(MDA) ve TOTAL ANTİOKSİDAN KAPASİTE
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI SÜREYYAPAŞA GÖĞÜS VE KALP-DAMAR HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KLİNİK ŞEFİ UZ. DR. ARMAĞAN HAZAR AKCİĞER KANSERLİ HASTALARDA MALONDİALDEHİT (MDA) ve TOTAL ANTİOKSİDAN KAPASİTE (TAOK) DÜZEYİ ÖLÇÜMÜ İLE OKSİDAN-ANTİOKSİDAN DENGENİN ARAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ DR. BAYKAL ERTÜRK İSTANBUL 2006 İÇİNDEKİLER S ayfa KISALTMA LİSTESİ……………………………………………………… iii TABLO ve ŞEKİL LİSTESİ……………………………………………….. iv TEŞEKKÜR………………………………………………………………... v 1. GİRİŞ……………………………………………………………... 1 2. GENEL BİLGİLER……………………………………………… 3 2.1 AKCİĞER KANSERİ……………………………………………. 3 2.2 REAKTİF OKSİJEN PARTİKÜLLERİ…………………………. 40 3. MATERYAL ve METOD……………………………………….. 48 4. BULGULAR…………………………………………………….. 50 5. TARTIŞMA……………………………………………………... 53 6. SONUÇ………………………………………………………….. 58 7. KAYNAKLAR………………………………………………….. 60 ii KISALTMA LİSTESİ AC MDA TAOK DNA KHAK KHDAK KOAH ROP TTİAB YRBT FOB IUCC WHO HPO PA BT MR TBİA BAL AJCC Akciğer Malondialdehit Total antioksidan kapasite Deoksiribinükleik asit Küçük Hücreli akciğer karsinoma Küçük hücre dışı akciğer kanseri Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Reaktif oksijen partikülleri Transtorasik ince iğne aspirasyon biyopsisi Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi Fiberoptik bronkoskopi Uluslararası Kanaer komitesi Dünya Sağlık Örgütü Hipertrofik Pulmoner osteoartropati Postero anterior Bilgisayarlı Tomografi Manyetik Rezonans Trans bronşiyal iğne aspirasyonu Bronkoalveoler lavaj Amerikan kanser birliği iii TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince , yanında çalışmaktan gurur duyduğum, klinik bilgi ve tecrübelerini paylaşarak yetişmemde büyük emeği olan, her zaman ilgi, anlayış ve desteğini gördüğüm değerli hocam, Klinik Şefim Sayın Uz.Dr. Armağan HAZAR’a, İhtisasımın son altı ayını tamamladığım Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları Hastanesi Başhekimi Sayın Doç. Dr. Hasan Semih HALEZEROĞLU’ na, Her zaman klinik bilgi ve deneyimlerinden yaralandığım yakın ilgilerini esirgemeyen sayın hocalarım; Klinik Şefi Uz.Dr. Melahat KURUTEPE’ye, Klinik Şefi Doç. Dr Attila SAYGI’ya, Klinik Şefi Uz.Dr. Ö. Ferit DEMİRÖZ’e, Göğüs Cerrahisi Klinik Şefi Doç. Dr. Bülent ARMAN’a, Konseylerde sundukları farklı bakış açıları ve değerli görüşleri ile eğitimime olan katkıları nedeniyle Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları Hastanesi Sayın Klinik Şeflerine, Rotasyonlarım sırasında eğitimime olan katkıları ve gösterdikleri yakın ilgileri nedeniyle sayın hocalarım; Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi I. Dahiliye Klinik Şefi Uz.Dr. Ali YAYLA’ya ve Enfeksiyon hastalıkları Klinik Şefi Uz.Dr. Serdar ÖZER’e, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastenesi Radyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Murat ULUSOY’a, Hastanemizin değerli Şef Muavinleri Sayın Uz.Dr. Gülfem YURTERİ, Sayın Uz.Dr. Özlen TÜMER ve Sayın Uz.Dr. Filiz SÜNGÜN’e, Asistanlığımın ilk günlerinden itibaren her zaman yakınlık destek ve yardımları gördüğüm sevgili ablalarım Sayın Uz.Dr. Müge ÖZDEMİR ve Sayın Uz.Dr. Nihal ÖZŞEKER’e ve Uz.Dr. Esin YENTÜRK’e, Gerek asistanlık gerekse de uzmanlıkları zarfınca birlikte çalıştığımız üzerimde emekleri olan Sayın Uz.Dr. Canan ÖNEŞ, Sayın Uz. Dr. Dida MARAŞLI, Sayın Uz.Dr. Arzu SOYHAN ile tez danışmanım Sayın Uz.Dr. Nur KEREN’e, Hastane içinde ve dışında hep en yakınımda olan, mesleki ve insani olarak verdikleri ödenemeyecek değerli ağabeyim Sayın Uz.Dr. Selahattin ÖZTAŞ’a ve arkadaşlarım Sayın Uz.Dr. Faysal DUKSAL ve Sayın Uz.Dr. İdris BALUKEN’e, Tezimin planlanması ve hayata geçirilmesinde her an yanımda olan yardım ve desteklerini esirgemeyen Sayın Uz.Dr. Mahmut GÜMÜŞ ve Sayın Uz.Dr. Taflan SALEPÇİ’ye, Biyokimya Uzmanı Sayın Dr. Ayşe Dilek BANDAK’a, ve tezimin istatistikleri konusunda yardımlarından dolayı Sayın Dr. Erdinç SAKA’ya, Dostluk, arkadaşlık ve dayanışma içinde, özveri ve iyi niyetle birlikte çalıştığımız, zor zamanlarda omuz omuza durduğumuz tüm uzman, asistan, hemşire ve personel arkadaşlarıma, ve Tabiî ki Songülcüğüme, Sonsuz sevgi, saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Dr. Baykal ERTÜRK vi TABLO ve ŞEKİL LİSTESİ Tablo 1. Türkiye’ de cinsiyet gözetilmeden genel kanser dağılımı.(1994) Tablo 2. Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki karsinojenler(2) Tablo 3. Akciğer kanserinde etkili onkogenler: Tablo 4. Akciğer kanserinde etkili baskılayıcı genler: Tablo 5. Akciğer kanserinde rölatif risk(2) Tablo 6. Akciğer Kanseri Histolojik Sınıflaması (WHO, 1999)(15) Tablo 7. Bronkojenik karsinomada görülen radyolojik bulguların sınıflandırılması (14) Tablo 8. Akciğer Kanserlerinde Yeni Uluslararası TNM Sistemi (Mountain, 1999) (11,12). Tablo 9. IUCC’ nin yaptığı TNM’ ye göre evreleme(1996) Tablo 10. KHAK'de VALG Evreleme Sistemi(11) Tablo 11. ECOG ve KARNOFSKY Performans Durumu Değerlendirmesi. Tablo 12. Reaktif oksijen partikülleri Tablo 13. ROP kaynakları Tablo 14. Kanserli hastaların serum MDA (Malondialdehit(mmol/ml)) ve serum TAOK (Total Antioksidan Kapasite(mmol/l)) değerleri. Tablo 15. Kontrol grubu hastalarının serum MDA (Malondialdehit(mmol/ml)) ve serum TAOK (Total Antioksidan Kapasite(mmol/l))değerleri. Tablo 16. Kanserli ve kontrol grubu hastalarının serum MDA (Malondialdehit) de Tablo 17. Kanserli ve kontrol grubu hastalarının serum TAOK (Total Antioksidan Kapasite) değerleri (mmol/l). ğerleri (mmol/ml). Şekil 1. Kanserli ve kontrol grubu hastaların Malondialdehit(MDA) (mmol/ml) ve Total Antioksidan Kapasite(TOAK) (mmol/l) değerlerinin karşılaştırmalı sütun grafiği. GENEL BİLGİLER AKCİĞER KANSERİ Epidemiyoloji Tüm kanserler içinde en sık görülen kanser akciğer kanseridir. 20. yüzyılın başlarında akciğer kanseri nadir görülen bir hastalıktı. Özellikle erkeklerde akciğer kanserine bağlı mortalite hızları 1930’lardan sonra hızla yükselmeye başlamış; 1950’lerin ortasında ölüm nedenlerinin ilk sıralarına yerleşmiştir. Kadınlarda başlangıçta tedrici olarak artış görülürken, 1980’lerde oran artmış, 1987’de kadınlarda akciğer kanseri ABD’de meme kanserinin önüne geçmiştir.(1) Halen akciğer kanseri erkeklerde bütün kanser ölümlerinin %34’nü, kadınlarda %22'sini oluşturmaktadır. Amerikan Kanser Topluluğu(American Cancer Society) 1992 yılında ABD’de 102.000 erkek ve 66.000 kadın olmak üzere 168.000 yeni tanı konulmuş akciğer kanseri olduğunu ve aynı yıl akciğer kanseri nedeniyle 93.000 erkek, 53.000 kadın toplam 146.000 ölüm olduğunu yayınlamıştır.(2) ABD'de akciğer kanseri mortalite ve insidansınde ırk ve etnik kökenler arasında önemli farklılıklar vardır. Erkeklerde akciğer kanseri riski kadınlardan yüksektir. 1988’de akciğer kanseri mortalite oranı beyaz erkeklerde 73/ 100.000, siyah erkeklerde 97/100.000, siyah kadınlarda 28/100.000, beyaz kadınlarda 30/100.000’dir. Aynı şekilde akciğer kanseri insidansı beyaz erkeklerde 81/100.000, siyah erkeklerde 119/100.000, beyaz kadınlarda 41/ 100.000, siyah kadınlarda 41/100.000’dir (1,2). Böylece akciğer kanseri insidansı siyah erkeklerde %50 daha fazladır. Beyaz ve siyah kadınlarda benzer oranlardadır.(3) ABD’de Asya’lı, İspanyol ve yerli Amerika’lıların akciğer kanseri oranları beyaz ve zencilerden daha azdır. Akciğer kanseri dünyada en yaygın kanser türüdür. Son zamanlara kadar akciğer kanseri özellikle gelişmiş ülkelerde epidemik durumda idi. Dünya sağlık örgütünün 1960 ve 1980 yılları arasında 28 endüstrileşmiş ülkede kanser mortalitesi ile ilgili yaptığı çalışmada, 20 yılda erkeklerde %76, kadınlarda %135 artış saptanmıştır. Gelişmiş ülkelerdeki kanser istatistiklerinde akciğer kanserinde dramatik bir artış vardır. Birçok rapor akciğer kanseri oranının diğer toplumlarda da artığını göstermektedir. Bu bütün dünyada 2000 yılında iki milyon akciğer kanseri tanı edileceğini, bunların %60’ının gelişmiş ülkelerde olacağını göstermektedir. (1,2,3) Diğer organlardaki birçok kansere nazaran akciğer kanserinin prognozu kötüdür. Yaşam süreleri son çeyrek asırda hafifçe iyileşmiştir. 1981 ve 1987 yılları arasında yeni tanı edilen akciğer kanserli şahısların beş yıl yaşama oranı beyaz erkeklerde %11.8, zencilerde %9.9, beyaz kadınlarda %16.3 ve zenci kadınlarda %13’tür. Lokalize olgularda 5 yıl yaşama oranı daha yüksektir (%41). Fakat olguların sadece %18’i tanı anında lokalizedir. Küçük hücreli akciğer kanserinde (KHAK) prognoz diğer histolojik tiplere göre daha kötüdür. 1981 ve 1987 arasında 5 yıl yaşam oranları beyaz erkekler için %4, beyaz kadınlar için %6 olarak tespit edilmiştir . Yaş, seks ve ırka bağlı olarak tanıyı takiben 1, 3 ve 5 yıllık yaşam oranları karşılaştırıldığında, kadınlarda yaşam süreleri erkeklere nazaran her iki ırkta da yüksektir. Sadece karaciğer, pankreas ve ösofagus kanserleri, akciğer kanserinden daha kötü prognoza sahiptir. Akciğer kanserinden ölüm oranları karşılaştırıldığında dünyanın değişik yerleri arasında 100 kata varan farklara rastlanmaktadır. Bunun sebebi coğrafi özellikler, çevresel ve genetik etkenler ile istatistiksel yetersizliklerdir. Ac Ca dan ölüme en sık endüstri toplumlarında rastlanmaktadır.(6,7) Ülkemizde kanser istatistiklerinin yeterli olmaması Akciğer kanserinin epidemiyolojisi hakkında sağlıklı bilgi edinmemizi engellemektedir. T.C. Sağlık Bakanlığı verilerine göre 1983-1989 yılları arasında ülkemizde kanser insidensi 32/100.000'dir. Bunun %26’lık bölümünü ilk sıradaki akciğer kanseri oluşturmaktadır. 1991-1992 verilerine göre solunum sistemi kanserlerinin oranı, tüm kanserler içinde %43’tür. Yine aynı verilere göre yapılan tahminlerde, gerçek kanser insidansı 120-130/100.000 olmalıdır.(8) Organlar Solunum Sistemi Sıklık % 21.89 Sindirim sistemi % 18.70 Ürogenital Sistem % 15.79 Meme % 9.59 Hemopoetik Sistem % 9.37 Deri % 5.85 Ağız, farenks % 2.32 Diğerleri % 16.31 Tablo 1. Türkiye’ de cinsiyet gözetilmeden genel kanser dağılımı.(1994) Akciğer kanserinin bölgelere göre dağılımına bakılınca sırayla Akdeniz Bölgesi %41, Ege Bölgesi %39.5, Marmara Bölgesi %26.9, İç Anadolu Bölgesi %23, Doğu Anadolu Bölgesi %21, Güneydoğu Anadolu Bölgesi % 18.2 oranındadır .(5) Ülkemizde akciğer kanserinden ölüm oranını kesin olarak verememekle birlikte, her yıl tütün ile ilgili hastalıklardan 35.000 kişinin kaybedildiği düşünülürse, yaklaşık 25.000 kişinin akciğer kanserinden öldüğünü söyleyebiliriz.(5) RİSK FAKTÖRLERİ Akciğer kanseri için tespit edilen önemli risk faktörleri sigara, çevre ve mesleki maruziyet ve olasılıkla diyet ve genetik faktörlerdir. Sigara Bu yüzyılın başlarında akciğer kanseri nadir bir hastalıktı. Sigaranın yaygın olarak içilmesine paralel olarak 20–30 yıl aradan sonra önce erkekler daha sonra kadınlarda akciğer kanser epidemisi ortaya çıkmıştır. Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %90 ından sigara sorumludur. Sigara dumanında bulunan 4000’e yakın kimyasal maddeden bir çoğu karsinojendir(Aseton, Akrolin, Benzen, Benzopirenler, Siyanid, Metan..vb). Risk, günlük içilen sigara sayısı, içilen yıl, sigaraya erken yaşta başlama, filtresiz veya yüksek katran içerikli sigara içimi ile artar. Sigaranın kesilme süresi ile orantılı olarak risk azalır. Sigara içilen yıl sayısı kritik öneme sahiptir. 40 yıl 1 paket/gün (P/G) sigara içen bir şahsın, 20 yıl 2 P/G sigara içen bir şahıstan daha çok akciğer kanserine yakalanma riski vardır (9). Sigara içenlerde akciğer kanseri riski, içmeyenlere nazaran 4-10 kat, ağır içicilerde 15-30 kat daha fazladır. ABD, İngiltere ve Kanada’da yapılan retrospektif çalışmalarda akciğer kanseri riski, içilen sigara sayısı ile orantılı olarak artmaktadır. Sigara içen ve içmeyenler arasında akciğer kanserinin histolojik tip dağılımı farklıdır. Sigara içmeyen her iki cinste adenokarsinom daha sıktır. Sigara içen erkeklerde muhtemelen epidermoid karsinoma, kadınlarda ise KHAK'e daha sık rastlanır. Son yıllarda akciğer kanserinin histolojik tiplerinin dağılımında belirgin farklılıklar olmuştur. Özellikle kadınlarda adenokarsinom ve KHAK oranı artmış, epidermoid kanserlerin oranı ise azalmıştır. 50 yaş altındaki şahıslarda yaşlılara nazaran adenokarsinom daha yüksek oranda görülmektedir. Bu son yıllardaki periferik tümörlerin artışı ile orantılı ve genç yaş grubunda sigara içiminin azalması ile tutarlıdır. Birçok yayınlanmış çalışmada pasif sigara içimi ile akciğer kanseri arasında pozitif ilişki bulunmuştur. Epidemiyolojik çalışmalarda sigara içen erkekle evli sigara içmeyen kadınlarda akciğer kanseri riski %30 artmıştır. (Tablo 3)ABD’ de her yıl 500-5000 kişinin pasif içiciliğe bağlı gelişen akciğer kanserinden öldüğü bildirilmektedir. Akciğer kanserinden ölen erkeklerin % 90'nı ve kadınların %78'nin sigara içimine bağlı olduğu tahmin edilmektedir. Bu toplam olarak ABD’de 1991'de 123,111 akciğer kanseri olgusuna tekabül eder. Sigara içme prevalansının azalması, filtreli ve düşük katranlı sigara kullanımının artması, son yıllarda ABD’de genç nüfusta akciğer kanseri oranını azaltmıştır. Sigarayı bırakan şahıslarda bırakmayanlara göre akciğer kanseri riski azalır. Bazı araştırmalar, 20 yıldan daha az sigara içen şahıslarda sigarayı kestikten 10-15 yıl sonra akciğer kanseri riskinin içmeyenlerle aynı seviyeye indiğini göstermesine karşın, diğer araştırmalar sigarayı bırakma seviyesinde duracağını ve sigara içmeyenlere göre yüksek kalacağını göstermiştir.(1,2,3) Mesleki ve Çevresel Zararlar Akciğer, karsinojenleri de kapsayan bir çok solunan zararlı için hedef organ ve giriş kapısıdır. ABD'de akciğer kanserinin %15’nin mesleki olduğu tahmin edilmektedir. Endüstri ve madencilikte kullanılan bir çok madde akciğer kanserinin sebebi olarak suçlanmaktadır. Dünyada yaygın olarak bulunan ve geniş endüstriyel kullanımı olan asbestos bunların en önemlisidir. Asbestos işçilerinde akciğer kanseri riski 6– 10 kat (10), sigara içen işçilerde ise 90 kat artar (2). Radyoaktif bir madde olan radon uranyum madenlerinde, toprak ve kayalarda doğal olarak bulunur. Uranyum madeninde çalışan işçilerde ve radon ihtiva eden inşaat malzemesinden yapılan evlerde yaşayan insanlarda, akciğer kanseri riski belirgin olarak artmıştır. ABD’de evlerin %15’inde özellikle bodrum katlarında, güvenilir sınırın üzerinde radon saptanmıştır. ABD’de her yıl 5000 ile 20.000 kadar akciğer kanserinden olan ölümün radon gazına bağlı olduğu tahmin edilmektedir (2). Ayrıca nikel, bischloromethylether, bikromatlar, arsenik, silika, toksik gazlar, vinylchlorid ve radyoaktif izotoplar gibi maddeler potansiyel karsinojenik olarak suçlanmıştır. Kanada Ontario’da yapılan bir çalışmada, kanserlerin %1’den daha azına mesleki faktörlerin neden olduğu ve bunların %80’den daha fazlasının plevral ve akciğer kaynaklı olduğu gösterilmiştir. Karsinojenik maddeler nedeniyle oluşan bütün kanserlerde, uzun maruziyet süresi veya maruziyetin kesilmesinden sonra uzun bir ara mevcuttur. Bu karsinojenik etkinin zayıf olduğunu göstermektedir. Birçok çalışmada spesifik karsinojenler ile akciğer kanseri histolojisi arasındaki ilişki araştırılmıştır. Arsenik ile adenokarsinom, chloromethyl ether ve uranyum ile KHAK, vinyl chlorid ile büyük hücreli kanser bağlantılıdır. Fakat hiçbir çalışma kesin olarak, akciğer kanseri histolojisi ile spesifik fiziksel ve kimyasal karsinojenler arasında ilişki saptayamamıştır.(5,14) Tablo 2. Akciğer kanseri riskini arttıran mesleki karsinojenler(2) Kanıtlanmış Arsenik Asbest Bisklorometil eter Krom Hardal gazı Nikel Polisiklik aromatik hidrokarbonlar İyonize radyasyon Şüpheli Akrilonitril Berilyum Vinil klorid Silika Demir cevheri Odun tozu Şehirde yaşayan insanlarda, akciğer kanseri insidansı kırsal kesime göre 1.2-2.3 kat daha fazladır. Bu muhtemelen hava kirliliğinin, sigara ve mesleki karsinojenlerin etkisini potansiyalize etmesine bağlıdır.(5,14,24) Diyet Beta-karoten, vitamin E (alfa-tokoferol), vitamin C (askorbik asit) ve selenyumun antioksidan özellikleri nedeniyle, antikarsinojen olduğuna dair kuvvetli kanıtlar mevcuttur. Bu maddelerin diyetle az alımı, özellikle sigara içen hastalarda, akciğer kanser riskini artırabilir (2,3). Genetik Akciğer kanserinin çoğu, sigara içme alışkanlığına bağlanmasına karşın, ağır sigara içicilerin yaklaşık %20'sinde akciğer kanseri oluşur. Konak faktörleri bu değişik kişisel duyarlılıkta önemli rol oynarlar. Ailesel soy ağacının analizi, akciğer kanserinin diğer kanserlerle birlikte belli ailelerde daha çok görüldüğünü göstermiştir. Birçok çalışmada akciğer kanserli hastaların ailelerinde, kontrollere nazaran 2–5 kez daha fazla akciğer kanserine rastlandığı gösterilmiştir. Ailelerinde kanser hikayesi olan sigara tiryakilerinde akciğer kanseri riski, sigara içmeyen ve aile hikayesi olmayanlardan 30–47 kat daha fazladır (Tablo3). Akciğer kanserli hastaların aile üyelerinde sigara ile akciğer kanseri ve diğer kanserlerin oranındaki artış, konağın karsinojenlere karşı duyarlılık ve direncini etkileyen diğer faktörleri akla getirmektedir. Debrisoquin isimli antihipertansif bir ilacı metabolize eden P 450 enzimi ve Aryl Hydrocarbon Hydroxylase enzim sistemleri ile akciğer kanseri gelişimi arasında, bazı güçlü kanıtlar mevcuttur. Hızlı metabolize edenlerde, risk ortalama 6 kat artmıştır.(117) Ayrıca otokrin büyüme faktörleri, supressor Küçük Küçük hücreli hücreli olmayan k-ras - + (adenokarsinoma) c-jun + + - + + - - + bcl-2 - + c-raf - + c-myb - + Cyclind1 Myc ailesi Her-2/ neu gen kaybı ve onkogenler halen araştırılmakta olan genetik faktörlerdir. Tablo 3. Akciğer kanserinde etkili onkogenler: Tablo 4. Akciğer kanserinde etkili baskılayıcı genler: P-53 Küçük küçük hücreli hücreli olmayan + Retinoblastom + (adenokarsinoma) + - FHIT + + p16 - + a Daha Önceki Akciğer Hastalıkları Herhangi bir nedenle akciğerde oluşan fibrotik skar dokusu akciğer kanseri riskini arttırır. Bu tip skar karsinomlarında saptanan histolojik tip genellikle adenokarsinomdur. Diffüz akciğer fibrozisi, skleroderma, sarkoidoz ve KOAH hastalarında risk artmıştır. Hasta Rölatif Risk Hiç sigara 1 Öyküsü içmemiş, önemli endüstriyel teması yok Sigara içicisi ½ Paket/gün 15 1 Paket/gün 17 1-2 Paket/gün >2 Paket/gün 42 64 Puro içicisi 3 Pipo içicisi 8 Sigarayı 2-10 Sigara bırakmış içmeyen, sigara dumanına maruz kalan bayan 1,4-1,9 Asbest işçisi Sigara içmeyen 5 Sigara içicisi 92 Uranyum madencisi Sigara içmeyen 7 Sigara içicisi 38 AC kanser hastası akrabası Sigara içmeyen 4 Sigara 14 Tablo 5. Akciğer kanserinde rölatif risk(2) içicisi Patoloji Patolojik olarak akciğer kanserinde 4 ana histolojik grup bilinmektedir: Skuamoz hücreli (epidermoid) karsinom, adenokarsinom, büyük hücreli karsinom, küçük hücreli akciğer kanseri. Hücre tipi hem tedavi ile hem de prognoz ile çok ilişkilidir. KHAK diğer tiplerle karşılaştırıldığında belirgin olarak farklı davrandığı için, klinisyenler akciğer kanserini KHAK ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHDAK) olarak iki grupta sınıflandırmaktadırlar. Dört büyük grup akciğer kanserinin %95’ni oluşturmaktadır. 1967 yılında dünya sağlık örgütü (WHO) bugün kullanılan sınıflamanın esasını yapmıştır. Bu sınıflama daha sonra 1982 yılında ve son olarak 1999 yılında WHO tarafından gözden geçirilerek bugün yaygın olarak kullanılan halini almıştır (Tablo 6). Tablo 6. Akciğer Kanseri Histolojik Sınıflaması (WHO, 1999)(15) 1- Skuamöz hücreli karsinom Papiller skuamöz hücreli karsinom Berrak hücreli skuamöz karsinom Küçük hücreli skuamöz karsinom Bazaloid skuamöz hücreli karsinom 2-Küçük hücreli karsinom Küçük hücreli karsinom Kombine küçük hücreli karsinom 3-Adenokarsinom Asiner adenokarsinom Papiller adenokarsinom Bronkioloalveoler karsinom Nonmusinöz Musinöz Mikst musinöz ve nonmusinöz ya da indetermine hücreli tip Müsin içeren solid adenokarsinom Mikst subtip adenokarsinom İyi diferensiye fetal adenokarsinom Musinöz (kolloid) adenokarsinom Musinöz kistadenokarsinom Taşlı yüzük hücreli adenokarsinom Berrak hücreli adenokarsinom 4- Büyük hücrelikarsinom Büyük hücreli nöroendokrin karsinom Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinom Bazaloid karsinom Lenfoepitelyoma benzeri karsinom Berrak hücreli (Clear cell) karsinom Rabdoid fenotipli büyük hücreli adenokarsinom 5-Adenoskuamöz karsinom 6-Pleomorfik, sarkomatoid ya da sarkomatöz elementler içeren karsinom İğsi ve/veya dev hücreli karsinom Pleomorfik karsinom İğsi hücreli karsinom Dev hücreli karsinom Karsinosarkom Pulmoner blastom 7-Karsinoid tümör Tipik karsinoid Atipik karsinoid 8- Bronşiyal bez karsinomları Adenoid kistik karsinom (Silendiroma) Mukoepidermoid karsinom Asiner hücreli karsinom Epimyoepitelyal karsinom Malign mikst tümör 9-Sınıflandırılmamış karsinom Akciğer kanserinin histopatolojik tipine göre görülme sıklığı şu şekildedir: Skuamöz hücreli karsinom % 35-50 Küçük hücreli karsinom % 20-25 Adenokarsinom % 20-25 Büyük hücreli karsinom % 10 Adenoskuamöz hücreli karsinom çok nadir. Akciğer karsinomları histopatolojik özellikleri açısından önemli ölçüde heterojen bir grup oluşturmaktadır. Sitolojide, bronkoskopik küçük biyopsi örneklerinde bu heterojenlik büyük önem kazanmakta biyopsi, rezeksiyon piyesi, biyopsi ve otopsi materyalleri arasında tip yönünden uyuşmazlıklar çıkmaktadır. Histopatolojik sınıflamanın temeli hücre diferansiyasyonuna dayanmaktadır. Ancak son yıllarda immünohistokimyasal, ultrastrüktürel ve genetik çalışmaların ışığında bir çok tümörün çıkış hücresi üzerinde farklı görüşler oluşmuştur. İyi diferansiye tümörler dışında, az diferansiye tümörlerde %40'a varan tanısal uyuşmazlık görülmektedir. Bu oran klinik yaklaşımda büyük önemi olan KHAK ve KHDAK ayrımında bile %10–20 oranına ulaşabilmektedir. EPİDERMOİD KARSİNOM Akciğer kanserinin en sık görülen tipidir. Çeşitli serilerde %30–35 oranında saptanmıştır. Erkeklerde sıktır. Etyolojisinde sigara içiminin önemli etkisi vardır. Tümör çoğunlukla ana bronş kökenli santral yerleşimlidir. Periferik lokalizasyonlu lezyonlar genellikle nedbe ile birliktedir. İn situ lezyon bronş mukozasında kabalaşma şeklinde görülür. Bronş içerisine doğru polipoid tarzda gelişme, yüzeyde ülserasyon görülebilir. Tümör parankim içerisine doğru yayılır. Lenf ganglionlarına invaze olabilir. Kitlenin ortasında nekroz sıklıkla meydana gelir. Histolojik olarak keratin formasyonu ve iyi gelişmiş intersellüler bağlantılarla karakterlidir. İyi diferansiye tip, nukleolusu seçilemeyen, geniş soluk veya belirgin eosinofilik sitoplazmalı hücrelerin oluşturduğu gruplarla karakterlidir. Arada keratin incileri görülür. Az diferansiye olan tiplerde nukleolus belirginleşir, nükleer membran düzensizdir. Tek hücre keratinizasyonları görülür. Bol mitoz dikkati çeker. Sitolojik olarak bol intrasellüler keratin, iyi gelişmiş desmosomlar, intrasitoplazmik tonoflament demetleri görülür. KÜÇÜK HÜCRELİ KARSİNOM (KHAK) Çoğunlukla büyük bronşlardan kaynaklanırlar. %25 oranında görülürler. Genellikle bronş duvarını infiltre ederek lümeni daraltırlar. Erken safhada mediastinal ve hiler lenf bezlerine metastaz yaptıklarından, tanı anında nadiren lokalizedirler. Hiperkromatik nukleuslu, dar sitoplazmalı, lenfositten iki kez büyük hücrelerin oluşturduğu gruplardan oluşur. Hücreler birbirlerine yaslanmış görünümdedir. Fuziform, poligonal hücre şekilleri görülebilir. Bol mitoz, yaygın nekroz gösterir. Sitolojik olarak dar sitoplazmalı, organelden fakir hücrelerdir. İnce sitoplazmik uzantıları mevcuttur. Sitoplazmada nöroendokrin salgı özelliği bulunan yoğun granüller görülür. Bu nedenle bronş mukozasında normal olarak bulunan Kulchitsky hücrelerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. İntermedier tipte daha geniş sitoplazma bulunur. Miks tipte ise KHAK ile adenokarsinom veya skuamoz karsinom birlikte bulunur. ADENOKARSİNOM Sigara içimi ile daha az bağlantılı tümör tipidir. %25 oranında görülürler. Olguların 3/4'ü periferik yerleşimlidir. Nadiren santralde yer alırlar. Nekroz görülebilir, ancak kavitasyon sık değildir. Periferik olanlar plevrayı çeker, kalınlaştırır ve invaze edebilir. Bu makroskopik olarak malign mezotelyoma ile karışmaya yolaçar. Tümörde değişik düzeylerde glandüler diferansiasyon görülür. Papiller yapılar, psammom cisimcikleri görülebilir. Tümör hücrelerinin nukleolusları belirgin, vesiküler nukleuslu, geniş soluk ya da eosinofilik sitoplazmalı hücrelerdir. Musin damlaları içerebilir. En önemli özellik, gerçek lümen oluşumudur. İnter veya intrasellüler boşluklar, iyi gelişmiş desmosomal bağlantılar mevcuttur. Sitoplazmada tonofilament demetleri vardır. Bronkoalveoler tipi solid periferik nodül, multipl nodüler ya da periferik infiltrasyon şeklinde görülür. Terminal bronşiyol veya alveollerden kaynaklanır. Histolojik olarak akciğer parenkim yapısını bozmaksızın duvar boyunca yayılır (lepidik). Nukleusları daha çok bazalde yer alan, nuleolusları belirgin silendirik ya da kübik, mukus sekresyonu içerebilen hücrelerden oluşur. Bazen lümene doğru gelişen küçük papiller yapılar oluşturur. %10-15 oranında psammom cisimcikleri görülebilir. BÜYÜK HÜCRELİ KARSİNOM Genellikle periferik bazan santral yerleşimlidir. Nekroz içerebilir. Sıklığı çeşitli serilerde %10-20 arasında değişmektedir. Histolojik olarak belirgin pleomorfizm gösteren, belirgin nukleoluslu, iri düzensiz nukleuslu, oval, fuziform ya da poligonal, soluk ya da eosinofilik sitoplazmalı, 30-50 milimikron büyüklüğündeki hücrelerden oluşur. Mitoz sık görülür. Berrak hücreli tiplerde sitoplazmada belirgin berrak görünüm, dev hücreli tipte eritrosit ve polimorf nüveli lökosit fagositozu gösteren pleomorfik dev hücreler görülür. ADENOSKUAMOZ KARSİNOM Adeno ve skuamoz karsinom özelliklerinin birlikte görüldüğü tümörlerdir. Tümör hücresinin düşünülmektedir. çok yönlü diferansiasyonu sonucunda oluştuğu KARSİNOİD TÜMÖR Nöroendokrin kökenlidir. Büyük çoğunluğu santral yerleşimlidir. Ortalama 40 yaş civarında kadın ve erkeklerde eşit oranda görülür. Akciğer karsinoid tümörlerinde, karsinoid sendrom görülme oranı düşüktür. Makroskopik olarak nodüler veya polipoid tarzda görülür. Yüzeydeki epitel genellikle sağlamdır. Damardan zengin, gri soluk renkli bir kitledir. Bölgesel lenf ganglionlarına yayılım gösterebilir. Mikroskopik olarak kaba kromatin yapısına sahip, nukleolusu seçilemeyen, santral nukleuslu, geniş soluk ya da eosinofilik sitoplazmalı hücrelerden oluşur. Hücresel pleomorfizm, nekroz ve mitoz minimaldir. Fibrovasküler stroma dikkati çeker. Sitolojik olarak bol nörosekretuar granüller, desmosomlar ve bol mitokondri içerir. Lümen oluşumu ve tipik mikrovillüsler görülür. Tümör hücrelerini çevreleyen iyi gelişmiş bazal lamina mevcuttur. BRONŞİAL BEZ KARSİNOMLARI Bronş guddelerinden çıkan karsinomlardır. Tükrük bezinde görülen şekilleri ile aynı morfolojik özellikleri taşır. Klinik Belirtiler Akciğer kanserinin belirti ve bulguları öncelikle tümörün tipine, lokalizasyonuna, büyüklüğüne ve yaygınlığına bağlı olarak değişir. Epidermoid ve KHAK'nin santral yerleşimine karşılık, adeno ve büyük hücreli karsinom periferik yerleşme eğilimindedir. Endobronşial santral tümörlerde öksürük, nefes darlığı, hemoptizi periferik olanlarda ise plöretik göğüs ağrısı ve dispne görülür. Bazen hiç semptom olmayabilir. Öksürük santral olanlarda periferik olanlara göre daha sıktır. Akciğer apeks tümörleri, göğüs duvarına lokal yayılma ile sekizinci servikal ve birinci torasik sinirlere bası sonucu, kola yayılan omuz ağrısına neden olurlar. 'Pancoast' veya 'Superior Sulcus Sendromu'olarak da bilinen bu tabloya, 'Claude-Bernard-Horner sendrom' (myozis,ptozis, enoftalmus, ipsilateral terleme azlığı) eşlik edebilir. Akciğer kanserinde semptom ve bulgular:(10) Öksürük % 74 Kemik ağrısı Kilo kaybı % 68 LAP % 25 % 21 Dispne % 58 Hepatomegali % 21 Göğüs ağrısı % 49 Ateş Balgam % 45 Clubbing Hemoptizi % 29 Nöromyopati % 10 Halsizlik % 26 VCSS % 21 % 20 %4 Asemptomatik % 12 Epidermoid kanser genellikle ana bronş çevresinde büyür ve çevre dokuya invaze olur. Epidermoid kanserde rutin akciğer grafilerinde santral yerleşim olguların %64-69'unda görülür. Klinik tabloya daha çok öksürük, hemoptizi, wheezing, dispne ve pnömonitis hakimdir. Epidermoid kanserin rezeke edilebilme oranı yüksek, metastaz oluşturma potansiyeli düşüktür. KHAK çoğunlukla santral yerleşimlidir. Öksürük, hemoptizi ve obstrüksiyon bulguları sıktır. En hızlı yayılım gösteren akciğer tümörü olması dolayısıyla tanı konulduğunda olguların 2/3'sinde metastatik odaklar görülebilir. Tanı sırasında hastaların %10 kadarında santral sinir sistemi metastazı belirti ve bulguları vardır. Adenokanserde ise akciğer radyografisinde periferik yerleşim %65-72, plevra veya göğüs duvarı invazyonu %5-14 oranında görülür. Adenokanserin asiner, papiller ve bronkoalveoler tipleri mevcuttur. Sonuncu tip daha çok önceden akciğerde mevcut olan fibrozis, granuloma, asbestosis, alveolitis ve skleroderma ile ilişkili olarak görülür. Daha önceden bu hastalıkları bulunan olgularda, yeni bronkoalveoler bir radyolojik kitle kanserden ya da infiltrasyon görüldüğünde şüphelenilmelidir. Adenokanserde metastatik yayılım yüksektir ve sıklıkla beyin, karaciğer ve kemik metastazları görülür. Büyük hücreli akciğer kanserinde periferik yerleşim %61-63 oranındadır. Lezyonlar daha çok (%41) 4 cm'den büyüktür ve kaviteleşme eğilimi gösterir. Hiler adenopati olguların %32 sinde, mediastinal adenopati ise %10 unda bildirilmiştir. Paraneoplastik Sendromlar: Hastaların %10'unda akciğer kanseri ile birlikte çeşitli sistemleri ilgilendiren paraneoplastik sendromlar görülebilir.(5,13) KHAK'de daha sık görülürler. Hiperkalsemi, Cushing Sendrom’u, jinekomasti, trombositopeni, pulmoner hipertrofik osteoartropati, polimyozit, periferik nöropati, eritema multiforme ve nefrotik sendrom gibi belirtiler tümörün çıkarılmasından sonra gerileyebilirler. Çeşitli hormonal ve otoimmun mekanizmalar etyopatogenezde gösterilmiştir. Endokrin Hematolojik Anemi Hiperkalsemi Lökomoid reaksiyon Cushing Sendromu Trombositoz Uygunsuz ADH salınımı Karsinoid Sendrom Jinekomasti Trombositopeni Eozinofili DİC Hiperkalsitonemi Deri Akromegali Hiperkeratoz, Hiperpigmentasyon Prolaktin, FSH, LH yüksekliği Dermatomiyozit Hipoglisemi Akontozis Nigricans Hipertroidi Eritema giratumrepens Pruritis, ürtiker Nörolojik İskelet Sistemi Ensefalopati Clubbing Subakut serebellar dejenerasyon HPO PML Diğerleri Periferiknöropati Kaşeksi Eaton Lambert Sendromu Ateş Optik nörit Renal Laktik asidoz Hiperürisemi, Nefrotik sendrom, Glomerülonefrit Tanı Yöntemleri Akciğer kanserinde tanı ve evreleme amacıyla yapılabilecek birçok girişimli (invaziv) ve girişimsiz (noninvaziv) tanı yöntemi vardır. Tanı için kullanılan yöntemler aşağıda belirtilmiştir. BALGAM SİTOLOJİSİ Akciğer kanserinin malign hücreleri bronş sekresyonlarına karışarak dışarı atılırlar. Balgamın incelenmesi tecrübeli ellerde yüksek tanısal değere sahiptir. Şüpheli her olguda sabah balgamı 3 gün üst üste incelenmelidir. Balgam sitolojisinde santral bronş kanserlerinde yaklaşık %80, periferik bronş kanserlerinde ise %50 balgam sitolojisi pozitifliği saptandığı bildirilmiştir. Tecrübeli bir patolojist malign hücre saptanan balgam örneklerinin %8595’inde hücre tipini belirleyebilir (17). Balgam çıkaramayan hastalara %15 serum fizyolojik ve %20 propylene-glycol karışımı inhale ettirilerek öksürük ve balgam çıkarma indüklenebilir. RADYOLOJİK YÖNTEMLER Konvansiyonel Akciğer Grafisi Solunum hastalıklarının radyolojik tanısında ilk adımı oluşturur. En sık posteroanterior (PA) akciğer grafileri kullanılmaktadır. Lateral grafiler PA grafide gözlenen bir lezyonun anatomik yerleşimini saptamak amacıyla kullanılır. Özellikle akciğer parenkimini değerlendirmek için yararlıdır. Tanı değeri %70-88 arasında değişmektedir. Hiler lenf nodlarının saptanmasında güvenilirliği %61-71, mediastinal lenf nodlarında ise bu oran %47-60'tır (15). Akciğer grafisi ile kanserin tipi hakkında diagnostik bir görünüm olmasa da, santral yerleşmiş tümörler daha çok epidermoid veya KHAK, periferik yerleşimli tümörler daha çok adeno veya büyük hücreli kanser tipinde olmaktadır. Santral tümörler, radyolojik olarak santral kitle, unilateral hiler büyüme, tümör büyüdükçe ve havayolunu tıkadıkça atelektazi ve postobstrüktif pnömoniye ait görünüme neden olurlar. KHAK yoğun bir mediastinal lenfadenopati oluşturur. Periferik tümörler "corona radiata", plevral kuyruk işareti, satellit lezyon gösteren soliter kitle olarak görülürler. Tablo 7. Bronkojenik karsinomada görülen radyolojik bulguların sınıflandırılması (14) Bölge Hilus Lezyonun tipi 1. Hiler dolgunluk 2. Hiler kitle 3.Perihiler kitle (Merkezi hilusa 4 cm mesafe içerisinde perihiler kitle) Pulmoner Parankim 1.Küçük parankimi düzensiz) 2. Büyük kitle (Çapı<4cm,AC içerisinde, kitle sınırları (çapı>4cm, AC parankimi içerisinde, nadiren sınırları düzenli) 3. Apikal kitle 4. Multipl kitleler 5. Saydamlık segmentte) 6. Bronş İntratorasik artışı(lob obstrüksiyon ya da bulguları (kollaps, konsolidasyon, pnömoni) ekstrapulmoner 1. Mediastinal kitle ya da genişleme yapılar 2. Göğüs dyvarı invazyonu 3. Plevral effüzyon 4. Hemidiyafragma elevasyonu Adenokarsinom, parenkimal skarlar ve ekzantrik kalsifikasyonlarla beraber olabilir. Adenokarsinomun bir alt grubu olan bronkoalveoler karsinom, soliter bir kitle, pnömonik infiltrasyon alanı veya multipl infiltrasyon alanları olarak karşımıza çıkabilir. İnfiltrasyonlar içinde hava bronkogramları görülür. Büyük hücreli akciğer kanserinin 2/3'sinde periferik lezyonlar 4 cm'den büyük bulunmaktadır. Pancoast tümöründe asimetrik apikal plevral kalınlaşma görülür. Çoğunlukla yassı epitel hücreli tiptedir ve kosta harabiyeti sık görülür. Ayrıca tümöre sekonder bulgular plevral efüzyon, kosta ve vertebra harabiyeti, diafragma paralizisi görülebilir. Bilgisayarlı Tomografi (BT) Akciğer kanserinin tanı, evreleme ve uygun tedavi şemasının seçiminde bilgisayarlı tomografi önemli bir yer tutmaktadır. Akciğer kanserinde prognoz ve uygun tedavi kombinasyonunun seçimi, primer tümör ve metastazlarının ayrıntılı biçimde ortaya konmasına bağlıdır. Akciğer kanserinin BT kesitlerinde, belirsiz kenarlı, lobüle, heterojen yapıda ve yumuşak doku yoğunluğunda yapılar gözlenir. BT ile lezyonun boyutları, kenar özellikleri, yoğunluğu ve kalsifikasyon olup olmadığı saptanarak benign/malign ayırımı yapılabilir. BT direkt grafilerle saptanamayan multipl pulmoner nodülleri %50-75 sensitiviteyle gösterebilir. Direkt grafiler mediastinal ganglion metastazlarını belirlemede yetersizdir. BT ise tercih edilecek tanı yöntemidir. 10 mm'den daha büyük ganglionlar patolojik olarak kabul edilir. Gerek BT gerekse diğer görüntüleme yöntemleri ile selim/habis ganglion ayırımı yapmak mümkün değildir. Son yapılan çalışmalarda, akciğer kanserinin intratorasik lenf nodu evrelemesinde, mediastinoskopi ile karşılaştırılan BT'nin, yaklaşık %90 spesifisite ve sensitiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Fakat daha geniş planlanmış prospektif çalışmalarda ise, sensitivite ve spesifite %60 civarında tespit edilmiştir. BT, mediastinal invazyon ve göğüs duvarı invazyonunu belirlemede, sınırlı bir değere sahiptir. Ancak plevral anormalliklerin erken tanısında diğer yöntemlere göre üstündür. Uzak metastazların saptanması için BT karaciğer ve sürrenalleri içine almalıdır. Karaciğer metastazlarını belirlemedeki en iyi tanı yöntemi BT ve Arteriyel Portografidir. BT'de sürrenallerde saptanan 3 cm'den büyük, düzensiz konturlu, nonhomojen boyanan tümörlerde malignite düşünmek uygun olur. Akciğer kanseri şüphesi olan torakal kitlelerde BT eşliğinde 'Transtorasik İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi' (TTİAB) yapılabilir. Tanı oranının yüksekliği nedeniyle daha çok periferik, soliter, multipl yuvarlak opasitelerde ve Pancoast tümörlerinde ön planda düşünülen bir yöntemdir. Habis lezyonlarda pozitif tanı, çeşitli serilerde %83-85 oranında bildirilmiştir (17). TTİAB ile tümöre ait hücre tipinin belirlenmesi, ancak %60-90 olguda mümkün olabilmektedir. Bilgisayarlı tomografi, kronik obstrüktif akciğer hastalıklarının tanısında yetersiz kalmaktadır. Akciğer parenkimini değerlendirmek için, yeni bir teknik kullanılarak Yüksek Rezolüsyonlu Bilgisayarlı Tomografi(YRBT) çekilmektedir. Özellikle bronşektazi olmak üzere havayolu ve hastalıklarının tanısında önemli bilgiler sağlamaktadır. interstisiyel akciğer Son yıllarda kullanılmaya başlayan Spiral (helikal) BT pulmoner nodüllerin saptanması ve özelliklerinin tanımlanmasında, normal BT'den üstündür. Bu yöntemle küçük arteriovenöz malformasyonlar, anjiografiden daha iyi gösterilebilmektedir. Mediastinal ve parankimal vasküler lezyonları, santral havayolu hastalıklarını, Spiral BT ve üç boyutlu görüntüleme özelliği sayesinde daha iyi tanımlamak mümkündür. Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG): Bu yöntem birçok düzlemde görüntü vermekte, doku farklılığını ortaya koyabilmekte ve akımı gösterebilmektedir. T1 ağırlıklı grafilerde anatomik görüntü, T2 ağırlıklı grafilerde ise patolojik değişiklikler çok iyi gösterilmektedir. MRG, kas ve yağ dokusu ile tümör dokusu arasındaki kontrast farkını daha iyi belirlediği için, tümörün göğüs duvarı invazyonunu BT'den daha iyi saptar. Özellikle pancoast tümörlerinde, göğüs duvar invazyonunun uzanımını, subklavian arter veya brakial pleksus tutulumunu en iyi belirleyen görüntüleme yöntemidir. MRG mediastinal, kardiak veya vasküler tutulumun değerlendirilmesinde atelektazilerin BT’den ve iyidir. Ayrıca tümör obstrüktif dokusunun ve nonobstrüktif postobstrüktif akciğer konsolidasyonundan ayırdedilmesinde kullanılır.(16) Mediastinal üstünlüğü adenopatilerin yoktur. Ancak ayırdedilmesinde, subkarinal ve BT’ye aortopulmoner belirgin bir penceredeki ganglionları belirlemede, BT’den daha üstündür. Hiler adenopatileri vasküler yapılardan ayırmada ve skar dokusunun rezidüel veya rekürrent tümörden ayrılmasında MRG kullanılmaktadır. Akciğer parankiminin değerlendirilmesinde, BT daha üstündür. Bronkoskopİ Bronkoskopi, trakeobronşial ağaçtaki patolojik değişikliklerin direkt olarak görülmesini ve bu bölgelerden muayene materyali elde edilmesini sağlayan değerli bir tanı yöntemidir. Bronkoskoplar başlangıçta rijid iken, İkeda tarafından bükülebilir özellikteki fiberoptik bronkoskop (FOB) geliştirilmiştir. Santral yerleşimli tümörler, bronkoskopik olarak endobronşial kitle, submukozal veya peribronşial infiltratif lezyonlar şeklinde görülürler. Bu tip lezyonlardan histolojik ve sitolojik inceleme için materyal alınmasında daha çok endobronşial forseps biyopsisi, bronş lavajı, bronşial fırçalama ve transbronşial iğne aspirasyonu (TBİA) kullanılmaktadır. Santral lezyonların tanısında forsepsle alınan 3 veya 4 biyopsi örneği yeterli olmaktadır. Çeşitli çalışmalarda tanı değeri %55 ile %85 arasında bildirilmiştir (18,19,20,). Büyük hücreli kanser dışındaki akciğer kanserlerinde, forseps biyopsisi ile elde edilen hücre tipleri ile otopsi veya torakotomi sonucunda kesinleşen histolojik tipleri arasında, belirgin korelasyon saptanmaktadır. Bronş lavajı, bronkoskop yolu ile bronş içine 30-50 ml serum fizyolojik verilerek uygulanan bir yöntemdir. Akciğer kanseri tanısındaki değeri tartışmalıdır. Endobronşial forseps biyopsi ve bronşiyal fırça ile uygulandığında tanı şansını arttırdığını gösteren çalışmalar yanında, tanıya katkısı olmadığını bildiren çalışmalarda vardır.(21) Forseps biyopsisi ve bronşial fırçalamadan sonra uygulandığında, tanı şansını arttırdığı gösterilmiştir. Santral tümörlerde ortalama tanı değeri %62 ile %79 arasında değişmektedir. Bronşial fırçalama, özellikle forseps biyopsisi ile birlikte uygulandığında, akciğer kanseri tanısında değerlidir. Ortalama tanı değeri % 62 ile %78 arasındadır (22,23). TBİA, bir katetere bağlı çeşitli çaplardaki korumalı iğneler ile uygulanır. Başlıca kullanım alanı akciğer kanserinin tanısı ve evrelendirmesidir. Özellikle tümörün submukozal lezyon olarak görüldüğü durumlarda ve bronkoskopik olarak operabl olduğu gözlenen tümörlerde, cerrahi sınırın tümör tarafından invaze edilip edilmediğinin belirlenmesinde, bu yöntemden yararlanılır. TBİA'nun en önemli uygulama alanı hiler ve mediastinal lenf düğümlerinden yapılan aspirasyon ile malign hastalıkların evrelendirilmesidir. Mediastenin evrelendirilmesinde TBİA’nun sensitivitesi %50, spesifitesi %96 ve doğruluğu ise %78 olarak bildirilmiştir.(19,22) Radyolojik olarak saptanan fakat subsegment düzeyinden daha uçta oldukları için FOB ile ulaşılamayan periferik kitle ve nodüllerin histopatolojik tanısı için transbronşial forseps biyopsisi, transbronşial fırçalama, bronş lavajı, TBİA ve bronkoalveoler lavaj (BAL) teknikleri kullanılmaktadır. Pozitif tanı, çapı 2 cm'nin altındaki lezyonlarda %25-30 iken, 2 cm'nin üzerindeki lezyonlarda %64 ve 4 cm'nin üzerindeki lezyonlarda da %80 civarındadır. Transbronşial forseps biyopsisi, diffüz veya sınırları belirli periferik akciğer lezyonlarında, bronkoskop forsepsi kullanılarak, parankimal biyopsi alınmasını sağlayan bir yöntemdir. Transbronşial forseps biyopsisinin negatif sonuçlandığı periferik lezyonlarda, TBİA ve transbronşial fırçalamanın tanıya %20 civarında katkıda bulunabildiği bildirilmiştir.(20,21) Bronkoalveoler lavaj (BAL), bronkoskop ucunun bir segment veya subsegment bronşuna wedge yapılmasından sonra, ilgili bronşa 37 oC, 100300 ml serum fizyolojik verilmesi şeklinde yapılan bir lavaj türüdür. Bu yöntem daha çok malign olmayan interstisiyel akciğer hastalıklarının tanı ve izlenmesinde, immun sistemi baskılanmış hastaların opportünistik akciğer infeksiyonlarının tanısında kullanılır. Ayrıca son yıllarda bronş kanserinin erken tanısı için, floresanlı parçacıklar inhale ettirilerek veya ışığa karşı duyarlaştırıcı bir madde olan Hematoporfirin injeksiyonundan sonra, floresanlı ışık kaynağıyla bronkoskopi yapılmaktadır. Bu teknolojik sistem büyük ümitler vadetmesine karşın, halen araştırma safhasındadır. Dİğer Yöntemler Ultrasonografi Plevra ve subplevral alanları incelemek için kullanılan bir yöntemdir. Özellikle plevral sıvı miktar ve lokalizasyonunu belirlemek, plevra kalınlaşmasını minimal plevral sıvıdan ayırmak, toraks duvarına 2 cm den yakın pulmoner parankimal kitlenin lokalizasyonu ve iğne biyopsisi, perkütan iğne biyopsileri alınmasında kullanılmaktadır. Torasentez ve Plevra Biyopsisi Plörezi varlığında, tümörün plevral metastazı yönünden, plevra sıvısı sitolojik, plevra biyopsisi patolojik olarak tetkik edilir. Torasentezin, malign sıvılarda pozitif tanı değeri %50 civarındadır. Skalen ve diğer Lenf Nodu Biyopsileri Supraklaviküler çukurda, ön skalen kasın alt ucundaki küçük lenf düğümlerine veya başka bir bölgede palpe edilen lenf nodu varsa, biyopsi yapılmalıdır. Bu hem tanıyı koydurur hemde tümörün unrezektabl olduğunu gösterir. Mediastinoskopi ve Mediastinotomi Cerrahi tedavi düşünülen akciğer kanseri olgularında, karşı mediastinal tutulma şüphesi varsa, evrelendirmenin doğru olarak yapılması için bu yöntemlerin kullanılması gereklidir. Torakoskopi Son yıllarda videotorakoskopik yöntemlerle akciğer parankiminden veya hiler-mediastinal lenf düğümlerinden biyopsi alınabilmektedir. Akciğer kanserinde pozitif tanı değeri %90-95 tir (19). Biyolojik Belirleyiciler Tümör tarafından yapılan veya tümör varlığı ile yakından ilişkili maddelerdir. Kanda, vücut sıvılarında ve tümör dokularında ölçülebilmektedirler. Akciğer kanserinde ideal bir tümör belirleyicisi olmamakla birlikte en önemlileri şunlardır: Karsinoembriyonik antijen (CEA), Doku polipeptid antijeni (TPA), Karbohidrat Antijen 19-9 (CA 19-9), Squamous Cell Carcinoma Antigen (SCC Ag), Nöron Spesifik Enolaz (NSE), Kreatinin Fosfokinaz (CPK-BB), Cyfra 21-1, Bombesin, (Gastrin Releasing Peptid), ACTH, ADH, Calsitonin. Bu testler tanı amacından izlem ve prognoz açısından yararlı oılabilir. Evreleme ve Prognoz KHDAK'DE EVRELEME Akciğer kanserinin anatomik yaygınlığının saptanması yani evrelendirmesi, hastalığın prognozunun belirlenmesi, tedavi şeklinin seçimi ve farklı klinik tedavi serilerinin sonuçlarının karşılaştırılması için gerekli bilgiyi sağlar. Özellikle küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olgularında, küratif cerrahi veya radyoterapi arasındaki seçimde evrelendirme esas rolü oynamaktadır. Bu nedenle Amerikan kanser birliği (AJCC) ve uluslararası kanser mücadele birliği (UICC), akciğer kanseri için primer tümörün büyüklüğü ve yaygınlığına (T), bölgesel lenf bezi tutulumuna (N), uzak metastazın varlığına (M) dayanan TNM evrelendirme klasifikasyonunu, 1997 yılında modifiye etmişler ve bugün kullanılan tanımı yapmışlardır (Tablo 8). Tablo 8. Akciğer Kanserlerinde Yeni Uluslararası TNM Sistemi (Mountain, 1999) (11,12). PRİMER TÜMÖR (T) Tx: Radyolojik ve bronkoskopik olarak saptanamayan fakat bronkopulmoner sekresyonlarda malign hücre bulunması. T0: Primer Tümör saptanmaması. Tis: İn situ karsinom T1: En büyük çapı 3 cm veya daha az olan, akciğer parenkimi veya visseral plevra ile çevrilmiş tümör. Bronkoskopik olarak lob bronşunun proximaline invazyon olmaması. T2: 3 cm den büyük tümör veya herhangi büyüklükteki bir tümörün visseral plevraya yayılması veya hiler bölgeye kadar genişleyen atalektazi ve obstrüktif pnömoniye neden olması. Bronkoskopik tetkikte, karinadan en az 2 cm daha uzakta olan tümör. T3: Herhangi büyüklükteki tümörün, göğüs duvarı (Superiör sulcus tümörü dahil), diyafragma, mediastinal plevra, parietal perikarda yayılması veya tüm akciğeri kapsayan atelektazi ve obstrüktif pnömoniye neden olması veya bronkoskopik tetkikte karinaya 2 cm’den daha az mesafede fakat karinaya yayılmamış olması, veya bütün bir akciğeri kapsayan atelektazi veya obstrürüktif pnömoni ile beraber olan tümör. T4: Herhangi büyüklükteki tümörün mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, özofagus, vertebra ve karina gibi yapılardan herhangi birini invaze etmesi; veya malign plevral ve perikardiyal sıvının saptanması veya tümörle aynı lob içinde satellit nodül ve nodüllerin varlığı. NODAL TUTULUM (N) Nx: Bölgesel len bezlerinin değerlendirilememesi N0: Rejyonal lenf nodlarında metastaz olmaması. N1: Aynı taraf peribronşial ve/veya hiler lenf bezlerinde metastaz veya direkt yayılım mevcut. N2: Aynı taraf mediastinal ve/veya subcarinal lenf bezlerinde metastaz olması. N3: Karşı taraf hiler veya mediastinal lenf bezlerinde metastaz saptanması, aynı taraf veya karşı taraf skalen veya subraklavikuler lenf bezlerinde metastaz mevcut. UZAK METASTAZ (M) Mx: Uzak metastaz varlığının değerlendirilememesi M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz mevcut. Evre Grupları "Occult" karsinom (TxN0M0), bronkopulmoner sekresyonlarda malign hücreler belirlenmiş, fakat tümör radyolojik ve bronkoskopik olarak gösterilememiştir (Tablo 9). 1997'de evre I tümörler IA ve IB olarak ikiye ayrılmıştır. Evre I'de lezyonlar tamamen akciğer içerisindedir. Uzak metastaz veya lenf bezi tutulumu yoktur. Evre IA'da (T1 N0 M0) hastaların 5 yıllık yaşam süreleri, evre IB hastalardan daha iyidir. Bu hastalarda cerrahi tedavi tercih edilir. Evre IA’da 5 yıllık yaşam süresi %67, IB'de ise %57'dir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserli (KHDAK) hastaların %13’ü IA, %23’ü ise evre IB’dir. Tablo 9. IUCC’ nin yaptığı TNM’ ye göre evreleme(1996) Evre Occult carcinoma Stage 0 (Karsinoma İn Tx X IS Nx ? 0 Mx ? 0 sutu) Stage IA Stage IB Stage IIA Stage IIB 1 2 1 2 0 0 1 1 0 0 0 0 Stage IIIA 3 3 0 1 0 0 Stage IIIB 1-3 herhangi T 2 3 0 0 Stage IV 4 herhangi N herhangi T Herhangi N 0 1 Evre II, 1997'de bu gruptaki hastalar yaşam sürelerine göre, IIA ve IIB olarak ikiye ayrılmıştır. Evre IIA (T1N1 Mo) hastaların 5 yıllık yaşam süreleri %55'tir. KHDAK'li hastaların %1 den daha azı bu evrededir. Evre IIB hastalar ise, T2N1M0 ve T3N0M0 gruplarını kapsar. Göğüs duvarına invaze, ancak lenf nodu tutulumu olmayan (T3N0M0) tümörlerin prognozu, lenf nodu tutulumu olan küçük tümörlere göre daha iyidir. Bu nedenle T3N0M0 tümör, evre III yerine, evre IIB olarak evrelenmektedir. Evre II B hastaların 5 yıllık yaşam süreleri %38'dir. KHDAK'in %7'si bu evrededir. Bu evredeki hastalarda cerrahi tercih edilir. Adjuvan tedavi ek bir yarar sağlamaz. Evre III hastalar, cerrahi rezektabiliteye göre, IIIA ve IIIB olarak ikiye ayrılırlar. Evre IIIA tümörler, cerrahi olarak çıkarılabilmesine rağmen, evre IIIB tümörlere cerrahi tedavi yapılamaz. Evre IIIA hastalarda tümörün akciğer dışı yayılımı olmasına rağmen, sınırlı bir lenf bezi yayılımı vardır. Aynı taraf mediastinal veya subkarinal lenf bezlerine yayılmışlardır. Bu hastalar T3N1M0 veya T1-3N2M0 gruplarını kapsar. KHDAK'lerin %10’u bu evrededir. Bu hastalarda tedavi değişkendir. Halen bu hastalara, kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi tedavinin birlikte uygulanması önerilmektedir. Son yapılan çalışmalarda, evre IIIA hastalarda cerrahi öncesi kemoterapinin, yaşam süresini düzelttiği ve cerrahi sonrası hastalıksız süreyi uzattığı gösterilmiştir. Evre IIIA hastalarda 5 yıllık yaşam süresi %23'tür. Evre IIIB hastalarda, tümörün akciğer dışı yayılımı ile beraber, karşı taraf hiler ve mediastinal lenf bezlerine, aynı veya karşı taraf skalen ve supraklaviküler lenf bezlerine, uzak metastaz olmaksızın yaygın mediastinal lenf bezlerine yayılım ve sitoloji pozitif malign plevral efüzyon mevcuttur. Bu hastalar T1-3 N3 M0 veya T4N0-3M0 gruplarını kapsar ve KHDAK'nin % 20'sini oluşturur. Bu hastalara palyatif tedavi uygulanır. Kesin tedavileri yoktur. Beş yıllık yaşam süresi çok yönlü tedavi ile %5'tir. Evre IV, herhangi bir metastatik yayılımı olan hastaları kapsar. Bu hastalar herhangi T ve herhangi N’i olan M1 hastalar olarak gruplandırılır. KHDAK'li hastaların %27'si evre IV'dür. Bu hastalara cerrahi tedavi uygulanamaz. Palyatif olarak tedavi edilirler. Beş yıllık yaşam süreleri %1'dir. Bu hastaların ortalama yaşam süreleri 1 yıldan daha azdır (29) (30). KHAK'DE EVRELEME KHAK'li hastalarda da, TNM sisteminin kullanılması önerilmektedir. Ancak esas prognostik değeri olana evreleme sistemi "Veterans Administration Lung Cancer Group" (VALG) tarafından önerilen evreleme sistemi kullanılmaktadır. Buna göre hastalık bir hemitoraksta lokalize ise sınırlı, hemitoraksın dışında daha yaygın ise, yaygın olarak evrelendirilmektedir (Tablo10). Sınırlı hastalık olarak sınıflandırılan hastalarda, hastalık bir hemitoraks ve bölgesel lenf bezlerine (mediastinal, aynı taraf hiler ve supraklaviküler) sınırlıdır. KHAK'lerinin %30'u bu evrededir. Tablo 10. KHAK'de VALG Evreleme Sistemi(11) SINIRLI Bir hemitoraksta sınırlı tümör Aynı taraf hiler lenf bezlerinde Aynı veya karşı taraf suprakklaviküler lenf bezlerinde Aynı veya karşı taraf mediastinal lenf bezlerinde metastaz YAYGIN Karşı akciğerde metastatik lezyonlar Uzak metastaz (ör. Beyin, kemik, karaciğer,adrenal bezler) Malign plevral sıvı Yaygın hastalığı olan hastaların karşı akciğere metastaz, uzak metastazlar veya malign plevral sıvısı vardır. KHAK'lerinin yaklaşık %70'i bu evrededir. KHAK'lerinde radyoterapi ve kemoterapi uygulanır. Cerrahi nadiren düşünülür. Bu hastaların tedavisiz yaşam süresi ortalama 6-17 haftadır. Sınırlı evrede olan hastaların %50'sinden daha çoğu, ilaç tedavisine yanıt verir ve ortalama yaşam süresi 14 aydır. Yaygın evrede olan hastaların ancak %1020'si ilaç tedavisine yanıt verir ve ortalama yaşam süreleri 1 yıldan daha azdır. TEDAVİ Son 10 yıl içinde akciğer kanserinin tedavisinde önemli gelişmeler olmuştur. Evreleme ile erken ve geç kalmış olguları birbirinden daha iyi ayırmak imkanı ortaya çıkmış ve inoperabl olarak kabul edilen birçok olguya cerrahi tedavi şansı verilmiştir. Akciğer kanserinde en büyük problem, erken tanı problemidir. Asemptomatik dönemde tanı konmuş hastaların tedavileri hem kolay hem de 5 yıllık yaşam şansları %60'ların üzerinde bulunmaktadır. KHDAK'de Tedavi KHDAK'i tüm akciğer tümörlerinin %70-80'ini oluşturur. Tedavisinde tek kür şansı cerrahidir. Ancak %30-40'ı yerleşim olarak rezektabldır. Cerrahi Tedavi Erken dönemde saptanan ve opere edilebilir hastalarda, esas tedavi yöntemidir. Ayrıca tanısal ve palyatif amaçlı uygulanabilir. Tümör yükünü azaltarak radyoterapi ve kemoterapinin etkinliğini arttırma amacı ile de yapılabilir. KHDAK'de cerrahi tercih edilir. Yaklaşık %25 tedavi amaçlı uygulanır. Cerrahiye uygun hasta seçimi önemlidir. FEV1'in 1.2 L üzerinde, FEV1/FVC'nin %50'nin üzerinde olması, hiperkarbi ve cor pulmonale olmaması gereklidir. En sık uygulanan yöntem lobektomidir (%62) ve operasyonun mortalitesi %3 dolayındadır. Rezeksiyon genişliği arttıkça mortalitede artış olmaktadır. Operatif morbidite ve mortalite rezeksiyonun tipine, hastanın yaşına, pulmoner fonksiyona ve hastalığın klinik evresine göre değişmektedir. Evre I ve II'de cerrahi endikedir ve genellikle lobektomi yeterlidir. Cerrahi sonrası rekürrens olmaksızın 5 yıllık yaşam evre I'de %50-60, evre II'de %3040 dolayındadır. Evre IIIA'da T3, N1 olduğunda cerrahi rezeksiyon faydalı olabilir. N2 olduğunda cerrahi tartışmalıdır. N2 tutulumu torakotomide saptanmışsa, yani tek bir lenf düğümü bölgesinde mikroskopik metastaz varsa (minimal N2), cerrahi rezeksiyon uygulanabilir. N2 olduğu operasyon öncesi saptanmışsa, genellikle inoperabl kabul edilir. Preoperatif kemoterapi veya radyoterapiye yanıt varsa cerrahi uygulanabilir. T3N1'de 5 yıllık yaşam %23 iken, tam rezeksiyon yapıldığında %42 dolayındadır. Minimal N2'de 5 yıllık yaşam %1020, preoperatif olarak saptanmış N2'de ise %10'un altındadır. Evre IIIB genellikle rezeksiyon yapılamaz olarak kabul edilmektedir. Rezeksiyon yapılan IIIB'li hastalarda 5 yıllık yaşam %6'dan azdır. Evre IV'de soliter metastazlar dışında cerrahi önerilmemektedir. Cerrahi sonrası yaşam süresini uzatmak amacı ile adjuvan tedaviler uygulanmaktadır. Cerrahi uygulanan bölgede tümör bulunan hastalarda, yüksek doz radyoterapi ile lokal rekürrensin azaldığı gösterilmiştir. Kemoterapi dolaşımdaki tümör hücrelerinin ve cerrahide saptanmayan subklinik metastazların eradikasyonunda etkilidir. Lokal yayılım gösteren hastalarda kemoterapi, hastalıksız yaşam süresini uzatırken, ortalama yaşam süresinde artış izlenmemiştir. Evre III KHDAK'li olguların çoğunda, küratif cerrahiye olanak tanımayan bir yayılım vardır. Bunların yanıt oranlarını artırmak amacı ile cerrahi öncesi (neoadjuvan) tedaviler uygulanmaktadır. Cerrahi öncesi radyoterapi + kemoterapi tümör regresyonu ile tam rezeksiyonu kolaylaştırmakta ve ortalama yaşam süresini uzatmaktadır. Radyoterapi DNA zincirlerini bozmak yolu ile etki eder. Bu etki, hücre içi kimyasal radikaller oluşturarak veya doğrudan DNA zincirini kırarak sağlanır. İridyum 192, Sezyum 137, Iyot 125 ve Kobalt 60 en çok kullanılan radyoaktif ajanlardır. Mikroskopik rezidüel hastalıkta, genellikle 45-50 Gy, gross hastalıkta ise 60-70 Gy uygulanır. Evre I ve II'de ancak cerrahinin kontrendike olduğu durumlarda, küratif amaçlı radyoterapi uygulanır. Bu konuda yapılan bir çalışmada, 6100 cGy'dan az radyoterapi alan hastalarda 5 yıl yaşam %27, 6900 cGy'den fazla alanlarda ise %36 bulunmuştur. Evre IIIA'da N2 hastalığı olanlarda, radyoterapi küratif amaçlıdır. Bir çalışmada, N2 KHDAK'li hastalara 40006000 cGy uygulanmış ve ortalama yaşam T1N2'li hastalarda 12 ay, T2N2'li hastalarda 10 ay, T3N2'li hastalarda 8 ay olarak bulunmuştur. Hiperfraksiyone şemalar yaşam süresini daha çok uzatabilir. Kemoterapi Sitostatik ajanlar habis tümörlerin çoğunda %50 civarında etki gösterirler. KHDAK'de en etkili ajanların bile yanıt oranı %20 civarındadır. Tam yanıt oranı çok düşüktür (7,17). Kemoterapi uygulanacak hastanın performans durumunun iyi olması ve ilk defa kemoterapi alması, yanıt oranına olumlu yönde etki eder. Tek ajan tedavisi artık bırakılmıştır. Kombine tedavi rejimleri uygulanmaktadır. KHDAK'lerinde sisplatin içeren rejimler ön plandadır. Vepesid + sisplatin kombinasyonunda, yanıt oranı ortalama %27 yaşam süresi 30–36 hafta, CAP (Cyclophosphamide + Adriamycin + Cisplatin) kombinasyonunda yanıt oranı ortalama %26 yaşam süresi 15–33 hafta, CAMP (Cyclophosphamid + Adriamycin + Methotrexate + Procarbazine) kombinasyonunda ise ortalama yanıt oranı %28 yaşam süresi 20–36 hafta bulunmuştur. Yaygın KHDAK'de kemoterapinin yaşam süresine etkisi tartışmalıdır. Yanıt oranları %13-73 arasında değişmektedir. Ancak çoğu hastada %50'nin altındadır. Evre IIIB ve IV'de yalnızca iyi bir destekleyici tedavi ile ortalama yaşam 2.3-5.3 ay, kombine kemoterapi yapılanlarda ise 6.8-8.6 aydır. İki kür kemoterapi sonunda tümörde küçülme saptanmazsa, daha fazla toksisiteye neden olmamak için tedavi kesilmelidir. Kemoterapiye çok az yanıt alınsa bile tedavi 1-2 yıl kadar sürdürülebilir. KHAK'de Tedavİ KHAK, tüm akciğer tümörlerinin yaklaşık %25'ini oluşturmaktadır. En önemli iki özelliği, çabuk yayılması ve kemoterapiye iyi yanıt vermesidir. KHAK hızlı yayılım gösterdiği için, başlangıcından itibaren sistemik hastalık olarak kabul edilmekte ve tedavisinde kemoterapi, ağırlıklı bir yer tutmaktadır. Sınırlı hastalıkta, kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi uygulanabilir. Yaygın hastalıkta ise kemoterapi ve palyatif radyoterapi uygulanmaktadır. Tedavisiz, yalnızca destekleyici önlemlerle, sınırlı hastalık grubunda ortalama yaşam süresi 12 hafta, yaygın hastalıkta ise 5 haftadır. Kemoterapi KHAK için pekçok kemoterapi şeması vardır. Bunlardan ençok kullanılan iki tanesi CAV (siklofosfamid, adriamisin, vinkristin) ve EP (etoposid, sisplatin) protokolleridir. Bu kemoterapi protokolleri ile, sınırlı hastalık grubunda tam yanıt % 50'den fazla ortalama yaşam süresi 14 aydan uzun, 2 yıl hastalıksız yaşama oranı %20–25 bulunmuştur. Yaygın hastalıkta ise, tam yanıt %20 dolayında ortalama yaşama süresi ise 7 ay olarak izlenmiştir. Tedavi etkinliğini artırmak için çeşitli yollar denenmektedir. Bunların arasında alterne ve ardışık kemoterapi protokolleri, standart protokole yeni ilaçların eklenmesi, kemoterapinin radyoterapi ve cerrahi ile desteklenmesi gibi yaklaşımlar vardır. Radyoterapi KHAK, tüm akciğer kanserleri içinde radyoterapiye en duyarlı olanıdır. Sınırlı hastalıkta kemoterapiye ek olarak uygulanabilir. Radyoterapinin ortalama yaşam süresine belirgin etkisi olmamaktadır. Ancak iki yıl hastalıksız yaşam oranı artmaktadır. Radyoterapi kemoterapiden önce ya da tamamlandıktan sonra (30-40 Gy) göğüs kafesine verilebilir. Kemoterapiye ek radyoterapi uygulanması hematolojik, özofajial, ve pulmoner toksisiteye neden olmaktadır. Pulmoner rezervin tedaviyi kaldırabilecek düzeyde olması gerekir. Yaygın hastalıkta radyoterapi yalnızca palyatif amaçlı olmalıdır. Semptomatik beyin metastazı, kemik metastazı, spinal kord basısı olan hastalar adaydır. Proflaktik kranial radyasyon tedavisi (PCI), kemoterapiye tam yanıt veren hastalarda 20-30 Gy dozunda uygulanabilir. Kranial metastaz insidansında belirgin azalma sağlanmasına karşılık, yaşam süresine katkısı gösterilememiştir. Cerrahi KHAK'de cerrahinin yeri oldukça sınırlıdır. Cerrahi düşünülüyorsa, TNM evrelemesi yapılır. Evre I, II olan hastalarda kemoterapiye ek olarak cerrahi uygulanabilir. Yalnızca T1, T2, N0 olan hastalarda cerrahi primer tedavi olarak önerilmektedir. Bu hastalara radyoterapi ve kemoterapi eklenmesi ile 5 yıllık yaşam %80'lere dek çıkmaktadır. Diğer Tedavi Yöntemleri Akciğer kanserinde klasik tedavi yöntemleri dışında laser tedavisi, brakiterapi, kriyoterapi, endobronşial protezler ve immünoterapi uygulanmaktadır. Laser: Endobronşial laser 1976 yılından beri kullanılmaktadır. Tümörlere bağlı santral hava yolu obstrüksiyonunu ortadan kaldırmak için uygulanır. Laserin kesme ve koagüle edici etkisi ile, tümör dokusu bronkoskop aracılığı ile çıkarılabilir. Bronkoskopik laserin birkaç tipi vardır: 1. Karbondioksit Laser: En belirgin kesici özelliğe sahip lazerdir. Dokuya o.1 mm den fazla penetre olmaz. Rijid bronkoskop ile uygulanır. Larenks, trakea ve ana bronşlardaki lezyonlarda kullanılır. 2. Neodmiyum - YAG Laser: Bir çok dokuda en derin penetrasyonu sağlar. Rijid ve fleksibl bronkoskopla uygulanabilir. Dokuda fotokoagülasyon ve termal nekroz oluşturur. Obstrüksiyon, diğer tedavi metodlarına yanıt vermiyorsa, lezyon kartilaj arkasına geçmemişse, tümörün endobronşial komponentinin uzunluğu 4 cm den kısa ise ve obstrüksiyonun arkasında fonksiyon gösteren akciğer dokusu varsa tercih edilir. Bu kriterler bulunmuyorsa komplikasyon riski artar. Hemoraji, hipoksemi, bronkoplevral fistül, mediastinit, öksürük başlıca komplikasyonlarıdır. Fotodinamik tedavi: Tedavi öncesi hematoporfrin türevleri (HPD) intravenöz olarak verilir. Bu maddeler kanser hücrelerinde birikir ve ultraviyole ışığı ile floresans verirler. HPD'lerin argon laser ve “tunable dye” laser ile lokal aktivasyonu, damar geçirgenliğini ve inflamatuar reaksiyonu artırarak lokal doku hasarı yaratır. Gross olarak izlenemeyen gizli kanserlerin gösterilmesini sağlar. Malignensiyi, oldukça erken evrede lokalize etmeye yardımcı olur ve küratif tedavi olasılığını artırır. Brakiterapi: Endobronşial ve ekstrensek obstrüksiyonu olan hastalarda etkilidir. Bu yöntemde, naylon kateter bronkoskop içinden istenilen lokalizasyona gönderilir. Kateterin istenilen uzunluğunda, İridyum 192 yerleştirilir. Tedavide önerilen doz 3000 cGy (rad) dır. Genellikle tedavi 30 dakika uygulanır. Uygun durumlarda sadece brakiterapi ile istenilen sonuç elde edilebilir. Kriyoterapi: Genel anestezi altında, rijid bronkoskop ile uygulanır. Endobronşial lezyon, kriyoprob ile eksi 70 dereceye kadar sıvı nitröz oksit kullanılarak dondurulur. İşlem yaklaşık 10-15 dakika sürer. Bronş duvarı perforasyon tehlikesinin olmaması, kısmi infiltrtatif tümörlere ve longitidünal eksende yerleşmiş tümörlere de uygulanabilir olması ve radyasyon tehlikesinin olmaması üstün taraflarıdır. Endobronşial Protezler: Endobronşial protezler silikon, paslanmaz çelik, veya silikon + çelikten yapılır. Tümör ya da büyümüş lenf nodlarının dıştan basısına bağlı obstrüksiyonu olan, cerrahi düşünülmeyen, radyoterapiye yeterli yanıt alınamayan hastalarda kullanılabilir. KEMOTERAPİ VE YANIT DEĞERLENDİRMESİ Tümör evresi ve günlük aktivite düzeyleri kemoterapiye uygun olan [ECOG 0-2, Karnofsky %60-100 (Tablo 11)] veya cerrahi tedaviyi kabul etmeyen 21 olguya kemoterapi uygulandı. KHOAK grubuna vinorelbine 30 mg/m2 1-8. günler + cisplatin 25 mg/m2 1-3. günler; KHAK grubuna etoposide 100 mg/m2 1-3. günler + cisplatin 25 mg/m2 1-3. günler, 21 gün arayla verildi.Onbir olgunun iki kür kemoterapi (8–10 hafta) sonrası erken planar 99 Tcm-MIBI çekimi tekrarlandı. Kontrol toraks BT'leri çekildi. Tedavi öncesi ve sonrası toraks BT'lerde saptanan lezyonun birbirine dik en büyük iki çapı ölçülerek tedaviye yanıt oranı yüzde (%) olarak şöyle hesaplandı (7): (Başlangıç Ç1 x Başlangıç Ç2)-(Tedavi sonrası Ç1 x Tedavi sonrası Ç2) YANIT = -----------------------------------------------------------------------------------------x 100 (Başlangıç Ç1 x Başlangıç Ç2) Ç1 ve Ç2 = Lezyonun birbirine dik en büyük iki çapı Toraks BT ile saptanan tümör yanıtı şu şekilde değerlendiridi: Tam Yanıt (TY): Tüm lezyonların tam olarak kaybolması. Kısmi Yanıt (KY): Tümörde %50 veya daha fazla azalma. Stabil Hastalık (SH): Tümörde %50 den az küçülme veya tümörde % 25'ten az artma. İlerleyici Hastalık (İH): Tümörde %25 veya daha fazla büyüme ya da yeni lezyonların ortaya çıkması. Tablo 11. ECOG ve KARNOFSKY Performans Durumu Değerlendirmesi. ECOG KARNOFSKY(%) KRİTERLER 0 100 Asemptomatik 1 80-90 Semptomatik, tüm işlevlerini yapar 2 60-70 Semptomatik, günün %50 den azını 3 4 40-50 yatarak geçirir. Semptomatik, günün %50 den fazlasını 20-30 yatarak geçirir. Yatağa bağımlı REAKTİF OKSİJEN PARTİKÜLLERİ Reaktif Oksijen Partikülleri Tanımı: Atomlarda elektronlar orbital adı verilen uzaysal bölgede çiftler halinde bulunurlar. Atomlar arasında etkileşim ile bağlar meydana gelmekte ve moleküler yapı oluşmaktadır. Serbest radikal, atomik yada moleküler yapılarda çiftlenmemiş tek elektron bölümlerine verilen isimdir. Başka moleküller ile çok kolayca elektron alışverişine giren bu moleküllere "oksidan moleküller" veya "reaktif oksijen partikülleri( ROP )" de denmektedir (25). ROP Sınıflandırılması: Organizmada pek çok türde ROP oluşabilir (Tablo 12). Ancak en sık olarak lipid yapılarla oluşur. Doymamış yağ asitlerinin alil grubundan bir hidrojen çıkarsa lipid radikali meydana gelir. Oluşan lipid radikali oksijen ile reaksiyona girer ve lipid peroksi radikalini oluşturur. Lipid peroksi radikali diğer lipidlerle zincir reaksiyonu başlatır ve lipid hidroperoksitler oluşur. Ortamda bulunan demir ve bakır iyonları lipid peroksidasyonunu hızlandır ır (26). Lipid radikaller yüksek derecede sitotoksik ürünlere de dönüşebilir. Bunlar arasında en çok bilinen ürün aldehid grubundan malondialdehiddir (MDA). Hidrojen peroksit membranlardan kolaylıkla geçip hücreler üzerinde bazı fizyolojik rollere sahip olabilir, fakat çiftlenmemiş elektrona sahip olmadığından radikal olarak adlandır ılamaz. Bu nedenle "reaktif oksijen partikülleri", süperoksit gibi radikaller, ayrıca hidrojen peroksit gibi radikal olmayanlar için ortak olarak kullanılan bir terimdir (27). Oksijen molekülü, orbitalinde çiftlenmemiş elektron taşıyorsa süperoksit radikali olarak adlandır ıl ır. Diğer ROP grubunda ise normal oksijenden çok daha hızlı bir biyolojik molekül olan "singlet oksijen" bulunmaktadır. Singlet oksijen molekülü yapıs ında iki adet çiftlenmemiş elektron taşır. Singlet oksijen hücre membranındaki poliansatüre yağ asidleriyle doğrudan reaksiyona girerek lipid peroksitlerin oluşumuna yol açar (25). Tablo 12. Reaktif oksijen partikülleri 1 - Radikaller: Süperoksit radikal ( O2-) Hidroksil radikal ( OH -) Alkoksil radikal ( LO -) Peroksil radikal ( LOO -) 2 - Radikal olmayanlar: Hidrojen peroksit ( H2O2) Lipid hidroperoksit ( LOOH ) Hipoklorikasit(H0C1) 3 - Singlet oksijen ROP Kaynakları: Mitokondrilerdeki oksijenli solunumda olduğugibi birçok anabolik ve katabolik işlemler sırasındaki reaksiyonlarda moleküler düzeyde elektron kaçışları olur ve bu sırada ROP'lar oluşur. Tablo 13'de ROP'lar ın in vivo ortamda kaynakları görülmektedir (28). Tablo 13. ROP kaynakları I - Normal biyolojik işlemler 1 - Oksijenli solunum 2 – Katabolik ve anabolik işlemler II - Oksidatif stres yapıcı durumlar 1 - İskemi - hemoraji - travma – radyoaktivite intoksikasyon 2 - Ksenobiotik maddelerin etkisi a-)İnhale b-) Alışkanlık yapan maddeler c-)ilaçlar 3 - Oksidan enzimler a-) Ksantin oksidaz b-) İndolamin dioksigenaz c-) Triptofan dioksigenaz d-)Galaktozoksidaz e-)Siklooksigenaz f-) Lipooksigenaz g-) Monoamino oksidaz 4 - Stres ile artan katekolaminlerin oksidasyonu 5 – Fagositik inflamasyon hücrelerinden salgılanma (nötrofıl, monosit, makrofaj, eosinofıl,endotelyal hücreler) III - Yaşlanma süreci 6 – Uzun süreli metabolik hastalıklar 7 – Diğer nedenler: Sıcak şoku, güneş ışını, sigara İskemi, hemoraji, travma ve radyoaktivite gibi durumlarda mitokondrilerdeki aerobik oksidatif fosforilasyon dengesi etkilenir ve elektron taşıma sisteminden elektron kaçakları daha fazla olur ve ROPdüzeyi artar. ROP'ların düzeyi, yaşlanma süreci ile paralel bir artış gösterir. Yaşlanma ile protein karboksilasyonunun artışı ve katalize edici tüm enzimlerin azalmasının bu dengesizlikte önemli rolleri vardır. Glukoz gibi maddeler ROP'ları oluşturacak şekilde proteinlerle reaksiyona girerler; bu ise diyabetik hastaların seneler boyunca yüksek kan glukozuna maruz kalması nedeniyle hipergliseminin yan etkilerini kolaylaştırıc ı "oksidatif stress" oluşumuyla sonuçlanır. İnfeksiyöz olaylarda başta Staphylococcus aureus gibi patojenler ayrıca lökotrienler, prostaglandinler gibi mediyatör maddeler nötrofıl, eosinofıl ve makrofajlar ı aktive ederler, membrana bağlı NADPH oksidaz enzimi yoluyla ROP salgılanmasına yol açarlar (89,90). Nötrofıller tarafından kullanılan antibakteriyal savunma mekanizması myeloperoksidaz enzimidir. Süperoksit radikalinin dismutasyonu sonucu oluşan hidrojen peroksit myeloperoksidaz enzimi aracıl ığıyla reaksiyona girerek güçlü bir antibakteriyal ajan olan hipoklorik asidi oluşturur. İnfeksiyöz ajanlarla savaş için gerekli olan ROP'lar kan hücreleri tarafından aşır ı salgılanacak olurlarsa bu kez yarar yerine zararlı olmaya başlarlar. Süperoksit radikalinin vazoregülasyonda fizyolojik rolüne ilişkin düşünceler de vardır. Vasküler endotelyum tarafından sentezlenen "endothelium-derived relaxing factor" (EDRF) vasodilatator yanıttan sorumludur ve nitrik oksitle eşdeğerdir. Nitrik oksit (NO) bir adet çiftlenmemiş elektrona sahiptir ve bu nedenle ROP olarak kabul edilebilir. Vasküler endotelyum aynı zamanda az miktarda süperoksit radikali sentez yeteneğine de sahiptir. Hem NO hem de süperoksit radikali ile reaksiyon sonucu oluşabilecek bazı yan ürünler sitotoksik olmasına karşın NO ve süperoksit radikali etkileşiminin vasküler tonüs düzenlenmesi üzerine yararlı etkilerinin olduğu bildirilmiştir (29,30,31). Antioksidan Savunma: Canlı hücrelerde bulunan protein, lipid, karbohidrat ve DNA gibi okside olabilecek maddelerin oksidasyonunu önleyen veya geciktirebilen maddelere antioksidanlar ve bu olaya antioksidan savunma denir. Memeli hücrelerinde oksidan ürünlere karşı korunma bazı prensipler içinde gerçekleşmektedir. Oksidanlarm organizmadaki düzeylerini arttır ıc ı etkenlerin ve risk faktörlerinin iyi belirlenmesi ve bunlardan uzak durulması ilk yapılması gereken girişim olmalıdır. İkinci girişim ise ROP'larla tetiklenen biyokimyasal reaksiyonlar ı bir yada birkaç basamağında kırmaktır. Üçüncü mücadele yolu, oluşan mediyatörlerle aktive olan inflamatuvar hücrelerin lezyon yerine hücumunu ve orada aşır ı birikimini önlemektir. Oksidan moleküllerle mücadelede üzerinde durulacak esas girişim ise belirli düzeyi aşmış oksidanlara direkt olarak etki edip onları inaktif hale getiren antioksidanlardır. Antioksidan savunma elemanları hücre içi ve hücre dışıortamda farklıdırlar. İnsanda bellibaşlı hücre içi antioksidanlar süperoksit dismutaz ( SOD ), katalaz ( CAT ) ve glutatyon peroksidaz ( GPx ) enzimleridir. SOD'un yapısında bakır, çinko ve manganez; GPx'de ise Selenyum iyonu bulunduğundan bu enzimler metaloenzim olarak da adlandırıl ırlar. Hücre içi ortamın aksine hücre dışı ortamda antioksidan savunmadan E ve C vitamini, transferrin, haptoglobin, seruloplasmin, albumin, bilirubin, P - karoten ve α-l antitripsin sorumludur (25). İn vivo - hücre içi ortamda antioksidan savunma : SOD, süperoksidin hidrojen peroksid'e dismutasyonunu katalize eden bir metaloenzimdir. İnsan hücrelerinde özellikle sitozolde bulunan bakır ve çinko iyonu içeren SOD ile manganez iyonu içeren mitokondrial SOD olmak üzere SOD'un iki izoenzimi bulunur. Süperoksit radikallerinin dismutasyonu ile yada direkt olarak oluşan hidrojen peroksit ise GPx ve CAT enzimleri tarafından suya dönüştürülerek detoksifıye edilir. Normal koşullarda hücrede oluşan hidrojen peroksidin detoksifıkasyonunda esas olarak bir selenoenzim olan GPx fonksiyona sahiptir. CAT'ın hidrojen peroksit oluşumunun arttığı durumlarda önemli etkinliğinin olduğu kabul edilmektedir. SOD, GPx ve CAT enzimlerinden ayrı olarak E ve C vitamini de hücre içi antioksidan özelliğe sahiptir. Her ikisi de hücre membranlarındaki lipid peroksidasyon zincir reaksiyonlarını kıran antioksidanlardır. İn vivo - hücre dışı ortamda antioksidan savunma: Hücre içi ortamın aksine hücre dışı sıv ılarda enzimatik antioksidan sistemin aktivitesi sınırlıdır. Bu nedenle hücre dışı ortamda antioksidan savunmadan minör olarak enzimler, major olarak E ve C vitamini, transferrin, haptoglobin, seruloplasmin, albumin, bilirubin, β karoten, ürik asit, glukoz, sistein, trakeobronşial mukus ve ά-1 antitripsin sorumludur (25). Düşük dansiteli lipoproteinlerin (LDL-kolesterol) peroksidasyonu aterosklerozun progresyonuna neden olduğu için peroksidasyonu engelleyen E vitamini hücre dışı ortamda önemli bir role sahiptir. E ve C vitamininin düşük plasma konsantrasyonları ile birlikte olan artmış myokardial infarktüs sıklığı bunu kanıtlamaktadır (32,33). Bununla birlikte C vitamini hidrojen peroksit varlığında demir veya bakır iyonlarıyla birlikte reaksiyona girerek oksidan özellik de gösterebilir. Normalde süperoksit radikali ve hidrojen peroksit hücre dışı ortamda endotel hücreleri, lenfositler, trombositler, fıbroblastlar ve diğer hücreler tarafından oluşturulurlar. Süperoksit radikali ve hidrojen peroksit özellikle serbest demir ve bakır iyonu varlığında hidroksil grubu gibi daha tehlikeli radikallere dönüşebilir. O halde organizmanın hücre dışı ortamda antioksidan savunma aracı demir ve bakır iyonlarının bağlı duruma getirilmesi olmalıd ır. Buna transferrin örnek olarak verilebilir. Demir transport proteini olan transferin sağlıklı insanlarda % 20 - 30 oranında demir ile yüklüdür. Böylece plasmadaki serbest iyonik demirin etkinliği sıf ıra dek düşer. Transferrine bağlı demir lipid peroksidasyon işlemini yapamaz. Demir depo hastalıklarında ise düşük moleküler ağırlıklı demir iyonu kompleksleri lipid peroksidasyonu ve hidroksil radikali işlemlerini uyararak multiorgan hasarına yol açarlar. Hemoglobin ve miyoglobin gibi hem içeren proteinler de hidrojen peroksit varlığında lipid peroksidasyonunu iki mekanizma ile uyarabilirler(34): 1- Proteinler ve hidrojen peroksit reaksiyonu ile OXO - hem radikali oluşur (özellikle tirozin peroksi radikali). Bu ise lipid peroksidasyonunu uyar ır. 2- Aşırı hidrojen peroksit, miyoglobin ve hemoglobine etki ederek serbest demir iyonların ın açığa çıkmasına neden olur. Serbest demir iyonları ise lipid peroksidasyonunu uyarır. Crush sendromu gibi kas hasarlarından sonra vücut sıv ılar ında myoglobin ve hemoglobin artar. Hemoglobinin haptoglobine bağlanması veya hem molekülünün hemopeksine bağlanması lipid peroksidasyonunu azaltır. Plasmada bakır taşıyan seruloplasmin, demir metabolizmasında da rol oynamaktadır.Ayrıca antioksidan özelliği de vardır. Seruloplasmin ferro-oksidaz aktivitesine sahiptir. 2 değerlikli ferro demiri, 3 değerlikli ferri demire okside eder. Seruloplasmini ferro-oksidaz aktivitesi demir iyonuna bağlı lipid peroksidasyonunu inhibe eder. Albumin vücutta birçok fonksiyonuna ek olarak bakır iyonunu bağlama yeteneğine de sahiptir ve böylece bakır iyonuna bağlı lipid peroksidasyonunu ve hidroksil radikali oluşumunu inhibe eder. Albumin kandaki yağ asidlerini de taşır, ayrıca bilirubin de albumine bağlanır. İnvivo ortamda bilirubin, lipid peroksidasyonunda antioksidan olarak rol oynar. Muhtemelen invivo ortamda bilirubin, albumine bağlı yağ asitlerinin peroksidasyonunu önleyebilmektedir. Stocker ve arkadaşları 1990 yılında yaptıkları bir çalışmada oksidatif strese maruz kalan hücrelerden açığa çıkan hem - oksigenaz enziminin oksidan özellikteki hem molekülünü ortamdan uzaklaştırmakla kalmayıp, bilirubin gibi antioksidanları da arttırdığını savunmuşlardır (35). Yukarıda da belirtildiği gibi hücre dışı ortamda bellibaşlı antioksidan etkinlik metal iyonlarının serbest radikal reaksiyonlarına girmelerini önlemekle sağlanır.Bu ise antioksidan enzimlerle değil E ve C vitamini, transferrin, seruloplasmin, albumin vb. İle gerçekleştirilmektedir. Fakat bütün hücre dışı sıv ılarda antioksidanların konsantrasyonları aynı değildir. İnsan serebrospinal sıvıs ında transferrin, albumin ve seruloplasmin plasmaya göre düşük konsantrasyonlarda iken C vitamini plasmaya göre 10 kat daha fazla konsantrasyonda bulunur. Akciğer alveollerinde de C vitamini düzeyi plasmaya göre daha fazladır. Seminal sıvın ın ise antioksidan kapasitesi düşüktür. Belirli bir düzeye kadar olabilen oksidan molekül artışı yine vücutta daima belirli bir düzeyde bulunan doğal antioksidan moleküller tarafından etkisiz hale getirilmektedir. Böylece sağlıklı bir organizmada oksidan düzeyi ve antioksidanların bunları etkisizleştirme gücü bir denge içindedir. Oksidanlar belirli düzeyin üzerinde oluşur veya antioksidanlar yetersiz olursa yani denge bozulursa söz konusu oksidan moleküller organizmanın yapı elemanları olan protein, lipid, karbohidrat, nükleik asitler ve yararlı enzimleri bozarak zararlı etkilere yol açarlar (36) Artmış Reaktif Oksijen Partiküllerinin Zararları: -Hücre organelleri ve membranmdaki lipid ve protein yapıs ın ı bozarlar, -Hücre içi yararlı enzimleri etkisizleştirirler, -DNA'yı tahrip ederler, -Mitokondrilerdeki aerobik solunumu bozarlar, -Elastaz, proteaz, fosfolipaz, lipooksigenaz, siklooksigenaz, ksantinoksidaz, indolamin dioksigenaz, triptofan dioksigenaz, galaktoz oksidaz gibi litik enzimleri aktive ederler, -Hücrenin potasyum kaybın ı arttır ırlar, -Trombosit agregasyonunu arttır ırlar, -Dokulara fagosit toplanmasın ı kolaylaştır ırlar, -Hücre dışındaki kollagen doku komponentlerini, savunma enzimlerini ve transmitterleri yıkarlar. BULGULAR Kanserli hastaların yaş ortalaması 61 ± 10 ve yaş aralığı 42 ile 78 arasında olup, kontrol grubunun yaş ortalaması 52 ± 8 ve yaş aralığı 34 ile 66 arasındaydı. Kanserli hastaların 37 tanesi non-small cell 16 tanesi ise small cell histolojisine sahipti. Kanserli ve kontrol grubu hastaların serum MDA ve TAOK değerleri Tablo 14 ve 15’de gösterilmiştir. Tablo 14. Kanserli hastaların serum MDA (Malondialdehit(mmol/ml)) ve serum TAOK (Total Antioksidan Kapasite(mmol/l)) değerleri. Kanse r Vaka Sayısı Minimum Değer Maksimu m Değer Ortalama Değer Standart Sapma MDA 53 1,67 3,56 2,43 0,55 TAOK 53 0,88 1,29 1,11 0,11 Tablo 15. Kontrol grubu hastalarının serum MDA (Malondialdehit(mmol/ml)) ve serum TAOK (Total Antioksidan Kapasite(mmol/l))değerleri. Kontro l Vaka Sayısı Minimum Değer Maksimu m Değer Ortalama Değer Standart Sapma MDA 37 0,62 2,22 1,06 0,28 TAOK 37 0,96 1,32 1,18 0,08 Kanserli hastalarda yaş ile serum MDA değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyona rastlanmış olmasına karşın (r = 38,2; p = 0,005); yaş ile TAOK değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon saptanmamıştır (r = 0,3; p = 0,981). Kontrol grubu hastalarında yaş ile serum MDA değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyona rastlanmamış olmasının yanı sıra (r = 23,4; p = 0,164); yaş ile TAOK değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif bir korelasyon saptanmıştır (r = -35,8; p = 0,030). Tablo 16. Kanserli ve kontrol grubu hastalarının serum MDA (Malondialdehit) değerleri (mmol/ml). MDA Vaka Sayısı Minimum Değer Maksimu m Değer Ortalama Değer Standart Sapma 53 1,67 3,56 2,43 0,55 37 0,62 2,22 1,06 0,28 Kanse r Kontro l Tablo 17. Kanserli ve kontrol grubu hastalarının serum TAOK (Total Antioksidan Kapasite) değerleri (mmol/l). TAOK Vaka Sayısı Minimum Değer Maksimu m Değer Ortalama Değer Standart Sapma 53 0,88 1,29 1,11 0,11 37 0,96 1,32 1,18 0,08 Kanse r Kontro l Kanserli hastalarla kontrol grubu hastalarının serum MDA ve serum TAOK değerleri istatistiksel olarak karşılaştırıldığında anlamlı bir fark tespit edilmiştir (sırasıyla; t = 13,88; p = 0,0002 ve t = -2,93; p= 0,004). Şekil 1. Kanserli ve kontrol grubu hastaların Malondialdehit (MDA) (mmol/ml) ve Total Antioksidan Kapasite (TOAK)(mmol/l) değerlerinin karşılaştırmalı sütun grafiği. Kanserli ve Kontrol Vakalarında MDA ve TAOK De ğerleri 1,11 Kan se r 2,43 1,18 Ko n tro l 1,06 0 0,5 1 MDA 1,5 TAOK 2 2,5 MATERYAL ve METOD Eylül 2005 ile Şubat 2006 tarihleri arasında Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkololoji polikliniğine Akciğer kanseri tanısı konarak sevk edilen 60 erkek hasta çalışmaya alındı. Ek hastalığı olan 4 hasta (Kronik karaciğer hastalığı, Kronik Böbrek Yetmezliği, İnflamatuar barsak hastalığı) sonuçlara etki edeceği düşünülerek çalışmadan çıkarıldı. 3 hasta çalışma sürerken kaybedilmesi üzerine çalışmadan çıkarıldı. Kalan 53 erkek hasta çalışma grubu olarak belirlendi. Fizik muayene ve rutin tetkikleri yapılarak normal olarak saptanan ve herhangi bir ilaç kullanım öyküsü olmayan 36 sağlıklı erkek kontrol grubu olarak çalışmaya alındı. Hasta ve kontrollerin kanları 12 saat açlığı takiben sabah 08.00-09.00 saatleri arasında 10 cc heparinli tüpe alınarak serumları ayrıldı. Serumlar -80 derecede nitrojen tanklarında saklanarak tek grup halinde çalışıldı. MDA ölçümü MDA’nın asidik ortamda tiyobarbitürik asitle oluşturduğu rengin 532 nm’de optik dansitesinin ölçülmesi prensibine dayanan Ohkawa ve arkadaşların ın metoduna göre yapıldı 0.5 ml plazma üzerine % 8.1 sodyum dodesil sülfat 0.2 ml, pH’sı 3.5 olan % 20 asetik asit 1.5 ml ve % 0.8 thiobarbitürik asit solüsyonu 1.5 ml eklenerek 95 C’de 60 dakika ıs ıt ıldı. Soğutulduktan sonra 4000 devirde 10 dakika santrifüj edildi. Üst tabakanın absorbansı 532 nm’de ölçüldü. Standart olarak 1,1,3,3- tetraetoksipropan kullanılarak çizilen kalibrasyon grafiğinden numunedeki MDA miktar ı hesaplandı ve nmol/ml olarak ifade edildi. TAOK ölçümü Randox marka Total Antioxidant Status kiti ile çalışıldı. Çalışma için 3 tüp hazırlandı. 1. tüp Blank reaktifi içine 1000 μl metmyoglobin, 20 μl DD H2O, ve 200 μl Hidrojen peroksit ilave edilir. 2. tüp standart içine; 1000 μl metmyoglobin, 20 μl 6-hidroksi-2,5,7,8 tetra metilkroman-2-karboksilik asit ve 200 μl Hidrojen peroksit ilave edilir. 3. tüp numune içine 1000 μl metmyoglobin, 20 μl hasta serumu ve 200 μl Hidrojen peroksit ilave edilir. Hazırlanan tüpler 3 dakika oda ıs ında bekletildikten sonra spektrofotometrede 37° C de 600 nm dalga boyunda önce blank, sonra standart okutularak cihazın kalibrasyonu yapıldıktan sonra numuneler sırayla okutuldu. Çıkan sonuçlar mmol/l olarak ifade edildi. İstatistiksel değerlendirme Verilerin istatistiksel değerlendirilmesinde , elde edilen verilerin dağılım özelliklerine göre; ortalamalar arasındaki farkın belirlenmesinde parametrik (Student t) testi, değerler arasındaki ilişkinin araştırılmasında ise Pearson korelasyon testi uygulandı. İşlemler, Pentium4 Centrino 1.73 işlemcili bilgisayarda SSPS 13.0 programı kullanılarak yapıldı. SONUÇ Kanser başlama (initiation) ve ilerlemesi (progression) sırasında serbest oksijen radikalleri ile ilgili mutasyonlar insanlarda gösterilmiştir. Serbest oksijen radikalleri ile başlayan tümörlerin gelişmesi (promotion) insanlarda direkt olarak gösterilememiştir. Tümör hücrelerinin proliferasyonunda serbest oksijen radikallerinin etkili olduğu bazı deneysel çalışmalarla da kanıtlanmıştır. Bugünkü bilgilerimize göre serbest oksijen radikalleri, kanser oluşumunu uyaran karsinogenlerin en önemlilerinden sayılabilir. Yine karsinogenezin herhangi bir safhasında oksidatif stresin etkisi, etki eden serbest oksijen radikallerinin bileşimine ve miktarına bağlıdır. Yaşlılarda artan kanser insidansı oksidatif radikal kaynaklar ı azaltılarak ve antioksidan koruyucu sistemleri arttır ılarak önlenebilir. Serbest oksijen radikalleri ile ilgili DNA hasarı onar ım mekanizmalarıyla kısmen düzeltilmektedir. İnsanlarda bu konu ile ilgili bilgiler yeterli değildir. Tümör süpressor genlerle veya antionkogenlerle yapılan kanser araştırmalarında ümit verici sonuçlar alınmaktadır.Aynı zamanda antioksidan enzimlerin genleri antionkogenlerden biri olabilir ve karsinogenez sıras ında bu genlerden birinin inaktivasyonu tümör gelişmesine neden olabilir. Bu konuda yoğun çalışmalar da yapılmaktadır. Günümüzde oksidatif strese neden olacak endojen (özellikle kronik inflamasyon) ve eksojen kaynakları azaltmak ve çevre karsinojenlerinden uzak kalmak serbest oksijen radikalleri ile ilgili olan kanserden korunmada önemlidir. Ayrıca artmış oksidan strese neden olan sigara içicisi ve mesleki maruziyeti olan risk grubundaki kişilere antioksidan sistemi güçlendirecek diyet ve ilaçların düzenlenmesi uzun dönemde hastalıklardan koruyucu bir önlem olabilir. Serum antioksidanları ve diyet üzerinde yapılan epidemiyolojik çalışmalarda E vitamini ve P - karoten'in akciğer ve kolon kanserlerinde mortaliteyi azalttığına dair sonuçlar bildirilmiştir (101). Çalışmamız; akciğer kanserli hastalar kontrol grubu ile karşılaştırıldığında lipid peroksidasyonunda belirgin bir yükselme olduğunu, antioksidan durumun göstergesi olarak ölçülen TAOK düzeyi akciğer kanserli hastalarda kontrol grubuna göre önemli derecede azalma olduğunu göstermektedir. Oksidan-antioksidan dengedeki bu bozulma kanser oluşumunun nedeni olabileceği gibi neoplastik sürecin bir sonucuda olabilir. Bunun ayrımının yapılması güçtür. Malignite gelişiminde bozulan oksidan-antioksidan dengenin rolünü ortaya koymak için geniş kapsamlı ileri çalışmalara gerek vardır. TARTIŞMA Serbest radikallerin biyolojik materyallerdeki varlıkları yaklaşık olarak 50 yıl önce keşfedilmiştir.(91) Bu keşfi takiben 1956 yılında Denham Herman oksijen radikallerinin invivo enzimatik reaksiyonların ürünleri olarak meydana gelebileceği varsayımında bulunmuştur.(92) Denham Herman 1956 tarihli bu makalede serbest radikalleri Pandora’ nın kutusuna benzeterek, bunların büyük çaplı hücresel hasar, mutagenez, kanser oluşumu ve biyolojik yaşlanmanın dejeneratif sürecinden sorumlu olabileceğini ileri sürmüştür.(92) McCord ve Fridovich’in süperoksit dismutazı (SOD)’u keşfinden sonra (93), organizmadaki serbest radikalleri inceleyen bilim dalı yeni bir çağa girmiş ve araştırmacıların çoğu serbest radikallerin biyolojideki önemi konusunda ikna olmuştur. Günümüzde çok sayıda araştırmacı serbest radikallerin DNA, proteinler, lipidler ve hücredeki diğer bileşenlerin üzerinde oluşturduğu oksidatif hasarı araştırmaktadır. Hücre ve dokuların yapısal bütünlüğünün korunmasında ve normal fonksiyonlarını yerine getirmelerinde oksidan ve antioksidan sistem arasındaki mevcut dengenin korunması büyük önem taşımaktadır. Bu dengenin bozulması organizmada oksidatif strese; oluşan serbest radikaller ve ROM’leri ise vücudumuzun temel yapısal molekülleri olan lipidlerin, proteinlerin ve DNA’nın oksidatif hasarlanmasına neden olur (83,84,85,94). Organ ve dokuları tutan birtakım hastalıkların aşırı yükselttiği oksidatif strese karşı koruyucu antioksidan sistem yetersiz kalmakta bu da hastalığın daha da ilerlemesine hatta pek çok komplikasyonun hızlı bir şekilde ortaya çıkmasına neden olmaktadır (95). Sürekli oksijene maruz kalan solunum yolları ve akciğerlerde bu ihtimal çok daha fazla ortaya çıkmaktadır. Serbest radikaller direkt olarak DNA hasarı yaparak çeşitli mutasyonlara neden olduğu (p53 tümör süpresör geninde olduğu gibi) ve bununda akciğer kanseri etiyopatogenezinde rol aldığı çeşitli çalışmalarla ortaya konulmuştur (96,97). Günümüzde serbest radikaller üzerinde yoğunlaşan çalışmalar bu moleküllerin sadece DNA değil diğer biyomolekülleri de oksidatif hasara uğrattığını göstermiştir (83,84,85,94). Dolayısıyla malign bir hastalıkta oluşan doku ve hücre hasar nedeninin bu moleküller olabileceği açıktır. Serbest radikal düzeyinin hücrenin antioksidan kapasitesini aştığı durumlarda membran lipidlerinde peroksidasyon meydana gelmektedir (46,48,51,57,58). Lipid peroksidasyonu, lipid hidroperoksitlerin aldehit ve diğer karbonil bileşiklere dönüşmesi ile sona ermektedir. Bu bileşiklerden biri olan malondialdehit (MDA) miktarı tiyorbarbütik asit testiyle ölçülmekte ve bu yöntem lipit peroksit düzeylerinin saptanmasında sıklıkla kullanılmaktadır. (37,38,39,40) Aldehit yapılı bileşiklerin uzun yaşam süreli ve zarları geçebilme özelliğinde olması lipit peroksidasyonunun hedef organlarındaki etkilerinden bu bileşiklerin sorumlu olduğunu düşündürmektedir. Alataş ve arkadaşları bronş kanserli ve malign plevral mezotelyomalı hastalarda plazma lipid peroksit düzeylerini kontrol olgularına göre anlamlı olarak yüksek bulmuşlardır (61). Diğer çalışmalar da akciğer kanserli hastaların MDA düzeylerini kontrol gruplarına göre anlamlı olarak yüksek saptamışlardır (62-63). Petruzzelli ve arkadaşları 37 akciğer kanserli, 13 kontrol grubunu içeren çalışmalarında, son bir aya kadar sigara içen hastalarda akciğer dokusunda MDA düzeylerini kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulmuşlardır (49) Özkurt ve arkadaşları 35 akciğer kanserli ve 26 sağlıklı kontrol grubundan oluşan çalışmalar ında akciğer kanserli hastalarda MDA düzeylerini kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulmuşlardır. Ancak iki grup arasında total sülfidril düzeyleri açıs ından anlamlı bir fark saptanmamıştır.(98) Ülkemizde Kaynak tarafından 21 akciğer kanserli 11 kontrol grubundan oluşan bir çalışmada akciğer kanserli hastaların hem serum hem de doku MDA düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek saptanmıştır. Ancak her iki grup arasında doku ve serum SOD ve glutatyon reduktaz enzim düzeyleri arsında anlamlı bir fark saptanmamıştır.(99) Yukarıdaki çalışmalarla uyumlu olarak bizde çalışmamızda akciğer kanserli hastalarda MDA düzeylerini (2,43±0,55) kontrol grubuna (1,06±0,28) oranla anlamlı olarak yüksek olarak saptadık. (p=0,0002) Hücreyi serbest radikallerin toksik etkilerinden koruyan antioksidan enzim sistemi superoksit dismutaz (SOD) ve katalaz (CAT) başta olmak üzere glutatyon peroksidaz (GSH-PX), glutatyon redüktaz (GR) ve sülfhidril grubu içeren bileşiklerdir (52,60). Son 15 yılda yapılan çalışmalarda tümör hücrelerinde antioksidan enzim aktivitesine, özellikle SOD aktivitesine özel bir dikkat gösterildiği tespit edilmiştir. Birçok olguda normal ve malign hücreler arasında SOD aktivitesinde belirgin bir farklıl ık tespit edilmiştir (104,105). Peskin ve arkadaşları akciğer karsinomuna yönelik yaptıkları bir çalışmada sitozolik SOD aktivitesinin normal homolog dokuya oranla 0,1-1,2 oranında azaldığını tespit etmişlerdir. (106,107) Oberley ve arkadaşları hepatomalı dokuda Cu Zn SOD düzeyinin normal karaciğer dokusuna oranla azaldığını göstermişlerdir. (107) Lankin ve ark Ehrlich's karsinomada SOD aktivitesinin oldukça anlamlı olarak düştüğünü göstermişlerdir. (108) Yine bu kanser olgularında mitokondriyal SOD'daki kayıptan dolayı total SOD’ un sitozolik SOD'a eşitlendiği gözlenmiştir. Jaruga ve ark. insan akciğer kanseri dokusunda SOD ve katalaz aktivitesinde düşüş ve DNA lezyon düzeyinde artış tespit ederek olası kanser sebebinin serbest radikaller olduğunu yayınlamışlardır. (109) Bronkoalveolar lavajla (BAL) yap›lan bir çalışmada 11 akciğer kanserli hastanın BAL sonuçlar ı 21 normal hasta ile karşılaştırılmış ve kanserli hastalarda SOD ve katalaz aktivitesinde anlamlı düşüş tespit edilmiştir (110). Bu çalışmalara paralel bir başka çalışma da Zhang ve ark. tarafından yapılmış ve akciğer kanseri hastalarında eritrosit Cu, Zn SOD aktivitesinde anlamlı bir düşüş tespit olduğunu göstermektedir. (111) Güner ve arkadaşları 15 akciğer kanserli hastanın kanserli ve sağlam akciğer dokusunda antioksidan durumu belirlemek için SOD ve CAT düzeylerine bakmışlar, kanserli dokuda her iki parametreyi düşük olarak tespit etmişlerdir (64). İşlekel ve ark. da benzer sonucu elde etmişlerdir (65). Gupta ve arkadaşları sigara dumanın ın ratlarda antioksidan enzimler ve lipid peroksidasyonu üzerine etkisini araştırmışlar, lipid peroksidasyonunda anlamlı artış gözlerlerken, antioksidan enzimlerde anlamlı değişiklik saptamamışlardır (66). Şahin ve arkadaşlarıda akciğer kanserli hastalarda antioksidan SOD için anlamlı değişiklik tespit etmemişlerdir (63). Biz çalışmamızda antioksidan aktiviteyi belirlemek amacıyla tek tek enzim düzeylerini ölçmek yerine, tüm enzimlerin toplam antioksidan aktivitesini gösteren TAOK düzeyini serumda ölçtük. Akciğer kanserli hastalarda TAOK düzeyini (1,11 ±0,11) kontrol grubuna (1,18±0,08) oranla anlamlı olarak düşük olarak saptadık. (p=0,004) Kendi çalışmamızda akciğer kanserli hastalarda serum MDA seviyesini kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksekti. Lipid peroksidasyonu sonucu ortaya çıkan aldehit yapılı bir bileşik olan MDA'daki bu artış kanserli hastalarda oksidatif yükün arttığı şeklinde değerlendirilebilir. Yine çalışmamızda TAOK seviyesi akciğer kanserli hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük olarak saptandı. Bu sonuçta akciğer kanserli hastalarda antioksidan etkinliğin kontrol grubuna göre azaldığını göstermektedir. Bu bulgular ışığında akciğer kanserli hastalarda artan oksidan strese karşın antioksidan aktivitede azalma saptanmıştır. Oksidan - antioksidan dengedeki bu bozulma kanser gelişiminin olası nedeni olarak değerlendirilebilir. KAYNAKLAR 1-)Fishman AP. Cigarette smoking and health policy. Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, Grippi MA, Senior RM. Fishman’s pulmonary diseases and disorders, 3. Baskı, New York: McGraw Hill, 1998:1707-1718. 2-)Carr DT, Holoye PV, Hong WK. Bronchogenic carcinoma. Murray JF, Nadel JA. Textbook of respiratory medicene, 2. Baskı, Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1994:1528-1544. 3-)Schottenfeld D. Etiology and epidemiology of lung cancer. Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Turrissi AT, Minna JD. Lung cancer, 2. Baskı. Philadelphia: 4-)Lippincott Williams and Wilkins, 2000:367-388. 5-)T. Çavdar, N. Ekim. Akciğer kanseri. Multidisipliner Yaklaşım. Toraks Kitapları, Sayı 1, 17-53 Eylül 1999. 6-)Temel ve Klinik T ıp Bilimleri 15. 361-413, 1995. 7-)E. Topuz, Akciğer Kanseri. Biyoloji, Tanı, Evreleme ve Tedavi. İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Yayınları I. 1-76. 8-) Kanser Bildirimlerinin Değerlendirilmesi. 1993-1994. T.C. Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Daire Başkanlığı. Yayın No:582 Ankara 1997 9-) N. Numanoğlu. Solunum Sistemi ve Hastalıkları: 593 -616,1997 10-) Y. İzzettin Barış. Solunum Hastalıkları: 260-280, 1998. 11-) Mountain CF. Revisions in the İnternational System for Staging Lung Cancer. Chest 111:1710, 1997. 12-) Mountain CF, Dreslere CM. Regional Lympf Node Classification for Lung Cancer Staging. Chest 111: 1718, 1997 13-) Roth, Ruckdeschel, Weisenburger, Thoracic Oncology, Second Edition: 26-35, 1995. 14-) Fishman. AP. Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders, Third Edition, Volume two, Chapter 117:1852, 1998. 15-) Secaucus NJ. Pathologic evaluation of lung cancer. Fossella F. Lung Cancer, NewYork: Sprinter-Verlag, 2002:57-59 16-) Osma E, Savaş R. Radyolojinin tanı ve izlemdeki yeri. Akkoçlu A, Öztürk C, Akciğer Kanseri, Sayı 1: Toraks kitapları,1999: 29-33 17-) Marglosis MC. Non-small cell lung cancer-clinical aspects, diagnosis, staging and natural history. Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, Grippi MA, Senior RM. Fishman’s pulmonary diseases and disorders, 3. Baskı, New York:McGraw Hill, 1998:1759-1782. 18-) Buccheri G, Barbaris P, Delfino MS. Diagnostic, Morfologhic and Histopathologic Corralates in Bronchogenic Carcinoma: A Reviev Of 1045 Bronchoscopic Examination. Chest 99:809-814, 1991. 19-) W. Popp, H. Rauscher, L. Ritschka, Diagnostic Sensitivity Of Dİfferent Techniques İn The Diagnosis Of Lung Tumors With The Flexible Fiberoptic Bronchoscope. Cancer”67: 72-75,1991. 20-) U. Yılmaz, G. Utkaner, E. Yalnız, Endobronşial Akciğer Tümörlerinin Tanısında Endobronşial İğne Aspirasyonu ve Forseps Biyopsinin Etkinliği. Solunum 1;17-21, 1999 21-) Solomon DA, Solliday NH, Gracey DR: Ctology İn Fiberoptic Bronchoscopy. Chest, 65: 616-619 1974 22-) VHF. Mak, IDA johnston, MR Hetzel, C Grubb. Value Of Washings and Brushings at Fiberoptic Bronchoscopy in Diagnosis Of Lung CAncer. Thoraks 23-) CWM Bedrossian, and DL Rybka. Bronchial Brushing During Fiberoptic Bronchoscopy for The Cytodiagnosis of Lung Cancer. Acta Cytolgica Vol. 20, No5,446-453,1976 24-) Penfield Faber MD. 1988 Lung Cancer. Textbook of Clinical Oncology 194-209 25-) Halliwell B. Drug antioxidant effects. Drugs 1991; 42(4): 569 - 605. 26-) Kour H, Perkins MJ. The free radical chemistry of food additives, In Ed: Arvoma O.I, Halliwell B. Free radicals and food additives, 1991; New York. 27-) McCord J. Human disease, free radicals and the oxidant /antioxidant balance. Clin Biochem 1993; 26: 351 - 357. 28-) Carroll E. Cross. Oxygen radicals and human disease. Ann Intern Med 1987; 107: 526 - 545. 29-) Saran M, Michel C, Bors W. Reaction of NO with superoxide. Free Radic Res 1990; 10: 221 - 226. 30-) Lowenstein C, Dinerman J, Snyder S. Nitric Oxide: A physiologic messenger. Ann Intern Med 1994; 120:227- 237. 31-) Grozdanovic Z, Briining G, Baumgarten H. Nitric Oxide:A novel autonomic neurotransmitter. Acta Anat 1994; 150: 16-24. 32-) Witztum J. The oxidation hypothesis of atherosclerosis. Lancet 1994; 344 (Sep. 17 ) : 793 - 795. 33-) Regnström J, Nilsson J, Tornvall P et al. Susceptibility to<low - density lipoprotein oxidation and coronary atherosclerosis in man. Lancet 1992; 339 (May 16): 1183-1186. 34-) Davies MJ. Detection of myoglobin - derived radicals on reaction of metmyoglobin with hydrogen peroxide and other peroxidic compounds. Free Radic Res 1990; 10: 36-370. 35-) Stocker R. Induction of haem oxygenase as a defence against oxidative stress. Free Radic Res 1990; 9: 101-112. 36-) Halliwell B. Reactive oxygen species in living system: source, biochemistry and role in human disease. Am J Med 1991; 91: 14S-21S. 37-) Dormandy T L. An approach to free radicals. Lancet.1983; 322:1010-1013. 38-) Gutteridge J M C. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage. Clin Chemistry 1995;41:1819-1828. 39-) Halliwell B, Chirico S. Lipid peroxidation: Its mechanism, measurement and significance. Am J Clin Nutr 1993;57(suppl): 715-725. 40-) Hruszkewycz A M. Lipid peroxidation and mt DNAdegeneration. A hypothesis. Mutation Research 1992;275:243-248. 41-) Reiter R J. Oxidative processes and antioxidative defense mechanisms in the aging brain. Faseb 1995;9:526-533. 42-) Asayama K, Nakane T, Uchida H, et al. Serum antioxidant status in streptazosin-induced diabetic rat. Horm Metab Res 1994;26:617-620. 43-) Corrocher R, Casaril M, Bellisola G, et al. Severe impairment of antioxidant system in human hepatoma. Cancer 1986;58: 1658-1662. 44-) Mantha S V, Prasad M Kaka J, Prasad K. Antioxidant enzymes in hypercholesterolemia and effects of vitamin E in rabbits. Atherosclerosis 1993;101:135-144. 45-) McCoy R N, Hill K E, Ayon M A, Stein J H, Burk R F. Oxidant stress following renal ischemia: Changes in the glutathione redox ratio. Kidney Int 1988;33:8127. 46-) Ames BN. Dietary carcinogenesis. Oxygen radicals and degenerative diseases. Science 1983; 221: 1256-1264. 47-) Ünlü M, Akkaya A. Reaktif oksijen metabolitleri ve akciğer hastalıkları. Solunum Hastalıklar ı 1999;10:207-211. 48-) Dimitrescu C, Belgun M, Olinescu R et al. Effect of Vitamin C administration on the ratio between the pro- and antioxidative factors (abstract). Rom J endocrinol 1993; 31: 81-84. 49-) Petruzelli S, Hietanen E, Bartsch H. Pulmonary lipid in cigarette smokers and lung cancer pateinets. Chest 1990; 98: 930-935. 50-) Zima T, Spicka I, Stipek S, et al. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in patients with multiple myeloma. Neoplasma 1996; 43: 69-73. 51-) Cross CE, Haliwell B, Borish ET, Pryor WA, et al. Oxygen radicals and human disease (Davis Conference). Ann Int Med 1987; 107: 526-545. 52-) Feeney L, Berman ER. Oxygen toxicity: Membran damage by free radicals. Invest Ophthal 1976; 15: 789-792. 53-) Curitti PA. Oxy-radicals and cancer Lancet 1994; 344:862-864. 54-) Ohkawa H, Ohishi N, Yagi K. Assay for lipidperoxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction . Anal Biochem 1979; 95:351-358. 55-) Joshi PG, Joshi K, Joshi NB. Effect of hematoporphyrin derivates and light on sulfhydryl groups in brain tumour cells. Indian J Exp Biol 1995; 33: 721-724. 56-) Leanderson P. Cigarette smoke-induced DNA damage in cultured human lung cells. Annals New York Academy of Sciences. 57-) Ames BN, Gold LS, Willett WC. The causes and prevantion of cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 5258-5265. 58-) Guyton KZ, Kensler TW. Oxidative mechanisms in carcinogenesis. BR Med Bulletin 1993; 49:523-544. 59-) Church Df, Pryor Wa. Free-radical chemistry of cigarette smoke and its toxicological implications. Environ Health Perspect 1985; 64: 111-126. 60-) Sun Y. Free radicals, antioxidant enzymes and carcinogenesis. Free Radic Biol Med 1990; 8: 583 -599. 61-) Alataş Ö, Metintaş M, Çolak Ö, ve ark. Bronş kanseri ve malign plevral mezotelyomada plazma lipid peroksit düzeyleri. Türkiye Solunum Araştırmaları Derneği (TÜSAD), XXIII. Ulusal Kongresi, 11-14 Haziran 1995, İstanbul, TP-20. 62-) Özkan Y,Torun M, Şimşek B. Serum malondialdehyde (MDA) levels in lung cancer. International Congress on Free Radicals in Health and Disease Med Org (Abstracts). İstanbul 1995: P-182. 63-) Şahin Ü, Tahan V, Akkaya A ve ark. Primer akciğer kanserlerinde lipid peroksidasyonu ve eritrosit antioksidan enzim aktivitesi. Tüberküloz ve Toraks 1999 ; 47: 31-35. 64-) Güner G, İşlekel H, Oto Ö, Hazan E ve ark. Evaluation of some antioxidant enzymes in lung carcinoma tissue. Cancer Letters 1996; 103: 23239. 65-) İşlekel H, Güner G, Oto Ö, Aydın C, ve ark. İnsan karsinoma dokularında süperoksid dismutaz ve katalaz düzeyleri. XIII. Ulusal Biokimya Kongresi, Şafak Matbaası, Antalya. 1996: 361. 66-) Gupta MP, Khanduja KL, Sharma RR. Effect of cigarette smoke inhalation on anti-oxidant enzymes and lipid peroxidation in the rat. Toxicology Letters 1998; 41: 107-114. 67-) Özdem SS, Şadan G, Serbest oksijen radikallerinin oluşumu ve klinik açıdan önemi. Akdeniz Ü. Tıp Fak. Derg 1994; 11:63-71 68-) Akkuş İ, (1995) : Serbest Radikaller ve Fizyopatolojik Etkileri. Mimoza Yayınları No 38, Sağlık dizisi 5, Konya. 69-) Altuntaş İ, Delibaş N, Doğuca DK, Özmen S, Gültekin F, (2003) : Role of reactive oxygen species in organophosphate insecticide phosalone toxicity in erythrocytes in vitro. Toxicology In Vitro, 17: 153-157. 70-) Gültekin F, Öztürk M, Akdoğan M, (2000) : The effect of organophosphate insecticide chlorpyrifos-ethyl on lipid peroxidation and antioxidant enzymes (in vitro). Arch. Toxicol., 74: 533-538. 71-) Gültekin F, Delibaş N, Yaşar S, Kılınç İ, (2001) : In vivo changes in antioxidant systems and protective role of melatonin and a combination of vitamin C and vitamin E on oxidative damage in erythrocytes induced by chlorpyrifos-ethyl in rats. Arch. Toxicol., 75: 88-96. 72-) Kehrer JP, (1993) : Free radical as mediator of tissue injury and disease. Crit. Rew. Toxicol., 23: 21-48. 73-) Krajcovicova-Kudlackova M, Paukova V, Bacekova M, Dusinska M, (2004) : Lipid peroxidation in relation to vitamin C and vitamin E levels. Cent. Eur. J. Public Health., 12:46-48. 74-) Lunec J, (1990) : Free radicals: their involvement in disease processes. Ann. Clin. Biochem., 27: 173-182. 75-) Matés JM, (2000) : Effects of antioxidant enzymes in the molecular control of reactive oxygen species toxicology. Toxicology, 153: 83-104. 76-) Niki E, (1987) : Antioxidant in relation to lipid peroxidation. Chem. Phy. Lipids, 44: 227-253. 77-) Özdem SS, Şadan G, (1994) : Serbest oksijen radikallerinin oluşumu ve klinik açıdan önemi. Akdeniz Ü. Tıp Fak. Derg., 11: 63-71. 78-) Placer CA, Cushman LL, Johnson BC, (1990) : Estimation of product of lipid peroxidation (Malondy Dialdehyde) in biochemical systems. Anal. Biochem., 16: 259-264. 79-) Porter NA, (1984) : Chemistry of lipid peroxidation. Methods Enzymol., 105: 273-283 80-) Sinclair AJ, Barnett AH, Junec J, (1990) : Free radicals and antioxidant systems in health and disease. British J. Hosp. Med., 43: 334344. 81-) Yagi K, (1994) : Lipid peroxidase and related radicals in clinical medicine. (in) Free Radicals in Diagnostic Medicine. D Armstrong (Editor), pp. 17-27, Plenum Press, New York. 82-) Lando D, Pongratz I, Poellinger L, Whitelaw ML. A redox mechanism controls differential DNA binding activities of hypoxia-inducible factor (HIF) 1 _ and the HIF-like factor. J Biol Chem. 2000;275:4618-27 83-) Paz-Elizur T, Krupsky M, Blumenstein S, Elinger D, Schechtman E, Livneh Z. DNA repair activity for oxidative damage and risk of lung cancer. J NatlCancerInst.2003;95(17):1312-9. 84-) Caporaso N. The molecular epidemiology of oxidative damage to DNA and cancer. JNatl Cancer Inst. 2003;95(17):1263-5. 85-) Gackowski D, Speina E, Zielinska M, Kowalewski J, Rozalski R, Siomek A, Paciorek T, Tudek B, Olinski R. Products of oxidative DNA damage and repair as possible biomar kers of susceptibility to lung cancer. Cancer Res. 2003;63(16):4899-902. 86-) Bonnefont-Rousselot D, Beaudeux JL, Therond P, Peynet J, Legrand A, Delattre J. Diabetes mellitus, oxidative stress and advanced glycation endproducts. Ann Pharm Fr. 2004;62(3):147-57. 87-) Bankson DD, Kestin M, Rifai N. Role of free radicals in cancer and atherosclerosis. Clin Lab Med 1993; 13(2):462-81. 88-) Bao YP, Williamson G, Tew D, Plumb GW, Lambert N, Jones JG, Menon DK, (1998) : Antioxidant effects of propofol in human hepatic microsomes: concentration effects and clinical relevance. British J. Anaesth., 81: 584-589. 89-) Henderson W. The role of leukotrienes in inflammation. Ann Intern Med 1994; 121: 684 - 697. 90-) Natanson C. Selected treatment strategies for septic shock based on proposed mechanisms of pathogenesis. Ann Intern Med 1994; 120(9): 771 – 778 91-) Commoner B, Towsend J, Pake GE. Free radicals in biological materials. Nature 1954; 174: 689-691. 92-) Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol 1956; 11: 298-300. 93-) McCord JM, Fridovich I. Superoxide dismutase; an enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein) J Biol Chem 1969; 244: 6049-6055. 94-) Molina R, Filella X, Auge JM, Fuentes R, Bover I et all. Tumor markers (CEA, CA 125, CYFRA 21-1, SCC and NSE) in patients with non-small cell lung cancer as an aid in histological diagnosis and prognosis. Comparison with the main clinical and pathological prognostic factors. TumourBiol. 2003;24(4):209-18. 95-) Vliet AV, Cross CE. Oxidants, Nitrosants, and the Lung. Am J Med. 2000;109:398-421. 96-) Fujimoto H. Sasaki J. Matsumoto M. Suga M. Ando Y. Et al. Significant Correlation of Nitric Oxide Synthase Activity and p53 Gene Mutation in Stage I Lung adenocarcinoma spn. J.Cancer Res.1998;89:696-70223. 97-) Thacova R, Salagovic J, Ceripkova M, Tkac I, Stubna J, Kalina I. Glutathione S-transferase M1 gene polymorphism is related to COPD in patients with non-small-cell lung cancer. Wien Klin Wochenschr.2004;116(4): 131-4. 98-) S. Özkurt, S. Demir, M.H. Köseoğlu, Y. Enli, D. Aslan, C. Sevinç: Akciğer kanserli hastalarda plazma malondialdehit düzeyi ve sülfidril içeriği. Solunum 2000; 2: 96-99. 99-) K. Kaynak. Aciğer kanserinde oksidatif nasarın rolü. Solunum 2002;4: 468-473 100-) Kökoğlu E. Serbest radikal reaksiyonlar›n›n kanserdeki rolü. Klinik Gelişim 1998;11: 358-64. 101-) Cerutti PA. Oxiradicals and cancer. Lancet 1994;344:86-87. 102-) Guemouri L, Arthur Y, Herbeth B. Biological variability of superoxide dismutase, glutathione peroxidase, and catalase in blood. Clin Chem 1991;37:19321937. 103-) Halliwell B, Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause, or consequence? Lancet 1994;344:721-724. 104-) Bolann B J, Ulvik RJ. Improvement of a direct spectrophotometric assay for routine determination of superoxide dismutase activity. Clin Chem 1991;37:1993-1999. 105-) Peskin AV, Koen Y M, Zbarsky I B. Superoxide dismutase activity in tumors. FEBS Lett 1977;78:41-45. 106-) Peskin A V, Zbarsky I B, Konstantinov AA. An examination of the superoxide dismutase activity in tumor tissue. Dokl Akad Nauk SSSR 1976;229:751-754. 107-) Oberley L W, Bize I B, Sahu S K. Superoxide dismutase activity of normal murine liver, regenerating liver, and H6 hepatoma. J Natl Cancer Inst 1978;61:375379. 108-) Lankin U Z, Gurevich S M. Inhibition of peroxidation of lipids and detoxification of lipoperoxides by protective enzymes (superoxide dismutase, glutathione peroxidase, and glutathione reductase) in experimental malignant growth. Dokl Akad Nauk SSSR 1976;226:705-708. 109-) Jaruga P, Zastawny T H, Skokowski J. Oxidative DNA base damage and antioxidant enzyme activities in human lung cancer. FEBS Lett 1994;341:59-64. 110-) Tang ZP. Observation on the activity of superoxide dismutase and catalase of alveolar macrophage in patient with lung cancer. Chung- Hua-Chieh-Ho-Ho-Hu HsiTaa-Chih 1991; 14:213-215. 111-) Zhang Y X, Zhang Y G. Clinical investigation of erythrocyte function in patients with lung cancer. Chung- Hua-Chieh-Ho- Ho-Hu Hsi-Taa-Chih 1993;16:278280. 112-) Ohkawa H, Ohishi N, Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal Biochem 1979; 95: 351-358 113-) Ece T, Kıyık M, Özaydın N. Akciğer kanserlerinde tanı yaklaşımı Toraks Kitapları 1999;1:54-58. 114 -) Spiro S.G. Carcinoma of the lung. European Respiratory Monograph. Vol 1 Monogaph 1. 1995 115-) Murray J. M., Nadel J. A. Textbook of Respiratory Medicene. Second Edition. Philadelphia W. B Saunders Company. 1994 116-) Jett J, Feins R, Kvale P, et al. Pretreatment evaluation of non-small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 1997 117-) Akciğer Hastalıkları ; İstanbul Tıp Fakültesi Temel ve Klinik Bilimler Ders Kitapları 2002 118-) Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon dergisi 1997; 3-4: 92-95. 119-) Doç. Dr. Celal Karlıkaya Akciğer Kanseri Ders Notları
![[EP-015] AKCİĞERİN DEV HÜCRELİ KARSİNOMU: N2](http://s1.studylibtr.com/store/data/003529242_1-fc55d49c983f81330ec4046ef957ee56-300x300.png)
