ADRENAL İNSİDENTALOMALAR

ADRENAL
İNSİDENTALOMALAR
• belirgin adrenal hastalık kuşkusu yok iken,
çeşitli sebepler ile yapılan batın görüntüleme
yöntemleri veya abdominal laparotomi
esnasında tesadüfen saptanan adrenal
kitleler…
• Görüntüleme yöntemlerindeki teknolojik
gelişmeye ve bu yöntemlerin yaygınlaşmasına
bağlı giderek artan oranda görülmekte…
• kitlelerin büyük çoğunluğu non-fonksiyon
fakat potansiyel letal bir kanser veya
fonksiyonel endokrin bir tümör olabilir.
• Adrenal kitleli ile karşılaşıldığında iki temel
problem var;
– benign mi yoksa malign midir?
– hormonal olarak aktif mi yoksa değil midir?
Prevalansı
• Otopsi serilerinde: %1-8.7
– 739 otopsilik bir seride 2mm-4 cm arasında
adrenal kitle normotensif hastaların % 9’unda ve
hipertansif hastaların % 12’ sinde
• Klinik çalışmalarda:
– genç yaşlarda % 0,2
– orta yaşda % 3-4
– yaşlılarda > %10 (prevalans yaşla artar).
– 5. ve 7. dekadlarda en fazla
%50-60 sağ
%10-15 bilateral
%30-40 sol
Etiyoloji
• çoğu benign
– Feokromositoma sıklığı %1.5-23
– Adrenokortikal karsinom %1.2-12
– Adrenal bezlere metastazlar (akciğer kanseri, meme
kanseri, böbrek kanseri, melanoma ve lenfoma) %5075
• %15 bilateral;
–
–
–
–
metastatik veya infiltratif hastalıklar
konjenital adrenal hiperplazi
bilateral kortikal adenomalar
ACTH bağımsız makronodüler adrenal hiperplaziler
Adrenal insidentalona nedenleri ve sıklığı
A. Adrenomedüller Tümörler: Feokromositoma
• İnsidentalomalı hastaların ∼% 3-10’unda…
• Klinik olarak sessiz feokromositoma olabileceğinden
tüm hastalarda feokromositoma endokrin testlerle
mutlaka ekarte edilmeli…
– % 86 sporadik
– % 14 ailesel sendromlarla (MEN Tip 2, NF, von
Hippel Lindau…)
– %10 vakada bilateral yerleşimli olabilir.
Feokromositoma tanısı
• 24 saatlik idrarda;
– serbest katokolaninler (norepinefrin ve epinefrin) veya
– katokalamin metabolitlerinin (vanilmandelik asit (VMA),
serbest veya total metanefrinler)
– plazma katokalamin ölçümü önerilmez; sensivite ↓, yanlış
pozitiflik oranı↑
– Görüntüleme yöntemlerinde subklinik feokromositoma
şüphesi yüksek, fakat 24 saatlik idrar analizlerinde sonuç
normal geliyorsa; fraksiyone serbest plazma
metanefrinlerinin ölçümü faydalı olabilir.
B. Adrenal korteks lezyonları
• non-fonksiyone
• kortizol, aldosteron salgılayabilir.
• androjen salgılayanlar nadir görülür ve
genellikle maligndir.
• Asemptomatik insidental adrenal kitlelerin
büyük çoğunluğu adenomlardır…
Adrenal korteks lezyonları
1. Primer aldosteronism
• genellikle < 2 cm
• insidentalamoların % 1.6–3.8
• Adrenal kitle + hipertansiyon: mutlaka araştır
– plazma K ve renin-aldosteron bakılmalı
* plazma aldosteron/plazma renin aktivitesi 30 ≥
* plazma aldosteron: 0,5 nmol/l ≥
“otonom aldosteron salınımı”
Adrenal korteks lezyonları
2. Kortizol aşırı yapımı:
Subklinik Cushing (CS) Sendromu
• klinik bulgular olmadan hafif hiperkortizolemi
• Subklinik CS;
– biyokimyasal olarak CS var, ancak klinik bulgu yok
– belirgin klinik olmamasına rağmen devamlı endojen
kortizol salgılanmasının bazı klinik yansımaları vardır.
•
•
•
•
•
hipertansiyon
obezite
dislipidemi
diabetes mellitus
ateroskleroz gibi …(aynı yaşa göre risk ↑)
Adrenal korteks lezyonları
Subklinik CS Tanı:
tarama olarak;
– idrar serbest kortizolü
– gece tükrük kortizolü ve/veya
– deksametazon süpresyon testi
• plz kortizol
– <1.8 μg/dl ⇒ Cushing dışlanabilir
– > 5 μg/dl ⇒ Sub klinik Cushing düşünülebilir.
– 1.8-5 μg/dl ⇒ klinik bulgulara göre değerlendir
– yüksek doz deksametazon supresyon testi:
• kortizol < 3 μg/dl
Adrenal korteks lezyonları
Subklinik CS tanısı
• Cushing sendromu tanısı için görüş birliği yok
• test sonucu pozitif ise otonomiyi doğrulamak için;
– düşük ve yüksek doz DST
• subklinik CS’lu hastaların hormonal
değerlendirmede:
–
–
–
–
–
%79 ⇒ ↓ bazal ACTH
%73 ⇒ düşük doz DST’de yetersiz baskılanma
%75 ⇒ subnormal üriner kortizol sekresyonu,
% 43 ⇒ bozulmuş kortizol sirkadiyen ritmi
%55 ⇒ CRH’ya körelmiş ACTH cevabı
Adrenal korteks lezyonları
3. Adrojen salgılayan adrenal tümörler
•
•
•
•
Oldukça nadir
Benign veya malign olabilir.
Klinik virilizasyon bulguları vardır.
DHEAS adrenal androjen salınımını gösteren
en önemli testtir.
Adrenal korteks lezyonları
4. Adrenal Karsinom
•
•
•
•
1. ve 5. dekadlarda pik yapar.
K/E: 2:1,
Pik çocukluk çağı insidansı 3.5 yaşta
Sıklığı:
– ABD’de 15 yaş altında 4/1 000 000
– Tüm çocukluk çağı kanserlerinin %1.3’ü
Adrenal korteks lezyonları
4. Adrenal Karsinom
• hormon sentezi ve klinik özelliklerine göre;
– AKK’ler erişkinde çoğu non-fonksiyonel
–Çocuklarda %95 fonksiyonel
Adrenokortikal tumor ve adrenal hiperplazide
genetik bağlantılar
• P53 tümör suppressor geninde germline mutasyon
(Li Faumeni sendromu)
• Beckwith-Wiedermann sendromu
• Hemi-hipertrofi sendromu
• Nörofibromatozis tip 1
• Carney kompleksi
• Somatik GNAS mutasyonları (Mc-Cune Albright send)
• Böbreklerde konenital anomaliler ve KAH’da tm
riskini artırır.
Miks Hormon sekresyonu
Adrenokortikal
adenoma estrojen,
androjenler ve
kortizol sekrete
eder…
Adrenal korteks lezyonları
5. Diğer adrenal dışı lezyonlar
•
•
•
•
•
Myelolipom
Lipom
Nörofibroma
Hamartom
Teratom
•
•
•
•
•
Xanthomatosis
Amiloidoz
Kist
Hematom
Granulomatozis
Metaztatik hastalıklar;
Lenfoma, akciğer, meme karsinomları , böbrek,
melanom, over karsinomları…
Adrenal korteks lezyonları
6. Bilateral Adrenal insidentalomalar
vakaların %10-15’inde
•
•
•
•
•
•
metastatik hastalık
KAH
kortikal adenomlar
lenfoma
infeksiyon (tüberküloz, fungal)
hemoraji
•
•
•
•
•
ACTH-bağımlı Cushing
Feokromositoma
Amiloidozis
infiltratif hastalıklar
ACTH-bağımsız bilateral
makronodular adrenal
hiperplazi
Tanısal Yaklaşımlar
Klinik değerlendirme:
• detaylı bir anamnez:
– feokoromositoma / kortizol fazlalığı semptomları
– aile hikâyesi
– dikkatli bir fizik muayene
Fonksiyonel değerlendirme:
• İlk basamak;
– 24 saatlik idrarda kortizol, katekolaminler,
– plazma aldosteron ve renin ölçümleri
• Klinik bulgu ve bazal hormon sonuçlarına göre;
– dinamik testler
(Cushing sendromu, feokromositoma,
aldosteronoma, androjen salgılayan adenoma)
– metastazlı olgularda vasküler değilse
– feokromositoma kliniği yoksa
Rutin idrar fraksiyone metanefrinlerin ve katokolomin
ölçümü önerilmez…
DST
• Düşük doz dexametazon supresyon testi:
– 0.5 mg DST 6 saatte bir 48 saat..
– Çocuk 40kg< ise: 30mcg/kg/gün
– 0. ve 48.saatte serum kortizol
– Normalde kortizol <1.8 mcg/dl
• Yüksek doz DST: Cushing şüphesi varsa
120mcg/kg/gün
24 saatlik idrar kortizolü
• Pediatrik yaş grubunda çok güvenilir değil
• En az 3 kez toplanması gerekiyor
• Buna rağmen sensitivitesi iyi, spesifitesi kötü
Gece yarısı serum kortizolü
• Cushing send. tanısı için 4.4 mcg/dl den daha
yüksek olması %99.9 sensitive
Surrenal hormonlar
•
•
•
•
•
•
DHEAS
17-OHP
Erkeklerde estradiol
Testosteron
Androstenedion
Serum aldosteron ve plazma renin aktivitesi
Artmış hormonal aktivite adenomadan ziyade karsinoma düşündürür…
Tm evresi ve hormon yüksekliği arasında korelasyon var…
Adrenal medülla
• 24 saatlik idrarda katekolaminler veya
metanefrinler.
• Tüm hastalarda gerekmez.
• Feokromasitomayı ekarte etmek için gerekir.
Malignite için değerlendirme
• Primer adreno kortikal karsinom oldukça
nadirdir.
• Kitlenin boyutu ve görüntü özellikleri tümörün
malign veya benign olup olmadığını
belirlemede yardımcı…
Boyut:
• maksimum çap malignensi için önemli
• 887 adrenal insidentalamolı hasta;
– 4 cm > kitle (%90 sensisivite, düşük spesifisite)
– bu nedenle, adrenal kitle boyutu, tek parametre
olarak kullanılmamalı, diğer radyolojik özelliklere
de dikkat edilmeli…
Radyolojik bulgular:
Bilgisayarlı Tomografi-Magnetik Rezonans
• MRI veya BT de 3 veya 5 mm’ lik kesitler
adrenal tümörün histolojik tipini tespitinde
kullanılabilir.
• BT ideal bir yöntem;
– kontur düzensizliği
– komşu dokulara invazyon
– retroperitoneal lenf nodu varlığı adrenal karsinom
için önemli ipuçları
– kitlenin yağ oranı tomografik dansiteyi belirler.
Bilgisayarlı Tomografi-Magnetik Rezonans
• Yağ oranı arttıkça tomografik dansite düşer
(Hounsfield ünitesi, HU).
• Benign kitlelerde yağ oranı ↑
• malign oluşumlarda yağ içeriği ↓
• kitlenin dansitesi ortalama <10 HÜ ise;
“adenom” olarak kabul edilir.
• 10 HÜ sınır değer (%71 sensitivite, %98 spesifite)
• Adenomların %30’u 10 HÜ’den fazla dansitededir.
Bu nedenle; diğer lezyonlardan ayırımı yapılamaz.
• Kontrastsız BT’de;
• ≤ 10 HÜ dansitede homojen lezyonlar %98 benign
• 20 HU > dansitede malign kabul etmek gerekir
• Fakat bazı benign adrenal kitlelerde (kanamalar,
özellikle akut fazda) dansite oldukça yüksek
olabileceği unutulmamalıdır.
• dansite 4 -20 HU ⇒ şüpheli, MR önerilir
• MR’da doku özgüllüğü daha yüksek
– adrenal-karaciğer
– adrenal-dalak
– adrenal- kas kitlesi sinyal intensite oranları
hesaplanabilir.
– bu oranlarla kitlenin natürü anlaşılmaya çalışılabilir
• Fakat genelde kitle boyutu 4–6 cm olan
vakalarda malign-benign ayırımında
görüntüleme yöntemleri hassas değildir.
• Daha büyük kitleler için ise görüntüleme
bulgularından bağımsız olarak cerrahi tavsiye
edilmelidir.
Görüntüleme özellikleri
Benign adenomlar:
•
•
•
•
•
•
•
Oval/yuvarlak
genellikle soliter
unilateral
homojen
düzgün konturlu,
sınırları belirgin
< 4 cm
Kontrastsız BT’de lezyon
-< 10 HU; lipitten zengin adenom
- >10 HU ; %10–40 lipitten fakir adenom
veya adenom dışı bir kitle…
Ayrım için;
kontrastlı BT ; iv. kontrast madde sonrası
- dansite < 30–40 HU
- kitle kontrast maddeyi yoğun tutuyor, ancak kontrast madde
hızla kayboluyorsa adenom…
-MR’ da sinyal kaybına uğrarlar
Feokromositoma:
•
•
•
•
Genellikle 4 cm >
Soliter
Unilateral
Oval/yuvarlak
• sınırları düzenli
• heterojen kistik yapıda…
• hemoraji, kalsifikasyon, kistik
nekrotik alanlar içerir.
•Dansitesi;
•kontrastsız BT’de >20 HU,
•30. dakikadaki geç çekimlerde >40
HU…hipervaskularizasyon nedeni ile kontrastı yoğun olarak
tutar.
•BT’nin sensitivitesi % 93-100
•MR’ da sinyal kaybına uğramaz. T2’de karaciğere göre
hiperintenstir.
Adrenokortikal Karsinomlar:
• yoğun
• soliter
• unilateral
• heterojen
• düzensiz konturlu
• genellikle 4 cm>
• komşu dokulara invazyon
• kalsifikasyon, nekroz ve
hemoraji…
• Dansitesi;
– kontrastsız BT’de >10 HU,
– 30. dakikadaki geç çekimlerde >40 HU
– MR’da T2’ de karaciğere göre hiperintenstir ve MR’
da sinyal kaybına uğramazlar
Ultrasonografi (USG):
• Sensitivitesi BT ve MR’a göre düşük
• 61 hastadan oluşan seride;
– 3 cm > tüm adrenal kitleler USG ile saptanmış,
– < 3 cm küçük olanların ise % 65’i saptanabilmiştir.
– çap ölçümü USG ve BT’de korelasyon gösterir. Bu
nedenle adrenal kitlelerin büyüklüğünün takibinde
kullanılabilir.
Sintigrafi :
• Adrenal insidentalomalarda sintigrafik
tetkikler malign veya bilateral
feokromositoma şüphesi olan vakalarla
sınırlandırılmalıdır.
Positron Emisyon Tomografisi (PET):
• Malign tümörlerde deoxyglucose
tutulumunun artması nedeni ile glikolitik
metabolizma hızlanmıştır. Adrenal kitlede
tutulumun fazla olması testin pozitif olduğu
anlamına gelir ve benign/malign ayrımı için
faydalı bir testtir.
• BT ve MR bulguları ile karar verilemeyen
vakalarda değerlidir.
• FDG-PET (F18- Fluorodeoksiglukoz Pozitron Emisyon Tomografi)
postoperatif takipte kullanılabilir
• non-sekrete lezyonu malign lezyondan
ayırmada sensitivite ve spesifitesi yüksek
• uzak metastazları da gösterir..
• tedavi planı ve evreleme de önemli olmaya
başlamıştır
• lokal rekürrensi belirlemede de kullanılabilir
İğne Aspirasyon Biyopsisi (İAB)
• Benign kitlerle adrenal karsinom ayırımını yapamaz.
• Adrenal tümör ile adrenal metastaz ayrımını yapabilir.
• İAB adrenale dışarıdan metastaz şüphesi olduğunda
veya bilinen bir kanserin evrelendirmesinin
yapılmasında endikasyonu vardır.
• Maligniteyi göstermedeki sensitivitesi % 81–100, spesifi
sitesi %83–100’ dür.
• Feokromositoma ekarte edilmeden önce İAB
yapılmamalıdır.
Çocuklarda evreleme
• Tümörün boyutu, ağırlığı ve tümör
rezeksiyonunun miktarı belirler
– Evre 1: çap <5cm, ağırlık <200g, tam rezeksiyon
– Evre 2: çap>5cm, ağırlık >200 gr, tam rezeksiyon
– Evre 3: lenf nodlarına, böbreğe, inferior vena
kavaya lokal yayılım veya inkomplet rezeksiyon
– Evre 4: akciğer, karaciğer veya her ikisine uzak
metastaz…
Brook’da evreleme
• Evre 1: total eksize edilen <200 cm3 (100g), metastaz yok,
operasyon sonrası normal hormon konsantrasyonu
• Evre 2: mikroskobik rezidual tm, volum >200cm3(100g),
cerrahi sonrası hormon değerleri hala yüksek
– 2A: rezeke tm (>200cm3) %50 cerrahi kür
– 2B: mikroskobik rezidu veya hormon yüksekliğinin devam etmesi %100
progresyon
• Evre 3: gross residual tm veya inoperable
• Evre 4: uzak metastaz
Çocuklarda evreleme-Mac-Farlane evrelemesi
• Lokalize hastalık: tümör adrenal gland ile sınırlı
• Bölgesel hastalık: adrenal glanda sınırlanmanın
ötesinde bölgesel lenf nodu tutulumu
• Metastatik hastalık: bölgesel metastaz olsun-olmasın
uzak metastaz…
• Hastalarda nöroblastoma, feokromasitoma ve diğer
metastatik adrenal tm valığının ekarte edilmesi.
Evreleme ve prognoz
• Evre 1’de: 5 yıllık olaysız sağ kalım %91
• Evre 3’de <%20-53
• Çok az sayıda çocuk evre 2 veya 4’de geliyor ve
prognoz kötü…
Uluslar arası pediatrik tm kayıtlarına göre:
• Tanı anında
– evre 1 hastalık oranı %44
– Evre 2 hastalık %31.5
• Primer semptom ile tanı arasında geçen süre
ortlama 5 ay
• Kayıtlı çocukların %79.5’i kuzey Brezilya’dan
Tedavi
cerrahi tedavi kararı lezyonun
malignite risk faktörleri ve
fonksiyonel durumuna göre verilir
Tedavi
• Evre 1-3’de cerrahi esas tedavi
• Altın standar açık cerrahi…
• Laporoskopi bölgesel rekürrens fazlalığı
bakımından tartışmalı
• Cerrahide amaç: tam rezeksiyon ve negatif
sınırlara ulaşabilmek.
• İyi bir cerrahi sonrası bile rekürrens %80 kadar
yüksek
Tek taraflı adrenal kitleler:
• < 4 cm, nonfonksiyonel kitle, benign
görüntüleme imajına sahipse, bu konuda
yeterli veri olmamasına rağmen ilk yıl 3/6 ay
aralarla izlenmeli, boyut artışı yoksa yılda bir
tekrarlayan taramalar yapılmalıdır…
• Takiplerde tümör boyutunda herhangi bir
büyüme tespit edilirse cerrahi olarak
çıkartılmalıdır.
Bilateral adrenal kitleler:
• tedavisi unilateral kitlelerden farklıdır.
– subklinik ACTH bağımsız bilateral makronodüler
adrenal hiperplazili vakada boyut cerrahi için
endikasyon değildir.
• kitlelerin rezeksiyonu için açık veya
laporaskopik yapılabilir…
Cerrahi yönlendirme
• Küçük tm için: komple rezeksiyon ve radikal
lenf nodu diseksiyonu…ancak bunun uzun
dönemde lokal rekürens ve ilerlemiş hastalıkta
etkisi tam tanımlanmamış..
• Amaç: makroskopk olarak negatif sınır ve tm
hücresinin dökülmemiş olması eğer lenf nodu
grosS olarak büyümüşse çıkarılması…
kemoterapötikler
• Rolü hala tam bilinmiyor
• MİTOTAN:
– insektisitten derive edilmiş bir ilaç
– yetişkinlerde adrenokortikal nekroza neden oluyor,
çocuklarda etkinliği tam bilinmiyor.
• Diğer kemoterapötikler genellikle rekürrensi
veya uzak metastaz veya relaps riski yüksek
olanlarda kullanılabilir.
• 1997’den beri Alman çocuk AKK tanılı
hastaların takibi…
• 0.24-17.8 yaş arası 60 hasta verisi
• GPOH-MET 97 protokolü uygulanıyor
• Tüm hastalarda olaysız geçen hayatta kalım
oranı (OGS): %43.3 ve toplam hayatta kalım
oranı (TS) : %64.8
• Tümör evrelemesinde TNM sistemi kullanılmış
• T3N0M0: evre 1 ve 3 tm veya tam rezeke edilmiş lenf
nodu tutulumu olmayan evre 3 tm
– Ek kemoterapi verilmemiş,
• T1-2N1M0: LN tutulumu olan evre 3 tm
– 2 siklus NN-1 ve 2 siklus NN-2 mitotanla birlikte 9 ay
verişlmiş
• Daha yüksek evrede: 2-4 siklus neoadjuvan
kemoterapi verilmiş..
Mitotana ek olarak neo-adjuvan, adjuvan ve
kurtarıcı olarak : vinkristin, ifosfamid,
adriamisin, Carboplatin, Vinblastin 16
uygulanıyor.
Mitotan tedavi süresi 6 aydan daha fazla ve dozu
14mg/l bulunanlarda hayatta kalım oranı daha
yüksek
• Lokal relaps sadece uzak metastazı olanlarla
karşılaştırıldığında daha kötü bir faktör
• İlerlemiş pediatrik AKK olanlarda sistemik
kemoterapi ve mitotan tedavisi önemli bir
tedavi şekli…
• Neoadjuvan tedavi primer inkomplet rezeke
edilen ve inoperable tm’lerde veya inoperable
olanlarda ve tm dökülmesi olanlarda
kullanılabilir.
Yeni tedavi yöntemleri
• A-Hedef tedaviler
1-IGF-2: bu hormonun AKK da ekspresyonu
belirgin olarak artmıştır. IGF-1 reseptörlerine
bağlanarak aktivasyon gösterir. Figitumumab:
IGF-1R monoklonal antikorudur. Cesaret
arttırıcı sonuçlar var
• 2- Sorafenib ve Sunitinib benzeri multikinaz
inhibitörleri: çalışmalar devam ediyor.
• 3- epidermal growth faktör reseptörü ve
vasküler endotelyal growth faktör inhibitörleri
AKK de ekspresyonları olduğu için denenmiştir
fakat sonuçlar yüz güldürücü değil
• 4-rafamisin sinyal inhibisyonunun hedefleyen
Everolimus ve temsirolimus konusunda yeni
yeni araştırmalar başlamıştır
• 5-Wnt sinyal inhibitörleri ve steroidogenik
faktör 1 invers agonistleri invitro
değerlendiriliyor. Özellikle çocukluk çağında
bunların ekspresyonu arttığı için faydalı
olabilir.
B-Perkutanöz radyofrekansla
ablasyon
• 5 cm’den küçük tümörler için kısa süreli
kontrol sağlamada kullanılabilir
C-iyot işaretli metomidate ile
radyonükleotid tedavi
• Gelecek vaad eden bir tedavidir