41 hafta ve üzer gebelklerde servkal olgunlaşma ve doğum

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
2. KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ
KLİNİK ŞEFİ: DOÇ. DR. M. CEM TURAN
41 HAFTA VE ÜZERİ GEBELİKLERDE SERVİKAL OLGUNLAŞMA VE
DOĞUM İNDÜKSİYONU AMACIYLA DİNOPROSTON VAJİNAL OVÜL
VE DİNOPROSTON VAJİNAL OVÜLE DÜŞÜK DOZ OKSİTOSİN
İLAVESİNİN KARŞILAŞTIRILMASI
UZMANLIK TEZİ
DR. VEDAT UĞUREL
İSTANBUL 2007
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim süresince bana yol gösteren ve tüm tıbbi
bilgilerimi borçlu olduğum değerli klinik şeflerimiz
Doç. Dr. M. Cem TURAN ve Doç. Dr. Orhan ÜNAL’a
teşekkürü bir borç bilirim.
Değerli şef yardımcılarımız Op.Dr. Birol CENGİZOĞLU ve
Op.Dr.Sadullah BULUT’a;kliniğimiz uzmanlarına
Ayrıca , asistanlık sürem boyunca omuz omuza çalışıp bilgi ve becerilerimizi karşılıklı
olarak paylaştığımız bu tezi hazırlamamda büyük yardımları dokunan asistan
arkadaşlarım ; Dr. Müge EMEKSİZ , Dr. Orhan BALÇIK, Dr. Yasemin AFŞİN, Dr.
Hasniye ÇELİK, Dr. Fatma TEKEOĞLU, Dr.Mine GÜRAY, Dr. Özcan KARA, Dr.
Aybala AKIL, Dr. Çiğdem ASLAN, Dr. Esra ÖTEN, Dr.Ayşegül YAPICI, Dr.Gülden
YILMAZER, Dr.CENK DEMİR, Dr.Önder SAKİN ,Dr.Bahar ERGEN, Dr.Özge
KAYMAZ, Dr.Esra YAŞAR a aileme ve tıbbi bilimsel desteğini esirgemeyen tez
danışmanım Op.Dr. Oluş APİ’ye çok teşekkür ederim.
1
İÇİNDEKİLER
1.Giriş ve amaç………………………………………………………3
2.Genel Bilgiler……………………………………………………….5
3.Gereç ve Yöntemler……………………………………………....44
4.Bulgular…………………………………………………………….49
5.Tartışma……………………………………………………………53
6.Sonuç……………………………………………………………….57
7.Kaynaklar…………………………………………………………..58
2
GİRİŞ VE AMAÇ
Obstetride doğum indüksiyonu, doğum mekanizması ve perinatal sonuçlara etki eden faktörler
daha iyi anlaşıldıkça giderek artan sıklıkta uygulanmaya başlanmıştır.
Doğum indüksiyonu çeşitli obstetrik ve medikal nedenlerle gerekli olmasına rağmen, servikal
olgunlaşmada yetersizlik doğum indüksiyonu başarısını etkileyen olumsuz bir faktör olarak
sıklıkla karşılaşılan bir durumdur.
Serviksin doğuma hazırlanması ve oksitosin ile indüksiyona cevap verebilecek uterin
değişikliklerin oluşturulabilmesi için çeşitli ajanlar kullanılmaktadır.
Bu ajanlar içerisinde prostaglandin analogları önemli bir yer tutar.
Serviksin olgunlaşmasını sağlarken, uterotonik etki gösteren ve farklı organ sistemler
üzerinde de sistemik ve parakrin etkileri bulunan bu otakoidlerin doğum indüksiyonu
amacıyla kullanımı esnasında oluşabilecek yan etkiler mevcuttur.
Birçok prostaglandin türevi bulunmaktadır ancak bunların arasında güvenlik marjı en geniş
olan ve istenen obstetrik etkileri en etkin şekilde sağlayan prostaglandin E2 (dinoproston)
olduğu yönünde görüşler mevcuttur.
Bu çalışmada lokal olarak uygulanan bir dinoproston formülasyonu olan Prostaglandin E2
vajinal ovül, devamlı düşük doz dinoproston temin etmesi, kontrollü salınım sağlaması, sahip
olduğu geri çekme sistemi sayesinde 12 saatlik doz dönemi sonunda veya aktif doğum eylemi
3
esnasında prostaglandin salınımının sonlandırılabilmesi gibi özellikleri nedeniyle tercih
edilmiştir.
Hastaların servikal olgunlaşma sağlanıp travaya girene kadar aralıklı da olsa fetal iyilik hali
ve uterus kontraksiyonları açısından monitorize edilmesi gerekmektedir. Bu nedenle
hospitalize edilen hastalarda çoğu zaman bu süre 12 saatten uzun sürmektedir.Uzun
hospitalizasyon hastalar açısından olduğu kadar sağlık personeli ve sağlık kurumları açısından
da istenen bir durum değildir.
Postterm gebelikler fetal ve maternal riskler nedeniyle günümüzde hala önemli bir obstetrik
sorun olmaya devam etmektedir.
Bu nedenlerle , miyad aşımı saptanan tekiz, baş prezentasyonunda, membranları intakt,
doğum indüksiyonu ve prostaglandin preparatları kullanımı kontrendikasyonu bulunmayan
gebeliklerde Dinoproston vajinal ovülün, tek başına ve düşük doz Oksitosin ile birlikte
kullanıldığı iki doğum indüksiyonu protokolünü doğum süreleri, şekilleri ve parametreleri
açısından karşılaştırmak çalışmanın esas gayesidir.
4
GENEL BİLGİLER
I)
NORMAL DOĞUM EYLEMİ VE FİZYOLOJİSİ
İnsan gebeliğinin son saatleri serviksin dilatasyonunu ve fetusu doğum kanalına itici gücü
sağlayan uterus kontraksiyonları ile karakterizedir.Bu dönemde çok fazla enerji harcandığı
için ingilizcede ‘’labor ‘’
çalışma, iş anlamına gelen kelime kullanılır.Doğum eylemini
sağlayan miyometrial kontraksiyonlar ağrılıdır.Bu nedenle doğum sancıları adı verilir.
Bu güçlü ağrılı kontraksiyonlar başlamadan önce uterusun doğum eylemine hazırlanması
gerekir.
Ia) DOĞUM TEORİLERİ:
Günümüzde iki genel teorem gözükmektedir.Basit olarak bakıldığında bunlar doğumun
uterotoniklerle indüksiyonu teorisi ve gebelikteki
koruma ve sürdürmenin kaybolması
hipotezidir.Fazla miktarda üretilen uterotoniklere veya artan miyometriyal reseptör sayısına
bağlı doğum eyleminin başlayabileceği öne sürülmüştür.Gebelikteki koruma ve sürdürmenin
kaybolması ile ilgili görüşlere literatürde geniş yer verilmiş olup ilk bulgular
1950 lerin sonuna gelindiğinde, insan plasenta dokusunun C19–steroidleri östrojene
dönüştürdüğünün gösterilmesi ile saptanmıştır.1960’ların başında ise fetal adrenal bezlerin
çok fazla miktarda C19-steroidleri sentezlediği ve bunların fetal kanla plasentaya taşındığı
görüşü benimsendi. Sinsityotrofoblastlarda bu fetal adrenal C19-steroidler büyük bir
verimlilikle östrojenlere metabolize edilirler.Neticede, insan plasentası östrojen biyosentezi
açısından
tam olmayan bir endokrin organdır.Bu birkaç bulgu insan gebeliğinde fetal-
maternal iletişim sistemi konseptinin bir parçası olarak birleştirilmiştir.
Yine bu dönemde koyun gebeliklerinde doğum eyleminin uygun zamanda başlangıcına yol
açan ilk sinyali fetusun verdiği gösterilmiştir. İn utero olarak koyun fetusuna adrenelektomi
veya hipofizektomi uygulanmasının doğumun başlamasını geciktirdiği bulunmuş ancak gebe
5
koyuna yapılan adrenelektomi veya hipofizektominin doğum zamanını etkilemediği
gösterilmiştir.Buna karşın, kortikotropin, kortizol veya sentetik bir glukokortikosteroidin
gebeliğin daha erken dönemlerinde koyun fetusuna infüzyonu preterm doğuma neden
oldu.Liggins koyun fetusunun, beyin-hipofiz-adrenal bezleri arasındaki bir etkileşim ile bir
sinyal oluşturduğu, bununda fetal kan ile taşınan ve plasental trofoblastlar tarafından
oluşturulan başka sinyaller oluşturduğu sonucuna varmıştır.(1),(2)
Koyun gebeliğinin sonuna doğru, koyun fetusunun beyninde ortaya çıkan bir sinyal
progesteron çekilmesi ile sonuçlanan koordine bir endokrin fenomenler dizisinin başlangıcını
sağlar.Fetus beyninden salınan doğum sinyali tahminen kortikotropin salıcı hormon (CRH),
hipofizer-portal damarlar aracılığıyla fetal hipofiz bezine ulaşır ve anterior hipofizden
adrenokortikotropik hormon (ACTH) salınımını uyarır.Matürasyon sayesinde fetal adrenal
kortekslerin daha duyarlı hale gelmesi ile birlikte olan ACTH sekresyonundaki artış, fetal
adrenal kortizol sekresyonunu artırır.(3)
Artmış fetal adrenal kortizol sekresyonuna yanıt olarak, koyun plasentasında gebeliğin
sonuna doğru sitokrom-P450 17α-hidroksilaz /17,20laz (P45017 α;CYP17) ekspresyonu
şaşırtıcı derecede artar.Bu enzim Pregnenolonun en sonunda Dehidroepiandrosteron
oluşturmasını sağlar, bu da östrona aromatize edilir.Sonuçta, plasentada sentezlenen
pregnenolondan uzaklaştırılıp östrojen sentezine yöneltilmiş olur. Progesteron çekilmesiyle,
uterusun sessizlik hali bozulur miyometriyal yanıtsızlık durur ve doğum eylemi başlar.
İnsan ve koyun gebelikleri arasında endokrin olaylar açısından önemli farklılıklar vardır.
1. Kan progesteron seviyelerinde meydana gelen bir düşüşle belirgin olan progesteron
çekilmesi insan doğumunun başlangıcından önce görülmez.
2. İnsan fetusunda koyun fetusunda olduğu gibi terme yakın dönemde kortizol seviyelerinde
belirgin artış olmaz.
6
3. ACTH veya kortizolün insan fetusuna infüzyonu koyunlarda olduğu gibi doğum
eyleminin erken başlamasına neden olmaz.
4. İnsan
gebeliğinde
glukokortikoid
tedavisi
sonucunda
fetal
hipofizer
ACTH
sekresyonunun inhibisyonuyla östrojen oluşumunda belirgin azalma olur ve böylece
plasental östrojen sentezi için gereken fetal adrenal C19-steroid prekürsörlerinin
sunulması azalır.
5. Koyunda fetal adrenal bezleri insan fetal adrenal bezlerinde olduğu gibi plasental östrojen
prekürsörlerinin kaynağı değildir ve koyun gbeliğindeki östrojen üretimi insanlardakine
kıyasla daha azdır.
6. Pregnenolonu östrojene dönüştüren enzim (17α-hidroksilaz /17,20 desmolaz ) koyun
plasentasında ekspresyona uğrar ancak insan plasentasında uğramaz.
7. Östrojen koyunlarda gebeliğin çok ileri dönemlerinde üretilir ancak insanlarda gebelik
boyunca üretilir.
8. Koyun gebeliğinde progesteronun plazma seviyeleri (yaklaşık 10ng/ml) insanlardakine
kıyasla azdır(yaklaşık 160 ng/ml)
Doğum eylemi esnasında intrauterin prostaglandin üretimi koyunlarda insan uterus
dokusundakine kıyasla 20 kat fazladır.
Little ve arkadaşları (1966) insan gebeliği esnasında plazma progesteronunun metabolik
klirensi oranının erkekler ve gebe olmayan kadınlardakine benzer olduğunu buldular.Sonuçta,
progesteronun plazma seviyesi üretim oranıyla doğru orantılıdır. İnsan gebeliğinde gebeliğin
sürdürülmesinde geri çekilmenin hangi mekanizmayla olduğu belirlenmemiştir.Progesteron
yoksunluğu teorisine alternatif bulmak amacıyla yapılan araştırmalar sonucu, progesteron
metabolizmasında, progesteron kompartmantalizasyonunda (sekestrasyon) veya progesteron
bağlayıcı
protein
veya
reseptör
sayılarında
değişiklik
açısından
sağlam
deliller
7
bulunamamıştır. Çoğu araştırmacı progesteron çekilmesinin insan doğumunun başlangıcının
temel bir parçası olmadığı sonucuna varmıştır.
Kadınların progesteron ile tedavisi term veya preterm dönemde doğum eylemini etkilemez,
geciktirmez veya durdurmaz.(4)
Progesteronun etkisi, progesteron reseptöründen bağımsız gen-spesifik bir süreçle spesifik
ajan veya ajanlar tarafından engellenebilir.(5)
Progesteron çekilmesi sistemlerinin evrimsel gelişiminin zirvesi, progesteronun etkilerinin
bazılarının selektif olarak zayıflatılması olabilir. Eğer sadece progesteronun uterus
sakinliğinin korunmasını direkt olarak destekleyen etkileri, inhibe edilip, uterusun
kontraktilite duyarlılığı üzerine direkt etkili olmayan laktogenezin inhibisyonu gibi diğer
faydalı etkileri plasentanın çıkmasına kadar korunursa, doğumun başlangıcı için çok daha
gelişmiş bir endokrin sistem kurulmuş olurdu.
.
Buzağı, kuzu ve insan fetuslarındaki beyin anormallikleri doğumun normal zamanlamasını
geciktirir.Sığırların fetusunda hipofizin konjenital yokluğu gestasyon süresini birkaç hafta
uzatır.Sığır fetusunda adrenal hipoplazi olması da doğumun başlangıcında bir gecikme ile
birliktedir.Eğer gebeliğin başlarında gebe koyun Veratrum californicum ile beslenirse, koyun
fetusunda teratojen ile indüklenmiş bir siklops benzeri deformite meydana gelir.Böyle bir
fetustaki beyin anormallikleri arasında fetal hipofiz bezinin hipotalamustan damarlanmasının
yokluğu vardır.Fetal adrenal bezler hipoplastik kalır ve gebelik term dönemin çok ilerisine
kadar devam eder.(2)
Anensefalik fetusun adrenal bezleri çok küçüktür ve term dönemde normal fetusunkilerin
sadece %5-10’u kadardır.Adrenal bezlerin küçüklüğü, çoğu insan fetusunda normalde adrenal
kitlenin gelişmesine ve C-19 steroid sentezinin çoğunu sağlayan fetal zonun gelişmemesine
8
bağlıdır.Son olarak, fetal adrenal bezlerin hipoplastik olduğu gebeliklerde, doğum eyleminin
başlaması gecikebilir.
Bu bulgular fetal adrenal bezlerin insanlarda da koyunlarda olduğu gibi doğumun zamanında
başlaması için önemli olduğunu düşündürmektedir.
Relatif hipoöstrojenizm ile birlikte olan gebeliklerde –fetal anensefali veya adrenal hipoplazi,
veya plasental sülfataz yetersizliği- gestasyon süresinin uzadığına dair dağınık deliller vardır.
Ancak östrojen doğum sürecinin gerçekleşmesine en iyi biçimde miyometriyumun kontrakte
olma ve kontrakte edici ajanlara yanıt verme kapasitesini artırarak katkıda bulunsada ,insan
doğumunun başlangıç sinyali değildir.
Amniyon sıvısına fetal idrar veya akciğer sekresyonlarının girmesini engelleyen veya çok
azaltan fetal anormallikler (renal agenezi veya pulmoner hipoplazi ) insanda gebeliğin
uzamasına neden olmamaktadır.Sonuçta, fetustan fetal-maternal iletişim sisteminin parakrin
kolu yoluyla gelen bir sinyal, doğumun başlaması için zorunlu gözükmemektedir.
Ib) DOĞUMUN UTERİN FAZLARI
Doğum , gebelikte miyometriyum ve servikste meydana gelen major fizyolojik değişikliklerle
uyumluluk gösteren 4 uterin faza bölünebilir (6).
FAZ 0 Uterusta implantasyondan bile önce başlamış olan ,serviksin yapısal bütünlüğünün
korunması ve miyometriyal düz kaslardaki sessizlik ile karakterize bir dönemidir.Bu faz
gebelik süresinin %95i boyunca devam eder.Serviksin anatomik ve yapısal bütünlüğünün
korunması, faz 0’ın başarısı için esastır. 24-28 haftalarda saptanan, serviks kısalması, preterm
doğum riskinin arttığına işaret eder (7).
FAZ 1 Uterusu doğuma hazırlamak için, faz 0 ‘daki uterin durağanlığı askıya almak gerekir.
Uterus doğuma hazırlanırken miyometriyum ve servikste morfolojik ve fonksiyonel
değişiklikleri gözlenir.
1) Miyometriyal oksitosin reseptör sayısında artış
9
2) Miyometriyal hücreler arasındaki gap junctionlarda artış (sayı ve yüzey alanı)
3) Uterin irritabilite gelişir
4) Uterotoninlere duyarlılık artar
5) Predominan olarak ağrısız ve aralıklı kontraksiyonlar ile karakterize kontraktil bir
durumdan, kontraksiyonların daha sık olduğu bir duruma geçiş
6) Alt uterin segmentin gelişimi
7) Servikal yumuşama
Klinikte bebeğin aşağı düşmesi olarak anne tarafından ‘’bebek düştü ‘’ şeklinde ifade edilen
aslında bebeğin oluşan alt segmente yerleşmesi (hafifleme) olan bir durum gözlenir.
Faz 1 esnasında, miyometriyumdaki oksitosin reseptör sayısında 50 katdan fazla bir artış söz
konudur .
Bu durum oksitosine uterusun kontraktil yanıtında meydana gelen artışla çakışır.
Aynı zamanda, uzamış gestasyon bu reseptörlerin artışındaki gecikme ile ilişkilidir(8).
Ayrıca faz 1 esnasında, miyometrial hücreler arasındaki gap juncitonların sayı ve büyüklüğü,
doğum eyleminin başlangıcından önce artar, doğum eylemi boyunca artmaya devam eder ve
doğumdan sonra hızlı bir şekilde azalır.Bu durum term veya preterm doğum olsun, gerçek
spontan doğumdur.
Faz 1’de meydana gelen servikal değişiklikler:
Serviksin İçeriği:
Serviksin 3 temel yapısal komponenti vardır.Bunlar; kollajen, düz kas ve bağ dokusu veya
temel yapı maddesi olarak sıralanabilir.Ana bileşen Tip l ve III kollajendir. Doğumda servikal
değişiklikler için önemli olan serviks komponentleri, ekstrasellüler matriks ve temel yapı
maddesi içinde olanlardır;glikozaminoglikanlar, dermatan sülfat ve hiyalüronik asid.Serviksin
düz kas içeriği uterus fundusundan çok daha az olup yalnızca %25 ila
%6 arasında
değişkenlik gösterir.
10
Servikal Yumuşama:
Faz 1 de gerçekleşen servikal değişiklikler temel olarak, kollajen, bağ dokusu ve onun temel
yapı maddesinde oluşan değişiklikleri içerir.
Servikal yumuşama iki tamamlayıcı değişiklikle ilişkilidir:
1) Kollajen yıkım ve kollajen liflerin yeniden düzenlenmesi
2) Değişik aminoglikanların relatif miktarlardaki değişiklikleri
Hyalüronik asid bir dokunun su tutma kapasitesi ile ilişkilidir.Terme yakın dönemde,
serviksteki hiyalüronik asid miktarında çarpıcı bir artış, dermatan sülfatta da eş zamanlı bir
düşüş olur.Servikal yumuşama sürecinde düz kasın rolü açık değildir, ama daha önce
inanılandan daha önemli olabilir.Rath ve arkadaşları (1998) ve Winkler ve Rath (1999) bu
olasılığa işaret etmişlerdir.(9),(10)
Servikse direk uygulanan PGE2 ve PGF2α, servikal yumuşamadaki gelişimsel değişiklikleri
indükler.Bunlar kollajen değişikliği ve glikozaminoglikanların konsantrasyonlarındaki
değişikliklerdir.Servikse yakın olarak intravajinal uygulanan PG supozituvarlar, klinikte
servikal yumuşamayı etkilemek ve doğum eylemini indüklemek için kullanılırlar.
FAZ 2 aktif doğum eyleminin gerçekleştiği fazdır.Progresif servikal dilatasyona yol açan
uterus kontraksiyonları ve bunun neticesinde gebelik ürününün doğumu söz konusudur.
Faz 2 de kendi içinde 3’e ayrılır.
Faz 2 nin 1.evresinde servikal dilatasyon sağlayacak yeterli frekans, süre ve amplitüddeki
uterus kontraksiyonlarının başlamasından, fetusun geçişine izin verecek (10cm) kadar
serviksin dilate olmasına kadar devam eder.Bu evre, servikal efasman ve dilatasyonu kapsar.
Faz 2 nin 2. evresi:Tam servikal dilatasyon ile başlar fetusun inişi ve doğumu ile sonlanır.
11
Faz 2 nin 3.evresi:Fetusun doğumundan hemen sonra başlar, plasenta ve membranların
doğumuyla biter.Plasentanın ayrılma ve atılma evresidir.
Faz 2 esnasındaki uterus kontraksiyonları; Kalsiyum iyonları ile aktive olmuş miyozin hafif
zincir kinazın, miyozin hafif zincirini fosforillemesi neticesinde aktin ile interaksiyona girerek
aktin-fosforillenmiş miyozin kompleksini oluşturması ve ATP nin ADP ye dönüşünü
katalizleyen ATPaz sayesinde sağlanan enerji ile bu kompleksin kasılması neticesinde oluşur.
Bu sistemin kontraktilitesi farklı basamaklarda azaltılabilir.İntrasellüler Kalsiyum iyonlarının
miktarını artıran veya azaltan mekanizmalar kontraktilitede artış ve azalmaya yol
açarlar.Artan intrasellüler cAMP ve cGMP konsantrasyonları uterusta gevşemeyi sağlar.(11) ,
(12).
Faz 3: Puerperal hemostazın ve uterus involusyonunun olduğu dönemdir. Her ne kadar bu
süre yaklaşık olarak 4-6 hafta ise de, annenin emzirme süresi ile doğrudan ilişkilidir .
Ic) DOĞUMDA ETKİLİ MEDYATÖRLER:
Östrojen miyometriyumun güçlü kontraksiyon oluşturma kapasitesini arttırmak için, direkt ya
da indirekt olarak miyometrial hücre hipertrofisi, kontraktil potansiyeli, uterotonin reseptörler
ve hücreden hücreye iletişimi düzenler.
Östrojen miyometriyal kontraksiyonları oluşturmak için direkt etki etmez, daha çok güçlü ve
uyumlu kontraksiyon kapasitesini geliştirir.
Progesteron doğumun uterin 0 fazındaki uterus yanıtsızlığını oluşturma ve sürdürmede
etkilidir.
Ancak, ilerleyen gebelik haftalarında antiprogestin verilmesi oksitosin ile doğum
indüksiyonunu kolaylaştırsa
da bağımsız olarak doğuma sebep olmaz.Bu durum insan
gebeliğinde progesteron çekilmesinin doğumu başlatan primer ve ilk etken olmadığına işaret
eder. (13).
12
Gap junctionları ,konneksonları kapsayan transsellüler membran kanallarıdır.Miyometriyal
hücreler arası moleküllerin ve iyonların değişimi için hızlı kanallardır.Miyometriyal
kontraksiyon için önemli olan cAMP ve Kalsiyum iyonları bu kanallar yoluyla taşınır.Gap
junctionlarının fizyolojik önemi optimal sayıda bulununca miyometriyal elektrsiksel
senkronizasyonu dolayısıyla koordineli kontraksiyonları sağlamalarıdır.Östrojen, gap junction
oluşumunu tetikler.Progesteron ise aksi tesirde bulunur.Progesteron antagonistleri, gap
junctionların prematür gelişimi ve preterm doğuma sebep olur.(14)
Oksitosin reseptörler sentezi in vivo ortamda Östradiol-17β verilmesi ile artarken, Östradiol17β in bu etkisi ortama progesteron eklenmesi ile nötralize olur. Progesteron oksitosin
reseptör yıkımınıda artırır. Oksitosin reseptörleri termde insan endometriyumu ve
desiduasında bulunur ve prostaglandin üretimini uyarır.(15)
Oksitosin reseptörleri amniyon ve koryodesidual dokularda da mevcuttur.
Primatlarda doğumdan önce plazma progesteron seviyeleri düşmez.(2)
Plazma düzeyleri yalnız plasentanın doğumundan sonra azalır.
Gebe kadınlara progesteron uygulanması doğumun zamanında başlamasını geciktirmez ya da
preterm doğumu engellemez.
Sonuç olarak, östrojen ve progesteronun etkinlikleri insan gebeliğinin Faz 0’ını geliştiren ve
sürdüren geniş tabanlı, biyomoleküler bir sistemin komponentleri olarak çalışır.
Prostaglandinlerin etkileri heptahelikal plazma membran G protein-bağlantılı protein ailesine
ait bir dizi prostaglandin reseptör ve alt tipleri tanımlanmıştır.(16)
Prostaglandin reseptör ailesi, belli bir prostaglandine bağlanmadaki seçiciliklerine göre
ayrılırlar.
Bu ailedeki reseptörler farklı zamanlarda farklı prostaglandinleri bağlayabilecekleri için
ortaya çıkan net sonuç farklı olabilir.Örneğin ; PGE2 düşük konsantrasyonlarda Gαs subunitin
indüklediği adenilsiklaz aktivitesini uyararak cAMP artışı ve düz kas gevşemesine yol
13
açarken, daha yüksek konsantrasyonlarda Gαi yada Gαq aracılığıyla adenilsiklazı inhibe eder
veya fosfolipaz C’yi aktive ederek miyometriyal kontraksiyonları aktive eder.
Bu nedenle prostanoidlerin net eylemi birçok faktöre bağlıdır.Muhtemelen prostanoidler
gebeliğin bir aşamasında miyometriyal relaksasyonda ve doğumun başlamasından sonra
miyometriyal kontraksiyonlarda rol oynarlar.(17)
Id) DOĞUMUN İKİNCİ FAZI VE OKSİTOSİN :
Oksitosin, yunanca çabuk doğum anlamına gelen bir uterotoniktir. 1906’da Sir Henry Dale
posterior hipofiz ekstrelerinde uterotonik bioaktiviteyi keşfetmiştir.1911 itibariyle klinik
obstetride kullanılmaya başlanmıştır.1950’de Pierce ve Du Vigneaud posterior hipofizin
uterotonik ajanı olan oksitosinin yapısını belirlemişlerdir.
Oksitosin doğumu başlatıcı etkiye yol açmaz.Doğumun 1.fazı başladığında, aktif doğum
eyleminin etkinliğinin sağlanmasında rol oynar.Deneysel olarak hayvanlarda fosfolipazı
aktive eden bir heptahelikal reseptör aracılığıyla etki ettiği gösterilmiştir.(18)
Oksitosinin doğumun 3. fazında çok etkin bir hormon olduğu gözükmektedir.
Oksitosin supraoptik ve paraventriküler nöronların magnosellüler nöronlarında sentez edilen
bir nöropeptiddir.Oksitosin prohormonu, taşıyıcı protein nörofizin ile birlikte, membrana
bağlı veziküllerde aksonlar boyunca taşınarak posterior hipofiz bezinin nöral lobunda
depolanmak ve daha sonra salınmak üzere getirilir.Oksitosin prohormonu transport boyunca
enzimatik olarak oksitosine çevrilir.
Gestasyonun sonuna doğru miyometriyal ve desidual dokulardaki oksitosin reseptörleri
sayısında çarpıcı bir artış olur.Oksitosin, prostaglandin salınımını tetiklemek için
endometriyal
(desidual)
dokuya
etki
eder.Ayrıca
oksitosin,
direkt
desidual
ve
ekstraembryonik fetal dokularda ve plasentada sentez edilir.(19)
14
Uterusta
oksitosin
sentezi
endometriyumla
kısıtlanmıştır
ve
miyometriyumda
sentezlenememektedir.İnsanda doğum eylemi esnasında artmış fetal oksitosin salınımı
kanıtlanmıştır.Umblikal arter plazmasında, venöz plazmadan yüksek seviyededir.(20)
Doğumun başlamasında oksitosinin rolü olmadığını düşündüren bulgular şu şekilde
sıralanabilir.
Doğumun 2. fazına kadar, gebelik boyunca maternal kanda oksitosin artışı gözlenmemesi,
oksitosin reseptör konsantrasyonundaki artışın doğumun başlamasından hemen önceki
dönemde olması ayrıca antiprogestin olarak davranmaması sayılabilir.
Oksitosin, miyometriyal hücreler arasında gap junction oluşumunu veya oksitonin reseptör
sentezini indüklemez.Oksitosin infüzyonu, büyük miktarlarda olsa bile terme yakın olanlar
dışında insan gebeliklerinin çoğunda doğumu indüklemede etkili değildir.
Ie) PROSTAGLANDİNLER VE DOĞUMDA 2. FAZ
Pek çok prostaglandinler özellikle PGE2 ve PGF2α, termde doğumu başlatmada yardımcıdır.
Pek çok kanıt bunu destekler niteliktedir.Örneğin: Amniyotik sıvı maternal plazma ve
maternal idrarda prostaglandin düzeyleri doğum boyunca artar.İkincisi, gebe kadınların hangi
gebelik döneminde uygulanırsa uygulansın prostaglandin tedavisi abortus veya doğuma sebep
olur. Üçüncü olarak Prostaglandin sentaz inhibitörleri insan gebeliğinde indüklenmiş abortus
veya spontan doğumu geciktirir ve bazen preterm doğumu durdurur.(21)
Son olarak, in vitro miyometriyal düz kas dokusunun prostaglandin ile muamelesi, test edilen
prostanoide ve uygulanan dokunun fizyolojik durumuna bağlı olarak kontraksiyona neden
olur.
Oksitosin gibi, miyometriyal dokularda üretilmiş prostaglandinler, doğum başladıktan sonra 2.
fazda (aktif doğum ) miyometriyal kontraksiyonların etkinliğine katkıda bulunur.
Prostaglandinler, özellikle PG E2 ve PGF2α gestasyonun tüm aşamalarında amniyotik sıvıda
tespit edilebilir. Doğum eylemi başlamadan önce prostanoidler, fetal idrar ve muhtemelen cilt,
15
akciğerler ve umblikal korddan atılım sonucunda amniyotik sıvıda bulunurlar. Fetus
büyüdükçe amniyotik sıvıda prostaglandin düzeyleri artar.Ancak doğum öncesi prostaglandin
artışı denilecek miktarda bir artış olmaz.Terminde, doğum başlamadan önce amniyotik sıvıda
prostaglandin seviyesi çok düşüktür (1 mikrogram).Amniyotik sıvıda prostaglandinlerin yarı
ömrü 6-12 saat gibi uzun bir süre olduğu için amniyotik sıvıya prostaglandin geçişi az
orandadır.
If) ÖNTORBA (FOREBAG) OLUŞUMU :
Uterusta başlayan en ufak kontraksiyon ile serviks üzerinde yerleşmiş olan fetal zarlar desidua
parietalisten ayrılarak ön torbanın oluşmasını sağlar.Ön torba dokuları vajinaya direkt olarak
prostaglandin F2α ve sitokinler IL-1β, IL-6 sekrete eder.Ön torbaya yapışık kalan desidual
doku miktarına bağlı olarak üretilen inflamatuar mediyatör miktarı değişkenlik göstersede,
oldukça fazla miktarda olduğu kesindir.(22) Ön torbada üretilen prostaglandinler hem vajina
hem de amniyotik sıvıya girerler.Bu mekanizma ile uterin faz 1 deki serviksteki doğum
eyleminin karakteristiği olan hızlı değişiklikler sağlanıyor olabilir.(23)
Mac Donald ve Casey (1993, 1996) Ön torbanın desidua parietalisin, ön torba amniyotik
sıvısına giren prostaglandinlerin oluşumundan sorumlu olduğu, özellikle PGF2α ve onun
kararlı metaboliti PGFM in ön torba amniyon sıvısında PGE2’den çok daha fazla miktarda
bulunduğu gösterilmiştir.(24),(25)
Desidua ; PGE2 ve PGF2α’nın her ikisini de üretir, ancak amniyon ve koryon laeve primer
olarak PGE2 ve çok az PGF2α üretir.
Amniyotik sıvıda prostaglandin düzeylerinde artışın doğumu başlatan mekanizma olduğu
düşünülsede aksine işaret eden bulgular :
1. Doğum eylemi başlamadan önce amniyotik sıvıda prostaglandin düzeylerinde
doğumla ilişkili bir artış olmaz.
16
2. Gebelik öncesi dönemde ve gebelik boyunca amniyotik sıvıdaki prostaglandinin
toplam miktarı ve amniyotik sıvıya bu otakoidlerin geçiş oranı, doğumu indüklemek
için gerekli miktarla karşılaştırıldığında çok azdır.
3. Doğum eyleminin ilerleyişinin aynı aşamasında elde edilen amniyotik sıvıdaki
prostaglandin düzeyleri, normal gebelikler arasında çok fazla (100 kattan fazla)
değişkenlik gösterir.
4. Ön torbadaki prostaglandin konsantrasyonlarıyla, servikal dilatasyon derecesi
korrelasyon gösterir.
5. Prostaglandinler doğum eylemi sırasında ön torbadan vajinaya yüksek oranda
salgılanır.
Bu bulgular, doğum eyleminin normal süreçlerinin artmış prostaglandin sentezini de içererek
inflamasyon gelişimine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
II) DOĞUM İNDÜKSİYONU
Doğum eyleminin indüksiyonu; doğum eyleminin spontan olarak başlamasından
önce, rüptüre olmuş veya olmamış membranların varlığında, herhangi bir mekanik işlem ya
da farmakolojik ilaçla uterus kontraksiyonlarının uyarılmasını ifade eder.
Doğum indüksiyonu, gebeliğin devamının anne ve fetus için tehlikeli olduğu veya olası
yararın doğum yönünde olması durumlarında önerilir.Bunun dışında doğumun elektif
indüksiyonu (ACOG 1999a ya göre ) önerilmez.(26)
Tüm gebe kadınların yaklaşık %20 si ila %30’u indüklenmektedir.(27)
17
IIa) DOĞUM İNDÜKSİYONUNUN KESİN ENDİKASYONLARI:
MATERNAL ENDİKASYONLAR
Preeklampsi/Eklampsi
Gebeliğin indüklediği hipertansiyon
Maternal medikal hastalıklar (D.M., kronik pulmoner hastalık ,kronik renal hastalık)
FETAL ENDİKASYONLAR
Koriyoamniyonit
Anormal (güven vermeyen) antepartum fetal testler
Intrauterin Gelişme Kısıtlılığı
Postterm gebelikler
İzoimmunizasyon
UTEROPLASENTAL ENDİKASYONLAR
Ablasyo plasenta
Gebelik haftası indüksiyon kararı almada önemli bir faktör olup, akciğer matüritesini
tamamlamış gebelikler ve termindeki fetuslar için bu yönde karar almak nispeten kolay iken
preterm gebeliklerde indüksiyon kararı almak için, intrauterin ortamdaki riskler ve gebeliğin
devam etmesi durumunda annenin karşılaşacağı riskler, fetusun karşılaşacağı prematüriteye
bağlı risklere göre daha ciddi boyutta olmalıdır.
18
IIb) DOĞUM İNDÜKSİYONUNDA FETAL PULMONER MATÜRİTENİN TAM
OLDUĞUNA İŞARET EDEN BULGULAR
KLİNİK KRİTERLER:
1. Düzenli menstrüel siklusu olan ve yakın zamanda doğum kontrol hapı kullanımı
hikayesi olmayan kadınlarda 39 haftayı doldurmuş olmak
2. Fetal kalp seslerinin 20 haftadır fetoskopla veya 30 haftadır Doppler ile duyuluyor
olması
.
LABORATUAR BULGULARI
1) Serum veya üriner insan koryonik gonadotropini (hCG) gibi güvenilir metodlarla
çalışılmış pozitif gebelik testinden itibaren 36 hafta ve üzeri bir sürenin geçmiş olması,
2) 6-11. haftalarda yapılmış baş-makat uzunluğu (CRL) ölçümünün veya 20 haftadan önce
bipariyetal çapın ölçümüne göre
gestasyonel yaşın 39 hafta veya daha fazla olduğunu
destekliyor olması
Bu klinik veya laboratuvar bulgularından iki veya daha fazlasının bulunması durumunda term
gebelik olduğu düşünülür.Eğer term gebelik olduğu konfirme edilemez ise, amniyos mayii
analizleri ile fetal akciğer matürasyonu tespit edilir.(28)
19
IIc) SERVİKAL DEĞERLENDİRME
İndüksiyon kararı almak için endikasyon ve fetal akciğer matüritesinden emin olduktan sonra
kemik pelvisin vajinal doğuma uygunluğu, ultrason ile tahmini fetal ağırlık, fetal pozisyon ve
fetal iyilik hali değerlendirilmelidir.
Serviks başarılı doğum indüksiyonu için önemli role sahiptir.
1964 yılında, Bishop terminde gebeliklerin elektif indüksiyonunu değerlendirebilmek için
skorlama sistemi geliştirmiştir.(29)
Skorlama sistemi klinik olarak değerlendirilebilecek servikal faktörleri içerir.Bu faktörler
dilatasyon , efasman , başın seviyesi, kıvam, seviksin pozisyonudur.
Bu skorlama sisteminin esas amacı ultrasonun olmadığı dönemlerde iyatrojenik prematüriteyi
önlemekti.Fakat, daha sonra termindeki gebeliklerde indüksiyon başarısını öngörmekte
kullanılmaya başlandı.Servikal skor sekizi geçince, indüksiyona bağlı vajinal doğum insidansı
spontan doğuma yakındır.Çalışmalara dayanarak, ACOG 6’nın üstünde Bishop skorlarının
aynı sonuçları verdiğini gösterdi. (30)
20
Bishop skorunun, modifiye edilerek prediktibilitesinin artırılması ve başarısız indüksiyon
girişimi ve komplikasyon oranlarını azaltmak amacıyla Burnett tarafından, Modifiye Bishop
Skorlama sistemi önerilmiştir.
Bu skorlama sisteminde bishop skorunda kullanılan aynı parametreler şu farklılıklarla
değerlendirilir.
1. Her bir parametrenin en yüksek skoru 2 olup, toplam en yüksek 10 puan verilir.
2. Orijinal bishop skorlama sisteminde servikal efasman yüzde cinsinden ifade
edilmesine karşın, Burnett bunu santimetre olarak belirtmiştir.
3. Skor 10 un üstünde hastaların tümünün 4 saat içinde doğurduğu, skor 6-8 arasında
saptanan hastaların %90 ının 6 saat içinde doğurduğu, skor 6’nın altında ise
öngörülemez olduğunu belirtmiştir.(31)
Tablo 2 .Modifiye Bishop skoru (Burnett)
Friedman ve arkadaşları, multipar gebeler üzerinde yaptıkları çalışmada Bishop
Skorunda kullanılan parametrelerin tümünün aynı oranda öneme sahip olmadığını ve latent
faz uzunluğunu belirlemede dilatasyonun ;konsistans, efaman ve seviyeye göre iki kat fazla;
pozisyona göre dört kat fazla önemli olduğunu öne sürdü.
1986’da O’Leary ve Ferrell transvajinal sonografik skorlama sistemini öne sürmüş ve
serviksin vertikal uzunluğu, çapı, dilatasyonu ve fetusun prezente olan kısmının seviyesini
ölçerek, dijital muayene ve bishop skorları ile karşılaştırmışlardır.Dijital skorlama ile
21
sonografik bulguların birbiri ile paralel sonuçlar vermesine rağmen, birinin diğerine üstünlüğü
gösterilememiştir.
1992’de Lim ve arkadaşları, servikal dilatasyonu tespit etmede ultrasonografinin dijital
muayeneye üstünlüğünü araştırmışlar.Ultrasonografi ile tespit edilen servikal uzunlukların
olandan daha kısa ölçüldüğünü ancak iki metod arasında istatistiksel anlamlı fark olmadığını
bulmuşlardır.
1996’da Watson ve arkadaşları, Bishop skorunun beş komponentinine ek olarak maternal
parite ve tranvaginal sonografiyi skorlama sistemine dahil etmişler, bu yedi faktörün,
doğumun latent fazını belirmedeki rolünü incelemiştirler.En iyi korrelasyonun dilatasyon
olduğunu, parite ve servikal uzunluk tesbitinin ek yarar sağlamadığı sonucuna varmışlardır.
Tüm bu modifikasyon önerilerinin klinik açıdan fazla bir yararı olmadığı için servikal
matürasyonun değerlendirilmesinde halen basit ve ekonomik bir yöntem olan orijinal bishop
skorunun kullanımı önerilmektedir. (32)
IId) DOĞUM İNDÜKSİYONU KONTRENDİKASYONLARI
ACOG’un bildirdiği kesin kontrendikasyonlar: (33)
1. Klasik uterin insizyon olması,
2. Aktif genital herpes enfeksiyonu,
3. Plasenta veya vaza previa,
4. Bazı fetal malprezentasyonlar (transvers situs gibi).
Bazı özel durumlarda ise doğum indüksiyonu daha dikkatli kullanılmalıdır:
1. Çoğul gebelik,
2. Maternal kardiyak hastalıklar (bazıları),
3. Grand multiparite,
22
4. Makat prezantasyonu,
5. Acil doğum gerekmeyen bazı anormal fetal kalp hızı paternleri,
6. Alt segment uterus kesisi olması
IIe) DOĞUM İNDÜKSİYONU METODLARI
MEKANİK YÖNTEMLER
a) Fetal membranların sıyrılması
b) Amniotomi veya Artifisyel Membran Rüptürü ve Extraamniyotik salin infüzyonu
c) Balon kateter
d)Higrometrik dilatörler ( Laminaria japonika)
FARMAKOLOJİK YÖNTEMLER
a) Prostaglandinler
b) Oksitosin
c) PGF2.
d) Mifepriston (RU-486)
e) Relaksin
IIe1) MEKANİK YÖNTEMLER
IIe1a) Fetal membranların sıyrılması:
Koryoamniyotik membranların, işaret parmağı ile alt uterus segment ve serviksten 360 derece
dairesel hareketlerle sıyrılarak ayrılması yöntemidir.
23
Çok eski dönemlerden beri uygulanmakta ve etkinliği bilinmektedir ancak terminde
gebeliklerde indüksiyon amacıyla kullanımı ilk kez 1810 yılında bildirilmiştir. (34)
Bu işlemin başarılı olabilmesi için verteks, servikse angaje olmalı ve sıyırma işlemini yapacak
kişinin parmağının geçebileceği kadar servikal açıklık olması gerekmektedir.
Servikal olgunlaşmayı artırıcı etkisi, membranlar ve desiduadan endojen prostaglandin
salınımına bağlıdır.
Membranların sıyrılmasını takiben maternal sirkulasyonda prostaglandin F2’nin primer
metaboliti olan 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin F2 in saptanması bu mekanizmayı
desteklemektedir. (35)
Ayrıca, serviksin parmakla manupulasyonunun Ferguson refleksi adı verilen otonom nöral
bir refleks ile maternal posteriyor hipofizden oksitosin salınımına neden olduğu öne
sürülmüştür. Böyle bir refleksin varlığı tartışmalı olsa da bir çok çalışma ile bu prosedürün
yararlı olduğu gösterilmiştir.
1997 yılında yayımlanan bir randomize çalışmada; membranların sıyrılmasının spontan
doğum eyleminin başlamasına kadar geçen süreyi kısaltmasına rağmen, operatif vajinal
doğum, sezeryan doğum oranları ve yenidoğan morbiditesi üzerine etkisi olmadığı öne
sürülmüştür. (36)
Membranların sıyrılmasını takiben sonuçlar öngörülemediği için ve bu yöntemin etkinliği
kanıtlanmadığı için, doğum indüksiyonunda tek başına güvenilir bir yöntem olarak kabul
edilmemelidir.
Membranların sıyrılmasına kontrendikasyon oluşturan durumlar; Plasenta previa, membran
rüptürü ve genital enfeksiyonlardır.
24
IIe1b) Amniyotomi veya Artifisyel Membran Rüptürü
Olası kordon sarkması komplikasyonunu engellemek için fetal verteks servikse ve pelvise tam
olarak angaje olduktan sonra dişli klemp veya benzer plastik bir enstrüman ile fetal
membranların artifisyel rüptürüdür.
İşlemi uygulayabilmek için serviksin belli bir oranda dilate olması gerekmektedir.
Amniyotomi, serviks indüksiyona uygun yüksek bishop skorlara ulaşıldıktan sonra
uygulandığı için serviksin olgunlaşması amacıyla kullanımı sınırlıdır.
Uzamış membran rüptür zamanı koryoamniyonite neden olduğu için genellikle oksitosinle
birlikte uygulanır.
IIe1c) Balon Kateter ve Ekstraamniyotik salin infüzyonu (EASI)
Servikal açıklık az olduğunda membranların sıyrılması için yeterli açıklık bulunmayabilir.
Bu durumda yavaş servikal dilatasyon sağlamak amacıyla 25-50 ml balonu olan foley sonda
internal os’tan ilerletilerek şişirilebilir.Balon gergin bir şekilde bacak içyüzüne bandajlanır.Bu
şekilde 8-12 saatte servikal olgunluk başlatılabilir. (37)
Balon kateter ile servikal olgunlaşma sağlanmasında etkinliğin artırılması amacıyla bazı
modifikasyonlar yapılmış ve ekstra-amniotik aralığa salin infüzyonu tekniği öne sürülmüştür.
Ancak günümüzde bu yöntem, uygulama zorluğu, hasta uyumu ve uzun süren uygulama
süresinde gelişebilecek enfeksiyon endişesi nedeniyle sıkça kullanım bulmamaktadır.
25
IIe1d)Laminaria japonika
Viabl olmayan erken haftalardaki gebelik terminasyonu amacıyla higrometrik dilatörler uzun
süredir kullanılmaktadır.Ancak terminde servikal olgunlaşmayı sağlamadaki etkinliğine ait
veriler sınırlıdır.Bu amaçla Krammer et al ve Gilson et al, higrometrik dilatörler ile servikal
durumda hızlı bir gelişme gözlemlemiş ancak sezaryan doğum oranlarını ve doğuma kadar
geçen sürelere etkili olmadığını saptamışlardır. (38) (39).
Guinn ve arkadaşları (2000), servikal dilatorler, servikal prostaglandin jel ve Ekstraamniyotik
Salin İnfüzyonu yöntemlerinin termde indüksiyon amacıyla kullanımını araştırmış ve benzer
sezeryan doğum oranlarına karşın servikal dilatörler kullanılan grupta doğuma kadar geçen
sürenin anlamlı düzeyde uzun olduğunu saptamışlardır.(40)
Ayrıca higrometrik dilatörlerin kullanımı güvenli gibi gözüksede, laminarya kullanımı sonrası
anaflaksi gelişimi bildirilmiştir. (41)
IIe2) FARMAKOLOJİK YÖNTEMLER
IIe2a) Prostaglandinler
Prostaglandinler hazır olarak doğadan alınmayıp vucutta üretilirler.
Vücutta membran fosfolipidlerinden fosfolipaz A2 enzimi etkisi ile Araşidonik asid oluşur.
Oluşan araşidonik asid, siklooksijenaz enzimi ile Prostaglandin G2 ye çevrilir .Prostaglandin
G2 ise peroksidaz enzimi ile Prostaglandin H2 ye çevrilir.
Prostaglandin H2 ; Prostaglandin E2, Prostaglandin F2α, Prostasiklin (PGI2) ve Tromboksan
A2 nin öncü bileşiğidir.Prostaglandinlerin klasifikasyonunda ilk harf siklopentan halkasının
yapısına göre A,B,C,D,E,F olarak adlandırılırken.Harften sonra gelen sayı prostaglandin
türevinin içerdiği çift bağ sayısına işaret eder. Biyolojik önemi olmayan Prostaglandin A,B,C,
PGE2’den türer.
26
Prostaglandin E2:
Prostaglandin E2 jelin (dinoproston) lokal tatbiki servikal olgunlaşma amacıyla yaygın olarak
kullanılmaktadır.
Prostaglandin E2 , servikste kollajen liflerinin çözülmesi ve submukozal su içeriğin artışı gibi
histolojik değişikliklere yol açarak, olgunlaştırıcı etkiyi oluşturur.
Rayburn 1992 yılında intraservikal ve intravajinal prostaglandin E2 preparatlarının etkinliğini
araştırmış ve prostaglandin E2 nin servikal efasman ve dilatasyonu sağlamada plaseboya
üstünlüğünü ortaya koymuştur.Prostaglandin ile indüklenen servikal olgunlaşma genellikle
doğum eyleminide tetikler.Dahası bu şekilde tetiklenen doğum eylemi spontan doğuma
benzer bir patern sergiler.
Düşük doz prostaglandin E2 başarılı indüksiyon şansını artırır, uzamış doğum insidansını
engeller ve total ve maksimum oksitosin dozlarını azaltır.
Hastaların yarısı travaya girerek 24 saat içinde doğurur. (42)
Prostaglandinlerin sezeryan doğum oranları üzerine etkisi hakkında farklı veriler olup, bir
kısmı sezeryan doğumları azalttığını bildirsede, çoğunluğu belirgin bir azalma göstermemiştir.
(43)
Birçok çalışmada prostaglandin E2’nin farklı dozlarda ve farklı uygulama yolları
karşılaştırılmıştır.Önceki çalışmalarda 0,3-0,5 mg intraservikal ve 3-5 mg intravajinal
prostaglandin E2 preparatları kullanılarak kontrol grubu ile kıyaslanmıştır.Bu çalışmaları
içeren 18 meta-analiz 1811 hastayı içeriyordu.Owen ve arkadaşları (1991) Prostaglandin E2
nin Bishop skorlarını iyileştirdiğini ve indüksiyondan doğuma kadar geçen zamanı kısalttığını,
sezeryan doğum oranını değiştirmediğini bildirmiştir.
1992 yılında FDA Prostaglandin E2 jelin (Prepidil), indüksiyon endikasyonu olan terminde
veya termine yakın kadınlarda servikal olgunlaşmak amacıyla kullanımını onaylamıştır.Jel 2,5
27
ml şırıngada 0,5 mg dinoproston içermektedir.İntraservikal yolun primer avantajı uterus
aktivitesi tetikleyici etkinin daha az olması ve ileri derecede olgunlaşmamış serviksler üzerine
etkinin daha fazla olmasıdır.
Son olarak 10 mg dinoproston vajinal ovül (Cervidil;Forest Laboratories, New York, NY.
Propess ovül) 1995 yılında servikal olgunlaşma amacıyla kullanım onayı almıştır.
Ovül 10 mg prostaglandin içeren bir hidrojel polimerden oluşur. Hidrojel polimer vajina
seviyesinde şişmekte ve saatte 0,3 mg , sabit hızda Prostaglandin E2 serbestleştirmektedir.
12 saat boyunca yaklaşık olarak 3,5 ila 4 mg Prostaglandin E2 serbestleştirmektedir.
Ovül vagina içerisinde orijinal büyüklüğünün 2-3 katına kadar şişer;
şiştikçe daha yumuşak ve esnek hale gelir, fakat çıkarılmasını kolaylaştıracak şekilde fiziksel
bütünlüğünü korur. Preparat ; hiperstimulasyon, membran rüptürü veya maternal ve fetal
advers olaylarla karşılaşılınca ovülün çıkarılmasını sağlamak amacıyla, bir geri çekme bandı
takılı şekilde, polyesterden yapılmış tek parça örgülü keseden oluşan bir geri çekme sistemi
şeklinde imal edilmiştir.
Şekil 1.Propess ® vajinal ovul
28
Bihop skoru 4 veya daha az olan hastalar, prostaglandin E2 ile servikal olgunlaşma sağlamak
amacıyla seçilebilir.
Preparatın, devamlı uterus aktivitesi ve fetal kalp trasesi takibi yapılabilecek doğum odasında
uygulanması
önerilir
(American
College
of
Obstetricians
and
Gynecologists,
1995b).Uygulama sonrası hasta en az 30 dakika- 2 saat arasında sırtüstü yatırılıp bu süre
sonunda uterus aktivitesi ve fetal kalp hızında değişiklik olup olmadığı not edilir.bu
periyoddan sonra uterus aktivitesinde veya fetal kalp hızında değişiklik olmaz ise hasta
taburcu edilebilir veya serviste takibe alınır.Kontraksiyonlar oluşursa sıklıkla uygulamadan
sonra ilk saat içerisinde gözlenip, 4 saat sonra pik seviyeye ulaşılır. (44)
Eğer düzenli kontraksiyonlar persiste ederse, fetal kalp hızı takibine devam edilir, vital
bulgular not edilir.Prostaglandin E2 uygulamasından sonra veya birlikte oksitosin uygulaması
ile ilgili veriler sınırlı olup üretici firmanın önerisi olası yan etkileri en aza indirmek amacıyla
ovül çekildikten 6- 12 saat sonra oksitosin infüzyonuna başlanması yönündedir.
Olası yan etkiler:
Uterus hiperstimulasyonu toplam 20 dakikalık izlem süresi boyunca, 10 dakikada 10 veya
daha fazla kontraksiyon olarak tanımlanır. Hiperstimülasyon riskini azaltmak için ovül
uygulanmadan önce hastanın travaya girmemiş olduğundan emin olmak gerekir.
Hiperstimülasyon, en sık, ovülün vajene yerleştirilmesini takiben 1 saat sonra gözlenir.Ovülün
kuyruğundan çekip uzaklaştırarak ve sürekli fetal monitörizasyon yaparak çoğu vakada
kontraksiyonlar normal seviyelere geriler.
Sistemik yan etkiler, ateş, bulantı, kusma ve diare olup düşük doz lokal prostaglandin E2
ovul ile nadiren gözlenir.Üretici firma glokom, ağır hepatik ve renal disfonksiyon veya astım
hastalarında ovül kullanımında dikkatli olunmasını önermekteyse de Prostaglandin E2
bronkokonstriksiyonun aksine bronkodilatör etkili olup düşük dozda kan basıncı üzerine etkisi
yoktur.
29
Prostaglandin E2 ile doğum indüksiyonu; yenidoğanda düşük apgar skorları, resüsitasyon
ihtiyacı, yoğun bakım ünitesine yatış veya perinatal ölüm oranları açısından oksitosin
indüksiyonuna benzer sonuçlar göstermiştir. (43)
Prostaglandin E1 :
Misoprostol (Cytotec®), sentetik prostaglandin E1 analoğudur.Peptik ülser tedavisi amacıyla
kullanılmakta olup doğum indüksiyonu amacıyla onay almamış bir preparattır.Ancak, ACOG
(1999,2000) 3-6 saatten daha sık uygulanmamak üzere 25 µg intravajinal misoprostol
tedavisinin servikal olgunlaşma amacıyla etkili olduğunu bildirmiştir. (26)
Preparatın avantajları ucuzluğu, oda sıcaklığında stabil olması, oral veya vajinal yolla kolay
uygulanabilir olmasıdır. İlaca bağlı taşisistol ve hiperstimülasyon gibi istenmeyen yan etkiler
doz ile ilişkili görünmektedir. Bu yan etki oranlarını azaltmak için değişik doz uygulamaları
gündeme gelmiştir. Hangi doz ve uygulama şeklinin en etkin ve güvenilir olduğu net olarak
ortaya konamamıştır. (45)
50 µg intavajinal misoprostol uygulaması, prostaglandin E2 ile karşılaştırılmış ve artmış
takisistol, mekonyum pasajı ve mekonyum aspirasyonunun misoprostol grubunda anlamlı
oranda fazla olduğu bildirilmiştir. (46)
Geçirilmiş sezaryan veya uterus cerrahisi sonrası gebeliklerde servikal olgunlaşma amacıyla
intravajinal misoprostol kullanımına bağlı bildirilmiş uterus rüptürü vakaları mevcut olup bu
durumlarda kullanımı kontrendikedir. (47)
100µg oral misoprostolün, 25µg intravajinal uygulamaya etkinlik açısından eşdeğer olduğu
bildirilmiştir. (48)
IIe2b)Oksitosin
Oksitosin, yunanca ‘’ çabuk doğum’’ anlamına gelir .
30
Oksitosin siklik yapıda nanopeptid bir hormondur.Oksitosin, ilk kez 1953 yılında Du Vigneud
ve arkadaşları tarafından senteze edilmiş ve sentez edilen ilk polipeptid hormon olarak 1955
yılında Nobel ödülü kazandırmıştır.
Oksitosin hipotalamusun supraoptik ve paraventriküler çekirdeklerinde sentezlenerek,
sentezlendikleri nöronların aksonları boyunca seyrederek hipofiz arka lobundan pulsatil
olarak salınır.İnsanlarda oksitosin geni, 20. kromozom üzerinde, vazopresin ile aynı gen
lokusunda bulunmaktadır. Oksitosinin posterior lobda depolanma ve salgılanma mekanizması
vazopresininkine benzer.Oksitosin, hormonal olarak ve beyinde nörotransmiter olarak
fonksiyon görmektedir. Oksitosin travay esnasında uterus kontraksiyonlarını artırarak
uterotonik etki yapar. Oksitosinin yarı ömrü 5 dakikadır.Oksitosin karaciğer ve böbreklerde
inaktive edilir.Gebelikte, plasental oksitosinaz tarafındanda yıkılır.İntravenöz infüze edilen
oksitosine yanıt 3-5 dakika içinde gözlenip, plazmada stabil seviyelere 40 dakika içinde
ulaşılır. (49)
Oksitosine, uterus yanıtı gebeliğin
20-30 haftasından itibaren artmaya başlar.34.gebelik
haftasından terme kadar değişmez.Terminde hızla artan bir duyarlılık vardır.Oksitosin dozu
servikal dilatasyon, parite ve gestasyonel yaşa göre değişir. (50)
İntravenöz oksitosin uygulama tekniği ve dozaj şemaları
Sentetik oksitosin, 1000 ml dengeli tuz çözeltilerinde dilue edilerek, infüzyon pompası ile
intravenöz yolla uygulanır.Doğum stimulasyonu için bunun dışında bir uygulama yolu
önerilmemektedir.Rutin obstetrik uygulamada 10-20 ünite oksitosin (10.000-20.000 mU)
1000 ml laktatlı Ringer solüsyonu içine katılarak mililitresinde 10 ila 20 mU oksitosin içeren
infüzyon sıvısı hazırlanır.
31
Tablo 3 .Doğum indüksiyonunda kullanılan Oksitosin rejimleri
ªYüksek doz protokolleri ile tekrarlayan hiperstimülasyon olursa doz artımı 3 mU/dk
ya düşürülebilir. (ACOG 1999a)
ACOG 1999 yılında tablo da belirtilen dozlarda yüksek veya düşük doz protokollerden birinin
doğum indüksiyonu amacıyla seçilebileceğini bildirmiştir. Oksitosin infüzyonunun doğum
indüksiyonu amacıyla kullanılmasında ilk dönemlerde düşük doz protokolü yeğlenirken , daha
sonraki çalışmalar ve uygulamalar göstermiştir ki tek başına oksitosin uygulanan hastalarda
yüksek doz oksitosin uygulaması düşük doz protokolü ile karşılaştırıldığında doğum süresini
anlamlı derecede kısaltmakta, indüksiyon başarısızlık oranlarını azaltmakta, yenidoğan
sonuçları üzerine olumlu etkide bulunmaktadır. (51)
Oksitosin uygulamasında kardiyotokografik bulgular ile fetal iyilik hali takibi ve
kontraksiyonlara bağlı olarak doz ayarlaması, sabit doz ve aralıklarla oksitosin infüzyonu
yapılmasına tercih edilir. Oksitosine uterusun yanıtı büyük değişkenlik gösterir.Oksitosin
dozunun; uterus kontraksiyon sıklığı 2-3 dakikada bir, kontraksiyon süresi 60-90 saniye ve
32
intrauterin basınç 50-69 mmHg olacak şekilde ayarlanmış olması önerilmektedir.Bir başka
deyişle yaklaşık olarak 200 montevideo ünitesinde kontraksiyon paterni oluşturulması yeterli
kontraksiyon olarak değerlendirilir.ACOG 1995 yılında, doğumun birinci evresinde arrest
denilebilmesi için, uterus kontraksiyon paterninin 2 saat boyunca servikal değişiklik
sağlanamadan 200 Montevideo ünitenin üzerinde olması olarak tanımlamıştır. (52)
Oksitosin uygulaması esnasında dikkat edilmesi gereken durumlar ve karşılaşılabilecek
komplikasyonlar :
Oksitosin infüzyonundan kaçınılması gereken durumlar, anormal fetal prezentasyonlar ve
çoğul gebelik, çok iri bebek ve patolojik hidramnios gibi uterusun aşırı gerilmesine neden
olan durumlar olarak sıralanabilir.
Ayrıca , grandmultiparlarda(6 ve daha fazla sayıda önceki doğum) oksitosin infüzyonu artmış
uterus rüptür risk nedeniyle önerilmez.
Geçirilmiş önceki sezeryan operasyonu sonrası gebeliklerde kullanımı ile ilgili farklı öneriler
bulunmaktadır.Ancak genellikle uygulanması önerilmez.
Oksitosin hızlı intravenöz uygulama sonrası hipotansiyona yol açabileceği için dilue edilerek
infüzyon pompası veya flowmetre ile damla sayılarak uygulanmalıdır. (53)
Oksitosin yapısal olarak Antidiüretik hormona benzediği için diürezi azaltır.Bu etkisi
dakikada 20mU dozundan itibaren gözlenmeye başlanır.Elektrolit içermeyen dekstroz
solüsyonu içerisinde uzun süre yüksek dozda oksitosin infüzyonu su intoksikasyonu ve
hiponatremiye yol açabilir.Anne ve yenidoğanda konvülsiyonlar gözlenebilir. (54)
Bu ciddi komplikasyon oksitosinin, izotonik salin veya ringer laktat içerisinde verilmesi ve
uzun süre yüksek dozda oksitosin uygulanması gereken durumlarda verilen sıvı miktarı
artırılmadan, verilen sıvıdaki oksitosin konsantrasyonunu artırarak engellenebilir.
Uterus hiperstimulasyonu, fetal kalp atım anormalliği eşlik etsin veya etmesin 60 ila 90 saniye
süreli 10 dakikalık periyodda 5 veya 15 dakikada 7 nin üzerinde kontraksiyon varlığıdır.
33
Taşisistol ise fetal kalp atım anormalliği ile birlikte olan hiperstimulasyon olarak
tanımlanır.Hiperstimulasyon ve taşisistol hasta sol yanına yatırılıp uterus perfuzyonunda artış
sağlanırken derhal oksitosin infüzyonuna son verilerek yakın takiple kısa sürede geriler.
Dirençli durumlarda 0,125 mg iv terbutalin ile tokoliz yapılabilir.Uterus hiperstimulasyonu ve
taşisistol, uterus rüptürü nedeni olabilir.
IIe2c) PGF2.
Doğum indüksiyonunda intravenöz olarak kullanılmıştır.Retrospektif randomize
çalışmaların metaanalizleri, indüksiyonun başarısı ve vaginal doğum oranları açısından
oksitosine üstünlüğü gösterilememiştir.Uterus hiperstimulasyonu sıklığı daha fazla olup,
terapötik aralığı dar olduğu için klinik pratikte kullanım alanı bulamamıştır.
IIe2d) Mifepriston (RU-486)
Hem glukokortikoid, hemde progesteron reseptör antagonistidir.Planlanmış indüksiyon öncesi
iki gün boyunca günde 200 mg intravajinal Mifepristonun servikal matürasyon ile dilatasyon,
uterus kontraksiyonlarını uyardığı total oksitosin ihtiyacını azalttığı gösterilmiştir. Klinik
Kullanıma girmesi için daha fazla çalışmalara ihtiyaç vardır. (55)
IIe2e) Relaksin
Relaksin, iki aminoasid zincirinden oluşan bir protein hormondur.1950 yılından beri servikal
olgunlaşma üzerine etkisi araştırılmaktadır. Primer olarak korpus luteumda yapılır. İlk
çalışmalarda domuz ve sığırdan elde edilen ekstreler kullanılırken, daha sonra DNA
rekombinant teknolojisinde ilerlemeler neticesinde insan relaksini sentezlenmiştir.
İnsanlarda miyometrium aktivitesi üzerine inhibitör etkisi nedeniyle, relaksin, indüksiyon
amacıyla kullanılan diğer farmakolojik ajanların aksine uterus hiperstimulasyonuna yol
açmaz.Cochrane databazının 2003 yılında yayınladığı bir review 267 hastayı kapsayan
çalışmaları içeriyordu.Çalışmaların hiçbirinde uterus hiperstimulasyonu ve fetal kalp hızı
34
değişikliği bildirilmemiş olup plasebo ile karşılaştırılınca relaksin verilen hastalarda sezeryan
doğum oranları benzer bulunmuştur.Relaksinin servikal olgunlaşma amacıyla kullanımı,
servikal olgunlaşma üzerine olumlu etkisi bildirilmiştir.Purifiye domuz veya rekombinan
insan relaksininin servikal olgunlaşma amacıyla kullanımı net olmayıp daha fazla çalışmaya
ihtiyaç duyulduğu sonucuna varılmıştır. (56)
III )
POSTTERM GEBELİK
1902 yılında Ballantyne , fetusun intrauterin ortamda uzun süre kalmasının hem kendisi
hemde anne açısından tehlikeli olabileceği fikrini öne sürdü.
1954 yılında Clifford, uzamış gebelik süresinin fetal gelişme geriliği ile birlikte olabileceğini
belirtmiş ve bunu postmatürite ile birlikte gözlenen plasental disfonksiyon sendromunu
olarak tarif etmiştir.
Clifford postmatür yenidoğanları; subkütan yağ dokusu kaybı gösteren, buruşuk, kuru, çatlak
deskuame derili, ince ekstremiteli, deri ve tırnakları mekonyum ile boyalı ve uyanık
görünümlü olarak tanımlamıştır. (57)
1970 li yıllara gelindiğinde uzamış gebelik süresinin perinatal mortaliteyi artırdığı
ve perinatal sonuçları iyileştirmek için fetal izlem veya elektif indüksiyon gerekliliği universal
kabul görmüştür.
Postmatür terimi patolojik uzamış gebelik süresi sonucu yenidoğandaki tipik klinik bulguları
tarif etmek için kullanılır.
Postterm veya uzamış gebelik süresi terimi ise sadece beklenenden uzun süren gebelik
süresini tanımlar.ACOG (1997) bu süreyi son adet tarihinden itibaren tamamlanmış 42 hafta
(294 gün ) olarak belirlemiştir. (58)
Ancak bu tanım ovulasyonun son adet tarihinden iki hafta sonra olduğu teorisine dayanılarak
medikolegal açıdan tam ve keskin sınırla çizilmiş bir tanımlamanın gerekliliği nedeniyle
35
yapılmıştır.Aynı zamanda birçok kadında menstruel siklus düzensizlikleri veya foliküler fazın
süresi ve ovulasyon zamanlarının aynı kadında bile farklılıklar gösterdiği göz önüne alınırsa
bu tip bir tanımlamanın yeterliliği sorgulanabilir.
Fetal iyilik halinin değerlendirmesi ve obstetrik ultrasonografinin yaygın olarak kullanılmaya
başlanması ile yapılan yeni çalışmalarda tamamlanmış 41 hafta ve üzerindeki gestasyonel
yaşın, postterm gebelik olarak tanımlanmasının daha uygun olacağı görüşü hakimdir. (59)
Postterm gebelik insidansı, kullanılan kriterlere göre değişse de % 4 - 14 arasında olup,
ortalama %10 dur. (60)
27.677 Norveçli kadının dahil edildiği bir çalışmada, eğer ilk doğum postterm ise sonraki
gebelikte postterm insidansı %10 dan %27 ye çıkmış, eğer kadın ardarda iki postterm doğum
yapmışsa oran %39 a çıkmıştır. (61)
Bu nedenle önceki gebelikte postterm hikayesi olan hastalar sonraki gebeliklerinde takibe
alınmalıdır.
IIIa) ETİYOLOJİ
Postterm gebelik tanısının en sık nedeni nedeni hastanın son adet tarihini temel alarak yapılan
hatalı hesaplamalardır.
Bunun dışında çeşitli fetal ve plasental anomaliler postterm gebeliğe neden olabilir.İntakt fetal
hipotalamo-pituiter –adrenal aks varlığı doğumun başlangıcı için gereklidir.Bu nedenle fetusta
anensefali ve adrenal hipoplazi varlığında gebelik süresi uzamaktadır.
X kromozomuna bağlı resesif geçiş gösteren plasental sulfataz eksikliği, erkek fetuslarda
düşük estrojen üretimi sonucu gebelik süresinde uzama ve doğum indüksiyonu ve servikal
olgunlaşmanın sağlanmasında yetersizliklere yol açar. (62)
Prostaglandin E2 ve F2α nın serviks ve uterus üzerine olan stimulan etkileri iyi
bilinmektedir.Non-steroidal antiinflamatuar ilaçların prostaglandin sentezini inhibe edici
36
etkilerinden yola çıkarak kronik kullanımlarının gebelik süresini uzatmaları beklenir ancak bu
etkiye hangi dozda ve sürede yol açabilecekleri hakkında bilgi elimizde bulunmamaktadır.
Uzamış gebelik süresi ile ilişkili maternal faktörlerin başında primiparite gelir.Campbell ve
arkadaşlarının Norveçli kadınlar üzerinde yaptıkları 10 yıllık bir kohort çalışmada 294 günden
fazla uzamış gebelik süresi ile primiparite arasında küçük ama anlamlı oranda bir ilişki
bulmuşlardır.(RR 1.06 ,% 95 CI , 1.05 ila 1.06) (63)
Aksine multiparite ve kronik ilaç kullanımı ise postterm gebeliğe karşı koruyucu etkide
bulunmaktadır.
Özet olarak primiparite ve erkek fetus, postterm gebelik nedenlerinin çok az bir kısmını
oluşturmakta, önceki gebelikte postterm doğum hikayesi ise önemli bir prediktif bulgu olarak
gözükmektedir.
IIIb) TANI
Postterm gebelik tanısında tek başına son adet tarihinin kullanılması, hastanın yanlış
hatırlaması ve foliküler faz ve ovulasyon sürelerindeki fizyolojik varyasyonlar nedeniyle
yanlış tanıya yol açmaktadır.
25.gebelik haftasından önce yapılmış ultrasonografiye göre hesaplanan gebelik süresi son adet
tarihine oranda çok daha doğru sonuçlar vermektedir.
Yardımlı üreme teknikleri kullanılarak elde edilen gebeliklerde bu iki yöntem karşılaştırılınca ;
ultrasonografiye göre %95 CI ±8.3 gün iken, son adet tarihine göre %95 CI -9 ila +27 gün
arasında bulunmuştur.Buradan da anlaşılacağı üzere son adet tarihinin kullanılması gebelik
süresinin olduğundan daha uzun hesaplanmasına yol açmaktadır. (64) , (65)
37
Aynı şekilde Boyd ve arkadaşları sadece son adet tarihi kullanılarak hesaplanan 293 günün
üzerindeki gebelik süresi insidansı %7,5 olup, sadece erken ultasonografiye göre %2,6 ya,
her iki metod birlikte kullanıldığında ise %1.1 e düşmektedir.(66)
Gebeliğin 5-10 haftasında Gestasyonel kese ortalama çapının ölçümünün gebelik haftasının
değerlendirilmesinde ± 0.64 günlük hata payı vardır. 7-14 gestasyonel haftalar arasında CRL
ölçümü ± 2.7 gün, 12-24 haftalar arası ölçülen FL ± 6.7 gün , ikinci trimerster ölçümlerinde ±
2.5-3.5 haftalık hata payı bulunur.İkinci trimesterde doğruluk payı en az olan ölçümün BPD
ile alınabildiği, ayrıca transverse serebellar çapın kafa şeklinden etkilenmediği için
gestasyonel yaşın ultrasonografik tayininde BPD yerine kullanılabileceği önerilmiştir. (67),
(68).
IIIc) POSTTERM GEBELİĞİN RİSKLERİ
IIIc 1) Perinatal Mortalite
İnsan gebeliğinde normal olarak belirlenen sürenin üzerinde perinatal mortalitenin arttığının
gözlenmesi postterm gebelik tanımının gelişmesine neden olmuştur.Bu durumu en iyi
yansıtan gözlemler, 42 haftanın üzerindeki gebeliklere müdahale edilmediği dönemlere
aittir.İsveçte gebelik haftalarına göre bildirilen perinatal mortalite oranlarının ilerleyen
gebelik haftası ile azalarak 39-40 haftalarda en düşük seviyeye ulaştığı ancak 41’inci
haftadan itibaren artış gösterdiği gözlemlenmiştir.(69)
Naeye 1978 yılında postterm ölüdoğumlarda karşılaşılan anomalileri bildirmiştir. (70)
Günümüzde anensefali gibi postterm gebelik nedeni olan anomaliler erken gebelik
haftalarında saptandığı için, genel populasyonla karşılaştırılınca postterm gebeliklerde
gözlenen anomali insidansı daha fazla değildir. (71)
38
Daha sonraki gözlemlerde postterm gebeliklerde, perinatal mortalitenin en sık intrapartum ve
yenidoğan döneminde olduğu ve en sık ölüm nedeninin ise intrapartum asifiksi ve mekonyum
aspirasyonuna bağlı olduğu yönündedir. (72)
IIIc 2)Fetal distress, Oligohidramnios ve Mekonyum Aspirasyonu
İntrapartum dönemin postterm fetus için hayati açıdan en tehlikeli dönem olmasının nedeni,
ilerleyen gebelik haftası ile azalmış amniyos mayiinin kordon kompresyonunu kolaylaştırıcı
etkisidir.Postterm gebeliklerde acil sezeryan nedeni olan
kardiyotokografik bulgular
incelendiğinde uteroplasental yetmezliğin bulgusu olan tipik geç deselerasyonların aksine,
kordon kompresyonu bulgusu olan uzun süreli ani başlangıçlı ağır fetal bradikardiler %75
oranında
saptanır.Birçok
hastada
bu
deselerasyonlardan
önce
eşlik
eden
variabl
deselerasyonlar gözlenir.(73)
Azalmış umbilikal kordon çapı, özellikle oligohidramnios ile birlikte ise intrapartum fetal
distresi predikte eder. (74)
Amniyotik sıvı volümü 42. gebelik haftasından itibaren azalmaya başlar.
Azalmış amniyos mayiinin nedeni, azalmış fetal idrar üretimine bağlanmıştır. Pulse powerDoppler ile fetal renal kan akımının postterm gebeliklerde ve fetal mesane volümünün 38-42
haftalar arasında giderek azaldığı gösterilmiştir. (75) (76)
Zaten azalmış olan amniyos mayiine mekonyum pasajı fetus için potansiyel tehlikeli
intrauterin ortam oluşumuna ve mekonyum aspirasyon sendromunun gelişmesine zemin
hazırlar.Amniyos mayiine mekonyum geçişi 3 mekanizma ile açıklanır; bunlardan ilki,
hiposiye yanıt olarak fetusun sfinkter ani kasının relaksasyonu, ikincisi nöral kontrol altında
normal gastrointentinal gelişimin bir parçası olarak ve son olarak umblikal kordon basısına
bağlı vagal refleksle artan intestinal peristalsisdir.
39
Ramin ve arkadaşları mekonyum aspirasyon sendromunun patofizyolojisini fetal respirasyon
hareketlerinin başlamasına neden olan hiperkarbiye ek olarak asidemi nedeniyle oluşan
alveolar hasara bağlı olduğunu ileri sürmüştür.(77)
IIIc 3) Plasental disfonksiyon ve dismatürite
Clifford (1954) dismatür yenidoğanlara
ait klinik faktörleri tanımlarken, postmatürite
sendromunun plasentanın yaşlanmasına bağlı olduğunu ileri sürmüş ancak histolojik olarak
plasental dejenerasyonun oluştuğunu gösterememiştir.
Smith ve Barker (1999) , 36-39 haftalarla karşılaştırıldığında plasental apoptozun (programlı
hücre ölümünün) 41-42 gebelik haftaları arasında hızlandığını göstermiştir. (78)
Plasental yaşlanmanın hipoksiye yol açıp, kordon kanında artmış eritropoetin seviyesine yol
açacağı tezi ile yapılan bir çalışmada 41 hafta ve üzerindeki gebeliklerde kordon kanı
eritropoetin seviyeleri yüksek seviyelerde bulunmuş ancak Apgar skorları ve umbilikal arter
kan gazları normal bulunmuştur.Otörler bazı postterm gebeliklerde fetal oksijenizasyonun
bozulduğu kanısına varmıştır. (79)
Ancak artmış apoptozun rolü belirlenememiş olup günümüzde postterm gebeliğin tek başına
plasental disfonksiyona yol açtığı söylenemez.
IIIc4)Makrozomi
Postterm fetus 38. gebelik haftasına kadar ivmeli bir şekilde artan kilo alımına devam eder.38.
haftadan 42. haftaya kadar ise daha az bir hızla da olsa kilo alımının devam ettiği
kanıtlanmıştır.Bu nedenle postterm gebeliklerde makrozomi ve beraberinde gelen omuz
distosisi , brakial pleksus zedelenmesi gibi komplikasyonlar artar. (80)
40
IIId) POSTTERM GEBELİKLERİN YÖNETİMİ:
Postterm gebeliklerde antenatal yönetimin gerekliliği günümüzde kabul görmüştür.Ancak
müdahale yöntemleri ve uygulama zamanları halen tartışmalıdır.Üzerinde durulan major
konular ;kaçıncı gebelik haftasından sonra müdahalenin daha uygun olacağıdır.Bu konuda bir
grup doldurulmuş 41. haftadan sonrayı uygun görürken, bir grup otör ise 42. haftanın
beklenmesini savunmaktadır.Diğer bir konu ise bu haftalardan sonra antenatal testlerle
bekleyici yaklaşım veya elektif doğum indüksiyonundan hangisinin seçilecek yönetim şekli
olduğu konusundadır.
Elektif indüksiyon uygulamak yerine antenatal testlerin uygulanması gerektiğini savunan
görüş servikal uygunluk ve bishop skoru düşük gebelerde perinatal ölüm oranını azaltmadan
operatif doğum oranlarını artıracağından çekinmekte idi.Ancak yapılan çalışmalar bunun
aksini kanıtlamıştır.
Serviksin indüksiyon başarısındaki rolü kanıtlanmış bir gerçektir.Alexander ve arkadaşları
(2000) 800 hastayı dahil ettikleri bir çalışmada servikal dilatasyonu olmayan hastaların
indüklenmesinin distosi nedeniyle sezeryan doğum riskini iki kat arttırdığını bildirmişlerdir.
(81)
Servikal olgunlaşma sağlanmadan indüksiyon başarısının düşük olduğu ortaya konulunca
çalışmalar prostaglandin E2 gibi servikal olgunlaştırıcı ajanlarla elde edilen sonuçlar
araştırılmaya başlanmıştır.ACOG 1997 yılında prostaglandin jelin postterm gebeliklerde tek
başına servikal olgunlaşma sağlamak amacıyla kullanımının güvenli olduğunu bildirdi.(82)
Postterm gebeliklerin antenatal takibinde kullanılan testler ; haftada iki veya üç kez non-stress
test , amniyos mayii volümü takibi ve anne tarafından günlük fetal hareketlerin sayılmasını
içerir.Bu şekilde antenatal takip yapılan bir grup hastayı, prostaglandin E2 vajinal jel ile
doğum indüksiyonu yapılan hasta grubu ile karşılaştıran bir çalışma, doğum indüksiyonu
41
yapılan grupta daha az sezeryan oranı
(%21) ( antenatal takip grubunda (%24) )
saptamışlardır.Ayrıca antenatal takip grubunda iki ölü doğuma karşılık elektif indüksiyon
uygulanan grupta hiç ölü doğum gerçekleşmemiştir. Otörler indüksiyon grubunda daha az
sezeyan oranının, daha az fetal distress saptanması nedeniyle olduğunu da eklemişlerdir.
Maliyet açısından araştırılınca, doğum indüksiyonunun , haftada iki üç kez fetal takibe oranla
daha ucuz bir yöntem olması ve daha az maliyetle daha iyi sonuçlar sağlaması nedeniyle
tercih edilmesi gereken yöntem olduğu bildirilmiştir.(83)
41. hafta veya 42. haftada müdahale :
Bir çok Kanada ve Amerika kaynaklı çalışma 41. haftada müdahaleyi önermekte.Ancak 41.
haftayı 42. haftada benzer yöntemle müdahale ile karşılaştıran randomize çalışma olmadığı
için bu konu net değildir.Usher ve arkadaşları perinatal mortalite oranlarının 40, 41, 42.
gebelik haftalarında 1000 doğumda sırasıyla 1,5 – 0,7 – 3 olduğunu bildirmiştir. (66)
Bu bulgular ışığında 42 hafta yerine 41. haftada müdahalenin daha uygun olacağı düşünülür.
Amniyos mayiinin azalması postterm gebeliklerde fetal riski artırmaktadır.Postterm
gebeliklerde normal amniyotik volüm saptanması durumunda
fetal büyümenin devam
ettiğinden emin olmak gerekir çünkü patolojik oligohidramniozun ne zaman gelişeceği kesin
olarak bilinemez.Bu nedenle Wing ve arkadaşları 41.gebelik haftasından itibaren tüm
gebelerde amniyos mayiinin haftada iki kez ölçülmesi gerektiğini bildirmektedir. (84)
Ayrıca tek başına ultrasonografi ile hesaplanan amniyos mayii miktarının normal olması,
gelişebilecek potansiyel fetal tehlikeleri ekarte ettirmez. Oligohidramnios ; en geniş vertikal
cebin ölçülmesi veya dört kadranda ölçüm ile amniyotik sıvı indeksi hesaplanarak tespit
edilebilir.Alfirevic ve arkadaşları (1997) 500 adet 290 günü aşmış uzamış gebelik süresi olan
hastada her iki yöntemle ultrasonografik amniyos mayii tayini yapmış ve dört kadran amniyos
mayii indeksi ölçümü yönteminin, postterm gebeliklerde oligohidramnios tanısının gerçekte
olduğundan daha fazla hesaplanmasına neden olduğunu gözlemlemişlerdir. (85)
42
Postterm gebeliğe yaklaşımda öneriler ( ACOG 1997 , 1999):
ACOG’un
1997
yılında
yayınladığı
bildirgesinde,
uzamış
gebeliklerin
değerlendirilmesi ve tedavisi için önerileri şunlardır:
1- Monitorizasyonun sonucu iyileştirdiğine dair bir kanıt olmasada antenatal takibe 42.
haftada başlanmalıdır.
.2- 40-42. haftalar arasında başlanan antenatal takibin neonatal sonuçları iyileştirdiğine
dair yeterli kanıt bulunmamaktadır.
3- Tek başına hiçbir antenatal takip metodunun diğerine karşı üstün olduğu
gösterilememiştir.
4- Serviksi uygun olan postterm gebeliklerde indüksiyon ile doğum veya antenatal
takip seçeneklerinin hangisinin tercih edilmesi gerektiği bilinmemektedir.
5- Serviksi uygun olmayan postterm gebeliklerde hem indüksiyon ile doğum, hem de
antenatal takiple bekleyici yaklaşımın sonuçları iyidir.
6- Postterm gebeliklerde servikal değişiklik yaparak doğumu indüklemek için
prostaglandin jel güvenle kullanılabilir. (86) , (82)
Bu öneriler 42 haftadan sonraki gebeliklerin takip ve yönetimi açısından esneklik sağlarken,
42. haftadan sonra antenatal izlem veya indüksiyon yöntemlerinden birinin mutlaka seçilmesi
gerektiğini belirtmektedir.
ACOG, postterm gebeliğin yüksek riskli bir durum olarak tanımlamakta ve haftada iki kez
antenatal tarama yapılmasını önermekte, Doppler velosimetrenin rutin kullanımının
gerekmediğini eklemektedir.Oligohidramniosu ise ultrasonografi ile 2cm den az en derin
43
vertikal cep veya amniyotik sıvı indeksi 5cm ve altında olarak tarif etmektedir.Tüm bunlar
yakın fetal takip gerektirir.
IIIe) İNTRAPARTUM YÖNETİM
Doğum postterm fetus için en tehlikeli dönemdir.Bu nedenle postterm gebelik nedeniyle takip
edilen hastalara visitleri esnasında doğumun başladığından şüphelendikleri anda hastaneye
başvurmaları önerilir.Bu sebeple başvuran hastalarda, kardiyotokografi cihazı ile fetal distres
ve uterus kontraksiyonlarının varlığı değerlendirilir.
Amniyotominin ne zaman yapılması gerektiği konusuda problemlidir.Zira zaten azalmış
amniyos mayii olan hastalarda kordon kompresyonu olasılığı artacaktır.Ancak amniyotomi
kalın mekonyum varlığını göstererek uyarıcı olabileceği gibi, membranların rüptüründen
sonra fetal skalp elektrodu ile internal fetal monitorizasyona da imkan sağlar.
Amniyos mayiinde kesif mekonyum saptanması durumunda fetusun kafasının doğumunu
takiben thoraks perineden sıyrılmadan önce farenksinin aspirasyonu ile risk azaltılabilir.
Eğer kesif mekonyum saptandığında doğumun gerçekleşmesine uzun süre varsa özellikle
nullipar hastalarda sezeryan kararı göz önünde tutulmalıdır.
Postterm gebeliklerde devam eden fetal büyümeye bağlı makrozomi gelişerek omuz distosisi
gelişebileceği için hekim bu konuda deneyimli olmalıdır.
GEREÇ VE YÖNTEMLER
I) ARAŞTIRMANIN AMACI :
İkinci trimesterden önceki ultrasonografilerine ve son adet tarihine göre 41. gebelik
haftasından uzun gebelik süresi olan ve belirlenen çalışma kriterlerini dolduran gebeliklerde
kontrollü salınımlı dinoproston vajinal ovülün tek başına veya eş zamanlı başlanan düşük doz
44
oksitosin infüzyonunun doğum süresi ve doğum şekli üzerine olan etkileri ve güvenilirliğinin
araştırılması çalışmanın primer amacı olarak belirlendi.
Ayrıca ikincil olarak elde edilmesi planlanan sonuçlar ; dinoproston vajinal ovül ve oksitosin
uygulamasına başlandıktan sonra 6. ve 12. saatteki bishop skoru değişimleri üzerine olan etki,
toplam verilen oksitosin dozu, transvajinal ultrasonografi ile ölçülen servikal uzunluğun
indüksiyon başarışını belirlemedeki rolü, sezeryan ile doğum gerçekleştirildi ise oranları ve
endikasyonları, fetal distress ve hiperstimulasyon oranları idi.
Çalışma Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum
Kliniğinde Ekim 2005 – Mayıs 2007 tarihleri arasında toplam 98 hasta ile Doğumhane
ünitesinde gerçekleştirildi.
II) HASTA SEÇİMİ
41. gebelik haftasını doldurduğu ve serviksin indüksiyona uygun olmaması nedeniyle refere
edilen hastalar öncelikle transabdominal ultrasonografi ile fetal biyometri, fetal tahmini
ağırlık, amniyos mayii indeksi,
gros anomali açısından araştırıldıktan sonra transvajinal
ultrasonografi ile servikal uzunlukları ölçüldü.Pelvik muayene ile pelvis anatomisinin
uygunluğu, bishop skoru ve membranların intakt olup olmadığı değerlendirildi.Hastalar
kardiyotokografi cihazı ile non-stress teste tabi tutuldu.Ateş, arteryal tansiyon gibi vital
bulgular kaydedilerek, tam idrar tetkiki, hemogram ve kan grubu gibi laboratuar tetkikleri
istendi.
Tüm bu bulgular ışığında aşağıda belirtilen çalışmaya dahil edilme ve dışlama kriterlerini
karşılayan hastalar yazılı onam alınarak çalışmaya dahil edildi.
IIa) Çalışmaya dahil edilme kriterleri:
41 haftanın üzerinde medikal endikasyonu olmayan
Nullipar veya 3ün altında doğum yapmış multipar gebeler
45
Sefalik prezentasyon
Membranları intakt
Bishop skoru 4 veya altında
Kemik pelviste distosiye neden olacak belirgin bir uygunsuzluk olmaması
Reaktif NST , uterus kontraksiyonları olmaması
Ultrasonografi ile belirlenen tahmini fetal ağırlık ≤ 4000 g
IIb)Çalışmadan dışlama kriterleri
38 santigrad derece üzerinde ateş
Hipertansiyon (Kronik ve gebeliğin indüklediği)
Diabetes mellitus
Prostaglandinlere allerji hikayesi
Bilinen astma hastalığı
Glokom
Maternal kardiak hastalık varlığı
Ultrasonografide saptanmış klinik polihidramnios
Vajinal pesser uygulamasından
4 saat önceki dönemde NSAİİ veya
asetaminofen kullanımı
Pesser konulmadan önceki 24 saat içinde oksitosin ile indüksiyon
Spontan travaydaki hasta
Açıklanamayan vajinal kanama
Sezeryan operasyonu ile doğum veya geçirilmiş uterus cerrahisi hikayesi
III) RANDOMİZASYON
Hasta seçimi kriterlerine uyan 98 hasta, dinoproston vajinal ovül ve dinoproston vajinal ovüle
ek olarak eşzamanlı düşük doz oksitosin infüzyonu başlanmak üzere iki gruba randomize
edildi.
46
IV) ÇALIŞMA PROTOKOLÜ
Şekil 2.Dinoproston vajinal ovül ( Propess ® ) uygulaması :
Posteriyor fornikse tek parmakla ilerletilen ovul vajen eksenine dik olarak yerleştirilerek ,
çekme ipi vajenden dışarıya çıkarılır.
Dinoproston vajinal ovül uygulamasına ek olarak düşük doz oksitosin uygulaması:
500 ml %5 Dekstroz içeren Ringer Laktat çözeltisine 5 IU Oksitosin eklenerek mililitresinde
10 miliünite Oksitosin içeren infüzyon mayii hazırlandı. İnfüzyon doseflowmetre ile damla
sayılarak verildi.İnfüzyon hızı dakikada 4 damla (2 mili-ünite ) olacak şekilde sabit hızda
tutuldu.Bu şekilde uygulanan düşük doz oksitosin infüzyonuna tek uygulanan propess vajinal
ovülün maksimum etkin olabildiği 12 saatlik süre boyunca devam edildi.Bu süreden önce
doğuran hastalarda infüzyona collum tam açık efase olana kadar devam edildi.
Her iki gruptaki hastalar dinoproston vajinal ovül posteriyor fornikse yerleştirildikten sonra 1
saat boyunca sol yanlarına yatırılarak kardiyotokografi cihazı ile takip edildi.Bu süre sonunda
uterus kontraksiyonları ve fetal kalp trasesi değerlendirildi. Anormal uterus kontraksiyonları
olmayan ve fetal distress bulguları saptanmayan hastalar aralıklı monitorizasyon ile takibe
alındı.Anormal fetal kalp trasesi ; uzun süreli ağır bradikardi, takikardi, geç deselerasyonlar,
uzun süren variabilite kaybı, bradikardi ile birlikte olan derin variabl deselerasyonlar olarak
tanımlandı.Anormal uterus aktivitesi ise 60 ila 90 saniye süreli 10 dakikalık periyodda 5 veya
15 dakikada 7 nin üzerinde kontraksiyon varlığı olarak değerlendirildi.Bu bulgular saptanan
47
hastalar öncelikle sol lateral dekubitus pozisyonuna çevrilip, nazal maske ile oksijen ve
intravenöz yolla bolus 500 ml kristalloid solüsyonu verildi.Dinoproston ovül çekildi, hasta
aynı zamanda düşük doz oksitosin infüzyonu alan grupta ise infüzyonuna son verildi.İzlem
süresi fetal distresin ve uterin hiperstimulasyonun şiddetine göre belirlendi.Bu süre sonunda
bulgularda düzelme olan hastalara bekletilen dinoproston ovüller tekrar uygulandı.Güven
verici bulgular devam ettiğine kanaat getirince oksitosin infüzyonu alan hasta grubunda,
infüzyona devam edildi.Anormal bulgularda düzelme olmayan veya başlangıçta ağır fetal
distress bulguları saptanan hastalar acil sezeryan operasyonuna alındı.
Her iki gruptaki hastalarda 12 saat sonunda dinoproston vajinal ovül çekildi.Tüm hastalara
oksitosin ile augmentasyon uygulandı.Oksitosin infüzyonu 20 dakika aralarla dakikada 2 miliünite ( 4 damla) artışlarla yeterli kontraksiyon sağlanana kadar (10 dk da 200 ün üstü 500 ün
altında montevideo ünitesinde uterin aktivite) artırıldı.En fazla çıkılabilecek infüzyon hızı
dakikada 20 mili-ünite (40 damla) ile sınırlandırıldı.
Tüm hastalara 5cm servikal dilatasyonda amniyotomi uygulandı.Amniyos mayii mekonyum
varlığı ve niteliği açısından değerlendirildi.
IV) SONUÇLARIN TOPLANMASI
Hastaların , gestasyonel haftası, gravida, parite, abortus ve vücut kitle indeksleri
Dinoproston vajinal ovül verilmeden önceki başlangıç, 6. saat ve 12. saatteki bishop skorları
transvajinal ultrasonografi ile ölçülen servikal uzunluk, hastaların doğum şekli,
sezeryan operasyonu ile doğurtulan hastaların sayısı ve sezeryan endikasyonları, vajinal yolla
doğumu gerçekleştirilip başarılı tedavi sağlanan grupta doğuma kadar geçen toplam süre,
verilen toplam oksitosin dozu ve hiperstimulasyon oranları, fetal cinsiyet, doğum kiloları,
varsa doğum komplikasyonları kaydedildi.
48
BULGULAR
Araştırmaya 50 Prostaglandin E2 vajinal ovül, 48 Prostaglandin E2 vajinal ovüle ek olarak eş
zamanlı düşük dozda oksitosin infüzyonu başlanan toplam 98 hasta dahil edildi.
Her iki gruptaki hastalar yaş, gebelik haftaları, gravida, parite, abortus sayıları, vücut kitle
indeksi, çalışmanın başlangıcında transvajinal ultrasonografi ile ölçülen servikal uzunluk ve
başlangıç bishop skorları açısından karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel anlamlı farklılık
tespit edilmedi.
Grup 1 (PG E2)
(n=50)
Yaş
26,2 ± 5,6
Grup 2
(PGE2+Oksitosin )
(n=48)
27,1 ± 5,8
0,43
41,29±0,3
41,38 ± 0,4
0,26
1,82±0,9
1,81±1,1
0,21
0,64 ±,87
0,58±,96
0,54
0,16±,37
0,18±,44
0,44
29,0±4,4
29,1±3,6
0,75
35,2±6,2
35,3±5,6
0,25
2,7±1,2
2,6±1,2
0,86
p
Gebelik Haftası
Gravida
Parite
Abortus
VKİ
Servikal uzunluk
Bishop 0
Tablo 4. Demografik verilerin gruplar arası karşılaştırılması
( Değerler median ve standard deviasyon olarak verilmiştir.)
Gruplar, doğuma kadar geçen süre, 6.saatteki ve 12.saatteki bishop skorları ve verilen toplam
oksitosin dozları açısından karşılaştırılmış ve sonuçlar aşağıdaki tabloda p değerleri ile
birlikte gösterilmiştir.Buna göre gruplar arasında 6. saat, 12. saat bishop skorları ve toplam
oksitosin dozları arasında istatistiksel bir fark saptanmazken, sadece Prostaglandin E2 vajinal
49
ovüle düşük doz oksitosin eklenen grupta belirgin olarak kısalmış doğum süresi ile p değeri
0,05 den küçük bulunmuş ve istatistiksel anlamlı bir fark saptanmıştır.
Grup 1 (PG E2)
(n=50)
Grup 2
(PGE2
+Oksitosin )
(n=48)
p
Doğum süresi
18,41 ± 8,0
15,0 ± 7,7
0,038
6. sa bishop
6,04 ± 2,79
5,57 ± 2,73
0,96
12.sa bishop
7,86 ± 2,32
7,00 ± 2,58
0,64
Toplam oksitosin
dozu (U)
4,96 ± 4,93
5,19 ± 6,11
0,84
Tablo 5.Doğum süresi ,6. saat ,12. saat bishop skorları ve toplam verilen oksitosin dozu
Doğum süresindeki kısalmanın multipar ve primipar hastalarda farklı olabileceği düşünülerek
subgrup analizine gidildi.
50
Bunun neticesinde çalışmanın ikinci grubundaki multipar hastalarda, birinci gruba oranla
istatistiksel anlamlı kısalmış doğum süresi saptanırken, primigravid hastalar arasında böyle bir
fark saptanmadı.
PRİMİPAR
p
MULTİPAR
Grup 1
(PG E2)
(n=21)
p
Grup 1
(PG E2)
(n=29)
Grup 2
(PGE2
+Oksitosin )
(n=33)
Grup 2
(PGE2
+Oksitosin )
(n=15)
Doğum süresi
20,9 ± 8,3
17,1 ± 8,1
0,78 14,9 ± 6,4
10,4 ± 3,7
0,01
6. sa bishop
5,7 ± 2,6
5,39 ± 2,8
0,97
6,4 ± 2,9
6,0 ± 3,1
0,63
12.sa bishop
7,8 ± 2,5
6,41±2,18
0,33
7,8 ±1,9
8,2 ± 3,0
0,15
Toplam
oksitosin
dozu
5,94± 5,46
6,82 ± 6,78
0,54
3,39 ± 3,5
1,81 ± 1,82
0,14
Tablo 6.Primipar ve multipar hastaların gruplara göre dağılımı ve çalışmanın primer
ölçütleri açısından altgruplara ayrılarak incelenmesi
51
Gruplar sezeryan oranları ve hiperstimulasyon açısından karşılaştırılmıştır.Her iki parametre
açısından, iki grup arasında istatistiksel anlamlı fark tespit edilmemiştir.
Grup 1 (PG E2)
(n=50)
C/S oranı
Uterin hiperstimulasyon
Grup 2
(PGE2
+Oksitosin )
(n=48)
n=9
%14
n = 11
%22,9
n=5
%10
n=6
%12
p
toplam
n=20
%20,4
n=11
%11,2
0,26
0,43
Tablo 7. Gruplar arası Sezeryan ve Uterus hiperstimulasyonu sayıları ve yüzdeleri
Saptanan sezeryan endikasyonları, ilerlemeyen travay ve fetal distrese bağlı olup hasta
sayıları ve yüzdeleri tabloda verilmiştir
Sezeryan endikasyonları
Grup 1 (PG E2)
(n=50)
Grup 2
(PGE2
+Oksitosin )
(n=48
Toplam
n=20
İlerlemeyen travay
n=5
%10
n= 6
% 12
n=11
%55
Fetal distress
n= 4
%8
n= 5
%10
n=9
%45
Tablo 8 .Sezeryan endikasyonları ve gruplara göre dağılımı
52
Neonatal sonuçlar açısından incelendiğinde doğum ağırlıkları, 5.dakika Apgar skorları
arasında gruplar arası bir fark bulunmamakta idi.
Grup 1 (PG E2)
(n=50)
Grup 2
(PGE2
+Oksitosin )
(n=48)
p
Doğum ağırlığı (g)
3458 ± 295
3335 ± 472
0,12
5. dakika Apgar skor
8,94 ± 1,13
9,10 ± 0,89
0,65
YDYBÜ’ne yatış
n=1
n=2
Omuz distosisi
n= 0
n=1
Tablo 9.Neonatal sonuçlar açısından grupların karşılaştırılması
TARTIŞMA
Obstetrik güncel yaklaşımda ,postterm gebeliklere yaklaşım halen tam olarak çözülememiş bir
sorun olarak devam etmektedir.Bu hastalar için antenatal yakın takiplerle bekleyici yaklaşım
veya 41-42 haftadan sonra elektif doğum indüksiyonu ile sonlandırılması gerektiğine inanan
iki farklı görüş benimsenmiştir.İlerleyen gebelik haftalarında artan perinatal mortalite
nedeniyle 41 veya 42 haftadan uzun gebeliklerin sonlandırılması gerektiğini savunan
çalışmalar mevcuttur. Gebeliğin güvenli ve etkin bir şekilde sonlandırılabilmesi için ise en
önemli engel serviksin indüksiyona vereceği yanıt olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu amaçla
çeşitli
servikal
olgunlaşma
sağlayan
farmakolojik
ve
mekanik
yöntemler
53
denenmiştir.Farmakolojik yöntemlerin başında prostaglandin analogları gelir.Prostaglandin
E1 (misoprostol), Prostaglandin E2 (dinoproston), ve Prostaglandin F2α, bunlar arasında
sayılabilir.Misoprostol ve dinoprostonu karşılaştıran çalışmalarda, serviksin olgunlaşmasında
misoprostolün oldukça etkin olmasına karşın uterin taşisistol gibi ilacın kontrollü salınımının
olmaması ve bolus etkisine bağlı yan etkilerin sık görülmesi nedeniyle güvenlik marjının çok
dar olduğu kanısına varılmış ve servikal olgunlaşma sağlamak amacıyla kullanımına çekince
ile yaklaşılmıştır.Şu anda bu preparat sadece peptik ulkus tedavisi amacıyla piyasada
bulunmakta ve obstetride kullanım ruhsatı bulunmamaktadır. Dinoproston ile yapılan ilk
çalışmalarda lokal uygulanan jel formu kullanılmış ve olası yan etkiler minimuma indirilmeye
çalışılmıştır.Fakat ilaç etkisinin sonlandırılması gerektiğinde, jel formunun uzaklaştırılması
etkili ve kolay bir şekilde olamamaktadır.Son olarak polietilenglikol bazlı hidrojel poliüretan
polimerden oluşan bir katı matriks içerisine yerleştirilen dinoprostonun sabit dozda salınımını
sağlayan vajinal ovül formları geliştirilmiştir.Bu polimer vajen içerisine posterior fornikse
yerleştirilir.Nem alarak orijinal büyüklüğünün iki üç katına kadar şişer.Polimerin ucuna bağlı
ipi sayesinde gerek durumunda çekilerek etki sonlandırılabilir.Lokal etkili prostaglandinler in
vivo hızla yıkıldıkları için etkinin sonlanması çok hızlı olmaktadır.İlk formulasyonlar daha
yüksek oranda (0,7 mg/saat) dinoproston serbesleştirirken, bildirilen hızlı doğum ve
hiperstimulasyon oranlarının yüksek olması üzerine daha güvenli ve düşük dozda (0,3 mg/saat)
dinoproston sağlayan formlar geliştirilmiştir.
Ovülün uygulaması esnasında karşılaşılabilecek bir problem, ovül 12 saate kadar vajende
kalacağı için hastanın bunu düşürmesi veya rahatsızlık duymasıdır.Bizim çalışmamızda
ovülün çıkarılmasını gerektirecek kadar rahatsızlık duyan hastamız olmadı, ovülün düşmesi
ise sık karşılaştığımız bir durumdu.Üretici firma ovülün posterior fornikse yatay
yerleştirilmesinin bunu engelleyeceğini bildirse de hastalar bekleme süresinde ambule
54
oldukları için çalışmanın başında sık rastladığımız bir durumdu.Bu problemi de çekme ipini
ince bir flaster ile sabitleyerek aştık.
Tedavi başarısı, tek dinoproston ovül ile 12 saat sonraki bishop skorunda 3 puan artış ve
gözlem süresi içinde vajinal doğumun gerçekleşmesi olarak değerlendirildi.
12 saatlik dozlama süresi boyunca her iki gruptaki hastaların tümünde bishop skorunda
beklenen artış sağlandı.
Çalışmamızda ilk gruptaki hastalar ortalama 18,41 ± 8,0 saatte doğururken , ovül yanında
düşük doz oksitosin infüzyonu yapılan hastalar 15,0 ± 7,7 saatte doğurdu.Bu sonuçlar
istatistiksel olarak anlamlı idi ve dinoproston vajinal ovüle düşük doz oksitosin ilavesinin
doğum süresini kısalttığına işaret ediyordu.Ancak hastalarımız gravide, parite sayıları
açısından homojen değildi.Bu nedenle multipar ve primipar hastaları altgruplara ayırarak
tekrar incelediğimizde nullipar hastalarda her iki grup arasında doğuma kadar geçen süreler
açısından anlamlı fark gözlemedik.Multipar hastalar ise 14,9 ± 6,4 saate 10,4 ± 3,7 saatlik
doğuma kadar geçen süreler ile ikinci grupta istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık
gösteriyordu.Bu fark multipar hastalarda servikal olgunlaşmanın daha hızlı gerçekleşmesine
ve aktif faza giren hastaların 12 saatlik sadece yavaş salınımlı ovül ile yetinmeyerek ek olarak
düşük doz oksitosin verilerek augmentasyon sağlanmasına bağlı olabilir.Diğer taraftan
nullipar hastalarda 12 saat sonunda ancak bishop skorlarından iyileşme sağlanmış ve her iki
grupta oksitosin bu süre sonunda artırılarak yeterli kontraksiyonlar sağlanıp hasta doğumun
aktif evresinde idame edilmiştir.Görüleceği üzere multipar hastalar ikinci grupta ortalama
olarak vajinal ovül çekilmeden doğurmuşlardır. Dinoproston vajinal ovülün kullanımı ve
diğer doğum indüksiyonu metodları ile karşılaştıran bir çok çalışma olmasına rağmen,
oksitosinle birlikte kullanımı ile ilgili çalışma çok azdır.
Dinoproston vajinal ovüle oksitosin eklenerek yapılan çok yeni bildirilen plasebo kontrollü bir
çalışmaya sadece bishop skoru 6’dan düşük nullipar hastalar dahil edilmiş, bir gruba
55
dinoproston vajinal ovül diğer gruba dinoproston vajinal ovül ile eşzamanlı 1 mIU/ml
dozunda düşük doz oksitosin 30 dk aralıklarla artırılarak verilmiştir.Bu çalışmada, nullipar
hastaların 24 saatteki vajinal doğum oranlarının oksitosin ilavesi ile değişmediği ancak ek
dinoproston verilme ihtiyacını azalttığı bildirilmiş ve dinoproston vajinal ovül ile eş zamanlı
başlanan oksitosin infüzyonunun nullipar hastalarda servikal olgunlaşma amacıyla
kullanılabileceği ve daha geniş tabanlı çalışmalara ihtiyaç duyulduğu eklenmiştir.(87)
Çalışmamızda düşük doz oksitosin infüzyonu sabit hızda ( 2 mIU/dakika)12 saat boyunca
verilmiştir.Hiperstimülasyon oranları
her iki grup için sırasıyla %10 ve %12 olarak
bulunmuştur.Hiperstimülasyon gelişen toplam 11 hastanın 5 i ilk grupta , 6 sı ikinci grupta
idi ve her iki gruptaki 3’er hasta fetal distres nedeniyle sezeryan operasyonu ile
doğurtuldu.Hiperstimülasyon ve sezeryana yol açma oranlarını araştırmak için daha fazla
sayıda hasta içeren çalışmalara gereksinim vardır.
Sezeryan oranları açısından incelendiğinde toplam 98 hastadan 20 si sezeryan operasyonu ile
doğurtuldu.Sezeryan oranları 1. grupta %14(n=9), 2.grupta %22,9 (n=11) olup, iki grup
arasında istatistiksel anlamlı fark gözlenmedi(p=0,26). Her iki grup arasında sezeryan ve
hiperstimulasyon oranları açısından farklılık saptanmamasının nedeni oksitosin infüzyonunun
sabit ve düşük dozda verilmesi ile ilişkili olabilir.Nullipar hastalarda doğum süresine ve
servikal olgunlaşma üzerine etkileri değerlendirmek için infüze edilen oksitosin miktarını
oluşan uterus kontraksiyonlarına göre titre ederek yapılacak yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.
Neonatal sonuçlar açısından bakılınca hastalar çalışmaya dahil edilirken ortalama sonografik
fetal kilo tayini yapıldığı ve 4000g üzeri makrozomik fetuslar çalışma dışı tutulduğu için
birbirine benzer olup, doğum kiloları ve Apgar skorları her iki grupta sırasıyla 3458 ± 295
gram ve 3335 ± 472 gram idi.Apgar skorları ise sırayla 8,94 ± 1,13 ve 9,10 ± 0,89 olup iki
grup arasında istatistiksel anlamlı fark bulunmadı.İki grup neonatal sonuçlar açısından
farklılık göstermiyordu.
56
Çalışmamızda yenidoğan yoğun bakım ünitesine grup 1 de
bulunan
bir yenidoğan
hiperstimulasyon, mekonyum aspirasyonu şüphesi ile yatış verildi.İkinci gruptan ise iki
yenidoğana yatış verildi.Bu yenidoğanlardan biri mekonyum ve fetal distres nedeniyle
sezeryan operasyonu ile doğurtuldu.Diğeri ise ultrasonografik hesaplanan kilosu 3850g olup
4250g makrosomik olarak doğdu ve omuz distosisi sonucu gelişen klavikula kırığı nedeniyle
yatış verildi.
SONUÇ
41.gestasyon haftasında ve üzerindeki, bishop skoru 4 ve altında, membranları intakt, sefalik
prezentasyonda,
maternal
medikal
hastalığı
ve
prostaglandinler
ile
indüksiyona
kontrendikasyonu bulunmayan çalışma kriterlerini dolduran 98 adet postterm gebeliği olan
hasta grubunda, dinoproston vajinal ovülün tek başına ve oksitosin ile birlikte doğum şekli ve
süresi üzerine olan etkilerini araştırdık.
İki grup arasında, düşük doz oksitosin ile birlikte dinoproston ovül verilen gruptaki multipar
hastalarda sadece dinoproston ovül verilen hastalara oranla anlamlı derecede kısaldığını
saptadık.Nullipar hastalarda uyguladığımız sabit düşük dozda protokolün doğum süresi
üzerine istatistiksel anlamlı etkisinin bulunmadığını gözledik.
İki grup arasında doğum şekli, fetal ve maternal yan etkiler açısından bir farklılık saptanmadı.
Dinoproston vajinal ovülün çekilmesini takiben bekleme süresinin gerekli olmadığı ve derhal
oksitosin infüzyonuna başlanabileceği kanaatine vardık.
Bu sonuçlarla, postterm gebeliğin aktif yönetiminde dinoproston vajinal ovül ve oksitosin
infüzyonu ile doğum indüksiyonunun seçilebilecek bir yöntem olduğuna ancak uterin
hiperstimulasyon, fetal distress gibi intrapartum tehlikelerin ve neonatal sonuçlar üzerine
olan etkilerin araştırılması için daha fazla hasta sayısı ile yapılacak prospektif plasebo
kontrollü çalışmalara gereksinim vardır.Ayrıca multipar hastalardaki anlamlı sonucun aynı
şekilde geniş seriler ile konfirme edilmesi gerekmektedir.
57
KAYNAKLAR
1. Liggins GC, Kennedy PC, Holm LW: Failure of initiation of parturition after
electrocoagulation of the pituitary of the fetal lamb. Am J Obstet Gynecol 98:1080,
1967
2. Challis JRG, Lye SJ: Parturition. In Knobil E, Neill JD (eds): The Physiology of
Reproduction, 2nd ed, Vol II. New York, Raven, 1994, p 985
3. Myers DA, McDonald TJ, Nathanielsz PW: Effect of bilateral lesions of the ovine fetal
hypothalamic paraventricular nuclei at 118-122 days of gestation on subsequent
adrenocortical steroidogenic enzyme gene expression. Endocrinology 131:305, 1992
4. Casey ML, MacDonald PC: The role of a fetal-maternal paracrine system in the
maintenance of pregnancy and the initiation of parturition. In Jones CT (ed): Fetal and
Neonatal Development. Ithaca, Perinatology, 1988b, p 521
5. Casey ML, Smith JW, Nagai K, MacDonald PC: Transforming growth factor-ß inhibits
enkephalinase (EC 3.4.24.11) gene expression in human endometrial stromal cells and
sex skin fibroblasts in culture. J Clin Endocrinol Metab 77:144, 1993b
6. Casey ML, MacDonald PC: Human parturition: Distinction between the initiation of
parturition and the onset of labor. In Ducsay CA (ed): Seminars in Reproductive
Endocrinology. New York, Thieme, 1993a, p 272
7. Iams JD, Goldenberg RL, Meis PJ, Mercer BM, Moawad A, Das A, Thom E, McNellis
D, Copper RL, Johnson F, Roberts JM: The length of the cervix and the risk of
spontaneous premature delivery. N Engl J Med 334:567, 1996
8. Fuchs AR, Fuchs F, Husslein P, Soloff MS, Fernstrom MJ: Oxytocin receptors and
human parturition. A dual role for oxytocin in the initiation of labor. Science 215:1396,
1982, 1984
58
9. Rath W, Winkler M, Kemp B: The importance of extracellular matrix in the induction of
preterm delivery. J Perinatol Med 26:437, 1998
10. Winkler M, Rath W: Changes in the cervical extracellular matrix during pregnancy and
parturition. J Perinatol Med 27:45, 1999
11. Barany K, Barany M: Myosin light chain phosphorylation in uterine smooth muscle. In
Carsten ME, Miller JD (eds): Uterine Function: Molecular and Cellular Aspects. Plenum,
New York, 1990, p 71
12. Sanborn BM, Anwer K, Wen Y, Stefani E, Toro L, Singh SP: Modification of Ca2+
regulatory systems. In Garfield RE, Tabb TN (eds): Control of Uterine Contractility.
Boca Raton, FL: CRC Press, 1994, p 105
13. Frydman R, Fernandez H, Pons JC, Ulmann A: Mifepristone (RU486) and therapeutic
late pregnancy termination: A double-blind study of two different doses. Hum Reprod
3:803, 1988
14. Chwalisz K, Fahrenholz F, Hackenberg M, Garfield R, Elger W: The progesterone
antagonist onapristone increases the effectiveness of oxytocin to produce delivery
without changing the myometrial oxytocin receptor concentrations. Am J Obstet
Gynecol 165:1760, 1991
15. Fuchs AR, Husslein P, Fuchs F: Oxytocin and the initiation of human parturition, 2.
Stimulation of prostaglandin production in human decidua by oxytocin. Am J Obstet
Gynecol 141:694, 1981
16. Coleman RA, Smith WL, Narumiya S: Eighth International Union of Pharmacology.
Classification of prostanoid receptors: Properties, distribution, and structure of the
receptor and their subtypes. Pharmacol Rev 46:205, 1994
59
17. Crankshaw DJ, Dyal R: Effects of some occurring prostanoids and some
cyclooxygenase inhibitors on the contractility of the human lower uterine segment in
vitro. Can J Physiol Pharmacol 72:870, 1994
18. Ku CY, Qian A, Wen Y, Anwer K, Sanborn BM: Oxytocin stimulates myometrial
guanosine triphosphatase and phospholipase-C activities via coupling to G alpha q/11.
Endocrinology 136:1509, 1995
19. Zingg HH, Rozen F, Chu K, Larcher A, Arslan A, Richard S, Lefebvre D: Oxytocin and
oxytocin receptor gene expression in the uterus. Recent Prog Horm Res 50:255, 199
20. Leake RD: Oxytocin in the initiation of labor. In Carsten ME, Miller JD (eds): Uterine
Function. Molecular and Cellular Aspects. New York, Plenum, 1990, p 361
21. Besinger RE, Neibyl JR: The safety and efficacy of tocolytic agents for the treatment of
preterm labor. Obstet Gynecol Surv 415, 1990
22. Cox SM, King MR, Casey ML, MacDonald PC: Interleukin-1 beta, -1 alpha, and -6 and
prostaglandins in vaginal/cervical fluids of pregnant women before and during labor. J
Clin Endocrinol Metab 77:805, 1993b
23. Winkler M, Rath W: Changes in the cervical extracellular matrix during pregnancy and
parturition. J Perinatol Med 27:45, 1999
24. MacDonald PC, Casey ML: The accumulation of prostaglandins (PG) in amniotic fluid
is an aftereffect of labor and not indicative of a role for PGE2 and PGE2a in the
initiation of human parturition. J Clin Endocrinol Metab 76:1332, 1993
25. MacDonald PC, Casey ML: Preterm Birth. Sci Am 3:42, 1996
26. American College of Obstetricians and Gynecologists: Induction of Labor. Practice
Bulletin No. 10, November, 1999a
27. - Coonrod DV, Bay RC, Kishi GY. The epidemiology of labor induction: Arizona,1997.
Am J Obstet Gynecol 2000;18:1355-62.
60
28. Data from the American Academy of Pediatrics and The American College of
Obstetricians and Gynecologists publication: Guidelines for Perinatal Care, 4th ed.,
1997.
29. Bishop EH: Pelvic scoring for elective induction. Obstet Gynecol 24:266, 1964
30. American College of Obstetricians and Gynecologists: Induction of labor, ACOG
Technical Bulletin No. 217. Washington, DC, American College of Obstetricians and
Gynecologists, 1995
31. Burnett JE. Preinduction scoring: an objective approach to induktion of labor. Obstet
Gynecol 1996; 28: 479-89
32. Rodney KE, Douglas SR. Preinduction Cervical Assesment. Clinical Obstetrics and
Gynecology. 2000;43:3440-446
33. ACOG Practice Bulletin. Clinical manegement guidelines for ObstetriciansGynecologists. No; 1999: 1-10
34. Kerr JMM, Johnstone RW, Phillips MH: Historical Review of British Obstetrics and
Gynaecology, 18001950. London, E&S Livingston, 1954, p 34
35. Mitchell MD, Flint APF, Bibby J, et al: Rapid increase in plasma prostaglandins after
vaginal examination and amniotomy. Br Med J 2:1183, 1977.
36. Crane J, Bennett K, Yound D, et al: The effectiveness of sweeping membranes at term: a
randomized trial. Obstet Gynecol 89:586, 1997.
37. Scher J, Jeng DY, Moshirpor J, Kerenyi TD: Acomparison between vaginal
prostaglandin E2 suppositories and intrauterine extra-amniotic prostaglandins in the
management of fetal death in utero. Am. J. Obstet.Gynecol. 137; 769-772, 1980.
38. Krammer J, O'Brien WF: Mechanical methods of cervical ripening. Clin Obstet Gynecol
38:280, 1995a ,1995b
61
39. Gilson GJ, Russell DJ, Izquierdo LA, Qualls CR, Curet LB: A prospective randomized
evaluation of a hygroscopic cervical dilator, Dilipan, in the preinduction ripening of
patients undergoing induction of labor. Am J Obstet Gynecol 175:145, 1996
40. Guinn DA, Goepfert AR, Christine M, Owen J, Hauth JC: Extra-amniotic saline
infusion, laminaria, or prostaglandin E2 gel for labor induction with unfavorable cervix:
A randomized trial. Obstet Gynecol 96:106, 2000
41. Cole DS and Bruck LR: Anaphylaxis after laminaria insertion. Obstet Gynecol 95:1025,
2000
42. Rayburn WF, Wapner RJ, Barss VA, Spitzberg E, Molina RD, Mandsager N, Yonekura
L: An intravaginal controlled-release prostaglandin E2 pessary for cervical ripening and
initiation of labor at term. Obstet Gynecol 79:374, 1992
43. Keirse MJNC: Prostaglandins in preinduction cervical ripening. Meta-analysis of
worldwide clinical experience. J Reprod Med 38:89, 1993
44. Bernstein P: Prostaglandin E2 gel for cervical ripening and labour induction: A multicentre placebo-controlled trial. Can Med Assoc J 145:1249, 1991
45. How HY,LeaseburgeL,Khoury JC,Siddiqi TASpinnato JA,Sibai BM:A comparison of
various routes and dosages of misoprostol for cervical ripening and the induction of
labor.Am J Obstet.Gynecol 2001;185;911-5
46. Wing DA, Jones MM, Rahall A, Goodwin TM, Paul RH: A comparison of misoprostol
and prostaglandin E2 gel for preinduction cervical ripening and labor induction. Am J
Obstet Gynecol 172:1804, 1995a
47. Plaut MM, Schwartz ML, Lubarsky SL: Uterine rupture associated with the use of
misoprostol in the gravid patient with a previous cesarean section. Am J Obstet Gynecol
180:1535, 1999
62
48. Wing DA, Ham D, Paul RH: A comparison of orally administered misoprostol with
vaginally administered misoprostol for cervical ripening and labor induction. Am J
Obstet Gynecol 180:1155, 1999
49. Seitchik J, Amico J, Robinson AG, Castillo M: Oxytocin augmentation of dysfunctional
labor, 4. Oxytocin pharmacokinetics. Am J Obstet Gynecol 150:225, 1984
50. Satin AJ, Leveno KJ, Sherman ML, McIntire DD: Factors affecting the dose response to
oxytocin for labor stimulation. Am J Obstet Gynecol 166:1260, 1992b
51. Satin AJ, Leveno KJ, Sherman ML, Brewster DS, Cunningham FG: High- versus lowdose oxytocin for labor stimulation. Obstet Gynecol 80:111, 1992a
52. American College of Obstetricians and Gynecologists: Dystocia and the Augmentation
of Labor. Technical Bulletin No. 218, December, 1995a
53. Hendricks CH, Brenner WE: Cardiovascular effects of oxytocic drugs used postpartum.
Am J Obstet Gynecol 108:751, 1970
54. Eggers TR, Fliegner JR: Water intoxication and syntocinon intoxication. Aust NZ J
Obstet Gynaecol 19:59, 1979
55. Johnson N, Bryce FC: Could antiprogesterones be used as alternative cervical ripening
agents? Am J Obstet Gynecol 162:688, 1990.
56. Relaxin for cervical ripening and induction of labour AJ Kelly, J Kavanagh, J Thomas
Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 4 Copyright © 2007 The
Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
57. Clifford SH: Postmaturity with placental dysfunction, clinical syndrome and pathologic
findings. J Pediatr 44:1, 1954.
58. American College of Obstetricians and Gynecologists: Management of postterm
pregnancy. Practice Pattern No. 6, October 1997
63
59. Harma M, Harma M. Postterm gebelik. In, Kadın hastalıkları ve doğum bilgisi, Eds.
Çiçek MN, Çelik C, Akyürek C, Haberal A, Güneş Kitabevi, 2004:483
60. Bakketeig LS, Bergsjo P: Post-term pregnancy: Magnitude of the problem. In Chalmers
I, Enkin M, Keirse M (eds): Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford, Oxford
University Press, 1991, p 765
61. Mogren I, Stenlund H, Hogberg U: Recurrence of prolonged pregnancy. Int J Epidemiol
28:253, 1999
62. Rabe T, Hosch R, Runnebaum B: Sulfatase deficiency in the human placenta: clinical
findings. Biol Res Pregnancy Perinatol 4:95, 1983.
63. Campbell MK, Ostbye T, Irgens LM: Post-term birth: risk factors and outcomes in a 10year cohort of Norwegian births. Obstet Gynecol 89:543, 1997.
64. Mul T, Mongelli M, Gardosi J: A comparative analysis of second-trimester ultrasound
dating formulae in pregnancies conceived with artificial reproductive techniques.
Ultrasound Obstet Gynecol 8:397, 1996.
65. Gardosi J, Mongelli M: Risk assessment adjusted for gestational age in maternal serum
screening for Down's syndrome. BMJ 306:1509, 1993
66. Boyd ME, Usher RH, McLean FH, Kramer MS: Obstetric consequences of postmaturity.
Am J Obstet Gynecol 158:334, 1988.
67. Spelaccy WN, Scott JR, Disaia PJ, Hammond CB: Postdate Pregnancy. Danforths
Obstetrics & Gynecology, 7th Edition. JB, Lippincott Company. Philedelphia, 1994:32
68. Goldstein l, Reece EA, Pilu G et al.: Cerebellar Measurement with Ultrasonography on
the Evalutan of Fetal Growth and Development. Am . Obstet Gynecol 1997; 156:1065.
69. Lindell A: Prolonged pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 35:136, 1956
70. Naeye RL: Causes of perinatal excess in prolonged gestations. Am J Epidemiol 108:429,
1978
64
71. Clausson B, Cnattingus S, Axelsson O: Outcomes of post-term births: The role of fetal
growth restriction and malformations. Obstet Gynecol 94:758, 1999
72. Crowley P: Post-term pregnancy: Induction of surveillance? In Chalmers I, Enkin M,
Keirse M (eds): Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford, Oxford University
Press, 1991, p 776
73. Leveno KJ, Quirk JG, Cunningham FG, Nelson SD, Santos-Ramos R, Toofanian A,
DePalma RT: Prolonged pregnancy, 1. Observations concerning the causes of fetal
distress. Am J Obstet Gynecol 150:465, 1984
74. Silver RK, Dooley SL, Tamura RK, Depp R: Umbilical cord size and amniotic fluid
volume in prolonged pregnancy. Am J Obstet Gynecol 157:716, 1987
75. Trimmer KJ, Leveno KJ, Peters MT, Kelly MA: Observation on the cause of
oligohydramnios in prolonged pregnancy. Am J Obstet Gynecol 163:1900, 1990
76. Veille JC, Penry M, Mueller-Heubach E: Fetal renal pulsed Doppler waveform in
prolonged pregnancies. Am J Obstet Gynecol 169:882, 1993
77. Ramin KD, Leveno KJ, Kelly MS, Carmody TJ: Amnionic fluid meconium: A fetal
environmental hazard. Obstet Gynecol 87:181, 1996
78. Smith SC, Baker PN: Placental apoptosis is increased in post-term pregnancies. Br J
Obstet Gynaecol 106:861, 1999
79. Jazayeri A, Tsibris JC, Spellacy WN: Elevated umbilical cord plasma erythropoietin
levels in prolonged pregnancies. Obstet Gynecol 92:61, 1998
80. Nahum GG, Stanislaw H, Huffaker BJ: Fetal weight gain at term: Linear with minimal
dependence on maternal obesity. Am J Obstet Gynecol 172:1387, 1995
81. Alexander JM, McIntire DD, Leveno KJ: Postterm pregnancy: Does induction increase
cesarean rates? Obs et Gynecol Invest 7: 79A, 2000c
65
82. American College of Obstetricians and Gynecologists: Management of postterm
pregnancy. Practice Pattern No. 6, October 1997
83. Hannah ME, Hannah WJ, Hellman J, Hewson S, Milner R, Willan A , Canadian
Multicenter Post-Term Pregnancy Trial Group: Induction of labor as compared with
serial antenatal monitoring in post-term pregnancy. N Engl J Med 326:1587, 1992
84. Wing DA, Fishman A, Gonzalez C, Paul RH: How frequently should the amniotic fluid
index be performed during the course of antepartum testing? Am J Obstet Gynecol
174:33, 1996
85. Alfirevic Z, Luckas M, Walkinshaw SA, McFarlane M, Curran R: A randomized
comparison between amniotic fluid index and maximum pool depth in the monitoring of
postterm pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 104:207, 1997
86. American College of Obstetricians and Gynecologists: Antepartum fetal surveillance.
Technical Bulletin No. 9, October 1999
87. Tan PC, Valiapan SD, Tay PY, Omar SZ.Concurrent oxytocin with dinoprostone
pessary versus dinoprostone pessary in labour induction of nulliparas with an
unfavourable cervix: a randomised placebo-controlled trial.Department of Obstetrics &
Gynaecology, University of Malaya, Kuala Lumpur, Malaysia.
66