Yüksek İmmunolojik Riskli Hastaların Transplantasyona

HANGİ HASTALARA
NASIL DESENSİTİZASYON
YAPILMALIDIR?
Dr. Berna YELKEN
Memorial Şişli Hastanesi
20.10.2016
Sensitizasyon (Duyarlılaşma)
- Tanım-
 Alıcı serumunda vericinin HLA antigenlerine karşı anti-HLA
antikorlarının oluşması
HLA sensitizasyon yolları
• Kan transfüzyonu
• Gebelik
• Solid organ Tx
Anti-HLA
antikoru
• Virüsler (CMV, aşılar…)
• Bakteriyal enfeksiyonlar
Genellikle IgG yapısında
• HLA-A, HLA-B (Class I)
• HLA-DR (Class II)
• Diğer HLA’lar
• Non-HLA
Panel reaktif antikor (PRA)
 Panel hücre havuzuna karşı hasta serumunda olan
alloreaktif antikordır
 %PRA, pozitif hücre oranını gösterir.
 Antikor donör HLA antijenlerine karşı gelişmişse
Donör spesifik antikor (DSA) denilir.
Eurotransplant: PRA≥%85
ABD: PRA≥%80
Yüksek Sensitizasyon
(Aşırı Duyarlılaşma)
Transplantasyon öncesi DSA varlığı
hiperakut rejeksiyona yol açar
Kadavra bekleme listesi
• ABD‘de bekleme listesinde ~ 95.000 hasta
• > 32.000 den fazlası sensitize hasta
• PRA>0 (%35) PRA>95 (%20)
• Yılda < %6.5 yüksek sensitize hasta Tx oluyor
UNOS verileri
PRA oranlarına göre transplantasyon olasılığı
n: 95 083 - kadavra
n: 62 295 - canlı
UNOS verileri
Pretransplant Dönem
İmmunolojik Hazırlık

Alloantikorların
varlığının,
 miktarının
 tipinin IgG (1,2,3,4) - IgM
 reaksiyon verip vermediğinin (cross-match, C1q)
belirlenmesi


Alıcı ve verici arasındaki immunolojik uyumsuzluğun
sonuçlarının tahmin edilmesi
Sensitizasyonu değerlendirme Metodları
Hücre bazlı
Solid faz
CDC crossmatch
Flow Cytometry
Luminex
NIH CDC/AHG CDC
(T /B)
Tarama/Tek boncuk
(T /B)
Daima donör lenfositleri + alıcı serumu
-
+
T or B
cell
Fonksiyonel değerlendirmeler
Saptama ve kantitasyon değerlendirmesi
İmmunolojik risk değerlendirilmesinde;
Histokompatabilite Testlerinin Rolü
Özgüllük
-HLA-Antikor titresi
Hücresel bazlı tek.
Solid-faz tek.
Duyarlık
NIH - CDC
Crossmatch
AHG-CDC
ELISA
Hücre bazlı Microbeads
Flow
Luminex®
Sitometri
SAB, FCXM, CDC XM sonuçlarının korelasyonu
Single antigen
MFI
FCXM
CDC XM
Risk
<3000
neg
neg
Some
3000-5000
Expect some pos
neg
Low-medium
5000
Mostly pos
neg
Medium
5000-10000
>200 MCS
neg
high
>15000
250-400 MCS
pos
Contraindication
UCLA Immungenetik merkez sonuçları
Yüksek İmmunolojik Risk
Tanımlama

PRA > %10 , % 50, %80 ???

Flow CXM > 50 - 100 -300 MCS ???

MFI > 2000-5000
XM (+)
DSA (+)
XM (-)
DSA (-)
Çapraz
CDC T -/B+
FC T/B(+)<300
DSA <5000
CDC T/B(+)
FC T/B(+)>300
DSA >5000
CDC T+/B+
≥3 DSA
>5000
DESENSİTİZASYON DESENSİTİZASYON
İLE UĞRAŞMA
ATG ve IVIG TX
MCS<300
DSA<5000
ATG ve IVIG TX
Marfo K, Clin Am J Soc Nephrol 2011
Desensitizasyon yaklaşımları

Antikor uzaklaştırılması
Plazmaferez
 İmmunadsorbsiyon


Antikor üretimi engellenmesi
IVIG
 RTX
 Bortezomib


Kompleman inhibisyonu


Eculizumab
Splenektomi
Desensitizasyonda hedef
• XM negatif
• DSA seviyelerinde >%50 azalma
Antikor uzaklaştırılması

Plazmaferez (PP)

İmmunadsorbsiyon (İA)

Nonspesifik

Spesifik

Replasman sıvısı gereksinimi

Daha fazla antikor uzaklaştırma

Replasman sıvısı gerekmez

IgG3 antikorlarının protein A
(1-1.5 Plazma volümü/seans
veya albumin)
‘ya afinitesi az)

Göreceli olarak maliyet az

Maliyet fazla
Birkaç hafta içinde anti-HLA titreleri rebound yapmakta
İA+Thymoglobulin Uygulaması

Kadavra bekleme listesindeki 20 re-Tx hasta (PRA~%87)

XM (-), 1 hastanın 1 seans İA sonrasında (-)

Nakilden hemen önce ve sonrasında ortalama 11 seans
İA uygulanmış

1 yıllık Graft sağ kalımı %80

Hasta sağ kalımı %95
Haas M, NDT 2002;17:1503.
İntravenöz İmmunoglobulin
Anti-idiyotipik aktivite
T ve B-hücre proliferasyonunu (-)
Sitokin üretimini (-)
Kompleman aktivitesini (-)
B- hücre apoptozunu (+)
Yan etkileri
• Baş ağrısı,ateş, myalji
• Hipersensitivite benzeri reaksiyon
• Venöz tromboz
• ATN (Sükroz)
IVIG
Yüksek doz IVIG
• 2g/kg/ay (max 140 gr), birkaç kez uygulanabilir
• canlı ve kadavra bekleme listesine uygun
• Post Tx devam?
• Göreceli olarak daha ucuz
• Deneyim az, CDC yönteminde teknik sorun
oluşturabilir (yalancı negatiflik!!!)
Yüksek doz IVIG
•
N:15 hasta [PRA≥%50 veya canlı donörüyle CDC(+)]
•
3 ay boyunca 2gr/kg/ay IVIG
•
CDC (-) ve PRA’nın %50’den fazla azalma…13 (%86) hastada
•
IVIG post tx 20,21 ve 40,41.günlerde tekrarlanmış
2 graft kaybı gözlenmiş
(graft trombozu ve rejeksiyon)
Glotz D, Am J Transplant 2002; 2: 758–760
Yüksek doz IVIG
Tx yüzdesi
• Plasebo kontrollü, Çok merkezli
• Kadavra bekleme listesindeki 101 hasta (PRA≥%50)
• IVIG 4 ay (2g/kg/ay )
p=0.013
IVIG (%35)
Plasebo (%17)
IVIG grubunda
• ilk 6 ay içinde Akut rejeksiyon
daha sık
• 2 yıllık graft sağkalımı benzer
Jordon SC, J Am Soc Nephrol, 2004
Düşük doz IVIG + PP
Günaşırı PP + 100 mg/kg IVIG her seans sonrası
 Rituximab ve/veya splenektomi ilavesi
 Posttx devam ??
 Deneyim daha çok
 Hasta sağ kalımları ve AMR oranları kabul
edilebilir
 Maliyeti daha yüksek, potansiyel canlı donörü
olanlara uygun

Transplantation 2000;70:1531
Am J Transplant 2003; 3:1017
• Potansiyel canlı donörüne karşı AHG-CDCXM(+) (n=61 hasta)
XM(-) oranı %84 ve %88
AMR oranı%37 ve %29
XM (-)(%38)
AMR oranı %80
Am J Transplant 2006; 6: 346–351
Stegall MD, Am J Transplant 2006; 6: 346–351
PF + IVIG
215 canlı vericili HLA-uyumsuz hasta
CDC (+)/FCXM (+)/DSA (+)
PF (öncesinde 4, sonrasında 5 seans) + IVIG (100mg/kg) )
211 hasta desensitize olmuş
DSA seviyeleri azalmış
CDC XM (-)…çok az hasta (+).. (<1/8)
NEJM 2011;365;318
RİTUXİMAB
 Anti-CD20 monoklonal antikor
RİTUXİMAB
B hücreleri üzerindeki etkisi 6-12 ay kadar sürer
Rituksimab + Yüksek Doz IVIG
N:20 yüksek sensitize hasta
16 (%80)’i renal tx olmuş (canlı&kadavradan)
•Organ bekleme süresi 144 aydan
5 aya inmiş
•AR oranı %50 (%31’i AMR)
•1 yıllık graft sağ kalımı %94,
hasta sağ kalımı %100
Vo AA, N Engl J Med 2008;359:242-51.
Rituksimab + Yüksek Doz IVIG
n: 76 yüksek sensitize hasta
Canlıdan:31 hasta
Kadavradan:45 hasta
Vo AA, Transplantation 2010;89: 1095–1102
N:11 hasta
Class I
cPRA> %90 ise yanıt alınamıyor
Class II
Marfo K, Transplantation 2012;94:4
BORTEZOMİB
• Proteozom inhibitörü
BORTEZOMİB
• 1.3mg/m2 1,4,8,11. günlerde verilir
• Klirensi cok hızlı (1 saat sonra kanda ölçülemez)
N:10 hasta
XM ve PRA
değişmemiş
Transplantation 2016
N:44 hasta
Am J Transplant 2013
HLA azalma oranları (%86)
• 19 (%43) hasta Tx oldu
• Akut rejeksiyon %18.8
• De novo DSA %12.5
BORTEZOMİB
• Anti-HLA DRß3, DRß4 VE DRß5 antikorlarını azaltabiliyor
• Bortezomib kesilince antikor seviyesinde rebound gelişebiliyor
 Plazma hücreleri kemik iliğinde mikroçevresinde korunabilirler
 Antikor üretiminin inaktif olduğu dönemde ilacın etkinliği azalır
 interstisyel alandaki antikorların dolaşıma geçmesi
• En sık yan etkisi periferik nöropati ve trombositopeni
ECULİZUMAB
• Monoklonal antikor
• C5’e yüksek affinite ile bağlanır
• C5a ve C5b-9 terminal komplementleri bloke eder
Yüksek riskli sensitize hastalar alınmış (BFXM ≥200 <400)
 Eculizumab grubu (n:26): Preop B cross-match MFI≥300 ise,
<300 oluncaya kadar PF yapılmış
 Kontrol grubu (n:51): Preop ve postop 4-14 gün plazmaferez
İlk 3 ay Eculizumab grubunda AMR:%7.7
Plazmaferez grubunda AMR:%41
1 vaka, Re-tx
AMR:Ø
1.5 yıl sonra TG
SPLENEKTOMİ
• ABO uyumsuz böbrek nakillerinde ve dirençli AMR’de
kullanılmıştır.
• Antikor sekrete eden B hücre
• B hücre prekürsörleri
• Plazma hücreler çıkarılmış olmakta
ENFEKSİYON
Lenfosit major kaynağı
Desensitizasyon Tedavi
Yetersizlikleri

Desensitizasyon yapılmış 25 hasta, dalak B lenfosit repertuarı
PP + düşük doz IVIG
Naive B hücreleri
Memory B hücreleri
Plazma hücreleri
PP + düşük doz IVIG + RTX
Naive B hücreleri
Memory B hücreleri
Plazma hücreleri
PP + düşük doz IVIG + RTX + ATG
Naive B hücreleri
Memory B hücreleri
Plazma hücreleri
Ramos EJ, et al. Am J Transplant 2007; 7: 402-407
Desensitizasyon sonrası Graft sağkalımı
1-yıllık
sağkalım (%)
3-yıllık
Sağkalım (%)
5 yıllık
Sağkalım (%)
8 yıllık
Sağkalım (%)
95
91.7
86
76.5
Kadavra Tx-bekleme
94%95
1 yıl sağkalım
83.6
74.4
62.9
Diyaliz Bekleme
72.7
59.2
43.9
Canlıdan HLA
uyumsuz Tx
89
Orandi B.J, N Engl J Med 2016
Desensitizasyon
Rejeksiyon ve Graft kaybı oranları

Hiperakut ve akselere akut rejeksiyonlar önlenebilmektedir.
• Akut rejeksiyon % 36
Sensitize olmayan
• AMR % 28
hastalarda <%10
• Kronik AMR ve graft kaybı daha fazladır
Marfo K, Clin J Am Soc Nephrol,2011; 6: 922-36
Renal Tx’li hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı
uzun dönem graft kaybı ile ilişkili
Posttx 5 yıllık graft sağkalımı (N=1014)
100
No anti-HLA antibodies (n=712)
NDSA (n=209)
Graft survival, %
90
83%
80
P<0.001
DSA (n=93)
70
70%
P<0.001
60
49%
50
0
1
3
2
Time after HLA antibody testing, years
4
5
Lachmann N, et al. Transplantation. 2009:1505–1513.
Kontrol % 81
Desensitize % 69
5 yıllık graft sağkalım
Haririan A, Am J Transplant 2009; 9: 536-42
DSA ve XM sonuçlarıyla –Graft kaybı ilişkisi
CDC(+)
CDC(-),FC(+)
FC(-),Lum(+)
Douglas S, Clin Am Soc Nephrol 2016:11;684
Posttransplant İmmunolojik İzlem
Kılavuz Önerileri
Desensitizasyon uygulanmış hastalarda
 DSA monitorizasyonu
 DSA artışı ya da de novo DSA varsa biyopsi
yapılmalı
 Protokol biyopsisi yapılmalıdır
• Subklinik rejeksiyonlar tedavi edilmelidir
Transplantation 2013
Antikor Aracılı Rejeksiyonun Doğal Seyri
Early
inflammation
event(s)
Clinical
dysfunction
Subclinical
injury
Normal
histology
Rising
CR/Proteinuria
+/- Cellular Rejection
IF/TA +/- TG
Glomerulitis
TCMR with ptc
+/- C4d
Peritubular capillaritis
De novo DSA
Transplant
Time
Graft
Loss
CR, cellular rejection; TCMR, T-cell mediated rejection.
Wiebe C, et al. Am J Transplant. 2012;12:1157-1167.
Posttransplant İmmunolojik İzlem
• Desensitizasyon yapılmış hastalarda transplantasyon
sonrası %30 oranında düşük seviyeli DSA’lar bulunabilir
DSA (+),
Stabil böbrek fonksiyonu,
Normal histopatoloji
Akomodasyon
Tedaviye ihtiyaç var mı?
Kronik rejeksiyon gelişir mi?
DSA monitorizasyonu
DSA artarsa ya da böbrek
disfonksiyonu gelişirse biyopsi
Desensitizasyonda Potansiyel Sorunlar
RTX, Bortezomib, ATG
 İnfeksiyon
 BKV (%3-5)
 CMV (%2.6-7)
 Parvovirus
 Malignite
Renal Tx alıcılarında
• BKV %10-15
• CMV %10-15
Vo AA, Transplantation 2010;89:1095
Akalın E, J Am Soc Nephrol 2008;3:1160
Tielke JJ, Transplantation 2009;87:268
Maliyet
Desensitizasyon (PF/IA, IVIG,RTX) sonrası Tx yapılmış
N:35 hasta
210,779$
4-yıllık maliyet
p=0.017
317,186$
1.yıl: 186,608
2.yıl: 14,233
3.Yıl: 5,536
4.yıl: 4,402
Yıllık 79.296$
N:49 hasta
Hemodiyalizde devam etmiş
Al-Jedai A, Ann Transplant.2012;31;17:82-91
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLÜ
Flow sitometri yöntemi
FCXM-T>50 MCS
FCXM-B>200 MCS
POZİTİF
Luminex (tek antijen boncuk yöntemi)
DSA MFI
1000-3000……..Rituximab
3000-10000 .….Rituximab + PF + IVIG
>10.000………...Bortezomib + Rituximab + PF+ IVIG
MEMORİAL DESENSİTİZASYON PROTOKOLÜ
ATG
(ATG)
Memorial Şişli Hastaneleri
2007-2016

Toplam 1536 renal tx hastası

Desensitizasyon yapılan hasta sayısı: 44

Başarılı olan- Tx yapılabilen: 41 (%93)
Renal tx
% 2.4
41
DSA (MFI)
Memorial Şişli Hastaneleri
Desensitizasyon Hastaları (n: 41)
Ortalama 10351
1330
2902
2844
5310
1150
Memorial Desensitizasyon Hastaları
Protokol Bx Takibi
Bazal
kre
Kre
1.ay
DSA
1.Ay
1
1,2
1,3
2
0,9
3
Bx/c4d
1.ay
Kre
3.ay
DSA
3.ay
Bx/c4d
3.ay
Kre
6.ay
DSA
6.ay
Bx/c4
d 6.ay
Kre
1.yıl
DSA
1.yıl
+
N
1,56
+
-
1,23
+
1,57
+
0,6
-
AHR?
0,7
-
AHR?
0,6
-
AHR,
AAAR
/AHR
7
-
1,1
1,5
+
1,42
+
-
1
+
1,34
0,9
-
1
-
N
1,2
-
AAAR
/BKV
1,4
4
AAAR?
/N
5
0,9
1,1
-
AHR
0,9
N
0,7
-
6
0,7
0,9
-
N
0,8
-
7
1,1
0,9
-
N
1,0
-
Takip
Güncel
Bx/c4d süresi
kre
1.yıl
(ay)
AHR,A
AAR,
minimal
AHR,A
AAR/-
16
1,45
12
HD
+
12
1,4
1,4
-
21
1,3
0,7
-
11
0,7
N
4,5
0,8
N
2,2
1,0
Kısaltmalar : Kre: Kreatinin, DSA: Donör SpesifikAntikor, Bx:Biyopsi, N: Normal, AAAR:Akut antikor-aracılı rejeksiyon, AHR:
Akute hücresel rejeksiyon, BKV: BK virüs, HD: Hemodiyaliz
Memorial Desensitizasyon Grubu Hastaları
Desensitize edilmiş 41 renal tx’li hasta
24 hastada
protokol bx var
AMR:1 hasta
Subklinik AMR: 10 Hasta
Graft kaybı: 1
(ilaç inkompliansı)
17 Hastada
protokol bx: Ø
Klinik
AMR: 7 hasta
Graft kaybı: 3
Dikkatiniz için teşekkürler