Kemoterapinin Fertilite Üstüne Etkisi

Kemoterapinin Neden
Olduğu Fertilite Sorunları
Doç.Dr. Alp Özkan
İstanbul Üniversitesi
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Pediatrik Hematoloji-Onkoloji
Türkiye’deki kanserli çocukların yaşam süreleri
(T. Kutluk, Türk Pediatrik Onkoloji Grubu Pediatrik Tümör
Kayıtları, 2002)
1,0
,9
,8
Yaşam %
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
,0
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24
Zaman (ay)
Geç Etkiler


Çocukluk çağı kanselerinin 2/3’ü kür
20-34 yaş arası erişkinlerin 1/1000’i
çocukluk çağında kansere yakalanmış ve
iyileşmiş bireyler (SEER)

Tedavinin olumsuz etkilerini belirlemek,
azaltmak ve bunlardan korunmak…

Geç etkiler karşımızda
Geç Etkiler


Tedavimiz sırasında veya tanımızdan
5 yıl sonra hala süren problemler geç
etkiler olarak adlandırılıyor.
Geç etki oranları çeşitli serilerde
%70’lere kadar ulaşabiliyor.
Geç Etkiler
Büyüme ve Gelişme
Lineer Büyüme
İskelet Olgunlaşması
Entelektüel Fonksiyon
Emosyonel/sosyal olgunlasma
Seksüel gelişme
Fertilite ve Repropurodüksiyon
Fertilite
Sağlıklı Evlat
Vital organ Fonksiyonları
Kardiyak
Pulmoner
Renal
Endokrin
GIS
Görme/İşitme
İkincil Neoplazm
Benign
Malign
Hipotalamohipofizer Gonadal Yolak





Hipotalamus
GnRH
Hipofiz
LH
FSH
Gonadlar
Overler
Östrojen
Oosit
Testisler
Testesteron
Spermatozoa
(-)
Erkek Üremesi

Spermatogenezis pubertede
başlıyor.

Yaşam boyu sürüyor.

Sperm Olgunlaşması ~70 gün

Yaşla kalite ve miktar azalıyor.
( Nig et al. Hum Reprod
2004,19:1811-15)
Kadın Üremesi
(Yaş ve Oosit rezervi)


Oogenezis erken fetal
hayatta başlıyor.
6-7 milyon 20.gestasyon
haftası

1-2 milyon doğumda

500 bin pubertede

100-1000 menapozda
Oogonia var.
Gonadotoksik Etki -İlaçlar
Grup
Gonadotoksisistesi kanıtlanmış olanlar
Alkilleyici ajanlar
Siklofosfamid, Klorambusil, Melfalan, Busulfan, Lomustin,
Karmustin
Antimetabolitler
Sitarabin
Vinka alkaloidleri
Vinkristin, Vinblastin
Diğerleri
Prokarbazin, Sisplatin
KLASİK ALKİLLEYİCİ AJANLAR
Nitrojen Mustard Grubu
-Mekloretamin
Kullanılmamaktadır.
-Oksazafosforinler
Siklofosfamid
Alkyloxan®, Endoxan® 50 mg tablet, 500-1000 mg flakon
İfosfa.
Holoxan® 500mg, 1-2 gr flakon
-Melfalan
Alkeran® 2-5 mg tablet
Nitrozüre Grubu
-Lomustin (CCNU)
CCNU® 10-40 mg kapsül*
-Karmustin (BCNU)
Nitrumon® 100 mg flakon
Busulfan
Busulfex® 60 mg flakon.
NONKLASİK ALKİLLEYİCİ AJANLAR
Platin Bileşikleri
Sisplatin
Cisplatin® 10-25-50-100 mg flakon
Karbopl.
Carboplatin® 50-150-450 mg flakon
Oksalip.
Eloxatin® 50-100 mg flakon
Metilleyiciler
Dakarb.
Deticene® 100-200 mg flakon
Temozol
Temodal® 5-20-100-250 mg kapsül
Prokarb.
Natulan® 50 mg kapsül*
Alkilleyici Kemoterapi I


Üreme Hormonlarının Yetersiz Yapımı
- Testesteron
- Östrojen
Germ Hücrelerinin Yetersiz Üretimi
- Sperm
- Oosit
Alkilleyici Ajan Kemoterapisi II

Siklofosfamid
COPP

Klorambusil
ChIVPP

Mekloretamin
MOPP

Busulfan
BuCy

Ifosfamid
ICE
Alkilleyici Ajan Kemoterapisi III
Risk Faktörleri





Kümülatif Doz
Yüksek doz
Spesifik ajan
Mustard > Prokarbazin > Siklofosfamid
Tedavinin süresi
6 aydan uzun süre ,erkek sterilizasyonu
Tedavi Yaşı
Prepuberte koruyucu değil
Cinsiyet
Kızlar yüksek dozları daha iyi tolere
ediyor
Kemoterapi ve fertilite riski: Erkek



Alkilleyici ajanların etkisi
:DNA’ya kovalent olarak alkil
grubu bağlanması sonucu DNA
yapısının bozulması
Azospermi veya oligospermi
Germinal epitel hasarı, leydig
hücreleri intact
Kemoterapi ve fertilite riski: Kadın



Alkilleyici ajanların etkisi:
DNA’ya kovalent olarak alkil
grubu bağlanması sonucu
DNA yapısının bozulması
Olgun oositler üzerine daha
çok etki, primordial
foliküllere daha az
Geçici amenore, komplet
ovaryan yetmezlik
Tedavi Sonrası Erkek Fertilitesi








Testosteron azalması
Leydig hücre disfonksiyonu
Sperm azalması, bozulması
Germ hücre yetersizliği
Duktal sistemden sperm
transportunun bozulması
Pelvik sinirlerdeki bozulmaya
bağlı seksüel disfonksiyon
Empotans
Ejakulasyon disfonksiyonu
Tedavi Sonrası Kadın Fertilitesi





Ovaryen hormonların üretiminin
azalması
Oosit azalımına bağlı fertilite
peryodunun kısalması
Erken menapoz
Germ hücre yetersizliği
Erken ovaryen yetersizlik
İmplantasyon ve fertilizasyona etki
Uterus/Tuba fibrozis
Gebeliğin idamesinin sürdürülememe
Uterusda damarsal yetersizlik
Erkek Gonadal Fonksiyonlarının Araştırılması



Öykü
- Gecikmiş/duraklamış puberte
Fizik Muayene
- Boy, kilo, Tanner evresi
- Androjen etkisi
- Atrofik testis
Laboratuvar
-Leydig hücre disfonksiyonu
Yükselimiş LH, Düşük testesteron
-Germ Hücre yetersizliği
Düşük İnhibin B
Sperm Analizi
Kadın Gonadal Fonksiyonlarının Araştırılması



Öykü
- Gecikmiş/duraklamış puberte
- Adet/hamilelik
- Seksüel disfonksiyon: vajinal kuruma,libido
Fizik Muayene
- Boy, kilo, Tanner evresi
Laboratuvar
- Yükselmiş FSH
- Düşük östradiol
İnhibin I

Transforming growth faktör β (TGF- β) ailesine mensup bir
glikoproteindir.

Kadınlarda hem inhibin-A, hem inhibin-B, erkeklerde ise
baskın olarak inhibin-B yapılmaktadır.


Erkekte testisin Sertoli hücrelerinden salınmaktadır.
Sertoli hücre fonksiyonunu ve spermatogenezisi direkt
olarak gösteren bir markerdir.
Aynı zamanda testis volümü ve sperm yoğunluğu ile de
ilişkilidir. Düşük düzeyler sperm yapımının da yetersiz
olduğunun bir göstergesidir.
İnhibin II




İnhibinler, kadında over granüloza hücrelerinden
salınmaktadır.
Over fonksiyonları için FSH, dolaylı bir gösterge
iken, inhibin-B doğrudan over foliküllerinden
salındığından direkt bir göstergedir.
FSH’nın aksine kandaki östradiol düzeylerinden
etkilenmediğinden FSH’dan daha stabil ve
güvenilirdir.
Düşük düzeylerde ölçülen inhibin-B, over
rezervinin, dolayısıyla başarılı oosit üretiminin
yetersiz olacağını gösterir
İnhibin III




Kanser tedavisi gören çocuklarda, inhibin-B ile FSH
düzeylerinin birlikte ölçümünün kemoterapinin
gonadotoksik etkileri için bir gösterge olabileceği
belirtilmiştir .
Kanser tedavisi gören olgularda azalmış over volümü ve
düşük inhibin B düzeyleri, henüz başlamakta olan over
yetersizliğini belirlemede bir gösterge olarak kullanılabilir .
İnhibin-B, erkeklerde de germinal epitel hasarını
göstermede oldukça duyarlı bir göstergedir.
Lahteenmaki ve ark , 27 postpubertal ve 12 pubertal
erkekte gonad fonksiyonlarına bakmışlar ve sadece
testiküler kanserli bir olguda inhibin düzeylerini çok
düşük, FSH düzeylerini ise yüksek bulmuşlardır
213 olgu ,18 yasından küçük, ALL tedavisi almış.
Fertilite açısından kontrol grubu ile fark bulmamışlar.
24 cGy Kranyal RT alan grup, fertilite açısından riskli bulunmuş.
The effects of etoposide on testicular function
in boys treated for Hodgkin's disease.
Cancer. 1998 Nov 15;83(10):2217-22.


Gerres L, Bramswig JH, Schlegel W, Jurgens H, Schellong G.
Department of Pediatrics, University Children's Hospital,
Munster, Germany.
CONCLUSIONS: Testicular function was found to be
normal in patients with Stage I-IIA HD when etoposide
was used in combination with vincristine, prednisone, and
doxorubicin (2 cycles of OEPA). Additional chemotherapy
with cyclophosphamide and procarbazine (2 cycles of OEPA
and 2 or 4 cycles of COPP) negatively affected
spermatogenesis and possibly Leydig cell function in a
considerable number of patients. This major gonadotoxic
effect most likely is due to procarbazine, although an
additional effect of etoposide and cyclophosphamide
cannot be excluded.
Etoposide ?
Gonadal function following ABVD therapy for
Hodgkin's disease.
Am J Clin Oncol. 1997 Aug;20(4):354-7




Kulkarni SS, Sastry PS, Saikia TK, Parikh PM, Gopal R, Advani SH.
Department of Medical Oncology, Tata Memorial Hospital, Parel,
Bombay, India.
38 male patients with Hodgkin's disease who
were > 15 years of age
We conclude that ABVD is associated with
relatively better preservation of gonadal
function.
ABVD daha az toksik
Male gonadal function in survivors of childhood Hodgkin
and non-Hodgkin lymphoma.
Pediatr Hematol Oncol. 2000 Apr-May;17(3):239-45




Ben Arush MW, Solt I, Lightman A, Linn S, Kuten A.
Miri Shitrit Pediatric Hematology Oncology Department, Rambam
Medical Center, Haifa, Israel.
Clinical evaluation, semen analysis, and endocrine
status were studied in 20 survivors of childhood
lymphomas.
MOPP/ABVD combination did not have a significant
better outcome of sperm counts compared to MOPP
alone. Age at chemotherapy did not correlate with
the sperm count; hence a prepubertal state did not
protect the gonad from the late effects of
treatment.
MOPP/ABVD daha iyi değil
Prepubertal durum korumuyor
ChIVPP almış (tümü)
Azospermi
Ovaryan yetersizlik yüksek oranlarda
11 olgu, azospermi 7/9 olguda
Prepubertal durum korumuyor
İnfertilite riski yüksek
Erkek infertilite % 76
Prematüre menapoz % 49
Turkish Journal of Hematology 2002
Çocukluk Çağı All Tedavisinin Kızlarda Over
Fonksiyonları Üzerine Geç Yan Etkileri
S. Karaman, İ. Yıldız, O. Ercan,T. Celkan, H.
Apak, A. Özkan, İ. Adaletli, M. Bolayırlı, A.
Canpolat
İ.Ü.CTF. Pediatrik Hematoloji-Onkoloji ve
Endokrinoloji Bilim Dalları, Biokimya ve
Radyoloji Anabilim Dalları
Gereç ve Yöntem


Çalışma grubu (grup I=GI):
Ocak 1975-Aralık 2002 yılları arasında,
10.4±4.9 yıl boyunca takip edilen
≥ 8 yaş olan ALL tanılı, iyileşmiş 40 kız hasta
Kontrol grubu (grup II=GII): Benzer
kronolojik yaşta 20 kız olgu
Ortalama kronolojik yaş

G I’de 15.50 ± 5.95 yaş

G II’de 15.68 ± 6.64 yaş
(p>0.05)
Gonad Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi
■ Serumda :
■ Pelvik USG
■ Menarş yaşı
FSH
estradiol (E2),
LH
inhibin-B
total testosteron (T),
serbest testosteron (fT)
seks hormon bağlayıcı
globulin (SHBG) ölçümü
Sonuçlar-1



Tüm püberte evreleri için FSH, LH, E2, T düzeyleri
açısından anlamlı bir fark saptanmadı.
İnhibin-B, fT ve SHBG düzeyleri açısından PK1 ve
PK3’te GI ve GII arasında anlamlı fark bulunmazken,
her 3 parametre de PK2 için hasta grubunda
kontrollerden
anlamlı
olarak
düşük
bulundu.
Radyoterapi alanlar ve kontroller (G IA ve G II)
arasında da PK 2 için sonuçlar aynı şekilde idi
Bu sonuç, tedaviden over fonksiyonlarının olumsuz
yönde etkilendiğini göstermektedir.
Sonuçlar-2


SHBG düzeyi radyoterapi alan
hastalarda kontrol grubuna göre
anlamlı düşük idi.
İnhibin-B düzeyinin radyoterapi
almayanlar ve kontrol grubu arasında
PK3 için belirgin olarak düşük
saptanması, kemoterapinin de bu
sonuca katkıda bulunduğunu gösterdi.
Sonuçlar-3


Sol over volümleri hasta grubunda (RT
alsın,almasın) PK3 için kontrollerden anlamlı
derecede düşük bulundu.Bu bulgu overlerin
hasar gördüğünü ve bu hasarın daha çok
kemoterapiden kaynaklandığını
göstermektedir.
Hasta ve kontrol grubu ve radyoterapi grupları
arasında menstruasyon başlangıç yaşı
yönünden anlamlı fark yoktu.
Sonuçlar-4



Menstruasyon gören 16 vakadan
2’sinde adet düzensizliği mevcuttu.
Bir vakada erken menopoz
(27 yaşında) gözlendi.
3 vaka çocuk sahibi idi.
Sonuç olarak


Çocukluk çağı ALL’sinde sağ kalan hastalarda
gonad fonksiyonları erken ve geç pübertede,
öncelikle kemoterapiden etkilenmektedir. Bu
etki, prepübertal dönemde
gözlenmemektedir.
ALL’den sağ kalan hastalarda over volümünde
azalma, daha önce gösterilmemiş yeni bir
bulgudur.
Çocukluk Çağı All Tedavisinin Erkek Gonad
Fonksiyonları Üzerine Geç Yan Etkileri
S. Karaman, İ. Yıldız, O. Ercan,T. Celkan, H.
Apak, A. Özkan, İ. Adaletli, M. Bolayırlı, A.
Canpolat
İ.Ü.CTF. Pediatrik Hematoloji-Onkoloji ve
Endokrinoloji Bilim Dalları, Biokimya ve Radyoloji
Anabilim Dalları
Gereç ve Yöntem


Çalışma grubu (Grup I=GI):
Ocak 1975-Aralık 2002 yılları arasında,
10.07±9.00 yıl boyunca takip edilen
≥ 9 yaş olan ALL tanılı,
iyileşmiş 53 erkek hasta
Kontrol grubu (Grup II=GII):
Benzer kronolojik yaşta 29 erkek olgu
Ortalama kronolojik yaş

G I’de 15.65 ±4.79
GII’de 15.42 ±5.37
(p>0.05)
Gonad Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi
■ Serumda :
FSH
estradiol (E2),
LH
inhibin-B
total testosteron (T),
serbest testosteron (fT)
seks hormon bağlayıcı
globulin (SHBG) ölçümü
■ Bilateral testis USG
■ 16 yaşından büyüklere semen analizi
Sonuçlar-1:
1)
2)
3)
İnhibin-B düzeyleri RT alan hastalarda PK 1
için kontrollerden anlamlı olarak düşük
saptandı.
E2, fT düzeyleri GI ve G IA’da PK3 için G
II’den anlamlı olarak yüksek bulunurken,
SHBG düzeyleri anlamlı şekilde düşüktü.
Diğer parametrelerde anlamlı fark
gözlenmedi.
Sonuçlar-2




Çalışmamızda erken ve geç pubertede normal inhibinB değerleri tespit edilirken
prepübertal inhibin-B değerleri düşük olarak bulundu.
Bu sonuç, prepübertal dönemde etkilenen testis
fonksiyon bozukluğunun sonraki evrelerde devam
etmediğini göstermektedir.
Bulgularımıza göre bu sonuç KRT’ye bağlı olabilir.
Geç pubertede yüksek E2 ve fT düzeyleri ile uyumlu
olan düşük SHBG düzeyleri, sağ kalan hastalarda
hormon düzeylerinin henüz etkilenmediğini
göstermektedir.
Sonuçlar-3



Bu bulgu, normal FSH, LH ve T düzeyleri ile
de desteklenmektedir.
Testis hacimleri hiçbir püberte evresinde
azalmamaktadır.
Sperm sayıları da testise RT alanlar
haricinde anlamlı etkilenmemektedir.
Tesekkürler
www.fertilehope.org