183-189 Karvedilol

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 183-189
Karvedilol: Klinik Kullan›m›
Uzm. Dr. Aydan ONGUN ÖZDEMİR, Doç. Dr. Fatih Sinan ERTAŞ
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, ANKARA
Karvedilol seçici olmayan beta-adrenerjik ve α1-reseptör antagonisti özelliği olan, kalp yetersizliği
(KY) ve miyokard infarktüsü (Mİ) sonras› tedavide
klinik etkinliği kan›tlanm›ş bir ilaçt›r (1,2). Diğer beta-bloker ilaçlarla karş›laşt›r›ld›ğ›nda daha olumlu
sonuçlar elde edilmesine yard›mc› olabilecek özellikleri de mevcuttur (3-5). Karvedilolün etkinliği, sadece KY’de değil, ayn› zamanda koroner arter hastal›ğ›, inme, böbrek yetersizliği, diabetes mellitus ve
atriyal fibrilasyon (AF) gibi KY ile s›kl›kla birlikte
bulunan hastal›klarda da kan›tlanm›şt›r.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Propranolol ve timolol gibi birinci nesil beta-blokerler seçici olmayan β1/β2 antagonistleri olup, hipertansiyon ve KY’nin eşlik etmediği Mİ tedavisinde
kullan›lm›şlard›r. Atenolol, metoprolol, bisoprololün
yer ald›ğ› ikinci nesil beta-blokerler (β1 seçici) birinci nesil beta-blokerler kullan›ld›ğ› zaman α-adrenerjik aktiviteye karş› konulamad›ğ›ndan gelişen sorunlar› gidermek için geliştirilmiştir. Karvedilol ise
üçüncü nesil, vazodilatör özelliği de olan beta-blokerdir, üç önemli adrenerjik reseptörü de etkiler (β1,
β2 ve α1) (6,7). Karvedilol intrensek sempatomimetik aktivite göstermez (7,8).
Carvedilol
Anahtar Kelimeler: Karvedilol, beta-bloker, kardiyovasküler
Key Words: Carvedilol, beta-blocker, cardiovascular
Kronik KY’de kalp debisi ve sistemik bas›nc›n devam›n› sağlamak amac›yla sempatik sinir sistemi ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesi artm›şt›r (9). Ancak bu dengeleyici mekanizmalar uzun
dönemde kalp fonksiyonlar›nda kötüleşmeye neden
olabilir (10). Sempatik sinir sisteminin artm›ş etkinliği kardiyomiyositlerde direkt katekolamin toksisitesine neden olarak sol ventrikül sistolik fonksiyonunda
ilerleyen bozulmayla sonuçlanabilir, ayr›ca artm›ş sol
ventrikül ard yükü ve duvar gerilimi miyokard iskemisini tetikleyebilir (10-12). Kronik KY’de miyokardiyal β1 reseptörlerinde downregülasyon (β1 reseptörlerinin hücre yüzeyindeki yoğunluğunun azalmas›)
olur ve kardiyak fonksiyonlarda gelişen kötüleşmede
β2 ve α1 uyar›m›n›n göreceli önemi artar (13).
Karvedilol artm›ş sempatik aktiviteyi diğer beta-antagonistlerden farkl› olarak neredeyse tamamen bloke
eder (14). Ayr›ca, karvedilol presinaptik β2 uyar›m›n›
da engeller ve β1 selektif blokerlerin yapt›ğ› gibi miyokardiyal β1 reseptör yoğunluğunda artmaya neden
olmaz (13,15). Son olarak karvedilolün vazodilatör etkinliği kronik KY’de artan periferik vasküler direnci
ve sol ventrikül ard yükünü en aza indirger (14).
Karvedilolün KY hastalar›nda kan›tlanm›ş etkinliğine
yard›mc› olan özellikleri şu şekilde özetlenebilir: Antioksidan, antiaritmik, antiapopitotik, antiproliferatif
(16-19). Karbonhidrat ve lipid metabolizmas›na diğer
beta-blokerlerden farkl› etkileri vard›r; insülin duyarl›ğ›n› ve glikoz kullan›m›n› azaltmaz, sonuç olarak insülin ve glikohemoglobin düzeylerini art›rmaz. Asl›n-
183
Ongun Özdemir A, Ertaş FS
da karvedilol tedavisi s›ras›nda periferde insülin duyarl›l›ğ› artar (Şekil 1) (3,4,20). Karvedilol, β1 selektif blokerler gibi aterojenik dislipidemiyi tetiklemez,
yani trigliserid düzeyini art›rmaz, yüksek yoğunluklu
lipoprotein kolesterol (HDL kolesterol) düzeyini
azaltmaz (Şekil 2) (3,4). Karvedilolün metabolik etkinliklerindeki farkl›l›k muhtemelen iskelet kas›nda
α1-bağ›ml› vazodilatasyon ile oluşan glikoz ve insülin
sunumundaki art›şa bağl›d›r (4). Ek olarak, α1 bloker
etkisiyle lipid metabolizmas›nda görevli birkaç anahtar enzimde (liprotein lipaz ve lesitin-kolesterol-açiltransferaz) β1 blokerlerden farkl› etki yapar (21).
Karvedilol vazodilatör özelliği nedeniyle diğer betablokerlerden farkl› olarak KY’de renal fonksiyonlar›
olumlu yönde etkiler. Beta-blokerler genellikle renal
kan ak›m› ve sodyum at›l›m›n› azalt›r, ancak α1 blokaj› periferik direnci azaltarak sodyum at›l›m›ndaki
bu etkiyi antagonize eder. KY olan hastalarda karvedilol ile metoprolol karş›laşt›r›ld›ğ›nda, karvedilol
anlaml› derecede renal kan ak›m› ve glomerüler filtrasyon h›z›n› art›r›r (14,22).
FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ
Karvedilol ağ›z yoluyla al›nd›ktan sonra h›zla emilir,
bir-iki saat içinde maksimum plazma konsantrasyonuna ulaş›l›r (23). Yemekler, karvedilolün emilme
h›z›n› biraz etkiler, ancak emilme miktar›na etkisi
yoktur. Karvedilol h›zla ve büyük oranda metabolize
edilir, idrarda ana ilac›n < %2’si tespit edilebilir.
Karvedilol hemen hemen sadece karaciğer taraf›ndan
metabolize edilir. Bu metabolitlerin yaklaş›k %60’›
safraya sal›n›r ve feçesle at›l›r. Karaciğer hastal›ğ›
olan bireylerde karvedilolün farmakokinetiği belirgin derecede değişir.
KARVEDİLOL ve DİĞER BETA-BLOKERLER
Sol ventrikül sistolik disfonksiyonuna bağl› KY hastalar›n›n tedavisinde üç ilac›n; karvedilol, uzun etkili metoprolol süksinat ve bisoprololün etkinliği ispatlanm›şt›r (24). Büyük, randomize, plasebo kontrollü
klinik çal›şmalarda bu üç ilac›n KY hastalar›nda tüm
nedenlere bağl› ölüm oran›n› belirgin derecede azaltt›ğ› gösterilmiştir (25-27). Karvedilol ciddi, ileri derecede KY olan hastalarda (NYHA S›n›f IV hastalar)
mortaliteyi azaltt›ğ› ispatlanm›ş tek ilaçt›r (28).
Karvedilol ve metoprololün etkinliğini karş›laşt›ran
çal›şmada [Carvedilol or Metoprolol European Trial
(COMET)] yaklaş›k 3000 KY hastas› karvedilol veya k›sa etkili metoprolol grubuna randomize edilmiş
ve beş y›l sonunda karvedilol grubunda metoprolol
grubuna oranla yaklaş›k %20 daha fazla sağkal›m
saptanm›şt›r (1). Ancak bu çal›şmada kullan›lan metoprolol tipi ve dozu halen tart›ş›lmaktad›r (29,30).
Klinik çal›şmalarda karvedilol, metoprolol süksinat
ve bisoprololün hafif ve orta şiddette KY tedavisinde
yararl› olduğu gösterilmiştir. Ciddi KY (NYHA S›n›f
IV) tedavisinde etkinliği ispatlanm›ş tek ilaç karvedi-
Seliprolol (%35)
Karvedilol (%13)
Dilevalol (%10)
Pindolol (%-17)
Atenolol (%-22)
Metoprolol (%-21)
Propranolol (%-33)
Şekil 1. Beta-blokerlerin insülin duyarl›l›ğ›na etkisi. İnsüline duyarl›l›ğ› geleneksel beta-blokerler azalt›rken, vazodilatör özelliği olan beta-blokerler art›rmaktad›r.
184
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 183-189
15
10
p< 0.01
(toplam
kolesterol hariç)
5
0
%
Karvedilol
Atenolol
-5
-10
-15
-20
Glikoz
HbA1c
İnsülin
T-Kol
Trigliserid
HDL-Kol
Şekil 2. Diyabetik ve hipertansif olgularda atenolol ve karvedilolün metabolik etkileri (HbA1c: Glikohemoglobin, T-Kol: Toplam kolesterol).
loldür. AF’nin eşlik ettiği kalp yetersizliği hastalar›nda sadece karvedilol ve metoprololün yararl› olduğu
saptanm›şt›r (31). Metoprololden farkl› olarak, bozulmuş renal fonksiyonu olan hastalarda renal hemodinamiyi olumlu yönde etkilediği gösterilmiştir (22).
KARVEDİLOL ve KLİNİK ÇALIŞMALAR
Ciddi Kalp Yetersizliği Olan Hastalarda
Karvedilol
Ciddi KY olan hastalarda karvedilolle plaseboyu karş›laşt›ran çok-merkezli, çift-kör, randomize çal›şmada [Carvedilol Prospective Randomized Cumulative
Survival (COPERNICUS)] istirahat veya minimal egzersizle semptomatik olan (NYHA S›n›f IV) ve sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) < %25 bulunan
2289 hasta randomize edilmiş ve çal›şma karvedilolün sağkal›ma belirgin derecede yararl› etkisinden dolay› erken sonland›r›lm›şt›r (28). Plaseboyla karş›laşt›r›ld›ğ›nda karvedilol grubunda ortalama 10.4 ay takip sonunda ölüm riskinin %35 oran›nda azald›ğ› bulunmuştur. Birleşik sonlan›m noktalar›ndan olan tüm
nedenlerden ölüm ve hospitalizasyon riskinde %24,
kardiyovasküler ölüm ve hospitalizasyon riskinde ise
%27 oran›nda azalma olduğu saptanm›şt›r (28,32).
Sol Ventrikül Disfonksiyonu ve Miyokard
İnfarktüsü Olan Hastalarda Karvedilol
1980’li y›llar›n baş›nda Mİ sonras› beta-bloker kullan›m›n›n mortalite riskini azaltt›ğ› gösterilmesine rağ-
men, KY olan hastalarda akciğer ödemi veya kardiyojenik şoku tetikleme korkusuyla bu ilaçlar›n kullan›m›ndan kaç›n›lmaktad›r (33-35). Ancak iskemik
kardiyomiyopati öyküsü olan hastalarda beta-bloker
kullan›m›n›n sağkal›ma yararl› etkileri olduğunun bilinmesi ilginin tekrar Mİ sonras› sol ventrikül disfonksiyonu gelişen hastalara odaklanmas›na neden
olmuştur (2,25,26).
“Karvedilol Post-Infarct Survival Control in LV
Dysfunction (CAPRICORN)” çal›şmas›nda Mİ sonras› sol ventrikül sistolik disfonksiyonu gelişen,
semptomatik olan veya olmayan, EF’i < %40 bulunan, yaklaş›k 2000 akut Mİ hastas› karvedilol veya
plasebo grubuna randomize edilmiş ve karvedilol
grubunda tüm nedenlere bağl› ölüm oran›n›n %23,
kardiyovasküler mortalite oran›n›n %25, tekrarlayan
ölümcül olmayan Mİ oran›n›n %41, birleşik sonlan›m noktas› olan ölüm ve reinfarktüs oran›n›n %29
azald›ğ› bulunmuştur (Şekil 3) (2). Karvedilol grubunda atriyal ve ventriküler aritminin de belirgin derecede daha az olduğu saptanm›şt›r (%52 ve %63)
(36). Alt grup analizinde alt› ayl›k ekokardiyografi
takibi sonunda karvedilolün sol ventrikülün yeniden
şekillenmesinde yararl› etkileri olduğu tespit edilmiş,
sol ventrikül sistol sonu hacminde ve ejeksiyon fraksiyonunda belirgin düzelme gözlenirken, sol ventrikül diyastol sonu hacminde ve duvar hareketi skor
indeksinde değişiklik olmad›ğ› bulunmuştur (37). Bu
çal›şman›n sonucunda uzun dönem karvedilol teda185
Ongun Özdemir A, Ertaş FS
1.0
0.9
Karvedilol (n= 975)
Plasebo (n= 984)
Sağkal›m oran›
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
p= 0.031
0
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Y›llar
Şekil 3. CAPRICORN çal›şmas›nda sağkal›m oranlar›. Plasebo grubunda %80, karvedilol grubunda %86.
visinin anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, aspirin, statin tedavisi ile birlikte akut Mİ
sonras› sol ventrikül disfonksiyonu gelişen hastalarda seçilmesi gereken ilaç olduğu anlaş›lm›şt›r.
Kronik Kalp Yetersizliği ve Atriyal Fibrilasyonu
Olan Hastalarda Karvedilol
KY hastalar›nda AF gelişmesi mortalite ve morbidite riskini art›r›r. Bu hastalarda ventriküler cevab›n h›z›n› kontrol etmek için digoksin ve beta-blokerler
kullan›labilir. Digoksin, sadece vagal uyar›m› art›r›p
noktürnal dönemde ventriküler h›z› kontrol ederken,
beta-blokerler egzersiz gibi sempatik aktivitenin artt›ğ› durumlarda da h›z kontrolü yapar.
“The Carvedilol in Atrial Fibrillation Evaluation
(CAFE)” çal›şmas›nda KY’si ve AF’› olan hastalarda karvedilol ve digoksin birlikte veya ayr› ayr› kullan›ld›ğ›nda oluşan etkiler araşt›r›lm›ş ve çal›şmaya
ortalama EF’i %24 ve AF yaş› bir aydan daha fazla
olan 47 hasta randomize edilmiştir (38). İlk dört ayda sadece digoksin alan grupla digoksin + karvedilol
alan grup, sonraki alt› ayda ise digoksin ve karvedilol ayr› gruplar olarak karş›laşt›r›lm›şt›r. Digoksin +
karvedilol grubunda sadece digoksin grubuna göre
ventriküler h›z kontrolü daha iyi sağlanm›ş, ayr›ca
sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve klinik semptomlarda iyileşme daha belirgin bulunmuştur (Şekil
4) (39). Karvedilol ve digoksin ayr› gruplar olarak
karş›laşt›r›ld›ğ›nda ise değişkenler aç›s›ndan anlaml›
farkl›l›k bulunmam›şt›r (39). Sonuç olarak, KY’si ve
AF’› olan hastalarda digoksin tedavisine karvedilol
186
eklenince, ventriküler h›z kontrolünün artacağ›, ventrikül fonksiyonu ve klinik durumda iyileşme olacağ›
gösterilmiştir.
Kalp Yetersizliği ve Diabetes Mellitusu Olan
Hastalarda Karvedilol
KY hastalar›nda diyabetin mortalite ve morbidite riskini art›rd›ğ› kan›tlanm›ş olmas›na rağmen bu hasta
grubunda beta-blokerlerin hipoglisemi semptomlar›n› maskeleyerek glisemik kontrolü bozacağ›, insülin
sal›n›m› ve duyarl›l›ğ›n› azaltacağ› korkusuyla betablokerler kullan›lmamaktad›r (40).
Karvedilolle yap›lan bir çal›şmada diyabeti olan 68,
diyabeti olmayan 125 hastada ilac›n etkinliği ve kullan›labilirliği karş›laşt›r›lm›ş ve her iki grupta sol
ventrikül fonksiyonunda, klinik semptomlarda, istirahat ve egzersiz hemodinami parametrelerinde benzer iyileşme bulunmuştur (40).
Beta-blokerle yap›lan alt› çal›şman›n meta-analizinde, diyabetik KY hastalar›nda beta-bloker kullan›m›n›n prognostik yarar sağlad›ğ› bulunmuştur (41). Bu
meta-analiz sonucunda diyabeti olan veya olmayan
KY hastalar›nda beta-bloker kullan›m›n›n belirgin derecede prognozu olumlu etkileyeceği gösterilmiştir.
Aritmi ve Ani Ölümün Engellenmesinde
Karvedilol
Karvedilolün antiaritmik etkinliği beta-adrenerjik reseptörler, kalsiyum, sodyum ve potasyum kanallar›n›n blokaj› ile aç›klanabilir (42). CAPRICORN çal›şmas›nda karvedilol grubunda ventriküler aritmi riski-
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 183-189
140
120
100
p< 0.0001
80
Digoksin + karvedilol
Digoksin
60
40
p< 0.05
20
p< 0.05
0
24 saat KH
SKB
EF
Semptom
Şekil 4. CAFE çal›şmas›nda kalp yetersizliği ve atriyal fibrilasyonu olan hastalarda karvedilol ve digoksin
veya sadece digoksin alan olgularda ventriküler h›z kontrolü ve sol ventrikül fonksiyonu (KH: Kalp h›z›,
SKB: Sistolik kan bas›nc›, EF: Ejeksiyon fraksiyonu).
nin %63, malign ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi veya fibrilasyon) riskinin %76, ani ölüm riskinin %26 oran›nda azald›ğ› bulunmuştur (Tablo 1)
(2,36). Karvedilolün bu etkisi ejeksiyon fraksiyonunu art›rarak ve yeniden şekillenmeyi azaltarak aritmi
için gerekli fizyolojik ortam›n oluşmas›n› engellemesi ile aç›klanabilir (43).
Kronik Kalp Yetersizliği Hastalar›nda
Karvedilolün Renal Etkileri
Abraham ve arkadaşlar›n›n yapt›ğ› bir çal›şmada
NYHA S›n›f III semptomlar› olan kronik KY hastalar› karvedilol, metoprolol ve plasebo grubuna randomize edilmiş, her iki ilaç grubunda sol ventrikül
ejeksiyon fraksiyonu ve sistemik hemodinami değişkenlerinde benzer şekilde iyileşme olurken, sadece
karvedilol grubunda renal kan ak›m› ve glomerüler
filtrasyon h›z›n›n artt›ğ› bulunmuştur (22).
Kronik Kalp Yetersizliği Hastalar›nda Nitrat
Tolerans›n›n Engellenmesi
Kronik KY olan 24 hastada Watanabe ve arkadaşlar›n›n yapt›ğ› çal›şmada, sublingual nitrogliserin ile
oluşan vazodilatör yan›ta karvedilol ve metoprololün
etkisi araşt›r›lm›şt›r (44). Çal›şma öncesi ve tedaviden bir ay sonra sublingual nitrogliserine verilen venöz hacim ve plazma siklik guanozin monofosfat
(cGMP) yan›t› her üç grupta benzer bulunmuştur. Ek
olarak transdermal nitrogliserin verildikten bir ay
sonra değerlendirme yap›ld›ğ›nda metoprolol ve plasebo grubunda venöz hacim ve cGMP anlaml› derecede düşük bulunurken, karvedilol grubunda ölçümlerde değişiklik saptanmam›şt›r. Sonuç olarak, devaml› nitrogliserin tedavisi alan kronik KY hastalar›nda karvedilolün nitrat tolerans› gelişmesini engelleyebileceği tespit edilmiştir.
Tablo 1. CAPRICORN çal›şmas›nda karvedilolün antiaritmik etkileri.
Plasebo (n= 984)
Karvedilol (n= 975)
Risk azalması
p
Supraventriküler aritmi
54
26
%52
0.0015
Atriyal flutter veya fibrilasyon
53
22
%59
0.0003
Ventriküler aritmi
69
26
%63
< 0.0001
Malign ventriküler aritmi
38
9
%76
< 0.0001
187
Ongun Özdemir A, Ertaş FS
SONUÇ
Karvedilol β1, β2, α1 adrenoreseptörleri bloke eden,
antioksidan, antiapopitotik, antiproliferatif, elektrofizyolojik ve metabolik etkinliği olan üçüncü nesil
beta-blokerdir. Hafif veya ciddi KY hastalar›nda
ventrikül fonksiyonunu düzelttiği, mortalite ve morbiditeyi azaltt›ğ› çal›şmalarda kan›tlanm›şt›r. Bu nedenle KY hastalar›nda standart tedavi seçeneği olarak düşünülmelidir.
KAYNAKLAR
1.
Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, et al.
Comparison of karvedilol and metoprolol on clinical
outcomes in patients with chronic heart failure in the
Karvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET):
Randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 7-13.
2. Dargie HJ. Effect of karvedilol on outcome after
myocardial infarction in patients with left-ventricular
dysfunction: The CAPRICORN randomised trial.
Lancet 2001; 357: 1385-90.
3. Giugliano D, Acampora R, Marfella R, et al. Metabolic and cardiovascular effects of karvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and
hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997; 126: 955-9.
4. Jacob S, Rett K, Wicklmayr M, et al. Differential effect of chronic treatment with two beta-blocking
agents on insulin sensitivity: The karvedilol-metoprolol study. J Hypertens 1996; 14: 489-94.
5. Keating GM, Jarvis B. Karvedilol: A review of its use
in chronic heart failure. Drugs 2003; 63: 1697-741.
6. Bristow MR. Mechanism of action of beta-blocking
agents in heart failure. Am J Cardiol 1997; 80: 26-40.
7. Bristow MR, Larrabee P, Minobe W, et al. Receptor
pharmacology of karvedilol in the human heart. J
Cardiovasc Pharmacol 1992; 19 (Suppl 1): 68-80.
8. Yoshikawa T, Port JD, Asano K, et al. Cardiac adrenergic receptor effects of karvedilol. Eur Heart J
1996; 17 (Suppl B): 8-16.
9. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, et al. Comparison of neuroendocrine activation in patients with
left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left
Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation 1990;
82: 1724-9.
10. Packer M. The neurohormonal hypothesis: A theory
to explain the mechanism of disease progression in
heart failure. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 248-54.
11. Mann DL, Kent RL, Parsons B, et al. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte. Circulation 1992; 85: 790-804.
12. Colucci WS. Molecular and cellular mechanisms of
myocardial failure. Am J Cardiol 1997; 80: 15-25.
188
13. Bristow MR, Ginsburg R, Umans V, et al. Beta-1 and
beta-2 adrenergic receptors subpopulations in nonfailing and failing human ventricular myocardium: Coupling of both receptor subtypes to muscle contraction and selective beta-1 receptor down-regulation in
heart failure. Circ Res 1986; 59: 297-309.
14. Packer M. Beta-adrenergic blockade in chronic heart
failure: Principles, progress, and practice. Prog Cardiovasc Dis 1998; 41: 39-52.
15. Gilbert EM, Abraham WT, Olsen S, et al. Comparative hemodynamic, left ventricular functional, and
antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol versus carvadilol in the failing heart. Circulation 1996; 94: 2817-25.
16. Book WM. Karvedilol: A nonselective beta-blocking
agent with antioxidant properties. Congest Heart Fail 2002; 8: 173-7, 190.
17. Feuerstein G, Yue TL, Ma X, et al. Novel mechanisms
in the treatment of heart failure: Inhibition of oxygen
radicals and apoptosis by karvedilol. Prog Cardiovasc Dis 1998; 41: 17-24.
18. Cice G, Tagliamonte E, Ferrara L, et al. Efficacy of
karvedilol on complex ventricular arrhythmias in dilated cardiomyopathy: Double-blind, randomized, placebo-controlled study. Eur Heart J 2000; 21: 1259-64.
19. Pratt C, Lichstein E. Ventricular antiarrhythmic effects of beta-adrenergic blocking drugs: A review of
mechanism and clinical studies. J Clin Pharmacol
1982; 22: 335-47.
20. Jacob S, Rett K, Henriksen EJ. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: Do we have to redefine
the role of beta-blocking agents? Am J Hypertens
1998; 11: 1258-65.
21. Rabkin SW. Mechanisms of action of adrenergic receptor blockers on lipids during antihypertensive
drug treatment. J Clin Pharmacol 1993; 33: 286-91.
22. Abraham WT, Tsvetkova T, Lowes BD, et al. Karvedilol improves renal hemodynamics in patients with
chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 378-9.
23. Dunn CJ, Lea AP, Wagstaff AJ. Karvedilol: A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs 1997;
54: 161-85.
24. Bristow MR. Beta-adrenergic receptor blockade in
chronic heart failure. Circulation 2000; 101; 558-69.
25. MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol
CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL
Randomised Intervention Trial in Congestive Heart
Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-7.
26. CIBIS-II Investigators. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): A randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13.
27. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of
karvedilol on morbidity and mortality in patients with
chronic heart failure. U.S. Karvedilol Heart Failure
Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55.
Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 183-189
28. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. Effect of karvedilol on survival in severe chronic heart failure. N
Engl J Med 2001; 344: 1651-8.
29. Dargie HJ. Beta-blockers in heart failure. Lancet
2003; 362: 2-3.
30. Adams KF, Jr. Which beta-blocker for heart failure?
Am Heart J 2001; 141: 884-9.
31. Fung JW, Chan SK, Yeung LY, et al. Is beta-blockade useful in heart failure patients with atrial fibrillation? An analysis of data from two previously completed prospective trials. Eur J Heart Fail 2002; 4:
489-94.
32. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. Effect of karvedilol on the morbidity of patients with severe chronic
heart failure: Results of the karvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study.
Circulation 2002; 106: 2194-9.
33. Beta-Blocker Heart Attack Trial Research Group. A
randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. JAMA
1982; 247: 1707-14.
34. Chadda K, Goldstein S, Byington R, et al. Effect of
propranolol after acute myocardial infarction in patients with congestive heart failure. Circulation
1986; 73: 503-10.
35. Julian DG. Can beta-blockers be safely used in patients with recent myocardial infarction who also have
congestive heart failure? Circulation 1983; 67: I91.
36. McMurray JJ, Dargie HJ, Ford I, et al. Karvedilol
reduces supraventricular and ventricular arrythmias after myocardial infarction: Evidence from the
CAPRICORN study. Presented at American Heart
Association Scientific Sessions; November 11-14,
2001; Anaheim, CA (abstract 3303). Circulation 104,
II-700. 2001: 10-23.
37. Doughty RN, Whalley GA, Walsh HA, et al. Effects of
karvedilol on left ventricular remodeling after acute
myocardial infarction: The CAPRICORN Echo Substudy. Circulation 2004; 109: 201-6.
38. Joglar JA, Acusta AP, Shusterman NH, et al. Effect of
karvedilol on survival and hemodynamics in patients
with atrial fibrillation and left ventricular dysfunction: Retrospective analysis of the US Karvedilol Heart Failure Trials Program. Am Heart J 2001; 142:
498-501.
39. Khand AU, Rankin AC, Martin W, et al. Karvedilol
alone or in combination with digoxin for the management of atrial fibrillation in patients with heart failure? J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1944-51.
40. Nodari S, Metra M, Dei CA, et al. Efficacy and tolerability of the long-term administration of karvedilol
in patients with chronic heart failure with and without concomitant diabetes mellitus. Eur J Heart Fail
2003; 5: 803-9.
41. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, et al. Are beta-blockers
as efficacious in patients with diabetes mellitus as in
patients without diabetes mellitus who have chronic
heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical
trials. Am Heart J 2003; 146: 848-53.
42. Karle CA, Kreye VA, Thomas D, et al. Antiarrhythmic drug karvedilol inhibits HERG potassium channels. Cardiovasc Res 2001; 49: 361-70.
43. Tomaselli GF, Rose J. Molecular aspects of arrhythmias associated with cardiomyopathies. Curr Opin
Cardiol 2000; 15: 202-8.
44. Watanabe H, Kakihana M, Ohtsuka S, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled comparative
study between karvedilol and metoprolol in the prevention of nitrate tolerance in patients with chronic
heart failure. Circulation 1998; 98: 125.
YAZIŞMA ADRESİ
Doç. Dr. Fatih Sinan ERTAŞ
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi
Kardiyoloji Anabilim Dal›
ANKARA
189