlginç olan bir başka gözlem de diabetes mellitus tipII olan
16
hastalarda geç diskinezi gelişme risikinin neredeyse iki kat artmış olmasıdır
(70).
Geç
diskinezi
gelişme
riskindeki
mekanizmasındaki değişikliğe mi yoksa
bu
değişikliğin
glukoz
insulin mekanizmasındakine mi
bağlı olduğu netlik kazanmış değildir.
Yapısalcı yaklaşımlar:
Geç diskinezi çalışmalarında nörogörüntüleme teknikleri kullanılmış, geç
diskinezisi olan hastaların ventrikül-beyin oranını geç diskinezisi olmayan
hastalarınkiyle karşılaştıran bazı çalışmalar yapılmış, ancak tutarlı farklar
bulunamamıştır. Fark bulunmayışı, ölçüm yöntemlerinin değişkenliği kadar
normal kişilerde ve şizofreni hastalarında ventrikül-beyin oranının geniş bir
aralıkta değişken oluşuna da bağlıdır (2,4). Pozitron-emisyon tomografisi de
geç
diskinezisi
olan
ve
olmayan
hastalar
arasında
tutarlı
farklar
göstermemiştir.
Daha yakın zamanlı çalışmalarda, tipik nöroleptik kullanan hastaların
bazal ganglionlarının kaudat bölgesinin, bu ilaçların kullanımına başlanmadan
görüntüleme yöntemleri ile yapılan ölçümlerinden daha büyük olduğu
gösterilmiştir (5). Buna karşın atipik bir nöroleptik olan klozapini kullanan
hastalarda bu artış gözlenmemiştir (72). Yine yaş ortalaması yüksek geç
diskenizisi olan ve olmayan şizofrenik hasta gruplarının, kaudat nükleus
alanlarına ve serebral atrofiye yönelik yapılan BT görüntüleme çalışmasında
geç diskinezisi olan gruptaki kaudat nükleus alanları geç diskinezisi olmayan
gruba oranla büyük çıkmıştır; kortikal atrofi yönünden ise gruplar arasındaki
fark anlamlı bulunmamıştır (73). Yapılan fare araştırmalarında nöroleptik
tedavi ile ilişkili olarak bazal gangliadaki perfore postsinaptik dansite
sayısında değişiklikler bulunmuştur. Postsinaptik dansite, sinapsların birbiri
ile nasıl birleştiğinin bir ölçüsüdür. Kısa süreli bu çalışmalar kaudattaki
postsinaptik dansitelerin tipik bir nöroleptik olan haloperidol ile %50 arttığını,
ancak, atipik bir nöroleptik olan klozapin ile artmadığını göstermiştir (74). Bu
bölge seçici etki medial prefrontal korteks ve nükleus akumbenste klozapin,
haloperidol ve plasebo ile oluşmamaktadır. Bununla birlikte kaudattaki
17
postsinaptik dansitelerin sayısındaki değişikliklerin EPS ya da geç diskinezi
ile ya da her ikisi ile de ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir.
KLİNİK ÖZELLİKLER:
Kelime anlamı anormal hareket olan diskinezi terimi, bir dizi hareket
anormalliği ile ilgili genel bir terimdir. Bu anormal hareketler koreiform
(hızlı, sıçrayıcı ve tekrarlayıcı olmayan, özellikle proksimal kasları tutan),
atetoid (yavaş, sinüzoid ya da kıvrılan ve distal kasları tutan), distonik (yavaş
ve uzun süreli kas kontraksiyonu) veya steryotipik (basmakalıp, ritmik ve
tekrarlayan) ya da bunların bileşimi şeklindedir.
Bazı yazarlar tüm bu farklı hareket türlerini geç diskinezi başlığı altında
toplarken, bazıları da geç diskinezi ile geç distoni, geç akatizi, geç tikler veya
Tourette sendromu gibi diğer tardiv sendromları birbirinden ayırna
eğilimindedir. Deneysel gözlemler bu sendromların geç diskineziden
ayrılmasının daha uygun olacağını sonucunu vermektedir. Örneğin geç
distoninin risk faktörleri, farmakolojik profili ve tedaviye yanıtı geç
diskineziden oldukça farklıdır (75).
Geç diskinezinin klinik özelliklerinin özeti:
Dil
•
Solucanvari hareketler (Dil dışarı çıkmaksızın dil kaslarının yuvarlanacı
hareketleri. Dil uzun ekseni üzerinde dönebilir)
• Tremor (Ağız açık ve dil ağız içindeyken gözlenen ince tremor)
• Bir veya çok eksenli hareketler (rotasyon, lateral hareketler)
•
Dental sınır dışına çıkma (Ağız dışına çıkma)
Klonik: dilin düzenli biçimde içeri, dışarı hareketi
Tonik: dilin sürekli dışarıda kalması
• Bonbon belirtisi (Dilin ağız içinde, yanakta bir bonbon şekeri varmış
gibi bir çıkıntı oluşturan hareketleri. Çok şiddetli olduğunda yanaklara
doğru sürekli bir itme hareketi şeklindedir.)
18
•
Sinek yakalama belirtisi (Dilin tekrarlayıcı olmayan düzensiz aralıklarla
ani dışarı çıkışları)
• Dilin koreoatetoid hareketleri
Çene
• Yana kayma
• Öne uzatma
• Çiğneme
• Geviş getirme
• Ağızda açılma
Dudaklar
• Buruşturma
• Büzme
• Emme
• Ağız köşelerinde yana doğru gerilme
• Alt dudakta sarkma, ileriye çıkma
•
Dudak şapırdatma (Dudakların belirgin ses çıkaran,
birbirinden
ayrılma hareketi)
Yüz
• Göz kırpma (Yineleyeci, az çok süreklilik taşıyan ya da ani katakterde)
• Gözlerin konjuge deviasyonu
• Göz kapaklarında tremor (Genellikle iki taraflı, bazen tek taraflı da
görülebilen sadece göz kapaklarını tutan ince tremor)
• Blefaroklonus
• Blefarospazm
• Kaşları kaldırma, indirme
• Alın bölgesini kırıştırma
• Grimas (Düzensiz olarak görülen yineleyici yüz buruşturma. Yüz
kaslarının geniş bölümlerini tutan kompleks bir harekettir)
• Yüz tikleri (Nisbeten küçük bölümlerini tutan, kısa, yineleyici,
19
stereotipik hareketler)
Baş/boyun/gövde
• Tortikollis (Çenenin yana ve aşağıya doğru sabitleşmesi ile sonuçlanan
sternokleidomastoid kasının öne, arkaya veya yana doğru uzamış
kasılması)
• Baş sallama (Tremordan daha yavaş, ritmik veya aritmik dikey ya da
yatay eksende görülebilen baş hareketleridir)
• Omuz kaldırma, silkme
• Sallanma hareketi (Lomber vertebral bölgedeki tekrarlayıcı öne-arkaya
hareketten kaynaklanan, gövdenin üst bölümünde görülen, ritmik, önearkaya, ileri-geri hareketler : Pisa sendromu)
• Aksial hiperkineziler (Pelvisin öne, arkaya, iki yana şiddetli itilme
şeklinde hareketi : Çiftleşme hareketleri)
•
Holokinetik hareketler (Vücudun tümünde yada büyük bir kısmında
görülen hızlı, sıçrayıcı, ani ve uygunsuz hareketler)
• Gövdenin torsiyon hareketleri (Gövdenin üst ve alt kısımlarında aksial
ve proksimal kasların spastik, mobil hareketlerinden kaynaklanan
dönme, bükülme hareketleri. Hareketler hızlı değildir ve gövdenin geniş
bir bölümünü tutar)
Üst ekstremite
• Koreoatetoid Hareketler:
Koreiform hareketler (Parmaklarda, bileklerde ve kollarda ritmik
olmayan ve ani başlangıçlı, sıçrayıcı , hızlı değişken, amaçsız ve
kaba hareketler)
Atetoid hareketler ( Parmaklarda, bileklerde ve kollarda; sürekli,
solucanvari hareketler. Hemen hemen değişmez olarak koreiform
ritmik, yavaş, yazı yazar tarzda, hareketlerle birlikte görülür)
• Ballistik hareketler (Ani, hızlı, geniş amplitüdlü, genellikle kollarda ve
daha az sıklıkla bacaklarda görülen savrulma hareketleri. Bir ya da iki
yan tutulabilir)
20
• Parmak sayma (Başparmağın orta ve işaret parmaklarına doğru ovalama
hareketi)
•
Sinirli manyerizm (Amaçlı yapıldığı izlenimini edindiren, kişiye aptal
ya da sinirli bir görünüm veren yüz veya saçları elle ovalama,
çekiştirme şeklindeki hareketlerdir)
• Kalça ovalama hareketi (Kalçanın üst ya da dış kısımlarının ellerle
ovalanması. Sporadiktir ve ritmik değildir)
• Hiperpronasyon
• Bilek, dirsek ekstansiyonu
•
Metakarpofalangial fleksiyon ve ekstansiyon (piyano çalma hareketi)
• Parmaklarda para sayma hareketi
• Abartılı kol sallama
Alt ekstremite
• Ayak bileğinin rotasyon ya da fleksiyonu (Genellikle büyük parmağın
yavaş, düzenli ve yukarı doğru hareketi. Diğer parmaklar da tutulabilir)
• Yerinde sayma ya da sallanma (Hasta ayakta dururken ağırlığın önden
arkaya ve bir bacaktan diğerine geçmesidir)
• Yerinde sayma ya da ayak hareketleri (Hasta otururken ayaklann yere
vurulması, çarpması ya da topuk ve ayağın sıra ile yer değişmesidir)
• Huzursuz bacaklar (Bacaklarda devamlı hareket vardır. Bacak bacak
üstüne atmış hastada bu hareketler ayaklarda gözlenir. Dizleri birbirine
yaklaştırıp-uzaklaştırma hareketleri buraya dahil edilmelidir)
• Bacak bacak üstüne atma
• Adduksiyon, abduksiyon
•
Kalça, diz, ayak bileklerinde fleksiyon ve ekstansiyon
• İnversiyon, eversiyon
• Ayak parmaklarında lateral outsplaying
• Ayak parmaklarında fleksiyon, ekstansiyon
21
• Abartılı bacak sallama
Tüm Beden
• Holokinetik hareketler (Sıçrayıcı, hızlı başlangıçlı, garip görünüşlü,
gövdenin geniş bir bölümünü tutan, büyük, az çok amaçlı ve yarım
yamalak gerçekleştiriliyor izlenimi veren hareketlerdir. Kendiliğinden
ya da bir uyarana yanıt olarak başlayabilir)
İnternal kaslar
• Disfaji
•
İşitilebilir, düzensiz nefes alıp-verme, dispne
• Spontan ses çıkarma (Homurtu, inilti)
• Konuşma bozuklukları
Dizartri
Nazal konuşma
Konuşmada düzensiz bölünme vs.
Oro-bukkal-lingual-fasiyel kaslar hastaların dörtte üçünde, ekstremiteler
yaklaşık yarısında, gövde dörtte birinde tutulurken, tüm bölgelerin birlikte
tutulumu ise hastaların ancak %10’unda gözlenir (4,78). Oro-bukkal-lingualfasiyel
tutulumun tipik olarak yaşlılarda görülmesine karşın, gövde-
ekstremite tutulumu gençlerde daha sık görülür. Solunum, farinks ya da
abdominal
kasların
tutulumu,
oro-bukkal-lingual-fasiyel
veya
gövde-
ekstremite diskinezisi olmadan nadiren gelişir.
Geç diskinezide hareketlerin şiddeti geniş bir yelpaze gösterir; hafif
vakalarda hastalar hareketlerin farkında olmayabilirler veya şidetli hareketler
hastanın fonksiyonlarını etkileyebilir. Hareketlerin şiddeti tipik olarak zaman
içinde değişim gösterir; duygusal uyarılma ile artar, dinlenme veya gevşeme
ile azalır ve uykuda kaybolur. Günden güne ve hatta saatler ve dakikalar
içinde kendiliğinden dalgalanmalar oluşabilir. Etkilenmiş kaslar istemli olarak
kullanıldığında hareketlerin şiddeti azalır. Zihinden aritmetik gibi karışık işler
sessiz haldeki hareketleri açığa çıkarma ve hafif hareketleri alevlendirme
eğilimindedirler. Yürüyüş, üst ekstremitelerdeki hareketleri ortaya çıkarabilir.
22
Kötü diş bakımı oral hareketleri alevlendirebilir (1).
Yüksek dozda nöroleptik alan hastaların önemli bir kısmında ilaç
kesildiğinde diskinezi görülür. Hastaların çoğunda diskinezi, haftalar ya da
aylar sonra kendiliğinden kaybolur; bu durum ‘çekilme diskinezisi’ olarak
tanımlanır. Bir kısmında ise aradan üç ay geçtiği halde diskinezi devam eder;
buna ‘devamlı geç diskinezi’ denilir. Ancak devamlı geç diskinezi tablosu da
üçüncü aydan sonraki aylarda düzelme gösterebilir. Yani devamlı geç
diskinezinin mutlaka geri dönüşümsüz olması gerekmez.
TANI VE AYIRICI TANI:
Geç diskinezide hareket bozukluğunun doğası ve nöroleptiklere maruz
kalma
sonrasında
ortaya
çıkması
tanıda
yardımcı
olur.
Belirtileri
değerlendirmeye yönelik muayene sistematik ve standardize olmalı,
belirtilerin şiddetini değerlendirmek için bir ölçek kullanılmalıdır. En çok
kullanılan ölçek, diskinetik hareketleri yedi ayrı beden bölümünde beş
dereceli olarak değerlendiren “Anormal İstemsiz Hareketler Ölçeği”dir
(AIMS) (78). (Tablo 3) AIMS sistematik muayene yönergesi, global hareket
şiddet derecelendirmesi ile hareketlerin yol açtığı malüliyeti ve hastaların
farkındalığını değerlendiren bölümler içerir. Her şeye rağmen derecelendirme
ölçekleri, tanısal araçlar değildirler ve tanı, eksiksiz bir nöropsikiyatrik öykü
ve muayeneye dayanmalıdır.
Tablo 3: Nöroleptiklerin yol açtığı geç diskinezi - DSM-IV tanı ölçütleri
A. Nöroleptik ilaç kullanımıyla ilgili olarak dilde, çenede, gövdede ya da
ekstremitelerde istemsiz hareketler gelişmiştir.
B. İstemsiz hareketler en az dört haftalık bir dönem boyunca bulunur ve
aşağıdaki herhangi bir şekilde ortaya çıkar:
1. koreiform (yani hızlı, sıçrayıcı, yineleyici)
2. atetoid (yani yavaş, yılanvari, sürekli)
3. ritmik (yani basmakalıp hareketler)
23
C. A ve B ölçütlerindeki belirti ya da bulgular bir nöroleptik ilaç kullanımı
sırasında ya da ağızdan alınan nöroleptik ilacın kesilmesinden sonra dört
hafta içinde (ya da depo formun kesilmesinden sonra sekiz hafta içinde)
gelişir.
D. En az üç ay boyunca nöroleptik ilaç kullanımı öyküsü bulunmalıdır (eğer
60 yaşında veya daha yaşlıysa bir ay).
E. Hareketler nörolojik ya da başka bir genel tıbbi duruma (ör. Huntington
hastalığı, Sydenham koresi, spontan diskinezi, hipertiroidizm, Wilson
hastalığı), ağza uymayan takma dişlere ya da akut geriye dönüşlü
diskineziye neden olabilen diğer ilaçlara. (ör. L-dopa, bromokriptin) maruz
kalmaya bağlı olmamalıdır.
F. Hareketler nöroleptiklerin yol açtığı bir akut hareket bozukluğu ile daha
iyi açıklanmamalıdır (ör. nöroleptiklerin yol açtığı akut akatizi).
Hastalık dalgalı seyrettiğinden, orta ya da hafif düzeyde hareketler
gösteren hastalar, teyit için, bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir. Bazı
hastalarda geçici olarak görülebilen hafif diskinetik hareketlerden ayırt etmek
için, DSM-IV tanı ölçütleri doğrultusunda dört haftalık bir süre mutlaka
gereklidir (79).
Geç diskinezi tanısında kullanılan ilk kriterler 1982 yılında Shooller ve
Kane tarafından geliştirilmiştir (3).
Geç diskinezi için Schooler ve Kane kriterleri:
Koşullar:
1. En az 3 aydan beri tedavi dozunda antipsikotik ilaç kullanımının varlığı
(düzenli veya düzensiz)
2. Vücudun bir veya birden fazla bölümünde orta şiddette veya iki veya daha
fazla bölümünde hafif şiddette anormal hareketlerin varlığı
3. Bu hareketlere neden olabilecek başka bir bozukluğun bulunmaması
24
Tanı:
• Muhtemel (olası): Tek muayenede her 3 kriterin karşılanması
• Maskeli olası: İlk muayenede her 3 kriterin karşılanmasına rağmen 2
hafta sonra dozun artırılmış veya ilacın tekrar başlanmış olmasına
rağmen 2. kriterin karşılanmaması
• Geçici: İlk muayenede her 3 kriterin karşılanmasına rağmen sonraki 3.
aydaki 2. muayenede doz artımı veya tekrar ilaç başlanmamasına
rağmen 2. kriterin karşılanmaması
• Çekilme: Medikasyon sırasında 2. kriter tam olarak karşılanmamasına
rağmen ortalama yarı ömürlü ilaçların kesilmesinden sonraki 5 hafta
içinde her 3 kriterin karşılanıyor olması
• Kalıcı: İlk muayenede ve sonraki 3 aylık dönemlerdeki muayenelerde
tüm kriterlerin karşılanması
•
Maskeli kalıcı: ‘E’ kriterine ilaveten; doz artımı veya ilacın tekrar
başlanması sonrasındaki 3 hafta içinde 2. kriterin tam olarak
karşılanmaması.
Birçok vakada tanı kolay olmasına ve diğer
bozuklukların dışlanması için nadiren laboratuvar incelemesi
gerekmesine karşın, geç diskineziye benzeyen hastalıkların listesi epey
uzundur (80). (Tablo 4)
Tablo 4: Geç diskineziye benzeyen hastalıkların dışlanması için yapılması
gereken tetkikler ve ilişkili hastalıklar (1)
Tam kan sayımı
Polisitemia vera ve
diğer bozukluklar
Serum elektrolitleri
Na, Ca, P metabolizma bozuklukları
Karaciğer fonksiyon testleri
Wilson hastalığı vs.
Tiroid fonksiyon testleri
Hipertiroidizm
Serum-idrar bakırı ve seruloplazmin Wilson hastalığı
Bağ dokusu hastalıkları taraması
SLE, diğer vaskülitler
BBT, MRI
Huntington hastalığı, beyin tümörü,
SVA, Fahr Sendromu vs.
25
İstemsiz hareketlerle ilişkili major durumlar:
Kalıtımsal:
-Hungtington hastalığı
-Wilson hastalığı
-Benign herediter kore
-Dystonia musculorum deformans
-Tuberoskleroz
-Bazal ganglionların herediter kalsifikasyonu
-Hallervorden Spatz hastalığı
-Nöroakantozis
İnfektif:
-Sydenham koresi
-Encephalitis lethargica
-HIV
-Spongiform ensefalopatiler
-Viral ensefalitler
-Abseler
-Tuberkuloma
Metabolik:
-Hipertiroidizm
-Hipoparatiroidizm
-Elektrolit denzesizliği
Hiper/hiponatremi
Hipopkalsemi
Hipomagnezemi
-Hipoglisemi
-Hiperglisemi (non-ketotik hiperosmolar)
-Porfiri
-Nörometabolik hastalıklar
Lesch-Nyhan sendromu
Lizozomal depo hastalıkları
26
Amino asid hastalıkları
Leigh’s hastalığı
Diğer kalıtımsal metabolik hastalıklar
İmmün:
-SLE
-Sarkoidoz
-Behçet hastalığı
-Poliarteritis nodosa
Toksik:
-Alkol yoksunluğu
-Karbon monoksid zehirlenmesi
-Ağır metal zehirlenmesi
Vasküler:
-Enfarkt (TİA dahil)
-Hemoraji
-AVM
-Migren
Neoplazm: -Primer
-Metastatik
Travma:
-Kapalı kafa travması
-Subdural/ekstradural hematom
Diğer:
-Senil kore
-MS
-Parkinson hastalığı
-Progresif supranükleer palsi
-Multisistem atrofisi
-İdiopatik torsion distonisi
-Tik hastalıkları (Gilles de la Tourette sendromunu)
-L-dopa’ya cevap veren distoni
-Post-talamotomi
-Edentulous oromandibular diskinezileri
-Mannerizm/stereotipiler
-Gebelik (kore gravidarum)
27
Geç diskinezi ayırıcı tanısında dikkate alınması gereken ilaçlara bağlı
hareket bozuklukları:
Nöroleptiklere bağlı parkinsonizm: Nöroleptik tedavinin akut etkisi
olarak genellikle 5-30’uncu günde ortaya çıkan, yaklaşık %15 görülme sıklığı
olan bir hareket bozuklukluğudur. Hareketler doza bağlı olarak ortaya
çıkmakta, doz azaltıldığında veya kesildiğinde azalmakta, antikolinerjik ya da
antihistaminiklere yanıt vermektedir. Tavşan sendromu (rabbit syndrome).
geç diskineziye çok benzeyen bir diğer subakut ekstrapiramidal tablodur;
çiğneme kaslarında, tavşanın çiğneme hareketine benzer, fokal, perioral
tremor mevcuttur. Geç diskineziden farklı olarak çoğunlukla antipsikotik
tedavi bırakılınca ya da antiparkinsonyen ilaç ilave edilince kaybolur. Klinik
tabloya dil hareketleri hiç eşlik etmez, ya da çok seyrek eşlik eder; pratik
olarak dil hareketlerinin bulunmadığı kabul edilir ve bu tavşan sendromunu
geç diskineziden ayıran esas faktördür. Ayrıca tavşan sendromunda, hızlı,
düzenli perioral diskinetik hareketler görülmesine karşın geç diskinezide
hareketler çok daha düzensiz şekildedir. Tremor hızının parkinsona
benzemesi ve anti-EPS tedavilere yanıt vermesi nedeniyle, bazı yazarlarca,
ilaçla indüklenen parkinsonizmin bir varyantı olarak kabul edilmektedir
(81,82). Damar yoluyla verilen fizostigminin geç diskinezi belirtilerini
azalttığı, tavşan sendromunu ise ağırlaştırdığı görülür (1).
Nöroleptiklere bağlı geç distoni: Geç distoni geç diskineziden daha
seyrek görülen bir hareket bozukluğudur. Genellikle haloperidol ve flufenazin
gibi yüksek potensli nöroleptiklerin yüksek dozda verilmesi sonrasında ilk
birkaç günde ortaya çıkan, sıklıkla boyun kaslarını tutan, opistotonus ve
anormal baş pozisyonuna neden olan bir bozukluktur. Genç ve erkek hastalar
diğer hastalara göre daha fazla akut distoni geliştirme riskine sahiptir. Bir
çalışma 30 yaşından genç erkek hastaların %21’inin akut distoni geliştirdiğini
ortaya koymuştur (83). Geç distoni akut distonik reaksiyonun aksine
nöroleptiklerin kesilmesiyle ortadan kalkmaz. Boyun kaslarına lokalize
28
spazm, zamanla omuz ve gövdeye yayılarak vücudun bir yay biçimi almasına
neden olur; hasta yürüyemez hale gelir ve önden bakıldığında neredeyse
hastanın yüzü görülemez durumdadır. Geç distonide başlangıçta anormal dil
hareketleri yoktur, sonradan eklenir. Dil hareketleri muhtemelen antikolinerjik
ilaç kullanımına bağlıdır (84).
Diğer ilaçlara bağlı diskinezi: Akut diskinezi oluşturabilen bazı ilaçlar
arasında fenitoin ve karbamazepin gibi antikonvülzanlar; amoksapin, perfena­
zin, amitriptilin gibi trisiklik antidepresanlar; lityum; stimulanlar; dopamin
agonistleri;
gastrointestinal
hastalıklarda
kullanılan
metoklopramid,
proklorperazin gibi dopamin antagonistleri; öksürük ilacı olarak kullanılan
prometazin; oral kontraseptifler ve klorokin derivesi antimalaryaller vardır.
Bu tip diskineziler genellikle sorumlu ilacın azaltılması veya kesilmesi
sonrasında geri dönebilmektedir. Seçici serotonin geri alım inhibitorleri ile
oluşmuş birkaç geç diskinezi vakası yayınlanmış ve bunlardan bazılarının ilaç
kesiminden sonra da devam ettiği bildirilmiştir (85). Antikolinerjikler ve
antihistaminiklerle de geç diskinezi gelişimi bildirilmiştir, ancak bu raporlar
seyrektir ve arada sağlam bir bağlantı kurmak zordur (86). L-dopa ve
amfetaminlerin kullanımı sonrasında geç başlangıçlı veya gerçek
geç
diskinezi ortaya çıkabilir. L-dopa'ya bağlı diskinezi, geç diskineziye benzer ve
tedavinin geç dönemlerinde Parkinson hastalarının büyük çoğunluğunda
görülür.
Spontan diskineziler:
Spontan anormal istemsiz hareketler görünüm olarak diskinezidekilere
benzerler. Yapılan bir çalışmada, nöroleptik ilaç kullanmayan hastalarla
yapılan 14 çalışmanın verileri kullanılarak, spontan diskinezinin yaşa göre
düzenlenmiş yaygınlığı hesaplanmıştır (87). İlaçla tedavi edilmeyen geniş bir
örneklem grubu bulmak zor olduğu için hesaplamaların doğruluğu sınırlı olsa
da verilere göre spontan diskinezi oranı; ilk dönem şizofrenik hastalarda
yaklaşık % 4; yıllardır hasta olan 30 yaş altı hastalarda %12; 30-50 yaş arası
hastalarda % 25; 60 yaş ve üstünde ise %40’dır. Nöroleptik
almayan
29
şizofrenik hastaların araştırıldığı başka çalışmalarda da oranlar %0 ile %53
arasında bildirilmiştir (88,89).Bir başka araştırmada 79 ilk atak psikoz
hastasının % 7.6’sında spontan diskinezi bildirilmiştir (90). Araştırmalarda
yaşla artan bir prevalans gözlenmektedir. Sağlıklı bireylerdeki spontan
diskinezi prevalansı ise 6., 7. ve 8. dekadlarda sırasıyla %0.8, %6 ve %7.8
olarak bildirilmiştir (91). Kane ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada,
ortalama yaşı 73 olan sağlıklı yaşlılarda bu oran %4 olarak bildirilmiştir (92).
Psikogeriatrik hastalarda ve özellikle demansta prevalans daha da artmaktadır.
Oral ya da orofasiyel spontan diskinezi, normal popülasyona oranla, zeka
geriliği olan kişilerde daha da sıktır; Down sendromlu hastalarda yüksek
oranda orofasiyel diskineziye rastlanmaktadır. Ayrıca nöroleptik kullanmayan
Down sendromlu hastalarda orofasiyel diskinezi görülme sıklığı, tüm zeka
geriliklerinde görülen orofasiyel diskineziden daha fazladır (1).
RİSK FAKTÖRLERİ:
Geç diskinezinin doğal seyri indüksiyon dönemi, latent dönem ve klinik
dönemden oluşmaktadır. Bir hasta nöroleptiklere ilk kez maruz kaldığında
indüksiyon evresi başlar; altta yatan beyin patolojisinin gelişiminden sonra
ortaya çıkan latent dönemi geç diskinezinin klinik olarak ortaya çıkması izler.
Risk faktörleri, nöroleptiklere ilk maruz kalma zamanından başlayarak
hastalığın ortaya çıkmasınına kadar etki eden tüm faktörlerdir. Prognostik
faktörler ise hastalık ortaya çıktıktan sonra seyrini etkilerler (7,16,93).
Sosyodemografik faktörler:
İlerlemiş yaş, geç diskinezi için en önemli risk faktörüdür. Geç diskinezi
yaşlılarda gençlere göre daha sık gözlenir, daha erken ortaya çıkar, daha ağır
seyreder ve daha sık geri dönüşümsüzdür. Geç diskinezinin yaygınlığı yaşlı
hastalarda %50-70 iken, 40 yaşın altındakilerde yaklaşık %5-10'dur (16). 45
yaş üstü (ortalama 65.5 yaş) 266 kişiyle yapılan bir çalışmada, 3 hafta
boyunca nöroleptik kullanımı sonrasında, geç diskinezi riski; ilk yıl için %
26, 2. yıl için % 52 ve 3. yıl için ise % 60 olarak bulunmuştur (17). Birçok
30
diğer prospektif çalışmada da ileri yaş ile geç diskinezi için 3 ile 5 kat kadar
artmış risk bildirilmiş, yaşın, hem geç diskinezi oluşumu hem de remisyon
için
prognostik
bir
risk
faktörü
olduğu
sonucuna
varılmıştır
(11,16,20,94,95,96,97,98). Ancak bazı çalışmalarda yaşla artan risk tespit
edilmemiştir (99,100).
Geç diskinezinin kadınlarda daha sık görüldüğüne dair eski ortak verilere
göre kadın erkek oranı 1.6/1 olarak belirlenmiştir (101). Bu gözlemin
açıklanması için, kandaki östrojenlerin dopamin sistemlerinin hassasiyetini
arttırdığı yönünde görüş öne sürülmüştür. Bununla birlikte bu örneklemlerin
büyük bir kısmında erkeklere kıyasla kadın popülasyonu daha fazla ve daha
yaşlıdır. Bir diğer gözlem de, geçmişte, şizofrenik kadın hastaların erkeklere
nazaran çok daha yüksek doz nöroleptiklerle tedavi edildikleri yönündedir.
Daha yakın zamanlara ait literatürlerin incelenmesi sonucunda tüm kadın
erkek oranlarının daha düşük olduğu gözlenmiştir (4). Son zamanlardaki bazı
prospektif çalışmalarda ise kadın cinsiyeti ile risk arasındaki ilişki
doğrulanmamakta; cinsiyetin etkisinin olmadığı, tam tersi etkisi olduğu yada
değişik yaş-cinsiyet etkileşimleri bildirilmektedir. Prevalans çalışmalarında
kadın cinsiyet için tespit edilen risk insidans çalışmalarında bulunamamıştır.
(7,16,102,103,104). Hatta, yaşlı erkeklerde geç diskinezi riskinin daha yüksek
olduğu ve seçilmemiş, erken başlangıçlı hastalarda erkek cinsiyetin bir risk
faktörü olduğu dahi ileri sürülmektedir (94).
Amerikalı zencilerde ve ortadoğulularda yüksek oranda ve çinliler ile
diğer asyalılarda düşük oranda geç diskinezi bildirilmesi bazı etnik
farklılıkları
ortaya
metabolizmasındaki
koymuş,
ırksal
bu
farklılıklar
durum
ile
nöroleptik
tedavilerin
açıklanmaya
çalışılmıştır
(16,105,106).
Aile öyküsünde geç diskinezi varlığı birçok araştırmada risk faktörü
olarak bildirilirken, ailesel psikiyatrik hastalık varlığının risk faktörü
olduğunu bildiren yayınların yanında şizofreni veya şizoafektif hastalığın
31
ailesel varlığının geç diskinezi için risk faktörü sayılamayacağını bildiren
çalışma sonuçları da yayınlanmıştır (107,108)
Yapılan çalışmalarda işlevselliği daha iyi olan hastalarda nöroleptik
tedavisi boyunca ve tedavi bırakıldığında daha düşük şiddette hareket
bozukluğu gözlendiği şeklindeki sonuçlar elde edilmiş; evli ve tam gün
çalıştığı bir işi olan hastalarda geç diskinezi oranlarının hafif daha düşük
olmasının, sosyal işlevselliği iyi olan hastaların daha düşük geç diskinezi
riskini göstermesine bağlı olduğu öne sürülmüştür. Bununla birlikte bu
bulguların ne oranda geç diskineziye özel bir patolojik yatkınlığı yansıttığı net
olarak belirlenememiştir (16,109,110).
Hastayla ilgili diğer faktörler:
Önceki çalışmalarda alkol ve madde kötüye kullanımının geç diskinezi
yatkınlığını arttırdığı rapor edilmiş; ancak alkolün, kendisinin de istem dışı
hareketlerin gelişimi ile ilişkili olması ve bozulmuş ilaç uyumuna yol açması
gibi faktörlerin üzerinden etkili olabileçeği tartışılmıştır (111). Yeni
çalışmalar alkol ve madde kötüye kullanımının geç diskinezi riskini üç kat
arttırdığını, bunlarda spontan diskinezi prevalansının da artmış olduğunu
göstermiştir (94,112). Bu maddelerin nörotoksik etkilerinin geç diskineziye
duyarlılığı arttırabileceği düşünülmektedir.
Diyabetikler de hem geç diskinezi, hem de spontan diskinezi için artmış
risk taşırlar. Özellikle yaşlı diyabetikler için diyabetik olmayanlara kıyasla 2-3
kat fazla bir risk oranı bildirilmiş, bu durumu açıklamak için beyin insulin
rezistansı ve oksiradikal aracılı mikrovasküler anormallikler arasında ilişki
olduğu ileri sürülmüştür (113).
Fenilketonurisi olanlarda geç diskinezi görülme sıklığının arttığı, plazma
fenilalanin/nötr amino asit oranının bir risk faktörü olduğu öne sürülmüştür
(114,115).
32
Nöroleptiklerin plazma düzeylerinin bireyler arasında değişkenlik
gösterdiği bilinmektedir. Bunun açıklaması hepatik sitokrom sistemlerindeki
genotip ekpresyonlarının çeşitliliğidir. Geç diskinezili hastaların nöroleptikleri
daha yavaş metabolize ettikleri, nöroleptiklerin bu hastaların kanında daha
uzun süre ve daha yüksek konsantrasyonda kaldığı bildirilmiş; ancak yüksek
plazma ilaç seviyeleri yada P450 sisteminin değişkenliği ve geç diskinezinin
gelişme olasılığı arasında net bir ilişki kanıtlanamamıştır (116,117).
Nöroleptiklere bağlı akut ekstrapiramidal yan etki gelişimine yatkın olan
hastaların, geç diskinezi için de yüksek risk taşıdıkları belirtilmiştir.Geç
diskenizinin ilaca bağlı parkinsonizm ve akatizi ile ortak birlikteliklerinin
sıklığı, aynı risk faktörlerine bağlı olmalarıyla açıklanmıştır (118).
Bradikinezinin ve özellikle akatizinin olmasının
geç diskinezi riskini
arttırdığı; akatizisi olmayan yaşlı hastalarda geç diskinezi oranı yaklaşık % 26
iken, akatizisi olanlarda bu oranın %71’e çıktığı bildirilmiştir. İnce tremora
sahip olan hastalarda da riskin yükseldiği saptanmıştır (96).
İnsulin koma tedavisi, EKT ve lökotomi gibi fiziksel tedaviler ve organik
beyin değişiminin geç diskineziye yatkınlığı arttırıcı bir faktör olup olmadığı
hakkında yapılan çalışmalarda bunlardan hiçbirinin yatkınlık için bir temel
teşkil etmediği sonucuna varılmıştır (87). Ventriküler beyin oranı ve istem
dışı hareketler arasındaki belirgin bir ilişki bulunduğunu savunan sonuçlar
bildirilmiş olmasına karşın yapılan geniş çalışmalardaki bulgular, beyindeki
yapısal değişikliği, yatkınlığı arttıran faktör olarak desteklememektedir (119).
Obstetrik komplikasyon öyküsünün şizofreni için risk faktörü iken geç
diskinezi için risk faktörü olmadığı bildirilmiştir (120)
Genetik faktörlerle ilgili yapılan çalışmalarda CYP2D6 geninin mutat
allellerinin heterozigot taşıyıcılarının geç diskineziye artmış duyarlılık
gösterdiği, CYP1A2 enziminin promoter bölgesindeki işlevsel polimorfizmin
geç diskinezi ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Dopamin D3 reseptör gen
polimorfizmi ile geç diskinezi arasında ilişki olduğu, buna karşın 5-HT2A
reseptör geni, serotonin reseptör geni ve COMT geni polimorfizmleri ile geç
33
diskinezi arasında ilişki olmadığı bildirilmiştir (1,121,122).
Psikiyatrik bozukluk:
Psikiyatrik bozukluğun kendisinin geç diskinezi için sergilediği riski
değerlendirmek, nöroleptiklerin doz ve kullanım süreleri farklı endikasyonlar
için önemli değişikler gösterdiğinden ve psikiyatrik hastalık dışı durumlarda
da geç diskinezi bildirildiğinden, güçtür.
Şizofreninin
geç
diskinezi
riskini
arttırdığı
veya
azalttığı
bilinmemektedir. Şizofrenideki spontan diskineziler ve geç diskinezi
arasındaki benzerlik, şizofreninin bir risk faktörü olduğuna dair delil olarak
kabul edilmiş, ancak aksi de iddia edilmiştir. Afektif ve şizoafektif
bozukluklar için %26'lık, şizofreni için %18'lik
insidens bildirilmiştir.
Şizofreni ve eşzamanlı depresyonu ya da şizoaffektif bozukluğu olan
hastalarda, sıklıkla nöroleptiklerle uzun süreli tedavileri gerektiğinden,
nispeten yüksek oranda geç diskinezi görüldüğü, şizofrenlerdeki negatif
belirtilerin, bilişsel bozukluğun ve nörolojik defisitlerin geç diskinezi için
önemli risk olduğu, şizofrenlerde ailevi duygudurum bozukluğu öyküsünün
riski
arttırdığı
semptomatoloji
belirtilmiştir
ile
geç
(1,16,124,125).
diskinezi
varlığı
Şizofrenideki
ilişkisine
depresif
karşılık,
manik
semptomatoloji ile geç diskinezi yokluğu anlamlı derecede ilşkili bulunmuştur
(126).
Uzun süre tipik nöroleptik tedavisi gören duygudurum bozukluğu olan
hastalarda geç diskinezi oranlarının beklenmedik şekilde yüksek olduğu ilk
kez 1970’lerde gözlenmiştir. Şizofreni hastaları ile karşılaştırmalı veriler elde
edilen bir çalışmada geç diskinezi prevalansı bipolar bozukluğu olan
hastalarda %42, şizofreni hastalarında ise %25 olarak bulunmuştur (127).
Bipolar bozukluğu olan bazı hastalarda geç diskinezinin görünüm ve
şiddetinde duyguduruma bağlı dalgalanmalar bildirilmiş; manik hecmeler
sırasında geç diskinezide iyileşme ya da hafifleme olurken depresif hecmeler
sırasında
diskinezinin
kötüleştiği
gözlenmiştir.
Bu
gözlemler,
MSS
nörofizyolojik aktivitesinde mani ile ilişkili olan tanımlanamamış bir
34
değişikliğin diskinezide azalmaya yardımcı olduğu ve zıt olarak, depresyonla
ilişkili nörofizyolojik değişikliklerin diskinezinin alevlenmesine ve belki de
artışına yol açtığı şeklinde yorumlanmıştır (128,129,130,131).
Geç diskinezi gelişen ve gelişmeyen hastaların bilişsel islevsellikleri
arasında fark bulunamamış; ancak geç diskinezi gelişen hastalarda istemsiz
hareketlerin ortaya çıkışından sonraki zamanda bilişsel işlevlerde seçici bir
bozulma gözlendiği bildirilmiştir (132).
Hastalık farkındalığının bulunmayışının geç diskinezi ile ilişkili olduğu
tespit edilmiş; uyumun azalması ve tedaviyi bırakmanın paradoksal olarak
uzun dönemde toplam ilaç dozunda azalma değil artmaya yol açabileceği
vurgulanmıştır (94,133)
Hastanın ilk nöroleptik maruziyetindeki yaşının geç diskinezi gelişimine
etkisinin olmadığı bildirilmiştir (16). Buna karşın erken başlangıçlı
hastalıkların geç diskinezi riskini arttırdığı öne sürülmüştür (133).
Epilepsi, kafa travması, demans gibi beyin hasarı varlığı durumları risk
faktörü sayılmıştır, fakat deliller tutarsızdır.
Nöroleptiklerle
tedavi
edilen
Tourette
sendromlu
hastalarda
şizofrenlerden daha az sıklıkla geç diskinezi gelişmesi hastaların genç
olmasına ve düşük dozlarda nöroleptik kullanmasına bağlanmıştır (134).
İlaçla ilgili faktörler:
Nöroleptik ilaçlar: Düşük dozda nöroleptik tedavisi, yüksek doz
tedaviye göre daha düşük oranda geç diskinezi riski oluşturur (16,135). Uzun
süreli nöroleptik ilaç kullanımı ve toplam nöroleptik maruziyet dozu önemli
risk faktörleridir (94,136). Psikyiatrik hastalığın şiddeti ve bununla ilişkili
olabilecek hastaneye yatış sayısının yüksekliği ile geç diskinezi riskindeki
artış da bunu desteklemektedir (137). Buna karşın nöroleptik kan düzeyleri ve
geç diskinezinin ortaya çıkışı arasındaki ilişkiyi araştıran veriler tutarsızdır
(77).
Eski çalışmalarda, nöroleptik ilaç tatilleri geç diskinezi için risk faktörü
olarak bildirilmiş, bu bulgunun açıklaması elektrofiziksel tutuşturma prensibi
35
temel alınarak yapılmıştır (138). Yapılan hayvan çalışmalarında nöroleptiklere
aralıklı olarak maruz kalan farelerde oral aktivitede belirgin bir artış
görülmüş,
bu geç diskinezi için bir işaret olarak değerlendirilmiş, ilaca
sürekli olarak maruz kalan hayvanlarda ise bu görülmemiştir (139).Daha yeni
çalışmalarda da geç diskinezi riskinin, ikiden fazla tedavi aralıklı hastalarda,
iki ya da daha az tedavi aralığı olanlardan 3 kat daha fazla olduğu, birikim
dozunun yalnızca nöroleptik tedavinin ilk birkaç yılında risk faktörü olarak
önemli olduğu bildirilmiştir (99,140). Bununla birlikte yeni çalışmalar, ilk
belirtiler ortaya çıkmaya başladıktan sonra nöroleptiklerin kesilmesinin
diskinezinin düzelmesi ve remisyonda seyretmesi için önemli bir şart
olduğunu göstermiştir. Toplam nöroleptik yükü bir risk faktörü olarak kabul
edilmekte ve bu en aza indirilmeye çalışılmaktadır: Uzunlamasına çalışmalar,
aralıklı kullanımda sürenin ilerlemesiyle birlikte yeni vakalar eklenirken
prevalansın arttığını, ancak 5 yıllık kullanımdan sonra bir platoya
ulaşılabileceğini, bundan sonra yeni vakalar ortaya çıkmaya devam etse bile
diğerleri remisyona girdiğinden, genel prevalansın ilk 5 yıldan sonra kesintisiz
tedaviye oranla belirgin olarak yükselmediğini göstermektedirler (5,96,130).
Bugünkü eğilim, ilk değerlendirmelerin aksine, aralıklı tedavinin geç
diskinezi insidansını azalttığı ve ayrıca, düşük doz nöroleptik tedavisi ve
düşük birikim dozu altında oluşan geç diskinezinin remisyona girme şansının
daha yüksek olduğu şeklindedir.
Tipik nöroleptiklerden birinin diğerinden farklı geç diskinezi riski
taşıdığı konusunda inandırıcı bir kanıt yoktur. Depo nöroleptiklerin geç
diskineziye yol açma riskinin daha yüksek olduğu konusunda da deneysel
kanıt bulunmamaktadır (77).
Atipik nöroleptikler geç diskinezi riskini oldukça azaltmışlardır; bunlar
arasında en çok geç diskineziye yol açtığı bildirilenler risperidon ve
olanzapindir. Klozapin geç diskinezi açısından en güvenli ilaçtır. Hatta geç
diskinezinin remisyona girmesine yol açtığı düşünülmekte ve tedavide
önerilmektedir (141).
36
Diğer ilaçlar: Antikolinerjiklerin latent geç diskineziyi manifest hale
getirdiği
ve
geç
diskineziyi
alevlendirdiği
bilinmektedir
(77).
Antikolinerjiklerin birikim miktarıyla geç diskinezi arasındaki ilişkinin
antikolinerjiklerin geç diskineziye yol açmayıp, var olanın şiddetini
arttırdığını öne süren araştırmacıların sonuçları tutarlıdır (140). Buna karşın
antikolinerjiklerin geç diskinezi için bir risk faktörü olduğu konusunda yeterli
delil yoktur.
Nöroleptiklerle birlikte lityum verilmesinin geç diskinezi riskini azalttığı
iddia edilmektedir (142).Lityum uygulamasının kronik dopamin reseptör
antigonizması ile ilişkili dopamin reseptör hipersensitivitesini azaltabileceğini
ileri süren hayvan çalışmaları yayınlanmıştır (142,143). Bununla birlikte
lityum kullanım süresi artmış geç diskinezi riski ile ilişkili de bulunmuştur
(144).
Karbamazepinin bazı anormal istemsiz hareketlerin ortaya çıkışındaki
etkisine işaret eden yayınlar olmakla birlikte, bu hareketler çok nadirdir ve
geri dönüşlüdür. Valproat tedavisi ise, bazı hastalarda üst ekstremitelerde
tremorla ilişkili bulunmuş, ancak geç diskineziye benzer hareketlerle ilişkili
bulunmamıştır (142).
TEDAVİ:
Geç diskinezinin etkin, kesin ve güvenli bir tedavisi bulunmamaktadır.
İlk ve asıl
tedavi stratejisi koruyucu yaklaşımdır. Geç diskinezi ortaya
çıktıktan sonra ise, belirtileri erkenden tespit edip en aza indirmeye ve zaman
içinde hastalığın kötüleşmesine neden olabilecek risk faktörlerini azaltmaya
çalışılmalıdır.
Korunma:
Geç diskineziden korunma üç prensip içerir: İlki endikasyonları
kısıtlamak, ikincisi en düşük etkin dozda ilaç kullanmaya çalışmak ve
üçüncüsü risk etkenlerini gözönünde bulundurarak yüksek riskle ilişkili
senaryolardan kaçınmaktır.
37
Geçmişte nöroleptik ilaçlar psikotik bozukluklar dışındaki bazı klinik
durumlarda ve fiziksel, özellikle gastrointestinal, hastalıkları olan hastalarda
yaygın olarak kullanılmaktaydı; bir çalışmada nöroleptik ilaçlar kullanan
kişilerin sadece üçte birinin bir uzman tarafından konulan gerçek endikasyon
ile psikotik durumları yüzünden bu ilaçları aldıkları saptanmıştır (145).
Günümüzde önemli tıbbi, etik ve yasal sorunlara yol açan bu hastalığın
önlenmesi için nöroleptik kullanma endikasyonları kesin bir şekilde
sınırlanmalıdır.
Önlemede ikinci önemli aşama nöroleptikleri en az dozda kullanmaktır.
Şizofreni hastalarında psikiyatristlerin halen gerekenden fazla dozda
nöroleptik
ilaçlar
kullandıkları
gözlenmiştir;
hasta
tedavi
planlarını
hazırlarken kar-zarar hesaplarını bir an önce tahmin etme, psikiyatrik aciller
gibi tehlikeli davranışlarla başedebilme ve gerektiğinde kaçınabilme, tedavide
her şey yerli yerine oturduğunda düzeni bozmama gibi baskılayıcı düşünceler
ilaç dozlarının arttırılması ve yüksek düzeyde tutulması için mantıklı
sebeplerdir, fakat, hastaların uzun süre gereksiz yere yüksek doz ilaca maruz
kalmasına neden olur.
Özellikle yaşlı ve ilk defa nöroleptik tedavi alan hastalarda yüksek
potensli ilaçlardan kaçınmak ve atipik nöroleptikleri tercih etmek, yine yaşlı
hastalarda nöroleptik ve antidepresanların kombine kullanılmamasına dikkat
etmek, alkol bağımlılığının tedavisi ve diabetiklerin şeker regülasyonu ile
hastaların nöroleptiklere uyumunu sağlanması için çaba harcamak gibi tahmin
edilebilen riskleri görerek bunlardan kaçınmak hastalığın önlenmesi
gayretlerine yardımcı olur.
Erken tespit:
Geç diskinezinin erken belirtilerini yakalama açısından, nöroleptik
tedavisi alan hastalar, en az üçer aylık takiplerle değerlendirilmelidirler;
AIMS gibi standardize bir araç kullanılması, değerlendirmelerin hastanın tıbbi
kayıtlarına geçirilmesi ve bu belgelerin saklanması çok önemlidir.
İlaç Tedavisi:
38
Geç diskinezi saptandığında belirtilerin nöroleptik dozunun arttırılması
yoluyla baskılanması önerilmez, çünkü, diskinezi ilerleyebilir ve tedavi daha
da güçleşir. Nöroleptik tedavinin devamının daima diskineziyi kötüleştirdiği
söylenemez, ancak, sorumlu ilacın kesilmesi remisyon için en iyi şanstır.
Yapılacak ilk şey nöroleptik tedavinin devamının gerekip gerekmediğinin
değerlendirilmesidir; ilaca ara vermek mümkün değilse, etkin olan en düşük
doza
inilmesi,
atipik
bir
ilaca
geçilmesi,
nöroleptiğin
gücünün
benzodiazepinle arttırılması düşünülebilir. Eğer kullanılıyorsa antikolinerjik
ilaçlar kesilmeli, hastanın diş ve ağız sağlığı iyileştirilmeli, hasta ve ailesi
eğitilmelidir. Hastalarının çoğunda ilave bir tedaviye ihtiyaç yoktur, ancak,
orta ve ağır diskinezide özellikle hareketleri düzelten bir ilaç tedavisi
gerekebilir. Geç diskinezi tedavisinde birçok ilaç denenmiş, ancak belirgin
olarak üstün, tüm vakalarda etkili veya yan etkisi olmayan bir ilaç
bulunamamıştır ve hastaların belirli bir ilaca hangi yanıtı vereceğini önceden
kestirmek güçtür. Bu yüzden sistematik bir tedavi planı yapılması
önerilir.(Şekil 4)
Şekil 4 : Tardif diskinezi tedavisinde bir algoritm (her tedavi dönemi en az
2 ay devam etmelidir) (84)
Geç
Eğer tipik gerekliyse, dozu düşür
diskinezi
ve benzodiazepin ekle
Düzelme
Devam
Düzelme
Devam
Değişiklik yok
veya kötüleşiyor
1600IU/gün e vitamini ekle
Değişiklik yok
veya kötüleşiyor
39
Atipik ilaca geç
(olanzapin, risp, ketiapin)
Düzelme
Devam
Düzelme
Devam
Düzelme
Devam
Değişiklik yok
veya kötüleşiyor
İkinci atipik ilaca geç
Değişiklik yok
veya kötüleşiyor
Üçüncü atipik ilaca geç
Değişiklik yok
veya kötüleşiyor
Klozapin’e geç
Yayınlanmış kısa süreli birçok çalışmadan dokuzunda E vitamininin
yararlı etkisi kanıtlanmış, 28 hastada 8 ay süreyle günlük 1600 IU dozunda
kullanılan E vitamininin, onuncu haftadan itibaren başlayıp 36 hafta boyunca
devam eden, belirgin etkinlik gösterdiği saptanmıştır (146,147). Bununla
birlikte E vitamininin etkisinin plasebodan pek farklı olmadığını savunan
çalışmalar da bulunmaktadır (148). Diğer antioksidanlarla ilgili çalışmalar
henüz sınırlıdır.
Antiparkinsoniyen tedavinin yeri tartışmalıdır. Hiç bir olumlu etkisinin
40
bulunmadığını bildiren çalışmalar olduğu gibi, geç diskineziye iyi geldiğini
veya tam tersine hastanın durumunu daha da ağırlaştırdığını iddia eden
çalışmalar da vardır. Bu maksatla levodopa, karbidopa ile konjüge edilerek
daha düşük dozlarda kullanılmakta ve doz yavaş yavaş arttırılmaktadır. Ayrıca
bunların yanına dopamin reseptör agonisti amantadin de eklenerek
dopaminerjik etki güçlendirilebilir. Bu tedavinin en büyük komplikasyonu
psikotik semptomları alevlendirme ihtimalinin yüksek olmasıdır (1).
Asetilkolin prekürsörü olan kolin ve lesitin ile yapılan çalışmalar
tedavinin ilk zamanlarında etkili olmuşsa da uzun dönemde etkisiz
kalmışlardır. Yine de yüksek saflıkta lesitin ile birlikte kolinesteraz inhibitörü
fizostigmin ve direkt kolinerjik agonist arekolin gibi preparatlar şiddetli ve
inatçı geç diskinezide kullanılmaktadır.
Dopamin aşırı duyarlılığını tersine çevirmek için kısa sureli DA agonisti
bromokriptin ve pergolid ya da DA prekürsorü L-dopa kullanmanın klinikte
etkili olmadığı gösterilmiştir (2). Dopamin antagonisti rezerpinin özellikle
tavşan sendromunda faydalı olduğu vurgulanmakta, geç diskinezinin diğer
formlarında da kullanılmaktadır.. Baklofen, sodyum valproat, g-vinil GABA,
progabid, diazepam ve klonazepam gibi GABA agonistleri de tedavide
kullanılmaktadır (1).
Tetrabenazin ve oksipertin gibi katekolamini tüketen ilaçlar faydalı
olabilir; tetrabenazin sistematik olarak araştırılmamıştır, ancak klinik
deneyimler hastaların bir bölümünde etkili olduğunu ileri sürmektedir.
Selektif bir D2 reseptör antagonisti tiapiridinin, geç diskinezili
hastalarda etkili olduğu belirtilmiştir. Santral sinir sisteminde a-2 agonisti
klonidin ile yapılan çiftkör çalışmalar plasebodan farksız bulunmuştur.
Kalsiyum kanal blokörü nifedipin ve serotonin antagonisti buspiron deneme
aşamasındadır. Antiadrenerjik ilaçlar propranolol ve klonidin de tedavide
denenen
ilaçlardandır.
Atipik
nöroleptiklerden
klozapinin
özel
bir
antidiskinetik etkiye sahip olduğu ileri sürülmüştür (149). Klozapinin geç
diskinezi hastalarındaki olumlu rolünde de, yüksek düzeydeki antikolinerjik
41
etkisinin yardımcı olduğu düşünülmektedir.
Ağır ve dirençli geç diskinezi vakalarında derin serebral stimulasyon ve
pallidotominin faydaları çalışmalarla doğrulanmıştır (150,151).
42
YÖNTEM VE GEREÇLER
Çalışmaya Ekim 2005-Mayıs 2006 tarihleri arasında Bakırköy Ruh ve
Sinir Hastalıkları Hastanesi Genel Psikiyatri Birimlerinden olan 4. Psikiyatri
polikliniğine ayaktan tedavi için başvuran ve DSM-IV tanı ölçütlerine göre
geç diskinezi tanısı alan 50 kişilik hasta grubu; ve en az son 3 ay boyunca
nöroleptik ilaç kullanım öyküsü bulunmasına rağmen geç diskinezi yan etkisi
gelişmemiş 30 kişilik kontrol grubu alındı (79). Rastgele örneklem yöntemiyle
seçilen ve hasta kabul ölçütlerine uyan hastalara araştırma hakkında bilgi
verildi, kabul edenler çalışmaya dahil edildi. Elde edilen veriler iki grup
arasında karşılaştırıldı.
İçerme ölçütleri:
1. 18 yaş ve üzerinde olmak
2. DSM IV tanı kriterlerine göre geç diskinezi tanı ölçütlerini
doldurmak
3. En az son 3 aydır nöroleptik ilaç kullanıyor olmak (kontrol grubu
için)
4. DSM IV’e göre I. Eksen tanılarından Şizofreni, Sanrılı Bozukluk,
Ünipolar Bozukluk, Bipolar Affektif Bozukluk, Anksiyete
Bozuklukları, Psikoaktif Madde Kullanımına Bağlı Bozukluklar,
Genel Tıbbi Duruma Bağlı Psikotik Bozukluk veya Demans ile
izleniyor olmak.
5. Bilgilendirme sonucunda çalışmaya katılmayı kabul etmek.
Dışlama ölçütleri:
1. Ciddi medikal durumlar
2. Hasta ile iletişim kurulamaması ve kendisinden veya yakınlarından
geriye dönük bilgi elde edilememesi
3. Bilgilendirme sonucunda çalışmaya dahil olmayı kabul etmemesi
43
Sosyodemografik form: Hastaların sosyodemografik ve klinik özellikleri
çalışmacı tarafından oluşturulmuş yarı yapılandırılmış bir form ile ayrıntılı
olarak sorgulanarak değerlendirildi.
Kullanılan ölçekler:
1. AIMS (Anormal İstemsiz Devinimler Ölçeği):,.
1976' da Guy W. tarafınndan geliştirilen ve özgün adı “Abnormal
Involuntary Movements Scale” olan bir ölçek olup (78), klinisyen tarafından
antipsikotik tedavi alan hastalarda diskinezinin varlığını değerlendirmek için
geliştirilmiştir. Türkiye'de geçerlilik ve güvenirlik çalışması yapılmamış olup
Türkçe çevirisi Genç ve Etik tarafından yapılmıştır. Çalışmamızda diskinetik
hareketlerin varlığı ve şiddetinin tespiti için kullanıldı ve tanımlanan 7 vücüt
bölgesi olan yüz, ifade kasları, dudaklar ve ağız çevresi, çene, dil, üst kısım,
alt kısım ve gövdedeki devinimlerin şiddeti 0'dan 4'e kadar değerlendirildi.
0. Anormal devinim yok;
1. Normalin üst sınırında olabilecek minimal devinimler;
2 . Açık anormal devinimler;
3 - 4. Devinimlerin şiddet ve derecesinde artma.
2.
Standardize Mini Mental Test:
Bilişsel yetileri en kısa ve en güvenilir biçimde değerlendirmek üzere
hazırlanmıştır. Folstein MF, Folstein S, Mc Hugh PR tarafından geliştirilmiş
ve özgün
adı “Standardized Mini Mental State Examination” olan bir
ölçektir. 2002 yılında Güngen C, Ertan T, Eker E, Yaşar R, Engin F.
tarafından
Türkçe
formunun
geçerlilik
ve
güvenirliği
yapılmıştır
(152,153,154).
Laboratuar: (Ayırıcı tanıya yönelik yapılan tetkikler)
Hemogram, kan biyokimyası, hepatit ve HIV antikor analizleri, tiroid
hormon tetkikleri
İstatistiksel Degerlendirme:
Çalışmamız
sonucunda
elde
edilen
verilerin
istatistiksel
44
degerlendirilmesinde SPSS for Windows 10.0 istatistik paket programı
kullanıldı. Karşılaştırmalarda student's t testi, Mann Whitney U testi, ki-kare
ve Fisher exact testleri kullanıldı. p<0.05 anlamlı kabul edildi
45
BULGULAR
Tablo 5: Çalışmaya alınan hastaların yaş ortalamaları
Yaş
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
Ortalama
SS
Ortalama
SS
p
37,03
12,05
50,58
14,94
,000***
Geç diskinezi tanısı almış hasta grubunda yaş ortalaması 50,5; kontrol
grubunda ise 37,0 idi. Diskinezi grubunda yaş ortalaması istatistiksel olarak
anlamlı derecede daha yüksekti (p<0.001).
Tablo 6: Hastaların cinsiyet ve medeni durum açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
n
%
N
%
Kadın
1
3,3
12
24,0
Erkek
29
96,7
38
76,0
Ki-kare
p
Cinsiyet
0,025
*
Medeni Durum
Evli
10
33,3
27
54,0
Dul
4
13,3
8
16,0
Bekar
16
53,3
15
30,0
4,45
0,108
Kontrol grubunda erkek hasta oranı, diskinezi grubuna göre anlamlı
derecede daha fazla olmasına rağmen (p<0.05), polikliniğimizin özelliği
olarak başvuran hastaların çoğunluğunun erkek olması nedeniyle cinsiyet
değişkeni değerlendirilmeye alınmadı.
Gruplar arasında medeni durum bakımından istatistiksel olarak anlamlı
bir fark yoktu (p>0.05). Kontrol grubundaki hastaların % 53,3’ünün bekar,
geç diskinezi grubundaki hastaların % 54’ünün ise evli olduğu gözlendi.
46
Tablo 7: Hastaların sosyoekonomik düzey ve iş durumu açısından
özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezigrubu
n
%
n
%
Orta
17
56,7
23
46,0
Düşük
13
43,3
27
54,0
Düzenli
11
36,7
2
4,0
Aralıklı
3
10,0
6
12,0
Çalışmıyor
16
53,3
42
84,0
Ki-kare
p
0,85
0,356
14,81
0,001***
Sosyoekonomik düzey
Iş durumu
Gruplar arasında sosyoekonomik düzey açısından istatistiksel olarak
anlamlı fark tespit edilmedi (p>0.05).
Geç diskinezi grubunda çalışmayan hastaların oranı %84,0;
kontrol
grubunda ise %53,3 idi. Geç diskinezi grubundaki çalışmayan hastaların oranı
kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı
(p<0.001). Kontrol grubundaki hastaların %36,7’sinin düzenli çalışmasına
karşın, geç diskinezi grubunda bu oranın sadece %4 idi ve kontrol grubunda
düzenli çalışan hasta oranı diskinezi grubuna göre anlamlı derecede daha
yüksekti (p<0.001). Meslek sahibi olmayan hastaların oranı her iki grupta
benzerdi.
Tablo 8: Çalışmaya alınan hastaların meslek açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezigrubu
n
%
N
%
Emekli
5
16,7
17
34,0
Serbest meslek
10
33,3
4
8,0
Işçi
7
23,3
6
12,0
11
22,0
12
24,0
Ki-kare
p
17,06
0,002***
Meslek
Ev hanımı
Yok
8
26,7
47
Diskinezi grubunda ev hanımı olma oranı kontrol grubuna göre anlamlı
derecede daha fazla (p<0.01) olmasına rağmen, cinsiyet değişkeni dışlandığı
için bu değişken de değerlendirilmeye alınmadı.
Diskinezi grubunda emekli hasta oranı kontrol grubuna göre anlamlı derecede
daha yüksekti (p<0.001)
Tablo 9: Çalışmaya alınan hastaların öğrenim açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
n
%
N
%
Yüksekokul
3
10,0
4
8,0
Ortaokul-Lise
17
56,7
11
22,0
Okur yazar +Ilkokul
10
33,3
27
54,0
8
16,0
Ki-kare
p
13,05
0,005
Öğrenim
Yok
Diskinezi grubunda eğitim düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı derecede
daha düşüktü (p<0.001). Ortaokul-lise düzeyinde öğrenim kontrol grubunda
%56,7 olamasına karşın geç diskinezi grubunda bu oran sadece %22,0 idi.
Geç diskinezi hastalarının %46 sının ilkokul mezunu; %8 inin okula gitmeden
okuma yazmayı öğrendiği, %16 sının ise okur-yazar olmadığı gözlendi.
Tablo 10: Hastaların doğum yeri ve göç öyküsü açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
%
n
%
11
36,7
19
38,0
2
4,0
Ki-kare
p
8,90
0,179+
Doğum yeri
Marmara bölgesi
Ege bölgesi
Karadeniz bölgesi
2
6,7
9
18,0
Doğu Anadolu bölgesi
5
16,7
9
18,0
Iç Anadolu bölgesi
4
13,3
8
16,0
Anadolu 3
10,0
1
2,0
5
16,7
2
4,0
Güneydoğu
bölgesi
Yurt dışı
48
Göç öyküsü
Yok
Ç
30,0
11
22,0
Yurt içi
16
53,3
34
68,0
Yurt dışı
5
16,7
5
10,0
1,79
0,408
Gruplar arasında doğum yeri ve göç bakımından istatistiksel olarak
anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). Diskinezi grubundaki hastaların %38,0’nin,
kontrol grubundaki hastaların da %36,7sinin Marmara bölgesinde doğduğu;
kontrol grubundaki hastaların %16,7sinin yurt dışında doğduğu; ve geç
diskinezi grubundaki hastaların %68,0’ının, kontrol grubundaki hastaların da
%53,3’ünün yurtiçi göç yaşadığı saptandı.
Tablo 11: Hastaların I. Eksen tanısı açısından özellikleri:
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
%
n
%
7
23,3
15
30,0
6
12,0
Ki-kare
p
11,30
0,335+
I. Eksen tanısı
Şizofreni
Sanrılı Bozukluk
Şizoafektif Bozukluk
2
6,7
3
6,0
Unipolar Bozukluk
2
6,7
5
10,0
Bipolar Bozukluk
11
36,7
9
18,0
1
2,0
20,0
6
12,0
3,3
3
6,0
1
2,0
1
2,0
Anksiyete Bozuklukları
Psikoaktif Madde Kull.
1
3,3
Bağlı Bozukluklar
BTA
Psikotik 6
Bozukluk
BTA Duygudurum
1
Bozukluğu
Demans
GTDB
psikotik
bozukluk
Hasta grupları arasında I. Eksen tanıları yönünden istatistiksel olarak
anlamlı bir fark yoktu (p>0.05). Tanı dağılımlarına bakıldığında geç diskinezi
grubundaki hastaların %30’unun şizofreni, %18’inin bipolar bozukluk,
%12’sinin sanrılı bozukluk, %12’sinin de BTA psikotik bozukluk; kontrol
49
grubundaki hastaların da %36,7sinin bipolar bozukluk, %23,3’ünün şizofreni
ve %20,0’ının BTA psikotik bozukluk tanılarıyla izlendiği görüldü.
Geç
diskinezi grubundaki hastaların çoğunluğunu şizofreni, kontrol grubundaki
hastaların çoğunluğunu ise bipolar bozukluk tanılı hastalar oluşturmaktaydı.
Geç diskinezi grubundaki hastaların %34,0’ü, kontrol grubundakilerin
%46,7’sı Duygudurum Buzukluğu (unipolar+bipolar+BTA duygudurum
buzukluğu) tanısı ile izleniyordu.
Tablo 12: Hastaların psikiyatrik hastalık süresi, başlama yaşı ve başlama
şekli açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
n
%
%
Ki-kare p
Hastalık süresi
<5 yıl
16
53,3
16
32,0
5-20 yıl
12
40,0
20
40,0
20-30 yıl
2
6,7
14
24,0
6,4
0,041*
Hastalık başlama yaşı
18 yaş altı
3
10,0
8
16,0
18-35
25
83,3
28
56,0
35 yaş üstü
2
6,7
14
28,0
6,87
0,032*
Hastalık başlama şekli
Akut
6
20,0
23
46,0
Sinsi
24
80,0
27
54,0
5,48
0,019*
Çalışmaya alınan hastaların psikiyatrik hastalıkları süre açısından
karşılaştırıldı. Kontrol grubundaki hastaların %53,3’ünde 1 yıldan kısa ve 1-5
yıl arasında hastalık öyküsü vardı, bu oran geç diskinezi grubunda %32,0 idi;
geç diskinezi grubundaki hastaların %24,0’ünde, kontrol grubundaki
hastaların ise sadece %6,7’sinde 20-30 yıllık hastalık öyküsü vardı, bu fark
istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.05).
Hastalık başlama yaşının 35 yaş ve üstü olma oranı kontrol grubunda
%6,7 iken, diskinezi grubunda ise %28 idi; hastalık başlama yaşının 35 yaş ve
50
üstü olma oranı açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark
vardı (p<0.05).
Hastalık başlama şekli diskinezi grubunun %46,0’sında, kontrol
grubunun ise %20,0’nde akut idi, ve bu açıdan aralarında istatistiksel olarak
anlamlı fark saptandı (p<0.05).
Tablo 13: Hastaların tam düzelme ve intihar girişimi öyküsü açısından
özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
%
N
%
Yok
13
43,3
29
58,0
Var
17
56,7
21
42,0
Yok
23
76,7
36
72,0
Var
7
23,3
14
28,0
Ki-kare
p
1,61
0,203
0,21
0,646
Tam düzelme
Intihar girişimi
Gruplar arasında tam düzelme ve intihar girişimi öyküsü bakımından
istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05).
Tablo 14: Hastaların psikiyatrik hastalıkları için doktora ilk başvuru
şekli ve başvuru şikayetleri açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
%
N
%
Kendi isteği ile
2
6,7
7
14,0
Yakınlarının isteği ile
24
80,0
38
76,0
Konsültasyon ile
1
3,3
1
2,0
Resmi kanal ile
3
10,0
4
8,0
9
18,0
3
6,0
Ki-kare
p
1,15
0,764+
Başvuru şekli
Başvuru şikayeti
Ajitasyon/ Saldırganlık
Manik semptomlar
4
13,3
51
Depresif semptomlar
7
23,3
Suisid girişimi
Aktif psikotik semptomlar
19
63,3
11
22,0
1
2,0
26
52,0
7,59
0,180+
Gruplar arasında ilk başvuru şekli bakımından istatistiksel olarak anlamlı
fark yoktu (p>0.05). Her iki gruptaki hastaların ilk başvuru şekilleri benzerdi
ve kontrol grubundaki hastaların %80,0’ni, diskinezi grubundaki hastaların da
%76,0’sı yakınlarının isteği üzerine doktora başvurmuşlardı.
Gruplar arasında ilk başvuru şikayeti bakımından istatistiksel olarak
anlamlı fark yoktu (p>0.05). Kontrol grubundaki hastaların %63,3’ünün,
diskinezi grubundaki hastaların da %52,0’sinin ilk başvuru şikayetinde aktif
psikotik semptomların olduğu saptandı.
Tablo 15: Hastaların doktora ilk başvurdukları zamana kadar geçirdikleri
süre açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
%
N
%
1-31 gün
11
36,7
12
24,5
1-6 ay
12
40,0
8
16,3
6ay -1 yıl
4
13,3
7
14,3
1 yıldan uzun
3
10,0
22
44,9
Ki-kare p
Başvuru için geçen
zaman
12,24
0,007**
İki grup arasında hastaların doktora başvuru için geçirdikleri zaman
karşılaştırıldığında, kontrol grubundaki hastaların %10,0’luk kısmına karşın
diskinezi grubundaki hastaların %44,9’unda bu süre 1 yıldan daha uzundu ve
aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p<0.01). Kontrol grubundaki
hastaların %76,7’sinin ilk 6 ay içinde doktora başvurdukları saptandı.
52
Tablo 16: Hastaların hastane yatış sayıları ortalama değerleri:
Yatış sayısı
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
Ortalama
SS
Ortalama
SS
p
3,67
5,16
3,84
4,52
,878
Gruplar arasında hastaneye yatış sayısı ortalama değerleri bakımından
istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05).
Tablo 17: Hastaların ilk nöröleptik ilaç kullanım yaşı ve kullandıkları ilk
nöröleptik ilacın potensi açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
%
N
%
18 yaş altı
2
6,7
6
12,0
18-35 yaş arası
26
86,7
24
48,0
35 yaş üstü
2
6,7
20
40,0
8
30,8
17
53,1
Düşük potensli nöroleptik
6
23,1
4
12,5
Atipik nöroleptik
3
11,5
5
15,6
Düşük + yüksek potensli 8
30,8
5
15,6
3,8
1
3,1
Ki-kare p
Ilk ilaç kullanım yaşı
12,59
0,002**
4,25
0,372+
0,13
0,934
Ilk kullandığı nöroleptik
ilacın potensi
Yüksek potensli
nöroleptik
nöroleptik
Düşük potensli + Atipik 1
nöroleptik
Ilk kullandığı nöroleptik
Tipik nöroleptik
22
84,7
26
81,2
Atipik nöroleptik
3
11,5
5
15,6
Tipik + Atipik nöroleptik
1
3,8
1
3,1
53
Diskinezi grubunda ilk nöroleptik ilaç kullanım yaşının 35 yaş ve
üzerinde olma oranı, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı oranda
daha fazlaydı (p<0.01). Bu oran kontrol grubunda %6,7, diskinezi grubunda
ise %40,0 idi.
Hastaların kullandığı ilk nöröleptik ilaç ve bu ilacın potensi açısından
gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05).
Tablo 18: Hastaların toplam nöröleptik ilaç kullanım süresi, ilaç tatili ve
düzenli ilaç kullanımı açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
%
N
%
6 ay-1 yıl
1
3,3
1
2,0
1-5 yıl
8
26,7
11
22,0
5-10 yıl
8
26,7
8
16,0
10 yıldan uzun
13
43,3
30
60,0
Yok
5
16,7
15
30,0
Var
25
83,3
35
70,0
Yok
10
33,3
17
34,0
Var
20
66,7
33
66,0
Ki-kare
p
2,34
0,505
1,77
0,182
0,01
0,951
Toplam ilaç kullanım
süresi
Düzenli ilaç kullanımı
İlaç tatili
Hastaların toplam nöröleptik ilaç kullanım süresi, ilaç tatili ve düzenli
ilaç kullanımı açısından özellikleri karşılaştırıldığında gruplar arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.5). İlaç kullanım süresine
bakıldığında diskinezi grubundaki hastaların %60,0’ının, kontrol grubundaki
hastaların ise %43,3’ünün 10 yıldan daha uzun süredir nöroleptik kullandığı
gözlendi. İstatistiksel olarak anlamlı fark olmamasına rağmen, kontol
grubundaki
hastaların
daha
düzenli
ilaç
kullandığı;
ilaç
tatili
karşılaştırıldığında iki gruptaki oranların benzer olduğu saptandı.
54
Tablo 19: Hastaların kullandıkları ilk ve son nöroleptik ilaç dozlarının ve
ilk depo nöroleptik kullanım yaşının ortalama değerleri
İlk kullandığı
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
Ortalama
SS
Ortalama
SS
p
585,71
451,98
581,80
464,01
,977
488,33
269,64
561,06
383,52
,368
27,78
6,38
38,21
14,14
,046*
nöroleptik doz
(Klorpromazin
eşdeğeri)
Son kullandığı
nöroleptik doz
(Klorpromazin
eşdeğeri)
Ilk depo nöroleptik
kullanım yaşı
Hastaların
kullandıkları
ilk
ve
son
nöroleptik
ilaç
dozları
karşılaştırıldığında iki grup arasında istatistiksel açıdan fark yoktu (p>0.05).
Diskinezi grubunda ilk depo nöroleptik ilaç kullanım yaşı ortalaması
38,2, kontrol grubundaki ise 27,7 idi ve iki grup arasında istatistiksel olarak
anlamlı fark vardı (p<0.05).
55
Tablo 20: Hastaların depo nöroleptik kullanım öyküsü ve tercih edilen
depo nöroleptik açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
%
n
%
Yok
20
66,7
22
44,0
Var
10
33,3
28
56,0
Flufenazin
2
20,0
6
27,3
Flupentiksol
2
20,0
7
31,8
Zuklopentiksol
6
60,0
8
36,4
1
4,5
Ki-kare
P
3,86
0,049*
1,81
0,611+
Depo nöroleptik
kullanım öyküsü
Tercih edilen depo
nöroleptik
Risperidon
Hastalar
depo
nöroleptik
kullanım
öyküsü
açısından
karşılaştırıldıklarında diskinezi grubunda depo nöroleptik kullanım öküsü
kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı
(p<0.001).
Gruplar arasında tercih edilen depo nöroleptik ilaç açısından istatistiksel
olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.5).
56
Tablo 21: Hastaların halen öncellikli psikotropik medikasyonları ve
kullandıkları nöroleptik ilaçların potensi açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
%
n
%
Nöroleptik
24
80,0
42
84,0
Antidepresan
3
10,0
5
10,0
Duygudurum düzenleyici
3
10,0
2
4,0
1
2,0
Ki-kare
p
1,71
0,633+
6,90
0,228+
Halen öncellikle
kullandığı ilaç
Diğer
Halen kullandığı
nöroleptik ilacın potensi
Yüksek potensli
2
6,7
4
8,3
Düşük potensli
3
10,0
5
10,4
Atipik AP
19
63,3
28
58,3
4
8,3
Düşük+ yüksek potensli
Düşük potensli+AAP
2
6,7
6
12,5
Yüksek potensli +AAP
4
13,3
1
2,1
Gruplar arasında hastaların halen öncelikli psikotropik medikasyonları ve
kullandıkları nöroleptik ilacın potensi açısından istatistiksel olarak anlamlı
fark yoktur (p>0.05).
Tablo 22: Hastaların sigara, alkol ve madde kullanım özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
%
n
%
Yok
10
33,3
23
46,0
Günlük 1 paketten az
8
26,7
6
12,0
Günlük 1 paketten fazla
12
40,0
21
42,0
Yok
21
70,0
39
78,0
Var
Ç
30,0
11
22,0
Yok
29
96,7
48
96,0
Var
1
3,3
2
4,0
Ki-kare
p
3,05
0,217
0,64
0,424
Sigara
Alkol
Madde
0,686
57
Gruplar arasında sigara, alkol ve madde kullanım öyküsü bakımından
istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05).
Tablo 23: Ailelerin psikiyatrik hastalık ve demans açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
%
n
%
Yok
19
63,3
20
40,0
Var
11
36,7
30
60,0
Yok
25
83,3
36
75,0
Var
5
16,7
12
25,0
Ki-kare
p
4,08
0,043*
0,75
0,386
Psikiyatrik hastalık
Demans
Ailede psikiyatrik hastalık öyküsü kontrol grubuna oranla diskinezi
grubunda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla idi (p<0.05). Ailede
demans öyküsü bakımından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
fark yoktu (p>0.05).
Tablo 24: Hastaların BMI (Body Mass Index) özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
n
%
%
Ki-kare
P
6,73
0,034*
BMI
18,5’den küçük
-
-
18,5-24,9
15
50,0
16
32,0
25-29,9
12
40,0
16
32,0
30-39.9
3
10,0
18
36,0
40+
-
-
Diskinezi grubunda obez hasta oranı %36,0 iken, kontrol grubunda bu
oran sadece %10,0 idi. Obezite yönünden iki grup arasında istatistiksel
açısından anlamlı fark vardı (p<0.05). Kontrol grubundaki hastaların
58
%50’sinin normal BMI’ne sahip oldukları tespit edildi. Zayıf ve morbid obez
hasta ise her iki grupta da yoktu.
Beden kitle indeksi (BMI): Kişinin o an ölçülen ağırlığının, boyunun
metre cinsinden karesine bölünmesi ile hesaplanır. Çalışmamızda WHO’nun
yaş gözetmeksizin yaptığı sınıflama esas alınmıştır.
BMI
WHO sınıflaması
Popüler tanım
• 18.5 den küçük
Düşük kilolu
Zayıf
• 18.5-24.9
Düşük kilolu
Normal
• 25.0-29.9
Grade 1 fazla kilolu
Fazla kilolu
• 30.0-39.9
Grade 2 fazla kilolu
Obez
• 40.0 dan büyük
Grade 3 fazla kilolu
Morbid obez
Tablo 25: Hastaların geç diskineziye yönelik bazı risk faktörleri
açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
N
%
n
%
Yok
29
96,7
40
80,0
Var
1
3,3
10
20,0
30
100,0
46
92,0
4
8,0
Ki-kare
p
Mental Retardasyon
0,046*
Organik hastalık
Yok
Var
0,291
Kafa travması
Yok
26
86,7
39
78,0
Var
4
13,3
11
22,0
0,92
0,336
Epilepsi
Yok
29
96,7
49
98,0
Var
1
3,3
1
2,0
0,612
59
Migren
Yok
29
96,7
49
98,0
Var
1
3,3
1
2,0
30
100,0
45
88,0
6
12,0
0,612
CVA öyküsü
Yok
Var
0,041*
Metabolik hastalık (DM)
Yok
29
96,7
40
80,0
Var
1
3,3
10
20,0
0,046*
Diskinezi grubunda mental retardasyon, CVA ve DM öyküsü Kontrol
grubuna göre anlamlı derecede daha fazla saptandı (p<0.05).
Tablo 26: Hastaların geç diskineziye yönelik bazı risk faktörleri
açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
n
%
n
%
Yok
19
63,3
20
40,0
Var
11
36,7
30
60,0
Yok
17
56,7
13
27,7
Var
13
43,3
34
72,3
Yok
16
53,3
24
48,0
Var
14
46,7
26
52,0
Yok
6
20,0
9
18,0
Var
24
80,0
41
82,0
Akut
dönemde
Ki-kare
p
4,08
0,043*
6,47
0,011*
0,21
0,644
0,04
0,824
EPS
öyküsü
Akatizi öyküsü
EKT öyküsü
Affektif semptom
60
Diskinezi grubundaki hastaların %60,0’ında, kontrol grubundaki
hastaların ise %36,7’nda akut dönemde (ilk 31 gün) EPS öyküsü vardı; iki
grup arasındaki fark istatistiksel olarak da anlamlı idi (p<0.05).
Diskinezi grubunda akatizi öyküsü %72,3 iken, kontrol grubunda ise
%43,3 idi. Diskinezi grubunda akatizi öyküsü istatistiksel olarak anlamlı
oranda daha fazlaydı (p<0.01).
Geç
diskinezi
grubundaki
hastaların
%52,0’sinde,
kontrol
grubundakilerin %46,7’sinde EKT öyküsü; diskinezi grubundaki hastaların
%82,0’sinde, kontrol grubundakilerin %80,0’ninde affektif semptom öyküsü
vardı. Gruplar arasında bu değişkenler açısından istatistiksel olarak anlamlı
fark yoktu (p>0.05).
Tablo 27: Geç diskinezi grubundaki hastaların diskinezi ve ailede geç
diskinezi öyküleri açısından özellikleri
Diskinezi grubu
N
%
Yok
22
44,0
Var
28
56,0
Yok
11
39,3
Var
17
60,7
Azaldı
13
33,3
Değişmedi
15
38,5
Arttı
8
20,5
Bilinmiyor
3
7,7
Yok
48
96,0
Var
2
4,0
Geç Diskinezi tanısı
Tanı sonrası tedavide değişiklik
Geç Diskinezinin seyri
Ailede Geç Diskinezi öyküsü
Geç diskinezi grubundaki hastaların diskinezi ve ailede geç diskinezi
öyküleri açısından özelliklerine bakıldığında, hastaların %56’sına geç
61
diskinezi tanısı konulduğu; tanı konulan hastaların %60,7’sinde tedavi
değişikliği yapıldığı; geç diskinezi şiddetinin bu yan etki farkedildikten veya
tanı konulduktan sonra %38,5 hastada değişmediği, %33,3’ünde azaldığı,
%20,5’inde ise arttığı; hastaların %96,0’sında ailede geç diskinezi öyküsü
bulunmadığı görüldü.
Tablo 28: Geç diskinezi grubunda geç diskinezi süresi (ay) ve geç
diskinezi
ortaya
çıktığı
dönemde
kullanılan
nöroleptik
ilaç
dozu
(klorpromazin eşdeğeri) ortalama değerleri
Diskinezi grubu
Geç diskinezi süresi (ay)
Geç
diskinezi
kullanılan
ortaya
nöroleptik
Ortalama
SS
25,65
17,91
çıktığında 650,65
ilaç
424,46
dozu
(klorpromazin eşdeğeri) (mg/gün)
Geç diskinezi grubunda geç diskinezi süresinin ortalama 25,6 ay olduğu
ve geç diskinezi ortaya çıktığı dönemde kullanılan nöroleptik ilaç dozunun
ortalama 650,6 mg/gün (klorpromazin eşdeğeri) olduğu tespit edildi.
Tablo 29: Geç diskinezi grubundaki hastaların geç diskinezi ortaya
çıktığında kullanılan nöroleptik ilaç ve potensi açısından özellikleri
Diskinezi grubu
N
%
Yüksek potensli nöroleptik
12
37,5
Düşük potensli nöroleptik
5
15,6
Düşük + yüksek potensli nöroleptik
6
18,8
Atipik nöroleptik
9
28,1
Kullanılan nöroleptik ilaç ve potensi
Geç diskinezi grubundaki hastaların geç diskinezi ortaya çıktığında
kullanılan nöroleptik ilaç ve potensi açısından özelliklerine bakıldığında geç
diskinezi ortaya çıktığında hastaların %71,9’unun tipik nöroleptik kullandığı,
tipik nöroleptik ilaç kullanan hastaların %56,3’ünün tedavisinde de, tek ilaç
62
olarak veya düşük potensli nöroleptikle kombine olarak, yüksek potensli
nöroleptik ilacın bulunduğu saptandı.
Tablo 30: Hastaların nöröleptik ilaçlara ek olarak kullandıkları
psikotropik ilaçlar açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
n
%
N
%
Yok
2
6,7
4
8,0
Var
28
93,3
46
92,0
Yok
12
40,0
23
46,0
Var
18
60,0
27
54,0
Yok
11
36,7
7
14,0
Var
19
63,3
43
86,0
Yok
10
33,3
17
34,0
Var
20
66,7
33
66,0
Ki-kare
p
Antikolinerjik kullanımı
0,598
Antiepileptik kullanımı
0,27
0,600
5,52
0,600
0,01
0,951
Benzodiazepin kullanımı
Antidepresan kullanımı
Gruplar arasında hastaların kullandıkları nöröleptik ilaçlara ek olarak
kullandıkları psikotropik ilaçlar (antikolinerjik, antiepileptik, benzodiazepin,
antidepresan) bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05).
63
Tablo 31: Geç diskinezi hastalarının AIMS ölçeği ile saptanan diskinezi
şiddeti ve diskinezi bölgesi açısından özellikleri
Diskinezi grubu
n
%
1.Minimal
1
2,0
2.Hafif
19
38,0
3.Orta
25
50,0
4.Şiddetli
5
10,0
Yüz ve ağız devinimleri
39
77,6
Yüz ve ağız + kol bacak dev.
7
14,3
Yüz ve ağız + gövde dev.
1
2,0
Yüz ve ağız + gövde + kol bacak dev.
3
6,1
AİMS’de saptanan şiddet
AIMS’te saptanan bölge
Geç diskinezi hastalarında saptanan diskinezi şiddetinin %50,0’sinde
orta, ve %38,0’inde hafif; ve istemsiz hareketlerin hastaların %77,6’sında yüz
ve ağız bölgesinde gelişmiş olduğu gözlendi.
Tablo 32: Geç diskinezi hastalarının AIMS skoru ortalaması
Diskinezi grubu
AIMS skoru
Ortalama
SS
11,28
5,07
AIMS skoru ortalaması 11,28 idi.
Tablo 33: Hastaların Mini Mental Test skoru ortalama değerleri
Mini mental test
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
Ortalama
SS
Ortalama
SS
p
26,70
3,40
22,04
6,30
,000***
64
Kontrol grubunda saptanan Mini Mental Test ortalama değerleri
diskinezi grubuna göre anlamlı derecede daha fazlaydı (p<0.001).
Tablo 34: Hastaların nöröleptik ilaç yan etkileri hakkında bilgilendirilme
öyküsü açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
n
%
n
%
30
100,0
47
94,0
3
6,0
Ki-kare
p
İlaç yan etkileri
hakkında bilgilendirme
Yok
Var
0,288
Kontrol grubundaki hastaların %100’ünün, diskinezi grubundaki
hastaların da %94’ünün ilaç yan etkileri hakkında doktorlar tarafından
bilgilendirimediği öğrenildi.
Tablo 35: Hastaların AKŞ düzeyleri:
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
n
%
n
%
Normal
29
96,7
40
80,0
Yüksek
1
3,3
10
20,0
Ki-kare p
AKŞ
0,046*
Yapılan AKŞ düzeyi ölçümleri sonrasında diskinezi grubundaki AKŞ
yüksekliğinin kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha
fazla olduğu saptandı (p<0.01).
Tablo 36: Hastaların T3-Tiroid Fonksiyon Testi açısından özellikleri
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
n
%
n
%
Normal
28
93,3
34
68,0
Düşük
2
6,7
16
32,0
Ki-kare p
T3
6,90
0,009**
65
Diskinezi grubunda T3 hormon düzeyi kontrol grubuna göre istatistiksel
olarak anlamlı derecede daha düşüktü (p<0.01).
Tablo 37: Çalışmaya alınan hastaların hemoglobin düzeyleri:
Kontrol grubu
Diskinezi grubu
n
n
%
%
Ki-
p
kare
HGB
Normal
29
96,7
36
72,0
Düşük
1
3,3
14
28,0
7,48
0,006**
Diskinezi grubunda hemoglobin düzey düşüklüğü kontrol grubuna göre
anlamlı derecede daha fazla idi (p<0.01).
Hastaların genel tıbbi durumlarını değerlendirmek için yapılan Böbrek
Fonksiyon Testleri, Total Kolesterol, HDL, Trigliserid, AST, ALT, GGT,
LDH, ALP, CK, Total Bilirubin, Total Protein, Albümin, Kalsiyum, Fosfor,
Sodyum, Potasyum, Klor, Demir tetkiklerinde patolojiyi düşündürecek bir
durum saptanmadı; ayrıca gruplar arasında bu tetkikler açısından istatistiksel
olarak anlamlı bir fark da gözlenmedi (p>0.05).
Hastaların Htc, Plt, WBC ve RBC tetkiklerinde patolojiyi düşündürecek
bir durum saptanmadı; ayrıca gruplar arasında bu tetkikler açısından
istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05).
Gruplar arasında T4, TSH, FT3 ve FT4 düzeyleri bakımından istatistiksel
olarak anlamlı bir fark yoktu (p>0.05).
Yapılan HbsAg, Anti HBs, Anti HCV, Anti HIV, Anti HBC antikor
analizleri açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark ve
patolojiyi düşündürecek bir durum yoktu (p>0.05).
66
TARTIŞMA
Çalışmamızda ayaktan tedavi gören, geç diskinezi tanısı almış 50 hasta
içeren diskinezi grubu ve en az son 3 ay boyunca nöroleptik ilaç kullanım
öyküsü bulunmasına rağmen geç diskinezi yan etkisi gelişmemiş 30 hasta
içeren kontrol grubu oluşturuldu. Bu iki grup sosyodemografik ve klinik
özellikleri açısından karşılaştırıldı ve bulgular, önceki çalışmalarda bildirilen
risk faktörleriyle birlikte değerlendirildi.
İlerlemiş yaş geç diskinezi için en önemli risk faktörüdür. Birçok
prospektif çalışmada ileri yaş ile geç diskinezi için 3 ile 5 kat kadar artmış risk
bildirilmiş, yaşın, hem geç diskinezi oluşumu hem de remisyon için
prognostik bir risk faktörü olduğu sonucuna varılmıştır. Geç diskinezi
yaşlılarda gençlere göre daha sık gözlenir, daha erken ortaya çıkar, daha ağır
seyreder ve daha sık geri dönüşümsüzdür. Bu durum ileri yaşlardaki
morfolojik, nörokimyasal ve farmakolojik değişikliklerle gelişen geç
dizkineziye artmış hassasiyet ile açıklanmaya çalışılmıştır (11,16,20,94,95,96,
97,98). Çalışmamızda diskinezi grubunda yaş ortalaması 50,5, kontrol
grubunda ise 37 olarak bulundu ve diskinezi grubunda yaş ortalaması
istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksekti.
Çalışmamızda kontrol grubunda erkek hasta oranı, diskinezi grubuna
göre anlamlı derecede daha fazla olmasına rağmen, polikliniğimizin özelliği
olarak başvuran hastaların çoğunluğunun erkek olması nedeniyle cinsiyet
değişkeni değerlendirilmeye alınmadı. Geç diskinezinin kadınlarda daha sık
görüldüğüne dair eski verilere göre kadın erkek oranı 1.6/1 olarak
belirlenmiştir (101). Daha yakın zamanlara ait literatürlerin incelenmesi
sonucunda kadın erkek oranlarının daha düşük olduğu gözlenmiştir (4). Son
zamanlardaki bazı prospektif çalışmalarda ise kadın cinsiyeti ile risk
arasındaki ilişki doğrulanmamakta; cinsiyetin etkisinin olmadığı, tam tersi
etkisi olduğu yada değişik yaş-cinsiyet etkileşimleri bildirilmektedir.
(7,16,102,103,104). Yaşlı erkeklerde geç diskinezi riskinin daha yüksek
67
olduğu ve seçilmemiş, erken başlangıçlı hastalarda erkek cinsiyetin bir risk
faktörü olduğu dahi ileri sürülmektedir (94).
Yapılan
çalışmalarda
bazı
toplumlarda
geç
diskinezi
insidensi
beklenilmedik şekilde yüksek bulunmuş, üzerinde görüş birliği olan ırksal
özelliklerin risk faktörü olması durumu dışında bazı diyetsel ve coğrafi
özelliklerin de geç dizkinezi oluşumunda etkili olabileceği düşünülmüştür
(136).Bizim çalışmamızda gruplar arasında doğum yeri bakımından
istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Diskinezi grubundaki hastaların
%68,0’ının, kontrol grubundaki hastaların da %53,3’ünün yurtiçi göç yaşadığı
saptandı.
Alkol ve madde kötüye kullanımının geç diskinezi yatkınlığını arttırdığı
rapor edilmiş; ancak alkolün, kendisinin de istem dışı hareketlerin gelişimi ile
ilişkili olması ve bozulmuş ilaç uyumuna yol açması gibi faktörlerin
üzerinden etkili olabileceği tartışılmıştır (111). Yeni çalışmalar alkol ve
madde kötüye kullanımının geç diskinezi riskini üç kat arttırdığını, bunlarda
spontan diskinezi prevalansının da artmış olduğunu göstermiştir. Bu
maddelerin nörotoksik etkilerinin geç diskineziye duyarlılığı arttırabileceği
düşünülmektedir (94,112). Çalışmamızda gruplar arasında sigara, alkol ve
madde kullanım öyküsü bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu.
Ailesel psikiyatrik hastalık varlığının geç diskinezi için risk faktörü
olduğunu bildiren yayınların yanında, şizofreni veya şizoafektif hastalığın
ailesel varlığının geç diskinezi için risk faktörü sayılamayacağını bildiren
çalışma sonuçları da yayınlanmıştır (107,108). Aile öyküsünde geç diskinezi
varlığı ise birçok araştırmada risk faktörü olarak bildirilmiştir (107,108).
Çalışmamızda da ailede psikiyatrik hastalık ve demans öyküsü bakımından
istatistiksel olarak anlamlı saptandı; geç diskinezi hastalarının %56’ının,
kontrol grubu hastalarının %36,7’sinin ailelerinde psikiyatrik hastalık öyküsü
vardı. Geç diskinezi grubundaki hastaların %96,0’sının ailelerinde geç
diskinezi öyküsü bulunmadığı görüldü.
68
Diyabetikler hem geç diskinezi, hem de spontan diskinezi için artmış risk
taşırlar. Özellikle yaşlı diyabetikler için diyabetik olmayanlara kıyasla 2-3 kat
fazla bir risk oranı bildirilmiş, bu durumu açıklamak için beyin insulin
rezistansı ve oksiradikal aracılı mikrovasküler anormallikler arasında ilişki
olduğu ileri sürülmüştür (113). Çalışmamızda gruplar arasında metabolik
hastalık (DM) öyküsü açısından istatistiksel olarak anlamlı fark vardı.
Bununla birlikte, diskinezi grubundaki hastaların, sadece %16’sının DM
hastalığı bildirmesine karşılık, açlık kan şekeri düzeylerinin, kontrol grubuna
göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha yüksek olduğu saptandı. DM
tanısı için yeterli olmasa da, bu bulgu ve diskinezi grubunda obez hasta
oranının %36, kontrol grubunda ise sadece %10 olması ve obezite yönünden
iki grup arasında istatistiksel açısından anlamlı fark bulunması; DM
varlığıboznın yanında bozulmuş glikoz toleransı ve insülin direncinin de geç
diskinezi için risk faktörü olabileceği hakkındaki görüşleri desteklemektedir.
Çalışmalarda
organik beyin hastalığının geç diskineziye yatkınlığı
arttırıcı bir faktör olmadığı sonucuna varılmıştır (87). Çalışmamızda da
gruplar arasında mental retardasyon, organik hastalık, kafa travması, epilepsi,
migren, CVA öyküsü öyküsü açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu.
Yapılan çalışmalarda işlevselliği daha iyi olan hastalarda nöroleptik
tedavisi boyunca ve tedavi bırakıldığında daha düşük şiddette hareket
bozukluğu gözlendiği şeklindeki sonuçlar elde edilmiş; evli ve tam gün
çalıştığı bir işi olan hastalarda geç diskinezi oranlarının daha düşük olmasının,
sosyal işlevselliği iyi olan hastaların düşük geç diskinezi riski taşımasına bağlı
olduğu öne sürülmüştür. (16,109,110). Çalışmamızda diskinezi grubundaki
çalışmayan hastaların oranı %84,0;
diskinezi
kontrol grubunda ise %53,3 idi ve
grubundaki çalışmayan hastaların oranı kontrol grubuna göre
istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı. Kontrol grubundaki
hastaların %36,7’sinin düzenli çalışmasına karşın, geç diskinezi grubunda bu
oran sadece %4 idi. Kontrol grubundaki öğrenim düzeyi diskinezi grubuna
göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı. Gruplar arasında
69
medeni durum bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.
Şizofreninin geç diskinezi riskini arttırdığı öne sürülmüş; şizofrenideki
spontan diskineziler ve geç diskinezi arasındaki benzerlik, şizofreninin bir risk
faktörü olduğuna dair delil olarak kabul edilmiş, fakat bu ispatlanamamıştır.
Bunun tersi, şizofreninin riski azalttığı da iddia edilmiş; afektif ve şizoafektif
bozukluklar için %26'lık, şizofreni için %18'lik
insidens bildirilmiştir.
Şizofreni hastaları ile karşılaştırmalı veriler elde edilen bir çalışmada, geç
diskinezi prevalansı, bipolar bozukluğu olan hastalarda %42, şizofreni
hastalarında ise %25 olarak bulunmuştur. Şizofreni ve eşzamanlı depresyonu
ya da şizoaffektif bozukluğu olan hastalarda, sıklıkla nöroleptiklerle uzun
süreli tedavileri gerektiğinden, daha yüksek oranda geç diskinezi görüldüğü
de belirtilmiştir (1,16,124,125,127). Çalışmamızda gruplar arasında I.eksen
tanıları yönünden istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Tanı dağılımlarına
bakıldığında diskinezi grubundaki hastaların %30’unun şizofreni, %18’inin
bipolar bozukluk, %12’sinin sanrılı bozukluk, %12’sinin de BTA psikotik
bozukluk; kontrol grubundaki hastaların da %36,7sinin bipolar bozukluk,
%23,3’ünün şizofreni ve %20,0’ının BTA psikotik bozukluk tanılarıyla
izlendiği görüldü. Diskinezi grubundaki hastaların %82,0’sinde, kontrol
grubundakilerin %80,0’ninde affektif semptom öyküsü vardı ve gruplar
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu.
Yüksek doz nöroleptik tedavi, düşük doz nöroleptik tedaviye göre daha
fazla geç diskinezi riskine sahiptir (16,135). Uzun süreli nöroleptik ilaç
kullanımı da önemli risk faktörüdür (94,136). Buna karşın nöroleptik kan
düzeyleri ve geç diskinezinin ortaya çıkışı arasındaki ilişkiyi araştıran veriler
tutarsızdır (77). Nöroleptiklerin plazma düzeylerinin bireyler arasında
değişkenlik gösterdiği bilinmektedir. Bunun
açıklaması hepatik sitokrom
sistemlerindeki genotip ekpresyonlarının çeşitliliğidir. Geç diskinezili
hastaların nöroleptikleri daha yavaş metabolize ettikleri, nöroleptiklerin bu
hastaların kanında daha uzun süre ve daha yüksek konsantrasyonda kaldığı
bildirilmiş; ancak yüksek plazma ilaç seviyeleri yada P450 sisteminin
70
değişkenliği ve geç diskinezinin gelişme olasılığı arasında net bir ilişki
kanıtlanamamıştır (116,117). Tipik nöroleptiklerden birinin diğerinden farklı
geç diskinezi riski taşıdığı konusunda inandırıcı bir kanıt yoktur. Depo
nöroleptiklerin geç diskineziye yol açma riskinin daha yüksek olduğu
konusunda da deneysel kanıt bulunmamaktadır (77). Atipik nöroleptikler geç
diskinezi riskini oldukça azaltmışlardır; bunlar arasında en çok geç
diskineziye yol açtığı bildirilenler risperidon ve olanzapindir. Klozapin geç
diskinezi açısından en güvenli ilaçtır. Hatta geç diskinezinin remisyona
girmesine yol açtığı düşünülmekte ve tedavide önerilmektedir (141).
Çalışmamızda diskinezi grubundaki hastaların, geç diskinezi ortaya çıktığında
kullanılan nöroleptik ilaç ve potensi açısından özelliklerine bakıldığında, geç
diskinezi ortaya çıktığında %71,9’unun tipik nöroleptik kullandığı, tipik
nöroleptik ilaç kullanan hastaların %56,3’ünün tedavisinde de, tek ilaç olarak
veya düşük potensli nöroleptikle kombine olarak, yüksek potensli nöroleptik
ilacın bulunduğu saptandı. Hastalık başlama şekli diskinezi grubunun
%46,0’sında, kontrol grubunun ise %20,0’nde akut idi, ve bu açıdan
aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı. Diskinezi grubunda geç
diskinezi süresinin ortalama 25,6 ay olduğu ve geç diskinezi ortaya çıktığı
dönemde kullanılan nöroleptik ilaç dozunun ortalama 650,6 mg/gün
(klorpromazin eşdeğeri) olduğu tespit edildi. Gruplar arasında hastaların
öncelikli psikotropik medikasyonları ve kullandıkları nöroleptik ilacın potensi
açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Hastaların depo nöroleptik
kullanım öyküsü açısından istatistiksel olarak anlamlı fark olmasına rağmen
tercih edilen depo nöroleptik ilaç açısından gruplar arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark yoktu. Diskinezi grubunda ilk depo nöroleptik ilaç
kullanım yaşı ortalaması 38,2, kontrol grubundaki ise 27,7 idi ve iki grup
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı. Psikiyatrik hastalığın şiddeti
ve bununla ilişkili olabilecek hastaneye yatış sayısının fazlalığı, yüksek doz
nöroleptik ilaç kullanımı ve nöroleptik birikim dozunun yüksekliğine yol
açarak geç diskinezi riskini arttırabilir (137). Eski çalışmalarda, nöroleptik
71
ilaç tatilleri de geç diskinezi için risk faktörü olarak bildirilmiş, daha yeni
çalışmalarda ise geç diskinezi riskinin, ikiden fazla tedavi aralıklı hastalarda,
iki ya da daha az tedavi aralığı olanlardan 3 kat daha fazla olduğu, birikim
dozunun yalnızca nöroleptik tedavinin ilk birkaç yılında risk faktörü olarak
önemli olduğu bildirilmiştir (99,138,140). Bununla birlikte yeni çalışmaların
bulguları altında, toplam nöroleptik yükü bir risk faktörü olarak kabul
edilmekte ve bu en aza indirilmeye çalışılmaktadır: Uzunlamasına çalışmalar,
aralıklı kullanımda sürenin ilerlemesiyle birlikte yeni vakalar eklenirken
prevalansın arttığını, ancak 5 yıllık kullanımdan sonra bir platoya
ulaşılabileceğini, bundan sonra yeni vakalar ortaya çıkmaya devam etse bile
diğerleri remisyona girdiğinden, genel prevalansın ilk 5 yıldan sonra kesintisiz
tedaviye oranla belirgin olarak yükselmediğini göstermektedirler. Aralıklı
tedavinin geç diskinezi insidansını azalttığı ve ayrıca, düşük doz nöroleptik
tedavisi ve düşük birikim dozu altında oluşan geç diskinezinin remisyona
girme şansının daha yüksek olduğu kabul edilmektedir (5,96,130). Buna
karşılık, çalışmamızda, hastaların kullandıkları ilk ve son nöroleptik ilaç
dozları karşılaştırıldığında iki grup arasında istatistiksel açıdan fark yoktu.
Hastaların toplam nöröleptik ilaç kullanım süresi, hastaneye yatış sayısı
ortalama değerleri, düzenli ilaç kullanımı ve nöroleptik ilaç tatili açısından
özellikleri karşılaştırıldığında da gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir fark yoktu. İstatistiksel olarak anlamlı fark olmamasına rağmen, diskinezi
grubundaki
hastaların
%60’ının,
kontrol
grubundaki
hastaların
ise
%43,3’ünün 10 yıldan daha uzun süredir nöroleptik kullandığı ve kontrol
grubundaki hastaların ilaç kullanımlarının daha düzenli olduğu saptandı.
Yapılan çalışmalarda hastaların ilk nöroleptik maruziyetindeki yaşının
geç diskinezi gelişimine etkisinin olmadığı bildirilmiş, buna karşın, erken
başlangıçlı hastalıkların geç diskinezi riskini arttırdığı öne sürülmüştür
(16,133). Bununla birlikte hastalık başlama yaşı ile nöroleptik maruziyeti
yaşının yakın olduğu ve nöroleptik ilaç kullanımı süresinin, toplam nöroleptik
maruziyet dozunun ve yaşın standardize edilmediği çalışmamızdakilere
72
benzer gruplarda bu durumlarla ilgili riski belirlemek mümkün değildir.
Öyleki çalışmamızda, hastalığın başlangıç yaşının 35 yaş ve üstü olma oranı
kontrol grubunda %6,7 iken, diskinezi grubunda ise %28 idi ve iki grup
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı. Bu geç hastalık başlangıcı ile
geç diskinezi arasında bir ilişki varlığını işaret ediyor gibi görünsede, hastalar
psikiyatrik hastalıklarının süreleri açısından karşılaştırıldığında; kontrol grubu
hastalarının %53,3’ünde 1 yıldan kısa ve 1-5 yıl arasında hastalık öyküsü
varken, bu oran diskinezi grubunda %36 idi; istatistiksel olarak anlamlı
olmamasına rağmen, diskinezi grubundaki hastaların %24,0’ünde, kontrol
grubundaki hastaların ise sadece %6,7’sinde 20-30 yıllık hastalık öyküsü
vardı; diskinezi grubunda yaş ortalaması 50,5 iken kontrol grubunda ortalama
yaş 37 idi.
Hastalar, psikiyatrik hastalıklarının olası belirtilerinin başlamasından
doktor başvurularına kadar geçen süre bakımından değerlendirildiklerinde;
kontrol
grubundaki
başlamasından
hastaların
%76,7’sinin
hastalık
belirtilerinin
sonraki ilk 6 ay içinde doktora başvurdukları saptandı.
Kontrol grubundaki hastaların %10’unda bu süre 1 yıldan daha uzunken, bu
oran diskinezi grubunda %44,9 olarak bulundu ve aralarında istatistiksel
olarak anlamlı fark vardı. Her iki gruptaki hastaların ilk başvuru şekilleri
benzerdi ve kontrol grubundaki hastaların %80’ni, diskinezi grubundaki
hastaların da %76’sı
yakınlarının isteği üzerine doktora başvurmuşlardı.
Kontrol grubundaki hastaların istatiksel olarak anlamlı derecede yüksek
eğitim düzeyi ve yüksek çalışma oranı, daha erken doktor başvurusunun
nedeni olarak görülebileceği gibi, sonuç olarak, kontrol grubundaki hastaların
daha hafif psikiyatrik hastalık düzeylerinde nöroleptik tedaviye başlama
imkanına ulaştıkları ve bunun da daha düşük dozda ve potenste nöroleptik
kullanımına ve paradoksal olarak düşük nöroleptik birikim dozuna yol açtığı
söylenebilir. Ayrıca hastalık başlama şekli olarak diskinezi grubunun
%46,0’sında, kontrol grubunun ise %20,0’nde akut başlangıç tespit edilmesi
ve bu açıdan aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark olması da diskinezi
73
grubundaki hastalarda daha yüksek dozda ve potenste nöroleptik kullanımına
ve daha yüksek nöroleptik birikim dozuna yol açtığı söylenebilir.
Nöroleptiklere bağlı akut ekstrapiramidal yan etki gelişimine yatkın olan
hastaların, geç diskinezi için de yüksek risk taşıdıkları belirtilmiştir. Geç
diskenizinin ilaca bağlı parkinsonizm ve akatizi ile ortak birlikteliklerinin
sıklığı, aynı risk faktörlerine bağlı olmalarıyla açıklanmıştır (118).
Bradikinezinin ve özellikle akatizinin olmasının
geç diskinezi riskini
arttırdığı; akatizisi olmayan yaşlı hastalarda geç diskinezi oranı yaklaşık %26
iken, akatizisi olanlarda bu oranın %71’e çıktığı bildirilmiştir (96).
Çalışmamızda da diskinezi grubundaki hastaların %60’ında, kontrol
grubundaki hastaların ise %36,7’nda akut dönemde (ilk 31 gün) EPS öyküsü
saptandı; iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı. Ayrıca,
diskinezi grubunda akatizi öyküsü %72,3 iken, kontrol grubunda ise %43,3 idi
ve iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı.
EKT, insulin koma tedavisi ve lökotomi gibi fiziksel tedavilerin geç
diskineziye yatkınlığı arttırıcı bir faktör olup olmadığı hakkında yapılan
çalışmalarda bunlardan hiçbirinin yatkınlık için bir temel teşkil etmediği
sonucuna varılmıştır (87). Çalışmamızda diskinezi grubundaki hastaların
%52’sinde, kontrol grubundakilerin %46,7’sinde EKT öyküsü vardı, gruplar
arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Antikolinerjiklerin latent geç diskineziyi manifest hale getirdiği ve geç
diskineziyi
alevlendirdiği
bilinmektedir
(77).
Antikolinerjiklerin
geç
diskineziye yol açmayıp, var olanın şiddetini arttırdığını öne süren
araştırmacıların sonuçları tutarlıdır (140). Lityum kullanımının süresi artmış
geç diskinezi riski ile ilişkili bulunmuştur (144). Çalışmamızda gruplar
arasında hastaların nöröleptik ilaçlara ek olarak kullandıkları psikotropik
ilaçlar (antikolinerjik, antiepileptik, benzodiazepin, antidepresan) bakımından
istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu.
74
Geç diskinezi gelişen ve gelişmeyen hastaların bilişsel islevleri arasında
fark bulunamamış; ancak geç diskinezi gelişen hastalarda istemsiz
hareketlerin ortaya çıkışından sonraki zamanda bilişsel işlevlerde seçici bir
bozulma gözlendiği bildirilmiştir (132). Çalışmamızda da, kontrol grubunda
elde edilen Mini Mental Test ortalama değerleri diskinezi grubuna göre
istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı.
Metodolojik açıdan hareket bozuklukları ile ilgili epidemiyolojik
çalışmalarda yeni olguların taranmasında uzunlamasına kriterlerin kullanımı,
risk altındaki olguların periyodik muayenesi, çalışmadan çıkartma için
analitik kontrolün uygulanması ve izlem sırasındaki nöroleptik maruziyet
değişikliklerinin uygun yöntemler kullanılarak değerlendirilmesi önemlidir.
İdeal olarak çalışmalar randomize ve çift kör olmalı, 1 yıldan uzun sürmeli,
AIMS’i veya Extrapyramidal Symptom Rating Scale’i kullanarak en azından
her 3 ayda bir geç diskinezi varlığı belirlenmeli ve çalışmaların son
noktasında ilk defa geç diskinezi kriterlerini yerine getiren hastaların ek bir
değerlendirilmesi yapılmalıdır. Geç diskinezinin risk ve sonuçları konusunda
olayların zamansal sıralamasının kurulmasını da büyük öneme sahiptir; geç
diskinezi gelişenler istemsiz hareketlerin ortaya çıkışından sonraki zamanda
bilişsel işlevlerde bozulma göstermişlerdir (8).
Ne yazık ki, geç diskinezi oluşumunda yer alan mekanizmalar çok az
anlaşılmıştır ve tedaviler büyük oranda yetersiz kalmıştır. Geç diskinezi
sıklığı ve olası sonuçları, özellikle birçok hastanın uzun dönem nöroleptik
tedaviye gereksinim duyduğu düşünüldüğünde, belirgin olarak üzüntü
vericidir. Bireysel olgularda risk/yarar tahmini hakkındaki
literatür
tartışmalıdır. Nöroleptik tedavisi gerektiren şizofreni ve diğer hastalıkları
tedavi edenlerin bu durumu önleme ve bu durumu ve sekelini kontrol etme
imkanları azdır. Buna karşılık çalışmamızda kontrol grubundaki hastaların
%100’ünün, diskinezi grubundaki hastaların ise %94’ünün ilaç yan etkileri
hakkında doktorlar tarafından bilgilendirilmediği öğrenildi.
75
Çoğu çalışmamızda da gösterildiği gibi ilerlemiş yaş, ırk, aile öyküsünde
geç diskinezi varlığı, alkol ve madde kötüye kullanımı, diyabet, fenilketonüri,
hipokalsemi gibi metabolik hastalıklar, affektif bozuklukların varlığı
(özellikle depresyon), negatif belirtiler, bilişsel bozukluk, nörolojik defisitler,
mental retardasyon, demans, şizofrenlerde ailevi duygudurum bozukluğu
öyküsü, hastaneye yatış sayısı, hastanın ilk nöroleptik maruziyet yaşı, erken
başlangıçlı hastalıklar, nöroleptiklere bağlı akut ekstrapiramidal yan etki
gelişimi, akatizi, ince tremor, yüksek doz nöroleptik tedavi, uzun süreli
nöroleptik ilaç kullanımı, toplam nöroleptik maruziyet dozu, nöroleptik ilaç
tatilleri, lityum kullanımının süresi, antipsikotik ilacın potensi, günlük doz,
kümülatif doz, nöroleptiklerin plazma düzeyi yüksekliği gibi faktörler artmış
geç diskinezi riski ile ilişkili bulunmuştur. Bununla birlikte çoğu zaman
riskler tahmin edilmez; fakat tedavi pratiğinde riskleri minimize etmek
gerekir. Riskten kaçınmak için önerilenler ne yazık ki az veya çok sezgiseldir.
Bununla birlikte özellikle yaşlı ve ilk defa nöroleptik tedavi alan hastalarda
akut/subakut EPS çıkarma ihtimali olan yüksek potensli ilaçlardan ve yüksek
dozdan kaçınmak, yine yaşlı hastalarda nöroleptik ve SSRI antidepresanların
kombine
kullanılmamasına
dikkat
etmek
çok
uygun
olur.
Alkol
bağımlılarının tedavisi ve diabetiklerin şeker regulasyonu önemlidir.
Uzun yıllardır nöroleptik tedavinin sürdürüldüğü ayaktan takipli
hastalarda geç diskinezi riskini azaltmak için dozun düşürülmesi gerektiği
konusunda görüş birliği vardır. Tipik nöroleptiklerle karşılaştırıldığında atipik
nöroleptiklerin düşük geç diskinezi riskine sahip oldukları ortadadır ve genç
hastaların tedavilerine atipik nöroleptiklerle başlanması ve kronik hastalarda
atipik nöroleptiklere geçilmesi önerilmektedir. Bununla birlikte atipik
nöroleptiklerle ilişkilendirilen daha düşük akut ve kronik ekstrapiramidal yan
etki riski, özellikle kilo alımı, hiperglisemi ve dislipidemi gibi belirgin olarak
daha sık oluşabilen diğer potansiyel yan etkilere karşı da ölçülüp biçilmelidir.
76
SONUÇLAR
• Geç diskinezi tanısı almış hasta grubunda yaş ortalaması 50,5, kontrol
grubunda ise 37,0 idi. Diskinezi grubunda yaş ortalaması istatistiksel
olarak anlamlı derecede daha yüksekti (p<0.001).
• Kontrol grubunda erkek hasta oranı, diskinezi grubuna göre anlamlı
derecede daha fazla olmasına rağmen (p<0.05), polikliniğimizin
özelliği olarak başvuran hastaların çoğunluğunun erkek olması
nedeniyle cinsiyet değişkeni değerlendirilmeye alınmadı.
• Geç diskinezi grubunda çalışmayan hastaların oranı %84,0; kontrol
grubunda ise %53,3 idi. Geç diskinezi grubundaki çalışmayan
hastaların oranı kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı
derecede daha fazlaydı (p<0.001).
• Kontrol grubundaki hastaların %36,7’sinin düzenli çalışmasına karşın,
geç diskinezi grubunda bu oranın sadece %4 idi ve kontrol grubunda
düzenli çalışan hasta oranı diskinezi grubuna göre anlamlı derecede
daha yüksekti (p<0.001).
• Diskinezi grubunda emekli oranı Kontrol grubuna göre anlamlı
derecede daha yüksekti (p<0.001).
• Kontrol grubundaki hastaların öğrenim düzeyi diskinezi grubuna göre
istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı (p<0.05).
• Diskinezi grubunda hastalık başlama yaşının 35 yaş ve üstü olma
oranı kontrol grubunda %6,7 iken, diskinezi grubunda ise %28 idi;
hastalık başlama yaşının 35 yaş ve üstü olma oranı açısından iki grup
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p<0.05).
•
Diskinezi grubundaki hastaların %24,0’ünde, kontrol grubundaki
hastaların ise sadece %6,7’sinde 20-30 yıllık hastalık öyküsü vardı, bu
fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.05).
77
• Hastalık başlama şekli diskinezi grubunun %46,0’sında, kontrol
grubunun ise %20,0’nde akut idi, ve bu açıdan aralarında istatistiksel
olarak anlamlı fark saptandı (p<0.05).
• İki grup arasında hastaların doktora başvuru için geçirdikleri zaman
karşılaştırıldığında, kontrol grubundaki hastaların %10,0’luk kısmına
karşın diskinezi grubundaki hastaların %44,9’unda bu süre 1 yıldan
daha uzundu ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı
(p<0.01). Kontrol grubundaki hastaların %76,7’sinin ilk 6 ay içinde
doktora başvurdukları saptandı.
• Diskinezi grubunda ilk nöroleptik ilaç kullanım yaşının 35 yaş ve
üzerinde olma oranı, kontrol grubuna göre anlamlı oranda daha
fazlaydı (p<0.01). Bu oran kontrol grubunda %6,7, diskinezi
grubunda ise %40,0 idi.
• Hastalar
depo
nöroleptik
kullanım
öyküsü
açısından
karşılaştırıldıklarında diskinezi grubunda depo nöroleptik kullanım
öyküsü kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede
daha fazlaydı (p<0.001).
• Ailede psikiyatrik hastalık öyküsü kontrol grubuna oranla diskinezi
grubunda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla idi (p<0.05).
•
Diskinezi grubunda ilk depo nöroleptik ilaç kullanım yaşı ortalaması
38,2, kontrol grubundaki ise 27,7 idi ve iki grup arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark vardı (p<0.05).
• Diskinezi grubunda obez hasta oranı %36,0 iken, kontrol grubunda bu
oran sadece %10,0 idi. Obezite yönünden iki grup arasında
istatistiksel açısından anlamlı fark vardı (p<0.05). Kontrol grubundaki
hastaların %50’sinin normal BMI’ne sahip oldukları tespit edildi.
Zayıf ve morbid obez hasta ise her iki grupta da yoktu.
78
• Diskinezi grubunda mental retardasyon, CVA ve DM öyküsü kontrol
grubuna göre anlamlı derecede daha fazla saptandı ( p<0.05).
• Yapılan AKŞ düzeyi ölçümleri sonrasında diskinezi grubundaki AKŞ
yüksekliğinin kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı
derecede daha fazla olduğu saptandı (p<0.01).
• Diskinezi grubundaki hastaların %60,0’ında, kontrol grubundaki
hastaların ise %36,7’nda akut dönemde (ilk 31 gün) EPS öyküsü
vardı; iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak da anlamlı idi
(p<0.05).
• Diskinezi grubundaki hastaların %72,3’ünde, kontrol grubundaki
hastaların ise %43,3’ünde akatizi öyküsü vardı. Diskinezi grubunda
akatizi öyküsü istatistiksel olarak anlamlı oranda daha fazlaydı
(p<0.01).
•
Kontrol grubunda Mini Mental Test ortalama değerleri diskinezi
grubuna göre anlamlı derecede daha fazlaydı (p<0.001).
79
ÖZET
Giriş: Geç diskinezi, nöroleptik ilaç kullanımı sonrasında ortaya çıkan,
dilde, çenede, gövdede, kol ve bacaklarda gözlenen diskinetik hareketlerle
belirli nöromüskuler bir sendromdur. Geç diskinezinin patogenezi ile ilgili
tam bir görüş birliği yoktur. Bu sık ve ciddi yan etkinin kesin, etkin ve güvenli
bir tedavisi bulunmadığından tedavisinde temel yaklaşım korunmadır. Bu
amaçla öncelikle risk faktörlerinin belirlenmesi çok önemlidir.
Metod: Geç diskinezi gelişimindeki risk faktörlerini belirlemek
amacıyla, ayaktan takip edilen nöroleptik kullanan psikiyatrik hastalardan, geç
diskinezi tanısı almış 50 hasta ile geç diskinezi belirtileri göstermeyen 30
hastadan iki grup oluşturularak sosyodemografik ve klinik özellikleri,
çalışmacı tarafından oluşturulmuş bir form ile ayrıntılı olarak sorgulanarak
değerlendirildi. Diskinetik hareketlerin varlığı ve şiddetinin tespiti için AIMS
testi kullanıldı. Standardize Mini Mental Test ile hastaların bilişsel yetileri
değerlendirildi. Hemogram, kan biyokimyası, hepatit ve HIV antikor
analizleri ile tiroid hormon tetkikleri yapıldı ve hastaların boy ve kiloları
ölçülerek BMI’ları hesaplandı. Sonuçlar diskinezi ve kontrol gruplarında
SPSS for Windows 10.0 istatistik paket programı kullanılarak student's t testi,
Mann Whitney U testi, ki-kare ve Fisher exact testleri ile karşılaştırıldı;
p<0.05 anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Diskinezi grubunda yaş ortalaması istatistiksel olarak
anlamlı derecede daha yüksekti (p<0.001). Diskinezi grubundaki çalışmayan
hastaların oranı kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede
daha fazlaydı (p<0.001). Kontrol grubundaki hastaların öğrenim düzeyi
diskinezi grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı
80
(p<0.05). Diskinezi grubundaki hastaların %24’ünde, kontrol grubundaki
hastaların ise sadece %6,7’sinde 20-30 yıllık hastalık öyküsü vardı, bu fark
istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.05). Hastalık başlama şekli diskinezi
grubunun %46’sında, kontrol grubunun ise %20’nde akut idi ve bu açıdan
aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0.05). Kontrol
grubundaki hastaların %76,7’sinin ilk 6 ay içinde doktora başvurdukları
saptandı; diskinezi grubundaki hastaların %44,9’unda bu süre 1 yıldan daha
uzundu ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı (p<0.01).
Diskinezi grubunda depo nöroleptik kullanım öyküsü kontrol grubuna göre
istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazlaydı (p<0.001). Diskinezi
grubunda ilk depo nöroleptik ilaç kullanım yaşı ortalaması 38,2, kontrol
grubundaki ise 27,7 idi ve iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark
vardı (p<0.05). Diskinezi grubunda DM öyküsü kontrol grubuna göre anlamlı
derecede daha fazla saptandı (p<0.05). AKŞ’nin diskinezi grubundaki
hastalarda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha
yüksek olduğu saptandı (p<0.01). Diskinezi grubunda obez hasta oranı %36,0
iken, kontrol grubunda bu oran sadece %10,0 idi. Ailede psikiyatrik hastalık
öyküsü kontrol grubuna oranla diskinezi grubunda istatistiksel olarak anlamlı
derecede daha fazla idi (p<0.05). Diskinezi grubundaki hastaların %60’ında,
kontrol grubundaki hastaların ise %36,7’nda akut dönemde (ilk 31 gün) EPS
öyküsü vardı; iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak da anlamlı idi
(p<0.05).Diskinezi grubundaki hastaların %72,3’ünde, kontrol grubundaki
hastaların ise %43,3’ünde akatizi öyküsü vardı (p<0.01).Kontrol grubunda
Mini Mental Test ortalama değerleri diskinezi grubuna göre anlamlı derecede
daha fazlaydı (p<0.001).
81
Sonuç: İlerlemiş yaş, uzun psikiyatrik hastalık ve nöroleptik tedavi
öyküsü, ailede psikiyatrik hastalık öyküsü, DM ve yüksek kan şekeri
düzeyleri ile obezite varlığı, nöroleptiklere bağlı akut ekstrapiramidal yan etki
gelişimi öyküsü geç diskinezi için risk faktörleridir. Hastalığın akut
başlangıcı, hastalık başlangıcı ile tedavi arasında geçen sürenin uzunluğu,
depo ilaç kullanımı; toplam nöroleptik maruziyet dozunu arttırarak geç
diskinezi oluşumuna etkide bulunabilirler. Geç diskinezi sonucu bilişsel ve
işlevsel bozukluklar gelişebileceği gibi bu bozuklukların yol açabileceği
tedavi uyumsuzluğu da geç diskinezi gelişimine etki edebilir. Aynı şekilde
öğrenim durumu, tedaviye uyumu etkileyerek, geç diskinezi gelişiminde etkili
olabilir. Yaşlı, diabetik, obez, uzun süredir nöroleptik kullanan ve akut EPS
gelişmiş hastalarda geç diskinezi gelişimi açısından dikkatli olunmalıdır.
82
SUMMARY:
Introduction: Tardive dyskinesia is a neuromusculer syndrome
characterized with dyskinetic movements in tongue, mandibula, trunk, upper
and lower extremities after neuroleptic drug therapies.
The pathogenesis of
tardive dyskinesia is unclear. This common and serious side effect can not be
treated properly so the main treatment is protection. To determine the risk
factors is so important.
Method: To determine the risk factors for development of tardive
dyskinesia, 30 patients without tardive dyskinesia and 50 patients tardive
dyskinesia were formed the 2 groups. Patients were using neuroleptics and
analyzed for sociodemografic and clinical charesteristics. To detect occurens
and severity of dyskinetic movements AIMS test was used. Standardized Mini
Mental State Examination was used for cognitive functions. CBC, blood
biochemistry, Hepatitis, HIV anticors, thyroid function tests were done and
BMI were calculated for each patient. Results were calculated with SSPS for
Windows 10.0 statistical program and student’s test, Mann Whitney U test, kisquare test, fischer exact test. P<0,005 accepted as meaningfull satistically.
Findings: Mean age was statistically higher in dyskinesia group.
(p<0,001). Unworking patients in dyskinesia group were statistically higher
when compared with control group. (p<0,001). Education level of patients in
control group was higher than dyskinesia group patient’s. Duration of illness
was 20-30 years in 24 % of dyskinesia group and 6-7 % in control group ant
dis difference was statistically meaningfull. The first presentation of illness
was acute in 46 % of dyskinesia group and 20 % of control group. This rates
were also statistically meaningfull. It was detected that 76,7% of control
group patients were admitted to a doctor in first 6 month’s of illness. This
83
time was 1 year in 44,9 % of dyskinesia group. When compared to control
group, the usage of storage neuroleptics was statictically higher in dyskinesia
group. The average age for first neuroleptic usage was 38,2 in dyskinesia
group and 27,7 in control group with statictically meaning full difference .
The history of DM was statistically in dyskinesia group. Testing blood
glucose level was also higher in dyskinesia group. Obesity was detected in
36% of dyskinesia group and 10% of control group. Family history of
pysichiatric illness was higher in dyscinesia group, compered to control
group. The history of EPS in acute period (first 31 days) was detected in 60%
of dyskinesia group and 36,7 % in control group. There was a statistically
difference between 2 groups. Acatizi was detected in 72,3 %of dyskinesia and
43,3 %of control group. The average of mini mental test was higher in
control group when compared to dyskinesia group.
Results: Old age, the long duration of psychiatric illnes, history of
neuroleptic therapy, family history of psychiatric illness, DM, high levels of
glucose, obesity history of acute extrapyramidal side effects due to
neuroleptic usage were all risk factors for late dyskinesia. Acute onset of
illness the long duration in between onset of illness and therapy, storage
medication usage increase neuroleptic effect on patient. So it may cause late
dyskinesia development. Late dyskinesia may cause cognitive and functional
distruptions and these problems may cause develepment of late dyskinesia
with therapy incondinanse. At the same time, educational status with therapy
incordinans may cause late dyskinesia development. It should be carefull for
late diskinesia in patients with older, diabetic, obesity long term neuroleptic
usage acute EPS.
84
KAYNAKLAR
1. Ceylan, M E. Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri: Şizofreni-II. 1.
cilt 3. baskı, İstanbul,2005, s 1135-1160.
2. Faurbye A, Rasch PJ, Bender Peterson P, Brandenborg G, Pakkengerg H.
Neurological symptoms in the pharmacotherapy of psychoses. Acta Psychiatrica
Scandinavica 1964; 40:10- 26.
3. Schooler, N.R., and Kane, J.M. Research diagnoses for tardive dyskinesia.
Archives of General Psychiatry 1982;39:486-487.
4. Yassa R & Jeste DV. Gender differences in tardive dyskinesia: a critical review of
the literature. Schizophrenia Bulletin 1992; 18:701- 715.
5. Woerner M, Kane 1M, Liebennan J et a1. The prevalence of tardive dyskinesia.
Journal of Clinical Psychophannacology 1991; 11:34- 42.
6. Gardos G, Cole JO. Overview: public health issues in tardive dyskinesia. Am J
Psychiatry 1980;137:776-781.
7. Glazer WM, Morgenstern H, Doucette JT: Predicting the longterm risk of tardive
dyskinesia in outpatients maintained on neuroleptic medications: J Clin Psychiatry
1993; 54:133-139.
8. Chouinard G, Annable L, Mercier P, Ross-Chouinard A: A five year follow-up
study of tardive dyskinesia. Psychopharmacol Bull 1986; 22:259-263.
9. Kane JM, Woerner M, Weinhold P, Wegner J, Kinon B, Borenstein M: Incidence
of tardive dyskinesia: five-year data from a prospective study. Psychopharmacol
Bull 1984; 20:387-389.
10. Gibson AC. Incidence of tardive dyskinesia in patient receiving depot neuroleptic
injection. Acta Psychiatr Scand 1981 ;63:111-116.
11. Kane JM, Woerner M, Weinhold P, et al. A prospective study of tardive dyskinesia
development: preliminary results. J Clin Psychophamacol 1982;2: 345-349.
12. Kane JM, Woerner M, Weinhold P, et aI. Incidence of tardive dyskinesia: five-year
data from a prospective study. Psychophamacol Bull 1984;20:387-389.
85
13. Yassa R, Nair V. Incidence of tardive dyslcinesia in an outpatient population.
Psychosomatics 1984;25:479-481.
14. Chouinard G, Annable L, Mercier P, et al. A five-year follow-up study tardive
dyskinesia. Psychopharmacol Bull 1986;22:259-263.
15. Chouinard G, Annable L, Ross-Chouinard A, et al. A 5-year prospective
longitudinal study of tardive dyskinesia: factors predicting appearance of new
cases. J Clin Psychopharmacol 1988;8(4, suppl):21-26.
16. Morgenstern, H., and Glazer, W.M. Identifying risk factors for tardive dyskinesia
among long-term outpatients maintained with neuroleptic medications. Results of
the Yale Tardive Dyskinesia Study. Archives of General Psychiatry 1993; 50:723733.
17. Jeste DV, Caligiuri MP, Paulsen JS, Heaton RK, Lacro JP, Harris MJ, Bailey A,
Fell RL, McAdams LA: Risk of tardive dyskinesia in older patients: a prospective
longitudinal study of 266 outpatients. Arch Gen Psychiatry 1995; 52:756-765.
18. Chakos MH, Alvir JMJ, Woerner MG, et al. Incidence and correlates of tardive
dyskinesia in first episode of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1996;53:313-319.
19. Caligiuri MP, Lacro JP, Rockwell E, et al. Incidence and risk factors for severe
tardive dyskinesia in older patients. Br J Psychiatry 1997; 171: 148-153.
20. Woerner MG, Alvir JMJ, Saltz BL, et al. Prospective study of tardive dyskinesia in
the elderly: rates and risk factors. Am J Psychiatry 1998;155: 1521-1528.
21. Jeste DV, Lacro JP, Palmer B, et al. Incidence of tardive dyskinesia in early stages
of low-dose treatment with typical neuroleptics in older patients. Am J Psychiatry
1999;156:309-311.
22. Glazer WM, Morgenstern H, Pultz JA, Yeung PP, Rak IW: Incidence of persistent
tardive dyskinesia may be lower with quetiapine treatment than previously reported
with typical antipsychotics in patients with psychoses, in Proceedings of the 38th
Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology. Nashville.
Tenn, ACNP, 1999, p 271.
86
23. Rein W, L'Heritier C: Treatment-emergent tardive dyskinesia in the long-term
treatment of schizophrenia: a comparison of amisulpride and haloperidol. J Eur Coli
Neuropsychopharmacol 1999; 9:282-287.
24. Beasley CM, Dellva MA, Tamura RN, Morgenstern H, Glazer WM, Ferguson K,
Tollefson GD: Randomised double-blind comparison of the incidence of tardive
dyskinesia in patients withn schizophrenia during long-term treatment with
olanzapine or haloperidol. Br J Psychiatry 1999; 174:23-30.
25. Jeste DV, Glazer WM, Morgenstern H, Pultz JA, Yeung PP: Rarity of persistent
tardive dyskinesia with quetiapine: treatment of psychotic disorders in the elderly,
in Proceedings of the 38th Annual Meeting of the American College of
Neuropsychopharmacology. Nashville. Tenn, ACNP, 1999, p 142.
26. Jeste DV. Okamoto A, Napolitano J, Kane JM, Martinez RA: Low incidence of
persistent tardive dyskinesia in elderly patients with dementia treated with
risperidone. Am J Psychiatry 2000;157:1150-1155.
27. Davidson M. Harvey PD, Vervarcke J. Gagiano CA. De Hooge JD, Bray G, Dose
M, Barak Y, Haushofer M (Risperidone Working Group): A long-term, multicenter,
open-label study of risperidone in elderly patients with psychosis. Int J Geriatr
Psychiatry 2000; 15:506-514.
28. Sanger TM, Grundy SL, Gibson PJ, Namjoshi MA, Greaney MG, Tohen MF:
Long-term olanzapine therapy in the treatment of bipolar I disorder: an open-label
continuation phase study. J Clin Psychiatry 2001; 62:273-281.
29. Chouinard G, Lasser R, Bossie C, Zhu Y, Gharabawi G: Does a long-acting
atypical antipsychotic offer a low risk of tardive dyskinesia in patients with
schizophrenia? in Proceedings of the 41st Annual Meeting of the American College
of Neuropsychopharmacology. Nashville. Tenn, ACNP, 2002, p 356.
30. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R: A comparison of risperidone and
haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. N Engl J
Med 2002; 346:16-22.
87
31. Turgay A, Binder C, Snyder R, Fisman S: long-term safety and efficacy of
risperidone for the treatment of disruptive behavior disorders in children with
subaverage IQs. Pediatrics 2002; 110(3):34-36
32. Oosthuizen PO., Emsley RA., Maritz JS., Turner JA., and Keyter N.; Incidence of
Tardive Dyskinesia in First-Episode Psychosis Patients Treated With Low-Dose
Haloperidol. J Clin Psychiatry 2003; 64:1075-1080.
33. Jeste DV. Rockwell E, Harris MJ, Lohr JB. Lacro J. Conventional vs. newer
antipsychotics in elderly patients. Am J Geriatr Psychiatry 1999;7(1);70-76.
34. Christoph UC, Stefan L, John MK. The American Journal of Psychiatry
2004;161:414-417.
35. Stahl, S. M., M.D., Ph.D.: Essential Psychopharmacology. Second Edition,
Cambridge University Press, Cambridge, 2000, p 401-422.
36. Casey DE. Tardive dyskinesia: pathophysiology. In: Bloom FE, Kupfer DJ, eds.
Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York, Raven
Press,1995, p1497-1502.
37. Waddington 11, Cross AJ, Gamble SJ, et al. Spontaneous orofacial dyskinesia and
dopaminergic function in rats after 6 months of neuroleptic treatment. Science
1983;220:530-532.
38. Gunne LM, Andersson U, Bondesson U, et al. Spontaneous chewing movements in
rats during acute and chronic antipsychotic drug administration. Pharmacol
Biochem Behav 1986;25:897-901.
39. Johansson P, Casey DE, Gunne LM. Dose-dependent increases in rat spontaneous
chewing rates during long-term administration of haloperidol but not clozapine.
Psychopharmacol Bull 1986;22:1017-1019.
40. Gao X, Sakai K, Tamminga CA. Chronic olanzapine or sertindole treatment results
in reduced oral chewing movements in rats compared to haloperidol.
Neuropsychopharmacology 1998; 19:428-433.
41. Rupniak NMJ, Jenner P, Marsden CD. Cholinergic manipulation of perioral
behavior induced by chronic neuroleptic administration to rats.
Psychopharmacology (Berl) 1983;79:226-230.
88
42. Gunne LM, Haggstrom JE, Sjoquist B. Association with persistent neurolepticinduced dyskinesia of regional changes in brain GABA synthesis. Nature
1984;309:347-349.
43. Crow TJ, Cross AJ, Johnstone EC, et al. Abnormal involuntary movements in
schizophrenia: are they related to the disease process or its treatment? are they
associated with changes in dopamine receptors? J Clin Psychopharmacol
1982;2:336-340.
44. Scatton B. Differential regional development of tolerance to increase in dopamine
turnover upon repeated neuroleptic administration. European Journal of
Pharmacology1977; 46:363 -369.
45. Fibiger HC, Lloyd KG. Neurobiological substrates of tardive dyskinesia: the
GABA hypothesis. Trends Neurosci 1984;7:462-464.
46. Gerlach J & Casey DE. Tardive dyskinesia. Acta Psychiatrica Scandnavica 1988;
77:369- 378.
47. Gunne LM, Haggstrom JE, Sjokvist B. Association with persistent neurolepticinduced dyskinesia of regional changes in the brain GAB A synthesis. Nature 1984;
309:347- 349.
48. Andersson U, Haggstrom JE, Levi ED, Bondessan D, Valverius M, Gunne LM.
Reduced glutamate decarboxylase activity in the subthalamic nucleus in patients
with tardive dyskinesia. Movement Disorders 1989; 4:37- 46.
49. Thaker GK, Tamminga CA, Alphs LA, Lafferman J, Ferraro 'TN, Hare TA. Brain
gamma-aminobutyric acid abnormality in tardive dyskinesia. Archives of General
Psychiatry 1987; 44:522- 529.
50. Thaker GK, Nguyen JA, Tamminga CA. Increased saccadic distractability in
tardive dyskinesia: functional evidence for subcortical GABA dysfunction.
Biological Psychiatry 1988; 1:49- 59.
51. Carlsson M, Carlsson A. Interaction between glutamatergic and monoaminergic
systems within the basal ganglia - implications for schizophrenia and Parkinson's
disease. Trends in Neurosciences 1990; 13:272- 276.
89
52. Tsai G., Goff DC, Chang RW., Flood J., Baer L. and Coyle JT.; Markers of
Glutamatergic Neurotransmission and Oxidative Stress Associated With Tardive
Dyskinesia. Am J Psychiatry 1998; 155:1207-1213.
53. Cadet JL, Lohr 1B. Possible involvement of free radicals in neuroleptic-induced
movement disorders: evidence from treatment of tardive dyskinesia with vitamin E.
Annals of the New York Academy Sciences 1989; 570:178-185.
54. Gunne LM, Andren PE. An animal model for coexisting tardive dyskinesia and
tardive parkinsonism: a glutamate hypothesis for tardive dyskinesia. Clinical
Neuropharmacology 1993; 16:90- 95.
55. Lohr JB, Kuczenski R, Bracha HS, Moir M, Jeste DV. Increased indices of free
radical activity in the cerebrospinal fluid of patients with tardive dyskinesia.
Biological Psychiatry 1990; 28:535- 539.
56. Kropp S. Oxidatif stress during treatment with firs-and second generation
antipsychotics. Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 2005;17:227- 232.
57. Sachdev PS. Drug-induced movement disorders in institutionalized adults with
mental retardation: clinical characteristics and risk factors. Australian and New
Zealand Journal of Psychiatry 1992; 26:242- 248.
58. Egan ME, Apud J, Wyatt RJ. Treatment of tardive dyskinesia. Schizophrenia
Bulletin 1997; 23:583- 609.
59. Lohr JB, Lavori P. Whither vitamin E and tardive dyskinesia? Biological Psychiatry
1998; 43:861- 862.
60. Adler LA, Edson R, Lavori P et al. Long-term treatment effects of vitamin E for
tardive dyskinesia. Biological Psychiatry 1998; 43:868- 872.
61. Gervin M, Browne S, Lane A et a1. Spontaneous abnormal involuntary movements
in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: baseline rate in, a
group of patients from an Irish catchment area. American Journal of Psvchiatrv
1998: 155:1202- 1206.
62. Sachdev PS. The current status of tardive dyskinesia. Australian and New Zealand
Journal of Psychiatry 2000; 34:355-64.
90
63. Aldegunde M, Miguez I, Veira J. Effects of pinealectomy on regional brain
serotonin” metabolism. Intern J Neuroscience 1985; 26:9-13.
64. Sandyk R, Fisher H. The relationship of serotonin metabolism and melatonin
secretion to the pathophysiology of tardive dyskinesia. Intern J Neuroscience 1989;
48:133-136.
65. Sandyk R, Consroe P, Iacono RP L-tryptophan in neuroleptic-induced movement
disorder with insomnia. New England J Medicine 1986; 314:1257
66. Sandyk R, Bamford CR, Fisher H. Efficacy of L-tryptophan in neuroleptic-induced
tardive dyskinesia. Neurology 1988; 38 (suppl-1): 128-130.
67. Sandyk R. Melanocyte-stimulating hormone and persistent tardive dyskinesia: A
hypothesis. Intern J Neuroscience 1990; 51: 45-52.
68. Casey DE. Tardive dyskinesia pathophysiology and animal models J Clin
Psychiatry. 2000;61 Suppl 4:5-9.
69. Richardson MA, Suckow R, Whittaker R, et al. The plasma phenylalanine/large
neutral amino asid ratio: a risk factor for tardive dyskinesia. Psychopharmacol Bull.
1989;25:47-51.
70. Ganzini L, Heintz R, Hoffman W, et al. Prevalence of tardive dyskinesia in
neuroleptic treated diabetics. Arch Gen Psychiatry 1991;48:259-263.
71. Woerner M, Kane 1M, Liebennan J et a1. The prevalence of tardive dyskinesia.
Journal of Clinical Psychophannacology 1991; 11:34- 42.
72. Caroff SN, Mann SC, Campbell EC, Sullivan KA. Movement disorders associated
with atypical antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry. 2002;63 Suppl 4;12-19.
73. Brown KW, White T, Wardlaw JM, Walker N, Foley D. Caudate nucleus morpho­
logy in tardive dysknesia. Br J Psychiatry 1996; 169:631-636.
74. McAndrew JB, Case Q, Treffert DA. Effects of prolonged phenothiazine intake on
psychotic and other hospita1ized children. Journal of Autism and
Childhood
Schizophrenia 1972; 2:75- 91.
75. Burke RE, Fahn S, Jankovic J et al. Tardive dystonia: late onset and persistent
dystonia caused by antipsychotic drugs. Neurology 1982; 32:1335- 1346.
76. Sachdev PS. Risk factors for tardive dystonia: a case control comparison with
91
tardive dyskinesia. Acta Psychiatrica Scandinavica 1993; 88:98- 103.
77. Kane JM, Jeste DV, Barnes TRE et al. Tardive dyskinesia: a task force report of the
American Psychiatric Association. Washington: American Psychiatric Press, 1992.
78. Guy W. Abnonnal Involuntary Movements Scale (AIMS). ECDEU Assessment
manual for psychopharmacology. Washington: United States Government Printing
Office, 1976:534-537.
79. Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal Elkitabı. Dördüncü baskı(DSM IV),
Amerikan Psikiyatri Birliği, Washington DC. 1994’ten çeviri editörü Köroğlu E,
Hekimler Yayın Birliği, Ankara, 1998.
80. Owens, D.C. Cunningham: A Guide to the extrapyramidal side-effects of
antipsychotic drugs. Canbridge University Press, Cambridge,1999, p166-225.
81. Matty VS, Casey DE. Neuroleptic-induced acute extrapyramidal syndromes and
tardive dyskinesia. Schizophrenia. Hirsch SR and Weinberger D. Second Edition.
Blackwell Publishing, USA,2003, p 552-572.
82. Işık E. Güncel Şizofreni. Ankara ,2006, 402-411.
83. Sweet C: Drug indused dystonia. Am J Psychiatry 1975; 132: 532-534.
84. Simpson GM. The treatment of tardive dyskinesia and tardive dystonia. J Clin
Psychiatry.2000;61 Suppl 4:39-44.
85. Leo RJ. Movement disorders assoCiated with serotonin selective reuptake
inhibitors. Journal of Clinical Psychiatry 1996; 57:449- 454.
86. Clayton AH. Antidepressant-induced tardive dyskinesia: review and case report.
Psychophannacological Bulletin 1995; 31:259-264.
87. Fenton WS. Prevalence of spontaneous dyskinesia in schizophrenia. J Clin
Psychiatry 2000; (suppl.4):10-14.
88. Chorfi M & Moussaoui D. Les schizophrenes jamais traites n'ont pas de movements
anormaux type dyskinesie tardive. Encephale 1985; 11:263- 265.
89. Owens DGC Johnstone EC, Frith CD. Spontaneous disorders of voluntary
movement. Archives of General Psychiatry 1982; 39:643- 650.
90. Gervin M, Browne S, Lane A et a1. Spontaneous abnormal involuntary movements
in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: baseline rate in, a
92
group of patients from an Irish catchment area. American Journal of Psychiatry
1998: 155:1202- 1206.
91. Klawans HL & Barr A. Prevalence of spontaneous l~l-facicrt:buccal dyskinesias in
the elderly. Neurology 1982; 32:558- 559.
92. Kane JM, Weinhold P, Kinon If, Wegher J, Leader M. Prevalence of abnonnal
involuntary movements ('spontaneous dyskinesias') in the normal elderly.
Psychopharmacology 1982; 77:105- 108.
93. Glazer WM. Review of incidence studies of tardive dyskinesia associated with
typical antipsychotics. I Clin Psychiatry. 2000;61(suppl 4):15-20.
94. van Os J, Fahy T, Jones P, Harvey I, Toone B, Murray R. Tardive dyskinesia: Who
is at risk? Acta Psychiatrica Scandinavica. 1997; 96:206-216.
95. Glazer WM. Review of incidence studies of tardive dyskinesia associated with
typical antipsychotics. I Clin Psychiatry. 2000;61(suppl 4):15-20.
96. Kane JM, Woerner M, Borenstein M et al. Integrating incidence and prevalence of
tardive dyskinesia. Psychopharmacol Bull 1986: 22: 254-258.
97. Waddington JL, Youssef HA, Kinsella A et al. Cognitive dysfunction in
schizophrenia followed up over 5 years, and its longitudinal relationship to the
emergence of tardive dyskinesia. Psychol Med 1990: 20: 835-842.]
98. Smith JM, Baldessarini RJ. Changes in prevalence, severity and recovery in tardive
dyskinesia with age. Arch Gen Psychiatry. 1980;37:1368-1373.
99. Jeste DV, Caligiuri MP. Tardive dyskinesia. Schizophr Bull 1993: 19: 303-315.
100. Chouinard G, Annable L, Mercier P et al. A five-year follow-up study of tardive
dyskinesia. Psychopharmacol Bull. 1986: 22: 259-263.
101. Kane JM, Smith JM. Tardive dyskinesia: prevalence and risk factors, 1959-1979
Archives of General Psychiatry. 1982; 39: 473-81.
102. Morgenstern H, Glazer W, Gibowski L, Holmberg S. Predictors of tardive
dyskinesia: results of a cross-sectional study in an outpatient population. J
Chronic Dis. 1987;40:319-327.
103. Kolakowska T, Williams AO, Ardern M, Reveley MA. Tardive dyskinesia in
schizophrenics under 60 years of age. Bioi Psychiatry. 1986;21:161-169.
93
104. Yassa R, Nair NPV, Iskandar H, Schwartz G. Factors in the development of
severe forms of tardive dyskinesia. Am J Psychiatry. 1990;147:1156-1163.
105. Lin KM, Poland RE, Inocencia N, Matsuda K, Hatuc N, Su TP, Fu P. A
longitudinal assessment of haloperidol doses and serum concentrations in Asian
and caucasian schizophrenic patients. Am J Psychiatry. 1989;146:1307-1311.
106. Tan CH,
Tay LK.
Tardive dyskinesia in elderly psychiatric patients in
Singapore. Australian and New Zealand Joumal of Psychiatry1991; 25,:119-22.
107. O'Callaghan E, Larkin C, Kinsella A, and Waddington, JL. Obstetric
complications, the putative familial-sporadic distinction, and tardive dyskinesia
in schizophrenia. British Journal of Psychiatry1990; 157:578-584.
108. Muller OJ, Schulze TG, Knapp M, Held T, Krauss H, Weber T, Ahle G, Maroldt
A, Alfter 0, Maier W, Nothen MM, Rietschel M. Familial occurrence of tardive
dyskinesia Acta Psychiatr Scand 2001;104: 375-379.
109. Glazer W, Morgenstern H, Niedzwiecki D. Heterogeneity of tardive dyskinesia: a
multivariate analysis. Br J Psychiatry. 1988;152:253-259.
110. Glazer W, Morgenstern H, Schooler N, Berkman C, Moore D. Predictors of
improvement in tardive dyskinesia following discontinuation of neuroleptic
medication. Br J Psychiatry. 1990;157:585-592.
111. Dixon L, Weiden P, Haag G. Increased tardive dyskinesia in alcohol abusing
schizophrenics. Comprehensive Psychiatry 1992; 33:121-124.
112. Nilsson A, Waller L, Rosengren A, Ad1erberth A, Wilhelmsen L. Cigarette
smoking is associated with abnormal involuntary movements in the general male
population a study of men born in 1933 Biological Psychiatry 1997;41:717- 723.
113. Mukherjee S, Mahadik S. Diabetes mellitus and tardive dyskinesia. In: Yassa R,
Nair
N,
Jeste
D,
ediyors.
Neuroleptic-induced
Movement
Disorders.
Cambridge,Cambridge University Press, 1997, p82-98.
114. Richardson M, Haugland M, Pass R, Craig T. The prevalence of tardive
dyskinesia in a mentally retarded population. Psychopharmacological Bulletin
1986: 22:243-249.
115. Richardson M, Suckow R, Whittaker R, et a1. The plasma phenylalanine/large
94
neutral
amino
acid
ratio:
a
risk
factor
for
tardive
dyskinesia.
Psychopharmacological Bulletin 1989; 25:47-51.
116. McCreadie RG, Robertson,LJ, Wiles DH. The Nithsdale Schizophrenia Surveys.
IX. Akathisia, parkinsonism, tardive dyskinesia and plasma neuroleptic levels.
British Journal of Psychiatry 1992 b; 161: 793-9.
117. Arthur H, Dahl ML, Siwers B, Sjoqvist F. Polymorphic drug metabolism in
schizophrenic
patients
with
tardive
dyskinesia.
Journal
of
Clinical
Psychopharmacology 1995; 15:211-16.
118. Sachdev P. Early extrapyramidal side-effects as risk factors for later tardive
dyskinesia:a prospective study. Australian and New Zealand Journal of
Psychiatry 2004; 38:445-449.
119. Johnstone EC, Owens DGC, Bydder GM, Coulter N, Crow TJ. The spectrum of
structural brain change in schizophrenia. Psychological Medicine 1989; 19:91103.
120. O'Callaghan E, Larkin C, Kinsella A, and Waddington, JL. Obstetric
complications, the putative familial-sporadic distinction, and tardive dyskinesia
in schizophrenia. British Journal of Psychiatry1990; 157:578-584.
121. Steen VM, Lovlie R, MacEwan T, McCreadie RG. Dopamine D3-receptor gene
variant and susceptibility to tardive dyskinesia in schziphrenia. Molecular
Psychiatry 1997; 2:139- 145.
122. Herken H,Erdal E, Böke Ö, Savas HA. Late dyskinesia is not associated with the
polymorphisms of 5-HT2A receptor embarrassment, serotonin to transport
embarrassment and catechol-o-methyltransferase embarrassment. European
Psychiatry 2003 ;18:77-81.
123. Sachdev PS. Blinking-blepharospasm after chronic neuroleptic treatment.
Medical Journal of Australia 1989; 150:341- 343.
124. Keck PE Jr, McElroy SL, Strakowski SM, Soutullo CA: Antipsychotics in the
treatment of mood disorders and risk of tardive dyskinesia. J Clin Psychiatry
2000;61(suppl 4):33-38.
125. Waddington JL, Youssef HA, Dolphin C, Kinsella A. Cognitive dysrunction,
95
negative symptoms, and tardive dyskinesia in schizophrenia. Archives of General
Psychiatry 1987; 44:907- 912.
126. Schulze TG, Miiller DJ, Krauss H, Marwinski K, Maroldt AO, Novo Y,
Fernandez A, Fimmers R, Held T, Maier W, Nothen MM, Rietschel M: Affective
symptomatology in schizophrenia: A risk factor for tardive dyskinesia? Eur
Psychiatry 2001;16:71-74.
127. Sachdev PS. Depression-dependent exacerbation of tardive dyskinesia. British
Journal of Psychiatry 1989; 155:253- 255.
128. Yassa R, Nair V, Schwartz G. Tardive dyskinesia and the primary psychiatric
diagnosis Psychosomatics 1984;25:135-138.
129. Steen VM, Lovlie R, MacEwan T, McCreadie RG. Dopamine D3-receptor gene
variant and susceptibility to tardive dyskinesia in schziphrenia. Molecular
Psychiatry 1997; 2:139- 145.
130. Kane JM, Woerner M, Weinhold P, Wegner J, Kinon B. Incidence of tardive
dyskinesia: five-year data from a prospective study. Psychopharmacological
Bulletin 1984; 20:39-40.
131. Keck PE Jr, McElroy SL, Strakowski SM, Soutullo CA: Antipsychotics in the
treatment of mood disorders and risk of tardive dyskinesia. J Clin Psychiatry
2000;61(suppl 4):33-38.
132. Waddington JL, Youssef HA, Kinsella A et al. Cognitive dysfunction in
schizophrenia followed up over 5 years, and its longitudinal relationship to the
emergence of tardive dyskinesia. Psychol Med 1990: 20: 835-842.
133. McDermid SA, Hood J, Bockus S, D'Alessandro E. Adolescents on neuroleptic
medication: is this population at risk for tardive dyskinesia? Can J Psychiatry
1998; 43:629-631.
134. Glazer VM. Clinical outcomes of pharmacotherapy for schizophrenia and
implications for health economics. Journal of Clinical Psychiatry Monographs
1997:15:22- 23.
135. Caliguiri MP"Lacro JP, Rockwell E, McAdams LA, Jeste DV. Incidence and risk
factors for severe tardive dyskinesia in older patients. British Journal of
96
Psychiatry 1997; 171:148- 158.
136. Pattersona BD, Swingler D, Willows S. Prevalence of and risk factors for tardive
dyskinesia in a Xhosa population in the Eastern Cape of South Africa Research
2005; 76: 89-93.
137. Waddington JL, Brown K, O'Neill J. Cognitive impairment, clinical course and
treatment history in out-patient with bipolar affective disorder: relationship to
tardive dyskinesia Psicol Med 1989;19:897-902.
138. Jeste DV, Wyatt RJ. In search of treatment for tardive dyskinesia: review of the
literature Schizophrenia Bulletin 1979; 5:251-93.
139. Glenthoj B, Hemmingsen R, Allerup P, Bolwig TG. Intermittent versus
continuous neuroleptic treatment in a rat model. European Journal of
Pharmacology,1990 ;190:275-86.
140. Van Harten P, Hoek HW, Matros GE, Koeter M, Kahn RS.Am. J Psychiatry
1998; 155: 565-567.
141. Nair CJ, Abraham G, Stanilla JK et al. Therapeutic effects of clozapine on tardive
dyskinesia. Cognitive and Behavioura1 Practice 1998; 5:123- 131.
142. Kane JM, Jeste DV, Barnes TRE. Tardive dyskinesia in affective disorders.
Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60(Suppl 5):43-47.
143. Pert A, Rosenblatt JE, Sivit C, Pert CB, Bunney WeJr. Long-term treatment with
lithium prevents the development of dopamine receptor supersensitivity. Science
1979; 135:509- 514.
144. Waddington JL, Youssef HA. Tardive dyskinesia in bipolar affective disorder:
aging, cognitive dysfunction, course of illness, and exposure to neuroleptics and
lithium. Am J Psychiatry 1988;145:613-616.
145. Kang VJ, Burke, RE, Fahn S. Natural history and treatment of tardive dystonia.
Movement Disorders 1986; I: 193-208.
146. Egan ME, Apud J, Wyatt RJ. Treatment of tardive dyskinesia. Schizophrenia
Bulletin 1997; 23:583- 609.
147. Adler LA, Edson R, Lavori P et al. Long-term treatment effects of vitamin E for
tardive dyskinesia. Biological Psychiatry 1998; 43:868- 872.
97
148. Adler LA, Rotrosen J, Edson R, at a1. Vitamin E Treatment for Tardive
Dyskinesia, Arch Gen Psychiatry. 1999;56:836- 841.
149. Tamminga CA, Thaker GK, Moran M, Kakigi T, Gao XM. Clozapine in tardive
dyskinesia - observations from human and animal model studies. Journal of
Clinical Psychiatry 1994; 55:102- 106.
150. Weetman J, Anderson 1M, Gregory RP, Gill SS. Bilateral posteroventral
pallidotomy for severe antipsychotic induced tardive dyskinesia and dystonea.
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1997; 63:554- 556.
151. Wang Y, Turnbull I, Caine S, Stoessl AJ, Calne DB. Pallidotomy for tardive
dyskinesia. Lancet 1997; 349:777- 778.
152. Foistein MF, Foistein S, Mc Hugh PR. "Mini Mental State" A practical method
for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;
12:189-198
153. Molloy DW, Standish TIM. A guide to the standardized mini mental state
examination. Int Psychogeriatr 1997; 9 (Suppl.1): 87-94.
154. Güngen C, Ertan T, Eker E, Yaşar R, Engin F. Standardize Mini Mental Test'in
Turk toplumunda hafif demans tanısında geçerlilik ve güvenilirligi. Türk Psiki­
yatri Dergisi 2002; 13: 273-281.
98