ANKARA ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

ANKARA ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
VETERİNER BİYOKİMYA ANA BİLİM DALI
LİPOPROTEİNLER VE KLİNİK ÖNEMİ
PROF. DR. ULVİ REHA FİDANCI
ÖĞRETİM ÜYESİ
AYTEN AŞKIN KILINÇ
Veteriner Hekim
Doktora Öğrencisi
2017
LİPOPROTEİNLER VE KLİNİK ÖNEMİ
Lipidler, karbonhidratlardan sonra en önemli yakıt kaynağı olan kompleks yapılı
biyomoleküllerdir.
Lipidler, organizmada başlıca aşağıdaki şu fonksiyonları yerine getirirler.
1)
2)
3)
4)
Hücre membranlarının komponentidirler.
Metabolizma için gerekli hücresel yakıt maddesi olarak depo edilirler.
Metabolizma için gerekli hücresel yakıtın taşınabilir formunu oluştururlar.
Böcekler ve bakterilerin hücre duvarlarını, bazı bitki yaprakları ve cilt için koruyucu
madde olarak görev yaparlar.
Lipidleri tanımlamak için en çok tercih edilen tarif Bloor’unkidir. Bir maddeye lipid
denilebilmesi için taşıması gereken 3 özellik:
1) Suda erimezler, eter, kloroform, benzen, aseton gibi yağ eriticilerde erirler
2) Yağ asitlerinin esteridirler ya da esterleşebilirler.
3) Canlı organizmalarca kullanılabilirler.
Lipidlerin en yaygın sınıflandırılması aşağıdaki gibidir.
2
1. Yağ Asitleri
2. Gliserin Taşıyan Lipidler
• Nötral Yağlar
• Mono-, di-, trigliseritler
• Gliserin eterler
• Glikozilgliserinler
• Fosfogliseridler
• Fosfotidler
• Difosfatidilgliserinler ve fosfoinozitidler
3. Gliserin Taşımayan Lipidler
• Sfingolipidler
• Seramidler
• Sfingomiyelinler
• Glikosfingolipidler
• Alifatik Alkoller ve Mumlar
• Terpenler
• Steroidler
4. Diğer Sınıf Bileşiklere Bağlı Lipidler
• LİPOPROTEİNLER
• Proteolipidler
• Fosfatidopeptidler
• Lipo-amino Asitler
• Lipopolisakkaritler
Besin maddelerinin büyük bir kısmı önemli oranda lipid içerir. Lipidler, yağlı yiyecek
ve içeceklerde, ette bulunurlar ki günlük diyet 15-40 g kadar lipid içerir. Diyetteki lipidlerin
büyük çoğunluğu trigliserid, az bir kısmı da fosfolipid, kolesterol ve kolesterol esteridir.
Lipidlerin yapısı
3
Lipoproteinlerdeki majör lipid sınıflandırılması:
 Triaçilgliserol (16%)
 Fosfolipid (30%)
 Kolesterol (14%)
 Kolesterol esterleri (36%)
 Serbest yağ asitleri (4%)
LİPOPROTEİN= LİPİD + PROTEİN
Trigliserid, fosfolipid, kolesterol ve kolesterol esterleri suda çözünmezler. Bu nedenle
sentezlendikleri dokudan ya depolanacakları hedef dokuya taşınmaları ya da tüketilmeleri
gerekir. Plazma lipoproteinleri kanda, özgül taşıyıcı lipoproteinlerin makro moleküler
kompleksleri ve apolipoproteinler şeklinde taşınırlar. Genel olarak, yapılarında lipoproteinlere
özgü proteinler olarak bilinen on değişik apoprotein bulunmaktadır.
Lipoproteinler, lipidleri plazmada taşırken çözünür tutmak ve kendi lipid içeriklerini
dokulara verebilmek için etkili bir mekanizma olarak çalışırlar. İnsanlarda dağıtım sistemi,
diğer hayvanlardan daha az gelişmiş olduğu için lipidlerin özellikle kolesterolün dokularda
yavaş yavaş biriktiği görülür. Bu lipid birikimi aterosklerozise neden olduğu için önemlidir.
Lipoprotein partikülleri küre şeklindedirler, eritrositlerden daha küçüktürler ve
elektron mikroskobu ile görülebilirler; suyu seven (hidrofilik) kısımları lipoproteinin dış
yüzeyini kaplarken, suyu sevmeyen (hidrofobik), yani yağlı kısımları onun iç kısmında
gömülüdürler. Bu yüzden plazma lipoproteinlerinin en dış tabakasında bulunan lipid türleri
polar lipitler olarak nitelendirilirler. Polar lipitler arasında başlıca sfingomiyelin türleri,
fosfolipitler ve kolesterol gelir, bu moleküllerin her birinin bir ucu sulu ortamda olmaya daha
müsaittir. Lipoproteinlerin ortasında ise başlıca, nötral lipitler olarak tabir edilen, kolesterol
esterleri ve trigliseritler bulunur.
4
Lipoproteinler, elektroforez, ultrasantrifüj, ultrafiltrasyon ve elektron mikroskobik
yöntemlerle birbirlerinden ayrılırlar.
Lipoproteinler, elektroforezdeki ayrılmalarına göre şilomikronlar (tok kişilerde
görülür), -lipoprotein (LDL), pre-lipoprotein (VLDL), -lipoprotein (HDL) şeklinde alt
gruplara ayrılırlar.
5
Ultrasantrifüjdeki yoğunluklarına göre lipoproteinler, şilomikronlar, VLDL, IDL,
LDL, HDL, Lp (a) şeklinde alt gruplara ayrılırlar.
6
Plazma lipoproteinleri içerdikleri protein [apoA, apoB, apoC, apoD, apoE, apo(a) vs.]
ve lipidlerin kompozisyonlarındaki farklılıklara göre dört ana sınıfa ayrılır. Bunlar;
Şilomikronlar, preBeta bandında yer alan çok düşük dansiteli lipoproteinler (VLDL), Beta
bandında yer alan düşük dansiteli lipoproteinler (LDL) ve Alfa bandında yer alan yüksek
dansiteli lipoproteinler (HDL)’dir. İlave olarak plazmada, VLDL’nin trigliseritlerini
kaybederek, LDL’ye dönüşümü sırasında oluşan ve bir geçiş formu olan ara dansiteli
lipoproteinler (IDL) mevcuttur.
Plazma Lipoproteinleri ve Metabolizmaları:
7
Lipidlerin sindirimi ve emiliminden sonra, ince bağırsak mukoza hücresinde 2monogliseridlerden ekzojen trigliseridler oluşur. Bu ekzojen trigliseridler, az miktarda
serbest kolesterol, kolesterol esteri ve fosfolipid ile bir araya gelirler, bir protein
tabakasıyla da kaplanarak suda çözünebilir ve transport edilebilir şilomikronları
oluştururlar. Şilomikronlar da lenf sistemi yoluyla dolaşıma katılırlar.
Lipidlerin emiliminden sonra duktus torasikusta süt beyazlığında şilus görülür. Şilusun
beyazlığı içerdiği şilomikronlardan ileri gelir. Beslenmeden sonra, emilen ve
lipoproteinler halinde kana karışan lipidler nedeniyle plazma da bulanık görülür ki bu
durum emilim lipemisi olarak tanımlanır. Emilim lipemisinin şiddeti ve plazmada
lipoproteinler halinde bulunan lipid miktarı, yağlı madde alınmasından 5-6 saat sonra
maksimum olur. Daha sonra yavaş yavaş azalır ve yemekten 8-10 saat sonra plazma
yeniden berrak görünümünü kazanır.
8
Şilomikronlar başlangıçta ApoB-48 ve ApoA içerir. Daha sonra dolaşım sürecinde HDL
ile etkileşme sonucunda ApoE ve lipoprotein lipazı aktive eden ApoC-II apolipoproteinleri
şilomikronlara katılır.
Şilomikronlar, aktive olan lipoprotein lipaz (LPL) etkisiyle trigliserid içeriğinin çoğunu
kaybederler ve daha küçük çaplı şilomikron kalıntılarına dönüşürler. Karaciğer
hücrelerindeki ApoE reseptörleri şilomikron kalıntılarını tanır. Bu reseptörlerin etkisiyle
şilomikron kalıntıları endositoz yoluyla karaciğer hücresi içine alınırlar ve orada yıkılırlar.
9
Karaciğerde şilomikron kalıntılarından VLDL’ler oluşur ve bunlar da dolaşıma verilirler.
Yakıt olarak hemen gerekenden daha fazla yağ asidi veya karbonhidrat bulunduğu
durumlarda, karaciğerde yağ asitlerinden veya karbonhidratlardan sentezlenen endojen
trigliseridlerden de VLDL yapılmakta ve kana verilmektedir.
ApoC-II, lipoprotein lipazı aktive ederek VLDL trigliseridlerinden serbest yağ asitlerinin
salıverilmesine neden olur. Böylece lipid içeriği gittikçe azalan VLDL’ler, yaklaşık olarak eşit
miktarlarda trigliserid ve kolesterol içeren ara dansiteli lipoprotein (IDL) ve daha sonra
düşük dansiteli lipoprotein (LDL) haline değiştirilirler. Lipoprotein lipaz (LPL)
vasıtasıyla şilomikronlardan ve VLDL’lerden salıverilen yağ asitleri, yağ doku hücrelerinde
trigliseridler (TG, triaçilgliserol) olarak depolanırlar.
IDL’ler ApoE reseptörleri tarafından LDL’ler ise LDL reseptörleri tarafından tanınarak
karaciğer hücreleri içine alınırlar. IDL’ler ve LDL’ler, karaciğer hücrelerinde hepatik lipaz
etkisiyle daha ileri yıkılırlar.
10
Apoproteinler lipitlerin suda çözünürlüklerini etkilerler. Lipitler de komşu polipeptit
zincirlerinin agregasyonunu önleyerek apoproteinlerin çözünürlüklerini artırırlar.
Apoproteinlerlipoprotein metabolizmasında genel olarak üç önemli fonksiyona
sahiptir.
 Fosfolipitler ile reaksiyona girerek kolesterol esterlerinin ve trigliseritlerin eriyebilir
halde tutulmasına yardım ederler.
 Kolesterol ve trigliseritlerin lesitin: kolesterol açiltransferaz (LCAT), lipoprotein lipaz
(LPL) ve hepatik lipaz gibi enzimler ile olan reaksiyonlarını düzenlerler.
 Reseptörler için bir çeşit tanınma bölgeleri sağlarlar.
Eskiden apoproteinlerin sınıflandırılmasında karboksi terminal aminoasitlerine göre
yapılırken, günümüzde alfabetik terminoloji kullanılmaktadır (A, B, C gibi)
Apoprotein A (Apo A), HDL’in esas proteinidir. Diğer lipoproteinlere (özellikle
şilomikronlarda ana yüzey komponenti olarak) az oranlarda dağılmış durumdadır. HDL
partikülleri üzerindeki serbest kolesterolü esterleştiren LCAT’ı aktive eden Apo A-I, A sınıfı
apoproteinlerin en önemlilerindendir.
Apoprotein B (Apo B), B48 ve B100 olmak üzere iki alt sınıfı ayrılabilir.
Şilomikronlar, VLDL ve LDL’in katabolizmasında görevlidirler.
Apopoprotein C (Apo C), VLDL’in başlıca yapıtaşıdır. C sınıfındaki apoproteinler
aslında farklı lipoproteinler arasında alınıp verilen bir grup düşük molekül ağırlıklı
proteinlerdir. ApoC-II, LPL’ın kofaktörü olarak lipoprotein metabolizmasında çok önemli bir
rol oynamaktadır.
Apoprotein D (Apo D)’nin, transfer protein olarak görev yaptığı, lipoproteinler
arasında (özellikle VLDL’den HDL’e veya tersi) kolesterol ester ve trigliseritlerin taşınmasını
sağladığı tahmin edilmektedir.
Apoprotein E (Apo E), VLDL ve HDL’in önemli bileşenlerindendir. Apo E, hücrelerin
kolesterol ihtiyacının karşılanmasında görevlidir. Apo E ayrıca, Apo B48 ve Apo B100 içeren
lipoproteinlerin metabolizmasında da önemli rol oynamaktadır.
11
Apoproteinlerin sınıflandırılması
Lipoprotein Metabolizmasında Görev Alan Enzimler:
LPL, yağ ve kas hücrelerinde sentezlenir. Daha sonra yağ dokusu, akciğer ve
kaslardaki kapiller endoteliyal hücrelerin luminal yüzeyine yapışarak, şilomikron ve VLDL
trigliseridlerinin hidrolizinde rol oynar.
Hepatik trigliserid lipaz (HTGL), karaciğerde sentezlenir ve hepatik sinüzoidlerdeki
endoteliyal hücrelerin luminal yüzeyine bağlanır. HTGL, kısmi yıkıma uğrayan VLDL veya
IDL’den trigliseridlerin uzaklaştırılmasından sorumludur.
LCAT, plazmada lesitinden serbest kolesterole linoleatın transferine aracılık eder ve
bu kolesterol esterinin oluşumu ile sonuçlanır.
12
Kolesteril ester transfer protein (CETP), karaciğerde sentez edilerek HDL’nin
kolesteril esterlerinin, şilomikron veya VLDL’den trigliserid ile değişimine aracılık eder.
Lipoprotein Metabolizmasını Kontrol Eden Lipoprotein Reseptörleri :
LDL reseptör gen ailesi: LDL reseptörüne ilaveten, LRP, gp 330 reseptörü ve VLDL
reseptörü başta olmak üzere bu gen ailesinin yeni tanımlanmış birkaç üyesi daha vardır. Bu
reseptörler ortak yapısal motifler içermelerine rağmen farklı işlevler görürler.
LDL Reseptörü: 160 000 molekül ağırlığında glikoproteindir. Özellikle karaciğer
parankim hücreleri başta olmak üzere vücutta birçok hücrenin yüzeyinde bulunurlar. LDL,
şilomikron kalıntıları, VLDL, VLDL kalıntıları, IDL ve apo E-HDL gibi apo B ve apo E
içeren lipoproteinlerin alımında işlev görürüler. Tipik apo E içermeyen HDL (HDL’nin
çoğunluğu) LDL reseptörü ile etkileşmez. Hücreler çeşitli işlevleri için gereken kolesterolü
plazmadan LDL reseptörleri aracılığıyla bu lipoproteinlerin hücre içine alınmasıyla sağlarlar.
Hücre içine alınan lipoproteinler protein ve lipidlerin hidroliz edildiği lizozomlara taşınırlar.
Daha sonra reseptörler hücre yüzeyine dönerler. ApoB-100 ve apoE LDL reseptörü ile
etkileşir. Reseptör ve lipoprotein kompleksi hücre zarında bulunan kaplanmış çukur denen
özel bir alana lokalizer olur. ‘Kaplama’ klatrin denen özgün bir yapısal protein
kompleksinden oluşur. LDL reseptörünün 5 ayrı yapısal ve işlevsel bölgesi (ligand bağlayıcı
bölge, epidermal büyüme faktörü prekürsörü homolog bölgesi, O-bağlı şeker bölgesi,
membran kaplayıcı bölge, sitoplazmik bölge) vardır. Bu bölgelerdeki mutasyonlar ailesel
hiperkolesterolemi denen genetik bozukluğa neden olur.
LDL reseptör seviyesini kontrol eden ve strerol düzenleyici eleman bağlayıcı
proteinler (SREBP-1 ve SREBP-2) adı verilen iki birbirine ilişkili (% 50 oranında idantik)
transkripsiyon faktörü mevcuttur.
LDL Reseptör İlişkili Protein (LRP): Başlıca karaciğer parankim hücreleri, beyin
nöronları ve plesantanın sinsisyo-trofoblast hücrelerinde bulunur. Apo E’den zengin
şilomikron kalıntıları ve VLDL kalıntıları LRP’e bağlanarak hücre içine alınırlar. LRP ayrıca
LPL ve hepatik lipazla da etkileşime girer.
Gp 330: Majör Heymann Nefrit Antijeni olarak da bilinir. Başlıca böbrek proksimal
tübülleri ve beyin ependimal hücrelerinde yer alır. Karaciğerde bulunmaz. Apo E içeren
lipoproteinleri ve LDL’i bağlamasına rağmen lipid metabolizmasındaki rolü bilinmemektedir.
VLDL Reseptörü: ApoE içeren lipoproteinleri bağlar ve başlıca kas, yağ ve beyinde
bulunur. Sinir Sisteminde koroid pleksus ve bazı nöronlarda yer alır. Karaciğerde bulunmaz
ve lipoprotein metabolizmasındaki rolünün belirlenmesi gerekir.
Çöpçü (Scavenger) Reseptör: Asetil LDL reseptörü olarak da bilinir, kimyasal
olarak değişmiş LDL ile etkileşir, fakat doğal LDL ile etkileşmez. İki tipi olduğu
gösterilmiştir (tipI, II). Makrofajlar, karaciğer endotel hücreleri, arter duvarı düz kas
13
hücrelerinde bulunur. Okside, asetile, asetoasetilasyona veya malondialdehid ile modifiye
edilmiş LDL’nin alınmasına aracılık eder.
HDL Reseptörü : Kolesterol ile yüklenmiş birçok hücre özgün HDL bağlanması
gösterir ve birkaç farklı protein izole edilmiştir. Bununla beraber bu proteinlerin hiçbirisi
HDL reseptörü gibi gözükmemektedir.
14
Lipoproteinler içerdikleri lipid miktarına göre çoktan aza doğru:
Şilomikron
VLDL
IDL
LDL
HDL
Şilomikronlar: Lipoproteinler içinde dansite olarak en küçük, boyut olarak en büyük
ve en yaygın sınıfı oluştururlar. Plazmanın ultrasantrifüjünden sonra kolayca yüzerler.
Şilomikronların apoproteinleri apo B48, apo E ve apo C-ll içerir. Trigliseridlerce (%86)
zengin olan şilomikronlar ince barsak mukozasında üretilip lenf yoluyla kana geçerler. Apo
C-ll lipoprotein lipaz aktivitesine sahip olup adipoz doku, kalp, iskelet kası ve süt salgılayan
meme dokularında bu dokulara serbest yağ asitlerinin salgılanmasını sağlar. Şilomikronlar
diyetle alınan yağ asitlerini ya kullanılacakları dokulara ya da depolanacakları dokulara
(böbrek hariç) taşırlar.
VLDL: Trigliseridlerden meydana gelirler. Trigliseridler VLDL’lerin %55-56’sını
oluşturur. Karaciğerde üretilirler. Görevleri endojen olarak sentezlenen trigliseridlerin perifer
dokulara taşınmasıdır. Periferik dokularda LPL’ın etkisine maruz kalan VLDL’ler büyük
oranda trigliseritlerden arınır. VLDL’lerin boyutları küçülüp daha yoğun hale gelirler. Bu
arada VLDL’den HDL’e trigliserit, HDL’den VLDL’e kolesterol transferi olur. Böylece
VLDL trigliserit yönünden iyice fakirleşirken kolesterol esteri içeriğinde bir artma meydana
gelir. Çapı küçülen ve yoğunluğu artan VLDL dolaşımdaki LDL’in bir öncüsüdür.
Karaciğerin trigliserid sentezi ile VLDL salgılaması arasında dengesizlik olduğunda yağlı
karaciğer sendromu olur.
IDL: 1,006-1,019 g/ml dansiteye sahip olan IDL plazmada çok düşük
konsantrasyonlarda bulunur. Büyüklük ve içerik açısından VLDL ve IDL arasında yer alır.
15
Başlıca apoları apoB-100 ve E’dir. IDL, LDL öncüsüdür ve lipazların etkisiyle plazmada
oluşturulan VLDL katabolizması ürünlerini temsil eder. Aterojenik olduğuna inanılır.
LDL: Primer görevi kolesterolü karaciğerden periferik dokulara taşımaktır; total
plazma kolesterolünün yaklaşık % 70’i LDL’dedir. Plazmadaki LDL’in büyük çoğunluğunun
VLDL’in bir katabolizma ürünü olduğu düşünülmektedir. LDL yaklaşık % 75 lipid (% 35
kolesterol esteri, % 10 serbest kolesterol, % 10 trigliserid ve % 20 fosfolipid) ve % 25
proteinden oluşur. Apo B100 eser miktardaki apoE dışında gerçekte bu partiküllerde bulunan
yegâne proteindir. LDL -elektroforetik mobilite gösterir. Yaklaşık % 75 LDL alımı,
hepatositlerce sağlanır. Birçok diğer doku daha küçük miktarlarda LDL alırlar. Alımın
yaklaşık 2/3’ü LDL reseptörü aracılığıyla gerçekleştirilir, geri kalan ise iyi açıklanamamış
reseptör dışı yolla olur. LDL bilinenen aterojenik faktördür. Kandaki konsantrasyonunun
yükselmesi insanlarda aterosiklerozisin bir habercisi olarak kabuledilmektedir.
Ekstrahepatik doku hücrelerinde bulunan spesifik yüzey reseptörleri, ApoB-100’ü
tanıyarak LDL’lerin hücre içine alınmalarını sağlarlar. Karaciğer dışı doku hücrelerinde
LDL’ler yıkılır ve kolesterol veya bir kolesterol türevi oluşur. Düz kas hücrelerinde kolesterol
esterlerinin birikmesiyle arteriyel duvarlarda aterosklerotik plaklar gelişir. Ateroskleroz,
kanda yüksek kolesterol düzeylerine özellikle de yüksek LDL-C düzeyine bağlı olarak ortaya
çıkar. Serum LDL-kolesterol düzeyinin %130 mg’dan düşük olması aterosklerotik kalp
hastalığı için düşük riski, %130-160 mg arasında olması orta riski, %160 mg’dan yüksek
olması ise yüksek riski ifade eder.
Bütün hücreler yeniden (de novo) olarak kolesterol sentez edebilir. Bununla beraber,
LDL birçok hücrede kolesterol kaynağı olarak kullanılır. Karaciğer aldığı kolesterolü
membran biyosentezi için, VLDL biyosentezi için, safra asidi yapımı için kullanabilir.
Adrenal, ovaryum ve testisler hormon sentezinde, diğer dokular ise hücre tamiri ve
proliferasyonunda kullanırlar.
HDL: HDL’ler, lipoproteinler içerisinde yoğunluk olarak en fazla, çap olarak en
küçük olan (70-120 A°) partiküllerdir. Apo A-I ve Apo A-II HDL’deki ana apoproteinler
olup, bir HDL partikülünün %50’sini oluştururlar. HDL’in başlıca görevi kolesterolü periferal
hücrelerden karaciğere taşımaktır. HDL, dansiteleri dikkate alınarak HDL1(1.050-1.063 g/ml),
HDL2 (1,063-1.12g/ml) ve HDL3 (1.12-1.21 g/ml) olmak üzere üç gruba ayrılır. HDL grupları
içerisinde Apo E’yi yapısında bulunduran tek fraksiyon HDL1 olup yaklaşık total plazma Apo
E’sinin % 50’sine sahiptir.
LCAT, HDL’deki kolesterolü esterleştiren önemli bir enzimdir. HDL’in yapısındaki
Apo A-I, LCAT’ın kofaktörüdür. HDL3, serbest kolesterolün mükemmel alıcısıdır. Alınan ve
esterleştirilen serbest kolesterolün miktarı arttıkça partikülün boyutu büyür ve HDL2 meydana
gelir. Bazı hayvanlarda (fare, sıçan, köpek), daha az ölçüde olmak üzere insanlarda HDL2
kolesterol esterleri yönünden daha da zenginleşebilir ve aynı zamanda Apo E edinebilir. Bu
Apo E içeren partikül (HDL1) aslında HDL’in az bir miktarını oluşturur, fakat metabolik
olarak aktif bir alt sınıftır. HDL antiaterojenik bir lipoproteindir. HDL1 insanlarda kolesterol
16
esterlerinin karaciğere ulaştırılmasında kullanılan başlıca yol değildir. İnsanlar, maymunlar ve
tavşanlarda kolesterol VLDL ve LDL yoluyla plazmayı terk eder ve daha az HDL, bunun
yerine daha fazla LDL sentezlenmesinden dolayı bu türler, aterosiklerozise duyarlıdırlar.
Bunun yanında sıçan, fare, köpek başta olmak üzere genel olarak hayvanlar, HDL1
oluştururlar ve kolesterolü Apo E’nin aracılık ettiği yol ile doğrudan karaciğere götürebilirler.
Bu hayvanlarda LDL düzeyleri düşüktür, dolayısıyla aterosikleroz gelişimine karşı
dirençlidirler.
Dolaşım kanında bulunan kolesterolün miktarı, LDL ve HDL olarak hangi oranda
bulunacağına göre aterosiklerotik lezyonların oluşumunu etkiler. Kadınlarda erkeklere oranla
daha fazla HDL bulunur ve buna paralel olarak kadınlarda kalp hastalıkları daha az şekillenir.
Kanda kolesterol konsantrasyonu beslenme, stres ve endojen kolesterol sentez hızından
etkilenir.
Plazmada VLDL miktarı yüksek HDL çok düşükse aterosiklerozis çok kolay bir
şekilde meydana gelir. Bu durumda kolesterol ve kolesterol esterleri, kan damarlarının iç
yüzeyine toplanarak damarların daralmasına sebep olur. Kalp ve beyin damarlarının bu
şekilde daralması dolaşım bozukluğuna neden olarak enfarktüs gelişir.
Lipoproteinlerin Tayini:
Lipidlerin tayin edilmesinde şu prensipler geçerlidir.
1- Serumun organik çözücüyle ekstre edilmesi
2- Bu çözücünün uçurulması
3- Kuru maddenin tayin edilmesi
Örnek alım koşulları:
Kan mutlaka 10-12 saatlik açlıktan sonra alınmalıdır.
Venözstazdan kaçınılmalıdır.
Lipid düzeyini etkileyecek ilaçları kullanmamış olmalıdır.
Ateşli bir hastalık ve kronik enfeksiyonlardalipid analizine ara verilmelidir.
Serum alındıktan sonra lipoprotein analizi o gün yapılmayacak ise serum +40C en
fazla 24 saat bekletilebilir.
6- Analizi yapılacak numuneler asla dondurulmamalıdır. Donma işlemi lipoproteinlerin
yapısında değişikliğe neden olur.
12345-
17
Plazma lipidleri hedef değerleri
Total kolesterol
<% 200 mg
Trigliserid
<% 150 mg
HDL-Kolesterol
> % 40 mg (kadın)
>%50 mg (erkek)
LDL-Kolesterol
<% 130 mg
LP(a)
<% 30 mg
TKol/HDL-Kol
<3.5
TürkKalpDerneğininkabulettiğideğerler
Total kolesterol
(mg/dL)
Sınırda yüksek
Yüksek
Çok yüksek
Trigliserid
(mg/dL)
<100
Optimum
Normal
LDL-kolesterol
(mg/dL)
<200
100-129
< 150
200-239
130-159
150-199
≥240
160-189
200-500
≥190
>500
Analizlerin sonuçları değerlendirilirken türler arasında az da olsa farklılıkların
olabileceği unutulmamalıdır. Hayvanlar ve insanlar arasında lipoproteinlerin metabolizması
açısından büyük farklılıklar olmamasına rağmen, değerler açısından bazı farklılıklar
olabilmektedir. Gerek laboratuar hayvanlarında ve gerekse evcil hayvanlarda plazma
lipoprotein değerleri insanlara göre daha düşüktür. Genellikle atlardaki VLDL
konsantrasyonları diğer türlerden daha fazladır. Sığırların kanında diğer türlere nazaran HDL
oranı daha yüksektir ve kandaki kolesterolün esas kaynağıdır. Yine sığırların trigliserit
değerleri de oldukça düşüktür. Laktasyondaki bir inek ile laktasyonda olmayan bir ineğin
plazmasındaki lipoprotein konsantrasyonları da oldukça farklıdır. Laktasyonda olmayan bir
ineğin total lipit değeri yaklaşık 150-400 mg/dl civarında iken, laktasyondaki bir ineğin
kanında sadece kolesterol değeri 500 mg/dl’yi geçebilmektedir. Kolesteroldeki bu artışın ana
kaynağı HDL’dir.
18
Kalitatif şilomikron testi: Hiperlipidemik bir köpekte kan salça kıvamındadır. Kan
santrifüj edildiğinde serum bulanık görünümdedir. Serum buzdolabında 1 gece
bekletildiğinde:



Yüzeyde krema kıvamındaki tabaka şilomikronların,
Bulanıklığın kalıcı olması VLDL’lerin varlığını işaret eder.
Ya da her ikisinin kombinasyonu olabilir.
HDL-Kolesterol tayini:
Serumdaki VLDL, LDL ve varsa şilomikronlar çöktürülür. Üstte kalan süpernatanda
kolesterol tayini yapılır. Bu kolesterol HDL-kolesteroldür.
VLDL-Kolesterol tayini:
VLDL, en iyi ultrasantrifüjle tayin edilir.
Aşağıdaki formülle de hesaplanabilir:
VLDL=Trigliserid/5
LDL-Kolesterol tayini:
LDL-kolesterol, hazır ticari kitlerle tayin edilir.
Serum trigliserid konsantrasyonunun 400 mg/dL’den düşük olduğu durumlarda
Friedewald formülüyle hesaplanabilir:
LDL-kolesterol=Total kolesterol-(TG/5)-(HDL-kolesterol)
Lipid Metabolizması Bozuklukları
Kan lipid düzeyi lipidemi veya lipemi tabirleriyle ifade edilir.Kan lipidlerinin
normal sınırlarda olmasına normolipidemi, normal sınırların üzerinde olmasına
hiperlipidemi, normal sınırların altında olmasına hipolipidemi denir.Lipid depo
hastalıklarına lipidoz, lipidlerin vücutta anormal dağılımına lipodistrofi denir.Mukolipidoz,
hem mukopolisakkaridoz hem de sfingolipidozda ortak olan nitelikleri bir araya getiren
hastalıklardır.
Hiperlipidemi:
Hiperlipidemi lipid metabolizmasının primer bozukluğu şeklinde veya sekonder
bozukluklara bağlı olarak görülebilmektedir.
İnsanlarda oldukça yaygın olan ve kalıtsal bir karakter gösteren primer bozukluklara
hayvanlarda pek rastlanmamaktadır.
Köpek ve kedilerde görülen idiopatik hiperşilomikronemi, minyatür Schnauzerlerde
görülen idiopatik hiperlipoproteineminin primer karakterli olup olmadığı açık değildir.
İdiopatik hiperşilomikronemide kedilerde hem kolesterol hem de trigliserit değerlerinde artış
19
görülürken, köpeklerde trigliserit değerinde belirgin bir artış olur. Bu hastalıkta İntravenöz
heparin injeksiyonunu takiben trigliserit değerlerinde düşme olmaz. Minyatür Schnauzerlerde
görülen idiopatik hiperlipoproteinemide trigliserit değerlerinde 100 katı aşan yükselmeler
görülür. Kolesteroldeki yükselmeler daha azdır. İdiopatik hiperşilomikronemiden farklı olarak
bu durumda, heparin enjeksiyonunu takiben trigliserit konsantrasyonlarında belirgin bir
düşme olur.
Primer hiperlipidemi: Genetik kaynaklı lipid bozukluklarıdır.

Fenotipik olarak sınıflandırılması Dr. Donald Fredericson tarafından belirlenen
kriterlere göre yapılır.
FredericksonHiperlipidemiSınıflandırması

Lipid çeşidine göre sınıflandırılması:
 Hiperkolesterolemi
 Hipertrigliseridemi
 Karışık hiperlipidemi

Genetik sınıflandırması:
20
Tip I hiperlipoproteinemi: Lipoprotein lipaz eksikliğine bağlı olduğu kabul edilir.
Resesif kalıtılır. Nadir olarak ve 10 yaşından önce görülür. Serum koyu bulanıktır; bir gece
buzdolabında bekletildiğinde üstte kalın krema tabakası oluşur alt kısım berraktır. Özellikle
trigliserid yüksektir, kolesterol normal veya yüksek olabilir. Klinik olarak karın ağrısı ve
hepatosplenomegali vardır. Aterosikleroz riski düşüktür.
Tip IIa hiperlipoproteinemi: Lipoprotein yıkılımı azlığına bağlanmaktadır.
Dominant olarak kalıtılır. Nispeten nadir olarak ve çocuklukta görülür. Serum berraktır; bir
gece buzdolabında bekletildiğinde de berraktır. Trigliserid normaldir, kolesterol yükselmiştir
Klinik olarak ksantomlar saptanabilir. Aterosikleroz riski yüksektir.
Tip IIb hiperlipoproteinemi: Lipoprotein sentezi artışına bağlanmaktadır.
Dominant olarak kalıtılır. Tip IIa hiperlipoproteinemiden daha az olarak ve çocuklukta
görülür. Serum hafif bulanıktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde her tarafında yaygın
bulanıklık olur. Trigliserid ve kolesterol düzeyi artmıştır. Klinik olarak ksantomlar
saptanabilir. Aterosikleroz riski yüksektir.
Tip III hiperlipoproteinemi: Lipoprotein yıkılımı azalmasına bağlanmaktadır.
Dominant olarak kalıtılır. Tip IIb hiperlipoproteinemiden daha sık olarak ve 40-50 yaşlarında
görülür. Serum hafif bulanıktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde üstte krema tabakası ve
altta bulanıklığın durduğu görülür. Trigliserid ve kolesterol artmıştır. Klinik olarak
ksantomlar, karbonhidrat intoleransı, hiperürisemi saptanır. Ateroskleroz riski vardır.
Tip IV hiperlipoproteinemi: Lipoprotein sentezinde artma ve yıkılışında azalmaya
bağlanmaktadır. Dominant kalıtılır. Nispeten sık olarak ve erişkinlerde görülür. Serum
bulanıktır; bir gece buzdolabında bekletildiğinde üstte krema tabakası oluşmaz, fakat
bulanıklık kalır. Endojen trigliseridler artmıştır, kolesterol artmış veya normal olabilir. Klinik
olarak şişmanlık, karbonhidrat intoleransı, çoğu kez diyabetes mellitus, hiperürisemi saptanır.
Aterosikleroze predispozedirler.
Tip V hiperlipoproteinemi: Şilomikron yıkılımının azalması, VLDL sentezinin
artıp yıkılımının azalmasına bağlanmaktadır. Dominant kalıtılır. Sık olarak erişkinlerde
görülür. Serum bulanıktır; bir gece buzdolabında beklediğinde üstte ince bir krema tabakası
ve altta bulanıklık olur. Trigliserid düzeyi yüksektir, kolesterol düzeyi normal veya yüksek
olabilir. Klinik olarak şişmanlık, karın ağrısı, hepatosplenomegali, karbonhidrat intoleransı ve
sık olarak diyabetes mellitus, hiperürisemi vardır. Aterosikleroz riski düşüktür.
Sekonder hiperlipidemiler çeşitli nedenlerle ortaya çıkar.
-Obezitede Tip IV
-Aşırı alkol alımında Tip IV ve Tip V
-Diabetesmellitusta Tip IIb, Tip IV ve Tip V
-Hipotiroidide Tip IIa, Tip IIb ve Tip III
21
-Nefrotiksendromda Tip IIa, Tip IIb, Tip IV ve Tip V hiperlipoproteinemi
görülebilir.
İnsanlarda hem primer hem de sekonder bozukluklara sık rastlanabilirken, hayvanlarda
ise daha çok başka bir hastalığa bağlı sekonder lipit metabolizması bozuklukları
görülmektedir.
İnsanlarda ve küçük hayvanlarda şilomikron düzeylerindeki artışın en önemli
nedenlerinden biri ileri decedeki Diabetes mellitus vakalarıdır. Bu durumda alınan kan
örneğine bakıldığı zaman “domates çorbası” şeklinde olduğu görülür. Serum veya plazma
dolapta bekletildiğinde krema benzeri tabakanın altında VLDL düzeylerindeki bir artışa da
işaret eden opaklık görülür. Tip I (insüline bağlı) Diabetes mellitus’da, şilomikron ve VLDL
dolayısıyla trigliseritlerdeki artışın nedeni bu lipoproteinlerin katabolizmalarında görevli olan
LPL’ın sentezi ve aktivasyonunu artıran insülin yokluğu ve karaciğere lipolizis nedeniyle
artan serbest yağ asiti akışıdır. Tip II (insülin rezistans) Diabetes mellitus’da ise
trigliseritlerdeki artış, VLDL’in hepatik üretiminden kaynaklanır.
Trigliserit düzeylerindeki artışın önemli nedenlerinden biri de hipotiroidizmdir. Bu
hastalıkta lipitlerin katabolizması sentezinden daha fazla azalır. Plazma trigliserit düzeyindeki
artışın diğer nedenleri arasında akut pankreatitis, hiperadrenokortizm (Cushing Sendromu),
kolestazis, nefrotik sendrom, açlık, ağır egzersiz ve yağlı bir diyet sayılabilir. Cushing
sendromunda trigliserit düzeylerindeki artışın nedeni, karaciğerde VLDL sekresyonunun
artması, LPL aktivitesinin azalmasıdır. Aynı durum dışarıdan glikokortikoit verilmesiyle de
sağlanabilir. Kolestazis trigliserit konsantrasyonlarında geçici artışa neden olur. Açlık
hiperlipemisi başlıca Ponilerde ve bazen atlarda oluşur. Yağlı karaciğer ve bulanık bir serum
ile karakterizedir.
Şiddetli travma katekolaminlerin etkisi altında lipolizisi artırır, bu da kanda serbest
yağ asitlerinde dolayısıyla VLDL fraksiyonunda bir artışa neden olabilir. Yanık, üremi,
miyokardiyal infarktüs, sepsis gibi olaylar da trigliserit düzeylerinde yükselişe yol açabilir.
Hipolipidemi:
Hipobetalipoproteinemi: LDL kolesterol düzeyinde azalma ( normalin % 10-50’si
kadar) vardır. Hastaların çok önemli şikayetleri yoktur. Genellikle belirti vermez, tedavi
gerektirmez.
Abetalipoproteinemi: LDL kolesterolü yoktur. Şilomikronlar oluşmaz, VLDL sentezi
de hemen hemen tamamen bozulmuştur. Plazmada sadece -lipoproteinler (HDL) vardır.
Yağların ve yağda çözünen vitaminlerin absorpsiyonu bozulur. Anormal bağırsak hareketleri,
yağlı dışkı, çift yüzeyli eritrositler vardır. Retinitis pigmentosa nedeniyle körlük oluşabilir.
Fazla miktarda E ve A vitaminin alınması bu hastalığı tedavi etmemesine ragmen sinir sistemi
üzerine olabilecek etkileri azaltabilir.
Tangier hastalığı (analfalipoproteinemi): HDL kolesterol hemen hemen hiç yoktur.
Anormal sinir fonksiyonlarına, lenf nodüllerinde, bademciklerde, karaciğer ve dalakta
22
büyümeye neden olur. Kolesterol bademciklerde birikir ve bademcikler turuncu bir hal alır.
Bu hastalarda erken kronik kalp hastalığı (KKH) veya ailelerinde KKH geçmişi
bulunmamaktadır.
Lesitin kolesterol açil transferaz (LCAT) yetmezliği: İskandinavya ülkelerinde
görülen kalıtsal bir hastalıktır. LCAT eksikliği olan hastalarda kolesterol esterleri oluşamaz.
HDL-kolesterol düzeyleri çok düşüktür. Hemolitik anemi ve böbrek yetersizliği (proteinüri)
vardır. Korneada opasite görülür.
Hipotrigliseridemi Meydana Getiren Durumlar: Sığırlarda lipoprotein
metabolizması ile ilgili bozukluğa yol açan önemli bir hastalık yağlı karaciğerdir. Adipoz
dokudaki artan lipolizis kanda serbest yağ asitleri konsantrasyonunu fazla miktarda artırır.
Kandaki serbest yağ asitleri düzeyindeki artış karaciğerde artan trigliserit sentezine yol açar.
Bir süre sonra karaciğerin trigliserit sentez hızı VLDL sentezleyip dolaşıma salma hızını aşar
ve karaciğerde yağlanma şekillenir. Sonuçta dolaşımda hem VLDL düzeylerinde ve hem de
buna bağlı olarak LDL düzeylerinde düşme meydana gelir. Kandaki trigliserit oranı 5
mg/dl’nin altına inebilir. Ayrıca yüksek süt verimli sütçü ineklerde meydana gelen yağlı
karaciğer, ketozis ve abomazumun sola deplasmanı gibi problemlerle de ilişkili
olabilmektedir. Bu hastalıklarda da trigliserit ve total kolesterol değerlerinde bir düşme
meydana gelir. Yine yağlı karaciğer gelişen ineklerde retensiyo sekundinarum problemlerinin
görülme sıklığının daha fazla olduğu ve retensiyo sekundinarum gelişen ineklerde kandaki
VLDL, LDL ve HDL’deki azalmayı gösteren Apo A-I ve Apo B oranlarında azalma meydana
geldiği bildirilmiştir. HDL’in yapısında bulunan ve kandaki Apo A-I ve VLDL – LDL
yapısında bulunan Apo B sığırlardaki başlıca iki ana apoprotein olup, çoğu zaman VLDL,
LDL ve HDL yerine bunların düzeylerine bakılması yeterli bilgi verir.
İneklerde ketozis, koyunlarda gebelik toksemisinde hipotrigliseridemi ile beraber
serbest yağ asitleri konsantrasyonunda artış görülür. Köpek ve kedilerde hipotrigliserideminin
herhangi bir hastalıkla açık bir ilişkisi yoktur. Ancak hipertiroidizm ve bazı malabsorbtif
protein kaybına neden olan enteropatilerde görülebilir.
23
KAYNAKLAR
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
12)
13)
14)
15)
16)
17)
18)
19)
20)
21)
22)
http://acikders.ankara.edu.tr/pluginfile.php/1026/mod_resource/content/1/8.%20Lipidmetabol.pdf
http://www.lipidcenter.com/pdf/Lipid_and_Lipoprotein_Biochemistry.pdf
DELİBAŞ N., TAHAN V. Lipoprotein metabolizması ve ateroskleroz ile ilişkisi. SDÜ
Tıp Fakültesi Dergisi. 1995; 2 (2): 39-44
https://www.peprotech.com/Lists/PTPublications/INC%20Lipo%20%20%20Apoprotei
n%20FOCUS.pdf
http://slideplayer.biz.tr/slide/3269529/
http://www.mustafaaltinisik.org.uk/89-1-08.pdf
http://www.mustafaaltinisik.org.uk/89-1-18.pdf
ÇEKMEN MB., TÜRKÖZ Y., TURGUT M., GÖZÜKARA EM. Lipoprotein (a) genel
bir bakış ve çeşitli hastalıklarla ilişkisi. Turgut Özal Tıp Merkezi Dergisi. 4 (4): 1997
http://aves.istanbul.edu.tr/ImageOfByte.aspx?Resim=8&SSNO=17&USER=688
YALÇIN A., ÇETİN M. Plazma Lipoproteinleri ve Klinik Önemi. J Fac Vet Med. 20
(2001): 123-129
http://cw.taylorandfrancis.com/resources/9781444144147/sample-material/Chapter-13Plasma-lipids-and-lipoproteins.pdf
https://www.tamu.edu/faculty/bmiles/lectures/Lipid%20Transport.pdf
http://eczacilik.anadolu.edu.tr/bolumsayfalari/belgeler/lipidler2013_20131111033914.ppt
http://biyokimya.uludag.edu.tr/lipoprotein%20metabolizma%20bozukluklari.ppt
http://www.srmuniv.ac.in/sites/default/files/files/LIPOPROTEINMETABOLISM.pdf
http://www.gastrohep.com/ebooks/rodes/Rodes_2_3_2.pdf
http://www.uthsc.edu/endocrinology/documents/understanding-lipoproteins.pdf
BAYŞU SÖZBİLİR N., BAYŞU N. Biyokimya. Öncü Basımevi. İstanbul, 2008. 131145-147.
ASI T. Tablolarla Biyokimya Cilt 1. Tayf Ofset. 1996. 129-132
ASI T. Tablolarla Biyokimya Cilt 2. Tayf Ofset. 1999. 175-178
KARAGÜL H., ALTINTAŞ A., FİDANCI UR., SEL T. Klinik Biyokimya. Medisan
Yayınevi. Ankara. 2000. 176-182
NELSON DL., COX MM. Çev. Edi. ELÇİN YM. Lehninger Biyokimyanın İlkeleri.
Palme Yayıncılık. 5. Baskıdan Çeviri. Ankara. 2016. 838-844
24