tc gazi üniversitesi sağlık bilimleri enstitüsü farmakognozi anabilim

T.C.
GAZİ ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
FARMAKOGNOZİ ANABİLİM DALI
FİTOTERAPİ PROGRAMI
ANKSİYETE TEDAVİSİNDE KULLANILAN BİTKİSEL İLAÇLAR ÜZERİNE
YAPILAN ÇALIŞMALAR
YÜKSEK LİSANS TEZİ
Ecz. Nazan IŞIK
Tez Danışmanı
Prof. Dr. Fatma ERGUN
ANKARA
Haziran 2007
KABUL VE ONAY
I
ÖNSÖZ
Bu tezin gerçekleşmesi için olanak sağlayan, bilgisini ve
desteğini esirgemeyen değerli hocam, Farmakognozi Anabilim Dalı
Başkanı Prof. Dr. Turhan Baykal’a çok teşekkür ederim.
Tez konumu belirleyip bana araştırmalarım esnasında yol
gösteren, saygıdeğer hocam Prof. Dr. Erdem Yeşilada’ya desteğinden
dolayı teşekkürü borç bilirim.
Tez
araştırmam
esnasında
çalışmalarımı
yönlendiren,
benden bilgisini, ilgisini esirgemeyip değerli vaktini paylaşan, rahatsızlığım
sırasında bana manevi desteği ile güç veren saygıdeğer hocam Sayın
Prof. Dr. Fatma Ergun’a sonsuz teşekkür ederim.
Tez çalışmamda gerekli kaynak incelemeleri için bölüm
arşivini
kullanmamıza
izin
verip,
tezimin
tamamlanmasındaki
yardımlarından dolayı saygıdeğer hocam Prof. Dr. Ekrem Sezik’e, ilk
günden itibaren bilgi ve tecrübesinden faydalandığım hocam Doç. Dr.
Mustafa Aslan’a ve manevi desteklerinden dolayı tüm Farmakognozi
Anabilimdalı Öğretim Üyeleri’ne teşekkürü borç bilirim.
Değerli vaktini ayırarak çevirilerime yardımcı olan, yardımını
benden esirgemeyen saygıdeğer hocam Prof. Dr. Erdoğan Berçin’e çok
teşekkür ederim.
Ürünlerine ait değerli bilgi birikimini literatür verileriyle
paylaşarak desteğini aldığım Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş’ye
teşekkürü borç bilirim.
Canım annem, biricik ablama, varlıklarıyla bana her an güç
katan, hayatımın anlamı, yaşam kaynağım canım kızlarım Alev ve Su’ya..
Ecz.Nazan IŞIK
II
İÇİNDEKİLER
KABUL VE ONAY ...................................................................................... I
ÖNSÖZ...................................................................................................... II
İÇİNDEKİLER........................................................................................... III
ŞEKİLLER LİSTESİ ................................................................................. VI
RESİMLER LİSTESİ................................................................................ VII
TABLOLAR LİSTESİ ............................................................................. VIII
SEMBOLLER KISALTMALAR ................................................................ IX
1. GİRİŞ ................................................................................................... 1
2. GENEL BİLGİLER ............................................................................... 6
2.1. Anksiyete.................................................................................... 6
2.1.1. Anksiyetenin Tanımlanması .............................................. 6
2.1.2. Oluş Nedenleri................................................................... 6
2.1.3. Sınıflama ........................................................................... 7
2.1.4. Klinik Özellikler ................................................................ 10
2.1.5. Yaygın Anksiyete Bozukluğunda Nörokimya................... 13
2.1.6. Yaygın Anksiyete Bozukluğunda Tedavi ......................... 20
2.2. Passiflora incarnata (Çarkıfelek) Passiflorae Herba
(Passifloraceae) ....................................................................... 28
2.2.1. Tanım .............................................................................. 28
2.2.2. Sinonim: .......................................................................... 28
2.2.3. Tarihçe ............................................................................ 28
2.2.4. Botanik Özellikleri............................................................ 29
2.2.5. Başlıca Kimyasal Bileşenler ............................................ 32
2.2.6. Farmakolojik Çalışmalar.................................................. 36
2.2.7. Tedavide Kullanımı.......................................................... 49
2.2.8. Piyasa Preparatları.......................................................... 53
2.2.9. Dozaj ve Veriliş Yolu ....................................................... 55
2.2.10.
Yan Etki-Toksisite ....................................................... 56
III
2.3. Valeriana officinalis (Kediotu) Radix Valerianae
(Valerianaceae) ........................................................................ 60
2.3.1. Tanım .............................................................................. 60
2.3.2. Sinonimleri ...................................................................... 60
2.3.3. Tarihçe ............................................................................ 60
2.3.4. Botanik Özellikler............................................................. 62
2.3.5. Başlıca Kimyasal Bileşenler ............................................ 66
2.3.6. Farmakolojik Çalışmalar.................................................. 70
2.3.7. Etki Mekanizması ............................................................ 91
2.3.8. Tıbbi Kullanımı ................................................................ 97
2.3.9. Piyasa Preparatları........................................................ 100
2.3.10.
Dozaj......................................................................... 102
2.3.11.
Yan Etki-Toksisite ..................................................... 103
2.4. Melissa officinalis (Oğulotu) Folium Melissae (LamiaceaeLabiateae) ............................................................................... 106
2.4.1. Tanım ............................................................................ 106
2.4.2. Sinonimleri .................................................................... 106
2.4.3. Tarihçe .......................................................................... 106
2.4.4. Botanik Özellikleri.......................................................... 107
2.4.5. Başlıca Kimyasal Bileşenler .......................................... 110
2.4.6. Farmakolojik Çalışmalar................................................ 113
2.4.7. Etki Mekanizması .......................................................... 117
2.4.8. Tıbbi Kullanımları .......................................................... 117
2.4.9. Piyasa Preparatları........................................................ 122
2.4.10.
Dozaj Ve Veriliş Yolu................................................. 124
2.4.11.
Yan Etki-Toksisite ..................................................... 124
2.5. Bitkisel Kombinasyonlar Üzerine Yapılmış Çalışmalar ...... 126
3. GEREÇ VE YÖNTEM ...................................................................... 135
3.1. Anksiyetenin Değerlendirilmesinde Kullanılan Bazı Deneysel
Hayvan Modelleri ................................................................... 135
3.1.1. Anksiyete İle İlişkili Davranışsal Boyutlar ...................... 135
IV
3.1.2. Koşulsuz Anksiyeteyle İlgili Testler................................ 137
3.1.3. Koşullu Anksiyete İle İlgili Testler .................................. 141
4. BULGULAR ..................................................................................... 143
4.1. Passiflora incarnata’ nın Kimyasal Bileşenleri Ve Deneysel
Çalışmaların Bulguları........................................................... 143
4.2. Valeriana officinalis’in Kimyasal Bileşenleri Ve Deneysel
Çalışmaların Bulguları........................................................... 145
4.3. Melisa officinalis’in Kimyasal Bileşenleri Ve Deneysel
Çalışmaların Bulguları........................................................... 150
5. TARTIŞMA-SONUÇ......................................................................... 153
6. ÖZET................................................................................................ 159
7. SUMMARY....................................................................................... 161
8. KAYNAKLAR................................................................................... 163
9. ÖZGEÇMİŞ ...................................................................................... 170
V
ŞEKİLLER LİSTESİ
Şekil 1:
Harman Alkaloitleri Formülü ............................................ 32
Şekil 2:
Passiflora incarnata flavonoitleri...................................... 33
Şekil 3:
Passiflora türlerindeki bazı siyanogenetik heterozitler..... 34
Şekil 4:
Passiflora türlerinde bulunan bazı triterpenik
saponozitler ..................................................................... 35
Şekil 5:
P. incarnata’da umbelliferon ............................................ 35
Şekil 6:
Valeriana officinalis’teki bazı önemli bileşikler ................. 68
Şekil 7:
Uçucu yağın yapısındaki bazı bileşikler........................ 110
Şekil 8:
M. officinalis’te kafeik asit ve rosmarinik asit ................. 111
Şekil 9:
M.officinalis'te bulunan bazı triterpenlerin formülleri ...... 112
Şekil 10:
M.officinalis'te bulunan flavonoitler ................................ 112
VI
RESİMLER LİSTESİ
Resim 1:
P. incarnata ..................................................................... 29
Resim 2:
P. incarnata çiçekleri ....................................................... 30
Resim 3:
P. incarnata ..................................................................... 31
Resim 4:
Türkiye’deki P. incarnata preparatları............................. 55
Resim 5:
Valeriana officinalis ......................................................... 64
Resim 6:
Valeriana officinalis çiçekleri ........................................... 65
Resim 7:
Piyasadaki V. officinalis preparatlarına örnekler............ 101
Resim 8:
Piyasadaki V. officinalis preparatlarına örnekler............ 102
Resim 9:
Melissa officinalis .......................................................... 108
Resim 10:
M. officinalis................................................................... 109
Resim 11:
Piyasada bulunan bazı M. officinalis çaylarına örnekler 123
Resim 12:
Piyasada bulunan bazı kombinasyon preparatları......... 134
VII
TABLOLAR LİSTESİ
Tablo 1:
Nörotransmitterlerin Sınıflandırılması .............................. 14
Tablo 2:
Benzodiazepinler ve Dozaj Dağılımı................................ 23
Tablo 3:
Bazı Passiflora türlerinin toprak üstü kısımlarında
alkaloit miktarı ................................................................. 33
Tablo 4:
Almanya’da bulunan P. incarnata içeren preparatlar....... 54
Tablo 5:
Melissa officinalis uçucu yağının bileşimi ...................... 111
VIII
SEMBOLLER KISALTMALAR
1.
ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder-Hiperaktiviteye
bağlı dikkat eksikliği bozukluğu),
2.
AHPA (American Herbal Products Association -Amerika Bitkisel
Ürünler Derneği)
3.
ANOVA (One Way ANOVA-Tek Yönlü Varyans Analizi)
4.
BOS (Beyin Omurilik Sıvısı)
5.
BZD (benzodiazepin)
6.
BZF (benzoflavon)
7.
CCK (Kolesistokinin)
8.
CDR (Kognitif İlaç Araştırma)
9.
CFF (Critical Flicker Fusion-Titreşim Füzyonu)
10. CNS (Central Nervous System-Merkesi Sinir Sistemi)
11. CGIS (Clinik Global Impresyon Scale-Klinik Genel
Değerlendirme Ölçeği)
12. CMAI (Cohen-Mansfield Agitation Inventory-Ajitasyon
Envanteri)
13. CO (Karbon Monoksit)
14. COMT (Katekolamin-O-Metil Transferaz )
15. CRT (Choice Reaction Time-Seçim Reaksiyon Zamanı)
16. DA (Dopaminerjik)
17. DCM (Dementia Care Mapping-Yaşam Kalite İndisleri)
18. DSHEA (Dietary Supplement Healt And Education Act- Gıda
Bütünleyici Sağlık ve Eğitim Yasası)
19. DSM-I (Diagnostic and Statiscal Manual of Mental DisorderMantıksal Düzensizliklerin Diagnostik ve İstatistiksel Manueli)
20. DSST (Digit Symbol Substitution Test-Rakam Sembol Değişim
Testi)
21. DST (Digit Span Test-Parmak Zaman Testi)
22. EEG (Electro Ensafalo Grafi)
23. ESCOP (The European Scientific Cooperative on PhytotherapyAvrupa Bilimsel Fitoterapi Birliği)
IX
24. EUP (Euphytose- 6 farklı bitkiden oluşan kombinasyon
preparatı)
25. FDA (Food and Drug Administration- Gıda ve İlaç İdaresi)
26. GABA (Gama-Amino Butirik Asit)
27. GMP (Good Manufactturing Practice- İyi İmalat Uygulamalar)
28. HAM-A (Hamilton Anksiyete Değerlendirme Ölçeği)
29. 5HIAA (5-hidroksi indol asetik asit)
30. 5HT (5-hidroksitriptamin)
31. HCN (hidrosiyanik asit)
32. HN (Hesperidin)
33. HPLC (High Performance Liquide Chromatography-Yüksek
Basınçlı Sıvı Kromatografisi)
34. ICD-10’nu (International Statistical Clasification of Diseases and
Related Health Problems-Uluslarası Kategorik Sınıflandırma
Sistemi)
35. ICSD (The International Classification of Sleep DisordersUluslarası Uyku Bozukluğu
36. ID (Intellektuel Deficit)
37. KGD (Kessyl Glikol Diasetat)
38. MAO (Mono Amin Oksidaz)
39. NA (Noradrenalin) ve ACh (Asetilkolin)
40. NIMH (National Institute of Mental Health)
41. NO (Nitrik Oksit)
42. NTS (Nukleus Traktus Solitarius)
43. PAA (Period Amplitude Analysis-Dönem Genişliği Analizi)
44. PB (Panik Bozukluk)
45. REM (Rapid Eye Movement)
46. SOWS (Short Opiate Withdrawal Score -Kısa Uyku İlacı Geri
Bırakım Skoru)
47. SSRI (Selektif Seratonin Reuptake Inhibitory-Seçici Seratonin
Gerialım İnhibitörü)
48. SSS (Santral Sinir Sistemi)
49. SST ( Symbol Search Test-Sembol Araştırma Testi)
50. STAI – TRAİD (State-Traid Anksiyete İnventory)
X
51. SWS (Slow Wave Sleep-Kısa Süreli Uyku)
52. TLC (Thin Layer Chromatography- İnce Tabaka Kromatografisi)
53. TSH (Thyroid-stimulating hormone-Tiroid Salınımını artıran
hormon)
54. VAS (Visual Analog Scale-Görsel analog ölçüm aracı)
55. WASAO (Wake Time After Sleep Onset -Uykunun
Başlamasından Sonraki Uyanma Zamanı)
56. WHO (World Health Organization- Dünya Sağlık Örgütü)
57. YAB (Yaygın Anksiyete Bozukluğu)
XI
1.
GİRİŞ
"Her hastalığın şifası doğada bulunmaktadır" düşüncesinden
hareketle insanoğlu ilk çağlardan beri onu arayıp bulmak ve uygulamak
yoluna gitmiştir. Ancak hastalıkları tedavi etmek, tedavi için uygun ilacı
bulmak, tedavi dozu ve süresi gibi bir yığın soru, insanoğlunun binlerce
yıldır çözmesi gereken problemler arasında yer almaktadır.
Bu amaçla doğadan yararlanımın binlerce yıldır yapıldığı
bilinmektedir. Bitkisel tedavinin çıkışı kesin olarak bilinmemekle birlikte ilk
olarak M.Ö 5000 yılında Uzakdoğu’da ortaya çıktığı sanılmaktadır. Eski
Mısır veya eski Yunan gibi birçok eski medeniyette bitkilerin ilaç olarak
kullanıldığı, şifacı olarak adlandırılan kişilerin çeşitli bitki karışımlarından
elde ettikleri ilaç veya macunlarla hastalıkları iyileştirdikleri bilinmektedir.
Bu geleneksel yararlanımlar, günümüzde bitkilerle tedavi yönteminin
"Fitoterapi" adı altında incelenmeye başlamasıyla yeni bir boyut daha
kazanmıştır.
Bitkileri kullanarak hastaları tedavi etmek yaklaşımı şeklinde
açıklanabilen “fitoterapi” teriminin ilk kez, 1870–1953 yılları arasında
yaşamış Fransız hekimi Henri Leclerc tarafından La Presse Medical adlı
dergide kullanıldığı iddia edilmiştir. Oysa, bu tarihten çok önceleri, her ne
ad altında olursa olsun, bitkilerin sağlığı korumak veya geri kazanmak için
tarihin her döneminde, her toplum tarafından kullanıldığını görmekteyiz.
Bu konuda ilk yazılı belgeler M.Ö.3000 yıllarına ait Ninova Tabletleri'ne
dayanmaktadır. Çin, Hint, Mısır, Yunan, Roma ve pek çok uygarlığın
tıbbında bitkiler ve bitkisel ilaçlardan yararlanıldığını, birçok formülden
bahsedildiğini görmekteyiz1.
Ünlü Türk bilgini İbn-i Sina (980-1037) da yüzden fazla ilmi
eser bırakmıştır. En büyük eseri 3 ciltlik "El-kanun fit-tıb"dır. O’nun bu
eserinde 900'den fazla tıbbi bitki, hayvani ve inorganik kökenli ilaç yer
1
almaktadır. Müslümanların o dönemlerde 1600'den fazla tıbbi bitkiyi
bildikleri ve kullandıkları bilinmektedir.
19–20.
yüzyıllarda
kimya
ve
biyokimya
bilimlerindeki
gelişmeler ilaç sanayisine büyük bir ivme kazandırmış, bu sayede etkinlik,
zararsızlık ve kalite prensipleri benimsenerek analitik, toksikolojik,
farmakolojik
ve
klinik
çalışmalar
sonucu,
laboratuarlarda
tıbbın
ihtiyaçlarına cevap veren pek çok ilaç geliştirilmiştir. Yine de, özellikle
geçtiğimiz yüzyılda üretilebilen ilaçların birçoğu ancak bitkisel kökenli
olabilmiştir. Örneğin söğüt kabuğundan üretilen aspirin, yüksükotundan
elde edilen digoksin, kınakına bitkisinden çıkarılan kinin, haşhaştan elde
edilen morfin gibi. Günümüzde ise mevcut ilaçların 1/4' i bitkisel kökenlidir
ve bunların birçoğunda bitkiden elde edilmek istenen etken madde,
laboratuar ortamında sentezlenebilmektedir1.
Son yıllarda sentetik ilaçlarla meydana gelebilen ciddi yan
etkilerin yol açtığı medikal ve ekonomik sorunlar, “üreticileri” arasında
uluslararası ilaç sanayiinin de yer aldığı, endüstrileşmiş ülkelerdeki çevre
kirliliğinin güçlendirdiği ekolojik yaklaşımlar ve hareketler, tedavileri henüz
mümkün olmayan bir çok kronik hastalığın oluşturduğu tehdit ve doğallığın
her zaman etkili ve yan etkiden arınmış olduğu düşüncesi gibi bir çok
faktöre bağlı olarak bitkisel tedavi tekrar popüler hale gelmiştir. Dünya
Sağlık Örgütü’nün insanların % 80'inin doğal tedaviye inandığını
açıklaması bu popularitenin iyi bir göstergesidir. 1990 ve 1997 seneleri
arası, bitkisel ilaçların kullanımı 4 kat artarak % 3’ten % 12’ye çıkmıştır.
Halen bitkisel ilaçlara gönül veren birçok hasta bitkisel ilacını, aktardan
aldığı bitkiden veya bitki parçalarından kendi mutfağında hazırlamakta ve
genelde doktora veya diğer bir uzmana danışmadan kullanmaktadır. Diğer
yandan, sentetik ilaç üretimi kalitesinde ve standartlar temelinde bitkisel
ilaç üreten firmaların sayısı da giderek artmaktadır. Bu durum denetim
sorununu da beraberinde getirmektedir2.
2
Bitkilerin tıbbi kullanımı için, doz seçimi şaşırtıcı olabilir.
Anlaşıldığı üzere, tek bir bileşik içeren sentetik ilaçların aksine, bitkiler
genelde birkaç değişik aktif madde içerir. Bunlar, bitkinin yetiştiği yer ve
zaman (mevsim veya günün saati) gibi birçok faktöre dayalı olarak değişir.
Bu da standardizasyonun gerekliliğini doğurmaktadır³.
Doğal olanın zararsız olduğu kanısının aksine bitkisel
ürünlerin de gelişi güzel kullanımının önüne geçilmesinin gerekliliği
kesindir. Ülkemizde Tarım Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılan ürünler
arasında denetim eksikliği önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır.
Piyasada
bulunan
pek
çok
bitkisel
ürün
nutrafarmasotik
olarak
değerlendirilmektedir. Bir ürünün ilaç olarak kabul edilebilmesi için
konvensiyonel ilaçlarda olduğu gibi etkinliğinin, güvenilirliğinin, kalitesinin
tam olarak açıklanması ve mevcut farmakolojik çalışmalarla ve klinik
verilerle desteklenmesi gerekmektedir2.
Artan sosyal ve ekonomik sorunlar nedeniyle birlikte
toplumun çoğunluğunda yaygın biçimde artış gösteren stres, strese bağlı
olarak ortaya çıkan birtakım rahatsızlıklar (anksiyete sosyal fobi depresyon
vb.) da toplam dünya nüfusunun sekizde birini etkilemekte ve bu yüzyıl
boyunca
psikofarmakolojideki
araştırmaların
çok
önemli
bir
alanı
olmaktadır. Ruhsal durumu etkileyen alternatif ilaçlar ve bitki türevi ilaç
vermelere ilgi gün geçtikçe artmaktadır. 1990’daki % 39 luk oranın son
yıllardaki artışı ile 1997’de, Birleşik Devletler milli örneğinde, insanlarının,
% 42’sinin en az bir çeşit alternatif hekime başvurduğu raporlanmıştır.
Bitkisel ilaçların kendiliğinden verilmesi, masaj terapisi, mega vitaminler ve
homeopatiyi içeren en yaygın alternatif terapiler arasındadır. Avrupa ve
Asya’da bitkisel tedavilerin hekimler tarafından kullanılması daha yaygındır
ve araştırmacılar, geleneksel ilaçlarını, bu zihin etkileyen hastalıklara
uygun bir kür bulabilmek için geliştirmektedirler4.
3
Anksiyete ve depresyon, insanoğlunu etkileyen yaygın
mental
bozukluklardandır,
görülme
sıklığı
giderek
artmıştır
ve
insanoğlunun yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilemektedir. Tedavide
sıklıkla benzodiazepin grubu ilaçlar kullanılmakta böylece stres gerginlik,
anksiyete vb. etkilerden kurtulmaya çalışılmaktadır. Bununla beraber bu tip
ilaçlar yarar-zarar oranına sahiptir ve hafıza kaybı, bağımlılık, ilacı bırakma
sonrası şikâyetler, psikomotor fonksiyonlarda bozulma yapabilmektedir.
Dolaylı olarak trafik kazası ve kırık risklerinde artışa neden olabilmektedir.
Ayrıca kullanıcının diğer ilaçları ve gıdalarla etkileşim riskleri de fazladır.
Bu durumda anksiyetenin azalmasına neden olan faktörler azalmadığı için
yan etkileri çok daha az olan yeni anksiyolitiklere ihtiyaç duyulmuştur. Bu
durum da bitkisel anksiyolitiklere ilgi ve araştırmaların artmasına neden
olmuştur.
Dünya sağlık örgütü, 2020 yılında depresif hastalıkların
morbidite ve ekonomik zararının kalp hastalıklarıyla eşdeğer olacağını
öngörmektedir5.
Benzodiazepin, bazı beta-blokerler gibi anksiyeteyi tedavi
etmeğe yönelik amaçla kullanılan sentetik anksiyolitik ilaçların yanı sıra bu
amaçla kullanılan bitkiler arasında Passiflora incarnata, Valeriana
officinalis,
officinalis,
Piper
methysticum,
Melissa
officinalis
Hypericum
ve
perforatum,
bunların
Lavandulae
kombinasyonları
sayılabilmektedir.
Biz bu araştırmada ülkemizde uzun yıllardır piyasada ürünleri
bulunan Passiflora incarnata, Valeriana officinalis, Melissa officinalis
bitkilerini seçtik. Bu bitkilere ait bitkisel ürünler gıda desteği olarak değişik
formlarda piyasaya sunulmalarının haricinde aktarlarda da yaygın bir
şekilde satılmaktadır.
Bu çalışmada amacımız, günümüzde konvensiyonel ilaçlarla
tedavinin yanında yaygın şekilde kullanımıyla yer almış; yapılan deneysel,
4
farmakolojik ve klinik çalışmalarla etkinlikleri belirlenmiş, sedatif, hipnotik,
anksiyolitik benzeri etkinliği olan yukarıda adı geçen 3 bitki ve ürünleri
üzerindeki bilgi birikiminin taranması olacaktır.
5
2.
GENEL BİLGİLER
2.1.
Anksiyete
2.1.1.
Anksiyetenin Tanımlanması
Anksiyete, nedeni bilinmeyen içten gelen, belirsiz, korku,
kaygı, sıkıntı, kötü bir şey olacakmış endişesiyle yaşayan bir bunaltı
duygusudur. Yaşamı tehdit eden ya da tehdit ediyormuş gibi algılanan bir
çeşit alarm duygusu, içten veya dıştan gelen tehlike ya da tehlike
beklentilerine karşı yaşanan bir tepkidir. Çok hafif gerginlik ve tedirginlikten
panik derecesine varan değişik yoğunluklarda yaşanabilir. Anksiyetenin
patolojik özellikleri yanı sıra uyuma dönük, iç ve dış tehlikelere karşı
koruyucu, uyarıcı, önlem alınmasını sağlayıcı yönleri de vardır. Algılanılan
tehlikelere karşı benlik (ego) savunma, düzenekleri kullanarak korunmaya
çalışır ve eğer benlik gücü yerindeyse sorun çözülür. Dolayısıyla her
zaman patolojik ve normal anksiyete arasında ayrım yapmak kolay
olmayabilir6.
2.1.2.
Oluş Nedenleri
2.1.2.1.
Psikolojik Varsayımlar
Psikoanalitik varsayım
Bu görüşe göre anksiyete temelde bir iç çatışmanın
ürünüdür. Çatışma benlikle-alt benlik ya da benlikle-üst benlik arasında
oluşabilir benlik çatışmayı çözemezse bunu tehdit olarak algılar bu süreç
bilinç dışında yaşanır. Bilinç alanında ise anksiyete ortaya çıkar ve buna
“serbest yüzen anksiyete” denir. Eğer bastırma işe yaramadığında bu
çatışmayla baş etmek için diğer savunma düzeneklerini kullanırsa
kullandığı savunma düzeneğine göre diğer anksiyete bozukluklarının klinik
tabloları gelişir6.
6
Davranışçı varsayım
Davranışçı görüşe göre anksiyete öğrenilmiş bir süreçtir
koşullu uyaranlar koşulsuz tepkilere neden olur. Ayrıca sosyal öğrenme ile
ailenin tepkileri de model olarak alınır.
Bilişsel varsayım
Buna göre anksiyetenin nedeni olayın kendisi değil olayın kişi
tarafından nasıl yorumlandığı, nasıl algılandığıdır. Olaylar çarpıtılmış
düşünce ile algılanırsa anksiyete ortaya çıkar.
2.1.2.2.
Biyolojik Varsayımlar
Anksiyete bozukluklarında otonom sinir sisteminde sempatik
etkinliğin arttığı, buna bağlı olarak fizyopatolojik belirtilerin ortaya çıktığı
düşünülmektedir. Biyokimyasal çalışmalarda nörotransmiterler üzerinde
durulmakta, noradrenalin ve serotonin düzeylerinin artığı düşünülmektedir.
Bazı nörokimyasalların (sodyum laktat) verilmesi de yapay panik nöbetleri
ortaya çıkarabilmekte ayrıca kalıtımsal yatkınlıktan da söz edilmektedir.
Kişinin yaşamı boyunca anksiyete bozukluğu geçirme oranı
% 25 dolayındadır çoğu kişi doktora başvurmadan kendi başına atlatmaya
çalışırken psikiyatriye başvuranların sayısı oldukça düşüktür6.
2.1.3.
Sınıflama
Bir ruhsal bozukluğa ilişkin ilk kayda M.Ö. 3000 yıllarında
Mısır’da
Prens
Ptah-Hotep
zamanında
rastlanmaktadır.
Psikiyatrik
sınıflama sistemlerinde daha sonraki önemli gelişme M.Ö. 5.yüzyılda
Yunanistan’da gerçekleştirilmiştir. Hipokrat ve öğrencileri altı ayrı çeşit akıl
hastalığını tıbbi pratiğe sokmuştur.
7
Bunlar;
1- Frenitis (Ateşli akut akıl hastalığı),
2- Mania (Ateşsiz akut akıl hastalığı),
3- Melankoli (Her çeşit kronik akıl hastalığı),
4- Epilepsi (Şimdiki anlamı ile hemen, hemen aynı),
5- Histeri (Paroksismal dispne, ağrı, konvulsiyonlar),
6- Scythian Hastalığı (Transvestizm ile eş anlamlı).
Hipokrat’tan sonra rönesansa değin sınıflama çalışmaları
pek çok büyük hekimin katkıları ile devam etmiştir. Modern psikiyatri için
en üretken çağ belki de 18.yüzyıldır.
İlk olarak 1952’de çıkan DSM-I (Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorder) de ruhsal bozukluklar birer tepki olarak
sınıflandırılmıştır. Örneğin bunaltı tepkisi, şizofrenik tepkiler gibi. Bu
dönemde Amerikan psikiyatrisindeki tanımlamalar ve tanı ölçütleri ile
Avrupa’daki
tanımlamalar
ve
ölçütler
arasında
önemli
ayrılıklar
bulunmaktaydı. Ruhsal bozuklukları tanımlamada ve sınıflandırmada hem
ülkeler içinde hem de ülkeler arasında bir dil ve tanı birliği olmadığı için
yapılan araştırmaların pek de güvenilirliği olmuyordu. Sonunda 1968’de
ABD’de çıkan DSM-II ile sarkaç yeniden Kraepelin’in egemen olduğu
Avrupa psikiyatrisine kayarak “reaksiyon” terimi bırakılmıştır. DSM-II bir
adım olmak ile birlikte yeterli tanımlamalar tanı ölçütleri getirmediği için
çok eksik kalmıştır. 1980’de DSM-III, 1987’de DSM-III-R, 1992’de Dünya
Sağlık Örgütü ICD-10’nu (International Statistical Clasification of Diseases
and Related Health Problems-Uluslarası Kategorik Sınıflandırma Sistemi)
yayınlandı. En son olarak da 1994 yılında DSM-IV yayınlanmıştır7.
8
Daha önceki DSM’ler gibi DSM-IV de tanımlayıcı bir
sistemdir ve 1992’de Dünya Sağlık Örgütü tarafından yayınlanan ICD-10
ile kod ve terimler açısından tümüyle uyumludur. DSM-IV’te yer alan bütün
kategoriler
ICD-10’da
da
bulunmaktadır.
Ancak
ICD-10’daki
tüm
kategoriler DSM-IV’te yer almamaktadır. 1994’de yayınlanan DSM-IV’e
olan gereksinim, yoğun bilimsel çalışmalarda elde edilen yeni bilgiler ve 12
yeni kategorinin sınıflama gereksiniminden doğmuştur7.
DSM-IV
sınıflamada,
hastalıkların
nedeninden
değil
bulguların tanımlamasından yararlanır. Hastalık tanımları klinik özelliklerin
tanımlanması ile yapılır. Her ruhsal hastalık için özgül tanı kriterleri vardır.
Bu kriterler, tanı konması için var olması gereken özellikler listesinden
oluşur. DSM-IV aynı zamanda özgül yaş, kültür, cins, prevalans, insidans,
risk, gidiş, komplikasyonlar, predispozan faktörler, aile yapısı ve ayırıcı
tanı ile ilişkili olarak da her hastalığı sistematik biçimde tanımlamıştır.
Laboratuvar bulguları, fizik muayene belirti ve bulguları gerekli oldukları
yerlerde ayrıca belirtilmiştir.
Hastanın klinik görünümü ve öyküsü bir klinik tanıyı tam
olarak karşılamıyorsa atipik, rezidüel veya başka türlü adlandırılamayan
olarak belirtilebilir. DSM-IV hastayı birçok değişken ve beş eksen
bağlamında değerlendirir. Eksen I ve II, 17 kategori ve 300’den fazla
spesifik hastalıktan oluşur. Birçok hasta her iki gruptan aynı anda tanı
alabilir. Anksiyete bozuklukları DSM - IV tanı kriterlerinde alt başlıklar
olarak ele alınmıştır7.
Bunlar:
1- Yaygın Anksiyete Bozukluğu (YAB)
2- Panik Bozukluk
3- Özgül Fobi
9
4- Sosyal Fobi
5- Obsesif-Kompussif Bozukluk
6- Posttravmatik Stres Bozukluğu
7- Akut Stres Bozukluğu
8- Genel Tıbbi Duruma Bağlı Anksiyete Bozukluğu
9- Madde Kullanımına Bağlı Anksiyete Bozukluğu
10- Başka Türlü Adlandırılamayan Anksiyete Bozukluğu
2.1.4.
Klinik Özellikler
2.1.4.1.
Genel Klinik Özellikler
Anksiyete bozukluklarında temel belirtiler benzer olmasına
rağmen kullanılan savunma düzeneklerine göre farklı belirtilerin eşlik ettiği
farklı klinik tablolar oluşur. Genel olarak dört temel klinik özelliği vardır.
Bilişsel belirtiler: Gerçeklik duygusunda değişme, çevrenin
değişik algılanması, dikkat dağınıklığı, kontrolünü yitirme kaygısı, fiziksel
zarar göreceği endişesi.
Affektif belirtiler: Korku, huzursuzluk, endişe, çaresizlik, alarm
duygusu, panik.
Davranışsal
belirtiler:
Anksiyete
yaratan
durumlardan
kaçınma, dona kalma.
Fizyolojik belirtiler: Çarpıntı, kan basıncı değişiklikleri, soluk
renk, ya da yüzde kızarma, nefes darlığı, boğulma hissi, yutma güçlüğü,
bulantı kusma, ishal, karın ağrısı, sık idrara çıkma, empotans, cinsel
isteksizlik, terleme, sıcak basması, tremor, parestezi, baş dönmesi,
bayılma hissi, kas gerginliği, motor huzursuzluk6.
10
Yaygın Anksiyete Bozukluğu (YAB): Toplumsal ve mesleki
işlevselliği bozan bir durumdur, yaygınlığı % 3-8 arasında değişir.
Kadınlardaki sıklığı iki kat fazladır.
Yaygın Anksiyete Bozukluğu (YAB), tanı sistemlerine DSM-III
ile birlikte girmiş olan yeni bir anksiyete bozukluğu tanısıdır. Akut ve
şiddetli anksiyete atakları ile daha düşük şiddette ve daha kronik anksiyete
klinisyenlerce eskiden beri ayırt edilebilmesine karşın, bunlar çoğunlukla
bir arada ya da birbirlerinin yerini tutar biçimde kavramlaştırılmıştır. Bu
durum benzer klinik sendromları tanımlayan çok sayıda tanı (Da Costa
sendromu, efor sendromu, asker kalbi, anksiyete histerisi, anksiyete
nevrozu,
kardiyak
hiperventilasyon
depersonilizasyon
nevroz,
sendromu,
sendromu
irritabl
kalp,
nörosirkulatuvar
atipik
depresyon,
fobik
vb.)
oluşmasına
yol
asteni,
anksiyete
açmıştır.
Bu
sendromların tanımlanışında bazen atağı fenomenleri, bazen kronik ve
yaygın anksiyete öğeleri, bazen de anksiyetenin somatik belirtileri ön
plana çıkarılmıştır. Psikiyatri literatüründe en yaygın kullanılanı, Freud'un
tanımladığı
anksiyete
nevrozudur.
Anksiyete
nevrozunun
trisiklik
antidepresanlara ve benzodiazepinlere farklı yanıt vermesine bağlı olarak,
iki ayrı anksiyete sendromunu içerdiği öne sürülmüştür. Başka gözlemlerle
de desteklenen bu bulgu DSM-III sınıflandırmasında anksiyete nevrozu
tanısı yerine panik bozukluk (PB) ve YAB tanılarının konmasına yol
açmıştır8.
YAB ile ilgili tanı sorunları DSM-IlI-R de bir ölçüde
giderilmiştir. Uyum bozuklukları kategorisinden ve yaşam olaylarına
reaktif, kısa süreli anksiyete hallerinden ayırabilmek amacıyla tanı için
gerekli olan 1 aylık süre, 6 aya çıkarılmıştır. Ayrıca 18 semptomluk
listeden 3 semptom yerine, 6 semptom aranması ölçütü getirilmiştir. Bu
yeni ölçütler uygulandığında, YAB'nun çok yüksek bulunan, genel
toplumdaki yaşam boyu prevalans oranlarında büyük düşüşler olduğu
görülmüştür.
11
DSM-III-R ile I'inci eksende çoğul tanı koyma olanağının
sağlanması ve endişe kavramının vurgulanması YAB'nun bağımsız bir
tanısal kategori olarak güçlenmesini sağlayabilmiştir8.
DSM-IV’te
''gerçekdışı''
sözcüğü
''aşırı
anksiyete
kaldırılmış,
ve
endişenin
endişe''yi
niteleyen
denetlenemez
olduğu
vurgulanmış ve toplumsal, mesleksel alanlar ve işlevselliğin önemli diğer
alanlarında bozulma yapması gerektiği belirtilmiştir. İlişkili semptomlar
üzerinde yapılan çalışmalarda otonomik etkinlik artışı semptomlarının
YAB'na özgül olmadığını, motor ve ruhsal gerilim semptomlarının daha
çok bulunduğunu göstermesi üzerine; 18 semptomluk liste 6'ya, ölçüte
uygunluk için gereken semptom sayısı 6'dan 3'e indirilmiştir. Böylece YAB
kliniğinin
ve
sınırlarının
daha
netleşerek
güvenirliğinin
artacağı
umulmaktadır. Başlangıç belirtileri genellikle kademeli olarak artış ve
şiddetlenme gösterir. Başlangıç yaşı ortalama 20 yaş öncesidir ve
alevlenme iyileşme dönemleri ile giden kronik seyir gösterir. YAB da
kaslarda gerginlik, iritabilite, uykusuzluk, yorgunluk, yerinde duramama
gibi
psikolojik
aşırı
uyarılma
olur.
Bilişsel
sürecin
bozularak
konsantrasyonda azalma, sorunlara gereğinden fazla önem verme ve aşırı
endişelenme belirginleşir. Baş etme yöntemlerinin yetersizleşmesiyle
kaçınma, erteleme, sorun çözmede güçlük ortaya çıkar 8.
2.1.4.2.
DSM-IV’e Göre Tanı Kriterleri
En az 6 ay süreyle hemen her gün ortaya çıkan birçok olay
hakkında aşırı anksiyete ve endişe duyma.
Kişi, endişesini kontrol etmeyi zor bulur.
Anksiyete ve üzüntü aşağıdaki 6 semptomdan 3’üne (ya da
daha fazlasına) eşlik eder.
12
1- Huzursuzluk, aşırı heyecan, endişe,
2- Kolay Yorulma
3- Konsantrasyon güçlüğü
4- İrritabilite
5- Kas gerginliği
6- Uyku Bozukluğu (uykuya dalmakta ya da sürdürmekte
güçlük çekme, dinlendirmeyen uyku)
Anksiyete ve üzüntü odağı bir bozukluğun özellikleriyle sınırlı
değildir. Örn. anksiyete ya da üzüntü bir panik atağı olacağı (Panik
Bozukluğunda olduğu gibi), genel bir yerde utanç duyacak (Sosyal Fobide
olduğu gibi), hastalık bulaşmış olma (Obsesif-Kompulsif Bozuklukta
olduğu gibi), evden ya da yakın akrabalarından uzak kalma (Ayrılma
Anksiyetesi Bozukluğunda olduğu gibi), kilo alma (Anoreksiya Nervozada
olduğu gibi), birçok fizik yakınmanın olması (Somatizasyon Bozukluğunda
olduğu gibi) ya da ciddi bir hastalığının olması (Hipokondriazisde olduğu
gibi) ile ilgili değildir. Anksiyete ve üzüntü sadece Posttravmatik Stres
Bozukluğu sırasında ortaya çıkmamaktadır.
Anksiyete, üzüntü veya yakınmalar klinik açıdan belirgin bir
strese ya da toplumsal alanda bozulmaya neden olur.
Bu bozukluk bir maddenin (ilaç) ya da genel tıbbi bir
durumun (hipertroidizm) doğrudan fizyolojik etkilerine bağlı değildir.
2.1.5.
Yaygın Anksiyete Bozukluğunda Nörokimya
Nörotransmitterler,
sinir
hücreleri
arasındaki
kimyasal
sinyaller olarak rol alan moleküllerdir. Sinir hücreleri birbirleri ile ve hedef
dokular ile aralarındaki ilişkiyi, kimyasal habercileri salarak kurarlar.
13
Çok sayıda potansiyel nörotransmitterlerden bahsedilmiştir.
Bunlardan en çok çalışılanı noradrenalin (NA), asetilkolin (ACh) gibi küçük
moleküllerdir. Bunlar nöron boyunca ilerleyen ve aksiyon potansiyeli olarak
bilinen elektriksel sinyalin kimyasal sinyale çevrilmiş halidir. Sinir hücreleri
arasındaki boşluğu geçerek hedef hücrelerde yeni bir aksiyon potansiyeli
oluştururlar.
2.1.5.1.
Nörotransmitterlerin Sınıflandırılması
Kimyasal yapılarına göre yapılan bir sınıflandırma Tablo 1’de
verilmiştir. Birçoğu aminoasitler gibi basit bileşiklerden oluşmuşlardır, fakat
peptidler de çok önemli olarak bilinirler. Periferal sinir sistemindeki temel
transmitterler noradrenalin (NA) ve asetilkolin (ACh) dir.
Tablo 1:
Grup
Nörotransmitterlerin Sınıflandırılması
Örnekler
Asetil kolin (ACh)
Aminler
Noradrenalin (NA), Adrenalin, Dopamin, 5-HT, Histamin
Amino Asitler Glutamat, GABA, Glisin, Aspartat
Pürinler
ATP, Adenozin
Gazlar
Nitrik Oksit (NO), Karbon Monoksit (CO)
Peptidler
Endorfinler, Takininler, Diğerleri
14
2.1.5.1.1.
Gama-Amino Butirik Asit (GABA)
GABA, glutamat dekarboksilaz enzimi ile glutamattan sentez
edilir. Bu beyindeki majör inhibitör transmitterdir. Bilinen iki GABA
reseptörü vardır: GABAA reseptörü iyonotrofiktir ve GABAB reseptörü
metabotrofiktir. GABAA reseptörü çeşitli gen ailelerinden ortaya çıkan farklı
bağlanma afiniteleriyle büyük sayıda potansiyel reseptörler veren 5 alt
üniteden oluşur. Bu reseptör çok sayıda faydalı tedavi edici ilaçlar için
hedeftir. Benzodiazepinler bağlanırlar ve endojen GABA’ya cevabın
oluşmasını potensiye ederler; bu ilaçlar anksiyeteyi azaltırlar ve aynı
zamanda kas gevşemesine neden olurlar.
BZD
(benzodiazepin)
ve
GABA
reseptörleriyle
araştırmalar çok yenidir. Bu ilişki “üç durum hipotezi”
ilgili
ile açıklanmaya
çalışılmıştır. BZD reseptörü ortamda kendilerine bağlanan bir ligand yoksa
GABA reseptörü üzerinde etkisizdir. Buna karşılık, ortamda agonistler
varsa GABAA reseptörleri artar. İnvers agonist’lerse değiştirerek azalır. Bu
etkilerini GABA reseptörlerinin konfigürasyonunu yaparlar. ”İki durum
modelinde“ ise agonistler BZD reseptörlerine reseptörün aktif konumda
iken bağlanırlar ve onu stabilize ederek iki farklı durumdaki reseptörün
aktif konumda kalmasını sağlarlar. Böylece GABA nın kendi reseptörlerine
bağlanmasını kolaylaştırılmış olur. İnvers agonistler ise reseptörün inaktif
konumuna bağlanır, onu stabilize eder ve GABA reseptörüne GABA’nın
bağlanmasını engeller. Özetle YAB’ da büyük olasılıkla GABAerjik
otoreseptör duyarlığı azalmasına bağlı GABA işlev azalması söz
konusudur Zamanla GABA’nın NA üstündeki etkisinin kalkmasıyla
noradrenerjik aşırı bir faaliyet ortaya çıktığı sanılmaktadır9.
2.1.5.1.2.
Noradrenalin (NA)
Noradrenalin sempatik sinir sistemindeki majör transmitterdir.
Sempatik sinirler spinal korddan ortaya çıkarlar ve korda yakın bulunan
gangliyona uzanırlar. Noradrenalin bu postgangliyonik sinirler için
15
transmitterdir, hâlbuki arada bulunan gangliyondaki transmitter ACh’dir. Bu
sinirlerin
uyarılması,
mücadele
veya
kaçma
yanıtının
değişik
özelliklerinden sorumludur örneğin kalp hızının uyarılması, terleme, deride
vazokonstriksiyon ve bronkodilatasyon gibi.
SSS’de, büyük ölçüde beyin kökünde noradrenalin içeren
nöronlarda da bulunmaktadır. Aksonları korteksin her tarafında geniş bir
şebekede yayılır ve geniş kapsamlı tetiklik ve dikkat durumunu değiştirir.
Amfetaminlerin
uyarıcı
etkileri,
katekolaminlere
benzer
kimyasal
benzerlikleriyle meydana gelir.
Adrenalin, sempatik pregangliyonik sinirlere benzer ACh
içeren sinirlerin etkisi altında adrenal medullada üretilirler. Kalpte ve
akciğerlerde noradrenalinden daha aktiftirler, kanın yönünü deriden iskelet
kaslarına yeniden çevirir ve karaciğerde glikojen metabolizmasında önemli
uyarıcı etkileri vardır. Adrenaline cevap olarak, ani ekstra glukoz kaynağı
kaslara ulaştırılır, kalp ve akciğer dolaşıma daha çok oksijen pompalamak
için daha kuvvetli çalışır ve böylece vücut koşmak veya kendini savunmak
için hazır hale getirilmiş olur. Adrenalin yaşam için zorunlu değildir,
bununla birlikte ciddi neticeler olmaksızın adrenal medullanın çıkartılması
mümkündür.
Noradrenalin ve adrenalin için olan reseptörlere adrenerjik
reseptörler denir. Bunlar α ve β reseptörlere bölünürler ve farmakolojik
yapılarına göre de alt sınıflara ayrılırlar. Adrenalin bütün reseptör
sınıflarına etki eder, fakat noradrenalin α reseptörlerine daha spesifiktir.
Atenolol gibi α blokerler hipertansiyon ve iskemik kalp hastalığında göğüs
ağrısını tedavide kullanılmaktadır. Çünkü katekolaminlerin kalp üzerine
olan uyarıcı etkilerini antagonize ederler. Spesifik olmayan α
blokerler
sınırlı kullanıma sahip olmalarına karşın, daha spesifik olan prazosin gibi α
1
blokerler ve klonidin gibi α2 blokerler, hipertansiyonu tedavide
kullanılabilirler. β reseptörlerin bazı alt grupları belirli dokularda bulunur,
16
örneğin β2 reseptörler akciğerde bulunur ve bu nedenle salbutamol gibi β2
reseptör agonistleri kalpteki β1 reseptörlerini uyarmadan astımda bronşiyal
dilatasyonu sağlamak için kullanılırlar.
Noradrenalin yüksek afiniteli bir taşıyıcı ile hücre içine
alınırlar ve MAO (Mono Amin Oksidaz) enzimiyle katabolize olurlar.
Bundan başka COMT (Katekolamin-O-Metil Transferaz)’la oksidasyon ve
metilasyonla ürünleri metanefrin ve vanil mandelik asite çevirir. Bunlar
adrenal medullanın fonksiyonunun göstergesi olarak idrarda ölçülebilir.
Bunlar feokromasitoma olarak bilinen adrenal medulla tümörlü hastalarda
bilhassa
yükselmiştir.
Bu
tümör,
katekolaminlerin
vazokonstriktör
hareketlerinden dolayı hipertansiyona neden olur.
Yapılan bir çalışmada YAB hastalarında plazma NA
(noradrenalin) değişikliklerinin kanıtı bulunamamıştır. Bununla beraber
depresyonlu hastalarda daha yeni bir çalışmada, plazma NA seviyeleri
karşılaştırıldığında, melankolik özellikli depresyonlu hastalarda melankolik
özellikli olmayan depresyonlu hastalardan daha yüksek plazma NA
seviyeleri olduğu, YAB olan hastalarda melankolik özellikli olmayan
depresyonlu hastalardan daha düşük, buna karşın kontrol grubundan daha
yüksek plazma NA seviyeleri olduğu tespit edilmiştir. Bu sonuçlar YAB ta
sempatik
hiper
aktivitede
söz
konusu
olduğu
düşüncesini
desteklemektedir, bu konudaki çalışmalar devam etmektedir.
2.1.5.1.3.
Serotonin Sistemi
Serotonin aynı zamanda 5HT (5-hidroksitriptamin) olarak ta
adlandırılır ve triptofandan üretilmiştir. Kişiler uyanıkken uykudaki
durumlarına göre daha aktiftirler, ve serotonin spinal korddaki motor
nöronların karşılık verme derecelerini kontrol eder. Ek olarak, beslenme,
17
seksüel hareketler ve ısı kontrolü gibi bitkisel davranışlar olarak anılan
hareketlere karışırlar.
Serotoninin ruhsal duruma da etkileri vardır. Geri alım
inhibitörleri sinaptik aralıkta konsantrasyonlarını artırır ve depresyonu
azaltırlar. Serotoninin fazlalığı panik atağa neden olabilir; serotonin
yapımını azaltan otoreseptörler üzerinden etki ettiğine inanılan bu 5HT1A
reseptör agonistleriyle kontrol edilebilir. Serotonin aynı zamanda periferal
sinir sistemi ve enterik nöron üzerinde önemli etkilere sahiptir. Güçlü bir
vazokonstriktördür
ve
gastrointestinal
sistemin
motilitesini
arttırır.
Serotoninin bir kısmı bağırsakta ortaya çıkar, bunlar nöronlardan değil
adrenalin üreten adrenal medulladaki kromafin hücrelere benzeyen
enterokromafin hücrelerden oluşurlar.
Serotoninin yıkılma yolu katekolaminlere benzer ve 5hidroksi indol asetik asitle sonlanırlar (5-HIAA). Bu flaşing ataklarıyla
seyreden karsinoid sendrom gibi serotonin yapımının aşırı olduğunda iyi
bir göstergeçtir. Serotonin üretiminin aşırılığına ek olarak bu ataklar
bağırsak veya akciğerdeki küçük tümörlerden salınan diğer aktif
mediyatörlerle de oluşabilir. Tanımlanan pek çok pre-ve post-sinaptik 5-HT
reseptöründen
5-HT1A 5-HT2A YAB ile ilişkilenmiştir. Her ne kadar
anksiyete de rolü olduğunu biliyorsak da günümüzde YAB’daki sorunun bu
transmitterin fazlalığından veya eksikliğinden kaynaklandığını söylemek
güçtür. Öte yandan serotonorjik ilaçların etki mekanizmalarını da tam
açıklığıyla ortaya koymak mümkün olmamıştır10.
Beyin
omurilik
sıvısı
(BOS)
5-HT
düzeyleri
normal
kontrollerle kıyaslandığında YAB’ da düşük gözükmektedir. Ancak mklorofenilpiperazin ile 5-HT reseptörlerinin aktivasyonun YAB olan
hastalarda anksiyete ve öfke benzeri tepkileri artırmaktadır. Parsiyel bir 5HT1A agonisti olan buspiron’un YAB’daki etkinliğinin nedeni, presinaptik oto
18
reseptörlerin uyarılması yoluyla serotonin salgılanmasının engellenmesi
veya postsinaptik reseptör işlevinin uyarılması yoluyla olabilir.
Anksiyete de 5-HT deregülasyonu söz konusudur, BZD’lerin
serotonin düzeylerinde değişikliğe neden olduğu ve bunu da anksiyolitik
değil de sedatif etkileri üzerinden gerçekleştirdikleri ifade edilmektedir.
Anksiyete de serotonerjik işlevin değerlendirilmesi amacı ile yapılan
provakasyon çalışmaları sırasında 5-HT’i artıran veya azaltan bir ilaç
verilmesi ve sonucun gözlenmesine dayanır. Bunlar sıklıkla triptofan,
5-HO-triptofan, klorimipramin, fenfluramin, ritanserindir. Metergolin de
anksiyeteye neden olan provakatör bir ilaçtır9.
2.1.5.1.4.
Kolesistokinin (CCK)
Bu peptid nörotransmitter beyinde yüksek oranda bulunur,
GABA, 5-HT, NA sistemleri ile yaygın bir şekilde etkileşime girer10.
On yıldır MSS' de şizofreni patojenezinde rol oynayabileceği
bildirilen
peptidler
üzerinde
çalışılmaktadır.
CCK
(Kolesistokinin)
beyindeki bazı DA (dopaminerjik) nöronlarda yerleşmiş bir nöropeptiddir.
CCK’in peptiderjik transmitter olarak kortikal lokalizasyonu ve özellikle
dopaminerjik bölgelerde dopamin ile birlikte bulunması şizofrenide
antipsikotik olarak kullanılmasının gündeme getirmiştir.
Ancak sistemik olarak uygulanan CCK’nın kan-beyin engelini
aşamaması bu düşünceyi destekleyecek çalışmalarda bir sorun olarak
karşımıza çıkmıştır. CCK’in yer aldığı dopaminerjik (DA) nöronlar özel
olarak ön beyin ve limbik bölgelere uzanmaktadır. DA nöronların
aktivasyonu ile CCK ve DA birlikte salınırlar. CCK, neokorteks ve
paleokortekste yer alır. Şizofrenlerde temporal ve limbik bölgelerde CCK’in
hem kendisinde hem de reseptörlerinde azalma tespit edilmektedir. Aynı
azalma BOS’ta da vardır. Bazı ilaç şirketleri, kan beyin bariyerini
19
aşabilecek nitelikteki CCK analogları üzerinde çalışmaktadır. Şizofrenlerde
BOS' ta nörotensin konsantrasyonlarında düşüklük gözlenmiştir10.
2.1.6.
Yaygın Anksiyete Bozukluğunda Tedavi
2.1.6.1.
Psikolojik tedavi
farmakolojik
YAB’unda
orta
olmayan
tedavi
şiddette
yöntemleri
anksiyetesi
olan
uygulanabilir.
hastalara
Farmakolojik
yaklaşımların yanı sıra psikolojik terapilerin de bilinmesi gereklidir.
Dinamik psikoterapi, destekleyici psikoterapi ve bilişsel-davranışçı terapi
yaklaşımları önemlidir. Bu farklı terapilerin hedefi şu şekilde açıklanabilir:
Dinamik psikoterapi: Tedavinin temeli çatışmanın çözülmesi
olup; işlev bozukluğuna ait ilişkiler, uyum bozukluğuna yönelik savunmalar
ele alınır.
Destekleyici psikoterapi: Anksiyetenin zedeleyici doğası,
çevresel stresin azaltılması ve bozulmaya sebep olan sıkıntılı durumların
düzeltilmesi sağlanmaya çalışılır.
Bilişsel-davranışsal terapi: Bilişsel yapılanma, psikolojik
eğitim, gevşeme, nefes kontrolünü sağlama, yüzleşme, pratik ayrıştırma,
yol gösterici benlik eğitimini içermektedir.
Bilişsel terapi, bilişsel bozuklukların yarattığı endişeleri daha
gerçekçi olarak görmeyi sağlamakta ve bu şekilde daha iyi planlama
yapılarak anksiyeteyi kontrol etmenin yollarını göstermektedir. Hastalar
aynı zamanda “endişe için endişelenmenin" anksiyeteyi beslediğini,
ertelemenin ve göz ardı etmenin problemleri çözmek için işe yarar yollar
olmadığını da anlarlar. Günümüzde davranışçı ve bilişsel terapinin birlikte
kullanıldığı psikoterapi şeklinin daha fazla yarar sağladığı belirtilmektedir.
Yapılan az sayıda araştırma bilişsel-davranışsal terapinin psikodinamik
psikoterapiden ve farmakoterapiden daha etkili olduğunu göstermektedir.
20
Fakat bilişsel-davranışsal terapinin üstünlüğünün kesinlik kazanması için
daha fazla araştırmanın yapılması gerekmektedir 6,8.
İlaçla Tedavi:
İlaç tedavisi, anksiyetesi günlük yaşamı etkileyen hastalar
için tercih edilmelidir. Araştırma neticeleri YAB olan hastalar için henüz
ideal bir tedavi süresi konusunda sonuç vermemiştir. Hastaların % 25’inde
ilaç tedavisinin kesilmesinden bir ay sonra nüks ile karşılaşılırken, % 60 ile
% 80 hastalarda ise bir sene içinde nüks ile karşılaşılmaktadır. En az altı
ay tedavi gören hastalarda nüks oranı, daha kısa süre tedavi görenlere
göre daha düşük bulunmuştur. YAB’nun tedavisinde ilaç tedavisi,
davranışcı ve bilişsel psikoterapiler, relaksasyon eğitimi, alternatif tedaviler
gibi tedavi yöntemlerinin yararlı olduğu kabul edilmektedir bununla beraber
YAB tanısı konulan hastaların % 66‘sının tedaviye hiç başvurmadığı
bildirilmiştir.
Tedavide hem farmakolojik hem de psikolojik uygulamaların
kullanıldığı birleşik modelin kullanımı önerilmektedir. YAB nun tedavisi için
gerekli ilaçların seçimi ve tedavinin yöntemi anksiyete tipinin ayırt edilmesi,
anksiyeteyi artırabilecek ürünler (kafeinli içeçekler, çikolata, teofilin,
stimülanlar, dekonjestanlar, kokain, esrar, alkol) kullanımın durdurulması
tedavi açısından önemlidir, özellikle hafif ya da orta şiddetli anksiyetesi
olan hastalarda psikoteropatik yaklaşımlar oldukça başarılı sonuçlar
vermektedir.
Farmakolojik
tedavide
kullanılan
ilaçlar
şu
şekilde
sıralanabilir:
— Benzodiazepinler
— Antidepresanlar
— Buspiron
— Antihistaminikler
21
— Beta Blokerler
— Nöroleptikler
— Plasebo
— Yeni Yaklaşımlar (bitkisel ürünler, destekleyici terapiler
8
vb.) .
Yeni geliştirilmekte olan ilaçlar şeklinde gruplandırılmakla
beraber bazı kaynaklarda FDA (Food and Drug Administration-İlaç ve
Gıda İdaresi ) tarafından onaylanmış üç farklı grup;
— Benzodiazepin (BZD)
— Buspiron
— Venlafaksin adı altında toplanmaktadır11.
2.1.6.1.1.
Benzodiazepinler:
Bütün benzodiazepinlerin etkileri benzerdir. Hepsi gama-
aminobutirik asit (GABA) / benzodiazepin (BZD) kompleks reseptörüne
etki etmekte, sedasyon etkisi yaratmaktadır. Benzodiazepinler endişeyi
azaltmamakta, fakat tetikte olmayı azaltarak anksiyetenin azalmasını
sağlamakta
ve
kaldırmaktadır.
kas
gerginliği
Yaklaşık
olarak
gibi
bedensel
40
yıldır
belirtileri
anksiyete
ortadan
tedavisinde
kullanılmakta ve özel olarak anksiyeteyi tedavi etmektedir. Tedavi
şekillerinde son yıllarda önemli bir gelişme olmamıştır. Ancak yaygın
anksiyete bozukluğunun kronik bir hastalık olması nedeniyle bu grup ilacın
en kısa süre kullanımı güncel olmuştur, ancak bu alanda yapılan
çalışmalar yaygın anksiyete bozukluğu tedavisi yaparken hekimlerin hala
birinci
tercihinin
benzodiazepinler
olduğunu
ortaya
koymuştur.
22
Benzodiazepin tedavilerin tümü, bağımlılığa götürebilir. Bu sebepten ilaç
kullanımı bırakıldığında yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilmektedir. Bu
belirtiler anksiyete, alınganlık ve uykusuzluk olabilir. Ayrıca yoksunluk
belirtilerini, anksiyetenin yeniden ortaya çıkmasından ayırmak oldukça
güçtür. Nöbetler yoksunluk süresince nadiren ortaya çıkabilir8,11.
Tablo 2:
ADI
Alprazol
Benzodiazepinler ve Dozaj Dağılımı
YARI
ÖMÜR
DOZAJ
DAĞILIMI
(SAAT)
(GÜNLÜK*)
14
1-4 mg arası
BAŞLANGIÇ DOZU
0,2-0,5
mg
arası
Günde 4 defa
Klordiazepoksid
20
15-40 mg arası
5
-
10
mg arası
Günde 3 defa
Klonazepam
50
0,5-4,0 mg arası
0,5,-1,0
mg
arası
Günde 2 defa
Klorazepat
60
15-60 mg arası
7,5-15,0
mg
arası
Günde 2 defa
Diazepam
40
6-40 mg arası
2 - 5
mg arası
Günde 3 defa
Lorazepam
14
1 - 6 mg arası
0,5 - 1,0 mg arası
Günde 3 defa
Oksazepam
9
30 - 90 mg arası
15 - 30
mg arası
Günde 3 defa
* Yaşlı hastalar için listelenen dozun yarısı kullanılmalıdır.
23
2.1.6.1.2.
Antidepresanlar:
Trisiklik antidepresanların bulunmasından bu yana, bu ilaçlar
anksiyete bozukluklarının tedavisinde kullanılmışlardır. Önceleri sedatif
etkisi ön planda olan amitriptilin, nortripilin, gibi ilaçlar küçük dozlarda
kullanılırken, daha sonra yapılan çalışmalarda trisikliklerin yanı sıra SSRI
(Selektif
Seratonin
Reuptake
Inhibitörü-Seçici
Seratonin
Gerialım
İnhibitörü) grubu antidepresanlar da anksiyete tedavisinde plaseboya
üstün bulunmuşdur. Yeni geliştirilen antidepresanlardan Venlafaksin,
Nefazodon, Mirtazepin,
Moklobemid, anksiyete bozukluğu tedavisinde
plaseboya üstün bulunmuşlardır. Klinik gözlemlerin sonucuna göre
anksiyete bozukluklarının tedavisi için gerekli olan dozun depresyon tedavi
dozları olması gerektiği kanısı oluşmuştur. Bazı durumlarda yaygın
anksiyeteyi
tedavi
etmek
için
kullanılan
antidepresanlara
başta
benzodiazepinler olmak üzere, diğer anksiyolitiklerle kombinasyonlar
yapılmaktadır8,11.
2.1.6.1.3.
Buspiron:
Serotoninerjik bir ilaç olan buspiron, yaygın anksiyete
bozukluğunda,
özelliğinin
bağımlılık
yeterli
yapıcı
olması
özelliği
nedeniyle
olmaması
ve
anksiyolitik
kullanılmaktadır.
Diğer
anksiyolitiklerden farklı olarak antipanik ve antifobik etkisi yoktur. Etkisinin
antidepresanlar gibi bir süre sonra çıkması akut anksiyete durumlarında
kullanılmasını
imkânsız
hale
getirmektedir.
Son
zamanlarda
benzodiazepin kullanan hastaların bu ilaca geçilmesinde bir değişikliklik
olup olamayacağı şeklinde yapılan çalışmalarda benzodiazepinden
buspirona geçişte plesaboya üstünlük göstermiştir. Buspiron kronik
anksiyetesi olan ve benzodiazepin tedavisinden sonra hastalığı nüks eden
hastalarda çoğunlukla kullanılır. Ayrıca daha evvel madde kullanım öyküsü
olan hastalarda, tedavi için öncelikli ilaçtır, buspironun YAB olan hastaların
24
tedavisinde benzodiazepin kadar etkili olduğu belirtilmektedir. Ayrıca
kullanımı fiziksel bağımlılık ya da toleransa sebep olmaktadır8,11.
2.1.6.1.4.
Antihistaminikler:
Bu ilaçların anksiyolitik etkileri eskiden beri bilinmektedir.
Özellikle difenhidramin ve hidroksizin anksiyolitik olarak kullanılmaktadır.
Yapılan son çalışmalarda yaygın anksiyete bozukluğunda hidroksizin etkili
bulunmuştur 11.
2.1.6.1.5.
Beta Blokerler:
Bağımlılık yapmaksızın anksiyeteyi ortadan kaldırılabileceği
düşünülen bu ilaçlarla son zamanlarda yapılan çalışmalarda anksiyetenin
sadece somatik belirtilerini ortadan kaldırdığı anlaşıldığı için tek başına
yaygın
anksiyete bozukluğunun tedavisinde kullanılmamakta, bazı
hallerde diğer ilaçlarla ilave edilmektedir11.
Beta blokerler periferik beta-adrenoreseptörleri bloke ederek
anksiyetenin fiziksel belirtilerinin azalmasını sağlamaktadır. Özellikle
propranololün
nöron
membranını
stabilize
ve
5-HT
reseptörlerini
etkileyerek ‘’santral anksiyolitik’’ etki gösterdiği belirtilmiştir8.
2.1.6.1.6.
Nöroleptikler:
Bazı nöroleptiklerin küçük dozlarda kullanımın anksiyeteyi
giderdiği, eskiden beri bilinen bir etkidir. Ancak nöroleptiklerin tardif
diskinezi (istemsiz kas hareketleri, seyirmeler) benzeri ağır yan etkilerinin
nonpsikotik kişilerde ve doza bağlı olmayarak daha fazla olduğunun
yapılan çalışmalarla belirlenmiş olması, bu tür ilaçların yaygın anksiyete
bozukluğunda kullanımını gündem dışı bırakmıştır11.
2.1.6.1.7.
Plasebo:
Genelleşmiş
anksiyete
bozukluğuna
iyi
gelebileceği
düşünülen bazı ilaçların plasebo kontrollü çalışmalarında plasebonun ilaca
25
üstün gelmesi dikkat çekici bulunarak, sadece plasebonun denendiği
çalışmalar düzenlenmiş ve ilaç etkilerinin aslında plasebo etkisi olabileceği
varsayımlarına varmaya çalışılmıştır. Bu konudaki literatürü tarayarak
sonuçlarını değerlendirmeye çalışan bir yazıda literatürde genelleşmiş
anksiyete ve panik bozukluğunda plasebo cevabının oldukça yaygın
olduğu buna karşılık sosyal fobi ve obsesif kompulsif bozuklukta
plaseboya cevabın az olduğu, gösterilmiştir. Ancak aynı çalışma
anksiyolitik
ilaçlarla
yapılan
çalışmaların
endojen
ve
ekzojen
değişkenlerden etkilendiği ve yüksek plasebo cevaplarının kötü çalışma
dizaynı ve süreç standardizasyonun yapılamamasına bağlı olabileceği
kanısına varılmıştır11.
2.1.6.1.8.
Yeni Yaklaşımlar:
Psikiyatrinin
tüm
alanlarda
olduğu
gibi
anksiyete
bozukluklarında da şu anda dünya piyasalarında ilaç olarak bulunmayan,
ancak sürmekte olan araştırma çalışmalarında anksiyolitik etkileri tespit
edilmiş olan maddeler vardır. Bunlardan bir kısmı umut vermeye devam
ederken diğer bir grubu araştırmaların çeşitli aşamalarında şanslarını
kaybetmektedirler. Bunlardan Japonya’ da geliştirilen sigma reseptörlerine
etki yaparak çeşitli psikiyatrik hastalıklarda kullanılabileceği düşünülen bir
grup maddeden biri olan OPC 14523 anksiyolitik etki göstermektedir. Aynı
şekilde 5-HT2 antagonisti olan MDL 11939 maddesi de insanlarda
anksiyolitik bir etki yapmaktaysa da; araştırma sonuçlarında plaseboya bir
üstünlük sağlayamamıştır. ABD de geliştirilen bir CCK-B reseptör
antagonist olan C1 988 ile genelleşmiş anksiyete vakalarında yapılan
çalışmalarda plaseboya üstün bir cevap alınmamıştır. Yaygın anksiyete
bozukluğuna etki yapan çok sayıda ilaç bulunmasına karşılık yapılmış olan
çalışmalarda
bireysel
farklılıkların
da
önemli
olduğunun
ortaya
çıkarıldığının unutulmaması gereklidir11.
26
Devam eden tüm yeni araştırmalar ve çalışmalar doğal
olarak yetişen pek çok bitkinin insanlar tarafından binlerce yıl öncesinden
keşfedilmiş ve kullanılmış olmasından yola çıkılarak başlatılmıştır. Gelişen
yeni teknoloji ile her ne kadar yerlerini kimyasal ilaçlar almışsa da bugün
hala
ilkel
kabileler
ve
yerli
halk
tarafından
geleneksel
olarak
kullanılmaktadır. Özellikle de kimyasallara olan üstünlükleri nedeniyle de
yeniden yerini alternatifler arasında almaya başlamıştır. Bu amaçla
yüzyıllarca denenmiş, kullanılmış, bugün de bilimsel verilerle anksiyete
tedavisinde yerini almış bitkileri ve bu bitkiler üzerine yapılmış çalışmaları
ileride ana başlıklar altında inceleyeceğiz.
27
2.2.
Passiflora incarnata (Çarkıfelek)
Passiflorae Herba (Passifloraceae)
2.2.1.
Tanım
Passiflora incarnata bitkisinin kurutulmuş çiçekleri, bazen de
meyve taşıyan toprak üstü kısmları drog olarak kullanılmaktadır.
Kurutulmuş drogdaki total flavonoit miktarı % 1.5’ tan az olmamalıdır.
2.2.2.
Sinonim:
İng.: Passion Flower, Fr.: Fleur de la passion, Passiflore
officinale, Alm.; Fleischfarbige Passionsblume İsp.; Flor de pasión
Ayrıca çoğunlukla Maypop, Maracuja, Passion Flower,
Apricot Vine, Corona de Cristo, Granadilla, Passion Vine, Water Lemon,
Madre selva gibi yöresel adlar da almaktadır. Türkiye'de de bitki
"Çarkıfelek ve saat çiçeği" adlarıyla bilinmektedir3,12,13,14.
2.2.3.
Tarihçe
Passiflora’ nın birkaç bin yıllık tohumlarının Virjinya ve Kuzey
Amerika’daki arkeolojik alanlardan keşfi, meyvelerin Kırmızı Endonezya
insanı tarafından tarihte kullanıldığının güçlü göstergeleridir. Kuzey
Amerika’daki Avrupalı gezginler, Virjinya ‘daki, Endonezyalıların ve
Florida’daki
dere
boyu
insanlarının vahşi kaynaklarda yetiştirilmiş
Passiflora meyvelerini yediklerine dikkat çekmiştir. Bundan sonra Avrupalı
göçmenler de Passiflora' nın tarihte bir meyve olarak yendiğini görerek
meyveyi tüketmeye başlamışlar15.
Passiflora'nın bir ilaç olarak ilk kez kullanılması, İspanyalı
araştırmacı Monardus tarafından 1569’ da Peru’da bulunmuştur 15.
Passiflora çiçekleri 16.yy’ da İspanyol denizcileri tarafından
Peru’da tırmanıcı bitki olarak keşfedilmiş, denizcileri çok etkilemiştir.
28
Kuzey, Orta ve Güney Amerika’da halk ilacı olarak değişik amaçlarla
kullanılmış, 19.yy ikinci yarısında da uyku bozuklukları, huzursuzluk ve
kramp ağrılarının tedavisinde homeopatiye girmiştir. Homeopatideki
kullanımının yeterliliği nedeniyle çiçekler fitoterapide kullanılır olmuş, pek
çok farmakopeye girmiş, kısa süre önce de Avrupa Farmakopesi’ne
alınmıştır16.
2.2.4.
Botanik Özellikleri
P. incarnata çok yıllık, asma gibi sarılıcı gövdeli, gövdesi 10
m.’ye kadar ulaşabilen bir bitkidir. Türkiye’de doğal olarak bulunmaz, süs
bitkisi olarak yetiştirilmektedir.
Yapraklar alternan, bazen basit, bazen palmat loplu,
yuvarlağımsı veya palmiye tipli, bazen bileşik, tüysü yapıdadır. Çiçekler,
büyük, 4-5 cm çapında, yaprak koltuğunda tek, aktinomorf, sepal 5, petal 5
adet olup, korolla ile stamenler arasında özel şekilli bir korona vardır.
Korona bir veya iki halka halinde birçok ipliksi uzantılara parçalanmıştır.
Stamen 5 veya daha çok, anterler büyük ve turuncu, ovaryum üst durumlu,
karpel 3, ovül çok sayıda, stigma parçalıdır. Meyve ovoid, etli bakka, sarı
veya turuncu renklidir. Tohumlar, çanağa dağılmış veya ince zar, zardan
kolaylıkla ayrılabilen kabuksal yapıdadır12,13,15,17.
Resim 1:
P. incarnata
29
Resim 2:
P. incarnata çiçekleri
30
Resim 3:
P. incarnata
Yaklaşık 500 türden oluşan Passiflora cinsi, Passifloraceae
familyasının en büyüğüdür. Bu cinsin türleri, dünyanın ılıman sıcaklıktaki
ve tropik bölgelerine dağılmıştır. Vatanı Amerika olan bitki ayrıca Asya,
Avustralya ve tropik Afrika’da daha nadirdir. Bazı türler genellikle,
Passiflora edulis olarak, tropik bölgelerde yenebilir meyveleri için üretilirler
(Passion meyvesi veya mor granilla). Diğerlerinin çoğu, dünyanın ılık
bölgelerinde dışarıda veya egzotik çiçekleri için seralarda yetiştirilmektedir.
Passiflora Güney Amerika’dan Arjantin ve Brezilya’ya kadar olan bölgede
doğal olarak yetişmektedir12,13,15,17.
31
2.2.5.
Başlıca Kimyasal Bileşenler
Yapılan araştırmalar Passiflora türlerinin birleşiminde alkaloit,
flavonoit, triterpenik yapısında saponozit ve siyanogenetik heterozit
bulunduğunu, ayrıca meyveli türlerin de meyveye lezzet ve koku veren
maddeler taşıdığını göstermiştir.
2.2.5.1.
Alkaloitler
P.incarnata, beta-karbolin halka sistemine dayanan basit
indol alkaloitler içerir. Bunlar; harman, harmol, harmin, harmalol, ve
harmalindir.
TLC
Kromatografisi)
(Thin
plaklarında
Layer
doğrudan
Chromatography-İnce
spektroflürometrik
Tabaka
metodlarla
belirlenen harman, harmin, harmol, harmalin içerikleri, P.incarnata’nın
medikal ekstresinde, 10–20µg/100ml olarak kaydedilmiştir. P.incarnata’nın
sırasıyla % 0.012 ve 0.007 harman ve harmin, içerdiği bilinmektedir.
Ayrıca Tablo 3’te bazı türlerin toprak üstü kısımlarında, asidimetrik ve
fotometrik yöntemlerle tespit edilen total alkaloit miktarı verilmektedir
15,18,19
.
Şekil 1:
Harman Alkaloitleri Formülü
32
Tablo 3:
Bazı Passiflora türlerinin toprak üstü kısımlarında alkaloit miktarı
Alt Türler
Asidimetrik
yöntem
Fotometrik
yöntem
(µ alkaloit/100 g drog)
(µ harman/100 g drog)
P.coerulea L.
8200
56
P.decaisneana L.
2200
85
P.edulis L.
2200
85
P.foetida L.
5100
70
P.incarnata L.
1400
55
P.subpeltata ortega
7500
39
P.warmingii Mast.
2200
65
2.2.5.2.
Flavonoitler
Flavonoitlerin en çok bulundukları yer yapraklar olarak
kaydedilmiş, izoviteksinin en yoğun olduğu dönem, çiçeklenmeye hazırlık
ile çiçeklenme dönemi arası olarak belirlenmiştir. Çeşitli çalışmalar
sırasında P.incarnata’nın etanollü ekstresinin, ticari hazır ilaçlara oranla
daha çok flavonoit içerdiği, diğer türler arasında, P.incarnata’nın en çok
viteksin, izoviteksin içerdiği tesbit edilmiştir. Ayrıca apigenin, luteolin,
kersetin, kemferol de sayılabilmektedir15,18,19.
Şekil 2:
Passiflora incarnata flavonoitleri
33
2.2.5.3.
Siyanogenetik Heterozitler
Passiflora türlerinin bazılarının toprak üstü kısımlarında ve
meyvelerinde sülfatlı siklopentenik veya asetonitril yapısında heterozitler
bulunmaktadır(Şekil 3)18.
Şekil 3:
Passiflora türlerindeki bazı siyanogenetik heterozitler
2.2.5.4.
Triterpenik Heterozitler
Passiflora türlerinin bazılarının yapraklarından siklopropan
yapısı taşıyan triterpenik heterozitler tesbit edilmiştir. P.mollisima Bayley,
P.calcarata
Mast.,
“passiflorin”
adı
P.lechenaultii
verilmiştir.
D.C.’den
izole
P.quadrangularis
edilen
L.
heterozite
yapraklarından
passiflorinin yanı sıra iki oz zinciri taşıyan bir başka triterpenik heterozit
olan kuadrangulozit elde edilmiştir(Şekil 4)18.
34
Şekil 4:
Passiflora türlerinde bulunan bazı triterpenik saponozitler
2.2.5.5.
Kumarinler
P.incarnata, P. platyloba, P.cyanea ve P. menispermifolia’
nın
toprak
üstü
kısımlarından
kumarin
yapısındaki
maddelerden,
umbelliferon, skopoletin ve eskuletin elde edilmiştir18.
Şekil 5:
P. incarnata’da umbelliferon
2.2.5.6.
Lezzet ve Koku Veren Uçucu Bileşikler
Meyvesi yenebilen yaklaşık otuz kadar Passiflora türünden
özellikle P.edulis ve varyeteleri kültüre alınmıştır. Kültüre alım şartları ve
meyve lezzetleri farklıdır. Tarımsal karakterleri, viral ve fungal hastalıklara
dayanıklılığı, ürün verimi, tüketicinin beğendiği lezzette olması göz önünde
bulundurularak melez hibritler elde edilmiştir. Meyvelerden elde edilen
ekstrelerde 287 uçucu bileşik belirlenmiştir. Bunlar, alifatik ve aromatik
hidrokarbonlar, eter, ester, alkol, karboksilikasit, terpenik maddeler, alifatik
35
laktonlar, fenoller, 13 karbonlu norterpenik maddeler ve kükürtlü
bileşiklerdir13,15,17,18.
Meyveleri yenen türlerde ayrıca tesbit edilen fito bileşenler,
karotenoitler, karbohidratlar, mineraller ve diğerleri aşağıda listelenmiştir;
—
Karotenoidler: fitoen, fitofluen, α-karoten, nörosporen,
β-karoten, likopen, prolikopen, monoepoksi-β-karoten, β- kriptoksantin, βsitraurin, anteraksantin, violaksantin, neoksantin, alfa-karoten, δ-karoten,
α-kriptoksantin, β-apo-karotenol15.
—
L-askorbik asit15.
—
Antosiyaninler:
siyanidin-3-O-β-galaktopranozit,
siyanidin-3-O-β-galaktopranozit,
siyanidin-3-glukozit,
pelargonidin-3-
glukozit15 .
—
δ-laktonlar: δ-hegza, δ-deka ve δ-dodekalakton; δ-
hepta, δ-okta ve δ-nonalakton15.
—
Amino asitler: pirolin, aspartik asit, glutamik asit, serin,
—
Karbohidratlar: fruktoz, glukoz, sukroz, maltoz, laktoz ve
—
Mineraller: Na, K, Mg, Ca, Zn, Al, Mn, Fe15.
—
Enzim stoplazmik piruvat kinaz15.
15
alanin .
pektin15.
2.2.6.
Farmakolojik Çalışmalar
2.2.6.1.
İn vivo Deneysel Çalışmalar
Etki mekanizmasını araştırmak üzere gerek bitki ekstreleri
gerekse herbir etken madde üzerinden reseptör bağlanma çalışmaları
36
yapılmıştır. Toplam flavonoit miktarı % 3 ve % 9,1 olan iki kuru ekstresi 101000
µg/ml
reseptörleri
konsantrasyonlarında
ile
reseptörlerine
etkileşim
bağlanışı
benzodiazepin-dopamin-histamin
3
göstermemiştir.
bitkinin
etanollü
H-GABA’nın
ekstreleri
ile
GABAA
1
µg/ml
konsantrasyonda açıkça inhibe edilmektedir. Bu sonuç Passiflora
ekstrelerinin GABA metabolizmasını etkilediğine dair bir ipucu olabilir14.
Çarkıfelek
çiçeğinin
deney
hayvanlarında
sedatif
ve
anksiyolitik etkinliğini araştırmak üzere yapılan ilk çalışmalardan biri 1974
ve 1980 de Aoyagi N.ve Kimura R.tarafından gerçekleştirilmiştir. Bu
çalışmada çarkıfelek çiçeğinden izole edilen maltol, farelerde motor
aktiviteyi önlemiş ve hekzobarbital nedenli uyuma zamanını 300 ve 500
mg/kg vücut ağırlığı dozunun ağız yoluyla verilmesinin ardından doza
bağımlı yönde uzatmıştır. Maltolun etkin dozları, çarkıfelek çiçeğinin hazır
ilaçlarında bulunan miktarların ötesinde bulunmuştur. Bir yıl arayla yapılan
bir başka araştırma yine benzer şekilde hekzobarbital nedenli uyuma
zamanı üzerinedir. Bu araştırmada
% 2.6 flavonoit içeren çarkıfelek
çiçeğinin kuru ekstresinin ağız yolu ile verilmesinin ardından hekzobarbital
nedenli uyuma zamanı uzaması ile önemli bir anksiyolitik etki gözlenmiştir,
buna karşın hareket ettirici işlev etkilenmemiştir. Bu iki araştırmanın aksine
1994 yılnda Weischer ML. ve arkadaşlarının araştırmasında ise çarkıfelek
çiçeğinin sakinleştirici etkisi farelerde iki farklı deneysel prosedürde
doğrulanmamıştır. Hekzobarbital nedenli uyuma zamanı ve açıklayıcı
işlev, % 30 sulu-etanollü ekstresinin 1.75 ve 3.5 ml/kg vücut ağırlığında
ağız yolu ile verilmesinin ardından değişim gözlenmemiştir12 .
Benzer
deneysel
prosedürlerin
uygulandığı
pekçok
çalışmada ise pentobarbital nedenli uyuma zamanı üzerindeki etkisi
kullanılarak çalışılmıştır. Bu çalışmalardan birinde farelere 160 mg/kg
vücut ağırlığı dozundaki intraperitonal verilimde, sulu-etanollü ekstresi
pentobarbital nedenli uyuma zamanını önemli ölçüde uzatmış, 50–400
mg/kg vücut ağırlığı dozunda doza bağımlı yönde hareket ettirici işlevi
37
azaltmıştır. Aynı ekstre, 160 mg/kg vücut ağırlığında ağız yolu ile veya
intraperitonal olarak verildiği zaman kuyruk fiskesi ve sıcak tabak testinde
uyarıcıya karşı olan eşiği arttırmıştır. Tek kollu radyal labirentteki farelerin
aktivitesi, çarkıfelek çiçeğinin sulu etanollü ekstresi ağız yolu ile bir hafta
boyunca alımının ardından azalmıştır (10 ml/kg vücut ağırlığı, 5 g/kg ilaca
kıyasla)12.
Aynı yıl Capasso A. ve arkadaşları çarkıfelek çiçeği
ekstresinin sakinleştirici etkilerini erkek Swiss albino fareleri üzerinde
araştırmışlardır. Barbiturat nedenli uyuma zamanı üzerindeki etkilerini
değerlendirmek
için
ekstre,
sodyum
pentobarbitalin
deri
altı
enjeksiyonundan 10 dakika önce verilmiştir (100 mg/kg vücut ağırlığı).
Ortalama uyku zamanının % 40 olarak farklı uzaması kontrol grubu ile
karşılaştırılarak
gözlenmiştir.
Gastrik
tüp
ile
amfetamin
sülfatın
enjeksiyonundan bir saat önce verildiği zaman çarkıfelek çiçeği ekstresi
hipermobilitide önemli bir azalmaya neden olmuştur. Kontrol grubu ile
kıyaslandığında, amfetamin sülfatın verilmesinden 120 dakika sonra % 17
oranında hareketlilikte azalma görülmüştür12.
1994 yılında Galliano ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada
çarkıfelek çiçeğinin taze rizomlarından hazırlanan sulu etanollü ekstre
farelere 25 ve 50 ml/kg vücut ağırlığı dozları ile ağız yolu ile tedavisinin
motor işlevleri azalttığı, pentobarbital uyuma zamanını arttırdığı ve
amfetamin tartarat kaynaklı
agresifliği ve huzursuzluğu azalttığını
göstermiştir. Sakinleşme endeksi meprobomat ile kıyaslanabilir (250
mg/kg vücut ağırlığı) ve diazepamınkinden (10 mg/kg vücut ağırlığı) ve
klordiazepoksidinkinden
(10
mg/kg
vücut
ağırlığı)
daha
yüksek
bulunmuştur12.
De Feo V. nin 1996’ daki çalışmasında çarkıfelek çiçeğinin
sıvı ekstresi intraperitonal olarak, erkek Swiss farelerine 25, 50 ve 100
mg/kg
vücut
ağırlığındaki
dozlarda
verilmiş
ve
sakinleştirici
etki
38
göstermiştir. Hareket ettirici işlevde, bir aktivite kafesi kullanarak ölçüm
yapılmış ve doza bağımlı azalma gözlenmiştir. Rotarod aparatı kullanılarak
yapılan değerlendirmede tedaviden 20, 40, 80 ve 120 dakika sonra motor
koordinasyonu önemli derecede azalmıştır. Pentobarbital uyuma zamanı
doza bağımlı olarak 50 ve 100 mg/kg dozunda önemli derecede
uzamıştır20.
Bir diğer çalışmada çarkıfelek çiçeğinin sedatif etkisini tesbit
etmek üzere % 2 flavonoit içeren çarkıfelek çiçeğinin sulu etanolle
hazırlanan
kuru
ekstresinin
sakinleştirici
etkisi
Swiss
farelerinde
ölçülmüştür. 60, 125 ve 250 mg/kg vücut ağırlığı dozunda intraperitonal
verilmenin ardından hareket ettirici işlevde doza bağımlı azalma aktivite
kafesi kullanılarak daha yüksek iki dozda ölçülmüştür. Aynı doz
seviyelerinde ekstrenin ağız yolu ile verilmesi işlevde daha az azalmaya
neden olmuştur. 30, 60 ve 125 mg/kg vücut ağırlığı dozundaki daha
hidrofilik ekstre kullanılırak ağız yolu ile tedavisi 60 ve 125 mg/kg dozda
hareket ettirici işlevde önemli azalma sağlamıştır. Bu dozlarda sodyum
pentobarbital nedenli uyuma zamanının ise anlamlı düzeyde arttığı
gözlenmiştir21.
1997 yılında Soulimani R. ve arkadaşları tarafından yapılan
bir başka in vivo deneysel çalışma da maltol ve maltol ile birleşik
flavonoitler ile kombine halindeki harman ve ilgili alkaloitlerin yanı sıra taze
çarkıfelek çiçeğinin toprakaltı kısımlarından hazırlanan iki liyofilize
ekstrenin sakinleştirici ve anksiyolitik özellikleri, Swiss albino erkek
farelerine intraperitonal verilmenin ardından değerlendirilmiştir. Sıvı ekstre
merdiven durumu ve serbest açıklama testlerinde işlevi azaltmış,
pentobarbital nedenli uyuma zamanını 400 ve 800 mg/kg vücut ağırlığı
dozlarında kuru bitki materyali olarak uzatmıştır. Sulu etanollü ekstre
merdiven durumu ve aydınlık/karanlık önleme testinde 400 mg/kg vücut
ağırlığı dozunda anksiyolitik etkiyi azaltarak aktiviteyi arttırmıştır19.
39
Benzodiazepinlerin bağımlılık azaltmasının ışığı altında,
alışkanlık oluşturmayan bir anksiyolitik ilaca ihtiyaç duyulmaktadır. Yapılan
bu araştırmada farelerde 10 mg/kg dozunda anksiyolitik etki gösteren BZF
(benzoflavon), farelerde kronik 21 gün boyunca üç farklı dozda (10, 50 ve
100 mg/kg) bağımlılık azaltma yönünden değerlendirilmiştir. BZF’un üç
dozu 21 gün tedavinin arkasından 25. günde normal kurtarıcı davranış
sergilemiştir. Bu da farelerde BZF’un çok uzun süre kullanılsa dahi
bağımlılık
yaratmadığını
doğrulamaktadır.
BZF
parçası
diazepam
bağımlılığının gelişmesini ve 21 gün boyunca 20 mg/kg diazepam
kullanıldığındaki
geri
bırakım
etkilerini
önlemiştir.
Kurtarıcı
işlev,
hayvanlardaki kronik diazepam geri bırakımı yönlü korkunun psikolojik ve
fiziksel belirtilerinin ölçüsü olarak kullanılmıştır. 20 mg / kg diazepam ve
BZF (10, 50 ve 100 mg/kg)’ın farklı tekrar tedavileri doza bağımlı kurtarıcı
işlevi, önleyici etki göstermiştir. 21 günlük kombine tedavilerde 100 mg/kg
dozundaki BZF farelerde diazepam bağımlılığını tam olarak önlemiştir15.
BZF ve krisin’in androjenik ve testosterojenik etkilerini
değerlendirmek
bioflavonoitlerin
için
araştırmacılar,
potansiyel
iki
yaşındaki
kullanımını
erkek
anlatan
farelerde
çalışmalar
gerçekleştirmiştir. Passiflora caerulea‘dan izole edilen bir flavonoit olan
krisin ve benzoflavon parçası (BZF) 30 günlük bir süre için iki yaşındaki
farelere verilmiş, bu tedavilerden sonra, bio-flavonoit verilen erkek
farelerde kontrole kıyasla tüm cinsel fonksiyonlarda önemli bir gelişme
görülmüştür. Krisin (1 mg/kg) ve BZF (10 mg/kg) alan fareler dişi farelerle
etkileşime izin verildiğinde artan bir cinsel etkileşim göstermiştir. Ayrıca
bio-flavonoit ile 30 günün üzerinde tedavi edilen farelerde dişi farelerle
etkileşime izin verildiğinde sperm sayısı ve dölleme potansiyeli artmıştır.
Mukayese edildiğinde BZF, krisinden daha potansiyel bulunmuştur, iki
yaşındaki farelerin üreme sisteminde daha iyi ekiler göstermiştir. Bitki
flavonoitleri potansiyel fito-estrojenler olarak davranmakta ve yaşlanmanın
40
psikolojik ve biyokimyasal etkilerine karşı klinik ve terapotik faydaları
bulunmaktadır15.
Passiflora'nın bir başka türü olan Passiflora coerulea'da
bulunan bir monoflavonoid olan krisin’in farmakolojilk etkileri, farelerde
Wolfman ve arkadaşları tarafından 1994’te araştırılmıştır. 1 mg/kg
dozundaki krisin, farelerce artan labirent aparatının açık kollarına girişleri
ve açık kollarda geçirilen zamanı arttırarak önemli bir anksiyolitik etkiye
neden olmuştur. Diazepam (6 mg/kg) ve krisini miyorölaksan etkileri için
karşılaştıran bir çalışma sırasında krisin, 0.6–30 mg/kg doz aralığında
yatay tel testinde miyorölaksan etki göstermemiştir ki bu da krisinin kas
gevşetici etkiden yoksun olduğunu göstermektedir. Buna karşın, diazepam
miyorölaksan etki göstermiştir. Bir başka tür olan Passiflora edulis'in sıvı
ekstresinin, farelerde ve sağlıklı gönüllü insanlarda özel olmayan CNS
(Central Nervous System-Merkezi Sinir Sistemi) antidepresan etkileri
kaydedilmiştir. Passiflora edulis'in CNS depresyon önleyici etkileri üzerine
bir başka araştırmada, bitkinin sıvı ekstresinin barbital ve morfin nedenli
uyuma zamanını arttırdığı kaydedilmiştir. Aynı zamanda amfetamin
nedenli uyarıcı etkileri de önlemiştir22.
Çarkıfelek çiçeği'nin sulu ekstresi, 400 ve 800 mg/kg
dozunda
hareket
ettirici
işlevi
azaltarak
farelerde
yatıştırıcı
etki
göstermiştir. Sulu alkollü ekstresi, yatıştırıcı etki göstermemiş, bunun
yerine, 400 mg/kg dozunda farelerde anksiyolitik etki ile hareket ettirici
işlevi arttırmıştır. Bu araştırmalar, P.incarnata' nın CNS depresyon
engelleyici özelliklerini gösterse de, ekstrelerin ve doğrudan fitobileşenlerin, Soulimani tarafından yapılan çalışma sonucunda tamamıyla
anlaşılması mümkün bulunmamıştır. Zanoli tarafından gerçekleştirilen
güncel çalışmalar, P.incarnata’ nın bir flavonoit bileşiği olan krisin’in
biyolojik etkilerini araştırmış, bu çalışmalarda, krisin, anksiyolitik ve
yatıştırıcı etkileri için araştırılmıştır. 50 mg/kg dozunda krisin verildiğinde
farelerde pentobarbital uyuma zamanını etkilememiştir, 25 mg/kg dozunda
41
hareket ettirici işlev azalmıştır ve 1 mg/kg dozunda anksiyolitik etki
göstermiştir15.
P.incarnata'nın tütün bağımlılığındaki faydasını konu alan
çeşitli deneyler ışığında, P.incarnata'nın toprak üstü kısımlarından izole
edilen biyoaktif BZF parçasının dört dozu (1, 5, 10 ve 20 mg/kg)
kullanılmak suretiyle
9 günlük deney sürecinde, farelere (n=5) nikotin
hidrojen tartarat (2 mg/kg) ve BZF’nun dört dozu ile nikotinin bileşimleri
(NnP-1, NnP-5, NnP-10 ve NnP-20) verilmiştir. 7 günlük tedavinin
sonunda, tüm fare gruplarına nikotin bağlılığını azaltmak için nalokson
uygulanmıştır. Fareler 10 ve 20 mg/kg dozlarda BZF ile nikotin verilerek
tedavi edilmiştir ve bağımlı gruba (Nn grubu) kıyasla önemli bir geri
bırakım göstermemiştir15.
Nikotin-Passiflora'nın bu iki dozunu alan farelerde istek
görülmediği izlenmiş, hayvanlar nikotine bağımlı bulunmamışlardır. Nikotin
bağımlısı fare grubuna tek doz BZF verilmesi sadece BZF’un en yüksek
dozunda (20 mg/kg) nikotin bağımlılığını önlemeye yöneliktir, daha düşük
dozlarda bağımlılık hala bulunmaktadır15.
Karşılaştırmalı bir çalışma sırasında, sadece P.incarnata
metanol ekstresi farelerde 125 mg/kg dozunda önemli derecede
anksiyolitik etki göstermiştir. Buna karşı, standart anksiyolitik olarak
diazepamın kontrol olarak kullanıldığı korkunun artan labirent modelinde,
Passiflora edulis' in hiçbir ekstresi, hiçbir dozda önemli etki göstermemiştir.
Yaprakların, gövdenin, köklerin ve P.incarnata'nın diğer bütün kısımlarının
petrol eteri, kloroform, metanol ve su ekstreleri anksiyolitik etkileri için
değerlendirilmiştir. P. incarnata'nın sadece metanol ekstreleri farelerde
önemli anksiyolitik etki göstermekte (100 mg/kg), bunun yanında petrol
eteri, kloroform ve sulu ekstreleri, bu etkiden yoksun bulunmaktadır.
P.incarnata'nın ekstrelerinin hiç biri, kontrole (basit şurup) ve diazepamın
standart anksiyolitik dozuna (2 mg/kg) göre önemli anksiyolitik etki
42
göstermemektedir. Yaprak, gövde, çiçek ve tüm bitkinin metanol ekstresi,
sırası ile 100, 125, 200, ve 300 mg/kg anksiyolitik etki göstermiştir. Bu
sonuçlar, P.incarnata'nın kök ve çiçeklerinin anksiyolitik dozda artışa
neden olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, herhangi bir farmakolojik
fitokimyasal ve standardizasyon çalışmalarında bu kısımların ayrılması
tavsiye edilmektedir. P.incarnata’nın sadece yapraklarında bulunan bioaktif
bileşenlerin
maksimum
konsantrasyona
sahip
olduğu
tesbit
edilmiştir15.
Bir başka çalışma da ise, farelere 6 gün boyunca onları
kannabinoit bağımlısı yapmak üzere günde iki kez 10 mg/kg dozda ∆9 tetrahidrokannabinol verilmiştir. Diğer gruptaki farelere ağız yoluyla 10 ve
20 mg/kg dozunda BZF ile birlikte
∆9 -THC verilmiş, tedavi boyunca
hareket ettirici işlev ölçülmüştür. BZF ve ∆9 -THC i birlikte alan farelerde,
sadece
∆9 -THC alan farelere kıyasla daha az tolerans ve bağımlılık
kaydedilmiştir. Yedinci gün tüm farelere SR-141716A verilmesi ile (10
mg/kg), fare beyninde ∆9 -THC azalmasına yönelik yapay geri bırakım
üretilmiştir. El titremesi, baş dönmesi gibi bazı yan etkiler 6 gün boyunca
THC-BZF ile tedavi edilen grupta daha azdır. Yani BZF,
∆9 -THC ile
birlikte verildiğinde, farelerde uyuşturucu tolerans ve bağımlılığının
gelişmesini engellenmiştir. BZF’un kuvvetli dozu da 20 mg/kg, ∆9 -THC
bağımlı farelerde geri bırakım etkilerinin sonuçlarını önlemiştir15.
Benzoflavon’un,
morfin,
kannabinoitler
ve
nikotin
gibi
maddelerin geri bırakım etkilerini engellemedeki kullanılışlığının ışığında,
etil alkolün bağımlılık dozu ile (2 g/kg, 6 gün) tedavi edilen farelere, alkol
bağımlılığını ve etanol geri bırakım nedenli yüksek korkunun belirtilerindeki
etkinliğini değerlendirmek için biyoaktif benzoflavon parçası verilmiştir. 7
gün boyunca farklı fare gruplarına alkol ve alkol + dört doz Passiflora
incarnata (10, 20 ve 50 mg/kg benzoflavon parçası) verilmiş, tüm tedaviler
(kronik) ağız yolu ile ve günde 6 kez altı gün boyunca yapılmıştır. Benzer
olarak, diğer üç fare grubu, bağımlılık dozu ile (2 g/kg, 6 gün boyunca)
43
alkole bağımlı hale getirilmiş, yedinci gün 10, 20 ve 50 mg/kg dozlarında
benzoflavon verilmiştir. Kronik ve kuvvetli dozların ikisinde de benzoflavon,
alkolün geri bırakım etkilerini engellemiş, P.incarnata benzoflavon parçası
alan farelerde korku yönlü davranışta azalma olmuştur. P.incarnata’nın
kronik tedavisi, alkol bağımlısı farelerde etkileri tek dozlu tedaviden daha
çok engellemiştir15,22.
P.incarnata flavonoitlerinden olan krisin fareler üzerinde
yapılan deneylerde 1 mg/kg dozda intraperitonal verildiğinde çok net bir
anksiyolitik etkisi olduğu görülmüştür. Diğer yandan apigenin’in (Matricaria
recutita) 25 mg/kg dozda sedatif etkisi vardır ancak anksiyolitik etkiye
sahip
değildir.
Araştırıcılar
krisinin
anksiyolitik
etkisinin
GABAA
reseptörünün aktivasyonuyla ilişkili olduğunu öngörmektedirler çünki
benzodiazepin türevi olan flumazenil verilişiyle bu etki bloke edilmektedir.
Araştırmalar flumazenilin her iki flavonoitinin sedatif etkisini bloke edici bir
özelliği olmadığını göstermektedir. Buna göre araştırmacılar sedatif etkinin
GABA
reseptörleriyle
etkileşimden
kaynaklanmadığı
sonucuna
varmaktadır23.
Çok
ekstrelerinin
sayıda
değişik
in
deney
vivo
araştırma
şartlarında
Passiflora’nın
kemirgenlerde
değişik
sedatif
anksiyolitik etkinliğini açıklamaktadır. Araştırmaların çoğunda
ve
sulu
etanollü ya da kuru ekstrelerin, intraperitonal ve per oral yolla
verilmesinden
sonra
belirgin
doza
bağımlı
şekilde
barbituratlarca
indüklenen uyku zamanının uzadığı, fare ve sıçanlarda motorik aktivitenin
azaldığı gözlenmiştir14.
Amfetamin
tuzlarının
verilişinden
sonra
hayvanlarda
huzursuzluk, hipermotilite ve agresiflik aynı şekilde nosiseptif (ağrı verici)
etki üzerine reaksiyonlar, Passiflora ekstreleri uygulanmasıyla azaltılmıştır.
Passiflora’nın farklı polar ekstrelerinin sedatif etkilerinin kıyaslanması
yapılmış ve burada ne petrol eteri ne kloroform ne de sulu ekstresi etkili
44
bulunmuştur. Metanollü ekstresinin etkisi ise istatistiksel olarak çok
dominanttır. Oral olarak bu ekstrenin 125 mg/kg lık dozu etki açısından,
diazepamın 2 mg/kg’ın etkisiyle kıyaslanabilir düzeyde bulunmuştur14.
Sulu etanollü ve sadece sulu ekstreler için farelerin
ışıklandırılmış ve ışıklandırılmamış ortamda verdikleri davranışlardan
anksiyeteleri üzerine fikir edinilmiştir. Sulu alkollü özel bir ekstrenin
intraperitonal verilişinden sonra sedatif etki gözlenmiş ancak maltol veya
maltolün bir flavonoit ya da alkaloit ile karışımının verilişinden sonra
gözlenmemiştir. Maltolün sakinleştirici etkisi sadece bir araştırmada
ispatlanmıştır. Hayvanlara 300 ve 500 mg/kg vücut ağırlığı oranı dozda
maltol verildiğinde etki gözlenmiştir. Sıçanlarda 50 mg/kg lık pentetrazol
dozundan sonraki konvulsif fazların hayvanların bir sulu etanollü ekstresi
ile ön tedavisi sonucu geciktirilebilmektedir. Ayrıca kontrol gurubuna göre
yaşayan hayvanların sayısı da daha fazladır14.
2.2.6.2.
İn vitro Deneysel Çalışmalar
Passiflora üzerine yapılan in vitro çalışmalar sayıca oldukça
yetersizdir ve genellikle etki mekanizmasını anlamayı kolaylaştıracak
yöndedir. Bu araştırmalardan birinde sırası ile % 3 ve % 9.1 toplam
flavonoit içeren çarkıfelek çiçeğinin iki kuru ekstresi, iki reseptöre
bağlanma yakınlıkları için araştırılmıştır. 10 dan 1000 mg/ml ye kadar olan
yoğunluklarda benzodiazepin, dopaminerjik ve histaminerjik alt tipleri
içeren bağlayıcı taraflarla etkileşimde bulunmamıştır. İki ana flavonoit olan
izoviteksin-2-glukozit ve izoorientin-2-glukozit, 30 µm’e kadar olan
yoğunluklarda benzodiazepin bağlayıcı tarafını önlememiştir12.
1999 da Simmen ve arkadaşlarının deneysel çalışması Çin
hamster
yumurtalık
hücrelerinde
in
vitro
kıyaslamalı
çeşitli
CNS
reseptörlerine bağlayıcı çalışmalar, çarkıfelek çiçeğinin etanollü ekstresi ile
yapılmıştır. Ne opioid ne de serotonin, östrojen α histamin, nörokinin–1 ve
metabotropik glutamat reseptörleri ekstre tarafından inhibe edilmiştir.
45
Sadece ³H-GABA’nın GABAA reseptörüne bağlanması 1 mg/ml’de
önlenmiştir12.
2.2.6.3.
Klinik Çalışmalar
Passiflora cinsinin 500 türü arasında, P.incarnata dünya
çapında geniş klinik uygulaması olan tek türdür. Dünya çapında klinik
uygulamaların oluşu P. incarnata’nın, British Herbal Pharmacopoeia
(1983), Hemocopathic Pharmacopoeia of India (1974), United States
Homoeopthic Pharmacopoeia (1981) ve Pharmacopoeia Helvetica (1987),
Pharmacopee
Francaise
(1965),
Pharmacopeia
Brasileira
(1959),
Deutsches Arzneibuch 1997, Homeopathie 1981, Pharmacopoeias Egypt,
Germany, Switzerland ve Materia Medica’ya göre de resmi ilaç olarak
kabul edilmesinden kaynaklanmaktadır. Bitki aynı zamanda, İngiltere Bitki
sempozyumu 1992, ESCOP (The European Scientific Cooperative on
Phytotherapy) Monografları 1997, Deutches Homo Pathiches Arzneibuch
1978 ve Monographien der Commission E 1998’de anlatılmış, pozitif
monograflarda yer almıştır.
Fransa’da 1927 den beri anksiyete ve korku durumları için
kullanılan çok bileşenli bitkisel ilaç olan Euphytose, aşağıdaki bitkilerin toz
ekstrelerini içermektedir: 50 mg Valerian (Valeriana officinalis), 40 mg
Passion çiçeği (Passiflora incarnata), 15 mg Kola Fındığı (Cola nitida), 15
mg Guarana (Paullina cupana), 10 mg Hawthorn (Crataegus oxycantha)
ve 10 mg siyah Horehound (Ballota foetida). Plasebo veya formülün dozajı
28 gün boyunca günde üç kez iki tablet olarak uygulanmıştır. 182 hastanın
çok merkezli çift taraflı plasebo kontrollü bu araştırmada, rastgele iki
paralel grupla sürdürülmüştür; aktif tedaviden önce 7 gün plasebo tedavisi
görenler, 14-Hamilton korku ölçeğinde 20’nin üzerinde skor göstermeye
devam etmiştir. Montgomery-Asberg depresyon ölçeği, depresyonlu
hastalara uygulanmıştır. Sonuçlar, fiziksel korku (P=0.025) ve sıkıntılı
korku (P=0.011) skorlarında 7. ve 28. günlerde HAM-A (Hamilton
46
Anksiyete Değerlendirme Ölçeği) ölçeğinde önemli bir azalma göstermiş,
fakat plasebo grubunun skorlarında önemli bir değişim bulunmamıştır.
HAM-A ölçeğinde tedavi süresinin sonunda 10’un altında ölçülenler,
plasebo grubunda 23 (% 25.3), formül grubunda 39 (% 42.9) olarak
numaralandırılmıştır. Formül grubu (% 83),
plasebo grubuna (% 65)
kıyasla gelişen bir sosyal hayat göstermiştir12.
Aynı yıl yine Schulz ve arkadaşlarının araştırmasında
rastgele plasebo kontrollü, çapraz bir çalışmada, 12 sağlıklı bayan gönüllü,
1.2 gr çarkıfelek çiçeği ekstresiyle veya 10 mg diazepam veya plasebo ve
140 dakika sonra 100 mg kafein almıştır. Uyanıklılığın mevcut durumu
denekler tarafından görünen analog ölçütünde “tamamen uyanık“ tan
“tamamen uykulu” ya kadar oranlanmıştır. Tedavi sonuçlarından 120
dakika sonra plasebo ya kıyasla çarkıfelek çiçeği ekstresi ile tedavi
edilenler diazepam değerinin üçte birine ulaşmıştır. Nicel EEG (Electro
Ensafalo Grafi) sinyalleri 5 dakika için uyanıklılık kontrollü reaksiyon
zamanı koşulları altında 5 dakikalık dinlenme koşulları ile devam eden
durumda verilmeden önce ve verilmeden 120 ve 180 dakika sonra
ölçülmüştür. Çarkıfelek çiçeğinin alınmasının ardından görülen etkileri
plasebodan ayırmanın zor olduğu sonucuna varılmıştır12.
Akhondzadeh S. ve arkadaşlarının 2001’deki araştırmasında
P.incarnata'nın klinik çalışması, sinir sistemine uygulanan bir araştırmayla
yapılmış, küçüklerin ve yaşlıların uykusuzluk sorununda faydalı olduğu
kanıtlanmıştır12,24.
Bitki sinirsel atakları azaltmaktadır, zira uyku problemi, adet
düzensizlikleri, sinir sistemi bozuklukları ile seyreden ve gittikçe sosyal
yaşamı daha olumsuz şekle sokan bir tabloyla sonuçlanmaktadır.
Rastgele çift taraflı kontrollü bir çalışmada yaygın anksiyete
bozukluğuna
sahip
36
hastada
DSM
(Mantıksal
Düzensizliklerin
Diagnostik ve İstatistiksel Manueli) ve 14 veya Hamilton endişe oranlama
47
ölçütünde 18’i, sulu etanollü çarkıfelek çiçeği ekstresinin günlük 45
damlası ve bir plasebo tableti ile tedavi edilmiştir. Diğer 18’i kontrol grubu
olarak plasebonun günlük 45 damlası ve günlük 30 mg oksazepam ile
tedavi edilmiştir. HAM-A skorları 0, 4, 7, 14, 21 ve 28. günlerde
değerlendirilmiştir. 0, 21 ve 28. günlerde HAM-A skorlarında gruplar
arasında herhangi bir farklılık bulunmamıştır. 4. günde çarkıfelek çiçeği
grubundaki skor oksazepam grubuna göre daha yüksektir; 7. ve 14. günde
fark önemli bulunmamıştır. Bu bulgular çarkıfelek çiçeği etkisinin
azalmasına işaret etmektedir. Tüm devrelerde her iki tedavinin etkileri
başlangıç ile kıyaslandığında önemli bulunmuştur. Geri bırakıma giden
toplam 65 uyku bağımlısı rastgele çift taraflı kontrollü bir çalışmada suluetanollü çarkıfelek çiçeği ekstresinin 60 damlası ile ve 0.8 mg klonidin
veya plasebo damlaları ve klonidin ile tedavi edilmiştir. Geri bırakım
sendromunun sıklığı 0, 1, 2, 3, 4, 7 ve 14. günlerde Short Opiate
Withdrawal Score (SOWS)-Kısa Uyku İlacı Geri Bırakım Skoru kullanılarak
ölçülmüştür. Her iki protokol de eşit olarak etkin bulunmuştur. Buna
rağmen, çarkıfelek çiçeği/klonidin tedavisi psikolojik belirtilere göre tek
başına klonidinden daha iyi olduğu sonucuna varılmıştır12,24.
İran’da yapılan iki klinik araştırmanın birinde Passiflora
incarnata ekstreleri afyon bağımlılığı sonucu ortaya çıkan yoksunluk
sendromu tedavisinde klonidinle beraber kullanılmıştır. Bu tedavide
klonidin ve plaseboyla tedaviye alınan 65 hasta karşılaştırılmıştır. Fiziksel
semptomlarda önemli bir değişiklik bulunmazken Passiflora-klonidin alan
hastalarda
anksiyete,
irritabilite,
maddeye
karşı
büyük
istek
gibi
semptomlar daha iyi kontrol edilmiştir. Diğer araştırmada 36 genel
anksiyete bozukluğu olan hastanın her biri anksiyolitik olan oksazepam
tablet ve plasebo sıvısı veya Passiflora ekstresi ve plasebo tableti ile
tedavi edilmişlerdir. Oksazepam alan hastalar tedavinin ilk 15 gününde
P.incarnata alanlardan daha düşük anksiyeteye sahip olmuşlardır. Sonra
48
her iki grup arasında önemli bir fark bulunmamıştır. Ancak oksazepam
alan grupta iş performansında daha fazla bozulma görülmüştür25.
2.2.7.
Tedavide Kullanımı
P.incarnata halk arasında yıllardan beri sinirsel gerginliklerde
sedatif olarak kullanılmıştır. P.incarnata’nın sedatif özelliği 19.yüzyılın
sonunda
bitkiyi
belirlenmiş,
nörolojik
Fransa’da
tedavide
aynı
kullanan
amaçla
Amerikalı
1.Dünya
Savaşı
hekimlerce
sırasında
homeopatide kullanılmıştır. Antispazmodik etkisinin de yanı sıra diare,
dizanteri, dismenore, epilepsi, uykusuzluk, nevralji tedavilerinde ve
hemoroide karşı kullanılmıştır 12,13,18.
Sedatif özelliği 19.yy sonlarında nörolojik tedavide Amerikalı
doktorlar tarafından kullanımıyla ortaya çıkmıştır.
P.incarnata
ekstrelerinin
gastrointestinal
sistemde
antispazmodik ve spazmolitik etkili olduğu ve bu etkinin papaverinle
sinerjik, baryum klorür ve pilokarpinle antagonist olduğu görülmüştür. Bir
başka çalışma da, meyve sularının besleyici özelliği yanı sıra taşıdığı
harman grubu alkaloitlerden dolayı trankilizan etkilerinin bulunduğu
bildirilmiştir18.
Sedatif amaçla bebeklere uyku vermede kullanılan (günde 24 kez 5’ er ml.) bir şurubun formulasyonu aşağıdaki gibi verilmiştir.
Amino hidroksi bütirik asit……… 5.0 g
Valerian ekstresi……………….. 5.0 g
P.incarnata ekstresi…………….. 3.0 g
Papatya ekstresi………………… 5.5 g
49
Sukroz……………………………. 50 g
Esans……………………………....km.
Distile su………………………….. 100 ml
1-12
yaş
arası
psikomotor
ajitasyonu
ve
kurallara
uyumsuzluğu olan bir grup çocuğa, dört günlük periyotlar halinde verilmiş
ve preparatın iyi bir sedatif ve hipnotik olduğuna karar verilmiştir. Yan
etkileri de bilinen sedatiflerden daha az bulunmuştur18.
Konjestif kalp yetmezliğinde kullanımına dair yapılan bir
araştırmada, Passiflora ve alıç içeren bir ekstre konjestif kalp yetmezliği
olan hastalardaki nefes alma ve egzersiz yapma güçlüğünün tedavisi için
kullanıldığında bu semptomlarda düzelme gözlenmiştir. Ancak buradaki
pozitif etkiler alıçtan da kaynaklanıyor olabilir zira alıç konjestif kalp
yetmezliğinde daha yaygın biçimde kullanılmaktadır. Çoğu kez insanlarda
ciddi denemeler olmadığından güvenilirlik ve etkinlikleri test edilmemiştir.
Bazıları ciddi etkilere yol açabileceğinden ilgili sağlık ekibi kontrolünde ve
dikkatli kullanılmalıdır.
Alkol bırakımı sırasında meydana gelen etkileri hafifletmede,
antibakterial,
antispazmodik,
Deficit/Hyperactivity
afrodizyak,
Disorder-Hiperaktiviteye
astım,
bağlı
ADHD
dikkat
(Attention
eksikliği
bozukluğu), kanser, felç, cilt yanıkları, kronik ağrılar, öksürük, Epstein-Barr
virüsü, gastrointestinal sistem rahatsızlıkları, hemoroid, yüksek tansiyon,
insomnia, uyuşturucu bağımlılığı, menopozal semptomlar, genel ağrılar,
kırışıklık giderici etkilerinden dolayı kullanıldığına dair bulgular vardır26.
Passiflora
bitkisinin
sinirsel
huzursuzluklarda
endike
olduğuna dair Komisyon E tarafından pozitif monograf hazırlanmıştır.
Fransa ve İsviçre’de Passiflora aynı zamanda hafif sinirsel kalp
şikayetlerinde de kullanılmaktadır. Bu nedenle bu endikasyon Fransız
50
hazırlık monografisinde notlar arasına girmiş ve ESCOP (The European
Scientific Cooperative on Phytotherapy-Avrupa Bilimsel Fitoterapi Birliği)
monografisinde ise diğer bir endikasyon olarak uykuya geçiş bozuklukları
da yer almıştır. Ekstreler ve sıvı ekstrelerin kullanılışı genellikle
kombinasyon preparatları olarak daha yaygın biçimdedir14.
Passiflora alata, Farmacopoeia of Brasileira (1959) yasal
olarak kaydedilmiştir.
Bitkinin, 5 ml günde üç kez ağız yolu ile alınan
ekstresi, uykusuzluğa, anksiyeteye, soğuk algınlığına, menapozun sinirsel
rahatsızlıklarına ve bazı ağrı durumlarına tavsiye edilmektedir15.
Passiflora coerulea (mavi passion çiçeği) Britanya’ya 17.
yüzyılda girmiştir. Bitkinin meyveleri anksiyolitik vb. yatıştırıcı olarak
kullanılmaktadır15.
Passiflora edulis, Güney Amerika’da yatıştırıcı, uyarıcı, tonik
ve ileri derecede zihin yorgunluğunun, menopoz belirtilerinin tedavisinde
kullanılmıştır. Nagaland’da, Passiflora edulis’in taze yapraklar az miktarda
bir suda kaynatılır ve dizanteri ve zihin yorgunluğunun tedavisinde bu
ekstresi içilerek kullanılmaktadır. Meyveler, kabızlıktan kurtulmak için
yenilmektedir
(Nijerya’da,
Passiflora
foetida
yaprağı,
heyecan
ve
uykusuzluğu gidermek için yenir). Bitki genellikle Hindistan’da yetiştirilir.
Yapraklar, baş ağrısı ve astımda kullanılır. Passiflora edulis’in toprak
üzerindeki kısımlarından oluşan % 40 etanolik çözeltisinden hazırlanan
sprey-kurutulmuş tozu ve Aerosil 200, Brezilya’da uykusuzluğa karşı
kullanılmıştır, ayrıca Brezilya’da bitki losyon şeklinde, deri hastalıkları için
kullanılmaktadır15.
P.quadrangularis
halk
arasında
antihelmentik,
diüretik,
emetik, sedatif olarak tanınmaktadır (saponozit içerir). Venezuella’da
meyve kabukları kaynatılarak haricen emoliyan ve yara lapası olarak
kullanılmaktadır.
Siyanogenetik
heterozit
taşıyan
türler
emetik
ve
antispazmodik etkidedir18.
51
Materia
Medica
Americana,
P.incarnata'nın
epilepsi
tedavisindeki kullanımına dikkat çeker. Bir rapor, bitkinin spazmodik
düzensizliklerde ve yaşlıların uykusuzluk hastalığında kullanıldığını
vurgulamaktadır.
Bitki
Brezilya’da
anti-spazmodik,
antiastmatik,
ve
yatıştırıcı olarak kullanılmaktadır. Irak’ta yatıştırıcı ve narkotik olarak;
Türkiye’de epilepsi, uykusuzluk ve sinirsel rahatsızlıklar gibi durumlarda,
Amerika’da yanıklar ve uykusuzlukta kullanılmaktadır15.
Passiflora laurifolia Linn. (sarı grandilla), sinirsel kalp
rahatsızlıklarında kullanılır. Passiflora maliformis Linn. Suyu Brezilya’da
aralıklı ateş tedavisinde kullanılmaktadır. Passiflora quadrangularis Linn.
(büyük grandilla) baş ağrıları için ve yatıştırıcı olarak kullanılmaktadır.
Yaprak çayı, yüksek kan basıncını düşürmek için alınır. Passiflora
suberosa' nın yaprakları, deri hastalıklarını tedavide kullanılmaktadır15.
Bitkinin sedatif ve anksiyolitik etkinliği bilinmekle beraber tam
olarak hangi maddenin etkili olduğu kesin değildir. Ancak etkiden tek
maddenin
değil
ekstredeki
değişik
maddelerin
sorumlu
olduğu
düşünülmektedir. Yapılan klinik çalışmaların da bitkinin yukarıda belirtilen
etkiyi desteklediği görülmektedir. Bitkiden elde edilen sulu-alkollü ve sulu
ekstrelerin doza bağlı olarak antiinflamatuar etkiye sahip olduğu
düşünülmektedir18.
Passiflora 100 yılı aşkın süredir bu şikayetlerde yaygın
kullanımıyla bilimsel araştırmalar yeterli olmamakla beraber başarılı
sayılmaktadır. Yeni çalışmalar göstermiştir ki ne harman alkaloitleri ne de
maltol Herba Passiflora’nın etkisinden sorumludur. Droglar çay şeklinde de
(fincan başına 2.5 g olmak üzere günlük 3-4 kez) kullanılabilir, ancak
ağırlıklı olarak Valeriana officinalis, Humulus lupulus ve Melissa officinalis
kombinasyon preparatları şeklindedir. Bu fitofarmakanın avantajı iyi tolere
edilmesi, bağımlılık potansiyelinin ve alışkanlık riskinin olmamasıdır. Kalp
52
rahatsızlıklarıyla birlikte seyredebilen sinirsel huzursuzlıuk durumları ve
uykuya
dalma
bozukluklarının
tedavisinde
Passiflora’nın
önemi
küçümsenmemelidir14.
2.2.8.
Piyasa Preparatları
Almanya’da, Melissa ve Valerian kökleriyle kombine şekilde
sedatif preparatın bir komponenti olarak ve alıçla kombinasyonu da
kardiyotonik olarak reçete zorunluluğu olmayan bir ürün olarak değişik
formlar halinde kullanılır. Yine aynı ülkede homeopatide ağrı tedavisi,
uykusuzlukla
ilişkili
nevrasteni
ve
sinirsel
yorgunluk
tedavisinde
kullanılmaktadır. Almanya’da pediatride “Species nervinae pro infantibus”
adlı sedatif çocuk çayı ki oranları % 30 Melissa yaprağı, % 30 Lavanta
çiçeği, % 30 Passiflora bitkisi ve %10 Hypericum perforatum’un topraküstü
kısımlarını içeren çayı tedavide kullanırlar. Komisyon E tarafından
oluşturulan standart sedatif çay formulasyonunda % 40 Valerİan kökü, %
30 Passiflora incarnata’nın topraküstü kısımları, % 30 Melissa yaprağı
kullanılmaktadır26.
Avrupa’da tentürleri ve ekstreleri pek çok preparatın
bileşimine girmiştir, 400 mg’lık kapsül formları sıkça kullanılmaktadır.
Almanya’da
bulunan
ve
P.incarnata
içeren
preparatlar
aşağıda
tablolanmıştır.
53
Tablo 4:
Almanya’da bulunan P. incarnata içeren preparatlar
Müstahsar Adı
İlaç Şekli
Müstahsar Adı
İlaç Şekli
Aranidorm
Damla
Sedalint
Draje
Plantival
Damla,Draje
Sedaselect
Draje
Eupronerv
Damla
Samnuvis
Draje
Valobonin
Damla
Visinal
Draje
Avedorm
Damla
Biral
Draje
Neuro-Presselin
Damla
Moradorm S
Tablet
Bunetten
Draje
Seda-PascN
Tablet
Huzursuzluk, uykusuzluk, endişe gibi şikayetlerin; adet
görme ve menopoz devrelerindeki ruhsal sıkıntı ve gerginliklerin
semptomatik
tedavisinde
endikedir.
Ayrıca
Sedaflora
Şurup’ta
antispazmodik etkinlik de belirtilir. Erişkinlerde: Gün boyunca yatıştırıcı etki
sağlamak için yemeklerden önce 1-2 ölçek alınır. Uyku bozukluklarında
yatmadan bir saat önce 2 ölçek içilir. Çocuklarda (3 yaşından büyük) daha
düşük
dozlarda
kullanılır.
Bir
defada
1/2
ölçekten
fazla
verilmemelidir12,18,26.
Türkiye’de Passiflora, Sedaflora, Alora adlı şurup formunda
preparatları mevcuttur12,18.
54
ALORA ŞURUP 100 ml(Nobel)
Passiflora sıvı ekstresi 694.444 mg/5ml
PASSİFLORA ŞURUP 180 ml(İlsan-İltaş)
Passiflora sıvı ekstresi 700 mg/5 ml
SEDAFLORA ŞURUP 200 g(Tripharma)
(Passiflora sıvı ekstresi 700 mg/5 ml.)
Resim 4:
Türkiye’deki P. incarnata preparatları
2.2.9.
Dozaj ve Veriliş Yolu
Bugün huzursuzluk, gerginlik, uykusuzluk ve anksiyete
tedavisinde kullanılmak üzere çay, tentür, şurup, kapsül, draje formlarında
çoğunlukla kullanılan preparatlardır. Günlük doz 3-4 kez 0.5-2g oraldır.
Drogdan hazırlanan infüzyon, 1-4 ml tentür (1:8) ve diğer eşdeğer
preparatlar kullanılabilir.
3-12
yaş
arası
çocuklarda
doz
kiloya
göre
ayarlanmaktadır12,18,26.
55
2.2.10.
Yan Etki-Toksisite
Bitkisel ürünler genellikle güvenli gibi farz edilse de,
Passiflora türündeki siyanojenik bileşenlerin varlığını hesaba katınca,
toksisiteleri göz ardı edilmemelidir. Birleşik Devletler FDA, bir bileşenini
Passiflora’nın oluşturduğu çok içerikli ilaçsal ürünlerin tüketimi sırasında
gerçekleşen 15 zehirlenme durumu kaydetmiştir. Düzensiz kalp atışı,
çeşitli baş ağrıları, hepatit, konuşmada zorluk çekme, diyare, zatürre gibi
bazı durumlar üzerine raporlar bulunmaktadır12.
Passiflora adenopoda'nın ham meyveleri, meyve ya da ana
gövdede
üretilen
HCN
(hidrosiyanik
asit)’in
varlığına
yönelik
zehirlenmelere yol açmış, buna rağmen, olgun meyveler HCN’ den yoksun
bulunmuştur. Bu nedenle bitki, bu tür ile bireysel çalışma halinde risk
taşımaktadır. Passiflora edulis de, hayvanlarda ve insanlarda karaciğer ve
pankreas zehirlenmeleri göstermiştir12.
P.incarnata Amerika FDA tarafından
‘güvenli bitkisel
yatıştırıcı’ olarak listelenmişir. P.incarnata’nın ulaşılabilir monograflarının
hiçbiri bu bitkinin toksisitesini veya yan etkilerini açıklamamıştır. CNS
depresyon bastırıcı işlevinin modu ve psikolojik işlevleri iyi dökümlenmiş
olmasa da, P.incarnata’nın diğer CNS depresyon engelleyici veya
uyarıcıları ile birlikte alınırken dikkat edilmesi tavsiye edilmiştir12.
Tek doz toksisitesinin tesbiti için 1988 yılında Speroni ve
arkadaşlarının yaptığı bir çalışma, çarkıfelek çiçeğinin ekstresinin 500 mg/
kg vücut ağırlığı ve 900 mg/kg vücut ağırlığına kadar ki dozlarının farelere
intraperitonal verilmesinin ardından hiçbir şiddetli zehirlenme görülmediğini
kaydetmiştir.
Tekrarlanan doz toksisitesini belirlemek amacıyla yine
Speroni ve grubunun 1990 da yaptığı bir çalışmada, erkek Sprague
Dawley fareleri kullanılmış, kontrol hayvanlarına kıyasla çarkıfelek
56
çiçeğinin sulu etanollü ekstresinin (ki bu da 5 g/kg kurutulmuş bitkiye denk
düşmektedir), 10 ml/kg vücut ağırlığı dozda oral tedavisinin 21. günün
sonunda farelerde ölçülen motor koordinasyonlarının ısı ve ağırlığında
hiçbir değişim gözlenmemiştir12.
Toksisite üzerine yapılmış az sayıda araştırma vardır.
Piyasada bulunan Passiflora’nın 500 mg/kg intraperitonal verilişinden
sonra ve liyofilize edilmiş sulu ekstresinin 900 mg/kg dozda farelere
verilişinden sonra akut bir toksisite belirlenmemiştir. Droğun kombinasyon
preparatlarında yaygın ve uzun yıllara dayanan kullanımlarında da en ufak
bir toksisiteye rastlanmamış, ancak nadiren hipersensitivite gözlenmiştir.
Bir vak’a da Passiflora’nın alınışından sonra bulantı, kusma, bradikardi ve
kalpte aritmiler bildirilmiştir14.
Mutajeniteyi tesbit etmek üzere yapılan somatik ayırma
deneyinde Aspergillus nidulans D-30 da, 1.30 mg/ml dozundaki çarkıfelek
çiçeği
ekstresinin
verilmesinin
ardından
hiçbir
genotoksik
etki
12
görülmemiştir .
34 yaşında bir bayan da P.incarnata L. yi teropötik dozda
almasını takiben ciddi bulantı, kusma, uyuşukluk, belli fazlarda ventriküler
taşikardi
gelişmiştir.
Bu
belirtilerin
Passiflora
ile
ilişkisi
bir
süre
kurulamamıştır. Bayan hasta hastanede kalp fonksiyonları gözlenmeye
alınmış, intravenöz sıvı tedavisine alınmıştır. Bu hastada Passiflora
incarnata önemli kardiyak yan etkiden sorumlu bulunmuştur. Bitkisel
ilaçların teşhis konulmamış hastalıklarda kullanımını özellikle sorgulamak
gereklidir. Toksik etki mekanizması tam bilinmemekle beraber etkinin
içinde bulunan flavonoitler ve harman alkaloitlerinden kaynaklandığı
düşünülmektedir çünki bunların kardiyovasküler ve santral sinir sisteminde
bir dizi farmakolojik etkileri vardır27.
P.incarnata'dan hazırlanan bir bitkisel ilaç olan Relaxir®
alındıktan sonra hastaları şuur değişikliğine uğratmıştır. Bitkinin ekstresi,
57
Japonya’da
olası
teratojenik
etkileri
için
değerlendirilmektedir.
P.incarnata'yı bileşenlerinden biri olarak barındıran ilaçlar, uykusuzluktan
şikâyet eden hastalarda damar sorunları ortaya çıkarmaktadır. Passiflora
türünde bulunan bir fito- bileşen olan viteksin, deneysel hayvanlar olarak
farelerin kullanıldığı in vivo ve in vitro çalışmalar sırasında anti-tiroid işlev
göstermiştir.
Amerikan
US
Pharmacist,
Passiflorin
ve
harman
alkaloitlerinin varlığına yönelik olarak, bitki Kalifornia Üniversitesi’nce
haber yazılarında genel çevresel toksik bitki olarak belirtilmiştir. 1998’de
Melbourn’da
Tamamlayıcı
İlaç
Değerlendirme
Komitesi
dokuzuncu
toplantısında, P.incarnata’daki harman alkaloitlerin zararlı etkileri yan
etkiler arasında sayılmış ve Avustralya’da harman alkaloitlerin uzun
dönemli kullanımı yasaklanmıştır15.
Passiflora türlerinin toksisiteleri üzerine yapılan çalışmalar
sonucunda; toksisiteye siyanogenetik heterozitlerin ve harman grubu
alkaloitlerin neden olduğu bildirilmiştir. P.incarnata’nın aşırı dozda alımı
narkotik etki göstererek, arteriyel basıncı düşürdüğü, konvülsüyonla birlikte
solunum ve vücut sıcaklığında azalma meydana getirdiği tesbit edilmiştir17.
Yan
etki;
alerji,
ürtiker
ve
vaskülitler
şeklindeki
hipersensitivite reaksiyonları, bazı durumlarda astım görülür. Genel olarak
güvenilir bir bitkidir. Yan etki az miktarda rapor edilmiştir. Passiflora
meyvalarına bağlı olan siyanit zehirlenmeleri bildirilmekte, ancak henüz
insanlarda incelenmemiştir. Taşikardi ve ritm bozukluğu, bulantı ve kusma
bildirilmiştir. Bir bulantı vakası, bradikardi, ventriküler aritmi rapor
edilmiştir. Aşırı dozdan dolayı bildirilen toksisitesi yoktur. Uyuklama hali
yapabilir, motorlu taşıt kullanım yeteneğini azaltabilir12,18,26.
Kava ile birlikte hazırlanmış preparatını alan hastada
karaciğer ve ölüm rapor edilen vaka vardır. Ancak bu vakada da hasarın
Kava'dan kaynaklandığı düşünülmektedir, yapılan çalışmalar Kava'nın
karaciğer tahribatı verdiği yolundadır26.
58
Etkileşim; Harman alkaloitleri gibi MAO (Mono Amin Oksidaz)
inhibitörü etkisi bulunan bileşikler Passiflora’nın bazı türlerinde küçük
miktarlarda bulunmaktadır. Bu maddelerin miktarı kayda değer bir etki için
çok düşüktür. Ancak teorik olarak MAO inhibitörü ilaçlarla additif etkiyebilir.
Passiflora'nın alkollü preparatları veya diğer sedatifler bazı ilaçların ortaya
çıkardığı (Benzodiazepinler, barbituratlar, narkotikler ya da alkol gibi)
uyuşukluk halini artırabilirler. Kava, Hypericum perforatum, Valerian,
Melissa gibi sedatif bitkilerle kullanımında dikkatli olunmalıdır26.
Passiflora teorik olarak kanama riskini artırır ve pıhtılaşma
değerlerini değiştirir. Kanama riskini artırdığı için kanı sulandırıcılarla
beraber (aspirin), antikoagülanlar, antiplatelet ilaçlar (klopidogrel) ve non
steroidal antiinflamatuarlarla (ibuprofen, naproksen) kullanılmamalıdır26.
Ginkgo biloba ile kullanıldığında fazla miktarda kanama
vak’ası vardır. Buna karşın, Saw Palmetto, Panax ginseng, zencefil,
sarımsakla kullanımında ise daha az vak’a mevcuttur. Passiflora likopen
içerir ve likopen içerenlerle additif etki meydana getirebilir.
Gebelik ve laktasyon döneminde kullanımına dair veri yoktur.
Ancak
mutlak
gerekmedikçe
bu
dönemde
kullanılmaması
önerilmektedir12,18,26.
59
2.3.
Valeriana officinalis (Kediotu)
Radix Valerianae (Valerianaceae)
2.3.1.
Tanım
Valerian kökü, Valeriana officinalis’in, 40°C’nin altında
kurutulmuş kökler, rizomları ve stolonları içeren kurutulmuş toprakaltı
kısımlarından oluşur. Drog tamamı için gerekli yağın 5 ml/kg daha azını
içermez ve kesik drog için de gerekli yağların 3 ml/kg’ından daha azını
içermez ve valerenik asit olarak ifade edilen seskiterpenik asitlerin %
17’sinden daha az miktarını içermez. Ayrıca Avrupa Farmakopesi’ne
kayıtlıdır28,29.
2.3.2.
Sinonimleri
La: Radix Valerianae, Al: Baldrianwurzel, Fr: Racine de
Valériane, İng: Valerian root.
Bitkinin değişik türlerinin farklı populasyonlardaki adları ise;
All heal, Akar pulepandak, Amantilla, Balderbrackenwurzel, Baldrian,
Garden Heliotrop, Valerian fragrant, Waliryana, Wild Valerian şeklindedir.
Theriacaria, Marinella, Genicularis ve Terdina, Phu’da Valerian’ın diğer
bilinen isimleridir. Bazı eski yazarların kullandığı bir başka eski isim
‘Setwall’ veya ‘Setewle’ dir. Bazı bitki bilimciler, bitkiyi beyaz çiçeklerini
yaymasını anımsatan bir isim olan ‘Capon’s Tail’ olarak adlandırmıştır.
Türkiye’de halk arasında “kediotu” adıyla bilinmektedir13,28,30-32 .
2.3.3.
Tarihçe
Valerian kökleri latincede “sağlıklı olmak” anlamına gelen
Valere’den adlandırılır. Bu bitki Avrupa ve Kuzey Asya'nın nemli
bölgelerinde yetişir ve Güney Amerika Valerian’ın 1000 yıldan bu yana
kullanıldığına dair kayıtlar vardır. Alman kadınlarca orta çağlarda kahveyle
birlikte
Condiment
esansında
ve
parfüm
esansında
16.yüzyılda
60
kullanmışlardır. Bu kökler pek çok kültürün gıdalarında da kullanılmıştır.
Hintliler
öğütülmüş
çiçeklerini
ve
İngilizler
köklerini
çorbalarda
kullanmışlardır33,34.
Bitkilerin bu cinslerinin ismi değişik şekillerde verilmiştir. Bazı
yazarlar ismin bu ilacı ilk kullanan kişi olan "Valerius’dan" sonra verildiğini
söyler, diğerleri de medikal kalitesinden dolayı bir Latin kelime olan
“valere” den (sağlıklı olmak) geldiğini öne sürer. “Valeriana” kelimesi klasik
yazarlarca bulunmamıştır; bu kelimeyle ilk defa Phu ve Fu nun sinonimleri
olarak kullanıldığı dönem olan 9. veya 10. yüzyılda karşılaşılmıştır. 14.
yüzyılda bilinen Amantilla ‘ya kasıtla Profesör Henlow o döneme ait bir
reçete yazmıştır ve bu çevirisi şu şekildedir; “Kavga etmeye başlayan
erkekleri durdurmak istediğinizde, onlara Amantilla suyu verin, barış en
kısa zamanda olacaktır.”
Meyankökü ve anason tohumu ile kaynatılan kök, soğuk
algınlığı sorunu olanlara iyi gelmektedir. Aynı zamanda vebaya karşı,
içilmesi veya kökün koklanması sayesinde özel bir değeri olduğuna dair
kayıtlar vardır. Yeşil bitkinin baş bölgesine uygulandığı zaman ağrıları
aldığına dair tarih boyu kullanımından bahsedilmektedir.
Gerard bize, onun zamanındaki bitki bilimcilerin söylediklerini
şöyle açıklar: “fazla sıkıntı çekenler ve benzer diğer sarsıntılar için
mükemmeldir ve aynı zamanda düşmelerdeki ezilmelere de iyi gelir”.
Kuzey ülkelerinde ve İskoçya’nın güneyinde fakir kesimlerde kurutulmuş
köklerin ilaç olarak kullanıldığını doğrulamıştır. Bazı kayıtlar; “Eğer orada
Setewale yoksa, hiçbir çorba, et suyu veya fiziksel etin değeri yoktur”
demektedir.
Valerian’ın, özellikle kediler olmak üzere birçok hayvanın
sinir sisteminde, kokusu ile sarhoş ederek etkisini gösteren işlevi vardır.
Aynı değerde, sıçanlar için de çekicidir ve sıkça sıçan kapanlarına yem
61
olarak kullanılır. Fareli Köyün Kavalcısı’nın, fareleri köyden dışarı yanında
salladığı Valerian köklerinin salgıladığı kokuyla çektiği savunulmuştur.
Orta çağlarda, kök sadece ilaç olarak kullanılmamış, aynı
zamanda baharat ve parfüm olarak kullanılmıştır. Kıyafetlerin arasına
güzel kokması için kökleri koymak da geleneksel bir kullanımdır34.
2.3.4.
Botanik Özellikler
Kediotu (Valeriana officinalis); 1.5-2m boyunda, çiçekleri
beyaz veya açık-pembe renkli, çok yıllık ve otsu bir bitkidir. Topraküstü
kısımları silindirik olup 2m boyunda oluklu sap, uç bölgede dallanmıştır.
Rizomlar 5cm’e kadar uzunlukta, 2-3cm çapındadır. Etrafında 2-3mm
kalınlık ve 10cm uzunluğunda kökler bulunur. Köklerin üzeri sarımsı-esmer
bir kabukla kaplıdır. Gövdenin içi boş, yaprakları pennatisekt, parçaları
lanseolat ve kenarları dişlidir.
Gövde yuvarlak fakat oluklu ve çukurdur, daha fazla veya
daha az tüylü, genellikle tabana yakındır. Alt çiçeklenen dallar uzar
böylece, zirvede simen olarak adlandırılan geniş ve yaygın bir küme
oluşturur. Yapraklar gövdenin tabanında rozet halinde gövde üzerinde
karşılıklı çok parçalı stipulasız, basit veya pennat parçalıdır. Yaprakların
üst yüzeyi damarlıdır, alt yüzey daha soluktur ve genellikle daha fazla
veya daha az kısa, kaba tüylerle kaplıdır. Gövdedeki yapraklar kısa, geniş
kılıflarla bağlıdır radikal yapraklar daha geniş ve uzun gövdeli ve sınırlar
daha keskindir.
Çiçekler, Hazirandan Eylül’e kadar en güzel dönemlerindedir.
Çiçek durumu çok çiçekli, yalancı umbelladır, bazen kapituluma benzer.
Çiçekler beyaz, pembe, bazen kırmızı veya sarımsı renkte; hermafrotit,
bazen de dioiktir; kaliks körelmiş veya papus şeklini almıştır. Korolla, tüp
şeklinde, 3-5 loblu, tabanda kısa veya uzun mahmuzlu; stamenler 1-3
veya bazen 4 tanedir. Pistil 1 tane, ovaryum alt durumlu, 3 gözlü, tek
62
tohumludur. Meyve, papuslu, küçük tüylü bir akendir. Kediotu köklerinin;
baharlı bir lezzeti olup, kendine has şiddetli ve özel bir kokusu vardır. Bu
kokudan kediler çok hoşlanırlar. Bu nedenle; botanik bahçelerinde
(Avustralya ve Yeni Zelenda) yetiştirilen bu bitkiler, bir tel kafes ile
korunmaya alınır. Aslında bitkiye “Kediotu" isminin verilmesinin asıl nedeni
de budur. Çiçeklerden farklı olarak, tüm bitkinin çürüdüğü zaman daha
önem kazanan bir kokusu vardır13,28-30,34,35.
63
Resim 5:
Valeriana officinalis
64
Resim 6:
Valeriana officinalis çiçekleri
65
Bu familyanın yeryüzünde 10 cins, 370 kadar türü vardır.
Valeriana cinsi yurdumuzda bu türle birlikte 12 türle temsil edilmektedir.
Bunlar; V.dioca, V.alliariifolia, V.alpestris, V.saxicola, V.oligantha (Isparta,
Antalya, Konya ve yöreleri), V.sisymbriifolia, V.dioscoridis, V.leucophae,
V.tuberosa (Doğu Anadolu'nun sulak çayırları).
Valeriana officinalis
polimorfik kompleks olup doğal populasyonları ılıman ve kutup altı Avrupa
Asya bölgelerine dağılmıştır. Cinsler nemli ormanlarda, hendeklerde
Avrupa’da Kuzey Asya 'da ırmaklar boyunca yaygın olup, Japonya’nın
nemli bölgelerinde doğal olarak yetişmekte, tıbbi bitki olarak da öneminden
dolayı kültüre alınmış, özellikle Belçika, İngiltere, Doğu Avrupa, Fransa,
Almanya,
Hollanda,
Rusya
Federasyonu
ve
ABD’de
yetiştirilmektedir13,28,35.
2.3.5.
Başlıca Kimyasal Bileşenler
Kediotu kökünün kimyasal bileşimi alt cinslere, türe, bitkinin
yaşına, büyüme koşullarına ve ekstresinin tip ve yaşına bağlı olarak büyük
ölçüde değişmektedir.
Valeriana officinalis bitkisinin 150’den fazla bioaktif bileşeni
vardır. Bu bileşenleri etki mekanizmalarına göre 4 ana grupta toplamak
mümkündür:
2.3.5.1.
Valerenik asitler:
Valerenik asit, hidroksivalerinik asit, valerenal
Etki mekanizması: Valerenik asitler beyinde GABA’nın
enzimatik yıkımını % 20-38 oranında azaltarak sakinleştirici etki
göstermektedirler.
66
2.3.5.2.
Aktinidin (piridin türevi)
Etki mekanizması: Tam olarak belirlenememiştir, ancak
GABA nörosistemini etkilediği düşünülmektedir.
2.3.5.3.
Serbest aminoasitler:
GABA, tirozin, arginin, glutamin vb.
Etki mekanizması: GABA direkt etkisiyle; diğer aminoasitler
(özellikle glutamin) ise kan beyin engelini geçmek ve beyinde GABA’ya
çevrilmek suretiyle etki gösterirler.
2.3.5.4.
Valepotriyatlar:
(% 0.05-0.67 aralığında) glusidik olmayan bisiklik iridoid
monoterpen epoksi esterleri serisidir. Valtrat (% 0.5-1), izovaltrat,
asevaltrat, dihidrovaltrat
Etki mekanizması: Valtrat özellikle dihidrovaltrat periferik
benzodiazepin ve barbiturat reseptörlerine affinitesi olan maddelerdir.
Etkilerini bu reseptörlere bağlanmak suretiyle göstermektedir. Bu sebeple
valepotriatlar içeren Valeriana officinalis ekstreleri gün içi sedasyona yol
açabilir, uyku ve uyuşukluk hali oluşturabilir denmektedir.
Monoterpenler: Bornil esterleri, kamfen, pinenler
Seskiterpenler: Valerenal, valeranon’dur.
Uçucu yağ (% 0.2-2.8 değişir), başlıca bileşenler olarak
bornil asetat ve bornil izovalerat içermektedir. Başlıca valepotriatlar valtrat
(% 0.5-1 ) ve izovaltrat (ki valepotriat içeriğinin % 90’ından fazlasını temsil
eder)dır. Dihidrovaltrat, izovaleroksi-hidroksihidrovaltrat, 1-asevaltratın
veya diğerlerinin küçük miktarları mevcuttur. Valepotriatlar, epoksit
yapılarından dolayı kararsız yapıdadırlar ve özellikle bitkinin dikkatlice
67
kurutulmadığı zamanlarda depolama ve işlemede oldukça hızlı kayıplar
olur.
Başlıca
degradasyon
ürünleri
baldrinal,
homobaldrinal
ve
valtroksal’dır ve bunlar kök preparatlarında gözlemlenmemiştir.
Alkaloidler
düşük
miktarlarda
bulunur
(%
0.010-0.05)
aktinidin ve diğerleri bulunur.
Şekil 6:
Valeriana officinalis’teki bazı önemli bileşikler
Diğer bileşikler: Kolin, fenolik asitler, şekerler ve sabit
yağlardır. % 0.4-1.4 monoterpenler ve GABA, klorojenik asitler reçine
içermektedir28,29,36-38.
Lindley’in
“Bitki
bilimin
hazinesi”
der
ki:
“Eczacıların
Valerian’ın uçucu yağı olarak bildikleri, bitkide doğal olarak bulunmaz
görülür, fakat suyun aracılığı ile gelişir”
68
Yağ, izole edilmiş hücrelerde değil, alt epidermal tabakalarda
bulunur. Valerik, formik ve asetik asit, borneol ve pinen olarak bilinen
alkolden oluşan kompleks bir yapısı vardır. Yağda bulunan valerianik asit
normal asit değildir, fakat Valerian’ın hoş olmayan kokusuna neden olan
yağımsı sıvı olan izovalerianik asittir.
Kurutulma işlemi sırasında, maya ile, ana bileşen bornil ve
izovalerianın parçalanması ile elde edilir. Damağı yakan tadı ve bitkinin
kokusu ile güçlü bir asittir. Yağ, 30 kısım suda ve alkol ve eterde
çözülebilirdir.
British Pharmacope’ de ana hazır ilacı Valerian, Nutmeg
yağı, Limon ve Amonya yağı içeren Tinctura Valerianae Ammoniata’dır,
mide bulandırıcı bir hazır ilaçtır. Bir eter dokusu ve uçucu yağı, bazı
farmakopelerde yasaldır ve Fransız Kodeksinde de damıtılmış su ve şurup
kabul edilmiştir.
Etilen oksitinin valerianatı veya valerianik eteri bazı sebze
ürünlerinde bulunan bir bileşiktir. Kullanımdaki valerianik asit köklerden
hazırlanmaz, fakat sentetik olarak amil alkolden oluşur. Valerianik asit
“Valerianates” isimli tuzları oluşturmak için çeşitli metal oksitleriyle birleşir.
Çinkonun valerianatı çift parçalama ile elde edilir, antispazmodik olarak
kullanılır ve British Pharmacope' ye göre yasaldır34.
1989- 1993 sezonu sırasında V. officinalis bitkileri uçucu yağ,
valerinik asit ve türevleri ile valepotriyat içerikleri açısından araştırılmıştır.
Yılın ağustosunda tohum ekimi başlar. Yeraltı parçalarının hasadı
ağustosta başlatılır, takip edilen yılın nisan ayı son haftasına kadar devam
eder. Yıldan yıla anlamlı değişim olmasına rağmen V. officinalis' in yeraltı
parçaları uçucu yağı maksimum içeriğine Eylül’de ulaşır. Kuru ağırlığının
% 1.2 ile % 2.1’inden elde edilir. Valerinik asit ve türevleri maksimum
seviyeye şubat ve martta ulaşır. Buna göre içerik bitkinin kuru ağırlığının
% 0.7 - % 0.9’una karşılık gelirken valepotriyatlar % 1.1-% 1.4’üne karşılık
69
gelir. 1989 - 1993 periyotlarında beş yıl officinalis zincirleri uçucu yağ,
valerinik asit ve türevleri, valepotriyatlar bitkisel ilaç için uygun bitki
seçiminin yapılmasında araştırılmıştır. Bu makalede tarif edilen prosedür
seçimi son olarak 1993’ te bir bitki materyali olarak sunulmuş, tarif edilmiş,
içerik olarak da uçucu yağ olarak % 0.9 valerik asit ve türevlerini yüksek
içerikleri
%
0.5
kombine
olarak
yeterli
miktardaki
içerik
olarak
belirlenmiştir. Bu da tohum atma yılının eylül ayında tesbit edilmiştir39.
2.3.6.
Farmakolojik Çalışmalar
2.3.6.1.
İn vivo Deneysel Çalışmalar
Yapılan ilk invivo çalışmalardan biri 1972 de Torrent MT.
tarafından gerçekleştirilmiştir ki bu çalışmada intraperitonal olarak verilen
Valerian kökü ekstresi fareler üzerinde yapılan deneylerde spontan
motiliteyi inhibe etmesi ile rapor edilmiştir. Bir başka çalışma da peroral
olarak uygulanan homobaldrinal farelerde spontan motilitenin inhibisyonu
sayesinde yüksek yatıştırıcı bir etki sergilemiştir. Benzer bir başka in vivo
çalışmada Valerian kökünün önemli yağı ve ondan izole edilmiş olan
bileşikler (valerenik asit, valerenal, valeranon), intraperitonal enjekte
edilmiş olan, merkezi depresif ve/veya farelerde kas gevşetici etki,
farmakolojik semptomların geniş bir tayfından değerlendirerek gibi,
gösterilmiştir. Yine aynı araştırmacının yaptığı bir başka araştırmada ise
karın zarından ilacın verilmesinden sonra geçen ilk beş saatlik zaman
dilimi boyunca, valeranon önemli bir şekilde farelerde spontan motilitenin
doza bağlı redüksiyonuna neden olmuştur. Farelere karın zarından enjekte
edilen valerenik asit spesifik olmayan merkezi sinir depresan etkisine
sahip olmuştur ve uzun süreli pentobarbital etkili uyku süresine yol
açmıştır29.
1986-88
yıllarında
Krieglstein
J.ve
Grusla
D.’nin
çalışmalarında, Valerian kökünün diklorometan ekstresinin merkezi
depresan aktivitesi ve bu ekstreden elde edilen özel bir kısım en güvenilir
70
ve mükemmel metod kullanılarak in vivo olarak çalışılmıştır. Nöronal
aktivitenin
bir
ölçütü
olarak,
test
maddelerinin
intraperitonal
enjeksiyonundan sonra sıçan beyninin 30 farklı bölgesinden daha fazla
bölgedeki glukoz transformasyonunu ölçmek için bir otoradyografik
radyoaktif izotop metodu kullanılmıştır. Aynı tekniği kullanarak, temel
yağlar, valerenik asit ve valeranon, valtrat gibi, dihidrovalare ve
homobaldrinal ile negatif sonuçlar elde edilmiştir29.
Leuschner J.’nin 1993 deki araştırmasında ise baştan başa
bütün sonuçlardan otoriteler Valerian ekstresinin gözlemlenen etkilerinin
bilinmeyen bir etkileşimden kaynaklandığını öne sürmüşlerdir, diazepam’ın
etkilerinden farklı olarak ve GABA-benzodiazepin reseptör kompleksinden
farklı olarak dişi fareye oral olarak verilmesinin ardından, ticari olarak elde
edilmesi mümkün Valerian bitkisi kuru kökünün sulu alkali ekstresi (ilacın
ekstreye oranı 5-6:1, valerenik asit üzerinde standardize edilmiş) kayda
değer yatıştırıcı etki göstemiştir. Spontan motilite testlerinde, 20 mg/kg’lık
ve 200 mg/kg’lık vücut ağırlığı dozajları, sırasıyla % 29 ve % 36’sının 120
dakikalık bir zaman diliminden sonra, motilitede düşüşlere neden olmuştur,
ekstrenin ED’si 230 mg/kg olarak ölçülmüştür. Deneylerde kullanılan
kontrol hayvanlarında, 5 mg ve 25 mg’lık dozlardaki diazepam
verilmesinden hemen sonra motilitede sonradan meydana gelen sırasıyla
% 77 ve % 90’lık azalmalara neden olmuştur.
Ekstre tiopental-etkili
uyuma süresini 2 mg/kg’lık dozda 1.6 faktörü ile (p<0.01) ve 200 mg/kg’lık
dozajda 7.6 faktörü ile, 4 mg/kg’lık klorpromazin dozajı ile kıyaslandığı
zaman, arttırmıştır. Bundan dolayı, ekstre doza bağlı olarak farelerde
yatıştırıcı etki göstermektedir, diazepam ve klorpromazin ile kıyaslandığı
zaman yatıştırıcı etkisi daha az telaffuz edilmesine karşın, sadece zayıf
antikonvulsan özellikler göstermektedir29.
Japon Valerian köklerinin kullanıldığı bir araştırmada bitkinin,
psikotropik etkileri diazepam ve imipramin’inkilerle karşılaştırılmıştır. Hem
Valerian kök (11.2 8/18) % 30 EtOH ekstresi hem de diazepam (3 mg/kg),
71
farelerde hekzobarbital sebepli uykuyu uzatmıştır. Açık alan testinde,
kendiliğinden gezinme ve ayağa kalkma, Valerian ekstresiyle ile
düşürülmüştür. Fakat, Kessyl Glikol Diasetat (KGD, 400 mg/kg) ve
diazepam (3 mg/kg) gezinmeyi önemli derecede azaltmış, Valerian
ekstresi ve KGD aynı etkiyi yapmamıştır aksine, Valerian ekstresi (4,1
g/kg) ve imipramin (20 mg/kg) farelerde zorla yaptırılan yüzme testi
nedeniyle oluşan hareketsizliği önemli derecede engellemiştir. Fakat bu
testten (zorla yaptırılan yüzme testi) hemen önceki açık alan testinde
kendiliğinden oluşan motor aktiviteyi arttırmadığı görülmüştür. Ek olarak,
Valerian ekstresi ve imipramin farelerde reserpine’in neden olduğu
hipotermi’yi önemli derecede tersine çevirmiştir. Bu sonuçlar gösteriyor ki
Valerian ekstresi santral sinir sistemine etki yapmaktadır ve bu nedenle
güvenle kullanılabilir40.
Bir başka araştırmada kuru % 70-etanollü ekstre (ekstrenin 1
gramı 4 gramlık Valerian kökü ekstresine eşdeğerdir) intraperitonal olarak
erkek fareye enjekte edilmiştir, muhtemel nörofarmakolojik aktivite için
değerlendirmeye alınmıştır. 100 mg/kg vücut ağırlığı dozuna kadar olan
dozlarda ekstre açık şekilde sedasyon ve trankilizasyon göstermemiştir,
herhangi bir spontan motilite veya vücut sıcaklığında modifikasyon
olmadığından
ve
göz
kapaklarında
herhangi
bir
sarkma
gözlemlenmemiştir. Buna karşılık 2 mg/kg’a kadar olan diazepam dozları
açık ve net bir şekilde spontan motiliteyi düşürmüş, vücut sıcaklığını
azaltmış ve zayıf bir sarkmaya neden olmuştur. Diğer bir taraftan, 0,3
mg/kg’lık diazepam ile ED kıyaslandığında, 6 mg/kg dozluk ED ile
pikrotoksin’e
(intravenöz
olarak
3
mg
verildiğinde)
karşı
ekstre
antikonvulsif aktivite sergilemiştir ve aynı zamanda ekstrenin 100 mg/kg’lık
dozajı ile tiopental-etkili anestezi ye (p<0.05) neden olmuştur. Ekstrenin
sulu ve n-hekzan fraksiyonları aktif olmamasına karşılık, ekstrenin
diklorometanlı
fraksiyonu
pikrotoksin’e
karşı
antikolvulsif
aktivite
göstermektedir. Benzer testlerde, saf valerenik asit (6.25 mg/kg değil 12.5
72
mg/kg ve 25 mg/kg’lık dozları) de aynı zamanda pikrotoksin’i antagonize
etmiştir fakat Valerian bitkisinin uçucu yağı (40 mg/kg’lık dozuna kadar) ve
asetoksivalerenik asit (25 mg/kg’lık dozajına kadar) herhangi bir etki
göstermemiştir. Diazepam ve haloperidol’ün tersine ekstre doza bağlı
antikolvulsif bir etki göstermemiştir.
Varılan sonuç şudur ki; Valerian kökünün bilinen yatıştırıcı
etkilerini ampirik olarak doğrulamak anlamındaki hatırı sayılır derecede
önemli olan farmakolojik araştırmaya rağmen, Valerian kökünün hareket
mekanizmaları belirsizliğini korumaya devam etmektedir29.
2003 Mariel Marder ve arkadaşlarının 6-metilapigenin ve
hesperidin’in merkezi sinir sistemi üzerine etkilerini araştırdığı bir
çalışmada bitki materyali V.wallichii DC ve V.oficinalis L. (Valerianaceae),
piyasadaki ticari bir mağazadan sağlanmış, 25-30 gram ağırlığındaki olgun
erkek Swiss fareleri farmakolojik deneyler için kullanılmıştır. Hayvanlar,
kontrollü bir çevrede sınırsız su ve yemek ulaşımı ile beslenmiş ve 12:12
saat gün/gece devriyle sürdürülmüştür. Artan labirent testi, hareket ettirici
işlev deneyi, delik yiyeceği testi, sodyum-tiyopental kaynaklı uyuma
zamanı deneyi, yatay tel testinin kullanıldığı araştırmada HN (Hesperidin)
nin depresyon bastırıcı işlevi, üç değişik davranışsal testte belirlenmiştir.
HN nin 4 mg/kg lık dozu, hareket ettirici işlevi azaltmış, delik yiyeceği
testinde ki beslemelerin sayısını ve deliklerin keşifini azaltmış ve sodyum
tiyopental kaynaklı uyuma zamanının artışına neden olmuştur (P<.001).
HN nin bu dozunun uyku üzerindeki etkisi 1g V.wallichii ‘den elde edilen
sıvı fazdaki kuru artığın verilmesinin ardından bulunanla karşılaştırılabilir
bulunmuştur. HN nin depresyon bastırıcı etkisi doza bağımlı bulunmuştur.
5 mg/kg HN nin intraperitonal enjeksiyonu, baş-düşmesi zamanında ve
tiyopental
kaynaklı
uyuma
zamanında
azaltıcı
işlev
görmüştür
Turunçgillerden izole edilen 4 ve 9 mg/kg dozundaki HN, Valerian HN ye
oranla daha zayıf bir uyku arttırıcı etki göstermiştir 4 mg/kg dozundaki
turunçgiller HN, delik yiyeceği testinde önemli bir yatıştırıcı etki
73
göstermemiştir. Ayrıca, 4 mg / kg dozundaki ne Valerian ne de turunçgiller
HN, tel testindeki gibi bir miyorelaksan etki göstermemiştir41.
Bunların yanı sıra, HN ve MA (Metilapigenin)’nın birlikte
potansiyel ve sinerjik etkisi, bu flavonoidlerin insan terapisinde önemlerini
de arttırmaktır. HN, kediotundaki yeni bir bileşiktir ama turunçgillerde iyi
bilinen bir maddedir. Higby (1941) tarafından belirtildiği gibi, ilk olarak
Lebreton be Brandeo tarafından 1928’te tanımlanmıştır. Turunçgiller
endüstrisi bu flavon glikoziti uzun yıllar önemli miktarlarda üretmiştir. MA,
uyku arttırıcı bir bileşik değildir fakat HN ile birlikte kullanılması hipnotik
etkide dramatik bir artışa neden olur. Bu deneydeki HN ve MA dozları
arasındaki oran ilişkisi 2:1 dir, ama benzer kuvvetli etki, 2:0.1 oranından
da elde edilmiştir. Bu var olan sinerjik artış, kediotunun dengeleyici ve
uyku arttırıcı işlevlerinde MA ve HN nin ilişkisini destekler41.
MA ve HN, CNS deki aktivitesi ile doğal flavonoidlerin
büyüyen ailesinin üyeleridir ve özellikleri, alandaki ümit verici ilaçlar
olduklarını göstermektedir41.
Bir başka araştırmada Valerian kök ekstresinin farelerde
belirgin
sedatif
etkiye
sahip
olduğu
gösterilmiştir.
Diazepam
ve
klorpromazin ile karıştırıldığında Valerian’ın sedatif etkisinin orta dereceli
olduğu bildirilmiştir. Bunun yanısıra antikonvulsif etkisinin de çok zayıf
olduğu eklenmiştir42.
2.3.6.2.
İn vitro Deneysel Çalışmalar
İlk in vitro çalışmalardan biri 1989 yılında Balduini W. ve
arkadaşlarınca yapılan araştırma da sıçan beyni içerisinde yer alan
sakinleştirmeye aracılık eden adenozin reseptörleri ile sulu alkollü Valerian
kök ekstresinin etkileşimine işaret etmiştir. % 1.38’lik valtrat içeren bu
ekstre etkin bulunurken, valepotriatlardan yoksun sulu bir ekstresi, benzer
koşullar altında, sadece zayıf bir etki göstermiştir. Benzer bir başka
74
araştırmada ise sulu alkollü ekstrenin lipofilik kısmı aynı zamanda
barbiturat reseptörü için bir eğilim gösterirken, daha az mesafede
mitokondri benzodiazepin reseptörleri için bir eğilim göstermektedir29.
Bir başka çalışma da Riedel E. ve arkadaşlarınca 1982
yılında yapılmıştır. Buna göre Valerian bitkisinin yatıştırıcı özelliklerinin
diğer bir açıklaması sulu ekstrelerinde bulunan yüksek konsantrasyondaki
glutamin varlığının olabileceği düşünülmüştür. Bu in vitro çalışma,
fizyolojik olarak gerçek olmayan miktarlarda, hidroksivalerenik asit ve
asetoksivalerenik asitin merkezi sinir sistemindeki sinaptik birleşimlerde
gamma-aminobutirik
asitin
katabolizmasını
inhibe
edebileceğini
vurgulamaktadır29.
Santos
MS.
ve
arkadaşlarınca
1994’te
yapılan
bir
araştırmada Valerian kökünün sulu ekstreleri ve sulu alkollü ekstrelerinin
GABA-benzodiazepin klorit ile etkileşimi sıçan beyni kanal reseptör
kompleksinde araştırılmıştır; kavrayışı inhibe etmişlerdir ve sıçan beyin
korteksinden
izole
edilen
sinaptozomlardaki
radyoaktif
atomlarla
işaretlenmiş GABA serbest kalmasına neden olmuştur. Benzer bir şekilde,
her iki ekstre de GABA reseptörüne bağlı muskimol’un yerini almıştır.
GABA’nın serbest kalması Na’a bağlı ve harici medyumda bulunan Ca’dan
bağımsızdır ki bu da şunu göstermektedir; Valerian ekstreleri GABA
taşıyıcısının tersine dönmesi ile GABA’yı serbest bırakmıştır. Yine bir
başka benzer araştırmada sulu ve sulu-etanollü ekstrelere nazaran yüksek
GABA konsantrasyonu gözlemlenen aktiviteden sorumlu tutulabilmektedir.
Bununla birlikte, içerisinde GABA’ya rastlanmayan etanollü ekstresi
sinaptosomal GABA kavrayışını inhibe etmiştir. Aynı araştırmacıya ait bir
başka çalışma da 1999’da gerçekleştirilmiştir. Bu araştırmada düşük
konsantrasyonlarda, bir etanol ekstresi flunitrazepam bağlanmasını
arttırmıştır, yüksek konsantrasyonlarda bu artışın yerini bir inhibisyon
almıştır, benzodiazepin yerleri ile etkileşimde bulunan en az iki farklı
biyolojik aktivitenin varlığı öne sürülmüştür29.
75
Aynı yıl yapılan bir başka araştırmada,
Valeriana officinalis
L. sulu ve sulu etanollü ekstrenin bileşenleri (amino asitler ve valerenik
asit)nin sıçan beyin korteksinde [3H] muskimol bağlayan GABAA
reseptörleri üzerine in vitro çalışılmış, bu çalışmada her iki ekstrede [3H]
muskimol bantların uygun amino asit bileşenlerin spesifik GABA
reseptörler ile yer değiştirerek etkidiğini göstermiştir. Bu va’ka Valerian
ekstresinin GABA reseptörler üzerinden etkisini açıklamakta ancak sedatif
etkisini açıklamamaktadır43.
2.3.6.3.
Klinik Çalışmalar
1980 lerin ortalarında İsviçre’de Araştırma Laboratuarlarında
hangisini aldığını bilmeden, üç gece Valerian, ekstre veya plasebo
kullanan 128 gönüllüden, plasebo kullananların % 25'ine kıyasla Valerian
alanların % 37'si, uykuya daha çabuk daldıklarını söylemiştir. Daha sonra,
plasebo kullananların % 25'ine kıyasla Valerian kullananların yüzde 43'i
daha iyi uyuduklarını söylemiştir. İyi uyuyanların % 45'i Valerian ile her
zamankinden daha iyi uyuduklarını söylemiştir. Fakat alışkanlık olarak
kötü uyku uyuyanlar en çok faydayı sağlayanlar olmuştur. Bir başka çift
taraflı İsveç çalışmasında yine Valerian etkin bulunmuştur. Kötü uyku
uyuyanların %' 44’ü bir ürünü 400 mg Valerian’la birlikte aldıktan sonra
mükemmel uyku uyuduklarını söylemişlerdir. %' 89’u uykularının geliştiğini
söylemiştir44.
Benzer bir başka çalışmadaysa Valerian bir uyku hapı olarak,
kuvvetli ilaç Halciona eşdeğer bulunmuştur. Bir 1992 Alman çalışması bir
Valerian hapı kombinasyonu ile (160 mg Valerian ve 80 mg limon özü),
Halcion’u (0.125 mg triazolam) yaşları 30 ila 50 arasında olan yirmi insan
üzerinde karşılaştırmıştır. Dokuz gecelik bir süreçte, Valerian, Halcion la
aynı seviyede uyku hızı ve kalitesi göstermiştir. En çok kötü uyku
uyuyanlarda etkin olmuştur. Buna rağmen, Valerian alanlardan farklı
76
olarak Halcion kullananlar ertesi gün konsantrasyon kaybından ve
uyuyakalmalardan şikayet etmişlerdir44.
1982
yılında
Leathwood
PD.
ve
arkadaşlarının
araştırmasında normalde uyku düzenlerinde hiçbir sorun olmayan 10 genç
adam üzerinde ve uyku laboratuarlarında EEG kayıtları gözlemlenmiştir
ve birbiri arkasından gelen 3 gece boyunca gecelerde alınan Valerian
kuru ve sulu ekstrelerinin (yaklaşık olarak 3:1) 400 mg’lık dozlarının
ardından objektif uyku ölçümlerinde bu insanların uyku düzenlerinde
herhangi bir değişiklik gözlemlenmemiştir. Yine aynı araştırmacı tarafından
aynı yıl gerçekleştirilen 128 gönüllünün katılımıyla yapılan büyük çaptaki
bir çalışma dahilinde, ardıl olmayan 3 gece boyunca almış oldukları 400
mg’lık Valerian kökü kuru ve sulu ekstrelerinin uyku düzenleri üzerindeki
etkisi
sübjektif
uyku
tahminlerinin
analiz
edilmesi
sayesinde
değerlendirmeye alınmıştır. Bir plasebo ile özellikle de diğerleri ile
kıyaslandığında uyku düzeninde ciddi bozukluk olan deneklerde ekstre
gelişmemiş uykuda ve uyku kalitesinde kayda değer iyileştirici etkiler
sergilemiştir. Aynı araştırmacının bir başka çalışmasında ise ılımlı
insomnia’dan muzdarip 8 gönüllü denek üzerinde yürütülen çift-kör bir
çalışmada, sübjektif tahminler ve Wrist-Worn aktivite metreleri sayesinde
yapılan değerlendirme ile, 450 mg’lık benzer ekstre dozu gelişmemiş
uykuda önemli derecede bir azalmaya neden olmuştur. Daha yüksek doz
olan 900 mg’lık dozu, daha fazla iyileştirici etki sağlamamıştır29.
Baldrian-Dispert'in terapötik etkisi 11.168 hastanın katıldığı,
982 Alman doktorun araştırmacı olarak görev yaptığı çok merkezli bir klinik
çalışma ile araştırılmıştır. Hastaların ortalama yaşı 50 +/- 18 yaş, erkek
kadın oranı 35:65 idi. Baldrian-Dispert'in uykuya dalma güçlüğü,
gece
boyunca uykunun sürdürülmesi, iç huzursuzluk gibi şikayetler üzerine olan
etkinliği hiç şüphe kalmayacak şekilde ispatlanmıştır. Çalışmada en
çarpıcı
veri
şikayetlerdeki
düzelme
hızının
1.6-1.8
gün
olarak
hesaplanmasıdır. Uykuya dalma güçlüğü % 72.1, gece boyunca uykuyu
77
sürdürememe % 75.5, huzursuzluk % 72.2 ile terapötik etkinlik "çok iyi"
olarak değerlendirilmiştir29,45.
1988’de Kohnen R. ve arkadaşlarınca yapılan rastgele, çift
taraflı kontrollü bir deneyde 48 sağlıklı denek üzerindeki deneysel stres
durumunda kediotu (100 mg), propranolol (20 mg), bir kediotu-propranolol
bileşimi ve plasebo ile karşılaştırılmıştır. Propranololun aksine, kediotunun
psikolojik uyarılma üzerinde hiç etkisinin olmadığı, fakat bedensel uyarılma
hissini önemli derecede düşürdüğü görülmüştür. Benzer güncel, rastgele,
çift taraflı, kontrollü bir hazırlık deneyinde korku düzensizliğinin diagonosisi
olan 36 hasta, 4 hafta boyunca plasebo, günde 3 kez 2.5 mg dozla
diazepam veya günde 3 kez 50 mg dozla (% 80 dihidrovaltrat, % 15 valtrat
ve % 5 asevaltrat, BYK-Gulden, Lomberk, Almanya) kediotu ile tedavi
edilmiştir. Psikiyatri bir artış veya azalışı gerekli gördüğünde dozlar her
hafta tekrar düzenlenmiştir. Çalışmada, her gruptaki az sayıda hasta aktif
bileşenlerin düşük dozları ve kısa bir tedavi süresi ile kısıtlanmış olsa bile,
yazarlar diazepam ve kediotu ile Hamilton Korku Ölçeğinin fizik faktöründe
önemli bir azalma bulmuşlardır.
Aynı yıl 54 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılmış bir başka
çalışmada laboratuar koşullarında stresin psikolojik ölçülerini belirlemek
için yedi ay boyunca her gün 120 mg Kava (LI150), 600 mg Valerian
(LI156) ve plasebo karşılaştırılmıştır. Plasebo değil ama Valerian ve Kava,
sistolik kan basınç duyarlılığını kalp tepki oranını ve ifade edilen stresi
önemli ölçüde azaltmıştır46.
Bir başka araştırmada 10 gün süreyle 1689 hasta,
standardize Valerian ekstresi ile tedavi edilmişlerdir. Hastaların tedaviye
alınma nedenlerinin konsantrasyon eksikliği, sinirlilik veya fonksiyonel
uyku bozukluğu olan bu çalışmada tedavi sonunda tüm hasta gruplarında
istatistiksel olarak yüksek derecede anlamlı düzelme tesbit edilmiştir.
78
Hastaların ayakta tedavisinde bitkisel sedatiflerin birçok vak’ada sentetik
ilaçlara etkili bir alternatif olabileceği kanısına varılmıştır47.
Schulz. H. ve arkadaşlarının 1994’te yaptığı araştırmada
Valerian kökü ekstresi ile 7 gün boyunca ve günlük 3×405 mg dozda
objektif ve sübjektif uyku parametreleri üzerinde, yaşça büyük ve uyuma
zorluğu çeken 14 bayan denek üzerinde yapılan çift-kör bir çalışma
kapsamında tedavinin etkileri araştırılmıştır. Kuru ve sulu alkalin ekstresi
5-6:1 gibi bir ilaç ekstresi oranında kullanılmıştır. Polysomnografi 3 gece
idare edilmiştir, birer haftalık aralıklarla (tedavinin başlangıcından bir hafta
önce, 1 saat önce ve tedavinin başlangıcından 7 gün sonra), 6 deneğe
plasebo ve 8 ünite Valerian verilmiştir. Valerian grubundaki denekler, kısa
vadeli uykuda bir gelişme sergilemiştir ve 1 numaralı uyku düzeyinde
gerileme göstermişlerdir. Uyuma başlangıç zamanında herhangi bir etki
görülmemiştir veya uyuma zamanından sonraki uyanıklık zamanında da
bir etki görülmemiştir. Hızlı göz değişimi REM (Rapid Eye Movement) uyku
değişmeden kalmıştır. Kendi kendine sınanmış uyku kalitesinde de aynı
zamanda herhangi bir etki görülmemiştir. Valerian kökünün denekler
üzerinde, belirli koşullar altında uyku kalitesi artmıştır ve bunun tekrardan
araştırılması gerekmektedir. Evde yapılan bir çalışmada, sübjektif
değerlendirme ve motor aktivitesi kayıtları esas alınarak, 450 mg ve 900
mg dozlar, doza bağlı ve kayda değer, uyku düzenini iyileştirici etkilere
sahip
olmuştur.
Laboratuarda
yapılan
bir
çalışmada ise, objektif
değerlendirmeler, motor aktivitesi kayıtları ve poligrafik uyku kayıtları ve
uyku EEG’sinin tüm-gece spektral analizleri esas alınarak, 900 mg’lık bir
doz benzer etkiler göstermiştir, fakat plasebo’dan farklı olarak kayda değer
herhangi bir farklılık göstermemiştir29.
Çapraz, rastgele, plasebo ile kontrol edilmiş bir çalışmada,
12 bayan gönüllü denek Valerian bitki kökü ekstresinin 1.2 g’lık dozu
(ilacın ekstreye oranı 5-7:1) ya da 10 mg’lık dozlarda diazepam veya
plasebo almıştır. Denekler uyanıklık durumlarını VAS (Visual Analog
79
Scale-Görsel
analog
ölçüm
aracı)
üzerinde
“tamamen
ayıklık”
durumlarından “neredeyse uyumak üzere olma” durumlarına kadar olan
farklı halleri göz önünde bulundurarak değerlendirmişlerdir. Görsel analog
ölçüm aracı sonuçları dahilinde tedaviyi müteakiben geçen 120 dakikalık
zaman
diliminin
ardından,
Valerian
ekstresi,
plasebo
değeri
ile
kıyaslandığında, diazepam değerinin üçte birlik değerine ulaşmıştır.
Ekstrenin alınmasından sonra geçen 140 dakikalık sürenin ardından 100
mg kafein verilmiş ve bu etkileri zayıflatmıştır. Uyanıklık zamanında,
kontrol edilmiş reaksiyon zamanı koşulları altında 5 dakikalık bir zaman
dilimi için nicel EEG dinlenme koşulları altında yine 5 dakikalık nicel EEG
tarafından takip edilmiştir. Daha sonra ilaç verilmeden önce ve ilacın
verilmesinin ardından geçen 120 dakika ve 180 dakikalık zaman dilimlerini
müteakiben ölçülmüştür; Valerian bitkisinin alınmasından sonraki etkilerin
plasebo etkilerinden ayırt edilmesi zor olmuştur29.
Kamm-Kohl AV.nın araştırmasında rastgele çift-kör bir
çalışmada yaşça büyük, sinirsel uyku bozukluğundan yakınan 78 hasta,
günlük olarak Valerian kökü ekstresinin 270 mg’lık dozu ile ve plasebo ile
14 gün boyunca tedavi edilmişlerdir. Verum grubu plasebo grubu ile
karşılaştırıldığı zaman ve psikometrik ölçümler ve sübjektif oranlar esas
alınarak, verum grubu uyku gecikme süresinde ve uyku sürecinde önemli
ölçüde gelişmeler göstermiştir. Benzer bir başka araştırmada sübjektif
değerlendirme esas alınarak, uyuma zorluğu çeken 27 insan üzerinde
yapılan çift kör çalışmada Valerian kök ekstresinin oral kullanımının
ardından uyku kalitesinde kayda değer gelişmeler elde edilmiştir. Kökün
400 mg’ına eş değer bir ekstre içeren bir ürün kombinasyonu, rastgele
seçilmiş
olan
gece
uykusunda
başarılı
kontrol
preparatı
ile
karşılaştırılmıştır.
Deneysel sosyal stres koşulları altında tutulan 48 gönüllü ile
yürütülen çift-kör bir çalışmada, düşük dozdaki Valerian kök ekstresi (100
mg) farklı olarak yatıştırıcı bir etki göstermemiştir, fakat fiziksel uyarılma
80
gibi sübjektif hisleri, varsayıma dayanan timoleptik bir etkiyi destekleyerek,
azaltmıştır29.
Valeriana edulis ssp. procera Meyer Meksika Valerianı’dır.
Bu tür üzerine yapılmış bir çalışma, birkaç denekte 100, 300 ve 1000
mg/kg
dozlarda
Valeriana
edulis’in
sulu
etanollü
ekstresinin
nörofarmakolojik profili açıklanmaya çalışılmıştır. V.edulis’in doz bağımlı
ve anksiyolitik benzeri etkisi gösterilmiştir, yüksek dozlarda pentobarbital
ve Valerian ekstresinin birlikte verilmesi farelerde çekme gücü ve hareket
kaslarıyla ilgili düzenlemede sinerjik bir etki göstermiştir. V.edulis’in
anksiyolitik benzeri etkisi diazepam ile ve difenhidramin doksilamin ile ve
bu durumu açıklayacak ikinci bir olasılık olarak H(1) antihistamin etkisi göz
önüne alındığında, en azından kısmen, Valerian’ın merkezi sinir sistemine
depresan etkisi ile karşılaştırılmıştır. Buna göre; V.edulis ekstresi çok iyi
bilinen bir tür olan V.officinalis’e (bazı farklılıklarla) benzer santral sinir
depresanı özelliği taşımaktadır sonucuna varılmıştır48.
1996’da Vorbach EU. ve ekibinin araştırmasında rastgele,
çift-kör, plasebo ile kontrol edilmiş, multisentrik bir çalışma kapsamında
121 insomnia hastası, 28 gün boyunca, yatak saatlerinden bir saat kadar
önce kendilerine Valerian kök ekstresinin 600 mg’lık dozu ile veya plasebo
verilerek tedavi edilmişlerdir. 28 günün ardından etkiler, kendilerini ölçme
anlamında standart bir anket kullanılarak değerlendirmeye alınmıştır. Uyku
kalitesinde önemli ölçüde gelişmeler ve uykudan sonra dinlenmişlik hissi
ve genel olarak iyi olma hissi verum grubundaki hastalarda açıkça bellidir.
Araştırmacılar, aynı zamanda Valerian kökü ile tedavi edilen
hastalarda insomnia rahatsızlığının iyileştirilmesi ve tedaviyle ilgili
baştanbaşa bütün etkilerde önemli ölçüde iyileştirmeler olduğunu tespit
etmiştir. Ürünün etkinliği hastalar tarafından % 66 oranında çok iyi veya iyi
olarak oylanmış ve doktorların % 61’i oylarını bu yönde kullanmıştır.
Plasebo grubunda, doktorların sadece % 25.9'u tedaviyi iyi veya çok iyi
81
bulduklarını ifade etmişlerdir. Toplam 4 hastada yan etki görülmüştür;
bunların ikisi aktif tedavi grubunda, ikisi de plasebo grubunda yer
almıştır29.
Bir yıl arayla yine aynı araştırmacı tarafından yapılan yapılan
çift çok merkezli çapraz çalışmada, yetişkin kadınlardaki akut sedatif
etkisinin Valeriana officinalis, Lavandulae officinalis., Passiflora incarnata,
Kava-Kava, Melissa officinalis, Eschscholzia californica, Hypericum
perforatum ve Ginkgo biloba (tek doz) iki çalışmada plasebo kontrollü 10
mg
diazepam
aktif
referans
ilaç
olarak
kullanılmıştır.
Hastaların
uygulamadan önce ve 2 ve 3 saat sonra EEG (Electro Ensefalo Grafi)
kayıtları alınmıştır. Uyanıkken ve yatarkenki kondisyonları her 5 dakika için
kaydedilmiştir. Diazepam altında Q frekans bandında azalmakta iken β
bandında artma, Valerian ekstresiyle her iki çalışmada da δ ve Q
bandında artma, β bandında azalma meydana gelmiştir. Bu çalışmada
bitki
ekstrelerinin
sedatif
etkisi
EEG
analizleriyle
aydınlatılıp
16
belgelenmiştir .
Açık çok merkezli gözlemsel bir klinik çalışma ile, 6-12 yaş
arası
çocuklarda
Valerian
ekstresinin
etkinliğini
ve
güvenilirliği
araştırılmıştır. Sinirsel uyku bozuklukları ve gerginlik şikayeti olan 130
çocuk çalışmaya dahil edilmiş ve günde 300 mg Valerian ekstresi ile 4
hafta süreyle tedavi edilmiştir. Terapötik etkinlik değerlendirmesinde
ebeveynler ve doktorların % 94’ü, tedaviyi çok iyi veya iyi olarak
sınıflandırmıştır. Sadece % 6 vak’ada herhangi bir değişiklik olmadığı
görülmüştür. Tolerabilite değerlendirmesinde de iyi ve çok iyi olarak
sınıflandırma oranı % 100’dür. Yan etki sadece bir vak’ada görülmüştür.
Bu
hastada
sabahları
yorgunluk
şikayeti
olmuştur,
ancak
doz
49
ayarlamasından sonra bu şikayet tamamen ortadan kalkmıştır .
Donath F.ve arkadaşlarının 2000’deki çalışmasında, kısa
süreli (tek doz) ve uzun süreli (14 gün) Valerian kullanımının hem objektif
82
hem de subjektif uyku parametreleri üzerine etkisini araştırmak için
dikkatlice ve randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, çapraz dizayn
edilmiştir. Çalışmaya daha önceden psikofizyolojik insomnia tanısı almış
ortalama olarak 49 yaşında (22-55 yaş), toplam 16 gönüllü (4 erkek, 12
kadın) dahil edilmiştir.
Dahil edilme kriterlerinin temelini ICSD (The International
Classification
of
Sleep
Disorders-Uluslarası
Uyku
Bozukluğu
Sınıflandırma) kriterlerine göre primer insomnia tanısı almak oluşturmuş
ve bu tanı polisomnografik kayıt ve akut hastalıkların ekarte edilmesi ile
doğrulanmıştır. Yatmadan 1 saat önce verilen Valerian ekstresinin 600 mg
lık tek dozunun ardından herhangi bir etki görülmemiştir. Bununla birlikte,
ekstrenin 600 mg’lık dozu ile 14 günlük tedavinin ardından SWS (Slow
Wave Sleep-Kısa Süreli Uyku) gecikmesi polisomnografik kayıtlar
vasıtasıyla ölçülmüş ve plasebo ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde
azaldığı görülmüştür. Baz çizgisi değeri ile kıyaslandığı zaman yatakta
geçen kısa vadeli uyku süresi yüzdesi Valerian tedavisinden sonra
artmıştır. Çalışma süresince hastalar toplam 8 polisomnografik kayıda
girmişdir; 2 kayıtta başlangıçta ve kısa ile uzun süreli Valerian kullanımını
test edilmiştir. Çalışmanın esas sonlanım noktası uyku etkinliğidir.
Diğerleri ise; objektif olarak uyku fazlarının analizine dayanan uyku yapısı
ve uyandırılma indeksi subjektif olarak da anketler yardımıyla öğrenilen
uyku kalitesi, sabah hisleri, gün içi performans, uykuya dalma süresi ve
toplam uyku süresidir.
Tek doz Valerian’dan sonra uyku yapısı veya subjektif uyku
değerlendirmelerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Çok dozlu tedavide
ise uyku etkinliğinde hem plasebo hem de Valerian grubunda anlamlı bir
artış tespit edilmiştir. Valerian ve plasebo grupları karşılaştırıldığında iki
grup arasında yavaş dalga uyku açısından anlamlı fark bulunmuştur (21.3
dakika - 13.5 dakika, p<0.05). Yatakta SWS yüzdesi uzun süreli Valerian
tedavisi ile anlamlı derecede artmıştır (% 9.8-% 8.1, p<0.05). Valerian
83
grubunda
ayrıca
uykuya
dalma
süresi
kısalmış
ve
subjektif
değerlendirmeler ile objektif veriler arasında korelasyon bulunmuştur.
Uyku yapısı ile ilgili diğer tespit edilen düzelmeler arasında uykuda REM
fazının
oranının
artması
ve
NREM1
oranının
ise
azalması
da
bulunmaktadır. Çalışmanın en dikkat çekici noktalarından biri Valerian
grubunda yan etki insidansının çok düşük olmasıdır (yan etki: plasebo 18,
Valerian 3) Valerian kök ekstresinin uyku yapısı üzerine pozitif etkiler
gösterdiği ve hafif dereceleri psikofizyolojik insomnia tanısı olan kişilere
önerilebileceği sonucuna varılmıştır29,50.
Uyku
üzerine
yapılmış
bir
başka
rastgele,
çift-kör,
karşılaştırmalı bir çalışma dahilinde organik olmayan insomnia’dan
yakınan 75 hasta uyku saatlerinden yarım saat kadar önce ya Valerian
kökünün 600 mg’lık ekstresi ya da 10 mg’lık oksazepam dozu verilerek
tedavi edilmişlerdir. Her iki grupta da, iki grup arasında herhangi bir
istatistik olarak bir fark olmaksızın, uyku kalitesi göze batacak şekilde artış
göstermiştir29.
Valerian’ın sedatif ve kas gevşetici etkisinin araştırıldığı bir
başka çalışma da son yıllarda yapılmıştır. Valerian’ın insomnia dışında
kullanımı ile ilgili kısıtlı klinik çalışma mevcuttur. İnsomnia ile ilgili yapılan
klinik çalışmalarda uyku şikâyetlerinde önemli subjektif düzelmeler
gözlenmiştir. Bu çalışmalarda yan etki insidansı oldukça düşüktür. Ayrıca
çalışmalarda
Valerian
prearatlarının
etki
mekanizması
ve
klinik
karakteristiklerinin de benzodiazepin bağımlı sedatif/hipnotiklerden farklı
olduğu ve bu sebeple uzun süreli kullanıma daha uygun oldukları
görülmüştür. Bu ekstrenin güvenilir yan etki profili ve sedatif/hipnotik
etkinliği çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarla ispatlanabilirse bu
ilaçların insomnia tedavisinde önemli ve eksikliği hissedilen bir açığı
kapatabileceği düşünülmektedir51.
84
Kava ve Valerian anksiyete ve sedatif özellikleri nedeniyle
kullanılan bitkisel ilaçlardır, bağımlılık potansiyelleri yoktur ve yan etkileri
sentetik ilaçlara kıyasla daha zayıftır. Bu pilot incelemede 24 hasta stresle
ortaya çıkan uykusuzluğa karşı, 6 hafta süresince, günlük 120 mg Kava ile
tedavi edilmiştir. Bunu 2 haftalık ara verme süreci izlemiş, sonra bunlardan
5’i tedaviden çekilmiş, hastaların 19’u 6 hafta boyunca 600 mg/gün dozda
Valerian ile devam etmiştir. Her iki bitki ile de aralarında belirgin bir fark
olmaksızın total stres şikâyetleri (p<0.01) ve uykusuzluk belirgin şekilde
iyileşmiştir (p<0.01). Herhangi bir yan etki görmeyen hastaların her iki
ilaçta da oranı % 58 dir. En yaygın etki Valerian’da parlak rüyalar için %
16, Kava ile olanda da % 12 oranla parlak rüyayı takiben uyuşukluk hali
görülmüştür. Bu bitkisel ilaçların stres ve uykusuzluk tedavisinde faydalı
olabileceği ancak daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğu sonucuna
varılmıştır52.
2002 yılında Andreatini R. ve arkadaşları Valerian ekstresinin
varsayılan
anksiyolitik
etkisi
üzerine
kontrollü
bir
pilot
çalışma
gerçekleştirmiştir. 36 YAB (yaygın anksiyete bozukluğu) olan hasta,
randomize 4 haftalık periyotta 3 tedaviden hemen sonra biri çalışmaya
alınmıştır. (DSM III-R) 2 haftalık dinlenme periyodunda (n=12 her grup 12
kişi) 3 grup vardır. 36 kişilik grupta üç grubun biri rastgele şeçilmiş, 4 hafta
süreyle 81,3 mg/gün valepotriyatlar veya 6,5 mg/gün diazepam ya da
plasebo denenmiştir. Paralel, çift kör esnek dozlu plasebo kontrollü olarak
çalışma düzenlenmiştir. Üç grup arasında temelde ya da HAM-A (Hamilton
Anksiyete Skalası) üzerine base - line’ dan herhangi bir değişikliğe ya da
STAI – TRAID (State - Traid Anksiyete Inventory) testinde her 3 grupta
herhangi bir fark gözlenmemiştir. Bunun da ötesinde HAM-A skorlarında 3
prezentabl grupta anlamlı bir düşme, azalma tesbit edilmiştir. Diğer
yandan diazepam ve valepotriyat gruplarında HAM-A’nın psişik faktörlerde
önemli, anlamlı düşme meydana getirdiği görülmüştür. Diazepam
gruplarında
aynı
zamanda
STAI-TRAID’
de
anlamlı
bir
düşme
85
gözlenmiştir. Ana analiz (grup kıyaslaması arasında HAM-A) negatif
sonuçlar göstermesine rağmen ( her grupta ufak örnek büyüklüğüne bağlı
muhtemelen ) elde edilen ön veriler Valerian ekstrelerini psişik semptomlar
üzerine potansiyel anksiyolitik etkiye sahip olduğunu desteklemektedir.
Her grubun birey sayısı çok az olduğu için yapılan çalışma bir ön çalışma
olarak düşünülmüş ve ileride bu konuda daha anlamlı çalışmalara
gereksinim olduğu sonucuna varılmıştır53,54.
Aynı yıl Poyares DR. ve arkadaşlarının araştırmasında,
benzodiazepinlerin (BDZ) kronik kullanımına rağmen zayıf uykudan
şikayet eden, uykusuzluk çeken hastaların uykularını incelemişlerdir.
Örnek, 7.1+/- 5.4 yıl boyunca her gece BDZ alan, uykusuzluk sorunu
(DSM-IV) olan 19 hastadan (ortalama 43.3 +/- 10.6 yaş) oluşuyordu.
Kontrol grubunda 18 sağlıklı birey vardı (ortalama 37+/- 8 yaş). Hastaların
uyku elektroensefalogramı, kronik BDZ kullanımı boyunca (Gece 1),
Valerian/plasebo denemesinden 15 gün sonra (BDZ nin temizlenmesinden
sonra başlatılır) PAA (Period Amplitude Analysis-Dönem Genişliği Analizi)
ve ilgili algoritmalar ile analiz edilmiştir. Paralelde, kontrol deneklerinin de
uykuları izlenmiştir. Birkaç yan etkiye rağmen, BDZ’ nin geri çekilmesinden
sonra, Valerian denekleri, plasebo deneklerinden önemli miktarda daha iyi
uyku kalitesi sergilemiştir.
Hem Valerian hem de plasebo da gece 1 ve gece 2
arasında
uyku
temizlenmesinin
yapısında
daha
bazı
sonraki
farklılıklar
uyku
bulunsa
düzelme
da,
bu
BZD
sürecinden
kaynaklanabilmektedir. Bunun örnekleri: BZD’ nin sindirilmesi ile değiştiği
bulunan, uykunun ikinci devresinde ve δ sayımındaki azalma, yavaş dalga
uykusunda SWS ve ∆ sayımında artmadır. Placebo denekleri ile
karşılaştırıldığında Valerian WASAO (Wake Time After Sleep Onset Uykunun Başlamasından Sonraki Uyanma Zamanında) önemli bir azalma
görülmüştür; sonuçlar kontrollere benzer bulunmuştur. Bununla birlikte,
86
Valerian’la tedavi edilen hastalar, kontrol deneklerine oranla aynı zamanda
daha uzun uyku gecikmesi ve α sayımı artışı göstermiştir.
Valerian’ın hafif anksiyolitik etkisi ile ilgili WASAO’daki
azalma, BDZ den geri çekilen uykusuzluk sorunu olan hastaların 2 haftalık
tedavisi sonundaki uyku kalitesindeki gelişmenin ana nedeni gibi
görünmektedir. Öznel gelişime rağmen, uyku verileri, Valerian’ın daha hızlı
uykuya dalmaya neden olmadığını göstermiştir; normal kontrollere kıyasla
α sayımlarının artışı, uykusuzlukta önemli bir rol oynadığı bilinen artık
hiper
uyanabilirliği
doğrulamış,
Valerian’ın
BDZ
geri
çekilmesi
55
kullanımında olumlu bir etkisi olduğunu söylenmiştir .
2002 de Francis A.J. ve arkadaşlarının araştırmasında ciddi
uyku problemleri, entellektüel yetmezliğe sahip çocuklarda yaygındır ve
durum hem çocuklarda hem de bakıcılarında çokça stres oluşturan bir
nedendir. Henüz bu çocuklarda uyku bozukluğunu gideren tatmin edici ve
uzun süreli bir tedavi yoktur. Valerian binlerce yıldır rahatlama ve uykuyu
sağlama amaçlı kullanılmıştır. İnsanlarda Valerian uykuyu düzeltme
kabiliyeti yönündeki çalışmalar sınırlıdır. Ancak bu konuda önemli
araştırma sonuçları mevcuttur. Bu başlangıç çalışması ID‘li (Intellektuel
Deficit) çocuklarda uyku problemi tedavisinde, ölçmek ve değerlendirmek
için
Valerian‘ın
potansiyel
etkisini
ortaya
çıkarmayı
amaçlamıştır.
Entellektüel yetmezliği ve primer uyku bozukluğuna sahip 5 çocuğun 8
hafta süreyle uykuları monitörize edilmiş, bu çalışma çift kör, plasebo
kontrollü
ve
randomize
yürütülmüştür.
İlaç
ve
plasebo
grubu
kıyaslanmıştır. Valerian tedavisi, anlamlı derecede uyku latensini ve gece
uyanık kalma zamanını azaltmıştır. Total uyku zamanı uzamış ve uyku
kalitesi ilerlemiştir. Tedavinin hiperaktiviteye sahip ID’li çocuklarda çok
daha etkili olduğu gözlenmiştir. Bulgular, daha yeni ve replikasyona ihtiyaç
olmasına rağmen bu tür çocuklarda uzun dönemde etkili ve güvenli
olabileceğini göstermektedir. Bunun yanı sıra ileri çalışmalara ihtiyaç
olduğu açıktır56.
87
Aynı yıl Ziegler G. ve arkadaşlarının araştırmasında,
randamize çift kör karşılaştırmalı klinik çalışmada, 18-73 yaşları arasında
organik olmayan insomniaya sahip hastalar alınmıştır. Bu çalışmada
birçok merkez, çift kör randomize-paralel grup kıyaslaması şeklinde
yapılmıştır. Çalışmada 6 hafta süreyle ya 600 mg/gün LI 156 sedoniyum
ya da 10 mg/gün oksazepam kullanılmıştır.
Total 202 kişi (veya hasta) arasından ortalama uykusuzluk
süresi 3.5 ay süren şikayetlere sahip olan kişiler, Almanya’daki 24 çalışma
merkezinde çalışmaya alınmıştır. Hastaların uyku kalitesi 6 hafta sonra
ölçülmüştür. Uyku kalitesi 600 mg/gün kullananların en azından 10 mg/gün
oksazepam kullananlar kadar etkili bulunmuştur. Her 2 tedavi anlamlı
derecede base-time ile kıyaslandığında uyku kalitesi anlamlı görülmüş,
uyku sonrası rahatlama hissi, uykuda psikosomatik senkronizasyonu
rüyayı tekrar hatırlama ve uyku süresi her iki tedavide de benzer
bulunmuştur. CGIS (Klinik Global İmpresyon Skalası-Klinik Genel
Değerlendirme Ölçeği) ve global etkinlin ölçülmesi araştırmacı ve hasta ile
tekrar her 2 deneyde de benzer etkiler görülmüştür. Yan etki; Valerian
kullanan 29 hastada, oksazepam kullanan 36 hastada yan etki meydana
gelmiştir. Yan etki derecesi hafif ve orta derecededir. Her iki grupta da
hiçbir ters ciddi ilaç reaksiyonu belirtilmemiştir. Hastaların çoğunda çok iyi
tedavi sonucu Valerian grubu % 82, oksazepam grubunda % 73.4, 6 hafta
süreyle uykusuzluk
tedavisinde
Valerian’ın etkisi günde 600 mg
kullanılması de 10 mg/gün oksazepam kullanılması ile karşılaştırılabilir bir
etkinliği olduğu bu çalışmada gösterilmiştir57.
Valerian’ın tek dozunun plasebo ve hipnotik ajan olan
triazolam
ile
karşılaştırmalı
olarak,
sağlıklı
gönüllüler
üzerindeki
çalışmasında, Valerian’ın kavramaya yönelik ve psikomotor etkileri
araştırılmıştır. Çift taraflı, plasebo kontrollü, dört yönlü çapraz bir
çalışmada, 9 sağlıklı denek (5 erkek, 4 dişi), rastgele sıra ile 500 mg
Valerian, 1000 mg Valerian, 0.25 mg triazolam ve plasebo almıştır. Dozlar
88
en az bir haftalık bir temizleme periyodu ile ayırılmıştır. Denekler, her
dozdan önce ve her bileşiğin dozundan 2, 4 ve 8 saat sonra, Klasik
Titreşim Füzyonu (CFF- Critical Flicker Fusion), Seçim Reaksiyon Zamanı
(CRT-Choice Reaction Time), Rakam Sembol Değişim Testi (DSST-Digit
Symbol Substitution Test), Sembol Araştırma Testi (SST-Symbol Search
Test), Parmak Zaman Testi (DST-Digit Span Test) ve ruh halinin görsel
analoğu testi ile test edilmiştir.
Süreç boyunca, performanstaki değişiklikleri incelemek için
tekrarlanan ölçümler için ANOVA (One Way ANOVA-Tek Yönlü Varyans
Analizi) kullanılmıştır ve önemli etkiler, daha sonra, en az anlam farkı
düzeltmeleri ile basit ana etkiler analizi kullanılarak analiz edilmiştir.
İstatistiksel olarak önemli farklar, sadece kavramaya yönelik testler: SST
(F(3.8)=3.182,
p<0.05)
ve
DSST
(F(3.8)=9.688,
p<0.005)
için
kaydedilmiştir. Her iki durumda da, gruplar arasındaki farklar, triazolamın
etkisine yöneliktir.
Bu veriler, tavsiye edilen terapötik dozlarda, daha önceki
çalışmalarda da bulunduğu gibi, triazolamın sağlıklı gönüllerde zihinsel
işlevlerde zararlı etkileri olduğunu doğrulamaktadır. Kullanılan dozlarda,
Valerian’ın ne zihinsel ne de psikomotor etkisi görülmüştür. Valerian’ın
rastgele çift taraflı deneylerde hipnotik işlevi kanıtlanırsa, uykusuzluk
hastalığının tedavisinde benzodiazepinlere alternatif olabileceği kanısına
varılmıştır58.
Valerian’ın
bir
merkezi
adenosin
mekanizması
gibi
davrandığı düşünülmektedir. Bu çalışmanın amacı, merkezi adenosin
mekanizması ile kafein-Valerian kombinasyonu (Ze91019) arasındaki
çekişmeyi şekillendirmektir. Kafeinin sağlıklı gönüllülerde ağız yolu ile
verilmesinden sonra (200 mg) merkezi sinir sistemindeki işlevini anlatmak
için EEG kullanılmıştır. Kafeine ek olarak gönüllüler (her grupta 16) ya
plasebo ya da verum (Valerian/hap içeren 2 ve 6 tablet) almıştır. EEG
89
tepkileri her 30 dakikada bir kaydedilmiştir. Verum tedavisi kafein
tarafından oluşan canlanmayı önlemede (6 tablet)
veya azaltmada (2
tablet) başarılı olmuştur. Bu antagonist kafein ve Valerian/hap ekstresi
arasındaki çekişmeyi göstermenin yanında bileşiğin karşı koyan işlevinin
biyo uygunluğunu da gösteren farmodinamik işlev oral yolla verilmenin 60
dakika sonrasında gözlenmiştir.
Sonuç olarak, Valerian ekstresinin uykuya neden olmasının
olası nedeni olan merkezi adenosin mekanizması yolu ile etkidiği
düşünülmektedir. Genel uygulamada kronik uykusuzluğun tedavisi için
Valerian’ın etkinliğini araştırmaktır; kaydedilen 42 hastanın 24’ ünde (%
57) gerekli yeterli veri bulunmuştur. Valerian’a tepki, bir önceki günkü
enerji seviyesini değerlendiren 23 hasta (% 96) için eşittir fakat tüm 24
hastanın (% 100) “toplam uyku zamanı”na olan tepkileri, 23 hastanın (%
96) “gece uyanma sayıları” ve “sabah canlanması”na olan tepkileri zayıf ve
orta derecelidir. Grup olarak, tedavinin başarısının dağılımı ortaya çıkan
altı uyku değişkeni için 0.35 ve 0.55 aralığı arasında gerçekleşmiştir.
Valerian ve plasebo tedavilerinin yan etkilerinin dağılımı veya sıklığının
sayıları arasında önemli bir fark olmadığı sonucuna varılmıştır59.
Uykusuzluktan
şikâyetçi
olan
yaşlı
hastalar,
genelde
farmakolojik olarak benzodiazepinler, antihistaminikler veya doğal ürünler
ile tedavi edilmektedirler. Temazepam, difenhidramin ve Valerian’ın yaşlı
deneklerdeki şiddetli farmakolojik etkileri üzerine yapılan bu çalışma çift
taraflı, çapraz, rastgele, plasebo kontrollü yürütülmüştür. 14 yaşlı
gönüllüde (ortalama yaş, 71.6; aralık 59-89), tek doz temazepam (15 ve
30 mg), difenhidramin (50 ve 75 mg), ve Valerian’ın (400 ve 600 mg)
karşılaştırılır farmakodinamiği değerlendirilmiştir. Değerlendirmeler, 0; 0.5;
1, 2, 3, 4, 6 ve 8. saatlerde öznel sakinleşme ve ruhsal durum ölçümlerinin
(görülebilir analog ölçeği, Tufts Universitesi Benzodiazepin ölçeği), ve
psikomotor performansının (Manuel İzleme ve Rakam Sembol Değişim
Testi) kullanılması ile yapılmıştır. Temazepamın, farklı zaman dönemi ile
90
sakinleşme ve psikomotor performansta doza bağımlı etkileri olmuştur. 30
mg temazepam, psikomotor yeteneğinde en önemli etkiyi göstermiştir. 30
mg temazepam ve dipenhidraminin her iki dozu plasebodan daha fazla
sakinleştirme göstermiş ve en büyük etki temazepamda
bulunmuştur.
Difenhidraminin 50 ve 75 mg’lık dozlarının sakinleştirmede olan etkileri
arasında önemli bir fark bulunmamıştır. 15 mg temazepamın sakinleştirme
etkisi daha azdır ve plasebo ile kıyaslandığında önemli değildir. Manuel
İzleme testinde plasebo ile kıyaslandığında 75 mg difenhidramin
verilmesinin ardından psikomotor zayıflığı oluşmuştur; bu 30 mg
temazepama göre daha az (p<0.001) fakat 15 mg temazepamınkine
benzer bulunmuştur. 50 mg difenhidramin ile hiçbir psikomotor zayıflığı
gözlenmemiştir. Valerian, psikomotor performans veya sakinleşmenin
hiçbir ölçümünde plasebodan farklı bulunmamıştır60.
2004 yılında Gutierrez ve arkadaşları Valerian’ın subjektif ve
psikomotor/kavrama ile ilgili etkilerinin sistemik olarak değerlendirildiği bir
çalışma yapılmıştır. Mevcut çalışma Valerian ekstresinin genç sağlıklı
gönüllülerde karamsarlık ve/veya bozulmuş psikomotor kavrama ile ilgili
etkisinin olup olmadığını belirlemeye yönelik olarak gerçekleştirilmiştir. 10
genç sağlıklı gönüllüde Valerian ekstresi (600, 1200, 1800 mg) ve 10 mg
diazepam’ın (pozitif kontrol) etkilerini karşılaştırılmıştır. Bağımlı ölçümler
subjektif ve psikomotor değişkenleri içermektedir. Valerian ekstresi hiçbir
bağımlı ölçüm üzerine önemli etki göstermemiştir. Dört farklı oran
skalasıyla yapılan ölçümler ile diazepam subjektif etkiler göstermiş ve
psikomotor kavrama ile ilgili performansı bozmuştur. Genç sağlıklı
gönüllülerde Valerian’ın akut uygulaması karamsarlığı değiştirmemiş veya
psikomotor kavramaya ait etkiler oluşturmamıştır61.
2.3.7.
Etki Mekanizması
Kaudal beyin sapı, önemli bir inhibitör transmitter olan GABA
ve reseptörleri açısından zengindir. GABA reseptörlerinin ana alt türleri
91
GABAA ve GABAB‘nin her ikisinin sıçanda, kedide ve tavşanda
baroreseptör girdisi ve kemoreseptör refleksinde yer alan NTS (Nukleus
Traktus Solitarius) üzerinde inhibitor etkisi vardır. Daha önce, seçilmiş
bileşiklerin NTS nöronal aktiviteleri üzerindeki GABAerjik etkilerinin
incelemek için in vitro neonatal sıçan beyin sapı preparatının kullanıldığı
bu çalışmada, Valerian ekstresinin önemli bir bileşeni olan valerinik asitin
kaudal beyin sapında GABA reseptörleri üzerindeki farmakolojik etkilerini
değerlendirmek için bu in vitro çalışma yapılmıştır. Ekstre, imalatçılar
tarafından % 3’lük valerinik asitlerde (valerinik asit ve asetil ve hidroksi
valerik asitler içeren) standart hale getirilmiştir62.
Bu çalışmada, Valerian ekstresi veya valerinik asitiyle
tedavinin in vitro beyin sapı preparatındaki muskimole duyarlı NTS
nöronları üzerinde inhibitor bir etkiye neden olduğunu gösterilmiştir.
Ayrıca, Valerian ekstresi ve valerenik asitinin her ikisinin de inhibitor
aktivitesinin GABAB reseptörleri ile değil GABAA reseptörleriyle indike
edildiğini gözlemlenmiştir. Daha önceki çalışmalar Valerian ekstresinin
GABAA reseptörlerine bağlanmasını sıçan kortikal zarı preparatında
göstermiştir. GABAA aktivitesinin nörofarmakolojik etkisi de bu deneyde
gözlemlenmiştir.
Valerian
GABA
agonistik
aktivitesi
ve
GABAA
reseptörlerinin pozitif modülasyonu Valerian’ın kaygıya karşı ve yatıştırıcı
etkilerini kısmen açıklayabilir. Muskimole duyarlı nöronlardaki yük
frekansının Valerian ekstresi ile doza bağlı inhibisyonu GABA agonistik
aktivitesini gösterir. Bu aktivite ya doğrudan reseptör etkisiyle ya da
GABA'nın kullanılabilirliğini artırarak olabilir. Sulu ya da sulu etanollü
Valerian ekstresinin işaretlenen muskimoli yerinden çıkaracak GABA ve
diğer aminoasitler içerdiği gösterilmiş. Bu da Valerian ekstresinin özel
bileşenlerinin GABAA reseptörlerine doğrudan bağlanabildiğini gösterir.
Valerian ekstresinin GABA içeriği ayrıca stimule edilen GABA'nın bırakımı
ve alımından sorumlu olabilir. Valerian ekstresinin GABA agonistik
aktivitesinin dolaylı bir mekanizması olabilir buna ek olarak, valerenik asit
92
türevleri GABA’nın yerel katabolizmasını GABA enziminin inhibisyonuyla
engeller, bu ayrıca GABA konsantrasyonunu arttırabilir. Bu mekanizmalar
araştırmanın in vitro beyin sapı modelimizde etkili bulunmuş olabilir ama in
vitro modellerinde ekzojen GABA’nın MSS (merkezi sinir sistemi) yatıştırıcı
etkileri oluşturmadaki rolü kan beyin bariyerinden geçirgenliği çok düşük
olduğu
için
şüphelidir.
Valerenik
asit
türevleri
tarafından
GABA
katabolizmasının inhibisyonunun önemi in vivo modellerde henüz
bilinmemektedir62.
Çalışmada ayrıca sadece Valeriana officinalis L.’de bulunan
bir bileşen olan valerenik asitin NTS’de muskimole duyarlı nöronlar
üzerindeki etkisi de test edilmiştir. Daha önceki hayvan deneyleri,
valerenik asitin diazepama benzer olarak CNS depresan etkilerine neden
olduğunu
göstermiştir.
gerçekleştiğini
türevlerinin
Bu
da
göstermektedir.
yatıştırıcı
antikonvülzan
özelliği
bu
Klinik
etkilerini
ayrıca
etkinin
GABA
çalışmalar
valerenik
doğrulamaktadır.
etkinin
reseptörleriyle
GABAerjik
asit
Valerenik
ve
asitin
mekanizmasını
göstermiştir, ama valerinik asitin doğrudan GABA reseptör bağlanmasıyla
hareket etmediği öne sürülmüştür çünkü valerenik asit, hatta milimolar
konsantrasyonda, sıçan kortikol zarı preparatında işaretlenen muskimoli
GABAA reseptörlerinden çıkaramamıştır. Valerenik asit reseptörlere
bağlanmazsa, bu etkiyi GABA konsantrasyonunu artırmak için GABA
katabolizmasının
inhibisyonu
gibi
dolaylı
mekanizmalar
aracılığıyla
gerçekleştirebilir62.
İnsanda Valerian’ın yatıştırıcı etkisinin kanıtı çoktur. Öte
yandan in vivo modellerde yatıştırıcı etki için sorumlu olan anahtar aktif
bileşen henüz tanımlanmamıştır ve daha fazla çalışma gerektirecektir.
Çünkü Valerian’ın klinik etkisi ancak iki hafta uygulamadan sonra belli
olmaktadır. Kısa süre için olan veya tek doz Valerian tedavisi önemli
yatıştırıcı
etkiler
gösterememiştir.
Bu
nedenle,
Valerian’ın
aktif
bileşenlerinin katabolizmaya dayanıksız olduğu veya kararlı durum
93
kazanılmadan önce çift doza ihtiyaç duydukları görülmektedir. Veriler
Valerian ekstresinin ve valerenik asitin farmakolojik etkilerinin GABAerjik
aktivite
aracılığıyla
gerçekleştirildiğini
öne
sürmektedir.
Bu
ayrıca
Valerian’ın geri çekilmesinin akut benzodiazepin geri çekilme sendromunu
taklit ettiği durum raporu ile desteklenmektedir. Sonuç olarak, hastalar
benzodiazepin uygulaması ile başarılı bir şekilde iyileştirilmiştir. Tersine,
Valerian'ın
barbituratlar
GABA
gibi
reseptörlerde
anestezikler
rol
vb.nin
oynayan
yatıştırıcı
benzodiazepinler
etkilerini
ve
artırması
beklenebilir. Bu durumda cerrahi öncesi Valerian kullanımı, cerrahi
hastalarda bir Valerian-anestezik etkileşimine neden olabileceğinden
cerrahi önce hastanın uyarılıp bilinçlendirilmesine dikkat edilmelidir62.
Kediotunun sedatif etkinliği genel olarak kabul edilmişse de
bu etkinin hangi bileşiklerden ileri geldiği tam olarak belirlenmemiştir.
Sedatif, hipnotik etkinliğin valepotriatlardan valeranal ve valeronon’dan
kaynaklandığı düşünülmüştür. Hayvan çalışmaları sinaptik aralıkta GABA
geri alınımının baskılanmış nörotransmitterlerin salınımının artmasıyla
GABA’da artışa neden olduğunu, bunun da sedatif etkiden sorumlu
olduğunu göstermiştir37.
Valerian’ın beyindeki mekanizması, benzodiazepin ilaçları
Halcion ve Valium’a benzer görünmektedir. Bunlar, beynin canlandırma
sistemini bastıran GABA (gamma-aminobütirik asit) sinir transmitörünün
işlevini uyararak yatıştırmaya meyillidir.
Almanya Barburg’daki farmakolojik biyoloji Enstitüsündeki
deney Valerian’daki yatıştırıcı bileşenlerin beyin hücrelerindeki aynı
reseptör bölgelerine barbiturat veya benzodiazepin olarak bağlanabildiğini
göstermiştir. Gerçekte Valerian, hayvan beyin hücrelerinin reseptör
bölgelerinden benzodiazepinlerin gönderilmesini sağlamaktadır44.
Valerenik asit Avrupa ürünlerinde bir ana bileşendir ve
genelde çarkıfelek çiçeği gibi diğer yatıştırıcı bitkiler ile birlikte kullanılır.
94
Valerian’da
120’nin
üzerinde
aktif
kimyasal
görülmüştür.
Valerian
bileşiklerinin kombinasyonları yatıştırma etkisini üretmek için sinerjik
olarak kombine halde çalıştığı da düşünülmektedir44.
In vivo çalışmalar ilacın sedatif etkisinin ekstrelerdeki yüksek
glutamin konsantrasyonundan olabileceğini ileri sürmektedir. Glutamin
kan-beyin bariyerini geçebilir ve sinir uçları tarafından alınarak sonuçta
GABA’ya
metabolize
olabilir.
Dışardan
glutamin
eklenmesi,
sinaptozomlarda ve sıçan beyin parçalarında GABA sentezini stimule
etmektedir.
Valepotriatların spazmolitik aktivitesi genellikle valtrat veya
dihidrovaltratlardan dolayıdır. Bu ajanlar, düz kasların gevşeme yoluyla,
görünüşte Ca2+’un hücrelere girişini module ederek veya düz kasa
bağlayarak merkezi sinir sistemi üzerindeki merkezleri etkilemektedir28.
Valeriana officinalis ‘in ekstresi, yatıştırıcı, uyarıcı hipnotik
sakinleştirici ve antikonvülsan etkileri için halk arasında kullanılır. Bulunan
ana bileşikler valepotriat’lar ve seskiterpen’ler olarak sınıflanan esansiyel
yağlardır. Valepotriat’lar, didrovaltrat, valtrat, asevaltrat ve isovaltrat,
kimyasal olarak kararsız olmasına rağmen en önemli kimyasal gruptur.
Valepotriat’lar hekzobarbital anesteziyi artırır, agresifliği
önler, pentilentetrazol ve striknine karşı antikonvulsan etkisi vardır,
tiopental uyku zamanını artırır, hareketliliği azaltır ve doza bağlı yatıştırıcı
etkileri
vardır.
benzodiazepin
Ayrıca
geri
valepotriat’ların
çekme
karışımının
semptomlarını
azaltmada
sıçanlardaki
etkili
olduğu
gösterilmiştir. Bu da Valerian ekstresinin benzodiazepinlerin bazı terapötik
özelliklerine sahip olduğu göstermektedir. Seskiterpenler hareketi azaltır
ve farenin pentobarbital ve hekzobarbital uyku zamanını artırır. Bazı
seskiterpen’ler
özellikle
valerenik
asit,
serotonin
ve
noradrenalin
seviyelerini etkiler. Valerenik asit, Valerian ekstresi preparatlarının depresif
95
ve sakinleştirici etkilerinde önemli rol oynar. Bu da valerenik asidin
merkezi sinir deprasanı olma gibi bir özelliğinin olduğunu göstermektedir.
Ayrıca
insanlarla
olan
çalışmalar,
Valerian’ın
uykuya
dalmadaki gecikme süresini benzodiazepinlerin küçük dozları kadar etkili
bir şekilde azalttığını açığa çıkarmıştır. Bu biyolojik aktiviteler, GABAerjik
transmisyonların azalmasıyla tutarlıdır. Sulu Valerian ekstresinin [³H]
GABA alımını etkilediğini ve salınımını indüklediğini belirtilir. Benzer olarak
Valerian ekstresi [³H] muskimol bağlanmasını yerinden çıkarır. Santos ve
arkadaşları Valerian ekstresinin etkilerini, HPLC (High Performance
Liquide
Chromatography-Yüksek
Basınçlı
Sıvı
Kromatografisi)
ile
belirlerken GABA konsantrasyonlarına dayandığını bulmuşdur. Öte
yandan, ekstredeki GABA’nın belirgin miktarının kan beyin engelini geçtiği
şüphelidir. Valerian ekstresinin in vivo etkilerinde sorumlu olması için,
çalışma hipotezi,
benzodiazepine benzer etkilere sahip olan en az bir
bileşenin bulunduğunu düşündürmektedir63.
Valeriana officinalis’den izole edilen ve bir flavonoit olan
linarin’in yatıştırıcı ve uykuyu arttırıcı özellikleri üzerine 2003 yılında
Sebastian Fernandez ve arkadaşlarının yaptığı bir başka çalışma şu
şekildedir; Valerian ekstresinin etkilerini açıklamak için içerdiği bileşiklerin
ilişkisi üzerinde pek çok belirsizlik vardır. Bunların en önemlileri şunlardır:
valepotriat’lar, valeranon ve Valeriana’nın esansiyal yağının merkezi
depresan etkisi sıçan beyninde glikoz devrini azaltarak gösterilememiştir;
bu bileşiklerin yatıştırıcı etkisi oldukça düşüktür (>30 m/kg, farede)
valepotriatlar eğer su varsa hızla bozunmakta ve oluşan baldrinaller
kimyasal olarak reaktiftir ve polimerleri oluşturabilmektedirler. Bu nedenle
hem valepotriatlar hem de baldrinaller ekstreden hızla kaybolur ve farklı
Valeriana türlerinin kökleri ve rizomları bileşenlerine nazaran büyük
farklılıklar gösterir. Valepotriatlar ve ayrışma ürünleri için in vitro mutajenik
etkiler
tanımlanmıştır.
Bu
nedenle,
tehlikeli
valepotriatlar
veya
96
baldrinallerden yoksun Valeriana preparatlarını tercih etmek mantıklı
görünmektedir64.
Laboratuarda, “ligand-araştırma yaklaşımı” mümkün olduğu
kadar saflaştırılmış ekstre kullanılarak uygulanmıştır ve Valeriana wallichii
ve Valeriana officinalis’de 6-metilapigenin (MA) mevcudiyeti rapor
edilmiştir (ve bunun bir benzodiazepine bağlanma bölgesinin (BDZ-bg)
ligandı olduğunu kanıtlanmıştır. Ayrıca Valeriana wallichii ve Valeriana
officinalis’de 2S (-) hesperidin (HN) varlığı ilk defa tesbit edilmiş ve
yatıştırıcı ve uyku arttırıcı özellikleri olduğu belirtilmiştir. MA’nin anksiyolitik
aktivitesi vardır ve HN’nin uyku arttırıcı etkilerini arttırabilir özelliktedir.
Valeriana’da yatıştırıcı ve uyku arttırıcı özellikleriyle flavonoit
glikozitlerin varlığını kanıtlamaktadır. Valeriana’da düşünülen sinerjik
etkilerinin varlığı bu bulgularla doğrulanmıştır ve yer alan mekanizmaların
gelecekte açıklanması için öne alınmıştır. MA kuvvetli uyku arttırıcı
özelliğindeki HN’ye benzemekte, sedasyonu ve uyku artırıcı özelliğiyle
aynı zamanda valerianik asidin bunlarla eş zamanlı alımı etkiyi
potansiyelize etmektedir64.
2.3.8.
Tıbbi Kullanımı
2.3.8.1.
Klinik verilerle desteklenen kullanımlar:
1985-1995 yılları arasında yapılmış pek çok araştırma orta
derecede sedatif ve uykuyu destekleyen ajan olduğunu desteklemektedir.
Drog, çoğunlukla güçlü sentetik sedatiflere örneğin benzodiazepinlere
göre daha yumuşak bir alternatif veya muhtemel ikamesi olarak sinirlilik,
huzursuzluk,
endişeden
dolayı
uyku
bozukluklarının
tedavisinde
kullanılmaktadır (Komisyon E tarafından da desteklenen kullanım)28,29.
97
2.3.8.2.
Farmakope ve diğer geleneksel tıp sistemlerinde tarif edilen
kullanımlar:
Sindirime, düz kasların spazmolitik durumlarına ve sinirsel
kaynaklı gastrointestinal ağrılara yardımcı olarak kullanılır. Papaverin,
Belladonna ve diğer spazmolitiklerle birlikte, kediotu kökü spastik kolit gibi
düz kas spazmlarını gevşetmeye yardımcı olduğu gösterilmiştir28,29.
2.3.8.3.
Deneysel veya klinik verilerle desteklenmeyen halk tıbbında
kullanımı:
Epilepsi, diş eti yaraları, baş ağrıları, mide bulantısı,
karaciğer tembelliği, idrar yolları bozuklukları, vajinal enfeksiyonlar ve
boğaz
iltihaplarını
zehirlenmelere
gidermede
karşı
ve
panzehir,
kaynatılmış suyu kullanılmaktadır
emenagog,
diüretik
28,29,37
ve
terlemeyi
soğuk
önleyici,
algınlıkları
için
.
Valeriana officinalis ekstresinin birçok randomize, çift-kör,
plasebo kontrollü klinik çalışma ile huzursuzluk, gerginlik gibi mental
şikâyetlerde ve primer insomniada etkinliği ve güvenilirliği ispatlanmıştır.
FDA
onayı
ve
Avrupa
Birliğine
üye
ülkelerde
bitkisel
ilaçları
değerlendirmede en üst kuruluş olarak kabul edilen Komisyon E den
onaylıdır. Dünya Sağlık Örgütü de Valeriana officinalis ekstresini hafif
sedatif
etkili
bitkisel
preparat
olarak
değerlendirmiş
ve
sinirsel
eksitasyonda sentetik sedatiflere alternatif olarak veya onlarla kombine
edilerek kullanılabileceğini bildirmiştir38.
Tinctura Valerianae Ammoniata sıkça alkali bromitlerle
ilişkilidir ve bazen kinin ile birlikte verilir. Valerian yağı, kolera hapları
şeklinde, kolera için meşhur bir ilaç olarak varsayılmakta ve sabun
parfümerisinde de geniş kullanım alanı bulunmaktadır. Valerian’ın
Energetenesi ismi altında taze kökü, epilepside anti-konvülsan ve
uykusuzlukta bir narkotik olarak değeri ve fazlaca olası etkileri için tavsiye
98
edilmektedir. Aynı zamanda dolaşımda da bazı etkileri vardır ve kalp
çarpıntılarını tedavide kullanılmıştır34.
Kediotu kökü;
modern hayatın bir etkisi olarak ön plana
çıkan korku, anksiyete ve sinirlilik hallerinde,
rahatlıkla
ve başarıyla
kullanılabilecek çok değerli bir bitkidir. Etkinliği ve güvenilirliği bilimsel
olarak da kesinlikle kanıtlanmıştır. Kediotu kökünden çay, tentür ve
ekstreler biçiminde faydalanılır.
Preparatların ve tentürün kullanımı pratik olduğu için daha
yaygındır. Ama tentür kullanımında doz daha çok önemlidir. Önerilen
miktarlarda alındığında kesinlikle etkilidir. Bu etkinin belirtileri, dalgınlık ve
yorgunluğun aksine, rahatlatıcı bir canlılık olarak görülür. Geçmiş
zamanlarda, yaraları iyileştirmek için kullanıldığı bilinmektedir. Amerikan
yerlileri savaşçılarının yaraları üzerine, bitkinin taze yapraklarını ezerek
hazırladıkları
preparatları
kullanmışlardır.
Kurutulmuş
köklerinin
öğütülmesi sonucunda elde edilen tozun da antimikrobik etkisi vardır.
Nevrasteni (zihinsel ve bedensel yorgunluk) ve histeri (bencillik, kapris,
alınganlık) durumlarında ise, kediotu kökü kullanılması sonucunda başarılı
sonuçlar alındığı görülmüştür. Yüksek kan basıncını da düşürücü bir etki
de göstermektedir36.
Kediotu kökü; öncelikle uyuyamama ve uykuyu sürdürme
sıkıntısı olanlar tarafından kullanılmalıdır. Genelde, sinir sisteminden
kaynaklanan tüm rahatsızlıklara, spazmlara ve ağrılara karşı kullanılabilir.
Baş ağrısı, migren, mide bulantısı, sinirsel kalp çarpıntıları, sinirsel mide
şişkinlikleri, histeri, huzursuzluk, sinirlilik, anksiyete, korku, karamsarlık,
dismenore, menopoz rahatsızlıkları ve çalışma ortamındaki veya özel
yaşamdaki stres hallerine karşı mutlaka kullanılmalıdır. Günümüzün hızlı
ve uğraşı gerektiren yaşam biçiminin oluşturduğu tüm rahatsızlıklardan,
bireylerin sinir sistemlerinin güçlendirilmesi ve dengeye kavuşturulması ile
üstesinden gelinebilir. Yukarıda saydığımız hastalıklara, mide ve karın
99
ağrıları, safra kesesi rahatsızlıkları, kalp bölgesindeki ağrılar ve sürekli
kabızlık halleri de dahildir. En güvenilir yanı ise, alışkanlık veya bağımlılık
yapacak herhangi bir madde taşımamasıdır36.
Kediotu Ekstresi: % 0.8 Valerenik asit içerecek şekilde
standardize edilmiş kediotu kök ekstresi içermektedir. Genel olarak
yemeklerle beraber günde 1-2 kapsül alınabilir. Uykusuzluğa karşı ise,
yatma zamanından 1 saat önce 2 kapsül alınır36.
Çay olarak: İnce kıyılmış, 1 tatlı kaşığı kediotu kökünden
alınır, üzerine bir bardak dolusu sıcak su eklenir. Arada bir karıştırmak
sureti ile 8-10 dakika demlendirildikten sonra ılıklaştırılır ve süzülür. Elde
edilen çaydan, gün içerisinde 2-3 bardak veya ihtiyaç duyulduğunda 1
bardak içilir13,36,65.
Radix Valerianae T.K. ekstre ve tentür halinde iyi bir sedatif
ve antispazmotiktir13.
Tentür olarak: İnce kıyılmış ve kurutulmuş kediotu kökleri’nin
alkol (% 35 etil alkol) içerisinde bekletilmesi ile elde edilir. Genellikle,
tentürü yukarıda bahsettiğimiz bütün rahatsızlıklara karşı kullanılır. Yarım
çay bardağı ılık su içerisine, günde 3-4 defa olmak üzere, 25-35 damla
(veya 1 tatlı kaşığı) tentür ilave edilerek içilir30,36.
Haricen infüzyon ile yaralar yıkanır ya da pansuman yapmak
suretiyle kullanılmaktadır30,36,65.
2.3.9.
Piyasa Preparatları
Avrupa’da
Valerian’ın
tek
preparatları;
Baldrisedone,
Valmone, Baldrian Dispert, Baldrian Phyton, Balsranetten N., Sedonium,
Valdispert, Narvex, Orasedon, Senox-N, Neurol, Valmane, Baldronit N.,
Baldriparan, Hovalatten N, Recvalysat şeklindedir.
100
Kombinasyon preparatları: Euvegal, Hova Kinder, Plantival,
Valdispert, Luvased, Moraderm’dir65.
Türkiye’de Cirkulin(Münir Şahin) adıyla 140 mg, Valerian kök
ekstresi içeren 30 tabletlik formda preparatı, Valerian Plus ve Relax adıyla
da çayları bulunmaktadır.
Türkiye’de Melissa officinalis ile kombine edilmiş Nervikan
adıyla bir preparatı vardır.
Nervikan Drj.(Abdi İbrahim)
160 mg Valerian ekstresi
80 mg Melissa ekstresi içeren 30 drj.lik formlar halinde
piyasadadır.
Önerilen kullanım; huzursuzluk, anksiyete, adet ve menopoz
dönemi
ruhsal
sıkıntı
ve
gerginlikleri
ve
uyku
düzensizliklerinin
giderilmesidir.
Resim 7:
Piyasadaki V. officinalis preparatlarına örnekler
101
Resim 8:
Piyasadaki V. officinalis preparatlarına örnekler
2.3.10.
Dozaj
Yetişkin tek doz: ilacın 1-3 gramı (mesela çayla birlikte
kaynatarak) veya suyla veya etanol (maksimum % 70) ile hazırlanmış
muadil ekstreler, gerginlik, huzursuzluk ve sinirlilik için, günde 3 kez
kullanılabilir. Uyumaya yardımcı olması için, uykuya yatmadan bir buçuk
saat kadar önce tek doz, gerekli görülmesi durumunda ise akşam boyunca
daha erken bir doz ile 300-500 mg standardize Valerian ekstresi
kullanılabilir. Anksiyeteye karşı alınıyorsa dozun yarıya indirilmesi
önerilmektedir.
Sadece doktor tavsiyesiyle 3 ila 12 yaş arasındaki çocuklar:
yetişkinler için olan dozun vücut ağırlığına göre olan kısmı, alkol
içeremeyen preparatlar olarak kullanılabilir29,44.
Cirkulin’in önerilen kullanım dozu günde 1-3 kez 2 veya 3’er
tablettir ve huzursuzluk ve gerginlik durumlarında uykuya dalmayı
kolaylaştırmada kullanılır.
Piyasa preparatı olan Nervikan'ın kullanım dozu; huzursuzluk
vb. durumlarda sabah akşam 2’şer draje, uyku düzensizliklerinde ise
yatmadan yarım saat önce 2 draje şeklindedir.
102
2.3.11.
Yan Etki-Toksisite
İlk çalışmalardan biri Rosecrans JA. tarafından 1961’de
yapılmıştır. Valerian
kökünün etanollü ekstresi ile intraperitonal yolla
fareye verilen LD 3.3 g/kg’da küçük çapta bir zehirlenme rapor edilmiştir.
Bu ekstrenin sıçanlara 45 gün boyunca ve intraperitonal yolla 400 ila 600
mg/kg arasında değişen doz aralığındaki dozlarda verildiği zaman vücut
ağırlığında, kan veya idrarda, kontrol hayvanları ile karşılaştırıldığı zaman,
önemli ölçüde herhangi bir farklılığa rastlanılmamıştır29.
Tavsiye edilen dozlarda yan etkiler çok azdır. En yaygın olanı
nadiren mide sorunları görülmesidir. Buna rağmen fazla dozlarda Valerian,
baş ağrısı yorgunluk, tedirginlik, kalp rahatsızlıkları, sabah uyuklamaları
yaratabilir. Reçeteli uyku ilaçlarından farklı olarak, Valerian, hiçbir
mantıksal rahatsızlık ve bağımlılık yaratmaz. Hiçbir hayvan veya insanda,
Valerian’ın yüksek dozundan kaynaklanan zehirlenmeler ve ölümler
görülmemiştir44,54
Bir başka çalışmada Valerian
kökünün alkollü ekstresinin
sıçanlara 30 gün boyunca günlük 300 ila 600 mg/kg dozları arasındaki bir
dozda verildiği zaman büyümede, arterlerdeki kan basıncında, anahtar
organlarının
ağırlıklarında
veya
hematolojik
veya
biyokimyasal
parametrelerinde kontrol hayvanları ile kıyaslandığı zaman kayda değer
şekilde bir farklılık görülmemiştir29.
Valerian kökünün uçucu yağı, sıçanlara LD’si oral kullanımda
15 mg/kg vücut ağırlığı olarak tespit edilmiştir ki bu değer diğer, içlerinde
nane ve anason yağları da olan, 27 farklı uçucu yağ değerleri arasında en
yüksek olanıdır. 8 haftalık bir süreç üzerinde 100 gram ağırlığındaki bir
sıçana verilecek esas yağın miktarı da tespit edilmiştir. Kendilerine 100 ila
200 mg arasındaki dozlardan verilen bütün kobaylar hayatta kalmışlar ve
vücut ağrılıkları artmıştır, ilk durumdaki kontrol hayvanlarına benzer olarak
ve ikinci durumdaki kontrol hayvanlarından çok hafif ölçüde farklı olarak;
103
gün boyunca yatıştırıcı etkiler gözlemlenmiş ve bu etkiler gün içerisinde
kaybolmuştur ve hayvanlar normal davranışlarını sürdürmüşlerdir. 200 mg
üzerine çıkan dozlarda, büyüme azalmış ve advers reaksiyonlar rapor
edilmiştir. Günlük 250 mg’lık dozlarda her 5 hayvandan 2’si 3 hafta
içerisinde ölmüşlerdir.
Akut oral toksisite testlerinde valeranon LD’si hem farelerde
hem de sıçanlarda 3 mg/kg’dan daha fazla bulunmuştur29.
Valerenik asitin 17-25 gram vücut ağırlığına sahip olan
farelere intraperitonal olarak verilmesinden sonra, 50 mg/kg dozunun
spontan motiliteyi düşürdüğü tespit edilmiş, 100 mg/kg dozu ataksia’ya
neden olmuş 150 ila 200 mg’lık dozları kas spazmlarına neden olmuş,
400 mg’lık dozu ise ağır konvulsiyonlara neden olmuş ve 7 fareden 6’sının
24 saat içerisinde ölmesine yol açmıştır29.
Gerhard U.ve Herberg KW. nin 1991-1994 yılları arasında
yaptıkları
araştırmada
uyanıklık
üzerinde
yatıştırıcıların
etkilerini
değerlendirmek üzere tasarlanmış olan çalışmalar, kurulmuş teknikler
kullanılarak araç kullanma kapasitesini test etmek adına, plasebo ve
benzodiazepinler
ile
Valerian
kök
ekstresi
içeren
preparatları
karşılaştırmıştır. Bu çalışmalar, ilacın 4 g’lık kısmına ait olan ve 10 ml’lik
şurup olarak verilen veya diğer sakinleştirici ilaçlarla kombine olarak
verilen Valerian kökü, preparatın alınmasından sonra geçen sekiz saatin
ardından ölçüldüğünde uyanıklığı azaltmadığı ve herhangi bir akşamdan
kalmışlık etkisi göstermediği görülmüştür. Çift-kör, rastgele seçilmiş,
plasebo ile kontrol edilmiş bir çalışma, 600 mg’lık Valerian kökü ekstresi
14 gün boyunca akşamları ne tek dozluk ne de tekrarlanan dozlarla
verilmesi (etanol % 70 V/V; ilacın 3 gramlık kısmına ait olan) reaksiyon
zamanı, uyanıklık ve konsantrasyon gibi araç sürüş kapasitesi kriterleri
üzerinde, ilacın alınmasının ertesi sabahı, ilgili bir etkiye neden olmuştur29.
104
Diğer kimyasal ilaçlarla kıyaslandığında; Valerian gündüz
uyuyakalmalara
neden
olmaz,
konsantrasyonu
azaltmaz,
fiziksel
performansı düşürmez ve alkolle de etkileşimde bulunmama özelliği
nedeniyle üstünlük sağlar44.
Geri bırakım belirtilerinin görülebilme olasılığından dolayı,
diğer ilaçlardan Valerian’a geçiş, bir doktor gözetimi altında yapılmalıdır.
Valerian hamile veya emzikli bayanlara, 3 yaşının altındaki çocuklara,
ayrıca tezgah üstü veya reçeteli dengeleyici veya yatıştırıcılarla kombine
halinde kullanılması da tavsiye edilmemektedir28,29,44.
105
2.4.
Melissa officinalis (Oğulotu)
Folium Melissae (Lamiaceae- Labiateae)
2.4.1.
Tanım
Melissa
yaprağı,
kurutulmuş
Melissa
officinalis
L.
yapraklarından oluşur. % 4’den fazla rosmarinik asit olarak belirtilen
toplam hidroksisinnamik türevlerini içerir ve kuru droğa göre hesaplanır.
Drog Avrupa Farmakopesi'ne uygundur13,66,67.
2.4.2.
Sinonimleri
La.: Folium Melissae, Al.: Melissenblaetter, Fr.: Feuille de
Mélisse,
İng.:
Balm
leaf.
Ayrıca
bitkinin
çeşitli
türlerinin
farklı
populasyonlarda aldığı isimler: Alahana, appiastro, balm, balm nanesi, arı
balmı, honey plant, citronella, garden balm, melisso, melliss, sweet mary,
zitronenkraut,
zitronenmelisse,
herzkraut,
melissengeist
sıralanabilir. Türkiye'de ise oğul otu, kovan otu
anılmaktadır
2.4.3.
30,67
şeklinde
ve melisa adlarıyla
.
Tarihçe
“Balm” kelimesi Latincede “arı” anlamına gelmektedir.
Arıların bal yapımı için tercih ettikleri bir bitki olması nedeniyle bu isim
verilmiştir. ”Lemon” kelimesi ise bitkinin çürüdüğünde ortama saldığı”
limon kokusundan” gelmektedir. ”Balm” kelimesi “balsam “ kelimesinin
kısaltılmış şeklidir. Balsam ise güzel kokan yağlara verilen isimdir. Bitki
güzel koktuğu için “balm” olarak nitelendirilmektedir. Melissa bitkisi
önceleri her türlü sinir sistemi şikayetleri için kullanılmıştır. 1696 yılında
Londra Dispanseri’nden yayınlanan bildirinin metni şu şekildedir:
“Her sabah Kanarya şarabına Balm katarak içerseniz
gençleşirsiniz,
beyninizi
güçlendirirsiniz,
uyuşukluktan
kurtulur,
kel
kalmaktan kurtulursunuz”.
106
Bir süre sonra John Evelyn Melissa hakkında aşağıdaki
yazıyı yazmıştır: ”Balm, beynin hükümdarıdır, hafızayı güçlendirir ve
melankoliyi azaltır.”
50 yıl süreyle her sabah bal katılmış Melissa çayı içen John
Hussey’in 116 yaşına kadar, Glamorgan prensi’nin ise 108 yaşına kadar
yaşadığına dair tarihi bilgiler bulunmaktadır38.
Plinius
ve
Dioscorides
tarafından
antienflamatuar,
antiromatizmal ve nefes darlığına karşı etkili olduğu belirtilmiştir. GrekRoma çağında değerli bir tıbbi bitki olarak da kitaplara kaydedilmiştir.
Razi ve İbn-i Sina Melissa officinalis bitkisinin yatıştırıcı ve
kalbi rahatlatıcı etkilerini belirtmişlerdir. İbn-i Sina der ki; "Oğul otunun
kalbi ferahlandırdığı, kalbe verdiği kuvveti kırmızı yakutun fiiline muadildir".
Arap tıbbında Büyük Farmakope’ye kaydedilmiş olmasından dolayı da
önem kazanmış, 16. yüzyıla kadar Avrupa’da da tıp kitaplarında
öğrencilere önemli bir tıbbi bitki olarak okutulmuştur68.
İlaç olarak kullanılan ilk Melissa preparatının 1611 yılında
hazırlandığı bilinmektedir ve bu preparat bitkinin alkollü distilatından başka
limon kabuğu ve diğer bazı drogları da taşımaktadır68.
2.4.4.
Botanik Özellikleri
Melissa officinalis 20-150 cm yükseklikte, güzel kokulu, çok
yıllık, otsu bir bitkidir. Yapraklar basit ovat-lanseolat 1.5-3.0 cm eninde 2.54 cm boyundadır, uzun saplı, (2-9 cm.uzunluğunda) kenarları dentat ve
her iki yüzü de tüylü, rengi yeşil, damarlanma pennattır. Haziran ve Eylül
aylarında çiçek açan bitkinin çiçekleri beyaz açık pembeye yaklaşan, iki
dudaklı, korolla tübü eğrice, stamen 4 tane, filamentler birbirine
yaklaşmıştır13,30,36,67,69,70.
107
Melissa officinalis Batı Asya ve Doğu Akdeniz bölgelerine
özgü, park ve bahçelerde süs bitkisi olarak yetiştirilen bir bitkidir. Orta,
doğu ve batı Avrupa, K.Amerika, İspanya ile ABD’inde yetiştirilmektedir.
Türkiye’de nispeten daha seyrek rastlanan bitki Batı Akdeniz’den İran’a
kadar olan bölgelerde ve Karadeniz çevresinde tabii halde yetişmektedir.
Türkiye’de İstanbul, Bursa, Ege ve Akdeniz bölgesinde yaygın olup;
yaprak ve gövdedeki tüylerin şekillerine ve cinslerine göre 3 alttür
saptanmıştır. Bunlardan yalnız subsp. officinalis limon kokulu olup
tedavide kullanılan türüdür13,30,35,67,68,70.
Resim 9:
Melissa officinalis
108
Resim 10:
M. officinalis
109
Bitkinin
yapraklarından
elde
edilen
drog,
çeşitli
farmakopelerde, Türk Kodeksi (1948), Ph. Fr (1965), Ph. Helv. 6 (1975),
DAB 8 (1978) ve British Herbal Pharmacopeia 1983’te kayıtlıdır. Ayrıca
uçucu yağını içeren formüller de mevcuttur68.
2.4.5.
Başlıca Kimyasal Bileşenler
Melissa officinalis L. bitkisinin yaprakları, uçucu yağ, tanen,
flavonoit, toprak üstü kısımları ve kökleri ise triterpenleri taşımaktadır.
2.4.5.1.
Uçucu yağ -Oleum Melissae T.K.(Melissa esansı)
Bitkinin taşıdığı uçucu yağ miktarı oldukça düşüktür (% 0,02-
0,37). DAB7 (1968) ve Ph. Helv.6 (1975)’te uçucu yağ miktarının en az %
0.05 h/a olması kayıtlıdır. Bitkinin uçucu yağının kimyasal yapısı üzerinde
yapılan çok sayıda araştırmadan birinde yüksek oranda β-karyofillen (%
28.8), geranial (% 17.3) ve neral (% 10.9), sitronellal (% 40), geranil asetat
(% 5), karyofillen oksit (% 4) bulunduğu tesbit edilmiştir. Uçucu yağın
yapısında 70 kadar madde bulunmuş bunlardan bir kısmı aşağıda Tablo 5
de formülleri ise Şekil 7’de gösterilmiştir68,70,71.
Şekil 7:
Uçucu yağın yapısındaki bazı bileşikler
110
Tablo 5:
Melissa officinalis uçucu yağının bileşimi
Monoterpenler Fotositral, Geranial, Geraniol, Geranilasetat, İzogeranial,
İzopulegol, Limonen, Metilsitronellal, Neral, Nerilasetat,
Nerol, Pulegol, Piperiton, Safranal, Siklositral, Sitronellal,
β-Sitronellal, γ-Terpineol, Osimendir.
Seskiterpenler β-Bisabolen,
Elemol,
Germakren
D,
Hekzahidrofarnesilaseton, Humulen, Humuladienon, δKadinen,
δ-Kadinol,
γ-Kadinol,
Kalamenen,
β-
Karyofillenoksit, α-Kopaen, β- Kurkumen, β-Selinen, αMuurolen sayılabilir.
Aromatik
Öjenol, Metilöjenoldür.
Maddeler
2.4.5.2.
Tanenler
Melissa officinalis bitkisinin alkollü ve sulu ekstrelerinde % 4
oranında
tanen
Rosmarinik
asit,
yapısında
kafeik
maddelerin
asit
başta
bulunduğu
olmak
üzere
tesbit
edilmiştir.
kafeikinik
asit,
kriptoklorojenik asit, neoklorojenik asit sayılabilir.
Şekil 8:
M. officinalis’te kafeik asit ve rosmarinik asit
111
2.4.5.3.
Triterpenik bileşikler
Melissa
officinalis
bitkisinin
toprak
üstü
kısımları
ve
köklerinden hazırlanan eterli ekstrede elde edilen triterpenler arasında
pomolik asit, ursolik asit, oleanolik asit sayılabilmektedir ve bu bileşiklere
ait formüller Şekil 9’da gösterilmektedir.
Şekil 9:
M.officinalis'te bulunan bazı triterpenlerin formülleri
2.4.5.4.
Flavonoitler
Bitkinin yapraklarından elde edilen pek çok flavonoitten
başlıcaları;
luteolin-7-glukozit
(%
0.0002)
ve
3,5,4'-trihidroksi-7,3'-
dimetoksiflavon olan ramnazin (% 0.006) isimli bileşiklerdir ve Şekil 10’da
gösterilmiştir68.
Diğerleri; kersetin, apigenin ve kemferol glikozitlerini içeren
monoterpen glikozitlerdir. Apigenin 7-O-β-D-glukopiranozid, luteolin 7-O-βD- glukopiranozid, luteolin 3’-O-β-D-glukopiranozid son zamanlarda izole
edilen yeni bileşiklerdendir30,66,67,72.
Şekil 10:
M.officinalis'te bulunan flavonoitler
112
2.4.6.
Farmakolojik Çalışmalar
2.4.6.1.
İn vivo Deneysel Çalışmalar
Melissa officinalis bitkisi üzerine yapılmış araştırmalar
kısıtlıdır. Konuyla ilgili birkaç in vivo araştırmaya rastlanırken in vitro ve
klinik çalışmalar daha çok sayıda ve daha geniş yer bulmuştur.
Melissa oficinalis sulu alkollü ekstresinin farelerde düşük
dozda sedatif etkinliği, yüksek dozda da periferik analjezik etkisi tesbit
edilmiştir. Farelerde etkinin 1 mg/kg ve 3 mg/kg da sedatif etkisi tesbit
edilirken düşük dozdaki etkinin daha iyi olduğu bulunmuştur. Karyofillen
etkiden sorumlu madde olarak bulunmuştur. Yağın uygulanmasından 3060 dk sonra etki ortaya çıkmakta ve 1 saat boyunca etki sürmektedir. İzole
edilen uçucu yağda sedatif ve antispazmolitik aktivite belirlenmiştir.
Yapraktan elde edilen yağ da doza bağımlı aktivite gösterirken, total yağın
spazmolitik
etkisi
herhangi
tek
bir
komponentinkinden
yüksek
bulunmuştur. Neral, geranial, sitronellal ya da β karyofillenden daha etkili
bulunmuştur. Yapılan araştırmalar bitki yada ekstresi üzerine değil
çoğunlukla uçucu yağı üzerinedir. Yayınlanan araştırmaların çoğu
formüller “melissa ruhu” ya da “karmelit suyu (spiritus melissae
compositus)” Melissa officinalis'in uçucu yağının aktivitesini desteklemek
üzere kullanılmıştır. DAB 6’daki formulasyonda Melissa oficinalis yağı
“sitronella yağı” ile değiştirilmiştir72.
Sitronella yağı muhtemelen formulasyonda her zaman vardı.
Ancak Almanya’da uzun süre “Hint Melissa Yağı” olarak tanımlanmıştır72.
İntraperitonal
olarak
farelere
uygulanan
uçucu
yağın,
merdiven testinde etkisi olmamış veya pentobarbital indüklü uykuyu
uzatmada
aktif
olmamıştır.
Buna
karşın
farelere
oral
olarak
uygulandığında, 3.16 mg/kg ve daha yüksek dozlarda sedatif ve narkotik
etkiler göstermiştir66.
113
Saulimani R.nin 1991-1993 yıllarında yaptığı araştırmada
farelere intraperitonal olarak uygulanan liyofilize sulu etanollü (% 30)
ekstrenin sedatif etkisi, mutad (2 kompartman) ve mutad olmayan
(merdiven) çevre testleriyle gösterilmiştir. Ekstrenin düşük dozları (3-6
mg/kg), pentobarbitalin intrahipnotik dozu uygulanan farelerde uyumayı
indüklemiş ve pentobarbitale bağlı uykuyu uzatmıştır. Yüksek dozlarda
(400 mg/kg) periferal analjezik etkisi gözlenmiş, fakat merkezi analjezik
etki gözlenmemiştir66.
Melissa officinalis ekstresinin farelerde immum cevabının
analiz edildiği bir araştırmada 3 dilüsyonda sitotoksik test kullanarak ( dilüe
olmayan, dilüe 10 ve dilüe 100 ) oral ve subkütan yollarla ilaç uygulanan
ekstrelerin immunstimulan cevabı karşılaştırılmıştır. Sentetik birleşik
levamisol’ün bilinen immum sistem etkisiyle karşılaştırma yapılmış, mevcut
sonuç Melissa’nın sulu ekstresi humoral ve selular cevabın her ikisinin de
immün sistemdeki etkisini onaylamıştır73.
2.4.6.2.
İn vitro Deneysel Çalışmalar
Melissa officinalis üzerine yapılan ilk çalışmalar çoğunlukla
onun antiviral etkinliğini tesbit etmek üzere, in vivo, in vitro ve klinik
çalışmalar şeklinde yapılmış ve doğrulanmıştır. Sedatif, hipnotik ve
anksiyolitik etkinliği üzerine olan klinik araştırmaların da sayıca azlığı
dikkat çekerken kombinasyon ve kombinasyon preparatları üzerine
araştırmalar daha yaygındır.
1975-1985 yılında May G.ve arkadaşlarının çalışmasında %
10 konsantrasyonda sulu ekstresinin antiviral aktivitesi araştırılmıştır. Sulu
ekstreler Newcastle hastalığı virüsü, Semliki Forrest virüsü, Influenza
virüsü, Vaccinia ve Herpes simplex virüsüne karşı antiviral aktivite
göstermiştir. Antimikrobiyal aktivitenin tesbiti için yapılan bir araştırmada
Melissa yaprağı uçucu yağı, bakteriler ve küf mantarları ve mayalara karşı
aktif bulunmuştur66,67.
114
Melissa uçucu yağı, izole kobay ince bağırsağın alt
yarısında, fare oniki parmak bağırsağı ve ameni kanalında ve tavşanların
aort ve ince bağırsağın üst yarısında test edildiğinde spazmolitik aktivite
göstermiştir. Ayrıca kobay soluk borusu kası ve elektrikle uyarılmış ince
bağırsağın
alt
yarısında
miyenterik
sinir
ağı
uzunlamasına
kas
preparasyonu üzerinde gevşetici etkileri belirlenmiştir. Ancak, Melissa
yaprağının 2.5 ml ve 10 ml/litre konsantrasyonlarındaki sulu etanollü
ekstresi (1 kısım bitkiye 3.5 kısım etanol % 30 m/m), kobay ince bağırsağı
alt yarısının asetilkolin ve histamin indüklenmiş kasılmalarında herhangi
bir antispasmodik aktivite göstermemiştir66.
Aynı yıl bir başka araştırmayla Melissa yaprağından
hazırlanan sulu ekstre anti HIV-1 aktivite göstermiştir. Ekstrede aktif
bileşenler olarak polar maddeler bulunmuştur. Bu ekstre aynı zamanda
HIV-1 revers transkriptas’a karşı inhibitör aktivite göstermiştir. Bitkinin
metanollü ekstresinden izole edilen 1,3-benzodioksol da antioksidan
aktivite göstermiştir66.
2.4.6.3.
Klinik Çalışmalar
Melissa officinalis uçucu yağıyla, aromaterapinin ciddi
demansı bulunan hastalarda etkisini tayinde yeterli plasebo kontrollü
çalışma yoktur. Yapılan bu çalışmada Milli Sağlık Servisinde bulunan 72
ciddi demansı bulunan hasta randomize olarak seçilmiş, 36’sı uçucu yağ,
36’sı da plasebo kullanarak çalışmaya alınmıştır. Araştırmada plasebo
olarak da ayçiçeği yağı kullanılmıştır. Uygulama için etken madde ve
plasebo temel losyonla karıştırılıp günde iki kez yüze ve kollara
uygulanmıştır. Hastaların klinik olarak önemli ajitasyonları ve yaşam
kalitelerine (sosyal hayata katılım) 2 grupta 4 haftalık period süresince
bakılmıştır. 71 hasta deneyi tamamlamıştır. Önemli yan etki gözlenmemiş
% 60’ı yani 35 hastanın 21’inde aktif madde kullananların ve plasebo
tedavisi görenlerin CMAI (Cohen-Mansfield Agitation Inventory-Ajitasyon
115
Envanteri) % 14’ünde % 30’luk bir azalma olmuştur. Melissa kullanan
hastaların % 60’ında genel ajitasyonda genel iyileşme görülmüştür. Bu
iyileşme plasebo alanların % 11’inde gözlenmiştir. Sonuç olarak uçucu
yağın aromaterapideki bulguları güvenilir ve klinik olarak ciddi demansı
olan hastaların tedavisinde özellikle ajitasyonda etkin bulunmuştur. DCM
(Dementia Care Mapping-Yaşam Kalite İndisleri) ile ölçülen yaşam kalite
indisleri de verum grupta plasebo gruba kıyasla belirgin şekilde iyileşmiş,
sosyal olarak içine kapanık geçirilen zamanın yüzdesi azalmış (p<0,005)
ve yapıcı aktivitelere katılım zamanı yüzdesi artmıştır66,74.
2002
yılında
D.O.Kennedy
ve
arkadaşlarının
bir
araştırmasında in vitro kolinerjik bağlanma özellikleri göz önünde
bulundurulduğunda Melissa ekstresinin Alzheimer hastalığında kognitif
eksiklikleri düzeltebileceği varsayılmıştır. Bugüne kadar Melissa’nın
sağlıklı
kişilerde
kognitif
fonksiyonlar
ve
mood
üzerine
etkileri
araştırılmamıştır. Bu çalışma standardize ekstresinin kognitif fonksiyonlar
ve mood üzerine akut etkisinin araştırılması için randomize, plasebo
kontrollü, çift-kör, çaprazlama olarak dizayn edilmiştir. Çalışmaya göre
sağlıklı 20 genç araştırmaya alınmış ve bu deneklere tek doz 600, 1000 ve
1600 mg M.officinalis veya plasebo verilmiş ve 7 gün sonra çaprazlama
yapılmıştır. CDR (Kognitif İlaç Araştırma) Kognitif fonksiyonlar
testi ile
değerlendirilmiştir. Değerlendirme ilaç verilmeden önce ve sonraki 1, 2.,3.,
4. ve 6. saatlerde olmak üzere 5 aşamada gerçekleştirilmiştir.
Beyin
korteks dokusunda nikotinik ve muskarinik reseptörlerden [3H]-(N)-Nikotin
ve [3H]-(N)-Skopolamin salınımları ile in vitro IC50 konsantrasyonları da
ayrıca hesaplanmıştır66,75.
Sonuçta 600 mg Melissa ekstresinin alımını takiben dikkat
süresinin belirgin olarak uzadığı ve sekonder hafıza ve çalışma hafıza
faktörlerinin
azaldığı
gösterilmiştir.
Deneklerin
değerlendirmesinde
“sakinliğin” en düşük dozda ve en erken değerlendirmede bile belirgin
olarak arttığı tespit edilmiştir. “uyanıklık” da yapılan değerlendirmede ise
116
sadece en yüksek dozda değişim vardır ve bu değişim tüm değerlendirme
noktalarında
tespit
edilmiştir.
Daha
düşük
dozlarda
uyanıklık
etkilenmemiştir 66,75.
2.4.7.
Etki Mekanizması
İçeriğindeki birleşenler potent antioksidan özellikte ve insan
beyin korteksinde hem nikotinik hem muskarnik reseptörlerini bağlama
afinitesini
kapsayan
birkaç
etkiyi
desteklemekle
beraber
etki
mekanizmasının nasıl işlediğine dair elde edilen veriler yeterli ve kesin
değildir76.
Wake G.ve arkadaşlarının 2000 yılında yaptığı araştırmada
Melissa yaprağının etanollü ekstresinin insan CNS kolinerjik reseptörü
bağlama aktivitesini ölçmek için çalışılmıştır. Bitki ekstresi, insan beyni
kortikal hücre membranlarının homojenatlarındaki nikotinik ve muskarinik
reseptörlerinin içinden [3H]-(N)-nikotin ve [3H]-(N)-skolopaminin yerini
değiştirmiştir. Zayıf bir nikotinik ligand olan kolin, Melissa yaprağı
ekstrelerinde 10-6 ve 10-5 M konsantrasyonlarında bulunmuşur. Melissa
yaprağı ekstresi yüksek [3H]-(N)-nikotin yerini değiştirme etkisine sahip
bulunmuştur ancak yapılan çalışmaların yetersizliği nedeniyle etki
mekanizmasının nasıl işlediğine dair kesin yargıya varmak zordur66.
2.4.8.
Tıbbi Kullanımları
2.4.8.1.
Klinik veriler ile desteklenen kullanımları:
Dudak uçuklarının haricen tedavisinde kullanılmaktadır.
Bitkinin bu etkisinin taşıdığı tanenler ve uçucu yağdan kaynaklandığı
bilinmektedir. Bitkinin sulu ekstresinin antiviral etkisi, plak formasyonunu
önlemesiyle, hemaglütinasyonla tespit edilmiştir. Ayrıca uçucu yağının
antibakteriyel olduğu bu etkisinin de uçucu yağın bileşiminde bulunan
117
terpenik aldehitlerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Yapılan çalışmalar
özellikle Mycobacteria phleii ve Streptococcus hemolytica üzerinde
antibakteriyel etkinliği göstermiştir.
1984-1994 yıllarında Wölbling RH. ve arkadaşlarının çok
merkezli, açık, kontrollü ve 115 hastayı içeren çalışmasında, Melissa
yaprağının % 1 liyofilize sulu ekstresini (70:1) içeren krem, cilt Herpes
simplex lezyonlarının iyileşme süresini belirgin şekilde azalmıştır (p>0,01).
Ayrıca enfeksiyonun tekrarlama aralıklarını, idoksuridin ve tromantidin
hidroklorit içeren diğer harici virüstatik preparatlara kıyasla belirgin şekilde
azaltmıştır (p<0,01). Bu etkiler, özellikle lezyonların büyüklüklerinde 5 gün
içinde belirgin azalma (p=0,01), 116 hasta üzerinde uygulanan çok
merkezli, çift kör, plasebo kontrollü çalışmayla doğrulanmıştır66.
115 hastanın deride uçuk enfeksiyonu ve epitel mukoza
tedavisinde Folium Melissa’nın
% 1 oranında liyofilize edilmiş sulu
ekstresi krem halinde haricen kullanılmıştır ve sonuçta uçuk lezyonlarının
iyileşme sürecinin 10-14 günden 6-8 güne kadar indirdiği görülmüştür.
Rastgele yöntemli ve plasebo kontrollü bir çalışmada uçuk ve değişici
epitel mukoza sorunu olan 116 hastanın aynı kremle tedavisi (P=0,01),
plasebo verilen gruba kıyasla uçuk lezyonlarının 5 günlük süre içinde
azaldığını ortaya koymuştur67.
2.4.8.2.
Farmakopeler ve geleneksel tıp sistemlerinde tanımlanan
kullanımları:
Gastrointestinal rahatsızlıkların giderilmesinde oral yolla
kullanılmaktadır. Uçucu yağı ve yağın bileşiminde bulunan sitral,
sitronellal, geraniol, nerol, linalol ve öjenol'le yapılan hayvan deneyleri
sonucunda muskulotrop spazmolitik etkilerinin bulunduğu belirlenmiştir.
Melissa officinalis ayrıca sinirsel uyku bozukluklarının giderilmesinde
118
yatıştırıcı olarak kullanılmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalar sedatif
etkinliğin
uçucu
yağın bileşimindeki terpenlerden ve özellikle de
monoterpen alkol ve aldehitlerden ileri geldiğini göstermiş, uçucu yağın bu
etkisinden sitronellal sorumlu bulunmuştur67.
Melissa officinalis ekstresi, FDA onaylı bir bitkisel ekstredir.
Komisyon E, sedatif etkisinin yanısıra fonksiyonel gastrointestinal
şikayetler üzerine de olumlu etkileri olduğunu bildirmektedir. Dünya Sağlık
Örgütü
(WHO)
bitkiyi
sedatif
etkili
bitkisel
preparat
olarak
önermiştir34,38,77,78.
2.4.8.3.
Deneysel veya klinik veriler tarafından desteklenmeyen
tedavi biçimleri:
Amenore, astım, arı sokmaları, baş dönmeleri, dismenore,
migren ağrıları, trakebronşit ve idrarını tutamama gibi rahatsızlıkların
tedavisinde yardımcı olmak maksadıyla kullanılmaktadır67.
1 bardak kaynar su, 2-3 tatlı kaşığı kuru ya da 4-6 kaşık taze
yaprak üzerine dökülüp 10-15 dakika süreyle demlendirilirken, içilene
kadar üzeri sıkıca kapalı tutulur. Böylece hazırlanan infüzyon, sabah ve
akşamları birer kez ya da gerektikçe bir bardak içilir. Geleneksel
uygulamaları bellek bozuklukları ve sinir sisteminin hastalık olarak ortaya
çıkan tüm şikayetlerin tedavisinde beyin üzerinde faydalı etkileri vardır.
Geçici raporlar M.officialis’in sinir sistemi hastalıkları, gastrointestinal
hastalıklar ve uyku bozukluğundaki sedatif, spazmolitik ve antibakterial
etkileri vurgulamaktadır 69.
Bitkinin sedatif olarak halk arasında kullanılan en tanınmış
şekli ”Mürekkep
Melissa Alkolası”dır. Sedatif etkisinin yanı sıra mide
bozukluklarında da başarıyla kullanılan formulasyon aşağıdaki gibidir:
119
Oğulotu yaprakları(mümkünse taze)
120 g
Taze limon kabuğu
30 g
Küçük Hindistan cevizi
30 g
Kişniş
30 g
Karanfil
15 g
Tarçın
15 g
Alkol
2000 g
Drog parçalanmış halde alkole konur, 8 gün bekletilir.
Süzülüp cam şişelere doldurulur. 5-20 g/gün dozla kullanılır30,79.
Melissa officinalis'in en çok bilinen preparatı "Spiritus Melissa
Compositum ( = Melissa ruhu)"dur. Bileşiminde bitkinin alkollü ekstresi ve
bazı başka droglar da yer almaktadır. Bu preparat sedatif, spazmolitik
olarak kullanılmıştır. Bu preparatta etkiden mono ve seskiterpenler
sorumlu bulunmaktadır68.
M.officinalis'in sedatif etkinliğinin tespit edilmesi çeşitli
yatıştırıcı çayların bileşiminde yer almasına sebep olmuştur. Almanya'da
"Nerven-Tee Stada", "Nerven-un Beruhigungtee" gibi çayların bileşiminde
bulunmaktadır. Nerven-Tee Stada'da Flos Calendula, Herba Hyperici,
Radix Valerianae, Folia Rosmarini droglarını da taşımaktadır.
Almanya'da bitkinin uçucu yağı, yaprağı, herbası ve ekstreleri
de, hipnotik ve sedatif, kalbi rahatlatıcı, stomaşik ve karminatif olarak pek
çok bitkisel ilacın bileşiminde yer almaktadır.
120
Hipnotik, sedatif olanların isimleri; Sedariston, Bardo, SedaPasc, Esberi-Nervin, Nervosana, Tenerval, Hevert-val ‘dır68.
1984 yılında yapılan bir araştırmada Melissa ekstresi ‘nin
tirotropin
seviyesini
baskılayarak
TSH
(Tiroid
Stimule
Hormon)
stimulasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Antitiroit aktivite fenolik asitlerin
oksidasyon ürünleri oluşumunu sağlar yani ekstrelerde uçucu molekülü
değil rosmarinik asit bulunur. Bitkinin sulu alkollü ekstresinin kayda değer
antioksidatif aktivitesi rosmarinik asit tarafından ortaya çıkarılmakta ve
etkisi
bu
bileşiğin
değişmektedir
66,67
ekstre
içerisindeki
miktarına
bağlı
olarak
.
Melissa officinalis antiviral etkinliğinden dolayı Herpes
simplex’in de içinde olduğu değişik virüslere etkilidir. Herpes simplex,
Myxovirüs, Semliki Forrest virus ve Vaccinia virüsler sayılabilir. Başlıca
kullanımları arasında migren, nörolojik problemler, hazımsızlık, uykusuzluk
ve spazmlar sayılabilir. Kullanımı ise infüzyonlar, hidrolat, tentürleri
şeklindedir. Pek çok durumda endikasyonlar uçucu yağın değil de bitkinin
etkinliği
olarak
belirtilirken
pratik
uygulamaların
da
azlığından
bahsedilmektedir66,67.
Değişik araştırmacılar, egzama ve cilt problemlerinde düşük
konsantrasyonlarda yararlı olduğunu belirtmişlerdir. Bunu kaynaklarla ve
deneyimlerle desteklemektedirler. Aynı araştırmacılar, bitkinin en önemli
özelliği olarak, hem bedeni hem de aklı yatıştırıcı ve de alerji tedavisinde
hem ciltte görülen hem de respirasyon sorunlarında da yüksek
dilüsyonlarda yararlı olduğu konusunda hemfikirdirler.
Sinir sistemini sakinleştirici kapasitesi ve hiperventilasyon ve
kardiyak
palpitasyon
üzerindeki
etkilerinden
dolayı
özellikle
şok
tedavisinde mükemmel bir ilaç olarak tanımlamıştır. Bazı araştırmacılar ise
yağın antiinflamatuar olarak ve özellikle de sistite karşı nörovejatatif
121
sistemin bir düzenleyicisi ve kardiyak sedatif olarak kullanımında çok
dikkatli ve en küçük dozlarda kullanılması gerektiği kanaatindedirler72.
2.4.9.
Piyasa Preparatları
Bitkinin Avrupa özellikle de Almanya'da çok sayıda çayı, tek
ya da çoğunlukla kombinasyon şeklinde preparatı bulunmaktadır.
Bunlardan bazılarının isimleri şu şekilde sıralanabilmektedir;
Nerven-Tee Stada, Nerven-un Beruhigungtee, Sedariston,
Bardo, Seda-Pasc, Esberi-Nervin, Nervosana, Tenerval, Hevert-val,
Abdomilon,
Aktiv
Beruhigungs,
Nerven-
Aponatura
und
Schlaftee,
Einschlaf,
Anevrase,
Aranidorm-S,
Aponatura
Arterosan
Plus,
Avedorm, Baldracin, Baldrian-Elixier, Baldriparan stark N, Balsamo
Branco, Befelka-Tinktur, Beruhigungstee, Biocarde, Bio-Garten Tee zur
Beruhigung, Digestol Sanatorium, Doppelherz Melissengeist, Doppelherz
Tonikum, Dormarist, Dormiplant, Dragees pour la detente nerveuse, Elixir
Bonjean, Emmenoiasi, Especies Calmante, Euvegal Entspannungs-und
Einschlafdragees, Euvegal forte, Euvegal N, Euviterin, Gastrol S, Nervenund Schlaf-Tee,
Melissa comp., Melissa Specie Composta, Melissa
Tonic, Melissengeist, Melissin, Nervendragees, Nerven-Tee Stada N,
Nervifloran,
Nervosana,
Nyrene,
Oxacant
N,
Oxacant-sedativ,
Pascosedon, Passedan, Passelyt, Passiflora Composta, Phytoberidin,
Sedacur,
Seda-Grandelat,
Sedantol,
Seda-Plantina,
Sedariston,
Sedaselect N, Sedasyx, Sedatol, Sidroga Nerven-und Schlaftee80.
Türkiye'de Valeriana officinalis ile kombine bir preparatı
vardır ve Nervikan adıyla piyasada reçetesiz satılan ilaçlar grubundadır.
Ayrıca bitkinin değişik firmalara ait çayları "Melissa Çayı" adıyla piyasada
bulunmaktadır.
122
Nervikan Drj.(Abdi İbrahim)
160 mg Valerian ekstresi
80 mg Melissa ekstresi içeren 30 drj.lik formlar halinde
piyasadadır.
Önerilen kullanım; Huzursuzluk, anksiyete, adet ve menopoz
dönemi
ruhsal
sıkıntı
ve
gerginlikleri
ve
uyku
düzensizliklerinin
giderilmesidir.
Resim 11:
Piyasada bulunan bazı M. officinalis çaylarına örnekler
123
2.4.10.
Dozaj Ve Veriliş Yolu
Dahili kullanım için: Günde 1-3 defa ilacın 2-3 gramı infüzyon
olarak.
Tentür (1:5 % 45 etanolde) olarak; 2-6 ml günde 3 defadır.
Harici kullanım için: %1 liyofilize sulu ekstre (70:1) içeren
krem, günde 2-4 defa kullanılır.
% 1 oranında liyofilize edilmiş sulu ekstre içeren krem,
uçuğun çıktığı ilk günden itibaren lezyonlar iyileşene kadar en çok 14 gün
boyunca günde 2-4 defa kullanılmaktadır67.
Alınış yolu, oral veya harici kullanım için lokaldir66.
2.4.11.
Yan Etki-Toksisite
Melissa
officinalis'ten
elde
edilen
yağ
ki
özellikle
aromaterapide yaygın olarak kullanılır; irritasyon, sensitizasyon ve
toksisite açısından bir testten geçirilmemiştir, dolayısıyla hassas ve hasarlı
ciltte dikkatli kullanılması gerekmektedir. Elde bulunan toksisite verileri
daha çok gerçek yağın ana komponentleri olan sitral ve sitronellal
izomerleri üzerinedir. Güçlü sensitizasyon ve irritasyona neden olmaktadır.
Belirlenen reaksiyonlar her zaman yağın tamamından kaynaklanmamakta,
içerisindeki komponentlerden birisi neden olabilmektedir. Bu nedenle de
yağın toksisitesini önceden tesbit etmek güçtür. Örneğin; izole edilen sitral
% 8’lik dilusyonda güçlü duyarlılığa neden olmaktadır. Sitronella yağının %
8’lik solusyonu herhangi bir sensitizasyona ya da irritasyona neden
olmamaktadır. Gerçek yağın kendisi test edilmediği için bunlardan çok
kesin sonuçlar çıkarmak mümkün değildir.
Sitral çok düşük oral dozlarda oküler basınçta yükselmeye
neden olmaktadır ki bu da glokom hastalarında tehlikeli olabilmektedir.
124
Çok büyük dozlarda 185 mg/kg ve 3 ay süreyle verildiğinde BPH a neden
olduğu belirtilmektedir ki bu miktar günlük 20 ml uçucu yağa denk
gelmektedir ki o yağ da orta derecede sitral konsantrasyonuna (% 60
sitral) tekabül etmektedir71.
Bilinen veya bildirilen yan etki ve toksisitesi yoktur. Diğer
ilaçlarla etkileşim kontrendikasyon araç ve makine kullanımı üzerine
bilinen etkisi yoktur.
Çocuklarda kullanımına dair yeterli veri olmadığından dahili
kullanımı uygun değildir.
Genel tıbbi uygulamaya uygun olarak, ilaç gebelikte ve
emzirme
döneminde
tıbbi
tavsiye
olmaksızın
ağız
yoluyla
kullanılmamalıdır66,67.
125
2.5.
Bitkisel Kombinasyonlar Üzerine Yapılmış Çalışmalar
Uyku bozuklukları, gastrointestinal, kalp/dolaşım bozuklukları
ve diğer çeşitli durumlar gibi psikovejetatif semptomlar kompleksinin
günlük aktiviteler arasında önemi giderek artmaktadır. Bu psikofiziksel
durumların tedavisinde, tercihen benzodiazepinler gibi trankilizanlar
sıklıkla kural gibi uygulanmaktadır. Ancak mevcut psikofarmasotiklerin
sedasyon ve entellektüel performansta kısıtlanma gibi advers etkileri
vardır ve bu etkiler, yaşlı kişilerde yaklaşık olarak gençlerinkinden altı kat
daha sıktır. Fiziksel bağımlılığın nadir olmasına rağmen, bu preparatların
alışkanlık yapan şekilde alınma tehlikeleri vardır. Bitkisel kökenli
psikofarmasotikler, genelde iyi bir etkinliğe ve mükemmel bir toleransa
sahip olduklarından, değerli bir alternatif oluşturabilirler. Anksiyolitik ve
gerginlik giderici özellikleri vardır, fakat diğer trankilizanların aksine,
trafikte araç kullanma yeteneğini tehlikeye sokmazlar veya sedatiflerin ya
da alkolün etkilerini artırmazlar, ilaveten bunlarla tedavideyken pratik
olarak yorgunluk gözlenmemiştir3,4,5.
Çok merkezli gözlemsel bir çalışmada akut psikofiziksel
bozuklukları olan hastalara (anksiyete, sinirlilik, bitkinlik, uyku bozuklukları)
Euvegal fort tabletlerle tedavi uygulanmıştır. Preparat dozu, bireysel olarak
seçilmiştir ve genelde günde 2 kez alınan 1-2 tablettir. Hastalara, 1 ve 4
haftalık tedaviden sonra genel durumları sorulmuştur; ortaya çıkan yan
etkiler
kaydedilmiştir.
Değerlendirme
kriterleri,
psikootonomik
bozuklukların 4 semptomu (huzursuzluk, emosyonel instabilite, depresif
durum ve uyku bozuklukları) ve 4 somatik semptomdu (baş ağrısı, kalp
ağrısı, bel ağrısı, gastrointestinal rahatsızlıklar, terleme, sıcak basmaları).
1599 hastanın bulguları belgelenmiştir. 204 hastanın verileri, son
değerlendirmeden çıkarılmıştır. 8 vak’a istenmeyen ilaç yan etkileri
nedeniyle tedavinin erken kesilmesine neden olmuştur. Ancak sadece 5
vak’ada Euvegal fort'un neden olduğu belirtilmiştir. Toplam 1395 hasta, 4
haftalık takibi tamamlanmıştır; hastaların % 30 erkek, % 70'i kadındır. Tüm
126
hastalarda genel durum bozukluğu vardır. 4 haftalık tedavi periyodu
sonunda
hastaların
değerlendirilmiştir;
%
bu
81.7'si
tür
etkinliği
değerlendirme
çok
iyi
doktorların
ve
%
iyi
olarak
85.7'sinde
görülmüştür. İstenmeyen yan etkiler sadece % 2.3 vak’ada görülmüştür
(n=32).
Sonuç olarak, Euvegal tedavisi alan hastaların üçte ikisinde,
psikotonom semptomlarda tam bir gerileme oluşturmuştur. Hastaların
yaklaşık % 90'ından fazlasında, mental ve somatik bozukluklarda belirgin
bir düzelme görülmüştür ve vakaların yaklaşık yarısında semptomlar
tamamen
kaybolmuştur.
Söz
konusu
bitkisel
preparat
tedavisinin
tolerabilitesi mükemmel olarak belirlenmiştir81.
1992 yılında yapılmış bir araştırmada Valerian/Melissa
kombinasyonunun insomniadaki etkisi üzerine çalışılmıştır. Yüksek doz
Valerian/Melissa kombinasyonunun etkinliği benzodiazepin preperatı
(0.125 mg triazolam) ile karşılaştırmalı, plasebo kontrollü bir klinik çalışma
ile nöropsikiyatrik araştırma metodları (Rechtschaffen’ın tanımladığı uyku
laboratuarları) kullanılarak 20 gönüllü üzerinde araştırılmıştır. Uykusu kötü
olan grupta Valerian/Melissa kombinasyonu
ile benzodiazepinlerin
etkinliği benzer bulunmuş, 3. ve 4. derin uyku fazında bir uzama
görülmüştür.
Valerian/Melissa
kombinasyonu
alan
grupta
gündüz
sedasyonu veya rebound fenomen görülmemiştir. Konsantrasyon Testi ve
Labirent Testi ile konsantrasyonda veya fiziksel durumda da herhangi bir
azalma
olmadığı
kombinasyonu
gösterilmiştir.
içeren
preparatların
Yüksek
spesifik
doz
uyku
Valerian/Melissa
bozukluklarının
tedavisinde benzodiazepinlere göre tamamen etkili ve güvenilir bir
alternatif olarak gösterilmektedir82.
Aynı araştırmacının 1996 yılındaki çalışmasında yine yüksek
doz Valerian/Melissa preparatı kullanılmıştır. Çalışmada standardize
edilmiş, yüksek doz Valerian/Melissa (Euvegal fort) kombinasyonunun
127
terapotik etkisi, plasebo kontrollü, çok merkezli, çift-kör bu çalışmada,
DSM-III-R veya ICD-10’a göre tedavi gerektiren hafif insomniyalı poliklinik
hastalarında araştırılmıştır. ”Uyku kalitesi”, ”günden güne genel durum
ve/veya motivasyon durumu” ve “klinik global izlenim durumunda
değişiklik” gibi başlıca sonuç ölçümleri olarak saptanan kriterler, günde iki
kez şeker kaplı 2 tablet Valerian/Melissa kombinasyonundan oluşan 2
haftalık tedaviden sonra, plaseboya göre anlamlı şekilde iyileşme
gözlenmiştir.
Ayrıca
uykuya
dalma
süresi,
toplam
uyku
süresi,
konsantrasyon ve performans yeteneği, sonraki sedasyon etkileri ve
anksiyolitik etkiler gibi sekonder parametrelerde, ilaçla tedavi edilen
hastalar rebound fenomeni, ilacı kesme veya aşırıya kaçma durumu
gözlenmemiştir.
Tedavi
bitiminden
sonra,
Valerian/Melissa
kombinasyonunun olumlu etkileri, en azından daha sonraki bir haftalık
gözlem periyodunda sabit kalmıştır. Kombinasyon iyi tolere edilmiş,
sadece birkaç advers reaksiyon bildirilmiştir. Dolayısıyla yüksek doz
Valerian/Melissa kombinasyonu hafif insomnia vak’alarında terapötik bir
alternatif veya tamamlayıcı seçeneği oluşturmaktadır83.
1997 de yapılan ve rastgele olmayan klinik gözlemli bir
deneyde, Valerian kökü veya Passion çiçeği ile kombinasyonlu ürününü
farmakolojik olarak değerlendirmiştir. Uyku düzensizliği olan 20 hasta ya
ekstre,
kombinasyonunu ya da nöroleptik ilaç Propapenin' i almıştır.
Merkezi işlev ve uyanıklılık EEG beyin haritalaması ile kontrol edilmiştir.
Bitki ekstresi kombinasyonları 2 hafta sonra seçilebilir ∆
gücü ve Θ
gücünde önemli artışlarla görülen merkez hiperaktivitesini azaltmıştır.
Nöroleptik aracılar ile tedavi edilenler için majör güç 6 hafta sonra artmış
bulunmuştur. Korku ve depresyon endeksi tüm hastalarda benzer azalma
göstermiştir.
Araştırmacılar,
P.incarnata
içeren
kombine
ürünün
Propeninden daha etkili olduğu ve etkinliği henüz kontrollü terapi ve klinik
çalışmalarla sınırlı bir alanda ispatlansa dahi OTC (Over The Counter-
128
Tezgah üstü satılabilen ilaç-reçetesiz ilaç) pazarında “bitkisel yatıştırıcı”
olarak önemli bir yeri bulunduğuna karar vermişlerdir15.
Euphytose (EUP) kombinasyonu 6 ekstrakttan oluşur:
Cratageus, Ballota, Passiflora ve Valerian, orta sedatif etkili Cola ve
Paullinia ki bunlar başlıca orta stimulanlardır. Çok merkezli çift kör plasebo
kontrollü genel pratik çalışmalar ayakta tedavi gören hastaların anksiyete
bozukluğu
üzerinde
denetlenmiştir.
Bu
çalışmalar
psikiyatristlerce
düzenlenmiş, 91 hasta üzerinde EUP içeren grup ve plasebo grubu
hastalara 28 gün boyunca günde 3 kez olmak üzere 2 şer tablet EUP
verilmiş, sonuçlar HAM-A skalası kullanılarak değerlendirilmiştir, DO, D7,
D14 ve D28. İki grup karşılaştırılmıştır. EUP grubunun hastalarının % 42.9
HAM - A skoru D28 için plasebo grubu ile karşılaştırıldığında ( P= 0,012 )
% 25.3’ü 10’dan az bulunmuştur. DO ve D28 arasındaki HAM-A
skorundaki değişiklikler: DO ( EUP: 26.12 +/- 4.0, plasebo: 26.27 +/- 4.5),
D7 (EUP: 19.65 +/- 5.7, plasebo:21.37+/- 5.6), D14 (EUP : 15.36 +/- 5.7,
plasebo: 17.48 +/- 6.7), D28 ( EUP: 12.63 +/- 7.3, plasebo: 15.2 +/- 8.1 ).
D7 den D28’e istatiksel bir değişim gözlenmiştir (P=0.042) ve iki tedavi
arasında anksiyeteli hastalarda plaseboya karşılık EUP ile tedavinin daha
etkili olduğu bulunmuştur84.
1998 de Schmitz M. ve arkadaşlarının çalışmasında bir
paralel grup dizaynında rastgele, çift taraflı, kontrollü klinik deney, uyku
düzensizliği olan hastalarda benzodiazepin ilacına kıyasla şerbetçiotuValerian
ilacının
dayanılabilirliğini
ve
denklik
faydalarını,
DSM-IV
kriteryasına göre göstermiştir. Uyku kalitesi, zindelik ve hayat kalitesi;
psikometrik testler, psikopatolojik ölçütler ve uyku anketleri ile terapi
başlangıcında, terapi sonunda (2 hafta süre) ve terapi bitiminden 1 hafta
sonra değerlendirilmiştir. Hastaların sağlık durumu (4-nokta ölçümü) ve
ilaçla tedavi dayanıklılığı (ters etkilerin oluşması) belgelenmiştir. Terapinin
başlangıcı ve bitimi arasındaki farklar, test ilaçlarının denkliği ve üstünlüğü
eş zamanlı testlerle analiz edilmiştir. Her iki terapinin de uyku kalitesi,
129
zindelik ve hayat kalitesine göre denkliği, 0.50 Mann-Whitney İstatistiği
tarafından % 95 alt sınır ve 0.46 güven aralığı ile ispatlanmıştır. Hastaların
sağlığı terapi boyunca gelişmiş fakat ara verilmesinin ardından kötüleşme
göstermiştir. Geri çekilme belirtileri benzodiazepin ile belgelenmiştir. Bu
çalışma boyunca sadece bir yan etki tesbit edilmiştir ki, o da mide
şikâyetleridir. Bu çalışma, kronik olmayan ve psikiyatrik olmayan uyku
düzensizliklerinin tedavisi için uygun araştırılan dozlarda ŞerbetçiotuValerian
ilacının
benzodiazepine
duyarlı
bir
alternatif
olduğunu
göstermiştir85.
Son yıllarda yapılan bir pilot çalışmada strese bağlı
uykusuzluk çeken 24 hasta 6 hafta süreyle 120 mg/gün Kava’yla tedavi
edilmiştir. İki tedavi periyodu ara verilmiş ardından 5 kişi tedaviden
ayrılmış kalan 19 kişiye 6 hafta süreyle 600 mg/gün Valerian verilmiş stres
seviyeleri sosyal kişisel ve günlük yasamdaki durumları ve üç alandaki
(Uykuya dalma zamanı, uykudaki ve ayakta kalma zamanı şeklindeki)
uykusuzlukları ölçülmüştür. Total stres derecesi her iki bileşikte birbiri
arasında anlamlı farklar olmasına rağmen azalmıştır. Uykusuzlukta da
aynı şekilde anlamlı derecede azalma meydana gelmiştir. Yan etkileri
olmayan hastaların oranı sırasıyla % 5’tir. En sık rastlanan yan etki canlı
rüya görme (Valerian kullanımında % 16), (Kava kullanımında % 12) ve
baş dönmesi şeklindedir. Bu bileşikler stres ve uykusuzluk tedavisinde
faydalı olabilir fakat daha ileri çalışmalara ihtiyaç olduğu açıklanmıştır86.
2002 yılında Ernst E. ve arkadaşlarının çalışmasında bitkisel
ilaçların kullanımı artığı için, sıkça kullanılan bitkilerin risk-fayda profili
açıklanmıştır. Bu araştırmada Ginkgo, Hypericum perforatum, Ginseng,
Echinacea, Saw Palmetto ve Kava’nın etki ve güvenirliği ile ilgili klinik
olarak yöneltilmiş çok görüş sunulmaktadır. Yapılan istatistikleri teşvik
etmek
bu
popüler
bitkisel
tıbbi
ürünlerden
bazılarının
etkisini
desteklemektedir. Yayınlanmış kanıtlar Ginkgo'nun kulak çınlamasına ve
hafıza kaybı ile ilgili kesinleşmemiş etkinliğine dair sorular olduğunu ileri
130
sürmektedir. Onun birkaç önemli ilaçla etkileşimi hakkında ciddi kaygılar
mevcuttur iyi yürütülen kliniksel denemeler, herhangi bir durumu tedavi
için, Ginseng’in etkili olduğunu desteklememektedir. Echinacea üst
solunum sistemi enfeksiyonlarının önlenmesi veya tedavisinde faydalı
olabilmekte, fakat deneme verileri tam olarak yeterli bulunmamaktadır.
Saw Palmetto’un kısa süreli denemelerde benign prostat hiperplazisi’nin
semptomlarını azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir. Kava, anksiyete için
etkin ve kısa süreli bir tedavi sağlamaktadır. Bu bitkisel ilaçların hiç birisi
yan etkilerden kurtulmuş değildir çünkü kanıtlar tamamlanmamış ve riskyarar araştırmaları tam olarak güvenilir değildir, daha çok çalışmaya, daha
güvenilir sonuçlara ihtiyaç duyulmaktadır87.
Aynı yıl bir araştırmada Kava ve/veya Valerian’ın laboratuar
koşulları altında, sağlıklı gönüllülerde psikolojik stresin etkilerini değiştirip
değiştiremeyeceği araştırılmıştır. Çalışmaya 54 kişi dahil edilmiştir.
Gönüllülerle birer hafta arayla iki kere mülakat yapılmıştır, bu mülakatlarda
standardize renk/kelime stres testi uygulanmıştır. Kan basıncı (KB), kalp
hızı (KH) ve baskının tüm psikolojik etkileri hem dinlenme sırasında hem
de mental stres testi sırasında değerlendirilmiştir.
1.seansın sonunda (zaman 1= T1) katılımcılardan 36 kişiye 1
hafta süreyle standart dozda Kava (n=18) veya Valerian (n=18) verilmiş,
geriye kalan grup kontrol gurubu olarak tutulmuştur. Stres testi sırasında
görülen
KB
ve
KH
değişimleri,
istirahat
halindeki
oranlar
ile
karşılaştırılmıştır.
2.seansta (zaman 2= T2) hem Kava hem de Valerian
kullanan kişilerde sistolik KB cevabı anlamlı düzeyde azalmış, ancak
diyastolik KB değerlerinde anlamlı bir değişiklik bulunmamıştır. T1 ile T2
arasında KH açısından sadece valerian grubunda bir azalma bulunmuş,
Kava
grubunda
KH
bu
iki
değerlendirme
noktasında
değişiklik
göstermemiştir.
131
Kava veya Valerian alan katılımcılar T2 değerlendirmesinde
T1’e göre daha az baskı hissettiklerini ifade etmişlerdir. Kontrol grubunda
ise T2 ile T1 değerlendirmelerinde KB, KH veya subjektif yakınmalar
açısından herhangi bir fark gözlenmemiştir. Performans açısından her iki
değerlendirme zamanında da gruplar arasında herhangi bir fark
bulunmamıştır. Bu sonuçlara göre Kava ve Valerian stres altındaki
kişilerde
fizyolojik
reaktiviteyi
azaltarak
sağlık
için
faydalı
olabilmektedir44,88.
Valerian/Melissa
edilebilirliği,
çok
merkezli
kombinasyonlarının
bir
araştırmada,
12
etkinlik
ve
tolere
yaşından
küçük
huzursuzluğu, kekelemesi, yemeyi reddetmesi, anoreksia nevrosa ve
bulimia nevrosalı çocuklarda çalışılmıştır. Hastaların her biri araştırıcılar
tarafından tek tek doze edilmiştir. Total olarak 918 çocuk bu deneye
alınmıştır. Bütün semptomlarda, ebebeynlere ve araştırıcılara göre belirgin
ve inandırıcı bir azalma olmuştur. Ana semptom uykusuzluk ve
huzursuzluk bir sınıflama altında toplanmış, belirgin ortadan yumuşak ve
hiç semptom olmamasına kadar tüm semptomlar izlenmiştir. Uykusuzluk
yaşayan hastaların % 80.9’unda, huzursuzluk olanların da % 70.4’ünde
belirgin iyileşme gözlenmiştir. Diğer sayılan semptomlarda total iyileşme
ortalama % 37.8 olmuştur. Hem araştırıcılar hem de ebebeynler etkinlik
için çok iyi veya iyi değerlendirmesini % 60.5 ve % 67.7 sırasıyla
bildirilmiştir. Euvegal fort’un tolere edilebilirliği iyi olarak değerlendirilmiş,
hastaların % 96.7’sinde çok iyi ya da iyi olarak değerlendirilmiştir. İlaçla
ilgili
advers
etkilerin
oluşumu
hakkında
herhangi
bir
inceleme
yapılmamıştır. Sonuç olarak Euvegal fort huzursuzluk ve uykusuzluk
sorunu olan çocukların tedavisinde etkindir ve çok iyi tolere edilmiştir.
Fito-farmasötikal ürünler patolojik uykusuzluk ve sinirsel
uykusuzluk tedavisinde önemli rol oynar, pek çok klinik çalışmada uyku
bozukluğundaki pozitif etkisi gösterilmiştir.
132
Ayrıca
dikkat
eksikliğine
bağlı
hiperaktivite
bozukluğu
(ADHD; Attention Deficit Hyperactivity Disorder) ve uykusuzluk problemi
olan çocuklarda alternatif terapi olarak genel ilgi artmıştır. Psychosocial
Paediatrics Committee (2002) tarafından çocuklara terapide kullanımı
kabul görmüştür. Valerian ve Lemon balm kombine kullanımı etkinliği ve
yan etki insidansının düşüklüğü nedeniyle dikkate alınmıştır ancak bu
konuda fazla çalışma bulunmamaktadır. Dolayısıyla 12 yaş altı çocuklarda
kullanımı gözden geçirilmelidir89.
Yine Euvegal fort (yüksek doz Valerian ve Melissa
ekstrelerinin kombinasyonu) şeker kaplı tabletle yapılan bir başka klinik
çalışmada alkol alımıyla birlikte veya alınmadan psikomotor ve mental
performans üzerindeki etkileri randomize, plasebo kontrollü, çift-kör bir
çalışmada araştırılmıştır. Gönüllü 54 katılımcı, 3 hafta süreyle bitki kökenli
preparatın tabletlerinden 2 adet veya günde 2 kez plasebo almıştır.
Çalışmanın başlangıcında ve 2 ve 3 hafta sonra trafik güvenilirliklerinin
belirlenmesi için, katılımcılara psikometrik testler uygulanmıştır. Üçüncü
test seansında, katılımcılara ek olarak standart miktarda etil alkol
verilmiştir. Euvegal ve plasebo grupları arasında, alkol tüketimiyle birlikte
olsun ya da olmasın, performansta bir farklılık bulunmamıştır. Buna
dayanarak, Euvegal fort şeker kaplı tabletlerin alınmasının araç ya da
makine kullanımı üzerinde olumsuz bir etkisi bulunmadığı sonucuna
varılmıştır. Test edilen madde, alkolle birlikte aynı anda alındığında,
alkolün etkisini artırmaktadır90.
Kombinasyonlara
ait
yurtdışında
pek
çok
preparat
bulunmaktadır. Türkiye’de ise bir Valerian/Melissa kombinasyonu olarak
bulunan ürün Nervikan (Abdi İbrahim) dır.
133
Resim 12:
Piyasada bulunan bazı kombinasyon preparatları
NERVİKAN (Abdi İbrahim)
160 mg Valerian ekstresi
80 mg Melissa ekstresi içeren 30 drj. lik formlar halinde
piyasadadır.
Önerilen kullanım; Huzursuzluk, anksiyete, adet ve menopoz
dönemi
ruhsal
sıkıntı
ve
gerginlikleri
ve
uyku
düzensizliklerinin
giderilmesidir.
Kullanım Dozu; Huzursuzluk vb. durumlarda sabah akşam
2’şer draje, uyku düzensizliklerinde ise yatmadan yarım saat önce 2 draje
şeklindedir.
134
3.
GEREÇ VE YÖNTEM
3.1.
Anksiyetenin Değerlendirilmesinde Kullanılan Bazı
Deneysel Hayvan Modelleri
1936
anksiyeteyi
yılından
gösteren
günümüze
davranış
kadar
parametreleri
deney
hayvanlarında
incelenmiş
ve
bu
davranışların ölçümü için çeşitli testler geliştirilmiştir. Bu testler yapılırken
insandaki anksiyetenin hayvanlardaki ile aynı oluşum mekanizmasına
sahip olduğu düşüncesi temel alınmaktadır. Bu testler iki ana grupta
incelenmektedir. Birincisi: Stres oluşturan fakat ağrı ya da rahatsızlık
vermeyen bir uyarana karşılık (aşırı aydınlıkta gerçekleştirilen bir teste
maruz kalma) hayvanların verdikleri uçma, savunma, vb. koşulsuz
cevapların değerlendirilmesi, ikincisi ise hayvanların stresli çoğunlukla da
ağrılı bir uyarana karşılık (ayağından elektrik şokuna maruz kalmak gibi)
verdiği koşullu cevapların değerlendirilmesidir. Normal anksiyetenin
değerlendirilmesinde kullanılan testlerin çoğu koşulsuz cevabın ölçüldüğü
test
yöntemlerine
dayanmaktadır.
Patolojik
anksiyetenin
değerlendirilmesinde ise koşullu cevabın ölçüldüğü test yöntemleri tercih
edilmektedir91.
3.1.1.
Anksiyete İle İlişkili Davranışsal Boyutlar
3.1.1.1.
Korunmamış Bölgeden Sakınma:
Fare ya da sıçan yeni bir bölgeye girdiklerinde eğer alan
korumasız bir bölgeyse kaçma eğilimi gösterirler. Alan araştırmasına da
genelde duvar kenarlarını takip ederek başlarlar, açık alana çıkmaktan
kaçınırlar. Bölgenin parlak ışıkla da aydınlatılması yine hayvanın karanlık
alanlara kaçışıyla sonuçlanır. Korunmamış alandan kaçış için diğer bir
etken de bölgenin yükseltilmesidir. Korunma davranışı hayvanın görme
kapasitesi, lokomotor aktivitesi vb. etkilidir. Kaçınma davranışının
benzodiazepinler gibi anksiyolitiklere duyarlı olduğu gösterilmiştir91.
135
3.1.1.2.
Risk Ölçümü:
Fare /sıçan türleri tehdit eden bir uyarıyla karşılaştıklarında
özgün davranışlar sergilerler. Risk ölçüm davranışı, aktif savunma yöntemi
olarak düşünülmektedir91.
3.1.1.3.
Araştırma:
Araştırma davranışı, fare/sıçanların bir yeniliği, bilinmeyen
bölgeyi ya da objeyi araştırma ve potansiyel tehlikeden sakınma ve
davranışları arasında çatışma ile değerlendirilmektedir. Bu davranış, risk
ölçüm davranışı yürüme, iki ayağı üzerine kalkma, tırmanma, koklama ve
objeyi elleme davranışları olarak özetlenebilir. Araştırma davranışının
inhibisyonu, anksiyolitiklerle geri döndürülebilir91
3.1.1.4.
Yiyecek ve su alımının inhibisyonu
Yeni bir çevreye bırakıldıklarında fare/sıçanlar bilmedikleri
yemeği yemeye isteksizdirler. Bu yiyecek alma inhibisyonu anksiyolitiklerle
ortadan kaldırılır. Su alımının inhibisyonu daha çok koşullu cevap ile ilgili
testlerde uygulanmaktadır. Bu testlere en iyi örnek Vogel Çatışma Testi
‘dir. Su kısıtlaması sonrası, anksiyolitikler şoklu su içmelerin sayısında
artışa yol açmaktadır91.
3.1.1.5.
Öğrenme (kavrama):
Anksiyete ilişkili davranış ve öğrenme süreci temel olarak
birbirini etkilemektedir. Öğrenme işlev bozukluğu, patolojik anksiyetenin
primer özelliği olarak bildirilmiştir. Anksiyete ve öğrenmenin birlikte
değerlendirilmesini sağlayan birçok model geliştirilmiştir. Bunlara örnek
olarak yükseltilmiş labirent ile öğrenmenin değerlendirilmesi, fare/sıçanın
açık kollara geçiş zamanının not edilmesi ile gerçekleştirilmektedir.
Öğrenmede
pasif
kaçınma
davranışı,
aydınlık
karanlık
testi
ile
değerlendirilmektedir. İlk gün fare/sıçan aydınlık bölüme konur, karanlık
136
bölmeye geçiş zamanı hesaplanır. Takip eden 9 günde yapılan
deneylerdeki karanlık bölmeye geçiş zamanları karşılaştırılır. Aktif
kaçınma davranışının araştırılması ise Geller-Seifter testi ile yapılmaktadır.
Fare/sıçanlar ilk günlerde, rahatsız edici koşullu uyaranlara uygun cevap
vererek koşulsuz uyaranı kontrol etmeyi öğrenirler91.
3.1.2.
Koşulsuz Anksiyeteyle İlgili Testler
3.1.2.1.
Açık alan testi
İlk kez 1936 yılında Hall tarafından tanımlanan test lokomotor
aktivitenin değerlendirilmesi ile dolaylı olarak da normal anksiyetenin
ölçümünde kullanılmaktadır. Yöntem, genellikle bir fare/sıçan ve kaçması
duvarlarla önlenmiş bilinmeyen bir çevreden oluşmaktadır. Dairesel (1.2m
çaplı) parlak ışıklı bir bölge ile etrafında duvarlar (0.45m) bulunan
düzenekle gerçekleştirilmiştir. Sıçanlar duvara yakın konulmuş ve günün
değişik zamanlarında 2 dakika gözlemlenmiştir. Anksiyeteli hayvanlar
santral
bölüme
daha
az
girmişler
ve
daha
fazla
defekasyon
yapmışlardır91,92.
Açık alan testinde, farklı alan şekilleri uygulanmaktadır.
Işıklandırma loş ışıktan aydınlığa, duvar dibinden veya yukarıdan,
beyazdan kırmızı ışığa değişik biçimlerde düzenlenebilmektedir. Alanda
bazı objelerin varlığı (platform, kolon, tünel) yer alabilir. Deneyin başında
hayvan duvara yakın ya da merkeze yerleştirilebilir. Kayıt süresi 2-20
dakika arasında değişmekle beraber genelde 5 dakikadır. Serbest
araştırma testinde, açık alan hayvanın kafesi ile bağlantılıdır, bu sayede
hayvanın yeni çevreye serbest olarak ulaşımına izin verilmektedir.
Tabanda işaretli çizgilerin geçiş sayısı (horizontal lokomosyon), vertikal
aktivite
(ayağa
kalkışların
sayılması),
süslenme
(grooming)
değerlendirilmektedir.
137
Santral
bölümde
zaman
geçirmede
veya
santral/total
lokomosyon süresinde artma, santral bölüme geçiş latansında azalma,
vertikal aktivitede (ayağa kalkışlarının sayılması) artma, anksiyolitik etkiyi
göstermektedir. Bu sayılan değerlerin azalması ise anksiyete işaretidir.
Anksiyete, açık alanda hayvanın sosyal grubundan ayrılması,
agorafobi, su ve yiyecek kısıtlaması (24-48 saat) ile tetiklenebilmektedir.
Açık alanda efektif ya da potansiyel anksiyolitik etkili ilaçlar, uyarıcı etkili
ilaçlar, sedatifler, epileptik ilaçlar incelenmiştir91.
GABA
üzerine
etkili
ilaçlar:
Klasik
benzodiazepinler
anksiyetenin klinik tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. GABAA
reseptörü üzerinde 6 farklı bölge bulunmaktadır. Bunlar; benzodiazepin
reseptörleri, barbitüratlar için bağlanma bölgeleri, nörosteroitler için
bağlanma
bölgesi,
konvülsan
ilaçlar,
pikrotoksin
ve
t-
bütilbisiklofosforothionat için bağlanma bölgesi, flurosemid ve loreklezol
bağlanma bölgeleridir. Benzodiazepin ve barbitürat reseptör agonistleri
açık alan testinde anksiyolitik etki gösterirken, GABAA ‘ya bağlanan diğer
agonistlerde bu etki gözlenmemiştir. Selektif serotonin gerialım inhibitörleri
ile yapılan açık alan testi çalışmalarında anksiyolitik etki gözlenmemiştir.
Bu ilaçlar ve trisiklik antidepresanlar panik atak, sosyal fobi, posttravmatik
stres bozuklukları ve obsesif kompulsif bozuklukta fayda sağlamaktadır.
Böylece açık alan testinin patolojik anksiyetede bir model olamıyacağı
sonucuna varılmıştır91,92.
Açık alan testinin, stresli veya tehdit uyandıran bir durumla
karşı karşıya kalındığı zaman oluşan normal anksiyete durumunda iyi bir
model olabileceği sonucuna varılmıştır.
138
3.1.2.2.
Yükseltilmiş labirent testi:
Koşulsuz anksiyete için belki de en çok kullanılan bu test ilk
kez File ve arkadaşları tarafından 1985 yılında uygulanmıştır. Yükseltilmiş
labirent testi, yerden belli yükseklikte artı, T harfi ve O harfi şekillerinde
olabilen bir anksiyete ölçüm yöntemidir.
Artı labirent 2 açık, 2 kapalı ve bunların birleştiği merkez
bölgeden oluşmaktadır. Farede düzenekte kol boyutları genellikle 30×5 cm
(boy×en),yerden yükseklik 38.5 cm dir. Kapalı kolların 3 kenarı, farede 15,
sıçanda 40 cm yüksekliğinde kapatılmıştır. T labirentte ise 2 açık,1 kapalı
koldan oluşmaktadır. Hayvanlar genelde yükseltilmiş labirentin merkezine
bırakılır. Deneye 5 dakikalık alıştırma periyodundan sonra başlanır. Fare
ve sıçanlar doğuştan açıklık ve yükseklikten korkarlar, dolayısıyla açık
kolda olmak onlara ürkütücü bir deneyim yaşatır. Eğer hayvan tekrarlayan
deneylerde sürekli kapalı kolun içine bırakılacak olursa, inhibitör kaçınma
cevabını
öğrenecektir. Diğer taraftan hayvan açık kolun sonuna
yerleştirilecek olursa kapalı kola doğru gider ki bu bir kaçınma cevabıdır.
Kapalı kolda kalarak açık kola girmeme (inhibitör kaçınma) öğrenilmiş
korkuyu gösterirken, açık koldan kaçma eğilimi doğuştan gelen korkudan
kaynaklanmaktadır.
Yükseltilmiş
gösterirken,
labirentte
barbitüratlar,
anksiyolitik
etki
benzodiazepinler selektif olarak açık koldan kaçınmayı
azaltmışlar, antidepresanlar ise anksiyolitik özellik göstermemişlerdir. 5-HT
üzerinden etki eden ilaçlar yükseltilmiş artı labirentte çelişkili sonuçlar
vermektedir. Selektif 5-HT 1A reseptör agonistlerinin (buspiron, 8-OHDPAT) bu testte anksiyolitik etki gösterdiği bildirilmiştir91,92.
139
3.1.2.3.
Aydınlık- karanlık testi
Fare/sıçanların parlak ışıkla aydınlatılmış yeni bir çevreyi
araştırmak, hem de bu bölgeden kaçınmak üzere duyduğu anksiyeteyi
ölçmede kullanılan bir testtir91.
Test düzeneği, aydınlık ve karanlık bölgeler olmak üzere iki
kompartmandan oluşmaktadır. İlk Crowley ve Goodwin (1980) tarafından
tasarlamakla birlikte günümüzde de birçok modifiye modeli bulunmaktadır.
Güvenilir bölge karanlık bölüm, sakınılan bölge ise aydınlatılmış bölümdür.
Deney hayvanı karanlık bölmeye yerleştirilerek aydınlık bölmeye ilk geçiş
zamanı, aydınlık bölmede kalma zamanı, aydınlık ve karanlık bölmelere
geçiş sayıları 5 dakikalık periyotta gözlemlenmektedir91.
Anksiyolitiklerin kullanıldığı aydınlık karanlık testinin ilk
tanımlanmasında
2
bölge
arasındaki
geçişler
fotosellerle
tayin
edilmektedir. Hayvanların bu bölgelerdeki lokomotor ve yukarı kaldırma
hareketleri video ile kaydedilmektedir. Daha sonra lokomosyon, yukarı
kaldırma, karanlık ve aydınlık bölgeler arasındaki geçişleri otomatik olarak
hesaplama yöntemleri geliştirilmiştir91.
Benzodiazepinler ile bu testte anksiyolitik olarak güvenli
sonuçlar elde edilmiştir. Bununla birlikte yüksek dozları, sedasyona neden
olarak geçişlerde önemli azalmalara neden olmuşlardır.
5-HT üzerinden etki eden ilaçların bu testte anksiyolitik ya da
anksiyojenik olarak etkisi saptanmamıştır. 5-HT2 agonistleri karanlık
bölgede hareketleri anlamlı düzeyde azaltmakta ve aydınlıktan karanlığa
geçiş latanslarını azaltmaktadır.
Antidepresanların
akut
uygulamasında,
aydınlık/karanlık
testinde SSRI (selektif serotonin geri alım inhibitörleri) ile anksiyojenik etki
gözlenmektedir.
140
Antipsikotiklerin akut uygulamasında, siyamemazin karanlık
bölgeye geçiş yüzdesini azaltmıştır. Klozapin ise karanlık bölgede geçirilen
zaman yüzdesini azaltmıştır91.
Sonuç olarak bu test anksiyojenik ve anksiyolitik ilaçların
aktivitelerini değerlendirmede yararlı bir test olabilir. Çabuk ve kolay
uygulanabilmektedir. Koşullu testlerden daha duyarlı olduğu bilinmektedir.
3.1.3.
Koşullu Anksiyete İle İlgili Testler
3.1.3.1.
Geller-Seifter Çatışma Testi
1960 yılında Geller-Seifter tarafından tanımlanmış olan bu
yöntem
çatışma
davranışları
ve
anksiyolitik
ilaçların
etkilerinin
araştırılmasında yaygın olarak kullanılmaktadır. Test iki dönemden
meydana gelir91,92.
Cezasız ödüllendirme dönemi: Aç ve susuz hayvan pedala
bastığında yiyecek ödülü alır. Hayvan pedala kaç kez bastığı kaydedilir.
Sonra cezalı ödüllendirme dönemine geçilir. Bu döneme geçişte ses ve
ışık uyaranı verilir.
Cezalı ödüllendirme dönemi: Bu dönemde her pedala basışta
ödüllendirme yapılır. Ancak aynı anda hayvanın ayağına elektroşok
uygulanarak cezalandırma da yapılır.
Hayvanın pedala kaç kez bastığı kaydedilir. Cezasız
ödüllendirme döneminde pedala basma cevabı yüksek iken cezalı
ödüllendirme döneminde pedala basış sayısı düşer.
Geller-Seifter testinde anksiyolitik ilaçlar kullanıldığında
cezalı ödüllendirme döneminde basış sayısında meydana gelen azalma
kısmen
veya
tamamen
düzelmektedir.
Anksiyolitiklerin
tekrarlanan
uygulamalarında tolerans gelişip gelişmediği modifiye Geller-Seifter testi
141
ile saptanabilir. Benzodiazepinlerin anksiyolitik etkilerine tolerans geliştiği
bu testle gösterilmiştir91.
3.1.3.2.
Vogel Çatışma Testi
1971 yılında Vogel ve arkadaşları tarafından geliştirilmiş olan
diğer bir çatışma testidir. Geller-Seifter testinin uygulamasının çok uzun
sürmesi, her gün deneme yapmak ve tekrarlayan ölçümlerinin gerekliliği
gibi dezavantajların ortadan kaldırılabilmesi amacıyla geliştirilmiştir. İlk
uygulamada 48 saat susuz bırakılan hayvanlar 3 dakikalık teste tabii
tutulmuşlardır. Sıçanlar şişeden su içme esnasında her 20 yalamadan
sonra şişenin ağzına elektrik şoku verilmiştir. Anksiyolitikler şoklu su
içmelerin
sayısında
artışa
yol
açmışlardır.
Benzodiazepinler,
benzodiazepin agonistlerinin (diazepam, midazolam, klordiazepoksit,
flurazepam gibi) amigdalaya (limbik halkanın altında, beyin sapının
üzerinde bulunan ve birbirleri ile bağlantılı yapılardan oluşan badem
şeklinde bir kütle olup, duyguların uzmanıdır) doğrudan uygulanması ile
Vogel testinde anksiyolitik etkiler oluşturulmuştur91,92.
3.1.3.3.
Ürkme cevabı
Koşullu korku cevabı olarak da isimlendirilmektedir. İlk kez
Brown tarafından tanımlanmıştır. Koşullu uyaran olarak bir ses uyaranı
verilmektedir. Koşullu uyarandan önce sakınma oluşturan koşulsuz bir ses
uyaranı verilmektedir.
derecesini
Sesten ürkme cevabı,
göstermektedir.
Anksiyolitik
koşullu
ilaçlar
anksiyetenin
ürkme
cevabını
azaltmaktadır91.
142
4.
BULGULAR
4.1.
Passiflora incarnata’ nın Kimyasal Bileşenleri Ve
Deneysel Çalışmaların Bulguları
Yapılan çeşitli araştırmalar Passiflora türlerinin birleşiminde
alkaloit, flavonoit, triterpenik yapısında saponozit ve siyanogenetik
heterozit bulunduğunu, ayrıca meyveli türlerin de meyveye lezzet ve koku
veren maddeler taşıdığını göstermiştir. Yine bu bileşikler bitkinin değişik
kısımlarında ve değişik oranlarda belirlenmiştir. Örneğin; P.incarnata’da en
çok flavonoit yapraklarda belirlenirken, izoviteksin gibi bir bileşenin en
yoğun olduğu dönem çiçeklenme dönemi olarak tesbit edilmiştir15,18,19.
Etki mekanizmasını araştırmak üzere pek çok reseptör
bağlanma
çalışmaları
konsantrasyonda
kuru
yapılmış,
ekstresi
bu
araştırmalardan
birinde
belli
benzodiazepin-dopamin-histamin
reseptörleri ile etkileşim göstermezken GABAA reseptörlerine bağlanışı
bitkinin etanollü ekstreleri ile (1 µ/ml) konsantrasyonda açıkça inhibe
edilmiştir14.
Çarkıfelek
çiçeğinin
deney
hayvanlarında
sedatif
ve
anksiyolitik etkinliğini araştırmak üzere yapılan çalışmalardan birinde
çiçekten izole edilen maltol, farelerde motor aktiviteyi önlemiş ve
hekzobarbital nedenli uyuma zamanını 300 ve 500 mg/kg vücut ağırlığı
dozunun ağız yoluyla verilmesinin ardından doza bağımlı yönde
uzatmıştır. Benzer bir başka araştırmada % 2.6 flavonoit içeren çarkıfelek
çiçeğinin kuru ekstresinin ağız yolu ile verilmesinin ardından hekzobarbital
nedenli uyuma zamanı uzaması ile önemli bir anksiyolitik etki gözlenmiştir,
buna karşın hareket ettirici işlev etkilenmemiştir12.
Benzer pekçok çalışmada ise pentobarbital nedenli uyuma
zamanı üzerindeki etkisi kullanılarak çalışılmıştır. Bu çalışmalardan birinde
farelere 160 mg/kg vücut ağırlığı dozdaki intraperitonal verilimde, sulu
143
etanollü ekstresi pentobarbital nedenli uyuma zamanını önemli ölçüde
uzatmış, 50-400 mg/kg vücut ağırlığı dozunda doza bağımlı yönde hareket
ettirici işlevi azaltmıştır. Çarkıfelek çiçeği ekstresinin barbiturat nedenli
uyuma zamanı üzerindeki etkilerini değerlendirmek için ekstre sodyum
pentobarbitalin deri altı enjeksiyonundan 10 dakika önce verilmiştir (100
mg/kg vücut ağırlığı). Ortalama uyku zamanının % 40 olarak farklı
uzaması kontrol grubu ile karşılaştırılarak gözlenmiştir. Gastrik tüp ile
amfetamin sülfatın enjeksiyonundan bir saat önce verildiği zaman
çarkıfelek çiçeği ekstresi hipermobilitide önemli bir azalmaya neden
olmuştur12.
Çarkıfelek çiçeğinin sıvı ekstresi intraperitonal olarak erkek
Swiss farelerine verilmiş ve 25, 50 ve 100 mg/kg vücut ağırlığındaki
dozlarda sakinleştirici etki göstermiştir. Hareket ettirici işlevde doza
bağımlı azalma gözlenmiş ve 20, 40, 80 ve 120 dakika sonra
değerlendirilen
motor
koordinasyonu
önemli
derecede
azalmıştır.
Pentobarbital uyuma zamanı doza bağımlı olarak 50 ve 100 mg/kg
dozunda önemli derecede uzamıştır20.
% 2 flavonoit içeren çarkıfelek çiçeğinin sulu etanollü kuru
ekstresinin sakinleştirici etkisi Swiss albino farelerinde ölçülmüş, 60, 125
ve 250 mg/kg vücut ağırlığı dozunda intraperitonal verilmenin ardından
hareket ettirici işlevde doza bağımlı azalma sağlanırken ekstrenin ağız
yoluyla verilmesi, işlevde daha az azalmaya neden olmuştur21.
Passiflora'nın bir başka türü olan Passiflora coerulea'da
bulunan bir monoflavonoid olan krisinin farmakolojilk etkilerinin araştırıldığı
bir çalışmada 1 mg/kg dozdaki krisin, farelerce artan labirent aparatının
açık kollarına girişleri ve açık kollarda geçirilen zamanı arttırarak önemli bir
anksiyolitik etkiye neden olmuştur. Bir başka tür olan Passiflora edulis'in
sıvı ekstresi, farelerde ve gönüllü sağlıklı insanlarda özel olmayan CNS
(Central Nervous System-Merkezi Sinir Sistemi) antidepresan etkileri
144
kaydedilmiştir. Passiflora edulis'in CNS depresyon önleyici etkileri üzerine
yapılan bir başka araştırmada, bitkinin sıvı ekstresinin barbital ve morfin
nedenli
uyuma
zamanını
arttırdığı
kaydedilmiştir.
amfetamin nedenli uyarıcı etkileri de önlemiştir
Aynı
zamanda
22.
Çarkıfelek çiçeği'nin sulu ekstresi, 400 ve 800 mg/kg
dozunda
hareket
ettirici
işlevi
azaltarak
farelerde
yatıştırıcı
etki
göstermiştir. Sulu etanollü ekstre, yatıştırıcı etki göstermemiş, bunun
yerine, 400 mg/kg dozda farelerde anksiyolitik etki ile hareket ettirici işlevi
arttırmıştır. Karşılaştırmalı bir çalışma sırasında, sadece P.incarnata
metanol ekstresi farelerde 125 mg/kg doz önemli derecede anksiyolitik etki
göstermiştir. P. incarnata'nın sadece metanollü ekstresnin farelerde önemli
anksiyolitik etki gösterdiği (100 mg/kg) tesbit edilirken, petrol eteri,
kloroform ve sulu ekstreleri, bu neticeyi vermemiştir. P.incarnata'nın kök
ekstrelerinin hiç birinin kontrole (basit şurup) ve diazepamın standart
anksiyolitik dozuna (2 mg/kg) göre önemli anksiyolitik etki göstermediği
gözlenmiştir. Yaprakların, gövdelerin, çiçeklerin ve tüm bitkinin metanollü
ekstresi, sırasıyla 100, 125, 200, ve 300 mg/kg dozda anksiyolitik etki
göstermiştir.
Ayrıca
P.incarnata’nın
bileşenlerin
maksimum
sadece
konsantrasyona
yapraklarının
sahip
bio-aktif
olduğu
tesbit
edilmiştir14,15,22.
4.2.
Valeriana officinalis’in Kimyasal Bileşenleri Ve Deneysel
Çalışmaların Bulguları
Valeriana
officinalis
bitkisi
üzerine
yapılan
pek
çok
araştırmada yine bitki kökünün kimyasal bileşiminin alt cinslere, türe,
bitkinin yaşına, büyüme koşullarına ve ekstresiın tipine bağlı olarak büyük
ölçüde değiştiği gözlemlenmiştir. Bitkinin 150’den fazla bioaktif bileşeni
olduğu bilinmekte olup bunlar şu şekilde sıralanabilir;
Valerenik asitler (valerenik asit, hidroksivalerenik asit,
valerenal), aktinidin (piridin türevi), serbest aminoasitler (GABA, tirozin,
145
arginin, glutamin vb.), valepotriyatlar;
asevaltrat, dihidrovaltrat),
(valtrat (% 0.5-1), izovaltrat,
monoterpenler; (bornil esterleri, kamfen,
pinenler), seskiterpenler (valerenal, valeranon)
olup bunlar daha çok
uçucu yağ (% 0.2-2.8) içeriğinde bulunurlar. Ayrıca başlıca degradasyon
ürünleri baldrinal, homobaldrinal ve valtroksaldır. Bu bileşikler kök
preparatlarında gözlemlenmemiştir.
Valeriana officinalis’te bulunan valepotriat’lar hekzobarbital
benzeri anesteziyi artırır, agresifliği önler, pentilentetrazol ve striknine
karşı antikonvulsan etkisi vardır ve tiyopental uyku zamanını artırır,
hareketliliği azaltır ve doza bağlı yatıştırıcı etkileri vardır. Ayrıca
valepotriat’ların karışımının sıçanlardaki benzodiazepin geri çekme
semptomlarını azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir. Bu da Valerian
ekstresinin benzodiazepinlerin bazı terapötik özelliklerine sahip olduğu
gösterir. Seskiterpenler hareketi azaltır ve farenin pentobarbital ve
hekzobarbital uyku zamanını artırır. Bazı seskiterpen’ler özellikle valerenik
asit, serotonin ve noradrenalin seviyelerini etkiler. Valerenik asit Valerian
ekstresi preparatlarının depresif etkisinde ve sakinleştirici etkilerinde
önemli rol oynar. Bu da valerenik asidin, merkezi sinir depresanı
özelliğinin olduğunu göstermektedir63.
Valeriana officinalis üzerine yapılan pek çok klinik çalışma
buna karşın daha sınırlı sayıda in vivo ve in vitro deneysel çalışma
mevcuttur. Yapılan çalışmalardan birinde intraperitonal olarak verilen
Valerian kök ekstresi fareler üzerinde yapılan deneylerde spontan
motiliteyi inhibe etmiştir. Bir başka çalışmada ise peroral olarak uygulanan
homobaldrinal (isovaltrat’ın metabilazasyon ürünü) farelerde spontan
motilitenin inhibisyonu sayesinde yüksek yatıştırıcı bir etki sergilemiştir.
Benzer bir başka in vivo çalışmada Valerian kökünün uçucu yağı ve ondan
izole edilmiş olan bileşikler (valerenik asit, valerenal, valeranon),
intraperitonal enjekte edilmiş, enjeksiyonu takip eden ilk beş saatlik zaman
dilimi boyunca, valeranon önemli bir şekilde farelerde spontan motilitenin
146
doza bağlı redüksiyonuna neden olmuştur. Farelere karın zarından enjekte
edilen valerenik asit spesifik olmayan merkezi sinir depresanı etkisine
sahip olmuştur ve uzun süreli pentobarbital-etkili uyku süresine yol
açmıştır29.
Japon Valerian köklerinin kullanıldığı bir araştırmada bitkinin,
psikotropik etkileri diazepam ve imipramininkilerle karşılaştırılmıştır. Hem
Valerian kökünün ( 11.2 8/18) % 30 EtOH) ekstresi hem de diazepam (3
mg/kg) farelerde hekzobarbital sebepli uykuyu uzatmıştır. Açık alan
testinde, kendiliğinden gezinme ve ayağa kalkma hareketleri Valerian
ekstresi ile düşürülmüştür40.
Yapılan in vitro bir araştırma sıçan beyni içerisinde yer alan
ve sakinleştirmeye aracılık eden adenozin reseptörleri ile sulu etanollü
Valerian kök ekstresinin etkileşimine işaret etmiştir. % 1.38’lik valtrat
içeren bu ekstre etkin bulunurken, valepotriatlardan yoksun sulu ekstre,
benzer koşullar altında, sadece zayıf bir etki göstermiştir. Benzer bir başka
araştırmada ise sulu etanollü ekstresinin lipofilik kısmı aynı zamanda
barbiturat reseptörü için bir eğilim gösterirken, mitokondri benzodiazepin
reseptörleri için daha az eğilim göstermektedir29.
Yapılan klinik çalışmalardan birinde kötü uyku uyuyanların
% 44’ü bir ürünü 400 mg Valerian’la birlikte aldıktan sonra mükemmel
uyku uyuduklarını söylemişlerdir. % 89’u uykularının geliştiğini söylemiştir.
Benzer bir başka çalışmadaysa Valerian bir uyku hapı olarak
Halcion ile
kıyaslanmıştır.
Valerian’ın kombinasyonu ürünü
(160 mg
Valerian ve 80 mg limon özü) Halcion’u (0.125 mg triazolam), yaşları otuz
ila elli arasında olan yirmi insan üzerinde karşılaştırmıştır. Dokuz gecelik
bir süreçte, Valerian, Halcion’la aynı seviyede uyku hızı ve kalitesi
göstermiş, en çok kötü uyku uyuyanlarda etkin olmuştur. Valerian
alanlardan farklı olarak Halcion kullananlar ertesi gün konsantrasyon
147
kaybından
ve
uyuyakalmalardan
şikayetçi
olurlarken
Valerian
kullananlarda bu etki gözlenmemiştir44.
Çok sayıda hastanın katıldığı ve yaş ortalamasının 50 +/- 18
olduğu bir klinik çalışmada
Baldrian-Dispert'in uykuya dalma güçlüğü,
gece boyunca uykunun sürdürülmesi, iç huzursuzluk gibi şikayetler
üzerine olan etkinliği hiç şüphe kalmayacak şekilde ispatlanmıştır.
Çalışmada en çarpıcı veri şikayetlerdeki düzelme hızının 1.6-1.8 gün
olarak hesaplanmasıdır. Uykuya dalma güçlüğü % 72.1, gece boyunca
uykuyu sürdürememe % 75.5, huzursuzluk % 72.2 ile terapötik etkinlik
"çok iyi" olarak değerlendirilmiştir45.
54 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılmış bir başka çalışmada
laboratuar koşullarında stresin psikolojik ölçülerini belirlemek için yedi ay
boyunca her gün 120 mg Kava (LI150), 600 mg Valerian (LI156) ve
plasebo
karşılaştırılmıştır.
Valerian
ve
Kava,
sistolik
kan
basınç
duyarlılığını kalp tepki oranını ve ifade edilen stresi önemli ölçüde
azaltmıştır46.
Uyku bozukluklarından yakınan 78 hastanın incelendiği bir
başka klinik araştırmada günlük olarak Valerian kök ekstresinin 270 mg’lık
dozu ile ve plasebo ile 14 gün boyunca tedavi edilmişlerdir. Verum grubu
plasebo grubu ile karşılaştırıldığı zaman ve psikometrik ölçümler ve
sübjektif oranlar esas alınarak, verum grubu uyku gecikme süresinde ve
uyku sürecinde önemli ölçüde gelişmeler göstermiştir. Benzer bir başka
araştırmada sübjektif değerlendirme esas alınarak, uyuma zorluğu çeken
27 insan üzerinde yapılan çift kör çalışmada Valerian kök ekstresinin oral
kullanımının ardından uyku kalitesinde kayda değer gelişmeler elde
edilmiştir29.
Sinirsel uyku bozuklukları ve gerginlik şikayeti olan 130
çocuk çalışmaya dahil edilmiş ve günde 300 mg Valerian ekstresi ile 4
hafta süreyle tedavi edilmiştir. Terapötik etkinlik değerlendirmesinde
148
ebebeynler ve doktorların % 94’ü tedaviyi “çok iyi” veya “ iyi” olarak
sınıflandırılmıştır. Sadece % 6 vak’ada herhangi bir değişiklik olmadığı
görülmüştür. Tolerabilite değerlendirmesinde de iyi ve çok iyi olarak
sınıflandırma oranı % 100’dür49.
Kısa süreli (tek doz) ve uzun süreli (14 gün) Valerian
kullanımının hem objektif hem de subjektif uyku parametreleri üzerine
etkisini araştırmak için dikkatlice ve randomize, çift-kör, plasebo kontrollü,
çapraz dizayn edilmiştir. Çalışmaya daha önceden psikofizyolojik insomnia
tanısı almış ortalama olarak 49 yaşında (22-55 yaş) toplam 16 gönüllü (4
erkek, 12 kadın) dahil edilmiştir. Yatmadan 1 saat önce verilen ekstrenin
600 miligramlık tek dozunun ardından herhangi bir etki görülmemiştir.
Bununla birlikte, ekstresi 600 mg’lık doz ile 14 günlük tedavinin ardından
SWS (Slow Wave Sleep- kısa vadeli uyku) gecikmesi polisomnografik
kayıtlar vasıtasıyla ölçülmüş ve plasebo ile karşılaştırıldığında önemli
ölçüde azaldığı görülmüştür. Tek doz Valerian’dan sonra uyku yapısı veya
subjektif uyku değerlendirmelerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Çok
dozlu tedavide ise uyku etkinliğinde hem plasebo hem de Valerian
grubunda anlamlı bir artış tespit edilmiştir. Valerian ve plasebo grupları
karşılaştırıldığında iki grup arasında yavaş dalga uyku açısından anlamlı
fark bulunmuştur29,50.
Entellektüel defisite ve primer uyku bozukluğuna sahip 5
çocuk 8 hafta süreyle çift kör, plasebo kontrollü ve randomize yürütülen bir
araştırmaya alınmış, uykuları monitörize edilmiş, İlaç ve plasebo grubu
kıyaslanmıştır. Valerian tedavisi anlamlı derecede uyku latensini ve gece
uyanık kalma zamanını azaltmıştır. Total uyku zamanı uzamış ve uyku
kalitesi ilerlemiştir. Tedavinin hiperaktiviteye sahip ID’li çocuklarda çok
daha etkili olduğu gözlenmiştir. Bulgular, daha yeni ve replikasyona ihtiyaç
olmasına rağmen bu tür çocuklarda uzun dönemde etkili ve güvenli
olabileceğini göstermektedir. Bunun yanı sıra ileri çalışmalara ihtiyaç
olduğu açıktır56.
149
Uyku
üzerine
yapılmış
bir
başka
rastgele,
çift-kör,
karşılaştırmalı bir çalışma dahilinde organik olmayan insomnia’dan
yakınan 75 hasta uyku saatlerinden yarım saat kadar önce ya Valerian
kökünün 600 mg’lık ekstresi ya da 10 mg’lık oksazepam dozu verilerek
tedavi edilmişlerdir. Her iki grupta da, iki grup arasında herhangi bir
istatistiksel fark olmaksızın, uyku kalitesi göze batacak şekilde artış
göstermiştir29.
4.3.
Melisa officinalis’in Kimyasal Bileşenleri Ve Deneysel
Çalışmaların Bulguları
Yapılan
araştırmalar
Melissa
officinalis
L.
bitkisinin
yapraklarının, uçucu yağ, tanen, flavonoit, toprak üstü kısımlarının ve
köklerin ise triterpenleri taşıdığını belirlemiştir. Uçucu yağın yapısında çok
sayıda monoterpen, seskiterpen ve aromatik maddeler mevcuttur. Tanen
yapısında rosmarinik asit, kafeik asit başta olmak üzere kafeikinik asit,
kriptoklorojenik
asit,
neoklorojenik
asit
bulunmaktadır.
Triterpenik
bileşenlerden pomolik asit, ursolik asit, dieanolik asit sayılabilmektedir.
Başlıca
flavonoitler
arasında
ise
kersetin,
apigenin
ve
kemferol
sayılabilmektedir68.
Melissa officinalis sulu alkollü ekstresinin farelerdeki düşük
dozda sedatif, yüksek dozda periferik analjezik etkisi tesbit edilmiştir.
Farelerde etkinin 1 mg/kg ve 3 mg/kg da sedatif etkisi tesbit edilirken
düşük dozdaki etkinin daha iyi olduğu bulunmuştur. Karyofillen etkiden
sorumlu madde olarak bulunmuştur. Yağın uygulanmasından 30-60 dk
sonra etki ortaya çıkmakta ve 1 saat boyunca etki sürmektedir. İzole edilen
uçucu yağda 1968’de sedatif ve antispazmolitik aktivite belirlenmiştir.
Yapraktan elde edilen uçucu yağ da doza bağımlı aktivite gösterir, total
yağın spazmolitik etkisi herhangi tek bir komponentinkinden yüksek
bulunmuştur. Neral, geranial, sitronellel ya da β karyofillenden daha etkili
bulunmuştur. Yapılan araştırmalar çoğunlukla uçucu yağı üzerindedir71.
150
İntraperitonal olarak farelere uygulanan uçucu yağ, merdiven
testinde etkili olmamış veya pentobarbital indüklü uykuyu uzatmada aktif
olmamıştır. Buna karşın farelere oral olarak uygulandığında, 3.16 mg/kg
ve daha yüksek dozlarda sedatif ve narkotik etkiler göstermiştir. Bir başka
araştırmada farelere intraperitonal olarak uygulanan liyofilize sulu etanollü
(% 30) ekstrenin sedatif etkisi, mutad (2 kompartman) ve mutad olmayan (
merdiven) çevre testleriyle gösterilmiştir. Ekstrenin düşük dozları (3-6
mg/kg), pentobarbitalin intra hipnotik dozu uygulanan farelerde uyumayı
indüklemiş ve pentobarbitale bağlı uykuyu uzatmıştır. Yüksek dozlarda
(400 mg/kg) periferal analjezik etkisi gözlenmiş, fakat merkezi analjezik
etki gözlenmemiştir66.
Melissa uçucu yağı, izole kobay ince bağırsağın alt
yarısında, fare oniki parmak bağırsağı ve ameni kanalında ve tavşanların
aort ve ince bağırsağın üst yarısında test edildiğinde spazmolitik aktivite
göstermiştir. Ayrıca kobay soluk borusu kası ve elektrikle uyarılmış ince
bağırsağın
alt
yarısında
miyenterik
sinir
ağı
uzunlamasına
kas
preparasyonu üzerinde gevşetici etkileri belirlenmiştir. Ancak, Melissa
yaprağının 2,5 ml ve 10 ml/litre konsantrasyonlarındaki sulu etanollü
ekstresi (1 kısım bitkiye 3.5 kısım etanol % 30 m/m), kobay ince bağırsağı
alt yarısının asetilkolin ve histamin indüklenmiş kasılmalarında herhangi
bir antispasmodik aktivite göstermemiştir66.
Melissa
officinalis
uçucu
yağıyla
aromaterapinin
ciddi
demansı bulunan hastalarda etkisini araştırmada yeterli plasebo kontrollü
çalışma yoktur. Yapılan bir çalışmada 72 ciddi demansı bulunan hasta
randomize olarak seçilmiş, 36’sı uçucu yağ, 36’sı da plasebo kullanarak
çalışmaya alınmıştır. Hastaların klinik olarak önemli ajitasyonları ve yaşam
kalitelerine(sosyal hayata katılım) 2 grupta 4 haftalık periot süresince
bakılmıştır. Önemli yan etki gözlenmemiş % 60’ı yani 35 hastanın 21’inde
aktif madde kullananların ve plasebo tedavisi görenlerin ajitasyon
envanterinde % 14’ünde % 30’luk bir azalma olmuştur. Melissa kullanan
151
hastaların % 60’ında genel
ajitasyonda
iyileşme
görülmüştür. Bu
iyileşme plasebo alanların ise yalnız % 11’inde gözlenmiştir66.
Zaman zaman Melissa officinalis, Valeriana officinalis ve
Passiflora incarnata’nın birbiriyle ve bazen de diğer bazı bitkilerle
kombinasyon preparatlarıyla piyasada kullanımına dair veriler ve bu
konuda yapılan araştırmalar mevcut olup bu çalışmalarda sıklıkla etkide
sinerjizmin tesbit edildiğine dair araştırmalar mevcuttur.
152
5.
TARTIŞMA-SONUÇ
Anksiyete, sosyal fobi ve depresyon gibi rahatsızlıklar toplam
dünya nüfusunun sekizde birini hedef alırken gün geçtikçe artış göstererek
kişinin yaşam kalitesini ve toplum genelini olumsuz yönde etkilemektedir.
NIMH (National Institute of Mental Health-Milli Sağlık
Enstitüsü) 2001 raporlarına göre Amerika Birleşik Devletleri’nde her 10
bireyden 7’si tek başına korku içinde kaybolmaktadır. Tedavide kullanılan
anksiyolitik ürünlerden benzodiazepin grubu en sık kullanılan ilaç grubunu
oluşturmakla birlikte yarar-zarar ilişkisinde değerlendirildiğinde hafızada
azalma, bağımlılık, psikomotor fonksiyonlarda bozulma ve ilacı bırakma
sonrası şikayetlere neden olabilmektedir. Bu durumda yan etkileri daha az
olan, etkili yeni anksiyolitik ilaçlara ihtiyaç duyulmuştur ki bu da bitkiler
üzerine yapılan araştırmaların ve bitkisel ürünlere ilginin artmasına neden
olmaktadır3.
Ülkemizde çarkıfelek adıyla bilinen Passiflora incarnata
üzerine yapılan araştırmalarda
benzodiazepin-GABA ilişkisi tam olarak
tesbit edilememiştir. Ancak yapılan araştırmalar 125 mg/kg dozda
farelerde anksiyolitik etkinliğini saptamıştır. Harman grubu alkaloitler ve
flavonoitler ana bileşenler olup MAO enzim önleyici etkileri nedeniyle
etkiden sorumlu olduklarını düşünülse de etki mekanizması henüz netlik
kazanmamıştır. Bilinen etkiden sorumlu bulunan alkaloitlerin, anksiyolitik
ve antiastmatik özellikleri bitkinin metanol ekstresinde tanımlanmaktadır.
Yapılan çok sayıda in vivo araştırma değişik ekstresinde değişik deney
şartlarında
kemirgenlerde
sedatif
ve
anksiyolitik
etki
gösterdiğini
belirlemektedir. Bununla beraber yapılan klinik çalışmalar halk arasında
yıllardan beri sinirsel gerginlikler ve bunlara bağlı uyku bozukluklarındaki
kullanımını desteklemektedir. Sedatif özelliğinin belirlenmesi ve kabul
edilmesi P.incarnata’nın pek çok farmakopede yer almasını sağlamıştır.
Komisyon E’de sinirsel bozukluklarda hafif yatıştırıcı endikasyonda pozitif
153
monografta
yer
alırken,
ESCOP
monograflarında
uykuya
geçiş
bozuklukları da yer almaktadır. Yıllardır piyasada tek başına veya
kombinasyon preparatları (özellikle de Valeriana officinalis kökü ve
Melissa officinalis yaprağı ile kombine) şeklinde kullanımı ile yer
bulmaktadır12,13,15,17,18,19.
Yan
hipersensitizasyon
etki
insidansı
reaksiyonları
düşük
en
sık
olup,
alerji,
ürtiker
görülenleridir.
vb.
Siyanür
zehirlenmelerine daha çok siyanogenetik heterozitler neden olmaktadır.
Nadiren de olsa taşikardi, ritm bozukluğu, bulantı, kusma, uyuşukluk,
sedasyon, mental güçlerde yavaşlama görülmektedir. Teorik olarak
kanama riskini artırdığı bilinmektedir12,14,15,27.
Valeriana officinalis’in içeriğindeki valerenik asitlerden dolayı
GABA’nın enzimatik yıkımını azaltarak sakinleştirici etki gösterdiği,
glutamin’in de kan beyin engelini geçerek beyinde GABA’ya çevrilmek
suretiyle etkidiği düşünülmektedir. Valepotriatların periferik benzodiazepin
ve barbitürat reseptörlerine affinitesi vardır. Etkilerini bu reseptörlere
bağlanmak suretiyle gösterdikleri düşünülmektedir. Genelde valtrat ve
dihidrovaltrat düz kasları gevşetip Ca+2’nin hücrelere girişini module
ederek veya düz kasa bağlayarak MSS’ni etkilemektedir28.
Yapılan in vivo çalışmalar Valerian kök ekstresinin spontan
motiliteyi inhibe ederek yüksek yatıştırıcı etki sağladığını göstermektedir.
Valerian kökünün bilinen yatıştırıcı etkilerine dair çok sayıda farmakolojik
çalışma olmasına rağmen, bitki kökünün etki mekanizmaları henüz kesinlik
kazanmamıştır. Buna karşın yapılan pek çok klinik çalışma özellikle uyku
bozukluğuna bağlı rahatsızlıkların giderilmesinde kısa süreli ve tek doz
olmayan kullanımda uyku kalitesinde önemli düzeyde artış göstermektedir.
Diazepam ve klorpromazin ile karşılaştırılan sedatif etkinliği orta dereceli
bulunurken, antikonvulsif etkisi çok zayıf bulunmuştur. Komisyon E ve
diğer farmakopeler güçlü sentetik sedatiflere göre daha yumuşak alternatif
154
olarak
gerginlik,
huzursuzluk
ve
anksiyeteden
kaynaklanan
uyku
bozukluklarını gidermeye yardımcı sedatif, hipnotik ajan olarak kullanımını
desteklemektedir. Avrupa Farmakopesi, hafif yatıştırıcı, anksiyete ve
uykuda hafif hipnotik olarak sınıflandırırken WHO, ESCOP orta dereceli
sedatif ve uykuyu destekleyen etkiyi onaylamışlardır. Alışkanlık ve
bağımlılık insidansı yoktur. Yan etki, yok denecek kadar azdır. Gün içi
sedasyon yapmaz, konsantrasyonu azaltmaz, fizik performansı düşürmez,
alkolle
etkileşimde
bulunmayarak
kimyasal
ilaçlara
üstünlük
sağlamaktadır16,29,40,43,44,46.
Yapılan epidemiyolojik çalışmalar erişkin nüfusunun üçte
birinin uykuya geçişte ve uykunun devamında sıkıntıları bulunduğu
göstermektedir. Bu amaçla kullanılan Valerian ve Melissa kombinasyonu
uyanık kalma evresini azaltmakta, REM latent süresinde anlamlı uzama,
uyku
etkinliğinde
önemli
artış,
uykuya
geçiş
süresinde
azalma
sağlamaktadır. Bağımlılık ve alışkanlık gelişme tehlikesinin eşlik etmediği,
düşük riskli, hasta uyumunu sınırlamayan üstünlükleriyle akut, subakut
psikofiziksel bozuklukların tedavisinde klasik, sentetik ürünlere iyi bir
alternatif olarak kullanılabileceği düşünülmektedir82,83.
Melissa officinalis bitkisi üzerine yapılan in vivo çalışmalarda
ise sulu alkollü ekstresinin farelerdeki sedatif etkinliğini raporlanmıştır. Bu
çalışmalarda karyofillen etkiden sorumlu bulunmuştur. Buna karşın in vitro
ve klinik çalışmalar sedatif, hipnotik ve anksiyolitik etkinliği daha çok
kombinasyon preparatları üzerinedir ve diğer bitkilere göre yapılan
çalışmaların sayıca azlığı dikkat çekmektedir. Sinirsel uyku bozukluğunun
giderilmesindeki
yatıştırıcı
etkinliği
(ki
bu
etkinliğin
uçucu
yağın
bileşimindeki terpenlerden ileri geldiği düşünülmektedir) FDA, Komisyon E,
WHO ve ESCOP monografları ile kabul edilmektedir38,66,77,78.
155
Bildirilen ciddi yan etki ve toksisitesi yokken daha çok uçucu
yağın
aromaterapide
kullanımına
dair
irritasyon
ve
sensitizasyon
reaksiyonları bildirilmektedir.
Sonuç olarak Passiflora incarnata, hafif sedatif ve anksiyolitik
etkinliği kabul görmüş bir bitki olarak, gerginliğe ve gerginliğe bağlı uyku
bozukluklarına karşı tek doz, kısa süreli bile yapılan çalışmalarla etkili
kullanıma sahiptir. Ayrıca piyasada yıllardır kullanılan ruhsatlı ürünleriyle
yer aldığı düşünüldüğünde daha yaygın kullanımı ile diğerlerine üstünlük
sağlamaktadır. Buna karşın Valeriana officinalis hafif ve orta dereceli
sedatif, hipnotik ve hafif anksiyolitik ajan olarak gerginlik ve gerginliğe
bağlı uykusuzluğun giderilmesinde tek doz ve kısa süreli olmayan, uzun
süreli kullanımda başarılı sonuçlar vermektedir. Melissa officinalis bitkisi
üzerine yapılan gerek farmakolojik gerekse klinik çalışmalarla sedatif
etkinliği belirlenmişse de çalışmaların azlığı dikkat çekmektedir. Buna
karşın bu bitkinin Passiflora incarnata ve Valeriana officinalis ile
kombinasyon preparatlarıyla etkisinin potansiyalize olduğu, daha başarılı
sonuçlar alındığı için sedatif, hipnotik ve anksiyolitik amaçla klinikte
kombinasyon halinde kullanımının tercih edildiği tesbit edilmiştir.
Anksiyete ve depresyon gibi psikosomatik rahatsızlıkların
giderilmesinde yardımcı olarak kullanılan bitkiler yukarıda bahsi geçen üç
bitki ile sınırlı değildir. Pek çok bitkiden özellikle Hypericum perforatum,
Piper methysticum ve Lavandulae angustifolia etkinlikleri ve yan etki
insidansının düşüklüğü nedeniyle tercih edilenler arasındadır.
Hypericum perforatum özellikle depresyondaki etkisiyle
sentetik ilaçlardan Prozac’a rakip olmakla beraber yapılmış araştırmaların
çokluğu
ve
konunun
genişliği
nedeniyle
bu
araştırmaya
dahil
edilememiştir.
Piper methysticum ki Kava olarak bilinir, yine anksiyetede,
depresyonda
ve
menstrual
şikayetlerin
giderilmesinde
tek
veya
156
kombinasyon preparatları olarak bir dönem yaygın olarak kullanılmış
ancak son yıllarda bildirilen bazı karaciğer toksisitesi vak’aları ve ölüm
nedeniyle bazı Avrupa ülkelerinde satışı ve kullanımı yasaklanmıştır.
Hepatotoksik etkisi nedeniyle Kava bu çalışmaya alınmamıştır.
Bir diğer anksiyolitik olan Lavandulae angustifolia ile ilgili
farmakolojik ve klinik çalışmaların sınırlı olmasına karşın etkinliği tespit
edilmiş, ancak bitkinin kullanımı daha çok etkiden sorumlu bileşiklerin
bulunduğu uçucu yağın kullanım alanı olan aromaterapi ile sınırlı kalmış,
bu araştırmaya dahil edilmemiştir.
Yapılan pek çok araştırma göstermektedir ki bitkisel ürünlere
ilgi arttıkça ve yan etki, bağımlılık ve ilacı bırakma sonrası ters etki
görülmeme gibi kimyasallara olan üstünlükleri belirlendikçe bu ürünlerin
kullanımında kullanıcı bilinci arttırılmalıdır. Bu durumda belirlenen bazı
önemli noktaları aşağıdaki gibi sıralamak mümkündür.
Hasta bilincinin
geliştirilmesi doğru, güvenilir, etkili ve kaliteli ürünü kullanmak, beklenen
etkiyi sağlamak ve zarar görmemek adına yarar sağlayacaktır.
Anksiyete, insomnia vb. sinirsel gerginlikleri gidermede
bitkisel ürünlerin kullanım kararı söz konusu olduğunda, beklenen etkiyi
sağlamak amacıyla dikkat edilmesi gereken noktalar şunlardır;
Psikotonom ve psikosomatik rahatsızlığı olanlar,
Uyku bozukluklarında, dış etkenlerin (gürültü veya ışık gibi)
veya organik durumların (ağrı gibi) neden olmadığı hastalar,
Uyku bozuklukları için ilk kez tedavi gerektirenler,
Hafif veya orta şiddette rahatsızlığı olanlar,
Kısa bir süre içinde, güçlü sedasyon gerekmeyenler,
157
Kimyasal
psikofarmasotikleri
yan
etkileri
nedeniyle
kullanamayanlar, bitkisel ürünleri kullandıklarında yarar göreceklerdir.
Ayrıca genel kullanıcılar için bitkisel ürünler kullanılırken:
Hastanın
diğer
diyet
suplemanlarına
dikkat
etmesi
gerekmektedir.
Hastanın sistemik hastalıklar nedeniyle sürekli kullandığı
ilaçlar varsa bunlarla etkileşimine dikkat etmesi gerekmektedir.
Kullanılacak
ürünün
etkinliği,
ürün
kalitesi,
dozu
ve
etkileşimlere dikkat edilmelidir.
Hamilelik
ve
emzirmede
kullanılmamasına
özen
gösterilmelidir.
Çocuklardaki
kullanımında
doza
dikkat
edilmesi
önerilmektedir.
158
6.
ÖZET
Anksiyete,
insanoğlunu
etkileyen
yaygın
mental
bozukluklardan olup, görülme sıklığının giderek artış göstermesiyle
toplumsal yaşamını da olumsuz yönde etkilemektedir.
Tedavide kullanılan benzodiazepin, buspiron vb. ilaçlar,
bağımlılık yapma, psikomotor fonksiyonlarda bozulma, fizik performansı
düşürme ve ilacı bırakma sonrası görülen yan etkiler nedeniyle yeni
alternatif arayışları doğurmuştur.
Biz bu araştırmada anksiyeteyi gidermeye yardımcı olarak
daha sık kullanılan Passiflora incarnata, Valeriana officinalis ve Melissa
officinalis’ bitkilerini araştırdık. Bu bitkiler üzerine yapılmış farmakolojik ve
klinik çalışmaları, etki mekanizmalarını, tıbbi kullanılışlarını inceleyip
piyasa preparatlarına örnekler verdik.
Bunlardan Passiflora incarnata ve Melissa officinalis ‘in etki
mekanizmaları tam
olarak
belirlenememiş, buna karşın Valeriana
officinalis’in GABA’nın enzimatik yıkımında rol oynayarak etkidiği fikri
önem kazanmıştır.
Yapılan farmakolojik araştırmaların sonucunda Passiflora
incarnata’nın sedatif, hipnotik ve anksiyolitik etkinliği belirlenmiş olup
piyasadaki preparatlarıyla anksiyete ve buna bağlı uyku bozukluğunu
gidermedeki kullanılışı kabul edilmiştir.
Melissa officinalis üzerine yapılan az sayıda farmakolojik ve
klinik çalışma bulunmaktadır. Bu araştırmalarda bitkinin sedatif, hipnotik ve
anksiyolitik etkinliği belirlenmiş ancak kombinasyon preparatlarında bu
etkinlik daha üstün bulunmuştur. Etkiye uçucu yağdaki terpenlerin neden
olduğu düşünüldüğünden aromaterapide kullanımı başarılı bulunmaktadır.
159
Valeriana officinalis, üzerine çok sayıda klinik çalışma
bulunmakta olup sedatif, hipnotik ve anksiyolitik ajan olarak uzun süreli
kullanımda özellikle uyku bozukluklarında oldukça başarılı sonuçlar elde
edilmektedir. Her üç bitki için de kombinasyon ürünlerde sinerji
sağlanarak daha başarılı sonuçlar alınmıştır.
Kimyasallarla kıyaslandığında ise yan etkilerinin azlığı
nedeniyle daha güvenli, iyi tolere edilir, bağımlılık yapmayan, gün içi
performansı etkilemeyen üstünlükleri bulunmaktadır.
Araştırmanın
sonunda
bitkisel
ürünlerin
kullanımında
kullanıcı bilincini geliştirmek amacıyla etkili, kaliteli, güvenilir ürünü
seçmek, doza, kullanım süresine ve kullanılan diğer ilaçlarla etkileşimine
dikkat edilmesi gerektiğine dair uyarılara dikkat çekilmektedir.
Anahtar kelimeler: Çarkıfelek; kedi otu; oğul otu; anksiyete;
anksiyolitik bitkiler.
160
7.
SUMMARY
Anxiety,
is one of the common mental disturbances that
affects human being and because of the increase in its frequency, it
affects the social life negatively.
The drug used in the cure such as benzodazephine,
buspirone can cause dependency, disturbance in psychomotor functions,
decrease in physical performance and and side effects after leaving drug
use; therefore new alternative approaches have come into view.
In this research we searched the frequently used herbals in
the treatment of anxiety such as Passiflora incarnata, Valeriana officinalis
ve Melissa officinalis. We examined the pharmacological and clinical
studies about these herbals, their effect mechanismes and medical use
and give examples for the commercial forms of preparates.
Even if the effect mechanisms of some herbals such as
Passiflora incarnata ve Melissa officinalis has not been identified exactly,
the idea that Valeriana officinalis affected by having a role in the enzimatic
disturbance of GABA have been important.
As a results of pharmocological researches, it has been
shown that Passiflora incarnata had sedative, hipnotic and anxiolytic
effects and and accepted it could be used in removing anxiety and sleep
disorders
with
its
commercial
preparates.
But
there
are
few
pharmacological and clinical studies related to Melissa officinalis. In these
researches the hipnotic and anxiolytic effectiveness of this herbal has
been defined but was seen that this effectiveness in the combination
preparates was higher. Its use in aromoteraphy is succesful and it is
considered that the terpens in essential oils cause this effect.
161
There are lots of studies about that Valeriana officinalis’s use
is very succesful especially in the long term treatment of sleep disorders
as a hipnotic and anxiolytic agent. By providing synergy in the combination
products of the each of these three products, succesfull results have come
into view. Compared to other chemicals, it is more reliable because of few
side effects. And also İt has some superioties because it is tolerated
easily, it doesn’t cause to dependency and affect daily performance.
As a result of this research, attention has been paid to
warnings about the choice of qualified, effective herbal products, the
dosage, occupancy and the interaction of them with other drugs in order to
progress the consciousness of the user.
Keywords: Passiflora incarnata; Valeriana officinalis; Melissa
officinalis; anxiety; anxiolytic herbs.
162
8.
KAYNAKLAR
1.
http://www.sihirliiksir.com/tarihce.asp
2.
Yeşilada E. Hekim, alternatif tedavi ve modern tıp. STED. 2002;
11(6): 223-225.
3.
Cass H. Herbs for the Nervous System: Ginkgo, Kava, Valerian,
Passionflower. Semin. İntegr. Med.. 2004; 2: 82-88.
4.
Rabbani M,Sajjadi SE.,Zarei HR. Anxiolytic effects of Stachys
lavandulifolia Vahl on the elevated plus-maze model of anxiety
in mice. J. Etnopharmacol. 2003; 89: 271-276.
5.
Carlini E.A. Plants and the central nervous system. Pharmacol.
Biochem. Behav. 2003; 75(3): 501-12.
6.
http://www.rehberogretmen.com/Rehfiles/davboz/anksiyete%20
bozukluklari.htm
7.
American Psychiatric Association: Diagnostic and statistical
manual of mental disorders, Third Edition, American Psychiatric
Association, Washington DC, 1980.
8.
Saatçioğlu Ö. Yaygın Anksiyete bozukluğunun tedavisi ve yeni
yaklaşımlar. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2001; 11(1) : 60-77.
9.
Kocabaşoğlu N,Erdoğan A. Yaygın anksiyete bozukluğu
nörobiyolojisine giriş. Yeni Symposium 2002; 40(4): 130-135.
10. Kanzık İ. Tıbbi Farmakoloji I. Gazi Üniversitesi Eczacılık
Fakültesi Yayınları. Ankara:1990.
11. Erkmen H. Genelleşmiş anksiyete bozukluğu, sosyal fobi ve
fobinin ilaçla tedavisindeki gelişmeler. Klinik Psikofarmakoloji
Bülteni 1998; 8(3): 135-138.
12. ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy)
Monographs The Scientific Foundation For Herbal Medicinal
Products, Second Edition, New York, USA: Thieme; 2003.
13. Baytop A. Farmasötik Botanik. 4.Baskı. İstanbul: İstanbul
Üniversitesi Yayınları No:3158, Eczacılık Fakültesi Yayınları
No:3158, Istanbul: Dilek Matbaasi,1983.
14. Lisotte K. Die Passionsblume (Passiflora incarnata L.)- ein
bewährtes pflanzliches sedativum. Wien. Med. Wochenschr.
2002; 152: 404-406.
15. Dhawan K, Dhawan S, Sharma A. Passiflora: a review update.
J. Etnopharmacol. 2004; 94(1); 1-23.
16. Della Loggia R,Tubaro A,Redaelli C. Evaluation of the activity
on the mouse CNS of several plant extrakts and a combination
of them. Riv. Neurol. 1981; 51(5): 297-310.
163
17. Gürbüz İ. Passiflora. Eczacı 2004; Ağustos (9): 23.
18. Türköz S. Passiflora L. türlerinin kimyasal bileşimi ve tedavide
kullanımı. FABAD 1994; 19: 79-84.
19. Soulimani R,Younos C,Jarmouni S,Bousta D,Mislin R,Mortier F.
Behavioural effects of Passiflora incarnata L.and its indole
alkaloid and flavonoid derivatives and maltol in mouse. J.
Etnopharmacol. 1997; 57: 11-20.
20. Capasso A,De Feo V,De Simone F,Sorrentino L.
Pharmacological effects of aqueous extract from Valeriana
adscendens. Phytother. Res. 1996; 10: 309-312.
21. Speroni E,Bili R,Mercati V. Sedative effects of crude extrakts of
Passiflora incarnata after oral administration. Phytother. Res.
1996; 10(1): 92-94.
22. Wolfman C,Viola H,Paladini A,Dajas F,Medina JH. Possible
anxiolytic efects of chrysin, a central benzodiazepine receptor
ligand isolated from Passiflora coerulea. Pharmacol. Biochem.
Behav. 1994; 47(1): 1-4.
23. Zanoli P,Avallone R,Baraldi M. Behavioral characterisation of
the flavonoids apigenin end chrysin. Fitoterapia 2000; 71: 117123.
24. Akhondzadeh S,Naghavi HR,Vazirian M,Shayeganpour
A,Rashidi H,Khani M. Passionflower in the treatment of
genaralized anxiety: a pilot double-blind randomized controlled
trial with oxazepam. J. of Clin. Pharmacy and Therapeutics
2001; 26: 363-367.
25. Mariann G,Wizard DG. Passion flower Alternative&
Complementary Therapies 2003; 4: 89-92.
26. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/natural/patientpassionflower.html
27. Fischer AA,Purcell P,Le Couteur DG. Toxicity of Passiflora
incarnata L. Clinical Toxicology 2000; 38(1): 63-66.
28. WHO monographs on selected medicinal plants. World Health
Organization. Geneva: 2002.
29. ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy)
Monographs The Scientific Foundation For Herbal Medicinal
Products, Second Edition, New York, USA: Thieme; 2003.
30. Baytop T. Türkiye’de Bitkilerle Tedavi (Geçmişte ve Bugün)
İstanbul Üniversitesi Yayınları No:3255 Eczacılık Fakültesi No:
40, İstanbul: Sanal Matbaacılık, 1984.
164
31. Rogers C. The Women’s Guide to Herbal Medicine.1 ed.
London: Hamish Hamilton; 1997: 260-261.
32. Chevallier A. Valeriana officinalis, The Encyclopedia of
Medicinal Plants. London: Dorling Kindersley 1996; 9, 7807513.
33. http://A:Valerian%20Root.htm
34. Grieve M. Valerian [online]. 2004 [02.09.2004okundu].
http://www.botanical.com/modern/herbal/valerian
35. Davis P.H. Flora of Turkey. Edinburgh: Edinburg at the
University Pres; 1982
36. http://www.herbmed.org/Herbs/Herb133.htm
37. http://www.solgar.com.tr/literatür
38. http://dietary-supplements.info.nih.gov/
39. Bos R,Woerdenbag HJ,van Putten FM,Hendriks H,Scheffer JJ.
Seasonal variation of the essential oil, valerenic aid and
derivatives,and valepotriates in Valeriana officinalis roots and
rhizomes, and the selection of plants suitable for
phytomedicines. Planta Med.1998; 64(2): 143-147.
40. Sakamoto T,Mitani Y,Nakajima K,Psychotropik effects of
Japanese valerian root extract. Chem. Pharm. Bul. 1992; 40(3):
758-761.
41. Marder M,Viola H,Wasowski C,Fernandez S,Medina
JH,Paladini AC. 6-methylapigenin and hesperidin: new
Valeriana flavonoids with activity on the CNS. Pharmacol.
Biochem. Behav. 2003; 75(3): 537-545.
42. Leuschner J,Müler J,Rudmann M. Characterisation of the
central nervous depressant activity of a commercially available
Valerian root extract. Arzneim-Forsch Drug Res. 1993; 43(6):
638-641.
43. Cavadas C,Araujo I,Cotrim MD,Amaral T,Cunha AP,Macedo
T,Ribeiro CF. In vitro study on the interaction of Valeriana
officinalis L. extract and their amino acids on GABAA receptor in
rat brain. Arzneimittelforschung 1995; 45(7): 753-755.
44. file://A:\Herbal%20Medicines.htm
45. Voigt JS. Die Behandlungnervöser Schlafstörüngen und innerer
unruhe mit einem rein pflanzlichen sedativum. Therapiewoche.
1986; 36: 663-667.
46. Cropley M,Cave Z,Ellis J,Middleton RW. Effect of Kava and
Valerian on human physiological and psyhological responses to
165
mental stres assessed under laboratory conditions. Phytother.
Res. 2002; 16: 23-27.
47. Seifert T,Czeizel A,Szentesi I,Szekeres I. Therapeutic effects of
Valerian in nervous disorders. Therapeutikon 1988; 2: 94-98.
48. Oliva I,Gonzalez-Trujano ME,Arrieta j,Enciso-Rodriquez
R,Navarrete A. Neuropharmacological profile of hydroalcohol
extract of Valeriana edulis ssp. procera roots in mice.
Phytother. Res. 2004; 18(4): 290-296.
49. Claudia H. Einschafstörungen bei Kindern Unter 12 Jahren.
Phytotherapie 2002; 23: 60-61.
50. Donath F,Quispe S,Diefenbach K,Maurer A,Fietze I,Roots I.
Critical evaluation of the effect of Valerian extract on sleep
structure and sleep quality. Pharmacopsychiatry 2000; 33: 4753.
51. Krystal AD, Ressler I. The Use of Valerian in neuropsychiatry.
CNS Spektrums 2001; 6(10): 841-847.
52. Wheatley D. Kava and Valerian in the treatment of stresinduced insomnia. Phytother. Res. 2001; 15(6): 549-551.
53. Hadley S,Petry JJ. Valerian complementary and alternative
medicine. Am. Fam. Physician 2003; 67: 1755-1758.
54. Vermani M,Milesovic Irena,Smith F,Maartin A.Katzman.Herbs
for mental illness:Effectiveness and interaction with
convenstional medicines.The J. of Family Practice 2005; 54(9):
789-800.
55. Poyares DR,Guilleminault C,Ohayon MM,Tufik S. Can Valerian
improve the sleep of insomniacs after benzodiazepine
withdrawal? Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry
2002; 26(3): 539-545.
56. Francis AJ,Dempster RJW. Effect of Valerian, Valeriana edulis,
on sleep difficulties in children with intellectual deficits:
randomised trial. Phytomedicine: Int. J. of Phytother.
Phytopharmacol. 2002; 9(4): 273-279.
57. Ziegler G,Ploch M,Miettinen-Baumann A,Collet W. Efficacy and
tolerability of Valerian extract LI 156 compared with oxazepam
in the treatment of non-organic insomnia—a randomized,
double-blind, comperative clinical study. Eur. J. Med. Res.
2002; 7(11): 480-486.
58. Hallam KT,Olver JS,McGrath C,Norman TR. Comperative
cognitive and psychomotor effects of single doses of Valeriana
officinalis and triazolam in healthy volunteers. Hum.
Psycopharmacol. 2003; 18(8): 619-625.
166
59. Vonderheid GB,Todorova A,Brattstrom A,Dimpfel W.
Pharmacodynamic effects of Valerian and hops extract
combination (Ze 91019) on the quantitative-topographical EEG
in healthy volunteers . Eur. J. Med. Res. 2000; 5(4): 139-144.
60. Glass JR,Sproule BA,Hermann N,Streiner D,Busto UE. Acute
pharmacological effects of temazepam, diphenhydramine, and
Valerian in healthy alderly subjects. J. Clin. Psycopharmacol.
2003; 23(3): 260-268.
61. Gutierrez S,Michael K,Diana J,James PZ, Assessing subjective
and psychomotor effects of the herbal medication Valerian in
healthy volunteers. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 78(1):
57-64.
62. Yuan CS,Mehendale S,Xiao Y,Aung HH,Xie JT,Ang-Lee MK;
The gamma-aminobutyric acidergic effects of valerian and
valerenic acid on rat brainstem neuronal activity. Anesth. Analg.
2004; 98(2): 353-358.
63. Ortiz JG,Nieves NJ,Chavez P. Effects of Valeriana officinalis
extracts on [3H]flunitrazepam binding,synaptozomal [3H]GABA
uptake,and hippocampal GABA relase. Neurochem. Res. 1999;
24(11): 1373-1378.
64. Fernández S,Wasowski C,Paladini AJ,Marder M. Sedative and
sleep-enhancing properties of linarin, a flavonoid-isolated from
Valeriana officinalis. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004; 77:
399-404.
65. The Complete German Commission E Monographs Therapeutic
Guide to Herbal Medicines, American Botanical Council. Texas,
USA: Austin;1998.
66. ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy)
Monographs The Scientific Foundation For Herbal Medicinal
Products, Second Edition, New York, USA: Thieme; 2003.
67. WHO monographs on selected medicinal plants. World Health
Organization. Geneva: 2002.
68. Ergun F. Oğul otu-eski bir droğa yeni etkiler. Yeni Tıp Dergisi
1988; 5(5): 77-83.
69. http://www.beo.org.tr/modules.
70. Tanker N,Koyuncu M,Coşkun M. Farmasotik Botanik. Ankara
Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Yayınları No: 78. Ankara: Dilek
Matbaası; 1998.
71. Sorensen JM. Melissa officinalis. The Int. J. of Aromatherapy
2000; 10: 1-2.
167
72. Jolanta P,Klimek B. Flavonoids from lemon balm (Melissa
officinalis L., Lamiaceae) Acta Pol. Pharm. 2002; 59(2): 139143.
73. Janina D, Elzbieta A. The effect of the Melissa officinalis extract
on immune response in mice. Acta Pol. Pharm. 2003; 60(6):
467-470.
74. Ballard CG,O’Brien JT, Reichelt K,Perry EK. Aromatherapy as a
safe and effective treatment fort the management of agitation in
severe dementia: The results of a double-blind, placebocontrolled trial with Melissa. J. Clin. Psychiatry 2002; 63(7):
553-558.
75. Kennedy DO,Scholey AB,Tildesley NTJ,Perry EK,Wesnes KA.
Modulation of mood and cognitive performance following acute
administiration of Melissa officinalis (lemon balm). Pharmacol.
Biochem. Behav. 2002; 72: 953-964.
76. Kennedy DO,Little W,Scholey AB. Attenuation of laboratoryinduced stres in human after acute administration of Melissa
officinalis (Lemon Balm). Psychosom Med. 2004; 66(4): 607613.
77. http://www.fda.com
78. http://www.wholehealtmd.com
79. Gürkan E,Öndersev DV,Ulusoy M,Göztaş Z,Dinçşahin N.
Bitkisel Tedavi. Marmara Üniversitesi Yayın No: 699 Eczacılık
Fakültesi Yayın No: 19 İstanbul : 2003.
80. http://www.naturalstandart.com/indexabstract.asp?createabstract=/monographs/herbssupplements/v
alerianasp.
81. Shcmidt U,Krieger W,Frerick H,Schenk N. Psychosomatic and
psychological disturbances Valerian and Balm instead of
synthetic psychopharmaceuticals. Der Allgemeinarzt 1992; 1:
15 -19.
82. Mannheim HD,Riemann D,Löw H,Schredl M,Reh C,Laux
P,Müler WE. Insomnia: Are Valerian/Balm combinations of
equal value to benzodiazepine? Therapiewoche 1992; 42(12):
726-736.
83. Dressing H,Köhler S,Müller WE. Improvement of sleep quality
with a high dose Valerian/Lemon Balm Preparation.
Psycopharmakotherapie 1996; 3: 123-130.
84. Bourin M,Bougerol T,Broutin E. A combination of plant extracts
in the treatment of outpatients with adjustment disorder with
168
anxious mood: controlled study versus placebo. Fundam. Clin.
Pharmacol. 1997; 11(2): 127-13.
85. Schmitz M, Jackel M. Comperative study for assessing quality
of life of patients with exogenous sleep disorders (temporary
sleep onset and sleep interruption disorders) treated with a
hops-valerian preparation and a benzodiazepine drug. Wien
Med. Wochenschr. 1998; 148(13): 291-298.
86. Wheatley D. Kava and Valerian in the treatment of stressinduced insomnia. Phytother. Res. 2001; 15(6): 549-551.
87. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal
therapies: Ginkgo, St. John's Wort, Ginseng, Echinacea, Saw
Palmetto, and Kava. Ann. Intern Med. 2002; 136(1): 42-53.
88. Cropley M,Cave Z,Ellis J,Middleton RW. Effect of Kava and
Valerian on human physiological and psychological responses
to mental stress assessed under laboratory conditions.
Phytother. Res. 2002;16: 23-27.
89. Müler SF,Klement S. A combination of Valerian and lemon
balm is effective in the treatment of restlessness and
dyssomnia in children. Phytomedicine 2006; 13(6): 383-387.
90. Albrecht M,Berger W,Laux P,Schmidt U,Martin C.
Psycopharmaceuticals and traffic safety. Zeitschrift für
Allgemenie Medizin 1995; 71: 1215-1225.
91. Dolu N, Özesmi Ç. Anksiyetenin değerlendirilmesinde güncel
olarak kullanılan bazı deneysel hayvan modelleri. Klinik
Psikofarmakoloji Bülteni 2004; 14: 216-225.
92. Küçük A.,Gölgeli A. Deney hayvanlarında anksiyete modelleri
ve anksiyetenin değerlendirilmesi. Sağlık Bilimleri Dergisi 2005;
14(3): 209-217.
169
9.
ÖZGEÇMİŞ
Nazan
Işık
Ankara, 01.01.1971
1995 yılı güz döneminde Gazi Üniversitesi Eczacılık
Fakültesi’nden mezun oldum. Lise öğrenimimi Manavgat Lisesi ve Ankara
Lisesi’nde sürdürdüm. 1988 senesinde Ankara Lisesi’nden mezun oldum.
Orta öğrenimimi sırasıyla Çorum’da İskilip Lisesi,
Ankara’da Keçiören
Lisesi ve Antalya’da Manavgat Çağlayan Ortaokulu’nda tamamladım.
İlkokula ise Adıyaman-Çelikhan İlçesi’nde başladım, Niğde Havacılar
İlkokulu’nda ardından İskilip Azmi Milli İlkokulu’nda devam ettim.
Fakülteden mezun olduktan sonra kısa süre yardımcı
eczacılık yaptım. İlk eczanemi Manavgat’ta üniversitemin adını taşıyan
“Gazi Eczanesi” adıyla açtım. Kısa süre sonra evlilik nedeniyle Ankara’ya
naklettim.
On yıldır serbest eczacı olarak çalışmaktayım, halen Emek
semtinde Yeni Işık Eczanesi’nde eczacılık mesleğimi sürdürmekteyim. Evli
ve iki kız çocuk annesiyim.
170