monoterapi ile tedavi edilen epilepsi hastalarında tiroid

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI
GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
NÖROLOJİ KLİNİĞİ
MONOTERAPİ İLE TEDAVİ EDİLEN EPİLEPSİ
HASTALARINDA TİROİD FONKSİYONLARININ
İNCELENMESİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
DR. ÖZLEM KESİM
Danışman
DR. NİHAL IŞIK
İSTANBUL-2009
ÖNSÖZ
Sağladığı uygun çalışma ortamı nedeniyle Başhekimimiz Sayın Prof. Dr. Hamit
OKUR’a
Nöroloji uzmanlık eğitimim süresince engin deneyim ve bilgilerinden
yararlandığım, yetişmemde büyük emeği geçen değerli hocam Klinik Şefi Sayın Dr.
Nihal IŞIK’a,
Destek ve hoşgörüsünden dolayı Klinik Şef Yardımcısı Sayın Dr. Sevda
GÖKÇEER’e,
Tezimim hazırlanması ve yapılmasında yardım ve desteğini esirgemeyen klinik
uzman doktorlarımızdan Sayın Dr. Fatma CANDAN’a;
Yardım ve desteklerini esirgemeyen Başasistanımız sayın Dr. İlknur Aydın
CANTÜRK’e;
Asistanlık
eğitimim
boyunca
desteklerini
esirgemeyen
klinik
uzman
doktorlarımız
Sayın Dr. Cüneyt BAŞBUĞU, Evin AKYÜZ, Dr. Taner SELEKER, Dr. Oya
DEMİRCİ ULUSAN’a,;
Rotasyon eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım sayın
Prof. Dr. Mefküre ERAKSOY’a, Doç. Dr. Zuhal YAPICI’a, Doç. Dr. Hilmi
ÇİFTÇİ’ye , Dr. Mecit ÇALIŞKAN’a;
Tez çalışmam esnasında yardımlarından faydalandığım Biyokimya Kliniğinden
Uzman Dr. Filiz NARTOP ve Asistan Dr. Özge OTA GÜNAY’a;
Birlikte çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum asistan arkadaşlarıma;
Beraber
çalışma
mutluluğunu
yaşadığım
tüm
hemşire
ve
personel
arkadaşlarıma;
Tezimin belli aşamasında katkısı olan servisimizin sekreteri Zehra ZIRIH’a;
Tüm yaşamım boyunca yanımda olup bana destek veren canım aileme sonsuz
teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Özlem KESİM
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ
I
İÇİNDEKİLER
II
KISALTMALAR
IV
TABLO LİSTESİ
V
ŞEKİL LİSTESİ
VI
ÖZET
VII
ABSTRACT
IX
A. GİRİŞ VE AMAÇ
1
B. GENEL BİLGİ
4
EPİLEPSİ
4
Tarihçe
4
Epidemiyoloji
5
Sınıflama
7
Prognoz
10
Antiepileptik Tedavi
10
Klasik Antiepileptik İlaçlar
11
Fenobarbital (PB)
11
Fenitoin (PHT)
12
Pirimidon
14
Etosüksimit (ESM)
14
Karbamazepin (CBZ)
15
Sodyum Valproat / Valproik Asit (VPA)
16
Benzodiazepinler (Diazepam, Klonazepam, Lorezepam)
17
Yeni Anti Epileptik İlaçlar
18
Okskarbazepin (OXC)
18
Lamotrijin (LTG)
18
Topiramat (TPM)
20
Levetirasetam (LEV)
20
Gabapentin (GBP)
21
II
Felbamat (FBM)
22
Tiagabin (TGB)
22
Zonisamid (ZNS)
22
Pregabalin (PGB)
23
Tiroid Hormonlari Fizyolojisi
24
C. MATERYAL- METOD
28
D. BULGULAR
31
E. TARTIŞMA
41
F. SONUÇLAR
51
G. KAYNAKLAR
52
III
KISALTMALAR
PB:
Fenobarbital
PHT:
Fenitoin
ESM:
Etosüksimit
CBZ:
Karbamazepin
VPA:
Valproik Asit
OXC:
Okskarbazepin
LTG:
Lamotrijin
TPM:
Topiramat
LEV:
Levetirasetam
GBP:
Gabapentin
FBM:
Felbamat
TGB:
Tiagabin
ZNS:
Zonisamid
PGB:
Pregabalin
WHO:
Dünya Sağlık Örgütü
ILAE:
Uluslararası Epilepsi ile Savaş Derneği
AEİ:
Antiepileptik İlaç
GGT:
Gama glutamil transferaz
FT4:
Serbest T4
FT3:
Serbest T3
TT4:
Total T4
TT3:
Total T3
rT3:
Ters T3
TSH:
Tiroid Uyarıcı Hormon
TRH:
Tirotropin serbestleştirici hormon
Anti-TPO:
Tiroid peroksidaz antikoru
Anti-TG:
Tiroglobülin antikoru
TBG:
Tiroid bağlayıcı Globulin
UGT:
Üridin difosfat glukronil transferaz
CYP:
Sitokrom P
IV
TABLO LİSTESİ
Tablo 1: Epilepsi grubu ile kontrol grubunun demografik özellikleri,
Tiroid Fonksiyonları ve GGT değerlerinin karşılaştırılması
Tablo 2:
Antiepileptik İlaç Kullanan Grupların
32
Demografik ve Klinik
Özellikleri
34
Tablo 3: Monoterapi alt gruplarının ile Kontrol Tiroid Fonksiyonları ve GGT
değerlerinin Karşılaştırılması
35
Tablo 4: Fenitoin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu,
GGT ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
37
Tablo 5: Karbamazepin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım
dozu, GGT ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
37
Tablo 6: Valproik asit kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu,
GGT ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
38
Tablo 7: Okskarbazepin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım
dozu, GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
38
Tablo 8: Lamotirijin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu,
GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
39
Tablo 9: Levetirasetam kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım
dozu, GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
39
Tablo 10: Topiramat kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu,
GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
40
Tablo 11: Kontrol grubunda GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
40
V
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1: Hipotalamus-hipofiz-tiroid Feedback Aksı
25
Şekil 2: Epilepsi Grubu ile Kontrol Grubunun Tiroid Hormon Değerlerinin
Karşılaştırılması
33
Şekil 3: Epilepsi Grubu ile Kontrol Grubunun Tiroid Otoantikorlarının
33
Karşılaştırılması
Şekil 4: Epilepsi Grubu ile Kontrol Grubunun GGT Değerlerinin
Karşılaştırılması
34
VI
ÖZET
AMAÇ: Bu çalışmada Epilepsi hastalarında monoterapide kullanılan eski ve yeni
kuşak antiepileptik ilaçların tiroid fonksiyonları üzerine etkilerini
araştırmak
amaçlandı.
METOD: Çalışmaya S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Epilepsi
polikliniğinden takip edilmekte olup, en az 6 ay süreyle antiepileptik ilaç
monoterapisi kullanan 105 epilepsi hastası alındı. Kontrol grubuna ise herhangi bir
hastalığı olmayan, cinsiyet ve yaşla uyumlu 54 sağlıklı kişi alındı.
Hastalar kullanmakta oldukları ilaçlara göre 7 alt gruba ayrıldı.
Monoterapi alan 105 epilepsi hastasında, monoterapi alt gruplarında ve kontrol
grubunda serum TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti TPO, anti TG düzeyleri ve GGT
düzeyleri araştırıldı. Monoterapi alt gruplarında ilaç kullanım süresi, günlük ilaç
dozu, GGT düzeyleri ile tiroid fonksiyon testleri arasındaki ilişki incelendi.
SONUÇ: Monoterapi alan epilepsi hasta grubunda (n:105) TT4 ve FT4 düzeyleri
kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük bulunurken (sırası ile p=0.001 ve
p=0.002), TSH düzeyleri ise anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.0001). Her iki
grupta değerler normal sınırlar içindeydi. Tüm olgular klinik olarak ötiroidikti.
Ortalama anti- TPO ve anti-TG düzeyleri epilepsi hasta ve kontrol grubunda normal
sınırlar içinde bulundu.
Epilepsi hasta grubunda ortalama GGT düzeyi kontrol grubuna göre yüksek bulundu
(p=0.0001).
Monoterapi alt grupları kontrol grubu ile karşılaştırıldığında;
Fenitoin (n:11) kullanan grupta ortalama TT4 düzeyinde anlamlı azalma bulundu
(p<0.05).
Karbamazepin (n:26) ve Okskarbazepin (n:10) kullanan grupta ortalama FT4 ve TT4
düzeylerinde anlamlı azalma saptandı (p<0.05).
Valproik asit (n:29) kullanan grupta
ortalama TT4 anlamlı azalma bulunurken,
ortalama TSH düzeyinde anlamlı bir artış saptandı (p<0.05).
Lamotirijin (n:13) kullanan grupta ise tiroid fonksiyon testleri etkilenmemişti.
VII
Levetirasetam (n:9) kullanan grupta ortalama TSH düzeyinde anlamlı artış vardı
(p<0.05).
Topiramat (n:7) kullanan hastalarda ortalama anti- TPO düzeyinde anlamlı artma
saptandı (p<0.05).
GGT düzeyine bakıldığında; Fenitoin ve Karbamazepin kullanan hastalarda ortalama
GGT düzeyinde kontrol ve diğer monoterapi alt gruplarına göre artış vardı (p<0.001).
Ayrıca Fenitoin kullanan hastalarda ortalama GGT düzeyi Karbamazepin
kullananlara göre daha yüksek bulundu (p<0.001). Okskarbazepin kullanan grupta
ilaç kullanım dozu ile GGT arasında anlamlı bir ilişki saptandı (r=0.66, p<0.05).
Tüm gruplarda ilaç kullanım süresi, günlük ilaç dozu ve GGT düzeyleri ile tiroid
fonksiyon testleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı.
TARTIŞMA: Bu çalışmada eski ve yeni kuşak antiepileptik monoterapisi alan
hastalarda tiroid fonksiyon testlerinin etkilendiği görüldü. Tiroid hormon
konsantrasyonlarındaki değişiklik sadece karaciğer enzim indüksiyonuna veya
immünolojik
mekanizma
aktivasyonuna
bağlanmadı.
Antiepileptik
ilaçların
hipotalamo-hipofizer aksı etkileyerek tiroid fonksiyon testlerinde değişikliğe neden
olabileceği düşünüldü. Antiepileptik ilaçlar tiroid fonksiyonlarını çeşitli düzeylerde
etkileyebilir bu nedenle bu hastalarda mutlaka düzenli olarak tiroid fonksiyonlarının
değerlendirilmesi gerekmektedir.
Anahtar Kelimeler: Epilepsi, Monoterapi, Tiroid Fonksiyonları
VIII
ABSTRACT
PURPOSE: This study aimed to evaluate thyroid function in epileptic patients
receiving monotherapy with classic and new antiepileptic drugs.
METODS: 105 epileptic patients who were followed at Epilepsy polyclinic of
Göztepe Training and Research Hospital and taking anticonvulsant monotherapy at
least for six mounths. Control group (n:54) was selected from healthy individuals
who had same sex and age range. Patients were divided into 7 subgroups according
to drugs they were treated with. Levels of TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti-TPO, antiTG and GGT were analyzed in 105 epileptic patients, monotherapy subgroups and
control group. Relation between duration of medication, daily drug dose, GGT levels
and thyroid function tests were investigated in monotherapy subgroups.
RESULTS: In a group of epileptic patients (n:105) mean TT4 and FT4 levels
decreased significantly than in the control group (p=0.001 and p=0.002). In a group
of epileptic patients mean TSH level increased significantly than in the control group
(p=0.0001). In both of these groups mean TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti-TPO, antiTG, GGT levels were normal. There was no clinical suspicion of thyroid dysfunction
in any of the subjects.
In a group of epileptic patients mean GGT level increased significantly than in
the control group (p= 0.0001).
We compared monotherapy subgroups with control group;
In a group of patients receiving Phenytoin (n:11) mean TT4 level decreased
significantly (p<0.05).
In a groups of patients receiving Carbamazepine (n:26) and Oxcarbazepine
(n:10) mean TT4 and FT4 levels decreased significantly (p<0.05).
In a group of patients receiving Valproate (n:29) showed reduced mean TT4
levels and increased mean TSH level (p<0.05).
In a group of patients receiving Lamotrigine thyroid function tests didn’t
changed.
IX
In a group of patients receiving Levetiracetam mean TSH level increased
significantly (p<0.05).
In a group of patients receiving Topiramate mean anti-TPO level increased
significantly (p<0.05).
In groups of patients receiving Phenytoin and Carbamazepine mean GGT
levels increased significantly than in the control group and the other groups. There
was a relation between duration of medication and GGT level in a group of patients
receiving Oxcarbazepine
In all of the groups tiroid function tests weren’t found releated with duratin of
medication, daily drug dose and mean GGT levels.
CONCLUSİONS: The result of this study has shown that old and new
anticonvulsant thereapy may affect thyroid functions. Thyroid functions changes do
not seem to be due to only liver enzyme induction or activation of immunologic
mechanisms. Antiepileptic drugs may affect hypothalamus, hypophysis axe.
Antiepileptic drugs affect thyroid functions, and patients using these drugs should be
regularly followed up for any possible thyroid dysfunction.
Key Words: Epilepsy, Monotherapy, Thyroid Functions
X
GİRİŞ VE AMAÇ
Epilepsi beyindeki sinir hücrelerinin artmış uyarılabilirliğinden kaynaklanan
klinik bir durumdur. Klinikte belli bir süreye sınırlı olarak bilinç, davranış, duygu,
hareket veya algılama fonksiyonlarına ilişkin sterotipik bir bozukluk gözlenir.
Epilepside halen altta yatan patofizyolojik mekanizmalar bilinmemektedir. Epileptik
nöbet, fizyolojik olarak santral sinir sistemi fonksiyonunun ani, paroksismal, yüksek
veya düşük frekanslı, senkronize, yüksek voltajlı elektrik deşarjı ile sonuçlanan
değişikliğidir (1,2).
Etyolojilerine göre epileptik nöbetler; idiopatik, kriptojenik ve semptomatik
olarak ayrılabilir. İdiopatik epilepsilerde altta yatan herhangi bir patolojik süreç
yoktur, ailesel özellik dikkati çeker, nöbetler göreceli olarak daha azdır ve tedaviye
yanıt daha iyidir. Semptomatik epilepside altta yatan bir beyin hastalığı ve buna bağlı
nörolojik bozukluklar saptanabilir, tedaviye yanıt değişkendir ve spontan sonlanma
olasılığı düşüktür. Kriptojenik epilepsiler ise sebebi gizli kalan ancak altta yatan
edinsel bir nedenin olması gerektiği düşünülen gruptur (3,4).
Epilepsiler, anatomik olarak lokalize edildiğinde; temporal lob, frontal lob,
oksipital lob ve parietal lob epilepsileri olarak ayrılabilir.
Başlangıç şekline göre nöbetler parsiyel ve jeneralize olarak sınıflandırılır.
Epilepsili hastaların çoğunda fokal başlangıçlı nöbetler görülür. Yeni tanı konmuş ve
epileptik odağı klinik olarak belirlenebilen nöbetlerin yaklaşık %30’u temporal lob
başlangıçlıdır (3,5).
Günümüzde yaygın olarak Uluslar Arası Epilepsi ile Savaş Ligi (International
League Against Epilepsy- ILAE ) tarafından belirtilen elektroklinik sınıflama
benimsenmiştir. ILAE’nin 1981’de önerdiği Epileptik Nöbetlerin Klinik ve
Elektroensefalografik Sınıflaması halen en yaygın kabul görmüş olan sınıflamadır
(6).
Epilepsi
tedavisinde
hedef,
nöbet
eliminasyonu
ve
nöbet
sayısının
azaltılmasına uygun maliyetli yaklaşımın yanı sıra ilaç etkileşimleri ve yan
etkilerinden kaçınmak, böylece mümkün olan en iyi yaşam kalitesini sağlamaktır (7).
Antiepileptik ilaç seçiminde ilk ve en önemli bölüm ilacın nöbet tipi için uygun
olduğundan emin olunmasıdır. Tedavinin amaçları nöbetlerin yan etki olmaksızın ya
da en az yan etki ile tamamen kontrol altına alınarak normal yaşam biçminin
sağlanmasıdır (8,9).
Antiepileptik ilaçların 3 farklı yan etki biçimi vardır. Bunlardan biri akut doza
bağımlı toksisitedir. Bu tablo genellikle nonspesifik bir ensefalopati şeklinde
seyreder. Nistagmus, ataksi, dizatri, konfüzyon, sersemlik dikkati çeker. Bu tip yan
etkilerin özelliği iz bırakmadan kaybolmasıdır (3,10).
Akut idyosenkratik denilen durum ise dozdan bağımsız gelişir. Fenitoin ve
Karbamazepin başta olmak üzere çoğu ilaç ile görülebilen hafif makülopapüler deri
döküntüleri bunun en sık görülen örneğidir. Stevens Johnson sendromu, aplastik
anemi, karaciğer yetmezliği, kilo artışı, ensefalopati, lökopeni, lenfadenopati
idyosenkratik yan etkilerdendir (3,10).
Diğer yan etki biçimi kronik yan etkilerdir. Kronik yan etkiler hemen her
sistemi ilgilendirebilir. Kognitif bozukluklar, davranış problemleri, serebellar atrofi,
periferik nöropati, akne, hirşutizm, alopesi, enzim indüksiyonu, Ig A eksikliği, tiroid
fonksiyon testlerinde bozulma, kortizol ve seks hormon metabolizmasında artma,
osteomalazi, diş eti hipertrofisi, yüz hatlarında kabalaşma, trombositopeni,
megaloblastik anemi, lenfoma görülebilen kronik yan etkilerdir (3,10).
Antiepileptik ilaçların, kronik yan etki olarak, tiroid fonksiyon bozukluğu
yaptığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Yapılan çalışmalarda uzun süreli
antiepileptik tedaviyle tiroid hormon düzeylerinin değişebileceği, hipotiroidizm
gelişebileceği bildirilmiş olup; bazı çalışmalarda bunun sebebi hepatik p 450 enzim
indüksiyonu ile tiroid hormonlarının metabolizmasının artışına bağlansa da son
çalışmalarda bu hipotezden uzaklaşılmıştır. Tiroid otoantikorları normal sınırlarda
saptandığından neden olarak otoimmün mekanizma düşünülmemiştir (11,12,13).
Antiepileptik ilaçların hipotalamik regülasyonu bozarak tiroid fonksiyonlarını
etkilediğini belirten çalışmalar mevcuttur. Antiepileptik ilaçların tiroid hormon
değerlerini nasıl etkilediği konusunda henüz net bilgiler bulunmamaktadır fakat
yapılan çalışmalarda antiepileptik tedavi süresince tiroid fonksiyonlarının kontrol
edilmesi gerektiği vurgulanmıştır Yeni kuşak antiepileptiklerin tiroid fonksiyonları
üzerine etkisini gösteren geniş çalışmalar bulunmamaktadır (14,15,16).
2
Bu çalışmanın amacı monoterapide kullanılan eski ve yeni kuşak antiepileptik
ilaçların tiroid fonksiyonları üzerine etkilerini araştırmak, ilaç kullanım süresi,
günlük ilaç kullanım dozu ile tiroid fonksiyon testleri arasındaki ilişkiyi incelemektir.
3
GENEL BİLGİLER
EPİLEPSİ
Epilepsi; değişmez özelliği tipik olarak provoke edilmemiş ve genellikle ön
görülmeyen nöbetlerin tekrarlaması olan kronik bir bozukluk ya da bir grup kronik
bozukluktur (10.) Nöbetler zaman içinde spontan veya bazı tetikleyen faktörler
zemininde tekrarlar. Gelişmekte olan ülkelerde insidansı daha yüksektir. Epilepsi
erişkinde beyin damar hastalıklarından sonra ikinci en sık nörolojik hastalık olarak
bilinmektedir. Prognoz altta yatan nedene bağlıdır. Özellikle çocuklarda olmak üzere
çoğu kişide tablo düzelse de önemli bir kısmında yaşam boyu epilepsi devam
etmektedir (17).
Tarihçe
Epilepsi ilk olarak Batı’da Türkiye’nin güneyinde bulunan bir Babil inceleme
tezinde kaydedilmiştir (18,19). Daha sonra MÖ 770-221 yılları arasında yazılı olarak
klasik Çin tıp kitaplarında da epilepsiden bahsedilmiştir. Bu belgelerde epilepsinin
konvulziyonlu tipi ile ilgili klinik gösteriler ayrıntılı anlatılmaktadır (20). MÖ 400
yıllarında, Hipokrates epilepsiyi kutsal hastalık olarak tanımlamıştır fakat çoğu
kültürde çeşitli belirti ve semptomları nedeniyle doğa üstü yaratıklara (cin-şeytan
gibi ...) dayanan bir açıklama yerleşmiştir (21).
Epilepside çağdaş fizyopatolojik gelişme düzeyine ulaşmada en önemli adım
İngiliz nörolog John Hughlings Jackson’un çalışmalarıyla başlamıştır. Nöbetlerin
beynin bozulmuş elektriğine bağlı oluştuğunu bildirmiştir. Jackson’ın klinik
çalışmaları ile aynı dönemde deneysel epilepsilerin ilk uygulamaları da dikkati çeker
(22). Bu konuda ilk model Fritsch ve Hitzig isimli iki Alman araştırıcının 1870
yılında
yayınladıkları
köpekte
motor
korteksin
elektriksel
uyarılması
ile
başlatılabilen konvulziyon deneyleridir (23).
Hayvanda konvulzif motor aktivitenin korteksten başladığını 1873 yılında
gösteren Ferrier’dir. İnsanda ilk epilepsi cerrahisi Victor Horsley tarafından, kafatası
çökme kırığına bağlı fokal nöbetleri olan bir hastada,1886 yılında başarı ile
uygulanmıştır (24).
4
1929 yılında Berger elektroensefalografiyi bulup klinik uygulamaya koyarak
büyük bir atılım gerçekleştirmiştir. 1912 yılında Hauptmann tarafından fenobarbital
ve 1937 yılında Meritt ve Putnam tarafından fenitoin bulunarak antiepileptik
tedavideki yerlerini almışlardır.
İkinci Dünya savaşından sonra elektronik ve bilgisayar teknolojisindeki
gelişmeler ile yeni antiepileptik ilaçlar uygulamaya girmiştir. Bu olumlu gelişmelerin
yanı
sıra
Almanya’da
Nazizim
döneminde
epilepsi
hastaları
zorla
kısırlaştırılmışlardır. İngiltere’de 1970 ABD’de ise 1980 yılına kadar bu hastaların
evlenmelerini engelleyen yasalar mevcuttu (24,25).
Günümüzde varılan noktadan, çağlar boyu süren yavaş ilerlemenin XX.
yüzyılın son çeyreğinden itibaren ivme kazandığını söyleyebiliriz. Bu gelişmeler,
antiepileptojenik ilaçlardan, epilepsiye neden olan kusurlu genlerin onarımına kadar,
epileptoloji alanında henüz çözülmemiş pek çok sorunun yakın gelecekte ortadan
kalkabileceği ve epilepsili hastaların yaşam kalitelerinin yükseleceği umutlarını
kuvvetlendirmektedir.
Epidemiyoloji
ABD’de her 1000 kişiden 6.5’i aktif epilepsi olarak adlandırılan tekrarlayan,
provoke olmayan nöbetlerden yakınmaktadır. İnsidans hızı 100000’de 31-57 arasında
değişmektedir. İnsidans çalışmaları pahalıdır ve epilepsi insidansı ile ilgili çalışma az
sayıda gerçekleştirilmiştir (26). Endüstrileşmiş ülkelerde genellikle indidans
değerleri 20-70/100000 arasında değişmektedir (27). Gelişmekte olan ülkelerde
yapılmış az sayıda çalışma mevcuttur. Bunlardan bazıları Şili, Tanzanya, Etiyopya,
Ekvator ve Honduras çalışmalarıdır. Bu ülkelerde izlenen insidans 64-122/100000
civarındadır. Bu oranlar gelişmiş ülkelere göre daha yüksektir. Gelişmiş ülkelerin
bulunduğu Avrupa ve Kuzey Amerika kıtasında epilepsi insidansının dünyadaki
diğer bölgelere oranla daha düşük olduğu izlenimi elde edilir. Dünya nüfusunun
önemli bir kısmının Asya, Afrika, Güney Amerika’da yaşadığı düşünülecek olursa
epilepsinin ne ölçüde önemli ve yaygın bir sağlık problemi olduğu görülmektedir
(28,29,30).
Gelişmiş ülkeler epilepsi prevalansı 6/1000 olarak saptanmıştır. Gelişmekte
olan ülkelerde ise bu oranın 18.5/1000 olduğu görülmüştür (31).
Ne yazık ki Türkiye’ye ait epilepsi çalışması yoktur. Değişik bölgelerde
gerçekleştirilmiş prevalans çalışmaları mevcuttur. Bu çalışmalarda da metodolojik ve
5
terminolojik farklılıklar olduğu için kıyaslanması güçtür. Mevcut prevalans
çalışmaları İstanbul, Sivas, Ankara, İzmir ve Bursa’da çoğunlukla sınırlı nüfus
üzerinde gerçekleştirilen çalışmalardır (32-37).
İnsidans hızı küçük çocuklar ve yaşlılarda en yüksektir. Çocuklarda ilk bir ay
ve ilk bir yıl epilepsi insidansının en belirgin olduğu dönemlerdir (38). Epilepsi
insidansı yaş ilerledikçe daha yüksek değerlere çıkmaktadır. Bazı gelişmiş ülkelerde
hayatın ilk yılında epilepsi insidansının yüksek olduğu, yaşla birlikte giderek düşüp
sabitleştiği ve 55 yaş üstünde tekrar artma eğilimine girerek en yüksek değerlerine 75
yaşın üstünde ulaştığı izlenmiştir (39).
Prevalans çalışmaları incelendiğinde, gelişmiş ülkelerde,
yaşla birlikte
prevalans değerlerinin giderek arttığı ve en yüksek değerlere ileri yaşlarda ulaştığı
izlenmiştir (40-44). Gelişmekte olan ülkelerde en yüksek değerler ikinci ve üçüncü
dekatlarda yoğunlaşmakta ve ileri yaşlarda daha düşük seyretmektedir (45,46).
Epilepsi erkeklerde, kadınlardan 1.1-1.5 kat daha sıktır. Erkeklerde epilepsinin
daha fazla izleniyor olması erkeklerin sosyal hayata daha fazla katılmaları ve bu
nedenle daha fazla travma ile karşı karşıya kalmaları ile açıklanabilir (26,47).
Semptomatik lokalizasyonla ilişkili epilepsiler erkeklerde, kriptojenik olanlar
kadınlarda daha sık görülmüştür. İdiyopatik jeneralize epilepsiler ise kadın
popülasyonunda daha fazla izlenmiştir (48). Genel olarak cinsiyet farklılıkları pek
çok çalışmada desteklenmemiştir (40,49).
İlk olarak 1960’larda uluslararası epilepsi uzmanlarının bir araya gelmesi ile
epileptik nöbetlerin sınıflamasının temelleri atılmıştır. ILAE’nin uzun yıllar
çalışmaları
sonucunda
1981
yılında
epileptik
nöbetlerin
klinik
ve
elektroensefalografik sınıflaması yapılmıştır. Diğer taraftan epilepsilerde klinik seyir
, prognoz, etyoloji ve dolayısıyla tedavi yaklaşımının çok farklı özellikler
gösterebileceği dikkate alındığında yalnız semiyolojik nöbet sınıflaması yetersiz
kalmaktadır. Bu nedenle 1989 yılında epileptik sendromların sınıflaması yapılmıştır
(3).
6
Sınıflama:
Epileptik nöbetlerin klinik ve elektroensefalografik sınıflaması
ILAE -1981
I-Parsiyel (fokal) Nöbetler
A-Basit parsiyel nöbetler (bilinç durumu bozulmaksızın)
1-Motor semptomlu
a) Fokal motor
b) Yayılan fokal nöbet (Janksonian)
c) Versif
d) Postüral
e) Fonatuar(vokalizasyon ve konuşmanın durması)
2-Somatosensoryel ve özel duysal semptomlu
a) Somatosensoryel
b) Vizüel
c) Odituvar
d) Olfaktor
e) Gustatuar
f) Vertiginöz
3-Otonomik Semptomlu
4-Pişisik Semptomlu
a)Disfazik
b)Dismnesik ( örnek : deja vu)
c)Kognitif ( hayal durumu, zaman hissinin bozulması)
d)İllüzyonlar (örnek: makropsi )
e)Hallüsinasyonlar ( örnek: müzik parçaları )
g) Affektif ( örnek: korku öfke vb.)
B-Kompleks Parsiyel Nöbetler ( Bilinç Bozukluğu ile giden)
1-Basit parsiyel başlangıcı izleyen bilinç bozukluğu
a)Basit parsiyel özelliklerin ardından bilinç bozukluğu gelişmesi
b)Otomatizmlerle giden
7
2-Bilinç durumunun başlangıçtan itibaren bozulması
a)Sadece bilinç bozukluğu ile giden
b)Otomatizmlerle giden
C- Sekonder jeneralize nöbete dönüşen parsiyel nöbetler
1-Basit parsiyel nöbetin (A) jeneralize nöbete dönüşmesi
2- Kompleks parsiyel nöbetin (B) jeneralize nöbete dönüşmesi
3-Basit parsiyel nöbetin kompleks parsiyel nöbete, ardından
jeneralize nöbete dönüşmesi.
II-Jeneralize Nöbetler ( konvülzif veya nonkonvülzif )
1-Absans Nöbetleri
a) Sadece bilinç bozukluğu ile giden
b) Hafif klonik komponentli
c) Atonik komponentli
d) Tonik komponentli
e) Otomatizmalı
f) Otonomik komponentli
2-Atipik Absans
a) Tonus değişikliği A.1 den daha belirgin olan
b) Başlangıç ve/veya sonlanmanın ani olmaması
3-Miyoklonik nöbetler ( tek veya çok)
4-Klonik nöbetler
5-Tonik nöbetler
6-Tonik-Klonik nöbetler
7- Atonik nöbetler ( Astatik)
III-Sınıflandırılamayan epileptik nöbetler (yetersiz bilgi nedeniyle)
8
Epilepsilerin ve epileptik sendromların uluslar arası sınıflaması
ILAE-1989
1-Lokalizasyon bağlı(fokal, lokal, parsiyel) epilepsiler ve
sendromlar
A- İdiopatik ( yaşa bağlı başlangıç)
-Sentrotemporal dikenli selim Çocukluk Çağı epilepsisi
-Oksipital paroksizmli Çocukluk Çağı epilepsisi
-Primer okuma epilepsisi
B- Semptomatik
-Temporal lob epilepsisi
-Frontal lob epilepsisi
-Pariyetal lob epilepsisi
-Oksipital lob epilepsisi
-Çocukluk çağının kronik progresif epilepsia parsiyalis kontinuası
-Spesifik faktörlerle uyarılan nöbetlerle karakterize sendromlar
C- Kriptojenik
2-Jeneralize epilepsiler ve sendromlar
A- İdyopatik (yaşa bağlı başlangıç)
-Selim ailesel yenidoğan konvulziyonları
-Selim yenidoğan konvulziyonları
-Süt çocuğunun selim myoklonik epilepsisi
-Çocukluk çağı absans epilepsisi (piknolepsi)
-Juvenil absans epilepsisi
-Juvenil myoklonik epilepsi
-Myoklonik astatik nöbetli epilepsi
-Myoklonik absanslı epilepsi
B- Semptomatik
-Nonspesifik etyoloji
-Spesifik sendromlar
9
3-Fokal veya jeneralize oldukları belirlenemeyen epilepsiler
A- Jeneralize ve fokal konvulziyonlu epilepsiler
-Yenidoğan konvulziyonları
-Süt çocuğunun ağır myoklonik epilepsisi
-Yavaş dalga uyku sırasında devamlı diken dalgalı epilepsi
-Edinsel epileptik afazi (Landau-Kleffner sendromu )
-Diğer belirlenemeyen epilepsiler
B-Net jeneralize veya fokal konvülziyon özelliği olmayanlar
4-Özel sendromlar
-Özel durumla ilişkili nöbetler
-Febril konvüziyonlar
-İzole nöbet veya izole status epileptikus
-Akut metabolik veya toksik nedenlere bağlı nöbetler
Prognoz:
Epilepsili hastaların çoğunun prognozu iyidir. Prognoz büyük oranda altta
yatan nedene bağlıdır. Toplamda hastaların % 60-70’i antiepileptik ilaçlar ile olan
tedavi sonrası nöbetsiz hale gelirken, bazı hastalar ise ilaç kesiminden sonra da
remisyonda kalabilir. Geri kalan %30-40’lık hasta grubunda ise değişen sıklık ve
şiddetlilik derecelerinde nöbetler devam eder (50).
Antiepileptik tedavi
Epilepsi hastalarının tedavisinde hedef, nöbet eliminasyonu veya nöbet
sayısının azaltılmasına uygun maliyetli yaklaşımın yanı sıra ilaç etkileşimleri ve yan
etkilerinden kaçınmak, böylece mümkün olan en iyi yaşam kalitesini sağlamaktır.
Epilepsi hastalarının yaşam kalitesinin en iyi belirleyicisi tam nöbet kontrolüdür ve
bu nedenle farmakolojik tedavinin temel hedefi nöbet kontrolünün sağlanması
olmalıdır. Antiepileptik ilaç seçiminde ilk ve en önemli bölüm ilacın nöbet tipi için
uygun olduğundan emin olunmasıdır. Bireysel olarak hastalara en uygun
antiepileptik ilaç seçimi için epilepsinin, hastanın ve mevcut antiepileptik ilaçların
özelliklerinin ayrıntılı bilinmesine ihtiyaç vardır.
Tarihten günümüze kadar yirmiye yakın antiepileptik ilaç geliştirilmiştir.
Bununla birlikte kullanılan antiepileptiklerin hiç biri yan etkiler ve istenen tedavi
10
edici etkiler bakımından ideal sayılmaz. İdeal bir antiepileptik ilaçta olması beklenen
başlıca özellikler emiliminin taşıyıcıya bağlı olarak gerçekleşmemesi, plazma
proteinine yüksek oranda bağlanmaması, metabolizmaya uğramaması ya da
metabolizmasının
doyurulabilir
olmaması,
ilaç
etkileşimlerinin
olmaması,
olabildiğince az yan etkiye sahip olması ve doğal olarak belli bir epileptik sendrom
için etkili olduğunun kanıtlanmış olması şeklinde sıralanabilir (51).
Epilepsi tedavisinin hastaların büyük bir kısmında yaşam boyu sürecek olması,
ortaya çıkması mümkün diğer hastalıklar, yaşlanma ve hastaların yaşam kalitesi gibi
diğer özellikler açısından da antiepileptik tedavinin seçimi ve bir bütün olarak
tedavinin hastanın özelliklerine göre bireyselleştirilmesini gerekli kılmaktadır.
Etkinlik açısından yeni antiepileptiklerin standart antiepileptiklere üstünlüğü
gösterilmemiştir, ancak daha az yan etkiye yol açmaları, daha az ilaç etkileşimlerinin
görülmesi ve daha az enzim indüksiyonu yapmaları nedeniyle şimdilik bu açılardan
daha avantajlı görünmektedirler (52).
Kombinasyon tedavisi ile karşılaştırıldığında monoterapide uyum daha iyi ve
yan etkiler daha azdır. Bu nedenle de daha uygun maliyetlidir. Bundan dolayı, genel
olarak kombinasyonlar denenmeden önce sıklıkla hastanın nöbet tipi için uygun olan
ilk basamaktan antiepileptik ilacın monoterapi denemelerine başlanmalıdır.
Başlangıç antiepileptik ilaç seçiminde en uygunun belirlenmesine gerekli önem
verilmelidir (53).
I- Klasik antiepileptik ilaçlar
Daha yeni antiepileptik ajanlarla kıyaslandığında geleneksel antiepileptik
ajanlar genellikle daha iyi tanımlanmışlardır ve bir ölçüye kadar daha sınırlı etki
spektrumuna sahiptirler. Yan etki profilleri ve potansiyel ilaç etkileşimleri de daha
iyi anlaşılmıştır (54).
1)Fenobarbital (Phenobarbital-PB)
Barbitürik asit türevidir. Barbitürik asidin 5. pozisyonundaki karbon atomuna
fenil grubunun bağlanmış olması antikonvülzif etkisini artırmıştır. Sedatif
özelliğinden daha fazla antikonvülzif etkisi vardır. Jeneralize ve parsiyel tipteki
epilepsi nöbetlerini ve febril konvülziyonları önleme tedavisinde etkili bir ilaçtır.
Etki mekanizmasının esas olarak, GABA-A reseptör kompleksinde inhibitör
nörotransmisyonu güçlendirmek ve glutamat eksitatör etkilerini baskılamak yoluyla
olduğu düşünülmektedir (51,52,54).
11
Ağızdan alındıktan sonra emilimi tama yakındır; ancak emilim hızı
değişkendir. Fenobarbital % 40-60 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Erişkinde
eliminasyon yarılanma süresi 25-150 saat, çocuklarda ise 30-70 saattir. Verilen
dozun üçte bir oranındaki kısmı, hepatik CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2E1
enzimleriyle metabolize edilir. Fenobarbital’in çok güçlü enzim indükleme özelliği
bulunmaktadır. Bu etkisi birlikte kullanılan ve bu enzim sisteminde değişikliğe
uğrayan birçok ilacın ve bilirubin gibi bazı endojen maddelerin metabolizmasının
hızlanmasına yol açar. Verilen dozun %20-25 kadarı da değişmemiş ilaç olarak renal
yoldan atılır. Plazma tedavi konsantrasyonları 10-40 µg/ml dolayındadır. Erişkinde
günlük idame dozu 60-180 mg, çocukta 2-6 mg/kg’dır (55,56).
Yan etkiler: Erişkinde en sık görülen yan etkisi sedasyon, yorgunluk ve uyku
halidir. Çocuklarda tam tersi durum dikkati çeker; sıklıkla irritabilite, davranış
bozukluğu ve huzursuzluğa, hatta uyku azalmasına neden olabilir.
Tedavi sırasında özellikle fenitoinle birlikte verildiğinde; megaloblastik anemi
ve makrositoz gelişimine rastlanmaktadır. Akut intermitant porfiri krizlerini
tetikleyebilmektedir. Diğer yan etkisi deri döküntüsü ve osteomalazidir.
Erişkin erkek hastalarda özellikle yüksek dozlarda empotans yakınmalarına yol
açabilmektedir.
Annesi hamilelikte PB almış yenidoğanlarda K vitamini eksikliğine bağlı
kanamalar gelişebilmektedir (57).
2) Fenitoin; DFH (Phenytoin- PHT)
Fenitoin 1938’den bu yana antiepileptik olarak en sık kullanılan ilaçlardan
biridir. Basit ya da kompleks parsiyel epilepsi nöbetlerini ve jeneralize
konvülziyonları önleme tedavisinde kullanıldığı gibi ayrıca statusların tedavisinde de
etkin bir ilaçtır. Ancak primer absans ve miyoklonik tipte epilepsi nöbetlerinin
tedavisinde kullanılmaz hatta bu nöbetleri arttırır ( 58).
Antiepileptik etki mekanizması tam bilinmemekle birlikte etkisini voltaja
bağımlı Na+ kanallarının eski durumuna dönme hızını yavaşlatarak gerçekleştirdiği
düşünülmektedir. Böylece membran elektriksel eksitabilitesini azalttığı ve membran
stabilizasyonuna yol açtığı bildirilmiştir. Ayrıca presinaptik olarak nörona kalsiyum
girişini azaltarak nörotransmitter salınımını inhibe etmektedir. Diğer yandan
postsinaptik olarak GABA aracılı inhibisyonu güçlendirdiğine dair bulgular da
bulunmaktadır. Böylece fokal başlamış patolojik elektriksel aktivitenin sağlam beyin
12
bölgelerine yayılmasını engelleyerek antiepileptik etkinlik gösterir. Fenitoin oral
yoldan ve konvülzif status gibi akut nöbet durumlarının tedavisinde intravenöz
yoldan kullanılabilir. Fenitoin’in en önemli farmakokinetik özellikleri, serum
proteinine yüksek oranda bağlanması (%85-90), eliminasyon kinetiğinin lineer
olmaması ve alınan miktarın yaklaşık %90’ının CYP2C9 ve %10’unun ise CYP2C19
izoenzimleri tarafından metabolize edilmesidir. Plazma proteinlerine bağlanma
açısından bireysel değişkenlik oldukça fazladır. Karaciğer ve böbrek hastalıkları ve
ileri yaş gibi hipoalbüminemi oluşturabilecek durumlar, üremi de ilacın plazma
proteinlerine bağlanmasını azaltır. Fenitoin ağız yolundan uygulandığında 4-12 saat
içinde tepe plazma düzeyine ulaşmaktadır. Tedaviye başladıktan sonra plazmada
kararlı duruma ulaşması 7-21 gün sürer. Fenitoin karaciğerde hidroksilaz enzimleri
tarafından büyük oranda metabolize edilir, yaklaşık %5’i değişmemiş olarak idrarla
atılır. İlacın karaciğerde metabolize olma hızı genetik kontrol altındadır ve bireysel
değişkenlik gösterir.
Fenitoin’in günlük idame dozu yetişkinde 200-400 mg, çocuklarda 4-8
mg/kg’dır. Tedavi ilaç konsantrasyon aralığı 10-20 µg/ml’dir (51,54,55,59).
Karbamazepin, felbamat, lamortrijin, tiagabin, zonisamid, varfarin, siklosporin,
teofilin, oral kontraseptifler, bazı analjezik ve antibiotiklerin düzeyi fenitoin
eklenmesiyle azalabilir. Ayrıca karbamazepin, felbamat, kloramfenikol, izoniazid,
simetidin, varfarin ve disulfiram fenitoin düzeyini azaltabilir (54).
Yan etkiler: Akut ve doza bağımlı SSS’e ait yan etkileri arasında kan
düzeyinin artışına uygun olarak ortaya çıkan nistagmus, diplopi, vertigo, tremor,
ataksi, disatri gibi serebellar sendromlar ve baş ağrısı vardır.
Gingiva hipertrofisi uzun süreli uygulamalarda olguların yaklaşık %20’sinde
gelişmektedir. Hirşutismus, akne ve pigmentasyon oluşumu şeklinde deri
değişiklikleri yapmaktadır. Fenitoin folik asit eksikliği, megaloblastik anemi, aplastik
anemi, lökopeni, Hodgkin hastalığı ve malign lenfomayı andıran lenfadenopati gibi
hematolojik yan etkilere de neden olabilir. Fenitoinin uzun süreli kullanımı sırasında
nadiren raşitizm ve osteomalazi ortaya çıkabilir. Kronik kullanımda, hepatik
mikrozomal enzim indüksiyonu sonucunda kortizol metabolizmasını hızlandırır. Bu
durum muhtemelen ACTH sekresyon artışı ve kortizol salımının artması sonucu
dengelenmektedir.
13
Epilepside PHT
ile diğer antiepileptiklerin kombine tedavisi sırasında
sersemlik, koordinasyon bozukluğu gibi santral sinir sistemi yan etkileri sıklıkla
ortaya çıkmaktadır.
Uzun süreli fenitoin tedavisi sırasında serebellar atrofi ve genellikle EMG’de
gösterilebilen asemptomatik olan periferik nöropati bulunmaktadır.
İnsülin salınımın baskılanması nedeniyle hiperglisemi görülebilir. Ayrıca
serbest tiroid hormonlarında azalma yaptığı ve T4’ün T3’e dönüşümünü hızlandırdığı
bildirilmiştir.
Seks hormonlarını bağlayan globulini artırarak ve östrojenler ile androjenlerin
yıkımını hızlandırma sonucu fertiliteye ve potansa yansıyan inhibitör etkileri
Gebe
annelerin
kullanması
durumunda
yeni
doğan
bebeklerinde
hipoprotrombinemiye ve kanamalara yol açabilmektedir (54,57).
3) Pirimidon
Pirimidon yapısal olarak barbitüratlara benzer ve fenobarbitalle yakın
ilişkilidir.
Basit parsiyel, kompleks parsiyel ve jeneralize tonik klonik nöbetlerde etkilidir.
Pirimidon karaciğerde metabolize edilir. Tek bir dozdan sonra tepe plazma
konsantrasyonuna 2-5 saat sonra ulaşır. Proteine bağlanma oranı düşüktür. Total
plazma düzeyinin %80’ini bağlanmamış pirimidon oluşturur. Pirimidonun yaklaşık
%20-25’i fenobarbital’e dönüşmektedir; bu dönüşüm kişiler arası değişkenlik
gösterir. Pirimidon’un yarılanma ömrü 10-25 saat dolayında olup, ortalama 12 saattir
ve metabolitlerine göre daha kısa yarılanma ömrüne sahiptir. Jeneralize ve parsiyel
tipteki nöbetlerde etkin bir ilaçtır. Yetişkinlerde günlük dozu 250-750 mgr,
çocuklarda ise 15-30 mg/kg’dır ve doz genellikle ikiye bölünerek verilir (51,52,5457).
Yan etkiler: Sedasyon, baş dönmesi, sersemlik, bulantı, kusma gibi yan
etkilerinden dolayı düşük dozla başlayıp, giderek dozun artırılması önerilmektedir
(54,57).
4) Etosüksimit (ESM)
Etosüksimid absans ve miyoklonik tipte nöbetlerin tedavisinde etkilidir ancak
parsiyel epilepsi nöbetlerini ve jeneralize konvulziyonları tedavide etkisizdir (58).
Etosüksimit’in talamusta T tipi voltaja bağımlı kalsiyum kanallarında akımı
azaltma yoluyla etki ettiği gösterilmiştir (54,59,60).
14
Etosüksimit
gastrointestinal
yoldan
hızlı,tama
yakın
emilir
ve
tepe
konsantrasyonuna yaklaşık 3-4 saat sonra ulaşır. İlacın plazma proteinlerine
bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Eliminasyon yarılanma ömrü yetişkinlerde
40-60 saat, çocuklarda ise 20-40 saattir. Karaciğerde metabolize edilir. Günlük
yetişkin dozu 500-1500 mg, çocuk dozu ise 10-20 mg/kg’dır (60).
Yan etkiler: Bulantı, kusma, anoreksi gibi gastrointestinal yakınmalar ve
sersemlik, uykuya meyil, öfori, baş ağrısı gibi belirtilerdir. Parkinson benzeri
semptomlar, fotofobi ve hıçkırık da bildirilmiştir. Ürtiker, Stevens-Johnson
sendromu, SLE, lökopeni, trombositopeni çok ender yan etkileri arasında sayılır
(54,57,60).
5) Karbamazepin; KBZ (Carbamazepine; CBZ)
Karbamazepin basit ve kompleks parsiyel epilepsi nöbetlerin ve jeneralize
konvülziyonların tedavisinde kullanılır. Primer jeneralize nöbetlerden absansların ve
miyoklonik nöbetlerin tedavisinde etkisizdir hatta nöbetleri artırabilir (61). Etki
mekanizması fenitoin’e benzer şekilde, sodyum kanallarının eski durumuna
dönmesini
yavaşlatarak
aksiyon
potansiyelinin
tekrarlayıcı
ateşlemelerini
sınırlandırmaktır. Yakın çalışmalarda fenitoinden farklı olarak omurilik nöronlarında
NMDA ile aktive olan akımları bloke ettiği bildirilmiştir. Emilimi ağızdan alındıktan
sonra yavaş ve kararsız olarak gerçekleşir. Yiyeceklerle birlikte verildiğinde emilim
artabilir. Lipitlerde çözünürlüğü yüksektir ve dokulara hızlı geçer. %75-80 oranında
plazma proteinlerine bağlanmakta olup, plazma tepe konsantrasyonuna 4-8 saatte
ulaşmaktadır. Büyük oranda stabil 10-11 epoksit metabolitlerine dönüşür. Metaboliti
farmakolojik olarak aktiftir. Tek bir dozdan sonra eliminasyon yarılanma ömrü 24-36
saattir, fakat tedavi sırasında tekrarlanan dozlarla bu değer birkaç hafta içinde 12-15
saate iner. Bunun nedeni, hepatik mikrozomal enzimler üzerine otoindüksiyon
yaparak kendi metabolizmasını artırmasıdır. Metabolizması karaciğerdeki P450
enzim ailesinden CYP 3A4, CYP2C9 ve CYP1A2 tarafından gerçekleştirilir. Tedavi
başlandıktan sonra kararlı duruma ulaşma zamanı 10 gün dolayındadır. Plazma
tedavi aralığı 4-11 µg/ml’dir. Yan etkiler genellikle 10-12 µg/ml düzeyinin üstünde
ortaya çıkar (51,52,54-57).
Yalnızca ağızdan kullanılır ve yetişkin dozu günde 400-1800 mg, çocuklar da
ise 10-30 mg/kg’dır. KBZ, CYP2C, CYP3A ve üridin difosfat glukuronosil
transferaz (UGT) enzimlerini indükler ve böylece bu enzimler tarafından yıkılan
ilaçların metabolizmasını artırır. Karbamazepin; valproat, klobazam, etosüksimit,
15
klorazepat, lamortrijn, tiagabin, topiramat gibi antiepileptiklerin, oral kontraseptifler
ve varfarin gibi ilaçların metabolizmasında hızlanma ve plazma düzeylerinin
azalmasına neden olur (59,62).
Yan etkiler: Doza bağımlı olarak ortaya çıkan sersemlik, görme bulanıklığı,
diplopi, ataksi ve denge bozukluğudur.
Hastaların yaklaşık %5-10’unda genellikle tedavinin ikinci haftasında, bazen
ateş ve lenfadenopatinin de eşlik ettiği deri döküntülerine rastlanır. Nadiren tedavi
sırasında lökopeni, anemi, trombositopeni gibi hematolojik yan etkiler, hiponatremi,
hepatotoksisite görülmektedir (54,57).
6) Sodyum Valproat - Valproik Asit (VPA)
Valproik asidin sodyum tuzu en fazla kullanılanıdır; Na+ kanallarına, Ca++
akımına etki ederek ve GABAerjik etkinliği artırarak antiepileptik etki gösterdiği
bildirilmiştir. GABA yıkımından sorumlu GABA-transaminaz enzimini inhibe ettiği
ve GABA sentezinde rol alan glutamik asit dekarboksilaz enzim etkinliğini arttırdığı
da
gösterilmiştir.
Tedavi
konsantrasyonlarında,
nöronlarda
depolarizasyonla
oluşturulan devamlı ateşlemeleri baskıladığı ileri sürülmüştür (51,52,54-57).
Valproik asit jeneralize ve parsiyel epilepsi nöbetlerinin birçok tipinde etkin bir
ilaçtır; özellikle primer jeneralize tonik-klonik, miyoklonik ve absans nöbetlerin
tedavisinde ve bu nöbetlerin yer aldığı juvenil miyoklonik epilepside, fotosensitif
epilepside başarı ile uygulanmaktadır. Parsiyel tipteki epilepsi nöbetlerinde, febril
konvulziyonlarda ve kısmen West sendromundaki fleksiyon spazmlarında da
etkilidir. Absans tipi nöbetlerde de etki gösterir (56).
Ağızdan alındıktan sonra yaklaşık tamamı hızla emilir ve plazma tepe
konsantrasyonuna 2 saat sonra ulaşır. Yaklaşık % 90 oranında plazma proteinlerine
bağlanmaktadır. Bu bağlanma konsantrasyonla ilişkilidir ve aspirin, fenitoin gibi kan
proteinlerine bağlanma oranı yüksek ilaçlar ile yarışma valproik asiti serbestleştirir.
İlacın yaklaşık % 3-4 kadarı değişmeden idrarla, geri kalanı ise metabolize edildikten
sonra atılır.
Erişkinde eliminasyon yarılanma ömrü 6-12 saattir. Tedaviye başlandıktan
sonra kararlı duruma ulaşma zamanı yaklaşık 4 gündür. Büyük oranda hepatik üridin
difosfat glukronil transferaz (UGT) enzimi ile metabolize edilmektedir (51,52,5457,59).
16
Valproik asit, CYP2C9 enziminin substratı olan fenobarbital ve fenitoin gibi
ilaçların metabolizmasını azaltmaktadır. Bu nedenle fenobarbital ile birlikte
kullanıldığında fenobarbital’in metabolizmasını yavaşlatarak kan konsatrasyonunun
artışına neden olur. Valproik asit fenitoin’i plazma albüminine bağlandığı yerden
ayırır, ayrıca bu ilacın metabolizmasını yavaşlatarak kanda serbest fenitoin
düzeyinde artışa da neden olmaktadır. Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin enzim
indüksiyonu yaparak valproik asitin serum konsantrasyonunu azaltabilir. Valproik
asit UGT’yi baskıladığından lamortirijin ve lorezepamın metabolizmasını inhibe
eder. Salisilatlar valproik aist’i plazma proteinine bağlanma yerinden ayırır ve
böylece serbest ilaç konsantrasyonunda artışına neden olur. Valproik asit’in plazma
terapötik aralığı 50-100 µg/ml arasında kabul edilir. Yetişkin dozu günde 500-3000
mg, çocuklarda 10-40 mg/kg’dır. Tremor gibi yan etkiler genellikle 100 µg/ml’ın
üstünde ortaya çıkabilir (63,64).
Yan etkiler: Mide bulantısı, anoreksi, dispepsi, diyare ve konstipasyon gibi
gastrointestinal yan etkilere, kilo artışına, trombositopeniye, deri döküntülerine, saç
dökülmesine, tremora ve sedasyona yol açabilmektedir (62). Tremor genellikle dozla
ilişkili, iyi gidişli ve geri dönüşümlüdür. Ender olarak ciddi hepatotoksisiteye yol
açabilir. Erişkinlerde hepatotoksisite riski 1/45000 dolayında bildirilmiştir (54,57).
Kadınlarda polikistik over bulgusunun (65,66) yanı sıra adet aksamalarına
(66,67) ve hiperandrogenizme (66) neden olabilmektedir.
7) Benzodiazepinler (Diazepam, Klonazepam, Lorazepam)
Benzodiazepinler çeşitli epileptik nöbetlerin tedavisinde etkilidir. Yan etki
sıklığı ve antikonvülzan etkilerine karşı tolerans gelişmesi nedeniyle kronik
kullanımları sınırlıdır.
Benzodiazepinler status epilepticusun akut tedavisinde ve nöbet kümelerinde,
rekürren febril konvülziyonların önlenmesinde faydalıdır.
Benzodiazepinler GABA cevabını potansiyalize edip, nöronal inhibisyonu
güçlendirerek etki ederler. Klor kanal açıklığının süresini artırmak amacıyla
postsinaptik GABA reseptörlerinde spesifik bir bölgede etki ederler.
Lorezepam ve diazepam en sıklıkla status epileptikus tedavisi için kullanılır.
Klonazepam ise en sık olarak kronik nöbetlerin tedavisinde kullanılmaktadır
(51,52,54-57).
17
Yan etkiler: Sedasyon, ataksi, sersemlik, kognitif bozulma, hiperaktivite,
irritabilite, saldirganlik, halüsinasyonlar, depresyon ve psikoz görülebilir (54).
II- Yeni antiepileptik ilaçlar
Klasik antiepileptik ilaçların hastaların %25-30’unda etkisiz kalması ve tolere
edilemeyen yan etkiler nedeniyle yeni antiepileptik ilaçlara ihtiyaç duyulmuştur.
Son 10 yılda geliştirilmiş olan yeni antiepileptik ajanlar monoterapi şeklinde
veya ekleme tedavisi olarak kullanıldığında genellikle daha kolay tolere edilmektedir
ve bazı refrakter epilepsilerde daha etkili oldukları gösterilmiştir (68).
1) Okskarbazepin (Oxcarbazepine- OXC)
Karbamazepin’in 10-keto analogu olan okskarbazepin farmakokinetik profili
ve yan etkiler açısından bu ilaçtan ayrılır. Ağızdan alındıktan sonra gastrointestinal
kanaldan tama yakın emilir. Ön ilaç olan okskarbazepin, ilk geçiş etkisine uğrar ve
hızla ve tümüyle farmakolojik olarak aktif olan 10,11-dihidro-10-hidroksi-5Hdibenzofazepin -5-karboksamid metabolitine (MHD) dönüşür. Lipit çözünürlüğü
yüksek olan MHD vücutta kolay dağılır ve hızla beyne geçer. Yaklaşık
% 40
oranında serum proteinlerine bağlanmaktadır. Eliminasyon yarı ömrü 10-20 saattir.
MHD
ve
glukuronik
aside
bağlanarak
idrarla
atılır.
Okskarbazepin,
karbamazepin’den farklı olarak otoindüksiyon yapmamaktadır. Diğer ilaçlar
açısından hepatik mikrozomal enzim indüksiyonu yapması da sınırlıdır. Erişkinlerde
600 mg günlük başlangıç dozu, giderek 900-3000 mg/gün dozuna kadar
artırabilmektedir (59).
Yan etkiler: Alerjik yan etkileri karbamazepin’den daha azdır, fakat
hiponatremiye karbamazepin’den daha sık yol açtığı bildirilmiştir. En yaygın yan
etkileri sersemlik, ataksi, diplopi, yorgunluk ve sinirliliktir (54,69,70).
2) Lamotrijin ( Lamotrigine- LTG)
Lamotrijin yeni jenerasyon antiepileptik ilaçlardan birisidir. Voltaja bağımlı
Na+ kanallarının inaktivasyonunu uzatarak tekrarlayan ateşlemeleri önler, böylece
nöronal
membranları
stabilize
ederek
etki
gösterir.
Klinikte
kullanılan
konsantrasyonlarda kortikal ve striatal nöronlarda yüksek voltajla aktive olan
kalsiyum akımlarını da inhibe etmektedir. Lamotrijin bu etkisini özellikle N ve P tipi
kalsiyum kanalları üzerinde gerçekleştirir (59).
18
Lamotrijin geniş bir antiepileptik spektrumuna sahiptir. Jeneralize ve parsiyel
epilepsisi olan hastalarda tek ilaç olarak kullanılmaktadır. Dirençli parsiyel nöbetleri
olan hastalarda da kullanılmaktadır (61).
Gastrointestinal yoldan hızla ve tümüyle emilir. Ağızdan alındıktan sonra tepe
plazma konsantrasyonuna yaklaşık 3 saatte ulaşır. Plazma konsantrasyonu 1-10
µg/ml olduğunda proteinlere %55 oranında bağlanmaktadır. İlaç önemli oranda
karaciğerde UGT1A4 ile glukuronidazyona uğrayarak metabolize olur ve daha sonra
aktif olmayan metabolitleri ve değişmemiş kalan kısmı idrarla atılır. Lamotrijin
karaciğerde P450 enzim indüksiyonuna neden olmaz. Tek bir dozun plazma
yarılanma ömrü ortalama 25 saat dolayında olmakla birlikte kişiler arasında
farklılıklar
gösterir.
Fenitoin,
karbamazepin
ve
fenobarbital
ile
birlikte
kullanıldığında yarılanma ömrü azalır, yaklaşık 15 saate iner ve plazma
konsantrasyonu düşer. Valproik asit ile birlikte alındığında UGT yoluyla gerçekleşen
metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle yarılanma ömrü ortalama 60 saate kadar
uzamaktadır (52,59).
Terapötik kan düzeyi 3-15 µg/ml olarak belirtilmektedir. Günde 75-400 mg
dozunda kullanılır; ancak tedaviye düşük dozlarda başlayıp haftalık artışlarla
ortalama günlük doza bir ay içinde ulaşmak önerilmektedir. Fenitoin, karbamazepin,
fenobarbital gibi hepatik enzimleri indükleyen bir ilaçla birlikte kullanılacaksa,
lamortrijin başlangıçta ilk 2 hafta günde 50 mg dozunda verilmelidir, daha sonra her
hafta 100 mg dozunda artırılır. Valproik asit alan erişkinlerde ise, ilk 2 hafta gün aşırı
25 mg, sonraki 2 hafta boyunca günde 25 mg kullanılır. Daha sonra klinik yanıt
dikkate alınarak, 1-2 haftada bir günlük dozu 25 mg artırılarak, gerektiğinde günlük
toplam dozu 100-150 mg’a yükseltilebilir. Yarılanma ömrü, günlük dozu ikiye
ayırarak vermeye olanak verir. Çocuklarda ortalama günde 2-8 mg/kg’dır (70).
Yan etkiler: En sık görülen yan etkisi baş dönmesi, ataksi, görme bozukluğu,
çift görme, bulantı, kusma ve olguların %6-10’unda deri döküntüleri şeklindedir
(59).
Özellikle tedaviye yüksek dozlarda başlanan hastalarda deri döküntüsüne
rastlandığı bildirilmiştir; bu nedenle yavaş doz titrasyonu önemlidir. Nadir
olmayarak Steven-Johnson sendromu ve dissemine intravasküler koagülasyon
olgularına rastlanmaktadır (69).
19
3) Topiramat (TPM)
Antiepileptik profili PHT ve KBZ’e benzeyen yeni jenerasyon ilaçlardan
birisidir. Topiramat zayıf bir karbonik anhidraz inhibitörüdür; ancak antiepileptik
aktivitesinin daha çok voltaja bağımlı sodyum ve kalsiyum kanallarını bloke
etmesinin yanı sıra, glutamatın AMPA tipi reseptörlerini de bloke etmesiyle ilişkili
olduğu bildirilmiştir. Ayrıca GABA A reseptörlerinde agonist, non-NMDA glutamat
reseptörlerinde antagonist olarak rol oynar. Parsiyel ve primer jeneralize epilepsisi
olan hastalarda kullanılmaktadır. Tedaviye dirençli parsiyel ve sekonder jeneralize
nöbetlerde ve Lennox-Gastaut sendromunda da etkilidir (71).
Ağızdan alındığında emilimi iyidir ve biyoyararlanımı %85-90 oranındadır.
Yiyeceklerle alınması emilimini kısmen geciktirir, ancak klinik önemi yoktur.
Maksimum plazma konsantrasyonuna yaklaşık 2-4 saatte ulaşmaktadır. Plazma
proteinlerine %15’den daha az oranında bağlanır. %50 oranında böbreklerden
değişmeden atılmakta ve kısmen karaciğerde metabolize olmaktadır. Eliminasyon
yarı ömrü 18-24 saat olarak bildirilmiştir. Enzim indüksiyonu yapan fenitoin ve
karbamazepin gibi antiepileptiklerle birlikte kullanıldığında topiramat’ın plazma
düzeyinde düşme
beklenmelidir.
Buna
karşılık
valproik
asit
ile
birlikte
uygulandığında enzim inhibisyonu sonucu topiramat’ın plazma düzeyinde yükselme
olmaktadır. Diğer yandan fenitoin ile birlikte kullanılması bazı hastalarda fenitoin’in
plazma düzeyinde (eliminasyonunda azalmaya bağlı) yükselme yapabilmektedir.
Topiramat’ın tedavi ile uyumlu kan konsantrasyonunun <30 ug/ml olduğu
bildirilmiştir. Tedaviye dirençli parsiyel ve sekonder jeneralize nöbetlerde, 200-800
mg günlük dozlarının hastaların yaklaşık yarısında en az %35-50 oranında nöbet
azalması sağladığı ileri sürülmüştür (56,70-72).
Yan etkiler: En sık ortaya çıkan istenmeyen etkisi kognitif fonksiyon
bozukluğudur. Asteni, iştahsızlık, kilo kaybı, çift görme ve psikomotor yavaşlama,
konsantrasyon bozukluğu, konuşma bozukluğu ve akut psikotik semptomlar tedavi
sırasında bildirilen başlıca yan etkilerdir. Karbonik anhidraz inhibisyonu etkisine
bağlı olarak alkaloz, parestezi ve ürolitiyazis oluşumu bildirilmiştir. Dar açılı
glokomda tabloyu ağırlaştırabilmektedir (69, 73).
4) Levetirasetam (LEV)
Pirasetamın
etil
analoğunun
S-enantiomeridir.
Etki
mekanizması
bilinmemektedir, ancak mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizması ile benzerliği
20
bulunmamaktadır. İn vitro ve in vivo çalışmalar, levetirasetamın temel hücre
karakteristiklerini
ve
santral
sinir
sisteminin
normal
nörotransmisyonunu
değiştirmediğini göstermektedir. In vitro çalışmalar levetirasetamın intranöronal
Ca+2 konsantrasyonunu, N tipi Ca+2 akımını kısmi olarak inhibe ederek ve
intranöronal depolardan Ca+2 salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir (72,74).
Sindirim yolundan emilimi tamdır ve düşük oranda plazma proteinlerine
bağlanmaktadır. Alınan miktarın %66-76’sı değişmden idrarla atılmakta ve geri
kalanı aktif olmayan metabolitlere dönüşmektedir (59). Metabolizması CYP450
enzimlerinden bağımsızdır ve eliminasyon yarılanma ömrü 7 saat dolaylarındadır;
fakat böbrek yetmezliğinde uzamaktadır. Kararlı durum plazma konsantrasyonuna,
günde üç kez kullanıldığında, 2 gün içinde ulaşmaktadır. Belli bir enzimatik ilaç
etkileşiminin
olmaması
olumlu
bir
özelliğidir.
Kullanılmakta
olan
diğer
antiepileptiğe ek ilaç olarak dirençli parsiyel nöbetlere olduğu kadar, semptomatik ve
idiyopatik jeneralize konvülzif nöbetlerde de etkilidir. Spinal miyoklonusa ve diğer
miyoklonik kasılmalara da etkili olabildiği ileri sürülmüştür. Erişkinlerde günlük
ortalama doz 2000 mg.dır ve doz 3000 mg’a kadar artırılabilmektedir. Yarı ömrü
nispeten kısa olduğundan günlük doz, üç öğüne bölünerek kullanılır (70-72).
Yan etkiler: Yorgunluk hissi, uyuklama, motor koordinasyon bozukluğu,
sinirlilik, ajitasyon başlıca yan etkileri arasındadır. Kalbe, karaciğere ve sindirim
sistemine ait ciddi bir yan etkisi bildirilmemiştir (69,73).
5) Gabapentin (GBP)
Bir siklohekzan türevi ve GABA agonisti olarak tasarlanmış olan gabapentin,
lipit çözünürlüğü yüksek olduğundan kan beyin bariyerini kolay aşar. Çeşitli etki
mekanizmaları vardır bunlar GABA salınımının artışı ve muhtemelen sentezi ile bazı
nöronal kalsiyum devrelerinin modülasyonudur. Antiepileptik etkisi zayıf olan ilaç
parsiyel tipte epilepsilerde genellikle diğer antiepileptiklere eklenerek kullanılır.
Absans ve miyoklonik nöbetleri artırmaktadır. Ağızdan alındıktan sonra 2-3 saat
içinde plazma tepe konsantrasyonuna erişir. Plazma proteinlerine bağlanmaz,
değişime uğramadan renal yoldan elimine edilir. Önerilen günlük doz üçe bölünmüş
olarak verilen 900-1800 mg’dır fakat 2400-3600 mg/gün şeklindeki dozlarda da iyi
tolere edilmiştir (74).
Yan etkiler: Uykuya meyil, baş dönmesi, ataksi ve yorgunluktur (69,73).
21
6) Felbamat (FBM)
Bir dikarbamat olan felbamatın güçlü antiepileptik etkinliği gösterilmiş
olmakla birlikte, ölümle sonuçlanabilen aplastik anemi ve karaciğer yetmezliğine yol
açması
nedeniyle
FDA
tarafından,
ABD’de
yaygın
olarak
kullanımı
sınırlandırılmıştır. Çeşitli etki mekanizmaları belirtilmiştir; bunlar sodyum kanal
blokajı, kalsiyum kanal blokajı, NMDA ve AMPA reseptör antagonizması ve ayrıca
GABA aracılı etkiyi güçlendirmesidir (75).
Erişkinlerde parsiyel tip ve sekonder jeneralize epilepsilerde, Lennox-Gastaut
sendromuyla ilişkili parsiyel ve jeneralize başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde hem
monoterapi hem de yardımcı tedavide kullanılabilir. Ağızdan alındıktan sonra %90
oranında emilmekte ve plazmada tepe konsantrasyonuna 2-6 saat içinde
ulaşmaktadır. Plazma proteinlerine %20-25 gibi düşük bir oranda bağlanmaktadır.
Erişkinlerde günlük ortalama tedavi dozu 3600 mg, çocuklarda 45 mg/kg’dır (54).
Yan etkiler: Gastrointestinal bozukluk, anoreksi, insomniadır. Aplastik anemi
ve karaciğer toksisitesi riski vardır (74-76).
7) Tiagabin (TGB)
Tiagabin bir nipekotik asit türevidir ve antiepileptik etkisini glia ve nöronlarda
GABA geri alınımını inhibe ederek gösterir. Beyinde sinaptik GABA düzeylerinde
artışla sonuçlanır (72). Basit ve kompleks parsiyel nöbetlerde, ayrıca sekonder
jeneralize tonik klonik nöbetlerde etkindir. Etkili günlük dozu 30-56 mg’dır. Ağız
yolundan alındıktan sonra sindirim kanalından iyi emilir ve 30-90 dakika sonra
plazma tepe konsantrasyonuna ulaşır. %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır.
Karaciğerde yüksek oranda mikrozomal oksidasyon sistemiyle başlıca CYP3A
izoformu tarafından metabolize edilir. Tiagabin hepatik mikrozomal enzim
inhibisyonu veya indüklemesi yapmaz (77).
Yan etkiler: En yaygın yan etkileri baş dönmesi, bulantı, asteni, uykuya meyil,
konsantrasyon bozukluğu, baş ağrısıdır (77).
8) Zonisamid (ZNS)
Yeni geliştirilmiş sulfonamid türevi bir antiepileptiktir. Voltaja bağımlı
sodyum kanallarını bloke eder fakat aynı zamanda voltaja bağımlı T tipi kalsiyum
akımlarını zayıflatır, GABA reseptörlerine bağlanıp dopaminerjik ve serotonerjik
nörotransmisyonu kolaylaştırır (70).
22
Zonisamid parsiyel, jeneralize tonik-klonik , absans ve miyoklonik nöbetlerde
etkili olan geniş spektrumlu bir antiepileptiktir (56).
Ağızdan alındıktan sonra sindirim kanalından hızlı emilmekte ve yaklaşık 2.5
saat sonunda plazma tepe konsantrasyonuna ulaşmaktadır. Plazma proteinlerine
%40-60 oranında bağlanır. %70 kadar kısmı karaciğer mikrozomal enzimlerinden
CYP3A4 ve CYP2D6 ile metabolize olur ve kalan kısmı idrarla değişmeden atılır.
Hepatik enzimleri indükleyen fenobarbital, fenitoin gibi ilaçlarla beraber verilirse,
metabolizması artar ve kan düzeyi azalır. Plazma terapötik aralığı 10-40 µg/ml’dir.
Erişkinlerde 400-600 mg dozda önerilmektedir (72,74).
Yan etkiler: Sedasyon, uyuklama, ataksi,
mental aktivitede yavaşlama,
anoreksi, sindirim sistemi şikayetleridir (78).
9) Pregabalin (PGB)
Yapısal ve kimyasal olarak gabapentin’e benzer; ancak epilepsi bakımından
hayvan modellerinde gabapentin’den daha potent olduğu bildirilmiştir. Etki
mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır; fakat deneysel modellerde voltaja bağlı
kalsiyum kanallarının alfa 2 alt ünitesine yüksek afinite ile bağlandığı gösterilmiştir.
Sindirim yolundan emilimi hızlı ve tamdır. Biyoyararlanımı %90 oranında
gerçekleşir ve plazma proteinlerine bağlanmamaktadır. Aktif metaboliti yoktur.
Vücutta metabolize edilmez ve alınan miktarın %95’i değişmeden idrarla
atılmaktadır. Diğer ilaçlarla etkileşimi bildirilmemiştir; ancak antiasitler emilimini
%20 oranında azaltır. Parsiyel nöbetlerde tek ilaç olarak veya tedaviye ek olarak
etkili olduğu gösterilmiştir. Günde 900-2400 mg dozunda kullanılır (70-72).
Yan etkiler: Uyuklama, yorgunluk hali, baş dönmesi ve kilo alımıdır.
Karaciğer enzimlerinde geçici hafif yükselme bildirilmiştir (69,73).
23
TİROİD HORMONLARI FİZYOLOJİSİ
Tiroid bezi kelebek görünümünü almasını sağlayan ve isthmus adı verilen ince
bir band ile birbirine bağlanmış iki lobdan meydana gelir. Erişkinlerde tiroid bezinin
toplam ağırlığı yaklaşık 15-20 gram kadardır. Tiroid follikülü, kolloid adı verilen
amorf madde içeren ve epitel hücrelerin dış tabakasından oluşan tiroid bezinin
salgılayıcı birimidir. Tiroid follikülü tiroglobulin adlı glikoproteini sentezler. Tiroid
hormonlarının öncülü olan kolloid (tiroglobulin + iyot ), folliküllerin lümenini
doldurur (79).
Tiroid hormonları tirozin amino asitinden türerler, bağlı olan iyotun sayısı ve
pozisyonu hormon tipini belirler. Tiroid bezinden sırası ile T4 ve T3 adı ile bilinen
tiroksin (tetraiyototironin) ve triiyototironin hormonları salgılanır. Dolaşımda %93
oranında T4 (tiroksin) ve %7 oranında T3 (triiyodotironin) bulunur. Tiroksinin
hemen tamamı dokularda triiyodotironine dönüşür. T3, T4’ün dört katı güçtedir ve
kanda daha uzun süre kalır. Tiroid hormonlarının sentezi için önce; tiroid tarafından
alınıp tutulan serum iyodu tirozinin yapısına katılır. Daha sonra iyotlanmış tirozil
kalıntıları Tg ile eşlenir ve iyodotironinlerin salıverilmesi için foliküler Tg molekülü
proteolitik olarak yıkılır. Hipofizer tiroid uyarıcı hormon (TSH), tiroid hormonlarının
sentezini düzenler. Ayrıca TSH, tiroidal foliküler hücrelerin büyüklüğünün ve
sayısının artmasını uyarır. Uzun süreli TSH uyarılması, vaskülarite artışına ve
sonunda tiroid bezinin hipertrofik büyümesi olan ‘guatr hastalığına’ neden olur
(79,80).
Karaciğerde T3 ve T4 konjüge olarak sülfat ve glukuronidler oluşturur. Safraya
katılan bu konjügatlar, ince bağırsağa geçerler. Hidroliz olan tiroid hormonu
konjügatlarının bir kısmı enteropatik dolaşıma geri emilir, bir kısmı ise dışkı ile
atılır. Dolaşımda T3 ve T4 serbest ve bağlı olarak iki formda taşınır. T4 ve T3’ün
%99’undan fazlası serumda üç major taşıyıcı proteine bağlı olarak taşınır. Başlıca
taşıyıcı plazma proteini Tiroksin Bağlayıcı Globulin (TBG)’dir, az miktarlarda da
transtiretin ve albümine bağlanır. Bu hormonların çok küçük miktarları serbest ve
bağlı olmayan şekilde bulunur. Hormonlar bağlı olduklarında aktif değillerdir.
Bağlayıcı proteinler hormonları yıkılmaktan koruyarak ve böbrekten atılımlarını
önleyerek plazmada kalma sürelerini uzatırlar. Tiroid hormonlar da steroid
hormonlar gibi serbest forma geçtiklerinde aktiftirler ve hipotalamo-hipofizer aks
üzerine negatif ‘feedback’ etkiyle sabit bir konsantrasyonda tutulurlar. Hipotalamusta
sentezlenen ve bir tripeptid olan tirotiropin salıverici hormon (TRH), hipofizdeki
24
tirotropları etkileyerek TSH sentezi ve salıverilmesini uyarır. Tiroid hormon
düzeyinin artması, TRH üzerinden hipofiz yanıtını inhibe eder, tiroid hormon
düzeyinin azalması, TRH ve TSH salgılanmasını artırır (79-82).
Şekil 1: Hipotalamus-hipofiz- tiroid feedback aksı
T4 bir prohormondur ve hedef dokularda 5’iyonidaz enzimi ile bir iyot
atomunu kaybederek T3’e dönüşür. Bu işleme periferik deiyodinasyon denilir.
Deiyodinasyon işlemi karaciğer başta olmak üzere birçok dokuda oluşur. T4
yapısındaki iç halkadan iyodun uzaklaştırılması ile oluşan ve metabolik açıdan aktif
olmayan ters T3 (rT3), T4 metabolizmasının son ürünüdür. Periferal deiyonidasyon,
tiroid hormon dengesinin hızlı kontrolüne yönelik bir olaydır. Akut ve kronik stres
ile bu iyodinasyon yönünün değişmesine neden olan hastalıklar, T3 yerine rT3
oluşumunu sağlar (79).
Tiroid hormonları çok sayıda genin nükleer transkripsiyonunu artırır ve tüm
vücutta metabolik aktivitede genel artışa neden olur. Mitokondri sayısı, büyüklüğü,
toplam yüzey alanı, aktivitesinde ve hücre zarında iyonların aktif taşınımında artış
olur. Sonuç olarak bazal metabolizma hızı artar ve beden ağırlığında azalmaya neden
25
olabilir. Protein sentez hızı ve eşzamanlı protein katabolizma hızı artar. Büyüme hızı
artar. Tiroid hormonları büyüme hormonu ve somatomedinlerle sinerjistik etki
gösterir. Enzim aktivitelerini arttırdıklarından dolayı vitaminlere olan ihtiyacı da
artırırlar. Karbonhidrat metabolizmasını her yönüyle uyarırlar. Bunun sonucunda
hücrelerin glukoz alımında, glikolizde, glikoneogenezde, glukozun emiliminde ve
insülin salgısında artma meydana gelir. Yağ metabolizmasını artırırlar ve böylece
lipolizi uyarırlar, plazma serbest yağ asidi konsantrasyonunu artırırlar, hücrelerde
serbest yağ asidi oksidasyonunu artırırlar sonuçta plazma kolesterol, fosfolipid,
trigiliserid miktarı azalır (83,84).
Kardiyovasküler sistemde; kan akımı ve kalp debisinde, deri kan akım hızında,
kalp hızında, kalbin atım gücünde ve sistolik basınçta artışla diyastolik basınçta
azalma meydana gelir. Solunum sisteminde; solunum derinliğinde ve hızında artışa
neden olurlar. Sindirim sisteminde; sindirim salgılarının salgılanma hızında artış ve
motilitede artışa neden olurlar.
Kas-iskelet sisteminde; kas cevabında, gücünde artış / azalmaya ve yüksek
frekanslı kas tremorlarına yol açarlar. Santral sinir sisteminde; merkezi sinir
sisteminde uyarıcı etkileri vardır ve bunun sonucunda sinirlilik ve anksiyeteye yol
açabilirler. Sinaptik uyarılmada artış sonucu yorgunluğa rağmen uykusuzluğa yol
açarlar. Endokrin sistemde; bez aktivitelerinde artışa ve dokuların hormon
ihtiyacında azalmaya yol açarlar. Üreme sisteminde; erkeklerde eksikliğinde libido
kaybı, fazlalığında impotansa yol açarlarken kadınlarda eksikliğinde menoraji,
polimenore, amenoreye fazlalığında ise oligomenore ve amenoreye neden olabilirler
(85-87).
Tiroid hormonları fetal dönemde ve doğumdan sonraki birkaç yılda beynin
büyüme ve gelişmesini sağlar (87).
Tiroperoksidaz antikorları (anti-TPO) Immünglobulin (Ig) G yapılı olup
komplemanla bağlanır ve lenfositik killer hücreleri uyarmak süretiyle hasara yol
açarlar. Tiroglobin antikorları (anti-TG) komplemanı bağlamaz. Yüksekliği spesifik
bir tiroid hastalığı kliniğini göstermez, ancak immün sistemle ilgili bir olayın tiroid
bezinde olabileceğini gösterir. Otoimmunite (Graves Hastalığı), tiroid adenomu,
tiroid nodülü, hipofiz tümörü, tiroiditler, dışardan T3-T4 verilmesi ve ektopik tiroid
dokusu sebebiyle hipertiroidi gelişebilir (88).
26
Otoimmünite, tiroidit, guatrojenik ilaçlar-besinler, cerrahi çıkarım, radyasyona
maruziyet, endemik iyot eksikliği, enzim yetersizlikleri, konjenital yetmezlikler ve
antikorlar (Kretenizm) gibi sebeplerden hipotiroidi meydana gelebilir. Hipertiroidi
kliniğinde hastada uyarılabilirlikte artış, ısıya dayanıksızlık, terlemede artış, az ya da
çok kilo kaybı, ishal, kas zayıflığı, taşikardi, aşırı yorgunluk ve uykusuzluk, tremor,
egzoftalmus, sinirlilik ve psişik bozukluklar görülür. Tiroid hormonlarının plazma
düzeyleri yükselmiştir. TSH düzeyleri, T4 ve T3’ün hipofiz bezini baskılaması
sonucu düşüktür. Hipotiroidi kliniğinde hastada zihinsel yavaşlık, üşüme, deride
pullanma, kilo artışı, kabızlık, kas güçsüzlüğü, kalın-kaba ses, bradikardi, yorgunluk
ve uyku hali, saç uzamasında yavaşlama ve miksödem görülür. Hastalığın erken
evrelerinde tiroid hormonundaki azalmaya bağlı olarak TSH düzeyleri yükselir.
Yüksek TSH tiroid bezini uyararak normale yakın bir hormon düzeyini sağlar ancak
daha ileri aşamalarda tiroid bezinin fonksiyonu tamamen durma noktasına gelebilir
(87).
Serum TSH düzeyinin ölçülmesi tiroid fonksiyonun değerlendirilmesi için tek
başına en iyi metoddur; çünkü TSH; serum T4 ve T3 düzeylerindeki çok küçük
değişikliklere bile duyarlıdır. TSH serum düzeyi hipertiroidide düşük iken primer
hipotiroidide yüksek düzeydedir. Ancak hipotiroidi, hipotalamik veya hipofizer
kökenli olursa TSH miktarı genellikle normal ya da düşük düzeyde olmasına rağmen
bazen de biyolojik olarak inaktif TSH sekresyonundan dolayı yüksek olarak da
saptanabilir (89).
27
MATERYAL VE METOD
Çalışmaya
S.B.
Göztepe
Eğitim
ve
Araştırma
Hastanesi
Epilepsi
polikliniğinden takip edilmekte olup, monoterapi ile tedavi edilen 105 epilepsi
hastası alındı. Kontrol grubuna ise herhangi bir hastalığı olmayan 54 sağlıklı kişi
alındı.
Epilepsi polikliniğimizde takip edilen 1000 hastanın poliklinik dosyaları
incelendi. Epilepsi hastalığı dışında hastalığı olanlar, antiepileptik ilaç dışında ilaç
kullananlar, birden fazla antiepileptik ilaç kullanan hastalar, oral kontraseptif,
hepatik enzimleri indükleyen ilaç kullananlar, beta adrenoreseptör antagonisti,
nonstreoidal antiinflamatuar ilaç ve steroid hormonu kullanan hastalar ile
antiepileptik ilaçları düzenli kullanmayan hastalar çalışmaya alınmadı.
En az 6 ay süreyle monoterapi alan epilepsi hastalarında serum TT4, FT4, TT3,
FT3, TSH, anti TPO, anti TG ve GGT düzeyleri incelendi. Serum GGT düzeyi
mikrozomal enzim indüksiyonunun göstergesi olarak kullanıldı. Buna ek olarak
düzeyi ölçülebilir ilaç kullanan hastaların ilaç düzeyleri istendi. Epilepsi hasta
grubunun yaş ve cinsiyetine uygun olarak 54 sağlıklı kişinin serum TT4, FT4, TT3,
FT3, TSH, anti TPO, anti TG düzeyleri, GGT düzeyi bakıldı.
Monoterapi ile tedavi edilen 105 epilepsi hastası kullandıkları antiepileptik
ilaçlara göre alt gruplara ayrıldı. Çalışmaya alınan hasta grubunda 29 hasta Valproik
asit, 26 hasta Karbamazepin, 13 hasta Lamotrijin, 11 hasta Fenitoin, 10 hasta
Okskarbazepin, 9 hasta Levetirasetam, 7 hasta Topiramat kullanmaktaydı.
Hasta gruplarında hastaların yaşları, cinsiyetleri, kullanmakta oldukları
antiepileptik ilaçlar, nöbet tipi, nöbetlerin kontrol altında olup olmadığı, tedavi
süresi, günlük ilaç dozu, antiepileptik ilacın kan düzeyi, serum TT4, FT4, TT3, FT3,
TSH, anti-TPO, anti-TG ve GGT düzeyi değerlendirildi.
Monoterapi alan 105 epilepsi hastasının serum TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti
TPO, anti TG düzeyleri, GGT düzeyleri kontrol grubu ile karşılaştırıldı.
Monoterapi alt gruplarının serum TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti TPO, anti
TG düzeyleri, GGT düzeyleri birbiri ile ve kontrol grubu ile karşılaştırıldı.
28
Monoterapi alt gruplarında ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT
düzeyleri ile serum TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti TPO, anti TG düzeyleri
arasındaki ilişki araştırıldı.
Kontrol grubunda GGT düzeyleri ile serum TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti
TPO, anti TG düzeyleri arasındaki ilişki araştırıldı.
Hasta ve kontrol grubunun serum incelemeleri hastanemiz Biyokimya
Laboratuarında çalışıldı. 12 saat açlık sonrasında 10’ar cc kan örneği jelli tüpe alındı.
Kan alınımı esnasında turnikenin 1 dakikadan az süre uygulanmasına özen gösterildi.
Jelli tüpe alınan kanlar pıhtılaşmaması için oda sıcaklığında 20 dakika bekletilerek
santrifüj esnasında hemoliz olması engellenmiş oldu. 3000 Xg’de 15 dakika süreyle
santrifuj edilerek serumu ayrıldı, 2 saat içinde analiz edilmeleri sağlandı.
Tiroid hormonları ve TSH ECLIA yöntemi ile E170 cihazında çalışıldı. İlaç
düzeyleri ise FPIA yöntemi ile ABBOTT AX Sym System cihazı ile çalışıldı. GGT
kinetik reaksiyon testi yöntemi ile Olympus analiz cihazlarında çalışıldı.
Normal Tiroid Hormon düzeyleri;
Total-T3 (TT3) için 0.8-2 ng/ml
Total T4 (TT4) için 5.1-14.1 ng/ml
Serbest T3 (FT3) için 2.5-4.3 pg/ml
Serbest T4 (FT4) 0.93-1.7 ng/ml
TSH için 0.27-4.2 uIU/ml
Normal Tiroid otoantikor düzeyleri ;
Anti TPO 0-34 IU/ml
Anti-TG 0-115 IU/ml
Normal GTT kan düzeyi 5-55 U/L
Antiepileptik ilaç düzeyi;
VPA için 50-100 ng/ml
KBZ için 4-10 ng/ml
DFH için 10-20 ng/ml olarak belirlendi.
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için
SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı
kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların
(Ortalama, Standart Sapma) yanısıra, ikili grupların karşılaştırılmasında bağımsız t
testi, niceliksel verilerin karşılaştırılmasında Oneway Anova, Student’s t testi, Mann
29
Whitney U testleri kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare
testi kullanıldı. Parametreler arası korelasyonlar ise Pearson korelasyon analizi ile
belirlendi. Anti TPO ve Anti TG değişkenlerinin dağılımları göz önüne alınarak
logaritmik transformasyonları yapılmış ve geometrik ortalama olarak gösterilmiştir.
Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.
30
BULGULAR
Monoterapi ile tedavi edilen 105 epilepsi hastasının 56’i (%53.3) kadın, 49’u
(%46.7) erkekti. Ortalama yaş 34.68±13.38 (14-70) idi. Sağlıklı kişilerden oluşan
kontrol grubunun 29’u (%53.7) kadın, 25’i (%46.3) erkekti. Ortalama yaş
32.83±10.3 (19-63) idi. Hasta ve kontrol grupları arasında yaş ve cinsiyet açısından
anlamlı fark saptanmadı (Tablo1). Epilepsi hasta grubunun ilaç kullanım süresi 6- 60
ay arasında değişmekte olup, ortalama süre 35±19 ay bulundu. Epilepsi grubunda 76
hastada jeneralize nöbet, 23 hastada sekonder jeneralize nöbet, 6 hastada parsiyel
nöbet vardı.
Monoterapi alan epilepsi hasta grubunda (n=105) ve kontrol grubunda serum
TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, GGT düzeyleri normal sınırlarda bulundu. Epilepsi
grubunda anti-TPO ve anti-TG değişkenlerinin dağılımları geniş farklılıklar
gösterdiği için geometrik ortalamalarına bakıldı. Bu değerler normal sınırlar içinde
saptandı. Tüm olgular klinik olarak ötiroidikti. Epilepsi grubu ile kontrol grubunun,
ortalama serum TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti TPO, anti TG ve GGT düzeyleri
karşılaştırıldı (Tablo 1). Epilepsi hasta grubunda TT4 ve FT4 düzeyleri kontrol
grubuna göre anlamlı olarak düşük bulunurken (sırası ile p=0.001 ve p=0.002), TSH
düzeyleri ise anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.0001). Anti-TPO ve Anti-TG
düzeyleri açısından iki grup arasında anlamlı fark yoktu. GGT düzeyleri epilepsi
hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı yüksek bulundu (p=0.0001).
31
Tablo 1: Epilepsi grubu ile kontrol grubunun demografik özellikleri, Tiroid
Fonksiyonları ve GGT değerlerinin karşılaştırılması
Epilepsi Grubu
Kontrol Grubu
n:105
n:54
t
p
34.68±13.38
32.83±10.3
0.89
0.377
Erkek
49 (%46.7)
25 (%46.3)
Cinsiyet Kadın
56 (%53.3)
29 (%53.7)
χ²:0.002
0.965
TT4
6.63±1.27
7.33±1.14
-3.44
0.001
FT4
1.13±0.18
1.22±0.14
-3.08
0.002
TT3
1.23±0.21
1.28±0.19
-1.54
0.125
FT3
3.34±0.48
3.47±0.54
-1.57
0.119
TSH
2.80±1.87
1.80±1.06
3.64
0.0001
Yaş
Anti-TPO*
9.42
7.61
1.41
0.138
Anti-TG*
21.18
15.81
1.57
0.119
21.98±9.46
3.75
0.0001
GGT
34.01±22.58
* Anti TPO ve Anti TG değişkenlerinin dağılımları geniş farklılık gösterdiği
için bu değerlerin geometrik ortalaması alınmıştır.
Epilepsi grubu ile kontrol grubunun tiroid hormon değerlerinin, tiroid
otoantikorlarının ve GGT değerlerinin karşılaştırılması Şekil 2,3 ve 4’de gösterildi.
32
.
Epilepsi Grubu
Kontrol Grubu
8
7
6
5
4
3
2
1
0
TT4
TT3
FT4
FT3
TSH
Şekil 2: Epilepsi grubu ile kontrol grubunun tiroid hormon değerlerinin
karşılaştırılması
Epilepsi Grubu
Kontrol Grubu
25
20
15
10
5
0
Anti TPO
Anti TG
Şekil 3: Epilepsi grubu ile kontrol grubunun tiroid otoantikorlarının karşılaştırılması
33
GGT
35
30
25
20
15
10
5
0
Epilepsi Grubu
Kontrol Grubu
Şekil 4: Epilepsi grubu ile kontrol grubunun GGT değerlerinin karşılaştırılması
Monoterapi ile tedavi edilen hastaların kullandıkları ilaçlara göre dağılımı,
yaşları, cinsiyetleri, epilepsi tipleri, ilaç kullanım süreleri ve günlük ilaç dozları
Tablo-2’de gösterildi. Fenitoin, Karbamazepin, Valproik asit kullanan gruplarda
serum ilaç düzeyleri normal sınırlarda saptandı (Tablo 2).
Tablo 2:
Antiepileptik İlaç Kullanan Grupların Demografik ve Klinik
Özellikleri
Sayı
Yaş
Cinsiyet
E/K
Epilepsi Tipi
J P SJ
İlaç Kullanım Günlük İlaç Serum İlaç
Süresi (ay)
Dozu
Düzeyi
(mg/gün)
(mg/L)
PHT
11
41.2±9.7
6/5
11
0
0
44.2±15.0
309±30
11.1 ± 3
CBZ
26
35.4±12.8
12/14
12
2
12
45.4±14.9
703±258
7.57 ± 1.7
VPA
29
31.3±13.9
14/15
28
0
1
38.4±20.2
1044±248
74.2 ± 22.4
OXC
10
27.7±11.1
4/6
3
3
4
19.8±10.7
600±200
−
LTG
13
38±12.4
6/7
12
0
1
27.6±19.3
176±83
−
LEV
9
38.2±12.4
4/5
4
1
4
17±6
1555±527
−
TPM
7
34.7±19.6
3/4
6
0
1
21.1±9.6
164±62
−
J: Jeneralize epilepsi, P: Parsiyel epilepsi, SJ: Sekonder jeneralize epilepsi
34
Her bir monoterapi grubunda ve kontrol grubunda ortalama serum TT4, FT4,
TT3, FT3, TSH düzeyleri normal sınırlarda bulundu. Monoterapi alt gruplarında antiTPO ve anti-TG değişkenlerinin dağılımları geniş farklılıklar gösterdiği için
geometrik ortalamalarına bakıldı.
Bu değerler normal sınırlar içinde saptandı.
Fenitoin kullanan grupta ortalama GGT düzeyi yüksek saptandı. Her bir monoterapi
grubuna ve kontrol grubuna ait ortalama serum TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti-TPO,
anti-TG ve GGT düzeyleri tablo-3’de gösterildi. Monoterapi gruplarındaki değerler
birbiri ile ve kontrol grubu ile karşılaştırıldı.
Tablo 3: Monoterapi alt grupları ile Kontrol Grubunun Tiroid
Fonksiyonlarının ve GGT değerlerinin karşılaştırılması
PHT
n=11
CBZ
n=26
VPA
n=29
OXC
n=10
LTG
n=13
LEV
n=9
TPM
n=7
TT4(5.1-14.1
FT4(0.93-1.7
TT3(0.8-2
FT3(2.5-
TSH(0.27-4.2
ng/ml)
ng/ml)
ng/ml)
4.3 pg/ml)
uIU/ml)
Anti
TPO*(0-34
IU/ml)
Anti
TG*(0-
GGT(5-55
115
U/L)
IU/ml)
6.41±1.50
7.33±1.13**
71.1±25.8
1.1±0.18
1.19±0.27
3.44±0.42
2.09±1.06
6.46
13.93
1.9±9.4**
p<0.05
p<0.0001
6.32±1.58
1.07±0.19
7.33±1.13**
1.21±0.13**
p<0.05
46.6±22.8
1.19±0.23
3.18±0.47
6.0±1.0
25.4
1.9±9.4**
p<0.0001
1.14±0.15
1.27±0.18
3.47±0.58
p<0.05
7.33±1.13**
11.68
3.54±1.81
6.63±1.0
7.33±1.13**
2.53±1.19
p<0.05
1.79±1.05**
7.11
19.38
24.5±10.5
p<0.05
1.08±0.24
1.21±0.13**
1.14±0.14
3.27±0.22
2.06±1.22
12.8
25.57
22.4±9.8
1.18±0.13
1.26±0.15
3.36±0.30
2.66±1.12
8.41
27.07
20.2±7.5
1.21±0.19
1.17±0.22
3.17±0.48
7.38
14.18
24.2±9.6
24.37
22.5±7.6
15.81
21.9±9.4
p<0.05
p<0.05
7.2±0.93
7.18±1.02
3.72±4.34
1.79±1.05**
p<0.05
26.6
7.16±1.24
1.17±0.13
1.32±0.24
3.44±0.52
1.92±0.83
7.61**
p<0.05
Kontol
Grubu
n=54
7.33±1.13
1.21±0.13
1.28±0.19
3.47±0.54
1.79±1.05
7.61
* Anti TPO ve Anti TG değişkenlerinin dağılımları geniş farklılık gösterdiği
için bu değerlerin geometrik ortalaması alınmıştır.
** Kontrol grubu değerleri
35
Fenitoin kullanan grupta ortalama TT4 düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı
olarak daha düşük bulundu (p<0.05). Her iki grupta ortalama TT4 düzeyi normal
sınırlar içindeydi.
Karbamazepin kullanan grupta ortalama TT4 ve FT4 düzeyi kontrol grubuna
göre anlamlı düşük bulundu (p<0.05). Her iki grupta ortalama TT4 ve FT4 düzeyleri
normal sınırlardaydı.
Valproik asit kullanan grupta ortalama TT4 düzeyi kontrol grubuna göre
anlamlı düşük saptanırken, ortalama TSH düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı
yüksek saptandı (sırası ile p<0.05 ve p<0.05). Ayrıca
valproik asit grubunda
ortalama TSH düzeyi fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, topiramat kullanan
gruplara göre anlamlı yüksek saptandı (p<0.05). Tüm gruplarda ortalama TT4 ve
TSH düzeyi normal sınırlar içinde bulundu.
Okskarbazepin kullanan grupta ortalama TT4 ve FT4 düzeyi kontrol grubuna
göre anlamlı düşük bulundu (p<0.05). Her iki grupta ortalama TT4 ve FT4 düzeyleri
normal sınırlardaydı.
Levetirasetam kullanan grupta ortalama TSH düzeyi kontrol grubuna göre
anlamlı yüksek saptandı (p<0.05). Levetirasetam kullanan grupta ortalama TSH
düzeyi fenitoin, okskarbazepin, topiramat kullanan gruplara göre anlamlı yüksek
saptandı (p<0.05). Tüm gruplarda ortalama TSH düzeyleri normal sınırlar içindeydi.
Topiramat kullanan grupta ortalama anti-TPO düzeyi kontrol grubuna göre
anlamlı yüksek saptandı (p<0.05). Topiramat kullanan grupta ortalama anti-TPO
düzeyi fenitoin, valproik asit, levetirasetam kullanan gruplara göre anlamlı yüksek
saptandı (p<0.05). Tüm gruplarda ortalama anti-TPO düzeyi normal sınırlar içinde
bulundu.
Fenitoin kullanan grupta ortalama serum GGT düzeyi kontrol grubu ve diğer
tüm monoterapi gruplarına göre anlamlı yüksek saptandı (p<0.0001). Fenitoin
kullanan grupta ortalama GGT düzeyi normal sınırların üzerinde saptandı.
Karbamazepin kullanan grupta ortalama serum GGT düzeyi kontrol grubuna
göre anlamlı yüksek saptandı (p<0.0001). Karbamazepin kullanan grupta ortalama
GGT düzeyi valproik asit, okskarbazepin, Lamotrijin, levetirasetam, topiramat
kullanan gruplara göre anlamlı yüksek saptandı (p<0.0001).
36
Her bir monoterapi alt grubunda ilaç kullanım süresi, günlük ilaç kullanım
dozu ve GGT düzeyi ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki araştırıldı (Tablo
4,5,6,7,8,9,10).
Fenitoin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT ile
Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki araştırldı ve anlamlı bir ilişki bulunmadı
(Tablo-4).
Tablo 4: Fenitoin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu,
GGT ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
TT4
FT4
TT3
FT3
TSH
Anti-
Anti-
GGT
(ng/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
(pg/ml)
(uIU/ml)
TPO
TG
(U/L)
(IU/ml)
(IU/ml)
İlaç
r= -.30
r= -.30
r= -.10
r= .22
r= .21
r= -.08
r= .44
r= .50
Kullanım
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
Günlük İlaç
r= .30
r= .30
r= .10
r= -.40
r= -.40
r= .23
r= -.14
r=-.30
Kullanım
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
GGT
r= -.19
r= -.36
r= -.13
r= -.1
r= .46
r= -.02
r= .27
(U/L)
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
Süresi
Dozu
Karbamazepin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT
ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki araştırıldı ve anlamlı bir ilişki bulunmadı
(Tablo-5).
Tablo 5: Karbamazepin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım
dozu, GGT ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
TT4
FT4
TT3
FT3
TSH
Anti- TPO
Anti-
GGT
(ng/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
(pg/ml)
(uIU/ml)
(IU/ml)
TG(IU/ml)
(U/L)
İlaç
r= .19
r= .12
r= .03
r= -.02
r= -.05
r= .32
r= .26
r=-.09
Kullanım
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
Günlük İlaç
r= -.35
r= -.11
r= -.25
r= -.15
r= -.22
r= -.24
r= -.38
r=.17
Kullanım
p>0.05
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.05
p>0.1
GGT
r= .08
r= .25
r= -.12
r= -.21
r= -.21
r=.05
r=.16
(U/L)
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
Süresi
Dozu
37
Valproik asit kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT ile
Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki araştırıldı ve anlamlı bir ilişki bulunmadı
(Tablo-6).
Tablo 6: Valproik asit kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu,
GGT ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
TT4
FT4
TT3
FT3
TSH
Anti-
Anti –
GGT
(ng/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
(pg/ml)
(uIU/
TPO
TG
(U/L)
ml)
(IU/ml)
(IU/ml)
İlaç
r= .04
r= -.05
r= -.12
r= -.17
r= .07
r= .2
r= -.005
r= -.12
Kullanım
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
Günlük
r= -.10
r= -.31
r= .18
r= .10
r= .07
r= .02
r= .28
r= .32
İlaç
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.05
GGT
r= -.30
r= -.35
r= -.06
r= .02
r= .14
r= .30
r= .15
(U/L)
p>0.1
p>0.05
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
Süresi
Kullanım
Dozu
Okskarbazepin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT
ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki araştırıldı ve okskarbazepin kulanan grupta
günlük ilaç kullanım dozu ile ortalama GGT düzeyi arasında orta güçte, aynı yönde
ve geçerli bir ilişki saptandı (r=0.66, p<0.05). (Tablo-7).
Tablo 7: Okskarbazepin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım
dozu, GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
TT4
(ng/ml)
FT4
(ng/ml)
TT3
(ng/ml)
FT3
(pg/ml)
TSH
(uIU/ml)
Anti- TPO
(IU/ml)
Anti- TG
(IU/ml)
GGT
(U/L)
İlaç
Kullanım
Süresi
Günlük
İlaç
Kullanım
Dozu
r= .11
p>0.1
r= -.06
p>0.1
r= .08
p>0.1
r= -.01
p>0.1
r= .21
p>0.1
r= .41
p>0.1
r= .23
p>0.1
r= -.22
p>0.1
r= -.38
p>0.1
r= -.22
p>0.1
r= -.38
p>0.1
r= -.49
p>0.1
r= -.16
p>0.1
r= -.31
p>0.1
r= -.33
p>0.1
r= .66
p<0.05
GGT
(U/L)
r= -.37
p>0.1
r= -.49
p>0.1
r= .18
p>0.1
r= -.32
p>0.1
r= .09
p>0.1
r= -.12
p>0.1
r= -.57
p>0.05
38
Lamotrijin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT ile
Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki araştırıldı ve anlamlı bir ilişki bulunmadı
(Tablo-8).
Tablo 8: Lamotrijin kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu,
GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
TT4
FT4
TT3
FT3
TSH
Anti- TPO
Anti- TG
GGT
(ng/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
(pg/ml)
(uIU/ml)
(IU/ml)
(IU/ml)
(U/L)
İlaç
r= .11
r= -.24
r= .30
r= -.27
r= -.26
r= -.09
r= -.02
r=-.03
Kullanım
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
Günlük İlaç
r= .44
r= .21
r= -.32
r= -.35
r= -.11
r= .16
r= .40
r=.21
Kullanım
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
GGT
r= .24
r= .44
r= -.02
r= .01
r= .31
r= .36
r= .46
(U/L)
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
Süresi
Dozu
Levetirasetam kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT
ile Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki araştırıldı ve anlamlı bir ilişki bulunmadı
(Tablo-9).
Tablo 9: Levetirasetam kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım
dozu, GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
TT4
FT4
TT3
FT3
TSH
Anti-
Anti-
GGT
(ng/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
(pg/ml)
(uIU/
TPO
TG
(U/L)
ml)
(IU/ml)
(IU/ml)
İlaç
r= -.04
r= -.17
r= -.06
r= .000
r= -.18
r= -.54
r= -.44
r=-.16
Kullanım
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
Günlük İlaç
r= .000
r= .000
r= .34
r= .43
r= -.43
r= -.66
r= .09
r=-.30
Kullanım
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
GGT
r= -.06
r= -.27
r= -.05
r= -.38
r= -.24
r= -.05
r= -.35
(U/L)
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
Süresi
Dozu
Topiramat kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, GGT ile
Tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki araştırıldı ve anlamlı bir ilişki bulunmadı
(Tablo-10).
39
Tablo 10: Topiramat kullanan grupta ilaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu,
GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
TT4
FT4
TT3
FT3
TSH
Anti- TPO
Anti-
GGT
(ng/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
(pg/ml)
(uIU/ml)
(IU/ml)
TG
(U/L)
(IU/ml)
İlaç
r= -.03
r= -.38
r= .33
r= .54
r= .31
r= .11
r= .14
r=.20
Kullanım
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
Günlük İlaç
r= .73
r= .000
r=.38
r= .15
r= .34
r= .15
r= .38
r=-.57
Kullanım
p>0.05
p >0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
GGT
r= -.67
r= .25
r= -.25
r= .37
r= -.42
r= -.35
r= -.67
(U/L)
p>0.05
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p> 0.1
p>0.1
Süresi
Dozu
Kontrol grubunda GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki araştırıldı ve
anlamlı bir ilişki saptanmadı (Tablo 11).
Tablo 11: Kontrol grubunda GGT ile tiroid fonksiyonları arasındaki ilişki
TT4
FT4
TT3
FT3
TSH
Anti-TPO
Anti-
(ng/ml)
(ng/ml)
(ng/ml)
(pg/ml)
(uIU/ml)
(IU/ml)
TG
(IU/ml)
GGT
r= -.02
r= .13
r= .10
r=-.02
r= .005
r= -.07
r= -.10
(U/L)
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
p>0.1
Tüm gruplarda ilaç kullanım süresi, günlük ilaç dozu, ortalama GGT düzeyleri
ile tiroid hormon konsantrasyonları arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Sadece
Okskarbazepin kullanan grupta ilaç kullanım dozu ile ortalama GGT düzeyleri
arasında anlamlı bir ilişki bulundu (r=0.66, p<0.05).
40
TARTIŞMA
Antiepileptik ilaçlar ve epilepsi ile endokrin sistem arasındaki ilişkiler
karmaşıktır (90). Hormonların nöbet aktivitesi üzerine etkileri varken epilepsinin
kendisi de hormon dengesini etkileyebilir (91,92). Antiepileptik ilaçlar hormon
konsantrasyonlarını
değiştirerek
hipotalamo-hipofizer
aksta
fonksiyon
değişikliklerine neden olabilirler (14,15). Özellikle temporal lob epilepsili hastalarda
hipotalamo hipofizer aksın etkilenmesi sonucunda endokrin bozukluklar ortaya
çıkabilmektedir (16). Epilepsili hastalarda tiroid hormon değişikliğinin daha çok
kullanılan antiepileptik ilaçlara bağlı olduğu düşünülse de epilepsinin ilaçlardan
bağımsız olarak tiroid fonksiyonları üzerine etkisi dikkate alınmalıdır (93). Larkin ve
arkadaşları uzun süredir antiepileptik kullanan bir grup hastayı tedavisiz epileptik
hastalarla ve sağlıklı bireylerle karşılaştırmışlar epilepsinin ilaçlardan bağımsız
etkisinin olmadığını ve etkinin karbamazepine bağlı olduğunu göstermişlerdir (94).
Yüksel ve arkadaşlarının çalışmalarında da benzer sonuçlara ulaşılmıştır (95,96).
Antiepileptik ilaçların tiroid fonksiyonları üzerine etkisini araştıran ilk çalışma
Oppenheimer tarafından yapılmıştır. Sonuç olarak fenitoinle tedavi edilen epileptik
hastalarda serum tiroid hormon değişikliklerinin, fenitoinin proteine bağlı iyot
seviyesini azaltması nedeniyle ortaya çıktığı belirtilmiştir (97).
Antiepiletik ilaçların tiroid hormonları üzerine etkisini araştıran birçok çalışma
yapılmıştır (11,15,98-101). Deneysel çalışmalar özellikle streoid hormonların santral
sinir sistemindeki nöronlarla etkileşime girebildiklerini, nöronal eksitabilite ve
protein sentezini azalttığını göstermiştir (102,103). Hayvanlarda yapılan çalışmalarda
östrojenin epileptik etkisi olduğu gösterilmiş; parsiyel epilepsili kadınlarda yapılan
çalışmada intravenöz verilen östrojenin EEG değişikliklerine yol açtığı belirlenmiştir
(104). Antiepileptikler hormon bağlayıcı protein düzeyini yükselterek serbest dolaşan
hormon düzeyini düşürmekte ve hepatik mikrozomal enzim sistemini indükleyerek
steroid hormonların metabolizmasını arttırmaktadır (105). Uzun süreli antiepileptik
tedavi sırasında ortaya çıkabilen yan etkiler diğer yan etkilere göre daha az dikkat
çekicidir (106). Yapılan çalışmalarda tiroid hormon düzeyindeki değişikliklere
rağmen hastaların klinik olarak ötiroid olduğu vurgulanmıştır (11,107).
41
Bu çalışmada monoterapi alan 105 epilepsi hastasında ortalama TT4, FT4
düzeyi normal olup, kontrol grubuna göre anlamlı düşük saptandı. Monoterapi
grubunda ortalama TSH düzeyi normal olup, kontrol grubuna göre anlamlı yüksek
bulundu.
Sürekli Fenitoin alan hastalarda, tiroid hormonlarıyla ilgili değişiklikler uzun
zamandır bilinmektedir (11-13). Fenitoin'in etki mekanizması konusunda farklı
görüşler vardır. Bir grup araştırıcı proteine bağlı iyot konsantrasyonunda ve T4,
serbest T4, T3 ve daha az derecede TSH seviyelerinde düşme olduğunu bildirmiştir
(108). Diğer bir grup araştırıcı ise PHT ve T4 arasında kimyasal benzerlik
bulunduğunu, Fenitoin’in T4 agonisti gibi davranarak Tiroksin bağlayan globulin'e
(TBG) T4 gibi bağlanabildiğini ve TBG'in T4 bağlama kapasitesinin düştüğünü ve
TSH sekresyonunu inhibe ettiğini vurgulamaktadır (11,109,110). Ancak bu teori
doğru ise ilaç TBG’den T4’ü ayırdığı için serbest tiroid hormon seviyeleri artması
gerekteğini belirten çalışmalar da mevcuttur (111). Bu çalışmalarda ortak olan nokta,
farklı hormon değerlerine karşın kişinin ötiroidik olmasıdır (11,13,109,112). Çünkü
Fenitoin’in etkisi daha çok proteine bağlı tiroid hormonları üzerinedir. Serbest
hormonlar TBG düzeyindeki dalgalanmalardan etkilenmemektedir. Serbest T3 ve T4
tiroid hormonlarının aktif şekilleri olup kişinin hipo veya hipertiroidik olması bu
serbest fraksiyonlarla ilgilidir. Bununla birlikte antiepileptik tedavi sonucu, serbest
T4 değerlerinde de azalma olabileceği bildirilmiştir (11,13).
Diğer bir teori ise şu şekildedir. T3'ün büyük kısmı periferde T4'den
oluşmaktadır. Antiepileptik tedavi sırasında aktif tiroid hormonu kabul edilen T3
seviyesini korumak amacıyla T4'den T3'e dönüş hızlanmaktadır. Sonuçta T4
seviyesinde azalma ortaya çıkmaktadır. T4 ve FT4 değerlerinde düşme olmasına
rağmen, TSH değerleri normal sınırlarda saptanmıştır. Bunun Fenitoin ve
Karbamazepin’in hipotalamik TRH sekresyonuna inhibitör etkisine bağlı olabileceği
belirtilmiştir (98).
Bu çalışmada Fenitoin kullanan hastalarda ortalama TT4 düzeyi normal sınırlar
içinde olmasına rağmen, kontrol grubuna göre anlamlı düşük saptandı. İlaç kullanım
süresi, ilaç kullanım dozu, ortalama GGT değeri ile ortalama TT4 değeri arasında bir
ilişki bulunmadı. FT4, TT3, FT3 düzeyleri normal sınırlarda olup, kontrol grubu ile
arasında anlamlı fark bulunmadı. Daha önce yapılan çalışmalarda da benzer bulgular
saptanmıştır. (100,113,114). Bunun nedeni olarak T4’ün T3’e dönüşümünün artmış
olması kabul edilebilir.
42
Franklyn ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada ise Fenitoin’in stimule TRH’a
TSH yanıtını bloke ettiği saptanmıştır (115,116). Bazı araştırmacılar ise yaptıkları
çalışmalarda antiepileptik ilaç kullanan hastalarda intravenöz verilen TRH’a
hipofizer TSH yanıtının normal olduğu bulunmuşlardır ve bu nedenle antiepileptik
ilaçların hipotalamus-hipofiz-tiroid aksını etkilemediğini düşünmüşlerdir (98,117).
Fenitoin kullanan hastalarda ortalama TSH değerinin değişmediğini belirten
çalışmalar mevcuttur (15,94,98,100). Bu çalışmada da Fenitoin kullanan hastalarda
ortalama TSH değeri ile kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunmadı. Bu durum
normal TT3 ve FT3 değerlerinin, negatif ‘feedback’ mekanizmayı inhibe ederek,
düşük T4 ve FT4 değerlerine rağmen normal TSH düzeyi sağladığı görüşünü
desteklemektedir (118).
Yapılan pek çok çalışmada Karbamazepinin hepatik P 450 sistemini
indükleyerek tiroid hormonlarının serum konsantrasyonunu azalttığı, ancak serum
TSH düzeyinde değişikliğe yol açmadığı bulunmuştur (11,107,119,120). Bir
çalışmada uzun süreli Karbamazepin ve Karbamazepin+Fenitoin alan 2 hastada
klinik ve laboratuar hipotiroidinin ortaya çıktığı rapor edilmiştir. Bu çalışmanın
sonucunda
tiroid
patolojisi
bilinen
hastalara
Karbamazepin
ya
da
Karbamazepin+Fenitoin verilmemesi gerektiği antiepileptik ilaçların sadece tiroid
hormonlarını değiştirmeyip, klinik hipotiroidizmi ortaya çıkarabileceği rapor
edilmiştir (121). Karbamazepin, karaciğerdeki tiroid hormonlarını katabolize eden
mikrozomal enzim sistemini indükleyerek T4’ün T3’e dönüşümünü artırır (120).
Karbamazepinin hepatik plazma klerensini hızlandırarak tiroid bezindeki iyot
tutulumu ve hormon sentezi üzerine doğrudan inhibitör etkisinin olabileceği
bildirilmiştir (122). Bir çalışmada Karbamazepin T4’ün hipotalamus ve hipofiz gibi
dokulara aktif transmembran transportunu etkileyerek T4 düzeyinin düşmesine neden
olurken, T3 düzeyi üzerine bu tarzda bir etkisinin bulunmadığı bildirilmiştir (117).
Karbamazepinle ilgili 2 prospektif çalışma mevcuttur (11,107). Bu iki çalışmada da
yeni tanı konulmuş epilepsi hastalarına Karbamazepin tedavisi başlanmış ve
tedavinin en erken 1. ve 2. ayından sonra T4 ve FT4 değerlerinde anlamlı azalma
gözlenmiştir. Her iki çalışmada da bu sonuç 1 yıldan uzun süredir Karbamazepin
alan hastaların sonuçlarıyla benzerlik göstermiştir. Bu iki prospektif ve diğer
retrospektif çalışmaların tümünde tiroid hormonlarındaki düşmeye rağmen TSH
değerleri belirgin yükselme göstermemiş, hastaların kliniği ötiroid kalmıştır.
43
Literatürde Karbamazepin alan hastaların T4 ve FT4 düzeylerinde anlamlı bir azalma
saptanmıştır (11,15,113,114,123-125).
Bu çalışmada Karbamazepin kullanan hastalarda ortalama FT4 ve TT4
düzeyleri normal sınırlar içinde olmasına rağmen, kontrol grubuna göre anlamlı
düşük saptandı. Hastaların tümü klinik olarak ötiroidikti. İlaç kullanım süresi, günlük
ilaç kullanım dozu, ortalama GGT düzeyi ile ortalama FT4 ve TT4 düzeyleri
arasında bir ilişki saptanmadı. Çalışmamızda Karbamazepin kullanan hastalarda
ortalama GGT düzeyi ile ortalama FT4 ve TT4 düzeyleri arasında ilişki
saptanamadığından, tiroid hormonlarındaki düşüklükte sadece mikrozomal enzim
indüksiyonunun tek neden olmadığını düşündürmektedir. Karbamazepin’in T4’ün
hipotalamus ve hipofiz gibi dokulara aktif transportunu engellemesi bir neden olarak
düşünülebilir.
Karbamazepin alan hastaların T3 ve FT3 düzeyleri çalışmaların bir kısmında
değişmemiş (11,101,107,113), bir kısmında ise düşük bulunmuştur(15,100,114,123126). Bizim çalışmamızda da Karbamazepin kullanan hastalarda ortalama TT3 ve
FT3 düzeylerinde kontrol grubuna göre anlamlı fark bulunmadı.
Bazı çalışmalarda T4 ve FT4 düzeylerinde düşüklük saptanmış; fakat TSH
düzeyinde değişiklik saptanmamıştır. Bir çalışmada bu durum karbamazepin’in 5
hidroksitriptaminerjik
aktivitesine
bağlanmıştır.
5-hidroksitriptaminin
hipotalamustan TRH salınımını inhibe ederek TSH düzeyi artışını engellediği
belirtilmiştir (127). Karbamazepin alan hastalarda TRH’a TSH yanıtının normal
olduğunu ve bu nedenle Karbamazepin’in pituiter etkileşiminin olmadığını belirten
çalışmalar mevcuttur (98,128). Karbamazepin ve Fenitoin kullanan hastalarda tiroid
hormonlarında düşme saptanmasına rağmen; TSH seviyesinin artmaması serum T3
düzeylerinin doku düzeyinde metabolik aktivitesinin sürmesi için yeterli olmasına
bağlanmaktadır (98).
Çocuklarda yapılan bir çalışmada Karbamazepin kullananlarda ortalama T3
seviyesinde düşme, TSH seviyesinde ise artma saptanmıştır (129).
Bu çalışmada ise Karbamazepin kullanan hastalarda ortalama TSH değeri ile
kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunmadı. Karbamazepin kullanan hastalarda
ortalama FT4 ve TT4 düzeyleri kontrol grubuna göre düşük olmasına rağmen
hastaların kliniği ötiroid kalmış ve ortalama TSH düzeyleri yükselmemiştir.
Ortalama TSH düzeyinin yükselmemesi Karbamazepin’in hipotalamik TRH
44
sekresyonuna inhibitör etkisine veya serum TT3 düzeyinin metabolik aktivitenin
devamı için yeterli olmasına bağlanabilir. Tiroksinle tedavi edilen hipotiroidili
hastalarda karbamazepin veya fenitoinle tedaviye başlandığı zaman hormon dozunun
arttırılması gerektiğini bildiren çalışmalar mevcuttur (130,131).
Bugüne kadar yapılan çalışmalarda; Valproik asitin serum tiroid hormon
düzeylerine etkisi tam açıklanamamıştır (122,132). Tiroid hormonları üzerine etkisi
değişkendir, hormonların düzeyini düşürebilir (11,129), değiştirmeyebilir (94,132)
veya arttırabilir (113,122). Verotti ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada Valproik
asit’in tiroid hormon serum düzeylerine etkisi olmadığı, Ericsson ve arkadaşlarının
yaptığı çalışmada ise Valproik asit’in serum T3 konsantrasyonunu arttırdığı
gösterilmiştir (120,122).
Valproik asit’in tiroid fonksiyonları üzerine etkisinin, ilacın karaciğerde
mikrozomal enzimleri indükleme etkisinden çok enzimatik inhibitör etkisinden
dolayı olabileceği, Valproik asit’e bağlı tiroid hormonlarının arttığı rapor edilmiştir
(133).
Valproik asit’in yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanarak T4’ün
bağlandığı yerden ayrılmasına neden olduğu bildirilmiştir (91). 14 kişilik Valproik
asit monoterapisi alan hastalar arasında yapılan çalışmada FT4, FT3, TT3 düzeyi
ortalamalarının normal sınırlar içinde olduğu, kontrol grubu ile arasında anlamlı fark
olmadığı saptanmıştır (118). Çocuklarda yapılan bir çalışmada FT4 düzeyleri
Karbamazepin ve Valproik asit + Karbamazepin tedavisi alan gruplarda Valproik asit
grubu ve kontrol grubuna oranla anlamlı olarak düşük bulunmuştur (106).
Bizim çalışmamızda ise TT4 düzeyi ortalaması normal sınırlar içinde olmasına
rağmen, kontrol grubuna göre anlamlı düşük saptandı. İlaç kullanım süresi, ilaç
kullanım dozu, ortalama GGT değeri, ile ortalama TT4 değeri
arasında ilişki
bulunmadı. Valproik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanıp T4’ün
bağlandığı yerden ayrılmasına neden olur. Bu nedenle ortalama TT4 düzeyi
düşüklüğüne sebep olabilir. Ortalama FT4, FT3, TT3 değerleri normal sınırlarda
olup, kontrol grubuna göre anlamlı fark saptanmadı. Bu sonuç Bentsen ve arkadaşları
tarafından yapılan prospektif çalışmanın sonuçları ile uyumlu bulundu (11).
Isojorvi ve arkadaşlarının bir çalışmasında Valproik asit monoterapisindeki
erkek hastalarda TSH düzeylerinde yükseklik rapor edilmiş fakat bu yükseklik
istatistiksel olarak anlamlı saptanmamıştır (113). Fakat diğer çalışmalarda TSH
45
düzeyleri çoğunlukla normal bulunmuştur (11,15,122,132). TSH seviyesinin arttığını
gösteren çalışmalar da vardır (98,113,128,134,135). TSH seviyesindeki artma serum
T3 ve FT4 değerlerinde artmaya neden olabileceği belirtilmiştir (98). Başka bir
çalışmada ise Valproik asit’in GABA minerjik özelliğinden dolayı TSH düzeylerini
arttırabileceği
belirtilmiştir
(136);
çünkü
GABA
somotostatin
salınımının
inhibitörüdür ve somatostatin TSH sekresyonunu inhibe eder.
Valproik asit kullanan hastalarda ortalama TSH düzeyi normal sınırlardaydı,
fakat kontrol grubu ve fenitoin, karbamazepin, topiramat, okskarbazepin kullanan
gruplara göre anlamlı yüksek saptandı. Ortalama TSH düzeyinin yükselmesi valproik
asit’in Gaba minerjik etkisine bağlanabilir. Daha önce yapılan bazı çalışmalarda da
Valproik
asit
monoterapisinin
TSH
düzeyini
arttırdığı
bildirilmiştir
(98,113,128,134,135). İlaç kullanım süresi, ilaç kullanım dozu, ortalama GGT değeri
ile ortalama TSH düzeyi arasında bir ilişki bulunmadı.
Okskarbazepin’in tiroid fonksiyonları üzerine etkisini gösteren sınırlı sayıda
çalışma bulunmaktadır (128,137-139). Günlük >800 mgr ve ≤ 800 mgr
Okskarbazepin kullanan epileptik hastalarda yapılan bir çalışmada her iki grupta da
T4 ve FT4 düzeyleri düşük; T3 ve TSH normal saptanmıştır. Düşük ve yüksek dozda
ilaç kullanımınında T4 ve FT4 düzeyi düşüklüğü açısından anlamlı fark
saptanmamıştır. Okskarbazepin’in >800 mgr dozlarında mikrozomal enzim
indüksiyonuna
neden
olduğu
belirtilmektedir.
Bu
çalışmanın
sonucunda
Okskarbazepin’in tiroid fonksiyonları üzerine etkisinin hepatik enzim indüksiyonu
dışındaki mekanizmalarla ilişkili olduğu düşünülmüştür. Neden olarak immünolojik
mekanizma aktivasyonu araştırılmış fakat hastaların serum anti-TPO, anti-TG
düzeyleri normal saptanmıştır. TT4 ve FT4 düzeyleri düşük olan hastalarda serum
anti-TPO ve anti-TG düzeyleri yükselmemiştir bu nedenle immünolojik mekanizma
aktivasyonu neden olarak düşünülmemiştir (128).
Çocuklarda yapılan bir çalışmada Okskarbazepin ve Valproat’ın kısa dönem
kullanımında tiroid fonksiyonları üzerine etkisi araştırılmıştır. Bu çalışmada 55 yeni
tanılı normal tiroid fonksiyonlu epileptik çocuk çalışmaya alınmıştır. Başlangıç; 3 ve
6. ayda tiroid fonksiyon testleri ve tiroid otoantikorları çalışılmıştır. Okskarbazepin
kullananlarda 3 ve 6. ayda FT3, T3, FT4, T4 düzeylerinde başlangıca göre anlamlı
düşüklük saptanırken, TSH normal saptanmıştır. VPA kullananlarda 3 ve 6. ayda
tiroid hormonlarında değişiklik saptanmazken, TSH düzeyi anlamlı yüksek
saptanmıştır (137). Erişkinlerde yapılan Okskarbazepin’in kısa dönem tiroid
46
fonksiyonları üzerine etkisini araştıran çalışmada ilacın tiroid fonksiyonları üzerinde
etkisi saptanmamıştır (139). Çocuklarda uzun dönem Okskarbazepin kullanımının
tiroid fonksiyonları üzerine etkisini araştıran bir çalışmada tiroid hormon
seviyelerinde düşüklük saptanmıştır (134).
Bu çalışmada Okskarbazepin kullanan hastalarda ortalama FT4 ve TT4 düzeyi
normal sınırlarda olmasına rağmen, kontrol grubuna göre anlamlı düşük saptandı.
Ortalama TSH düzeyi normal sınırlarda olup, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında
anlamlı fark saptanmadı. İlaç kullanım dozu, ilaç kullanım süresi, ortalama GGT ile
ortalama FT4 ve TT4 düzeyleri arasında bir ilişki saptanmadı. Yalnızca
Okskarbazepin kullanan hastalarda günlük ilaç kullanım dozu ile GGT arasında orta
güçte, aynı yönde ve anlamlı ilişki bulundu. Bu da yüksek dozda Okskarbazepin
kullanımının mikrozomal enzim indüksiyonuna neden olabileceğini düşündürdü.
Hem Karbamazepin kullanan hastalarımızda hem de Okskarbazepin kullanan
hastalarımızda TT4 ve FT4 düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı düşük saptanmıştır.
Her iki grupta da ilaç kullanım dozu, ilaç kullanım süresi, GGT ile tiroid
fonksiyonları arasında ilişki saptanmamıştır. Bu sonuç Okskarbazepin’nin tiroid
fonksiyonları üzerine olan etkisinin sadece mikrozomal enzim indüksiyonuna bağlı
olmadığını belirten çalışmaları desteklemektedir (128). Bu çalışmada TT4 ve FT4
değerleri
düşük
olan
hastalarda
serum
anti-TPO
ve
anti-TG
düzeyleri
yükselmemiştir. Bu da otoimmün mekanizma aktivasyonunun saptanmadığını
belirten çalışmaları desteklemektedir (128).
Okskarbazepin dışındaki diğer yeni kuşak antiepileptik ilaçların tiroid
fonksiyonları üzerine etkisini araştıran geniş çalışmalar yoktur. Goodwin ve Jamison
yaptıkları çalışmada bipolar hastalık nedeniyle takip ettikleri 638 vakaya 18 ay
boyunca monoterapi şeklinde 100-400 mg/gün lamotrijin, lityum veya plasebo
uygulamışlar. Plasebo verilen grubun < %1’inde, lityum verilen grubun %8’inde
TSH düzeyi yüksek saptanmış; lamotrijin kullanan hastaların hiçbirinde TSH
düzeyinde yükseklik saptanmamıştır (140). Lamotrijin tiroid hormon homeostazını
etkilmez veya sadece minimal etkiler. Lamotrijin bazı UGT enzimlerini indükler;
fakat bu enzimlerin T4 ve T3 glukronidasyonunu etkilemedikleri düşünülmektedir
(141).
Çalışmamızda LTG kullanan hastalarda tiroid fonksiyon testleri normal
sınırlarda olup kontrol grubuna göre anlamlı fark saptanmadı.
47
Japonya’da sağlıklı erişkin erkek gönüllülerle yapılan çalışmada 250-5000
mg/gün dozunda levetirasetam verilerek plasebo grubuyla karşılaştırılmıştır. TT4 ve
TT3 düzeyleri plasebo grubundan farklı bulunmamıştır. Bir başka çalışmada 7 gün
boyunca bir grup gönüllü erişkin erkeğe günde 2 kez 1000 mg/gün levetirasetam,
diğer gruba ise günde 2 kez 1500 mg/gün levetirasetam verilmiş, TT4 ve TT3
düzeyleri plasebo grubu ile karşılaştırılmış ve gruplar arasında anlamlı fark
saptanmamıştır (141,142).
Çalışmamızda ortalama TT4,FT4,TT3,FT3 değerleri normal sınırlarda
saptanmış olup, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı fark saptanmadı.
Levetirasetam kullanan grupta ortalama TSH düzeyi normal sınırlarda olmasına
rağmen, kontrol grubu ve fenitoin, topiramat, okskarbazepin kullanan gruplara göre
anlamlı yüksek saptandı. İlaç kullanım süresi, günlük ilaç dozu, ortalama GGT
düzeyi ile ortalama TSH düzeyi arasında ilişki saptanmadı.
Daha önce yapılan çalışmalarda da Levetriasetam’ın tiroid fonksiyonlarını
etkilemediği belirlenmiştir.
Ben-Menachem ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada epilepsi hastalarına
kullanmakta oldukları antiepileptik ilaca ek olarak 50-400 mg/gün dozunda topiramat
eklenmiştir. Başlangıç, 3. ay ve 1. yıl tiroid hormon değerleri ölçülmüştür. I. yılda
TT4 ve rT3 değerleri istatistiksel olarak anlamlı düşük saptanmıştır; fakat değerler
normal sınırlar içinde ve tüm hastalar klinik olarak ötiroid bulunmuştur (143).
Topiramatla ilgili diğer çalışmalarda da tiroid hormon değerlerinde anlamlı
değişiklikler saptanmamıştır.
Bizim çalışmamızda ortalama TT4,FT4, TT3, FT3, TSH düzeyleri normal
sınırlarda saptanmış olup, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında anlamlı fark
saptanmadı. Anti- TPO düzeyi kontrol grubu ve fenitoin, levetirasetam, valproik asit
kullanan gruplara göre anlamlı yüksek bulundu. Bu sonuç topiramat tedavisinin
otoimmün mekanizma aktivasyonuna neden olabileceğini düşündürmektedir, bu
konuda geniş vakalı çalışmalara ihtiyaç vardır.
Parsiyel nöbetleri o lan epilepsi hastalarında, bir grup hastaya 10-20 mg/gün
tiagabin, bir grup hastaya da 400-800 mg/gün karbamazepin verilmiştir. Başlangıçta
ve 2 hafta-12 hafta aralığında tiroid hormon değerleri ölçülmüştür. Karbamazepin
kullanan grupta TSH ve FT4 düzeylerinde anlamlı değişiklikler saptanırken, tiagabin
kullanan grupta anlamlı değişiklikler saptanmamıştır (144).
48
Yapılan bir araştırmada gabapentin kullanan 17 yaşındaki kadın hastada tiroid
fonksiyonları incelenmiştir. TSH düzeyi yüksek saptanmıştır (145). Bu çalışma
dışında literatürde gabapentin’in tiroid fonksiyonları üzerine etkisini gösteren
çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle gabapentinle ilgili ileri araştırmalara ihtiyaç
vardır.
Felbamat, pregabalin, zonisamid’in tiroid hormonları üzerine etkisini gösteren
çalışma bulunmamaktadır.
Antiepileptik ilaçların tiroid otoantikorları üzerine etkisini araştıran çalışmalar
mevcuttur (117,128,134,137). Isojorvi ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada
karbamazepin, okskarbazepin ve valproat monoterapisi alan erkek hastalarda;
Karbamazepin ve Okskarbazepin alan gruplarda T4 ve FT4 düşük saptanmasına
rağmen hastalar klinik olarak ötiroid bulunmuş ve anti-TPO ve anti-TG düzeyleri
kontrol grubu ile benzer saptanmıştır. Bu nedenle karbamazepin ve okskarbazepin
kullananlarda serum tiroid hormon değişikliği daha önce tartışılan aktive otoimmün
mekanizmaya bağlanmamıştır. Valproik asit kullanan erkek hastalarda ise hem tiroid
hormonları hem de tiroid otoantikorları normal saptanmıştır (128). Çocuklarda
yapılan bir çalışmada Okskarbazepin ve Valproik asit’ın tiroid fonksiyonları üzerine
kısa dönem etkileri araştırılmış ve her iki ilacında serum anti-TPO seviyesini
etkilemediğini saptamışlardır (137).
Çalışmamızda epilepsi hasta grubu ve kontrol grubunda ortalama anti-TPO ve
anti-TG düzeyi normal sınırlarda saptandı. Monoterapi alt grupları incelendiğinde
tüm gruplarda anti-TPO ve anti-TG düzeyleri normal sınırlarda bulundu. Tiroid
hormon düzeyleri düşük olan hastalarda serum anti-TPO ve anti-TG düzeyleri
yükselmemişti; bu nedenle immünolojik mekanizma aktivasyonu neden olarak
düşünülmemiştir. Topiramat kullanan hastalarda ortalama anti- TPO düzeyi kontrol
grubu ve fenitoin, valproik asit, levetirasetam kullanan gruplara göre anlamlı yüksek
saptandı. Bu sonuç daha önce belirtildiği gibi topiramat tedavisinin otoimmün
mekanizmayı etkileyebileceğini düşündürebilir. Ancak bu çalışmada topiramat
kullanan hasta sayısı düşük olduğu için kesin bir karara varmak güçtür. Ortalama
anti-TG düzeyleri açısından grupların kendi arasında ve kontrol grubuna göre
anlamlı fark saptanmadı.
Yapılan çalışmalarda tiroid hormonları ile serum GGT düzeyi karşılaştırılmış
ve anlamlı ilişki bulunamamıştır (128,134). GGT karaciğer mikrozomal enzim
indüksiyon belirteci olarak kullanılmaktadır. Karbamazepin kullananlarda serum
49
GGT düzeyi, Okskarbazepin kullananlarla karşılaştırıldığında anlamlı yüksek
saptanmıştır. Yüksek doz
(>800 mgr) Okskarbazepin alanlarda düşük doz
Okskarbazepin alanlara göre serum GGT düzeyi yüksek saptanmış fakat tiroid
hormon konsantrasyonları ve GGT düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır
(128).
Çalışmamızda ortalama GGT düzeyi Fenitoin ve Karbamazepin kullanan
hastalarda diğer tüm gruplara ve kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptandı.
Ayrıca Fenitoin kullananlarda ortalama GGT düzeyi Karbamazepin kullanan
hastalara göre anlamlı yüksek bulundu. Okskarbazepin kullanan grupta ilaç kullanım
dozu ile GGT arasında anlamlı bir ilişki saptandı. Doz arttıkça okskarbazepin’in
mikrozomal enzim indüksiyonuna neden olabileceği düşünüldü. Tiroid fonksiyon
testleri ile GGT arasında ilişki saptanmadığı için Okskarbazepin’in tiroid
fonksiyonları üzerine etkisinin sadece hepatik enzim indüksiyonu yoluyla olmadığı
düşünülmüştür. Tüm gruplarda tiroid hormon konsantrasyonları ve ortalama GGT
düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır.
50
SONUÇLAR
Çalışmaya
S.B.
Göztepe
Eğitim
ve
Araştırma
Hastanesi
Epilepsi
polikliniğinden takip edilmekte olup, monoterapi ile tedavi edilen 105 epilepsi
hastası alındı. Kontrol grubuna ise herhangi bir hastalığı olmayan 54 sağlıklı kişi
alındı.
Epilepsi grubu ve kontrol grubunda ortalama TT4, FT4, TT3, FT3, TSH, anti
TPO, anti-TG, GGT düzeyleri normal sınırlarda saptandı. İlaç kullanan grubun
ortalama FT4, TT4 düzeyi kontrol grubuna göre düşük saptanırken, ortalama TSH ve
GGT düzeyi ise kontrol grubundan yüksek saptanmıştır. Klinik olarak tüm olgular
ötiroidikti.
Monoterapi alt gruplarına bakıldığında Fenitoin kullanımının ortalama TT4
düzeyini, Karbamazepin ve Okskarbazepin’nin ise ortalama FT4 ve TT4 düzeylerini
düşürdüğü saptandı. Valproik asit kullanımının TT4 düzeyini düşürerek, TSH
düzeyini arttırdığı saptandı. Lamotrijin’in tiroid fonksiyon testleri üzerine etkisinin
olmadığı bulundu. Levetirasetam’ın ortalama TSH düzeyini arttırdığı saptandı.
Topiramat’ın anti-TPO düzeyini arttırdığı görüldü.
Fenitoin ve Karbamazepin kullanan gruplarda ortalama GGT düzeyi yüksek
saptandı. Fenitoin kullanan hastalarda ortalama GGT düzeyi Karbamazepin kullanan
hastalardan yüksek bulundu. Okskarbazepin kullanan hastalarda doz yükseldikçe
GGT düzeyinin yükseldiği gözlendi. Tüm bu gruplarda ortalama GGT düzeyleri, ilaç
kullanım süresi, ilaç kullanım dozu ile tiroid fonksiyon testleri arasında ilişkisi
saptanmamıştır. Bu nedenle mikrozomal enzim indüksiyonunun tek neden olmadığı
düşünülmüştür. Otoimmün mekanizmanın aktivasyonu araştırılmış, fakat bu hipotezi
destekleyecek bulgulara ulaşılamamıştır.
Antiepileptik ilaçların tiroid fonksiyonlarını etkileme nedenleri karmaşıktır;
fakat antiepileptik ilaçların tiroid fonksiyonlarını çeşitli düzeyde etkiledikleri
bilinmektedir. Bu nedenle bu hastalarda düzenli olarak tiroid fonksiyonlarının
değerlendirilmesi gerekmektedir. Ayrıca tiroid patolojisi bilinen hastalarda
antiepileptik tedavinin başlanması gerektiğidurumlarda bu ilaçların tiroid hormon
değerlerini etkileyebileceği göz önüne alınmalıdır.
51
KAYNAKLAR
1.
Bredley DG, Denoff RB, Fenickol GM et al. Neurology In Clinical Practice, 2nd
Edition 1996; 11: 1625-52.
2.
Engel J Jr, Pedley TA. Epilepsy. A comprehensive textbook. Lippincott-Raven,
1998; 2417-26.
3.
Betül Baykan, Candan Gürses, Epilepsi. Nöroloji İÜ İstanbul Tıp Fakültesi.
Temel Klinik Bilimler Ders Kitapları. Ed: A. Emre Öğe Nobel Tıp Kitapevleri
İstanbul, 2004 sayfa 279-309.
4.
Edwards JC. Seizure types, epilepsy syndromes, etiology and diagnosis. CNS
Spectr. 2001; 6(9): 750-55.
5.
Bell GS, Sander JW. The epidemiology of epilepsy . The size of the problem.
Seizure 2002; 306-14; 315-16.
6.
Commission an classification and terminalogy of ILAE proposal for revised
clinical and EEG classify of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22: 489-501.
7.
Gannett WR. Antiepileptic drug treatment: outcomes and adherence. Pharmaco
Therapy 2000; 20 (8Pt2): 191-99.
8.
Bazil CW. New antiepileptic drugs. The Neurologist 2002; 8:71-81.
9.
Schacter SC. Antiepileptic drug therapy. General treatment principles and
application for special patient populations. Epilepsia 1999;40 (Suppl.9):20-25.
10. Bazil CW, Morrell MJ, Pedley TA. Merritt’s Neurology 2008: 990-1014.
11. Bentsen KD, Gram L, Veje A. Serum thyroid hormones and blood folic asid
during monotherapy with carbamazepine or valproate. A controlled study. Acta
Neurol Scand 1983; 67: 235-41.
12. Belgan E, Apak S. Antikonvülsif tedavide yan etkiler. Pediatrik Epileptoloji
İstanbul 1986, Bölüm 7: 499-523.
13. Lanson PR, Atkinsa AI, Wellnon VN, et al. The effect of diphenylhydantoin on
throxine metabolism in man. Clinic Invest 1970; 49: 1266-79.
52
14. Dana- Heari J, Oxley J, Richens A. Pituitary Responsiveness to gonadotrophin
releasing and thyrotropin-releasing hormones in epileptic patients receiving
carbamazepine or phenytoin. Clin. Endocrinol. 1984;20: 163-68.
15. Fiscsel H, Knopfle Q. Effect of anticonvulsant drugs on thyroid hormones in
epileptic children. Epilepsia 1978;19: 323-35.
16. Stoffel-Wagner B, Bauer J, Flugel D, et al. Serum sex hormones are altered in
patients with chronic temporal lobe epilepsy receiving anticonvulsant
medication. Epilepsia 1998; 39: 1164-73.
17. Cockerell OC, Sander JW, Shorvon SD et al. Prognosis of epilepsy: a review
and further analysis of the first nine years of the British National General
Practice Study of Epilepsy, a prospective population-based study. Epilepsia.
1997 Jan;38(1): 31–46.
18. Stol M. Epilepsy in Bablanie. Granigan for ST4X Publications 1993:155.
19. Eadie MJ and Bladin PF. A disease Once Sacred. England John Libbay &
Company Ltd; 2001:248.
20. Lai CW, Lai YHC. History of epilepsy in Chinese traditional medicine,
Epilepsia 1991;32 (3):299-302.
21. Kranz W. Antik felsefe. Çeviren: S.Y. Baydur, Kitap İÜ Edebiyat Fakültesi
Yayınları sayı 317 kısım 2. İstanbul; Pulhan matbaası, 1948:62-64.
22. Jakson JH. Selected Writings Arts & Boeve Nijmegen: Vol 1; 1996:94.
23. Swinyard EA, Purpura DP, Panry JK, et al. Experimental Models of epilepsy,
New York: Roven Pres, 1972: 433-58.
24. Mc Lin WM, de Boer HM. Public perceptions about epilepsy. Epilepsia, 1995;
36: 557-59.
25. Brazil Carl W. Living well with epilepsy and other seizure disorders. Haper
Resource, 2004; 260.
26. Hauser WA. The prevalance and incidence of convulsive disorders in children,
Epilepsia 1994; 35 (Suppl2): 51-56.
27. ILAE Commission Report. The epidemiology of the epilepsies. Future
directions. Epilepsia 1997; 38(5): 614-618.
28. Osuntokun BO, Schoenberg BS, Nottidge VA. Research protocol for measuring
the prevalance of neurological disorders in developing countries. Result of a
pilot study in Nigeria. Neuroepidemiology 1982; 1: 143-53.
53
29. Gracia F, Lao SL, Castillo L, et al. Epidemiology of epilepsy in Guaymi İndians
from Boca Del Toro Province, Republic of Panama. Epilepsia 1990; 31: 718-23.
30. Placencia M, Shorvon SD, Paredes V, et al. Epileptic seizures in an Andean
region of Ecuador: Incidence and prevalence and regional variation. Brain 1992;
115: 771-82.
31. De Bittencourt PR, Adamolekum B, Bharucha N et al. Epilepsy in the tropics: I.
Epidemiology, socioeconomic risk factors, and etiology. Epilepsia 1996; 37:
1121-27.
32. Topalkara K, Akyüz A, Sümer H, ve ark. Sivas il merkezinde tabakalı örneklem
yöntemi ile gerçekleştirilen epilepsi prevalans çalışması. Epilepsi, 1999; 5(1):
24-29.
33. Önal AE, Tümerdem Y, Öztürk MK, et al. Epilepsy prevalence in a rural area in
İstanbul. Seizure, 2002; 11: 397-401.
34. Aydın A, Ergör A, Ergör G, et al. The prevalance of epilepsy amongst school
children in İzmir, Turkey. Seizure, 2002:11: 392-96.
35. Serdaroğlu A, Özkan S, Aydın K, et al. Prevalence of epilepsy in Turkish
children between the ages of 0 and 16 years. J Child Neurol, 2004; 19: 271-74.
36. Sahin A, Bolayır E, Sümer H, et al. Epidemiologic evaluation of epileptic and
nonepileptic seizures in Sivas region of middle Anatolia. Neurol Psych Brain
Res, 2004; 11: 97-102.
37. Çalışır N, Bora İ, İrgil E et al. Prevalance of epilepsy in Bursa city center, an
urban area of Turkey. Epilepsia, 2006; 47(10): 1691-99.
38. Dogui M, Jallon P, Tamallah JB, et al. Episousse: Incidence of newly presenting
seizures in children in the region of Sousse, Tunisia. Epilepsia, 2003; 44:144144.
39. Hausner WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked
seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984. Epilepsia 1993; 34: 453-68.
40. Olafsson E, Hauser WA, Ludvigsson P, et al. Incidence and prevalence of
epilepsy in rural Iceland. Epilepsia 1996; 37: 951-55.
41. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Prevalence of epilepsy in Rochester,
Minnesota: 1940-1980. Epilepsia, 1991; 32: 429-45.
42. De la Court A, Brteler MMB, Meinardi H, et al. Prevalence of epilepsy in the
elderly: The Rotterdam Study. Epilepsia. 1996; 37: 141-47.
54
43. Luengo A, Parra J, Colas J, et al. Prevalence of epilepsy in nort-heast Madrid. J
Neurol, 2001; 248: 762-67.
44. Rocca WA, Savettieri G, Anderson DW, et al. Door-to door prevalence survey
of epilepsy in three Sicilian municipalities. Neuroepidemiology, 2001; 20: 23741.
45. Hausner WA, Hesdorffer DC. Mortality. Hausner WA, Hesdorffer DC, ed.
Epilepsy: frequency, causes and consequences. Maryland: Epilepsy Foundation
of America 1990; 297-326.
46. Lhatoo SD, Sander JW. Cause-spesific mortality in epilepsy. Epilepsia 2005; 46
(S11): 36-39.
47. Bharucha NE, Bharuca EP, Bharuca AE, et al. Prevalence of epilepsy in the
Parsi community of Bombay. Epilepsia, 1988; 29: 111-15.
48. Christensen J, Kjeldsen MJ, Andersen H, et al. Gender differences in epilepsy.
Epilepsia, 2005;46:956-960.
49. Forsgen L. Prospective incidence study and clinical characterization of seizures
in newly referred adults. Epilepsia, 1990; 31: 292-301.
50. Annegers JF, Hauser WA, Elveback LR. Remission of seizures and relapse in
patients with epilepsy. Epilepsia 1979; 20: 729-37.
51. Berkovic SF. Treatment with antiepileptic drugs. Australian Family Physician,
2005; 34 (12): 1017-20.
52. Gareri P, Gravina T, Ferreri G, et al. Treatment of epilepsy in the elderly.
Progress in Neurobiology 1999; 58: 389-407.
53. Reynolds EH, Shorvon SD. Monotherapy or polytherapy for epilepsy? Epilepsia
1981; 81: 1-10.
54. Holland KD. Efficancy, pharmacology, and adverse effects of antiepileptic
drugs. Neurologic Clinics 2001 May; 19(2): 313-45.
55. Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, et al. Antiepileptic drugs. 5. ed. Lippincott
Williams Wilkins 2002: 459-84.
56. Shorvon S, Perruca E, Fish D, et al. The treatment of Epilepsy 2. ed. Blackwell
2004; 528-58.
57. Mattson RH. Medical management of epilepsy in adults. Neurology 1998; 51
(Suppl 4):1 5-20.
55
58. Perruca E. The management of refractory idiopathic epilepsies. Epilepsia 2001;
42(3) : 31-35
59. Handman JG, Limbard LE, Mc Grov Hill. Goodman and Gilman’s: The
pharmacological basis of therapeutics USA, 2001: 521-47.
60. Goren MZ, Onat FY. Ethosuximide from bench to bedside. CNS Drug Rev
2007 13(2): 224-39.
61. Glauser T, Ben- Menachem E, Bourgeors B, et al; ILAE treatment guideliness;
evidance-based analysis of antiepileptic seizures and syndromes. Epilepsia,
2006; 47 (7): 1094-1120.
62. Wyllie E. The treatment of epilepsy . Principles and Practice, 4.ed. Lippincott
William’s & Wilkins 2006; 1059-67.
63. Löscher W. Basic pharmacology of valproate. A review after 35 years of
clinical use for the treatment of epilepsy. CNS Drugs 2002;16(10): 669-94.
64. Scheyer RD, Mattson RH. Valproic acid, interactions with other drugs.
Antiepileptic Drugs 4. ed. New York: Raven Press 1995: 621-31.
65. Löfgren E, Mikkonen K, Tolonen U, et al. Reproductive endocrine function in
women with epilepsy: the role of epilepsy type and medication. Epilepsy Behav.
2007 Feb;10(1):77-83.
66. Isojorvi JI, Laatikainen TJ, Pakarinen AJ, et al. Polycystic ovaries and
hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy. N Engl J Med. 1993
Nov 4; 329 (19):1383-88.
67. Murialdo G, Galimberti CA, Gianelli MV, et al. Effects of valproate,
phenobarbital, and carbamazepine on sex steroid setup in women with epilepsy.
Clin Neuropharmacol. 1998 Jan-Feb; 21(1): 52-58.
68. Pellock JM. Treatment of epilepsy in the new millenium Pharmacotherapy 2000;
20(8 Pt 2): 129-38.
69. Onat F, Ozkara C. Adverse effects of new antiepileptic drugs. Drugs Today
2004; 40 (4): 325-42.
70. Bergin AM, Connolly M. New antiepileptic drug therapies. Neurol Clin N Am
2002; 20: 1163-82.
71. Duncan JS. The promise of new antiepileptic drugs. Br J. Clin. Pharmacol, 2002
; 53: 123-31.
72. Bazil CW. New antiepileptic drugs. The Neurologist 2002; 8: 71-81.
56
73. Wallace SJ. Newer antiepileptic drugs advantages and disadvantages. Brain &
Development 2001; 23: 277-83.
74. Rutecki PA, Gidal BE. Antiepileptic drug treatment in the developmentally
disabled; treatment considerations with the newer antiepileptic drugs. Epilepsy
& Behavior, Vol 3, Issue 6, Suppl 1, December 2002; 24-31.
75. Garnett WR. Antiepileptic drug treatment: outcomes and adherence.
Pharmacotherapy 2000; 20(8 Pt 2): 191-99.
76. Brodie MJ. Do we need any more new antiepileptic drugs. Epilepsy Research
2001; 45: 3-6.
77. Schachter SC. Tiagabine. Epilepsia, 1999; 40(5): 17-22.
78. Stefan H. Feuerstein TJ. Novel anticonvulsant drugs. Pharmacology and
Therapeutics, 2007; 113: 156-183
79. Franklyn JA, Davies PH. The effects of drugs on tests of thyroid function. Eur J
Clin Pharmacol (1991) 40: 439-51.
80. Hennemann G, Visser TJ (1997) Thyroid hormon synthesis, plasma membrane
transport and metabolism. In: Handbook of Experimental Pharmacology.
Pharmacotherapeutics of the thyroid gland, vol 128. Springer, Berlin Heidelberg
New York pp 75-117.
81. Bartolene L. Recent achievements in studies on thyroid hormone binding
proteins. Endocr Rev 1990; 11: 47-64.
82. Bartolene L, Robbins J. Variations in thyroid hormone transport proteins and
their clinical implications. Thyroid 1992; 2: 237-45.
83. Lars Lönn , Kaj Stenlöf , Malin Ottoson, et al. Body Weight and Body
Composition Changes after Treatment of Hypothyroidism. The Journal of
Endocrinology and Metabolism 1998; 83: 4269-73.
84. Arem R. , Patsch W. Lipoprotein and Apolipoprotein Levels in Subclinical
Hypothyroidism. Arch Intern Med 1990; 150: 2097-2100.
85. Mardi Gomberg-Maitland , William H. Frishman , Thyroid Hormone and
Cardiovascular Disease , Am J 1998; 135(2): 187-196.
86. Klein I. Thyroid Hormone and The Cardiovascular System. Am J Med 1990;
88: 631-37.
87. İliçin G, Biberoğlu K, Süleymanlar İ ve ark. İç Hastalıkları Cilt 2, 2. Baskı
Sayfa: 2171-72.
57
88. Burtis CA, Ashwood ER. Klinik Kimyada Temel İlkeler. Tietz 5. baskıdan
çeviri. Whıtley RJ, Phd. Çeviren: Prof. Dr. Taner ONAT. Tiroid Fonksiyonu
sayfa: 839-56.
89. Martin I. Surks, M.D, Rubassievent. Drugs and thyroid function. The New
England Journal of Medicine. Dec. 1995; 21: 1688-94.
90. Timinas PS, Hıll AF. Antiepilatic drugs, hormone and epilepsy. Antiepilectic
drugs
mechanisms of Action 1980; 655-66.
91. Mattson BH, Cronor
JA. Epilepsy, sex hormones and antiepileptic drugs.
Epilepsia 1985; 26: 40-51.
92. Sundonom MBM, Hill A, Lawry N. Thyroxine-induced petit mal status
epilepticus Neurology 1985; 35: 1792- 93.
93. Gaskill CL, Burton SA, Gelens HC, et al. Effects of phenobarbital treatment on
serum thyroxine and thyroid-stimulating hormone concentrations in epileptic
dogs. J Vet Pharmacol Ther 2000 Aug; 23(4): 243-49.
94. Larkin JG, Macphee GJA, Beastel GH. Thyroid hormone concentrations in
epileptic patients. Euro J. Clinic Pharmacology 1989; 36: 213-16.
95. Yüksel A, Kartal A, Cenani A, et al. Serum thyroid hormones and pituitary
response to thyrotropin releasing hormone in epileptic children receiving
antiepileptic medication. Acta Pediatr Jpn 1993; 35:108-12.
96. Yüksel A, Yalçın E, Cenani A. Influence of long term carbamazepine treatment
on thyroid function. Acta Paediatr Jpn 1993 Jun; 35(3): 229-32.
97. Oppenheimer JH, Fisher LV, Nelson KM, et al. Depression of the serum
protein-bound iodine level by diphenylhydantoin. J Clin Endocrinol Metab
1961; 21: 252-62.
98. Isojorvi JIT, Pakarinen A.J, Myllyla V.V. Thyroid Function With Antiepileptic
Drugs. Epilepsia 1992; 33(1): 142-48.
99. Kırımi E, Karasalihoğlu S, Boz A. Thyroid functions in children under long
term administration of antiepileptic drugs. Eastern Journal of Medicine 1999; 4:
23-26.
100. Rootwelt K, Ganes T, Johannessen S.I. Effect of carbamazepin, phenytoin and
phenobarbital on serum levels of thyroid hormones and thyrotropin in humans.
Scand J Clin Lab Invest 1978; 38; 731-36.
58
101. Standjord RE, Anderud S, Mykıns OL, et al. Influence of carbamazepine and
serum thyroxine and thiodothyronine in patients with epilepsy. Acta Neurol
Scand 1981; 63: 111-21.
102. Fenwik PB, Toons BK, Wheelar MJ, et al. Sexual behaviour in a centre for
epilepsy. Acta Neurol Scand 1985; 71: 428-35.
103. Cronor JA, Jaes EE. Reproductive function in epilepsy. Epilepsia 1990; 21:
124-29.
104. Marrell MJ. Hormones and epilepsy through the life time. Epilepsia 1992; 33:
49-61.
105. Beastal GH, Cowen RA, Gray JM, et al. Hormone binding globulins and
anticonvulsant therapy. Scott Med 1985; 30: 101-105.
106. Bülent Üvay, Süleyman Kalman, Muhittin Serdar, ve ark. Antiepileptik tedavi
alan çocuklarda serum hormon düzeyleri. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi
2002; 46: 182-86.
107. Isojorvi J.I.T, Pakarinen A.J, Myllyla V.V. Thyroid function in epileptic
patients treated with carbamazepine. Arch Neurol. 1989; 46: 1175-78.
108. Keranen T, Sivcnius J. Side effects of carbamazepine, valproate and
clonazepam during long term treatment of epilepsy. Acta Neurol Scand (suppl)
1983; 97:69-74.
109. Alp H, Molvalılar S. Tiroid hastalıkları. Alp II, Molvalılar S. Endokrin
Hastalıkları Bölüm 5, İstanbul, 1987; 55-59.
110. Porter RI, Pitlick PI I. Antiepileptic drugs: Katzung BG Basic and clinical
pharmacology. California, I.ange Medical Publishing, third edition, ch 22, 1987;
pp 262-76.
111. Surks MI, Sievert R. Drugs and thyroid function. N Engl J Med 1995; 333:
1688-93.
112. Urgancıoğlu İ, Hatemi II: Tiroid hastalıkları: Urgancıoğlu İ, Hatemi II.
Kapıcıoğlu T, Seyahi V. Endokrinoloji, İstanbul, Deri ah Yayınları. I. baskı,
1982, sayfa 56-82.
113. İsojorvi JII, Pakarinen A.J, Ylipalosaari PJ, et al. Serum hormones in male
epileptic patient receiving anticonvulsant medication. Arch Neurol 1990; 47:
670-76.
59
114. Hegedus L, Hansen JM, Luhdorph K, et al. İncreased frequency of goitre in
epileptic
patients on long-term phenytoin or carbamazepine treatment .
Clin Endocrinol (Oxf). 1985; 23: 423-29.
115. Franklyn JA, Davis JRE, Ramsden DB, et al. Phenytoin and thyroid hormone
action. J Endocrinol 1985; 104: 201-204.
116. Surks MI, Ordene KW, Kumara-Siri MH, et al. Effect of diphenylhydantoin on
TSH secretion in man and the rat. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56: 940-46.
117. Verrotti A, Laus M, Scardopone A, et al. Thyroid hormones in children with
epilepsy during long term administration of Carbamazepine and Valproat.
European Journal of Endocrinology (2009); 160: 81-86.
118. Apak İ, Tamam Y, Sevim M, ve ark. Antiepileptik ilaçların tiroid hormon
düzeylerine etkisi. Dicle Tıp Dergisi 2006; Cilt 33 Sayı 3: 145-52.
119. Menkes JH, Sankar R. Paroxymal disorders. Child Neurology 6th Edition.
Lippincot Williams & Wilkins 2000; 13: 963- 74.
120. Verrotti A, Basciani F, Marnesi S, et al. Thyroid hormones in epileptic children
receiving carbamazepine and valproic acid. Pediatr Nev 2001; 25: 43-46.
121. Aanderud S, Strandjord RE. Hypothyroidisim induced by antiepileptic therapy.
Acta Neurol Scand 1980;61: 330-33.
122. Ericsson UB, Bjerre I, Forsgren M, et al. Thyroglobulin and thyroid hormones
in patients on long term treatment with phenytoin, carbamazepine, valproic acid.
Epilepsia 1985; 26(6): 594-96.
123. Erdinç O, Özdemir G . Antiepileptik ilaçların tiroid fonksiyonu ve periferik
sinirler üzerine etkileri. Nöroloji Bülteni 1995; 2(1): 8-13.
124. Isojarvi J.I.T, Airaksinen K.E.J, Repo M, et al. Carbamazepine, serum thyroid
hormones and myocardial function in epileptic patients. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1993;56: 710-12.
125. Verma NP, Haidukewych D. Differential but infrequent alterations of hepatic
enzyme levels and thyroid hormone levels by anticonvulsant drugs. Arch Neurol
1994; 51: 381-84.
126. Yeo PP, Bates D, Howe JG, et al. Anticonvulsants and thyroid function. Br Med
J 1978; 1: 1581-83.
127. Ballenger JC, Post RM. Carbamazepine in manic depressive illness: a new
treatment. Am J Psych 1980; 137: 782-90.
60
128. Isojorvi J.I.T, Turkka J, Pakarinen A.J, et al. Thyroid Function in Man Taking
Carbamazepine, Oxcarbazepine or Valproat for Epilepsy. Epilepsia 2001; 42(7):
930-34.
129. J. Eiris –Punal, M.C. Del Rio Garma, S. Lojo-Rocamonde, et al. Long-Term
Treatment of Children with Epilepsy with Valproate or Carbamazepine May
Cause Subclinical Hypothyroidism. Epilpsia 1999; 40(12): 1761-66.
130. Blackshear JL , Schultz AL , Naiper JS, et al. Thyroxine replacement
requirements in hypotyhroid patients receiving phenytoin. Ann Intern Med 1983;
99: 341-42.
131. De Luca F , Arrigo T , Pandulla E, et al. Changes in thyroid function tests
induced by 2 month carbamazapine treatment in L-Thyroxine substituted
hypothyroid children. Eur J Pediatr 1986; 145: 77-79.
132. Liewendahl K, Majuri H, Helenius T. Thyroid function test in patients a long
term treatment with various anticonvulsant drugs. Clinic Endocrinol (Oxford)
1978; 8: 185-91.
133.Perruce E, Hedges A, Makki KA, et al. A comparative study of the relative
enzyme inducing properties of anticonvulsant drugs in epileptic patients. Br J
Clinic Pharmocol 1984; 18: 401-10.
134.Vainionpaa LK, Mikkonen K, Rattya J, et al. Thyroid function in girls with
epilepsy with carbamazepine, oxcabazepine or valproat monotherapy and after
withdrawal of medication. Epilepsia 2004; 45: 197-203.
135. Mikoti MA, Tarabay H, Kholil A, et al. Risk factors for development of
subclinic hypotiroidism during valproic acid therapy. Journal of Pediatrics 2007;
51: 178-81.
136. Loschon W, Schmidt D. Increase of human plasma GABA by sodium valproate.
Epilepsia 1980; 21: 611-15.
137. Cansu A, Serdaroğlu A, Çamurdan O, et al. The Evaluation of Thyroid
Functions, Thyroid Antibodies, and Thyroid Volumes in Children with Epilepsy
during Short-Term Administration of Oxcarbazepine and Valproate. Epilepsia,
2006, 47(11) : 1855-59.
138. Miller J, Carney P. Central Hypothyroidism with Oxcarbazepine Therapy.
Pediatr Neurol 2006; 34: 242-44.
61
139. İsojarvi J.I.T, Airaksinen K.E,J, Mustonen JN, et al. Thyroid and myocardial
function after replacement of carbamazepine by oxcarbazepine. Epilepsia 1995;
36: 810-16.
140.Goodwin GM, Bowden CL, Calabrese JR, et al. A pooled analysis of 2 placebocontrooled 18-month trials of lamotrijin and lithium maintenance in bipolar I
disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65: 432-41.
141. M. Strolin Benedetti, R Whounsley, E Baltes, et al. Alteration of thyroid
hormone homeostasis by antiepileptic drugs in humans. İnvolment of
glucuronosyl transferase induction. Eur J Clin Pharmacol (2005) 61: 863-72.
142. M. Strolin Benedetti , Whomsley R, Nicolas JM, et al.Pharmacokinetics and
metabolism of 14-C levetiracetam, a new antiepileptic agent, in healthy
volunteers. Eur. J. Clin. Pharmacol 2003; 59: 621-30.
143. Ben- Menachem E, Axelson M, Johanson EH, et al. Predictions of weight loss
in adults with topiramate- treated epilepsy. Obesity Res 2003; 11: 556-62.
144.. Man B, Bradie MJ, Kalvainen R, et al. Laboratory variables in a comprative
monotherapy drug trial with tiagabin. Epilepsia 1998; 39: 65.
145. Frye, Mark A. MD; Luckenbaugh, Dave MA; Kimbell, Tim A. MD, et al.
Possible
Gabapentin-
Induced
Thyroiditis.
Psychopharmacology 1999; Volume 19 Issue 1: 94-95.
62
Journal
of
Clinical