Bulaşıcı Hastalıkların Laboratuvar Tanısı için Saha Rehberi HANTAVİRÜS ENFEKSİYONLARI* Renal Sendromla Seyreden Kanamalı Ateş (RSKA) Hantavirüs Kardiyo-Pulmoner Sendromu (HKPS) ICD-10 A98.5 ICD-10 J12.8 * Hantavirüs enfeksiyonları ülkemizde bildirimi zorunlu hastalıklardır. Vakaların kayıt ve bildirimi için, Sağlık Bakanlığının yayınlamış olduğu “Bulaşıcı Hastalıklar Sürveyans ve Kontrol Esasları Yönetmeliği”ne (RG 30/5/200726537) ve bu Yönetmelikte “Değişiklik Yapılmasına Dair Yönetmelik” (RG 02/04/2011 – 27893) ile “Bulaşıcı Hastalıkların İhbarı ve Bildirim Sistemi, Standart Tanı, Sürveyans ve Laboratuvar Rehberi”ne bakınız. EPİDEMİYOLOJİSİ Hantavirüsler dünya üzerinde pek çok farklı türe sahiptir ve 20’den fazlası insanlarda enfeksiyon etkeni olarak bildirilmiştir. veya İki temel klinik tabloya neden olurlar ve bu tablolar virüsün dünya üzerindeki coğrafi dağılımı ile ilişkilidir. Eski dünyada (Avrupa, Asya ve Afrika’da) görülen Hantavirüs enfeksiyonları daha çok böbrek hasarı ve kanamalı ateş ile seyreder ve “renal sendromlu kanamalı ateş (RSKA)” adını alırken, yenidünyada (Kuzey ve Güney Amerika) görülen Hantavirüs enfeksiyonlarının oluşturdukları klinik tabloya “Hantavirüs kardiyo pulmoner sendromu (HKPS)” adı verilmektedir. Coğrafik dağılıma göre ortaya çıkan bu klinik farklılığın nedeni Hantavirüslerin taşıyıcısı olan kemiricilerin dağılımı ile olan ilişkisidir. Hantavirüslerin her bir farklı türünün özgül bir kemiricide evrimleştiği ve dolayısı ile her Hantavirüs türünün doğada belli kemirici türleri tarafından taşındığı bildirilmektedir. Örneğin ülkemizde de görülen Hantaan virüs Apodemus agrarius; Puumala virüs Myodes glareolus; Seoul virüs Rattus norvegicus türü kemiricilerle taşınmaktadır. Özgül konaklarında kronik bir enfeksiyon yapan Hantavirüsler uzun süre hayvana zarar vermeksizin kemiricinin dışkı, idrar, salya ve diğer salgıları ile dışarı atılırlar. İnsana bulaşma büyük ölçüde bu enfekte atıklardan kalkan aerosollerin inhalasyonu ile gerçekleşmektedir. Kemiricilerden insana hayvanın ısırması yolu ile bulaşma da bildirilmiştir. Eski dünyada gözlenen Hantavirüs enfeksiyonlarında (RSKA) enfeksiyonun ilk 5 gününde virüsün hastanın idrarı ve kanında bulunduğu bildirilmesine karşın insandan insana bulaşma bildirilmemiştir. SÜRVEYANS GEREKÇESİ Yapılan çalışmalara göre, Türkiye’de Puumala ve Dobrova serotiplerinin etken olduğu RSKA formu görülmektedir. İlk vakalar Zonguldak, Bartın, Giresun ve Ordu illerinden bildirilmiştir. Marmara bölgesi ve İstanbul’dan da bir RSKA olgusu tanımlanmıştır. Henüz bir klinik vaka bildirilmemiş olmasına karşın İzmir’de yapılan seroepidemiyolojik araştırmalarda Hantavirüs seropozitifliği saptanmıştır. Hastalık ölümcül olabildiğinden, etkili kontrol önlemlerinin planlanabilmesi ve uygulanabilmesi için sürveyansı esastır. KLİNİK ÖZELLİKLERİ HKPS ve RSKA’nin inkübasyon periyodunun uzunluğu 2-4 haftadır; fakat birkaç gün ile 2 ay arasında değişebilir. Başlıca bulgular; ateş, akut trombositopeni ve vasküler geçirgenlikteki geri dönebilir (geçici) artışa bağlı damar dışına sıvı kaybıdır. Her iki klinik tablo arasındaki bulguların farklılığı vasküler geçirgenlikteki artışa bağlı sıvı kaybının bedende yoğunlaştığı bölgelerin farklı olması ile ilgilidir. RSKA’da sıvı temel olarak retroperitoneal bölgeye kaçarken, HKPS’de kaçak akciğerlere olmaktadır. RSKA – Hantaan, Dobrava, Puumalaa ve Saarema virüslerin hepsi farklı düzeylerde de olsa RSKA’ya neden olmaktadır. Hantaan ve Dobrava virüslerin neden olduğu RSKA’da klinik ağır seyrederken, Seul virüsün neden olduğu RSKA daha hafif seyretmektedir. Hastalık; ateşli, hipotansif, oligürik, diüretik ve iyileşme olmak üzere beş döneme ayrılır. Ölümlerin yarısı oligürik dönemde olmaktadır. Genellikle iyileşme tam ve komplikasyonsuzdur. “Nefropati Epidemika” RSKA’nın hafif formudur ve hastaların %20-30’unda lensin kalınlaşmasına bağlı geçici miyopluk görülmesinin patognomonik olduğu belirtilmektedir. RSKA influenza, viral hepatit ve streptokokkal farenjit ile karıştırılabildiğinden dolayı olgular atlanabilmektedir. HKPS - Hastalığın seyri prodromal ve kardiyopulmoner dönemler şeklinde izlenir. Prodromal dönem ateş, baş ağrısı, kas ağrısı ve titremeyle kendini gösterirken, kardiyopulmoner dönem akciğer ödemi, nefes darlığı ve hipoksemi ile başlar. Ciddi HKPS’si olan hastalarda kardiyak depresyon, solunum yetmezliği ve asidozla giden ölümcül aritmiler oluşabilir. [HANTAVIRUS ENFEKSİYONLARI] Sayfa 1 Bulaşıcı Hastalıkların Laboratuvar Tanısı için Saha Rehberi STANDART VAKA TANIMI Hantavirüs enfeksiyonları “Renal Sendromla Seyreden Kanamalı Ateş (RSKA)” veya “Hantavirüs Kardiyo Pulmoner Sendrom (HKPS)” şeklinde görülebilir. Her iki klinik durum için e p i d e m iy o l o j ik ö y k ü aşağıda belirtildiği gibi olabilir: Ep id em i yo lo ji k ö ykü : Hastalığın başlamasından önceki iki ay içinde; kemirici hayvanlarla direkt temas veya kemirici hayvanların çıkartılarıyla direkt veya indirekt temas veya kemirici hayvanların yaşadıkları yerleri ziyaret etme. Renal Sendromla Seyreden Kanamalı Ateşi (RSKA) için - K l in ik t an ım lam a: Ani başlayan ateş, trombositopeni, ve akut böbrek yetmezliği semptomları (oligüri, üre ve kreatinin yüksekliği) olan ve daha önceden bilinen bir hematolojik veya renal hastalığı olmayan bir kişide, aşağıdaki bulgulardan en az ikisinin olması ile karakterize hastalık: Göz bulguları (konjonktival kızarıklık, fotofobi, gözlerde ağrı, periorbital ödem, skleralarda yaygın eritem, ani bulanık görme, kemozis vb) Proteinüri/ albüminüri veya mikrohematüri Elektrolit dengesizliği veya asit-baz dengesizliği Hipotansiyon veya hipertansiyon Kanama (peteşi, purpura, ekimoz, burun, konjonktiva, mide-bağırsak, üriner sistem kanamaları, vajinal kanama vb.) Kalp yetmezliği Pulmoner ödem Şok Hantavirüs Kardiyo Pulmoner Sendromu (HKPS) için - K lin ik tan ım lam a: Akut olarak başlayan ateş, üşüme-titreme, miyalji, halsizlik şikâyetlerini takiben öksürük ve nefes darlığı gelişen hastada aşağıdaki bulguların varlığı ile karakterize hastalık: Akciğer grafisinde diffüz, interstisyel infiltrasyon görülmesi Artan pulmoner yetmezlik Şiddetli hemodinamik bozukluk Ölüm En az iki laboratuvar bulgusu: trombositopeni, immatür formların olduğu nötrofili, atipik lenfositlerin görülmesi, artmış laktat dehidrogenaz serum düzeyleri. Her iki klinik durum için “la b o r a t u va r k r it e r le r i” ve “va k a s ın ıf la m a s ı” aşağıda belirtildiği gibi olabilir: Tan ı iç in lab o r atu v ar kr iter ler i: Hantavirüs antijenlerinin dokularda immünohistokimyasal yöntemlerle saptanması, Serumda IgM pozitifliği ve/veya IgG’de ≥4 kat artış saptanması, Serumdan veya dokulardan RT-PCR ile hantavirüs nükleik asidin saptanması. Vak a sı n ı f lam as ı (R S KA vey a H KP S iç in ) : Şüpheli vaka: Klinik tanımlamaya uyan ve başka bir nedenle açıklanamayan vaka. Olası vaka: Klinik tanımlamaya ve yukarıda verilen epidemiyolojik öyküye uyan vaka. Kesin vaka: Klinik tanımlamaya uyan, laboratuvar kriterlerinden biri ile doğrulanmış vaka. HANTAVİRÜS ENFEKSİYONLARININ TANISI İÇİN LABORATUVAR İNCELEMESİ Laboratuvara ne tür klinik örnekler gönderebilirim? Viral kültür ve nükleik asit saptama testleri için – tam kan, serum, idrar, balgam veya bronkoalveolar lavaj (BAL) ya da endotrakeal aspirat (ETA) doku biyopsi materyali (akciğer biyopsisi v.b.) post-mortem örnekler: kan ve çeşitli doku örnekleri (dondurulmuş taze örnek veya formalin içinde – akciğer, dalak, karaciğer, böbrek, kalp) Serolojik inceleme için: serum Örnek almak için en uygun zaman nedir? Örnek almadan önce mutlaka İl Halk Sağlığı Müdürlüğü ile bağlantı kurunuz. Hastanın hantavirüs enfeksiyonu vaka tanımına uyup uymadığını birlikte değerlendiriniz! Virüs kültürü veya PCR için örnekler hastalığın başlangıcından sonraki ilk birkaç gün içinde (akut faz örnekleri) toplanmalıdır. Serolojik tanı hedefleniyorsa akut ve konvalesan faz olmak üzere en az 2 hafta ara ile 2 kez serum örneği alınıp gönderilmelidir! Sayfa 2 [HANTAVIRUS ENFEKSİYONLARI] Bulaşıcı Hastalıkların Laboratuvar Tanısı için Saha Rehberi Örnekle birlikte göndermem gereken özel bir form var mı? Hantavirüs şüpheli vaka örnekleri İl Halk Sağlığı Müdürlüğü kanalıyla doğrudan ulusal referans laboratuvara gönderilir. Bu nedenle örnek almadan önce mutlaka İl Halk Sağlığı Müdürlüğü ile iletişim kurulmalı ve vaka için EPİ numarası alınmalıdır. Size temin edilecek “Vaka Bildirim Çizelgesi” mutlaka ve eksiksiz olarak doldurulmalıdır. Çizelgenin bir nüshası, resmi yazınızla birlikte koruyucu zarf içerisine konmalı ve örneği içeren ambalajın dışına yapıştırılarak laboratuvara gönderilmelidir (bkz. Klinik Tanı Örneği ve Enfeksiyöz Madde Taşıma Yönetmeliği; RG 25/09/2010-27710). Ambalajın üzerine de görünür bir şekilde kısaca örneğin ne için gönderildiği (örn., “viral hemorajik ateş incelemesi için”) yazılmalıdır. Örnek almak için gerekli malzemeler nelerdir? Nasıl temin edebilirim?* Klinik örnekleri hastadan nasıl almalıyım? Gerekiyorsa, hangi işlemleri uygulamalıyım? Şehir içi Şehirler arası (kısa mesafe) (uzun mesafe) taşıma süre-sıcaklık taşıma süre-sıcaklık Antikoagülansız, jelli vakumlu, serum tüpü Serum: Hastadan önerilen tüpe 5 ml kan alınır; 5-6 kez yavaşça alt üst edilerek karıştırılır. Çalkalama işleminden kesinlikle kaçınılmalıdır. 15-20 dk bekledikten sonra santrifüj edilir. Jel içermeyen kan tüpü kullanılmış ise santrifüj sonrası hemen serum kısmı steril, vida kapaklı bir tüpe ayrılmalıdır. ≤1 s; OS ≤48 s; +4C >1 s; +4C >48 s; kuru buzda (-70C) +4C ≤48 s; +4C DİKKAT: ağzı pamuk tıkaçlı veya flasterli bir tüp, asla kullanılmaz! (serum veya plazmayı ayırmak için) steril, vida kapaklı tüp, EDTA veya ACD içeren vakumlu kan alma tüpü, DİKKAT! Heparinli tüp kullanılmaz! Serolojik incelemeler için laboratuvara ulaşma süresi >48 saat ise, serum (veya plazma) kanın alındığı gün santrifüj sonrası steril bir tüpe ayrılmalıdır. Bu serum (veya plazma) en fazla 5 güne kadar +4C’de saklanabilir; örneğin gönderilmesi veya testin çalışılması daha uzun sürecek ise örnek -20C’ye veya -70C’ye$ kaldırılmalı; kuru buzda laboratuvara ulaştırılmalıdır. Plazma: Hastanın kanı EDTA ya da ACD içeren bir tüpe alınır. En az 3 ml kan alınmalıdır. Pıhtı oluşmaması için kan alınır alınmaz tüp 5-6 kez yavaşça alt üst edilerek karıştırılır ve mümkünse hemen laboratuvara gönderilir. Çalkalama işleminden kesinlikle kaçınılmalıdır. >48 s; kuru buzda (-70C) Pediatrik hastalarda test için en az 1 ml tam kan gereklidir. Bir EDTA'lı tüpe ve bir de jelli tüpe 1’er ml kan alınmalıdır. Eğer sadece 1ml kan alınabiliyorsa jelli tüp kullanılmalıdır. Ŧ NAAT amacıyla serum veya plazmayı ayırmak için nükleaz-içermeyen vida kapaklı özel tüp Nükleik asit analizi için kan alındıktan sonraki 6 saat içinde laboratuvara ulaşamayacaksa plazma (veya serum) nükleaziçermeyen bir tüpe alınmalıdır. Bu işlem, moleküler testler için uygun malzeme ve şartlar sağlanarak (eldiven, steril filtreli-pipet ucu) yapılmalıdır. Örnek 24 saat içinde teste alınamayacaksa ≤-70C’ye kaldırılmalı; kuru buzda $ laboratuvara gönderilmelidir. Heparinli vakumlu kan alma tüpü Tam kan (viral kültür için): En az 5 ml hasta kanı heparinli bir tüpe alınır. Pıhtı oluşmaması için kan alınır alınmaz tüp 56 kez nazikçe alt üst edilerek karıştırılır ve laboratuvara gönderilir. Kültür için kanın 24 saat içinde laboratuvarda Ficoll-gradient işlemine tabii tutulması gerektiğinden taşıma süresi buna göre ayarlanmalıdır! Steril vida kapaklı idrar kabı İdrar: Steril bir tüp veya idrar kabına 5-10 ml idrar alınır. Steril, geniş ağızlı, vida kapaklı kap Balgam: Hastanın balgamlı (prodüktif) bir öksürüğü varsa işbirliği kurulabiliyorsa tercih edilir. Hastaya nasıl örnek vereceği iyi tarif edilmelidir. Hastanın postnazal sıvı değil alt solunum yolu örneği verebilmesi için iyi bir şekilde yönlendirilmesi gerekir. Mümkünse hasta ağzını çalkalamalı veya gargara yapmalıdır. Derin bir inspirium ve ardından öksürük ile çıkarılmış, en az 3 ml balgam, uygun örnek kabına toplanır. % 3-10’luk hipertonik tuzlu su ‡ Ŧ Ŧ ≤1 s; OS <18 s; +4C >1 s; +4C +4C <24 s; +4C +4°C ≤48 s; +4C >48 s; kuru buz içinde (-70C) Balgam provoke edilebilir (indüklenmiş balgam). Bunun için bir nebulizör yardımı ile hastaya %3-10’luk hipertonik tuzlu su solutulur (25 ml veya 15-20 dk boyunca). Sonra derin öksürük ile gelen balgam uygun kaba toplanır. İndüklenmiş örneğin laboratuvarda tükürük sanılarak reddedilmemesi için üzerine indüklendiğine dair bir not yazınız! [HANTAVIRUS ENFEKSİYONLARI] Sayfa 3 Bulaşıcı Hastalıkların Laboratuvar Tanısı için Saha Rehberi Örnek almak için gerekli malzemeler nelerdir? Nasıl temin edebilirim?* Klinik örnekleri hastadan nasıl almalıyım? Gerekiyorsa, hangi işlemleri uygulamalıyım? Şehir içi Şehirler arası (kısa mesafe) (uzun mesafe) taşıma süre-sıcaklık taşıma süre-sıcaklık Steril, vida kapaklı (sızdırmaz) tüp BAL, ETA, fırçalama ya da yıkama: Örnek hekim tarafından bronkoskopi/operasyon şartlarında alınır. En az 2-3 ml örnek alınmalıdır. Örnek uygun örnek kabına yıkama ya da aspirasyon ile toplanır. Toplanan BAL/ETA <2 ml ise üzerine VTM eklenir; >2 ml ise ekleme yapmaya gerek yoktur. +4°C ≤48 s; +4C VTM # >48 s; kuru buz içinde (-70C) Fırça 2 ml VTM içeren taşıma tüpe konur. Steril, vida kapaklı, geniş ağızlı kap, VTM # Ŧ Biyopsi/Otopsi materyali: Aseptik şartlarda, hekim tarafından alınır. En az 2-3 g doku örneği 2-3 parça halinde alınmalıdır. Alınan örnek, steril, geniş ağızlı, vida kapaklı bir kaba konur. Kurumayı önlemek için kaba 1-2 ml VTM eklenir. Biyopsi örnekleri formalin içermemelidir! +4°C ≤48 s; +4C >48 s; kuru buz içinde (-70C) Otopsi materyali formalin içinde gönderilebilir. Laboratuvar ile iletişim kurunuz! Kısaltmalar - s: saat; dk: dakika; OS: oda sıcaklığı; ACD: asit sitrat dekstroz; EDTA: etilen diamin tetra asetik asit; * Tabloda önerilen örnekleme malzemesini -ayrıca belirtilmedikçe- hastanenizin laboratuvarından temin edebilirsiniz. $ Tekrarlayan dondurup çözme işlemlerinden kesinlikle kaçınılmalıdır! Ŧ Testin çalışılacağı laboratuvara örneğin alınması ve gönderilmesi ile ilgili özel bir uyarılarının olup olmadığını sormanız önerilir. # VTM (Viral Transport Medium), virüs kültürü istenen her durumda, taşıyıcı ortam olarak kullanılan vasatların genel ismidir. İl Halk Sağlığı Müdürlüğünden temin edilebilir. Güvenlik önlemleri nelerdir? Kendimi nasıl koruyabilirim? Tanı konuluncaya kadar şüpheli vakalar izole edilmeli; hastalar bariyerli-bakım koşulları altında tedavi edilmelidir. Hastanın tedavisi ile uğraşan sağlık personeli için standart güvenlik önlemleri yeterlidir. Temaslı sürveyansı gerekmez. %70’lik etanol, %1’lik hipoklorit veya %0.5’lik SDS virüsü inaktive eder; dezenfeksiyonda kullanılabilir. Kan alma işlemi esnasında personele kan-kaynaklı patojenlerin (özellikle HIV ve hepatit etkenleri) bulaşma olasılığı ciddi bir risktir. Kan alma, serum ayırma gibi işlemler yapılırken kesinlikle standart güvenlik önlemleri uygulanmalıdır. Ayrıca her türlü klinik örnek “enfeksiyöz” kabul edilmeli ve bu örneklerle çalışılırken standart güvenlik önlemleri alınmalı; uygun kişisel koruyucu ekipman giyilmelidir! Laboratuvar güvenliği: Hantavirüsler “Risk Grubu 3” mikroorganizmalar olup, laboratuvar kaynaklı enfeksiyona yol açabilirler. Kuşkulu örneklerden kültür v.b. incelemeler Biyogüvenlik Düzeyi-3 (BGD-3) laboratuvarda yapılmalıdır. Serolojik incelemeler BGD-2 standartlarına sahip laboratuvarlarda gerçekleştirilebilir. Örnekleri hangi laboratuvara gönderebilirim? Hantavirüs enfeksiyonu tanısı için incelemeler yalnızca referans laboratuvarda yapılmakta; kuşkulu vaka örnekleri İl Halk Sağlığı Müdürlüğü kanalıyla laboratuvara gönderilmektedir. Şüpheli vaka söz konusu ise örneklerin alınması ve gönderilmesi için mutlaka İl Halk Sağlığı Müdürlüğü ile bağlantı kurunuz. Ayrıca laboratuvar ile de iletişim kurarak bilgilendiriniz (referans laboratuvar adres ve iletişim bilgileri için bkz. Ek-5). Hangi durumlarda örnekler laboratuvara kabul edilmez? Şu örnekler laboratuvara kabul edilmez: Hangi laboratuvar incelemelerini isteyebilirim? Sonuçları ne kadar zamanda alabilirim? Sonuçları nasıl yorumlamalıyım? PCR (RT-PCR) 1-2 gün* RT-PCR ile elde edilen POZİTİF sonuç - “kesin tanı” bulgusudur. hemolizli veya lipemik serum örnekleri (hatalı sonuç verebilir); ağzı pamuk veya flaster ile kapatılmış tüp içinde gönderilmiş örnekler; taşıma kabı hasar gördüğü için kabın dışına sızmış örnekler; önerilen süre içerisinde ve uygun sıcaklıkta gönderilmemiş örnekler; örneği içeren tüp/kap üzerinde hasta bilgileri yazılı olmayan örnekler; hastaya ait uygun bir istek formu düzenlenmemiş örnekler. RT-PCR ayrıca taşıyıcı kemirgenlerde hantavirüsleri incelemek için de oldukça uygundur; moleküler epidemiyolojik çalışmalarda önemlidir. Sayfa 4 [HANTAVIRUS ENFEKSİYONLARI] Bulaşıcı Hastalıkların Laboratuvar Tanısı için Saha Rehberi Hangi laboratuvar incelemelerini isteyebilirim? Sonuçları ne kadar zamanda alabilirim? Sonuçları nasıl yorumlamalıyım? Kültür (viral kültür) 1 ay* Virüsün kültürden izolasyonu - “kesin tanı” bulgusudur. Ancak, klinik materyalden hantavirüs izole etmek oldukça zordur ve rutin amaçlarla başvurulmaz. Kan, serum, dokular ve idrardan virüsün izolasyonu hastalığın erken fazında mümkündür. Seroloji – (µ-capture IgM ELISA) 1 gün* IgM titresinin araştırılmasına yönelik test, yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip bir kit ile (µ-capture IgM ELISA) uygulanmalıdır. Hemen hemen tüm HKPS ve RSKA hastalarının serum ve plazma örneklerinde hantavirüs spesifik IgM seviyesi yüksektir ve ELISA IgM POZİTİF bulunması - “kesin tanı” bulgusudur. Hastalığın akut dönemde olduğunu gösterir. HKPS’de akut fazın sonlanmasından itibaren 2 aydan uzun bir süre ve ‘nefropati epidemika’da 6 aya kadar ölçülebilir seviyede IgM antikorları görülür. Seroloji – (IgG ELISA) 1 gün* Çift serum örneğinde IgG titrelerinin 4 kat arttığının gösterilmesi“kesin tanı” bulgusudur. Seroloji – Nötralizan antikorlar (NT) 1-2 gün* Nötralizan antikorlar enfeksiyonun akut fazı boyunca görülür. * Sonucun çıkma süresi için laboratuvar ile bağlantı kurunuz! Daha fazla bilgi için önerilen kaynaklar: 1. Bulaşıcı Hastalıkların İhbarı ve Bildirim Sistemi, Standart Tanı, Sürveyans ve Laboratuvar Rehberi, Sağlık Bakanlığı 2005, Ankara. http://www.saglik.gov.tr/extras/dokuman/Data/index.htm [erişim tarihi: 15.10.2011] 2. Hantavirüses. http://virology-online.com/viruses/Hantaviruses.htm [erişim tarihi: 08.05.2011] 3. CDC. All about Hantaviruses. National Center for Infectious Diseases, Special Pathogens Branch. http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hanta/hps/noframes/phys/diag.htm [erişim tarihi: 08.05.2011] 4. ENIVD. Hantavirus Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome (HFRS) and Hantavirus Pulmonary Syndrome. http://www.enivd.de/FS/fs_encdiseases.htm [erişim tarihi: 19.06.2012] 5. Ertek M, Buzgan T. An outbreak caused by Hantavirus in the Black Sea region of Turkey, January – May 2009. Eurosurveillance 21 May 2009; 14 (20). 6. Çelebi G, Sözen M. Hantavirus infections in Turkey. Flora 2009; 4: 145-152 [HANTAVIRUS ENFEKSİYONLARI] Sayfa 5