TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HematoLog 2013: 3■2 Dr. Fergün Yılmaz, Dr. Ayhan Dönmez Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir, Türkiye e-posta: [email protected] Anahtar Sözcükler Lenfoma, Büyük B hücreli lenfoma Dİğer Büyük B Hücrelİ Lenfomalar Özet Bu bölümde yer alan lenfomalar birbirinden farklı özellikler gösterirler. Primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma dışındakiler nadir izlenirler. Sıklıkla seçilmiş doku ve organları tutarlar. Epstein Barr ve Human Herpes virüs ile ilişki bazı lenfomalar da güçlü olarak tanımlanmıştır. Bazı lenfomalar da ileri tetkiklerle altta yatan bir neden veya immün bozukluk saptanabilir. Çoğunda standart tedaviler henüz tanımlanmamıştır. Klinik seyirleri genelde kötü olarak bilinmelerine rağmen primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma olgularında son yıllarda oldukça iyi sonuçlar bildirilmiştir. Anaplastik lenfoma kinaz pozitif difüz büyük B hücreli lenfoma olgularında anaplastik lenfoma kinaz inhibitörlerinin etkinliğini araştıran çalışmaların sonuçları beklenmektedir. Bu grupta yer alan lenfomaların başlıca özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir. Kronİk İnflamasyona Eşlİk Eden Dİfüz Büyük B Hücrelİ Lenfoma Uzun süren kronik yangı zemininde gelişen, Epstein-Barr virüs (EBV) ile birliktelik gösterebilen, çoğunlukla vücut boşluklarını tutan, sıklıkla piyotoraks zemininde gelişen, yaşlı erkelerde daha sık izlenen ve oldukça nadir görülen difüz büyük B hücreli lenfoma alt tipidir (1-3). Hastalarda tüberküloz (akciğer veya plevra) öyküsü genellikle mevcuttur. Piyotoraks süresi uzun (10-65 yıl) olmasına rağmen nadiren akut başlangıçlı olabilir (2). 395 İleri 40-60 30-40 İleri Her yaş Erişkin ** Kronik inflamasyona eşlik eden Lenfomatoid granulomatosis Primer mediastinal İntravaskuler ALK Pozitif Plazmablastik HHV8 ile MCH zemininde ** Erkek Erkek Eşit Kadın Erkek Erkek Cinsiyet* Lenf bezi Dalak Deri Mukoza Lenf bezi Küçük damar Mediasten Akciğer Plevra Tutulum* CHOP COP Bortezomib Yoğun kemoterapi CHOP CHOP ve benzeri R-CHOP ve benzeri R-EPOCH R-CHOP+Radyoterapi İnterferon CHOP ve benzeri Bekle gör Radyoterapi İBT kesilmesi CHOP ve benzeri Tedavi HIV ± HHV 8 + HHV 8 ± EBV ± Yok Yok Yok EBV + EBV + Viral özellik Aylar Ortanca 11 ay Ortanca 20 ay 2 yıl %66 5 yıl %90 3 yıl %40 5 yıl %20 - 35 Genel sağ kalım *: Sıklıkla izlenen; **: yeterli veri yok; IBT: immün baskılayıcı tedavi; ALK: Anaplastik lenfoma kinaz; EBV: Epstein–Barr virüs; HHV-8: Human Herpes Virüs 8; MCH: Multisentrik Castlemen hastalığı; COP: siklofosfamid, vinkristin, prednison; R-CHOP: rituksimab, doksorubisin, siklofosfamid, vinkristin, prednison; R-EPOCH: rituksimab, etoposide, doksorubisin, siklofosfamid, vinkristin. Yaş* Tanı Tablo 1. Diğer büyük B hücreli lenfomaların genel özellikleri 396 HematoLog 2013:3•2 Dİğer Büyük B Hücrelİ BASLİK Lenfomalar EB nükleer antijen 1, 2 ve‘latent membrane protein 1’sıklıkla pozitif olarak saptanır. Piyotoraks ilişkili lenfoma dışında diğer kronik yangı (osteomiyelit, metalik implant, kronik ülser) ilişkili olgularda da EBV ilişkisi ortaya konabilmektedir. Kronik yangı zemininde EBV+ hücrelerin kötücül dönüşüm göstererek hastalığın gelişmesine katkı sağlayabildiği varsayılmaktadır (1, 4). Sıklıkla plevral kitle ile seyretmesine rağmen plevra ve akciğerin birlikte tutulumu veya plevraya komşu akciğer tutulumu da izlenebilir. Morfolojik olarak sentroblastik/immünoblastik özellikler gösteren hücreler sıklıkla CD20 ve CD79a sunarken daha az oranda plazmablastik belirteçleri (IRF4/ MUM1 ve CD138) sunulabilirler (1). En sık plevral boşluk tutulmasına rağmen kemik, eklem ve eklem çevresi yumuşak doku tutulumları da izlenebilir. Sıklıkla yerel olarak büyüyen kitle tanı sırasında genellikle göğüs kafesine sınırlıdır (1, 4-10). Hastalar sıklıkla solunumsal yakınma ve bulgular (nefes darlığı, öksürük, kanlı balgam) ile başvururlar. Eklem veya kronik osteomiyelit nedeniyle kemik tutulumları olan hastalarda ağrı, hareket kısıtlılığı ve kitle izlenebilir (1, 2). Birlikte (CHOP [doksorubisin, siklofosfamid, vinkristin, prednison] veya benzeri kemoterapi, radyoterapi ve gerektiğinde cerrahi) uygulanan tedavilere rağmen beş yıllık sağkalım sonuçları (%20-35) kötüdür (10, 11). Geriye dönük bir çalışmada radyoterapi uygulamasının hastalığın yerel kontrolünde ve tekrarlamasında etkin olduğu bildirilmiştir (12). Tanı sırasında, tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde ve hastalık tekrarlamalarında PET/BT değerlendirmesi önerilmektedir (13). Kaynaklar 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon 2008. 2. Tadashi T. Acute onset pyothorax-associated lymphoma (PAL) with inflammatory features. Int J Clin Exp Pathol. 2012;5:163-166. 3. Narimatsu H, Ota Y, Kami M, et al. Clinicopathological features of pyothoraxassociated lymphoma; a retrospective survey involving 98 patients. Ann Oncol.2007;18:122-8. 4. Aozasa K. Pyothorax-associated lymphoma. J Clin Exp Hematop. 2006;46:5-10. 5. Miller DV, Firchau DJ, McClure RF et al. EBV associated diffuse large B cell lenfoma arising on cardiac protheses. Am J Surg Pathol.2010;34:377-384. 6. Loong F, Chan AC, Ho BC, et al. Diffuse large B-cell lymphoma associated with chronic inflammation as an incidental finding and new clinical scenarios. Mod Pathol. 2010;23:493–501. 7. Cheuk W, Chan AC, Chan JK, et al. Metallic implant-associated lymphoma. A distinct subgroup of large B-cell lymphoma related to pyothorax-associated lymphoma? Am J Surg Pathol. 2005;29:832–836. 8. Copie-Bergman C, Niedobitek G, Mangham DC, et al. Epstein-Barr virus in B-cell lymphomas associated with chronic suppurative inflammation. J Pathol. 1997;183:287–292. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tüberküloz tedavisi amacı ile gerçekleştirilen pnömotoraks hastalık için en önemli risk faktörüdür (1). 397 398 HematoLog 2013:3•2 9. Fujimoto M, Haga H, Okamoto M, et al. EBV-associated diffuse large B-cell lymphoma arising in the chest wall with surgical mesh implant. Pathol Int. 2008;58:668-671. 10.Menon MP, Pittaluga S, Jaffe ES. The Histological and Biological Spectrum of Diffuse Large B-Cell Lymphoma in the World Health Organization Classification. Cancer J. 2012;18:411-420. 11.Nakajima Y, Waku M, Kojima A, et al. Prognosis of the surgical treatment for nonHodgkin lymphoma originating from chronic tu berculous empyema ± analysis of 11 cases with pleuro pneumonectomy. Nippon Kyobu Geka Gakkai Zasshi 1996;44:484-492. 12.Aruga T, Itami J, Nakajima K, et al. Treatment for pyothorax-associated lymphoma Radiother Oncol. 2000;56:59-63. 13.Abe Y, Tamura K, Sakata I, et al. Usefulness of (18) F-FDG positron emission tomography / computed tomography for the diagnosis of pyothorax-associated lymphoma: A report of three cases. Oncol Lett. 2010;1:833-836. LENFOMATOİD GRANULOMATOSİS Çoğunlukla 40-60 yaş arası erişkinlerde görülmesine rağmen immün yetmezliği olan çocuklarda da izlenebilmektedir. Erkeklerde iki kat daha sık izlenir (1-5). Hastaların çoğunda akciğer tutulumu mevcuttur. Lenf bezi dışı (sinir sistemi, böbrek, karaciğer ve cilt) tutulum sık izlenmesine rağmen kemik iliği, mide barsak sistemi ve üst solunum yollarının tutulumu nadirdir (6). İmmün sistem bozukluğu nedeniyle EBV kontrolünün sağlanamamasının hastalığın gelişimine katkı sağladığı varsayılmaktadır. İmmün sistemi baskılanmış (allojeneik kök hücre nakli, Human immünodeficiency virus [HIV] infeksiyonu, Wiskott-Aldrich sendromu) ve otoimmün (sarkoidoz, sjogren sendromu, romatoid artrit) hastalığı olan kişilerde gelişme riski daha yüksektir (4, 6-9). Ön tetkikleri normal olan hastalarda ileri araştırmalar ile immün sistem düzensizliği ortaya konabilir (5). Klinik tutulan doku ve organa göre değişmektedir. Öksürük en sık (%60) başvuru nedenidir. B yakınmaları, döküntü, nodüler lezyonlar, nörolojik yakınmalar, göğüs ağrısı ve nefes darlığı izlenebilir. Nörolojik yakınma ve bulgular kötü seyir ile ilişkilidir. Halsizlik, yorgunluk, kas ve eklem ağrısı gibi hastalığa özgül olmayan yakınmalar olabilir. Nadiren belirti olmadan tanı konabilmektedir (4-7). Akciğer tutulumu genellikle iki taraflı ve nodüler özellikte olup sıklıkla orta ve alt loblar tutulur. Hiler lenf bezi tutulumu genellikle izlenmez. Nodüllerde nekroz nedeniyle kaviteleşme izlenebilir (5). Diğer organ tutulumları genellikle akciğer tutulumuna eşlik eder. İzole organ tutumları da görülebilir. Cilt tutulumu oldukça değişkendir (4). Nekroz alanları içeren polimorfik lenfoid infiltrasyonlar, damar invazyonu (anjiit) ve EBV+ B hücrelerin gösterilmesi ile tanı konur. Atipi ve EBV+ B hücrelerin oranına göre yapılan derecelendirme (derece 1, 2 ve 3) tedavi ve klinik seyir açısından önemlidir. Ayırıcı tanıda özellikle‘Wegener granulomatosis’ve lenf düğümü dışı NK/T hücreli lenfoma düşünülmelidir (4, 5). Dİğer Büyük B Hücrelİ BASLİK Lenfomalar İmmun baskılayıcı tedavi alan düşük dereceli (derece 1-2) hastalarda ilaç kesilerek yakın takip yapılabilir. Yakınma ve bulguları olmayan derece 1-2 olgularda kendiliğinden remisyon’lar gelişebildiği için yakın takip ile bekle gör tercih edilebilir. Yakınma ve bulguları olan, yaygın hastalığı olan ve derece 3 olgular rituksimab içeren kemoterapi (etoposid, vinkristin, adriamisin, siklofosfamid içeren) protokolleri veya DBBHL gibide tedavi edilebilirler (5, 6, 8). İnterferon ile düşük dereceli olgularda başarılı sonuçlar bildirilmiştir (8-11). Ortanca sağ kalım 14 ay ve 3 yıllık takipte genel sağ kalım %40 olarak bildirilmiştir (6). Kaynaklar 1. Liebow AA, Carrington CR, Friedman PJ. Lymphomatoid granulomatosis. Hum Pathol. 1972;3:457-558 558 (abstract). 2. LeSueur BW, Ellsworth L, Bangert JL, et al. Lymphomatoid granulomatosis in a 4-year-old boy. Pediatr Dermatol. 2000;17:369-72. 3. Karnak I, Ciftci AO, Talim B, et al. Pulmonary lymphomatoid granulomatosis in a 4 year old. J Pediatr Surg. 1999;34:1033-5. 4. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon 2008 5. Roschewski M, Wilson WH. Lymphomatoid Granulomatosis Cancer J. 2012;18:46974. 6. Katzenstein AL, Carrington CB, Liebow AA. Lymphomatoid granulomatosis: a clinicopathologic study of 152 cases. Cancer. 1979;43:360-73. 7. Katzenstein AL, Doxtader E, Narendra S. Lymphomatoid granulomatosis: insights gained over 4 decades. Am J Surg Pathol. 2010;34:e35-48. 8. Collard HR, King TE. Pulmonary lymphomatoid granulomatosis, Uptodate 2013. Topic 4324, version 4.0. 9. Oren H, Irken G, Kargi A, et al. A pediatric case of lymphomatoid granulomatosis with onset after completion of chemotherapy for acute myeloid leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2003;25:163-6. 10.Lee JS, Tuder R, Lynch DA. Lymphomatoid granulomatosis: radiologic features and pathologic correlations. AJR Am J Roentgenol 2000;175:1335-9. 11.Richter C, Schnabel A, Müller KM, et al. Lymphomatoid granulomatosis-remission induction with interferon-alpha 2b. Dtsch Med Wochenschr. 1997;122:1106-10 (abstract). Prİmer Medİastİnal Büyük B Hücrelİ Lenfoma Timik B hücrelerden köken alan, sıklıkla 30-40 yaş arası kadınlarda izlenen primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma (PMBHL) Non-Hodgkin lenfoma olgularının %2-4’ünü oluşturur (1-4). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Yakınma ve bulguların şiddeti, immün baskılayıcı ilaç kullanımı, akciğer dışı tutulumun varlığı ve hastalığın histolojik derecesine göre tedavi yaklaşımı belirlenmelidir (8). Hastalığın derecesinde değişme olabileceği veya difüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL)’ya dönüşüm olabileceğinden hastalık tekrarlamalarında yeni biyopsi yapılmalıdır (6). 399 400 HematoLog 2013:3•2 Mediastinal kitlenin büyüklüğüne (sıklıkla 10 cm üzeri) ve çevre dokulara yayılmasına bağlı olarak öksürük, nefes darlığı, yutma güçlüğü, ses kısıklığı, plevral sıvı toplanması, perikardial sıvı toplanması ve tamponat izlenebilir. Başvuru anında vena kava superior sendromu veya hava yolu tıkanıklığı ile ilgili belirtiler bulunabilir. Tedavi öncesinde tümör erime sendromu gelişebilir. Olguların yaklaşık yarısında B belirtileri bulunur (5-7). Hastalığın tekrarlamasında lenf düğümü dışı (karaciğer, mide barsak sistemi, santral sinir sistemi) tutulumlar izlenebilir (8,9). İnce iğne aspirasyon biyopsisi genellikle yetersiz olduğu için girişimsel işlemlerle doku örneği alınmalıdır (10). Tek bir radyoterapi alanı içinde ise sınırlı hastalık; birden fazla radyoterapi alanı gerekliliği, 10 cm’den büyük kitle varlığı ve plevral veya perikardiyal sıvı varlığında ise ileri evre hastalık olarak kabul edilmektedir (10,11). Uzak organ, uzak lenf bezi veya kemik iliği tutulumu olan hastalarda DBBHL mediasten tutulumu ön planda düşünülmelidir (8,9). Ek olarak, TRAF-1 ve c-Rel sunumu PMBHL’da izlenebilirken DBBHL’da saptanmaz (10). PMBHL olgularında Hodgkin lenfoma olgularının aksine CD30 zayıf pozitiftir ve CD15 sıklıkla saptanmaz. Ayrıca B hücre göstergeleri klasik Hodgkin lenfoma da saptanmaz (10). Başlangıçta tedaviye yanıt oranları düşük ve klinik seyirleri oldukça kötü olarak bildirilmesine rağmen modern tedavi yöntemleri ile daha iyi sonuçlar alınmaktadır. Kısa süre önce yayınlanan bir çalışmada Rituksimab (R)-CHOP ve benzeri tedaviler ile tam remisyon oranı %90, üç yıllık takipte olaysız sağkalım %78 ve genel sağkalım %89 olarak bildirilmiştir (12). Diğer bir çalışmada ise dozları ayarlanmış EPOCH-R (etoposide, prednison, vinkristin, siklofosfamid, doksorubisin ve rituksimab) tedavisi ile ortanca beş yıllık izlemde olaysız sağ kalımın %93 ve genel sağ kalımın ise %97 olduğu ve ek radyoterapiye gereksinim olmadığı gösterilmiştir (13). Başlangıç tedavisi olarak R-CHOP ve tutulmuş alan radyoterapisi önerilmektedir. Birden fazla radyoterapi alanı varlığında, radyoterapi verilmeyecek veya verilemeyecek ileri evre hastalarda ise dozları ayarlanmış EPOCH-R protokolü daha uygun bir seçenek olabilir (10). Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi için PET/BT çekilmesi tercih edilmelidir (10) . Tedavi sonrası kalıntı kitle mevcutsa kitleden tekrar biyopsi (fibrotik, nekrotik doku ve aktif hastalık açısından) yapılması ve biyopsi sonrasında tedavi gerekliliğinin tekrar değerlendirilmesi önerilmektedir (10,11). Dirençli ve tekrarlamış hastaların DBBHL gibi tedavi edilmesi ve otolog kök hücre nakli uygun bir yaklaşım olabilir. Ancak uygulanan kemoterapi protokollerine nadiren yanıt alınabilmektedir. Bu gruptaki hastalara devam eden klinik çalışmalar hakkında bilgilendirme yapılması düşünülebilir (10). Kaynaklar 1. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. Molecular diagnosis of primary mediastinal B-cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B-cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med. 2003;198:851-62. 2. Schmitz R, Hansmann ML, Bohle V, et al. TNFAIP3 (A20) is a tumor suppressor gene in Hodgkin lymphoma and primary mediastinal B-cell lymphoma. J Exp Med. 2009;206:981-9. 3. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood 1997;89:3909-18. Dİğer Büyük B Hücrelİ BASLİK Lenfomalar 5. van Besien K, Kelta M, Bahaguna P. Primary mediastinal B-cell lymphoma: a review of pathology and management. J Clin Oncol. 2001;19:1855-64. 6. Jacobson JO, Aisenberg AC, Lamarre L, et al. Mediastinal large cell lymphoma. An uncommon subset of adult lymphoma curable with combined modality therapy. Cancer 1988;62:1893-8. 7. Savage KJ, Al-Rajhi N, Voss N, et al. Favorable outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma in a single institution: the British Columbia experience. Ann Oncol 2006;17:123-30. 8. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al (Eds). World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon 2008. 9. Bishop PC, Wilson WH, Pearson D, et al. CNS involvement in primary mediastinal large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 1999;17:2479-85. 10.Freedman AS, Aster JC, Friedberg JW, Primary mediastinal large B cell lymphoma; Uptodate 2013. Topic 4713, version 7.0. 11.National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Hodgkin’s Lymphomas, Version 1.2013. 12.Rieger M, Osterborg A, Pettengell R, et al. Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: results of the Mabthera International Trial Group study. Ann Oncol 2011;22:664-70. 13.Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013;368:1408-16. İntravaskÜler Büyük B Hücrelİ Lenfoma Küçük kan damarlarının (özellikle kapiller ve post-kapiller venül) lümenlerinde lenfoma hücrelerinin infiltrasyonu ile seyreder. Büyük arter ve venler korunmuştur. Dolaşımda lenfoma hücreleri izlenmez ve tespit edilebilen bir kitle yoktur. Tüm organları etkileyebilmesine rağmen lenf bezleri genellikle tutulmaz (1, 2). Sıklıkla ileri yaşlarda izlenir. Klinik tablo damarların tıkanması sonucu gelişen organ fonksiyon bozukluğu ve hastanın etnik kökeni ile ilişkilidir. Batı toplumlarında santral sinir sistemi ve cilt tutulumu sık izlenirken doğu toplumlarında hemofagositik sendrom, kemik iliği, dalak ve karaciğer tutulumları daha sıktır. Hastaların çoğunda B belirtileri mevcuttur (3-9). Tanı sırasında cilt tutulumu olması SSS tekrarlamaları için önemli bir risk (risk oranı: 5.27) faktörüdür (7). Tutulum düşünülen dokudan alınan biyopsi örneklerinde küçük damarlarda lenfoma hücrelerinin gösterilmesi ile tanı konur (2, 10-12). Hücreler CD79a, CD20, MUM1/IRF4 ve CD19 belirteçlerini sıklıkla sunarken lenfositlerin göç etmesinde rol oynayan CD29 ve CD54 belirteçlerini sunmazlar (13). Yangısal ve immün reaksiyonlara bağlı damar duvar invazyonları ile seyreden hastalıklardan ayırt edilmelidir. Sistemik belirtilerin ve organ fonksiyon bozukluklarının varlığı lenfoma tanısını destekleyebilir. Romatoid artrit ile ilişkili‘intralenfatik histiositoz’ayırıcı tanıda hatırlanmalıdır (14). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 4. Armitage JO, Weisenburger DD. New approach to classifying non-Hodgkin’s lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 1998;16:2780-95. 401 402 HematoLog 2013:3•2 Tedavi öncesinde hastaların DBBHL’ya benzer şekilde tetkikleri yapılmalıdır. Ek olarak, santral sinir sistemi tutulumu olasılığı nedeniyle ileri tetkikler ve lomber ponksiyon başlangıçta yapılmalıdır (1). Antrasiklin içeren kemoterapi protokolleri ile %60 yanıt ve 3 yıllık sağ kalım %30 olarak bildirilmiştir (9). CHOP benzeri tedavilere rituksimab eklenmesi ile daha iyi remisyon oranları (%82 karşın %51) ile ortanca iki yıllık izlemde olaysız (%56 karşın %27) ve genel (%66 karşın %46) sağ kalım oranları bildirilmiştir (15). Uygun vakalarda otolog kök hücre nakli tercih edilebilir (16-18). Tutulum olmayan hastalarda santral sinir sistemi koruması (intratekal metotreksat, sitarabin ve steroid) önerilmektedir (1). Santral sinir sistemi tutulumu olan olgularda intratekal tedaviye ek olarak yüksek doz sistemik metotreksat içeren tedaviler uygulanmalıdır (1). Santral sinir sisteminde nüks eden olgularda iki yıllık sağ kalım %12 olarak bildirilmiştir (7). Tekrarlayan veya dirençli olgular difüz büyük B hücreli lenfoma olgularına benzer şekilde tedavi edilebilir. Bu olgularda klinik seyir kötüdür (1). Kaynaklar 1. Freedman AS, Aster JC, Böer-Auer A. Intravascular large cell lymphoma, Uptodate 2013. Topic 4738, version 6.0. 2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon 2008 3. Ferreri AJ, Campo E, Seymour JF, et al. Intravascular lymphoma: clinical presentation, natural history, management and prognostic factors in a series of 38 cases, with special emphasis on the‘cutaneous variant’. Br J Haematol 2004;127:173-83. 4. Ponzoni M, Ferreri AJ. Intravascular lymphoma: a neoplasm of‘homeless’lymphocytes? Hematol Oncol. 2006;24(3):105-12. 5. Murase T, Yamaguchi M, Suzuki R, et al. Intravascular large B-cell lymphoma (IVLBCL): a clinicopathologic study of 96 cases with special reference to the immunophenotypic heterogeneity of CD5. Blood. 2007;109:478-85. 6. Chapin JE, Davis LE, Kornfeld M, et al. Neurologic manifestations of intravascular lymphomatosis. Acta Neurol Scand. 1995;91:494-9. 7. Shimada K, Murase T, Matsue K, et al. Central nervous system involvement in intravascular large B-cell lymphoma: a retrospective analysis of 109 patients. Cancer Sci. 2010;101:1480-6. 8. Narimatsu H, Morishita Y, Saito S, et al. Usefulness of bone marrow aspiration for definite diagnosis of Asian variant of intravascular lymphoma: four autopsied cases. Leuk Lymphoma. 2004;45:1611-6. 9. Ponzoni M, Ferreri AJ, Campo E, et al. Definition, diagnosis, and management of intravascular large B-cell lymphoma: proposals and perspectives from an international consensus meeting. J Clin Oncol. 2007;25:3168-73. 10.Kiyohara T, Kumakiri M, Kobayashi H, et al. A case of intravascular large B-cell lymphoma mimicking erythema nodosum: the importance of multiple skin biopsies. J Cutan Pathol. 2000; 27:413-8. 11.Gill S, Melosky B, Haley L, ChanYan C. Use of random skin biopsy to diagnose intravascular lymphoma presenting as fever of unknown origin. Am J Med. 2003;114:56-8. Dİğer Büyük B Hücrelİ Lenfomalar 13.Ponzoni M, Arrigoni G, Gould VE, et al. Lack of CD 29 (beta1 integrin) and CD 54 (ICAM-1) adhesion molecules in intravascular lymphomatosis. HumPathol. 2000;31:220-6. 14.Requena L, El-Shabrawi-Caelen L, Walsh SN, et al. Intralymphatic histiocytosis. A clinicopathologic study of 16 cases. Am J Dermatopathol. 2009;31:140-51. 15.Shimada K, Matsue K, Yamamoto K, et al. Retrospective analysis of intravascular large B-cell lymphoma treated with rituximab-containing chemotherapy as reported by the IVL study group in Japan. J Clin Oncol. 2008;26:3189-95. 16.Koizumi M, Nishimura M, Yokota A, et al. Successful treatment of intravascular malignant lymphomatosis with high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;27:1101-3. 17.Rose C, Staumont D, Jouet JP: Successful autologous bone marrow transplantation in intravascular lymphomatosis. Br J Haematol. 1999;105:313-4. 18.Yamaguchi M, Kimura M, Watanabe Y et al: Successful autologous peripheral blood stem cell transplantation for relapsed intravascular lymphomatosis. Bone Marrow Transplant. 2001;27:89-91. Anaplastİk Lenfoma Kİnaz Pozİtİf Büyük B hücrelİ Lenfoma Anaplastik lenfoma kinaz (ALK) pozitif büyük tek tip immünoblast veya plazamoblast benzeri hücrelerden köken alır, her yaşta izlenebilir ve erkekleri daha sık tutar. Lenf düğümü dışı (dil, nazofarenks, mide, kemik, karaciğer, over ve yumşak doku) tutulumda izlenebilir. Kemik iliği tutulumu %25 olguda saptanabilir. Tanı anında hastaların çoğu (%60) ileri evrededir (1-4). Olgularda ALK ve clathrin genlerini içeren translokasyon (t(2;17) (p23;q23)) saptanır. Nadir translokasyonlar da (t(2;5)) bildirilmiştir. Hücreler EMA ve plazma hücre belirteçleri (CD138) sunmalarına rağmen CD3, CD2, CD5, CD20, CD79a belirteçlerini sunmazlar (5). CD30 sunmamaları ile CD30+ ALK+ T/null anaplastik büyük hücreli lenfomadan ayırt edilebilirler. Bazı vakalarda sitokeratin pozitifliği olması ve CD45 sunmamaları nedeniyle karsinom ile ayırıcı tanı yapmakta güçlük çekilebilir (3). Klinik seyir hızlıdır. Geriye dönük ve az sayıda hasta içeren çalışmalarda CHOP ve benzeri tedavi uygulamaları ile tüm grupta 20.3 ay olan ortanca sağkalım ileri evre hastalarda (derece III, IV) 12.2 aya düşmektedir (3,4). Standart tedavilerin yetersiz kalması nedeniyle daha yoğun tedavi protokollerinin geliştirilmesi ve aksi yönde bir vaka sunumu olsa da başlangıçtan itibaren otolog kök hücre nakli seçeneklerinin değerlendirilmesi uygun bir yaklaşım olabilir (4, 6). ALK+ akciğer kanserli olgularda ALK kinaz inhibisyonu ile ilgili faz 1 çalışmanın sonuçları umut vericidir (7). Devam eden çalışmaların sonucuna göre ALK kinaz inhibisyonu hastalığın tedavisinde önemli bir seçenek olarak gündeme gelebilir (2-4). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 12.Asada N, Odawara J, Kimura S, et al. Use of random skin biopsy for diagnosis of intravascular large B-cell lymphoma. Mayo Clin Proc. 2007;82:1525-7 (abstract). 403 404 HematoLog 2013:3•2 Kaynaklar 1. Menon MP, Pittaluga S, Jaffe ES. The Histological and Biological Spectrum of Diffuse Large B-Cell Lymphoma in the World Health Organization Classification. Cancer J. 2012;18:411-20. 2. Delsol G, Lamant L, Mariame B, et al. A new subtype of large B-cell lymphoma expressing the ALK kinase and lacking the 2;5 translocation. Blood. 1997;89:148390. 3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds). World HealthOrganizationClassification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon 2008 4. Laurent C, Do C, Gascoyne RD, et al. Anaplastic Lymphoma Kinase–Positive Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Rare Clinicopathologic Entity With Poor Prognosis. J Clin Oncol. 2009;27:4211-6. 5. Morgan EA, Nascimento AF. Anaplastic lymphoma kinase-positive large B-cell lymphoma: an underrecognized aggressive lymphoma. Adv Hematol. 2012;2012:529572. 6. Holtan SG, Feldman AL, Knudson RA, et al. Failure of front-line autologous transplant in anaplastic lymphoma kinase-positive diffuse large B-cell lymphoma. Bone Marrow Transplt. 2011;46:904-5. 7. Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2012;13:1011-9. Plazmablastİk Lenfoma İmmunoblast benzeri hücrelerin difüz ve anormal proliferasyonu ile karakterize çok nadir bir lenfoma türüdür. Hücreler immün fenotipik olarak plazma hücrelerine benzerdir. İmmun yetmezliği olan çocuklarda da görülebilmesine karşın çoğunlukla yetişkinleri (ortanca yaş: 50) etkilemektedir. Erkeklerde daha sıktır (1-3). CD138, CD38, Vs38c ve IRF4/MUM1 pozitif saptanırken PAX5, CD45 ve CD20 ise negatif veya zayıf pozitiftir. CD56 sıklıkla negatif olup varlığında plazma hücreli miyelom düşünülmelidir. Özellikle HIV+ ve oral mukozayı tutan lezyonlarda EBV pozitifliği de izlenebilir (2, 3). Genellikle, edinilmiş (sıklıkla HİV+ hastalar olmak üzere, otoimmün hastalıklar, nakil sonrası uygulanan immün baskılayıcı tedavi, ileri yaş gibi) ve konjenital immün baskılanmış hastalarda görülür. Vakaların çoğunda EBV ve HHV-8 pozitiftir (3-5). Çoğunlukla lenf düğümü dışı (mukoza ve deri) tutulum izlenir. Ayrıca burun ve sinüzal boşluklar, göz, mide-barsak sistemi, akciğer, santral sinir sistemi, karaciğer ve testis tutulumu da bildirilmiştir. HIV+ hastalarda lenf bezi ve ağız boşluğu tutulumu sıktır (1, 2, 6). Multisentrik Castlemen hastalığı zemininde de gelişebilir (7). Tanı sırasında hastalık genellikle ileri evrede olup PET/BT değerlendirilmesi önerilmektedir (8). Aktif anti-retroviral tedavi uygulamalarına rağmen HIV+ hastalarda kötü seyir halen devam etmektedir (6, 9). CHOP veya daha yoğun protokoller (etoposid, sisplatin, bortezomib, talidomid, ifosfomid ve sitarabin içeren) sonrası otolog kök hücre nakli uygulamalarına rağmen sonuçlar Dİğer Büyük B Hücrelİ Lenfomalar Kaynaklar 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al (Eds). World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon 2008. 2. Rafaniello Raviele P, Pruneri G, Maiorano E Plazmablastic lymphoma: a review. Oral Dis. 2009;15:38-45. 3. Menon MP, Pittaluga S, Jaffe ES. The Histological and Biological Spectrum of Diffuse Large B-Cell Lymphoma in the World Health Organization Classification. Cancer J. 2012;18:411-20. 4. Apichai S, Rogalska A, Tzvetanov I et al. Multifocal cutaneous and systemic plazmablastic lymphoma in an infantwith combined living donor small bowel and liver transplant. Pediatr Transplant 2009;13:628-631. 5. Van Vrancken MJ, Keglovits L, Krause J. Plazmablastic lymphoma following transplantation. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2013;26:152-155. 6. Castillo JJ, Reagan JL. Plazmablastic Lymphoma: A Systematic Review the Scientific World journal. 2011;11:687-696. 7. Aster JC, Brown JR, Freedman AS. Castleman’s disease. Uptodate 2013, Topic 4707, version 25.0. 8. Makis W, Ciarallo A, Lisbona R Plazmablastic lymphoma of the oral cavity in an HIVpositive patient: staging with 18F-FDG PET/CT. Acta Radiologica. 2011;52:970972. 9. Castillo JJ, Furman M, Beltrán BE et al. Human immunodeficiency virus-associated plazmablastic lymphoma: poor prognosis in the era of highly active antiretroviral therapy. Cancer. 2012;118:5270-5277. 10.Bibas, M, Grisetti, S, Alba, L et al. Patient with HIV-associated plazmablastic lymphoma responding to bortezomib alone and in combination with dexamethasone, gemcitabine, oxaliplatin, cytarabine, and pegfilgrastim chemotherapy and lenalidomide alone. J Clin Oncol. 2010:28:704-708. 11.Bose P, Thompson C, Gandhi D et al. AIDS-related plazmablastic lymphoma with dramatic, early response to bortezomib. Eur. J. Haematol. 2009:82:490-492. 12.Saba NS, Dang D, Saba J et al Bortezomib in plazmablastic lymphoma: a case report and review of the literature. Onkologie. 2013;36:287-291. ‘Human Herpes VİrÜs’8 İle Bİrlİkte Multİsentrİk Castlemen Hastalığı Zemİnİnde Gelİşen Dİfüz Büyük B Hücrelİ Lenfoma Multisentrik Castleman hastalığı zemininde human herpes virus-8 (HHV-8) ile infekte olmuş, IgM sunan lenfoid/plazmablastik hücrelerin monoklonal çoğalması ile oluşan, sıklıkla lenf bezleri ile dalağı tutan ve oldukça nadir izlenen difüz büyük B hücreli lenfoma alt tipidir. HIV sıklıkla pozitif saptanır. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ kötüdür. Ortanca olaysız ve genel sağkalım sırasıyla 6 ve 11 ay iken tedavisiz olgularda ortanca genel sağkalım 3 aydır (6, 9). Bortezomib tedavisine hızlı yanıtlar alınan vakalar bildirilmesine rağmen erken dönemde tekrarlamalar olabileceği bildirilmiştir (6,10-12). Bortezomib içeren protokoller ile daha çok hasta içeren ileri dönük çalışmalara gereksinim vardır. 405 406 HematoLog 2013:3•2 HHV-8’in yaygın izlendiği bölgelerde HIV etkisi olmadan da Castleman hastalığı zemininde gelişebilir. HHV-8 in programlanmış hücre ölümünü engelleyerek hastalığın gelişmesine katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Multisentrik Castlemen hastalığı seyrinde %15-20 oranında sıklıkla DBBHL alt tipleri olmak üzere lenfoma gelişimi bildirilmiştir (1-5). Özellikle ağız boşluğunu tutan plazmablastik lenfomadan ayrımı önemlidir. Nadir izlenen bir hastalık olması nedeniyle çalışmalar yetersizdir. CHOP ve benzeri kemoterapi protokolleri ile yanıt oranları çok düşük ve sağkalım süreleri (genellikle aylar) çok kısadır (1, 5-6). Bu nedenle devam eden klinik çalışma varsa hastaların bu konu hakkında bilgilendirilmesi uygun olabilir. HIV+ hastalarda aktif anti-retroviral tedavi ile Kaposi sarkomunun sıklığında azalma olduğu bildirilmiş olmasına rağmen HHV-8 ile birlikte Multisentrik Castlemen hastalığı zemininde gelişen DBBHL olgularında azalma izlenmemiştir (2). HHV-8 üzerine etkinliği yeterli düzeyde çalışılmış ve kanıtlanmış ilaç halen mevcut değildir. DNA polimeraz inhibitörlerinin HHV8 üzerine etkileri ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Ancak bu ilaçların tümör dokusundaki etkinliğinin az olabileceği düşünülmektedir. Bu alandaki gelişmelere bağlı olarak ileri ki yıllarda yeni tedavi yaklaşımları gündeme gelebilecektir (7). Kaynaklar 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al (Eds). World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, IARC Press, Lyon 2008. 2. Dupin N, Diss TL, Kellam P et al.HHV-8 is associated with a plazmablastic variant of Castleman disease that is linked to HHV-8-positive plazmablastic lymphoma. Blood. 2000;95:1406-12. 3. Menon MP, Pittaluga S, Jaffe ES. The Histological and Biological Spectrum of Diffuse Large B-Cell Lymphoma in the World Health Organization Classification. Cancer J. 2012;18:411-20. 4. Oksenhendler E, Boulanger E, Galicier L et al. High incidence of Kaposi sarcoma associated herpes virus related non-Hodgkin lymphoma in patients with HIV infection and multicentric Castleman disease. Blood 2002;99:2331-6. 5. Aster JC, Brown JR, Freedman AS. Castleman’s disease. Uptodate 2013, Topic 4707, version 25.0. 6. Larroche C, Cacoub P, Soulier J et al. Castleman’s disease and lymphoma: report of eight cases in HIV-negative patients and literature review. Am J Hematol. 2002;69:119-26. 7. Casper C, Hirsch MS, Bloom A. Diagnosis and antiviral therapy of human herpes virus 8 infection. www.UpToDate.com. 2013. Topic 8319, Version 6.0.