Olgu Sunumu / Case Report Eurasian J Pulmonol 2015 Leflunomid’e Bağlı İnterstisyel Akciğer Hastalığı: Olgu Sunumu Leflunomide-Induced Interstitial Lung Disease: Case Report Aygül Güzel1, Nurhan Köksal1, Ayşenur Gök1, Muzaffer Elmalı2 Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Samsun Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dalı, Samsun 1 2 Özet Abstract Leflunomid (LEF) kullanımına bağlı interstisyel akciğer hastalığı ölümcül olabilen oldukça nadir görülen bir durumdur. Bu yazıda, LEF kullanımına bağlı interstisyel akciğer hastalığı gelişen bir olgu sunulmuştur. Altmış üç yaşında, 37 yıldır romatoid artrit tanısıyla takipli ve son beş aydır LEF tedavisi (20 mg/gün) alan bir bayan hasta öksürük, solunum sıkıntısı, ateş ve koyu balgam çıkarma şikayeti ile hastanemize başvurdu. Çekilen akciğer grafisinde bilateral alveoler konsolidasyon vardı. Yüksek rezolüsyonlu akciğer tomografisinde ise yaygın buzlu cam görünümü ve interlobüler septal kalınlaşma mevcuttu. Bu olguda, LEF tedavisinin kesilmesi ve oral steroid tedavisi sonrasında klinik ve radyolojik iyileşme görülmesi ile ilaca bağlı interstisyel akciğer hastalığı tanısı konuldu. Leflunomide (LEF) induced interstitial pneumonitis is a very rare condition but potentially fatal. We report a case of LEF induced interstitial pneumonitis. A 63-year-old woman followed-up for 37 years with the diagnosis of rheumatoid arthritis treated with LEF (20 mg/day) since 5 months were admitted to our hospital with cough, dyspnea, fever, and dark sputum.Chest radiography represented bilateral alveolar consolidation. High-resolution computed tomography demonstrated diffuse ground-glass appearance and interlobular septal thickening. Since the patient’s clinics and radiologic findings improved dramatically after the cessation of LEF and recieving oral steriod therapy, she was diagnosed as drug-induced interstitial lung disease. Sonuç olarak, LEF kullanımı sırasında ortaya çıkan öksürük, solunum sıkıntısı, ateş gibi nonspesifik bulguların varlığında ilaca bağlı interstisyel akciğer hastalığı ayırıcı tanıda dikkate alınmalıdır. In conclusion, when nonspecific clinical signs such as respiratory distress, cough and fever seen during the use of LEF, drug-induced interstitial lung disease should be kept in mind for the differantial diagnosis. Anahtar Kelimeler: İlaç, interstisyel akciğer hastalığı, leflunomid, yan etki Keywords: Adverse reaction, drug, interstitial lung disease, leflunomide GİRİŞ İlaçlara bağlı interstisyel akciğer hastalığı (İAH) nadir görülen klinik bir durumdur. Klinik seyir benign akciğer infiltrasyonlarından ölümcül seyirli akut solunum sıkıntısı sendromuna kadar değişken olabilir (1). İlaca bağlı İAH’larında sebep olan mekanizma net olarak aydınlatılamamıştır. Patogenezde ilacın neden olduğu akciğer sitotoksisitesinin, ilaca karşı gelişen immün yanıtın ve genetik yatkınlığın rolü olduğu ifade edilmektedir (1, 2). Alındığı Tarih / Received Date: 11.09.2013 Kabul Tarihi / Accepted Date: 07.12.2013 Çevrimiçi Yayın Tarihi / Available Online Date: 27.01.2015 Yazışma Adresi / Address for correspondence Aygül Güzel, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Samsun, Türkiye E-posta / E-mail: [email protected] © Copyright 2015 Turkish Respiratory Society (TRS) Eurasian J Pulmonol 2015 DOI: 10.5152/ejp.2014.93357 • Available online at www.eurasianjpulmonol.com Leflunomide (LEF), aktif metaboliti olan A771726 aracılığı ile T lenfositlerde pirimidin sentezinde rol oynayan dihidroorotat dehidrogenaz enzim inhibisyonu yaparak etkili olan immünmodülatör bir ilaçtır (2). Romatoid artrit (RA) tedavisinde eklem semptomlarını azalttığı ve progresyonu önlediği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (3). Leflunomid’e bağlı yan etkiler arasında hepatotoksisite, ağızda ülser, baş ağrısı, hipertansiyon, kilo kaybı, saç dökülmesi, periferik sinir nöropatisi ve İAH yer almaktadır (4). Leflunomid’e bağlı İAH sıklığı, %0,08-0,49 arasında değişmekte ve oldukça nadir olarak görülmektedir (5). Literatürde sıklıkla Uzak Doğu ve nadiren de Batı ülkelerinden bildirilmiş olgular mevcuttur (2). Ülkemizden bu konu ile ilgili bildirilmiş olgu sunumu oldukça azdır (6). Bu olgu sunumunda LEF kullanımına bağlı gelişen İAH, nadir görülmesi ve özellikle LEF kullanımı sırasında oluşabilecek bu komplikasyona dikkat çekmek amacıyla literatür eşliğinde tartışılmıştır. Eurasian J Pulmonol 2015 a Güzel ve ark. Leflunomid’e Bağlı Akciğer Hastalığı b Resim 1. a, b. Tedavi öncesi akciğer grafisinde her iki akciğerde yaygın alveoler patern mevcut (a). Tedavi öncesi YÇBT; karina düzeyinden geçen aksiyel kesitte yaygın alveoler konsolidasyon, buzlu cam dansiteleri ve septal kalınlaşmalar mevcut (b). a b Resim 2. a, b. Tedavi sonrası akciğer grafisi ise normal görünümde (a). Tedavi sonrası HRCT; periferik alanlarda minimal septal kalınlaşma yanında alveoler ve interstisyel paternde belirgin düzelme mevcut (b). OLGU SUNUMU Altmış üç yaşında ve 37 yıldır RA tanısıyla takip edilen bayan hasta öksürük, nefes darlığı, ateş, koyu balgam çıkarma şikayetleri ile tarafımıza başvurdu. Hastanın hikayesinden 10 gün öncesine kadar ek bir şikayetinin olmadığı ve 10 gün önce ilk olarak öksürük, burun akıntısı ve boğaz ağrısı şeklinde gribal bir enfeksiyon hikayesi olduğu öğrenildi. Bu şikayetlerine daha sonra ateş, balgam çıkarma ve nefes darlığı şikayetleri de eklenmişti. Başvurduğu sağlık kurumunda pnömoni ön tanısıyla yatırılarak antibiyotik (Levofloksasin ve Seftriakson) tedavisi almıştı. Dış merkezde yapılan viral serolojik tetkiklerinde ise CMV IgM (-) olarak saptanmıştı. Bir hafta boyunca mevcut tedaviye rağmen şikayetleri düzelmeyen ve oksijen satürasyon düşüklüğü gözlenen hasta ileri tetkik ve tedavi amacıyla hastanemize sevk edildi. Hastanın özgeçmişi sorgulandığında, ara ara artrit atakları nedeniyle hastanede tedavi gördüğü ve bu nedenle 7-8 sene önce ortalama 2 ay boyunca salazopyrin tedavisi kullandığı ancak geçirdiği mide kanaması nedeniyle bu ilacı bıraktığı öğrenildi. Sonrasında 4-5 yıl boyunca ise sülfasalazin ve metotreksat (MTX) tedavisi alan hastanın, son 5 aydır tedavisine LEF (20 mg/gün), hidroksiklorokin sülfat ve deflazakort eklenerek sülfasalazin tedavisi kesildiği öğrenildi. Hastanın RA tedavisi boyunca ek bir solunum probleminin olmadığı özgeçmişinden öğrenildi. Soygeçmişinde ise bir özellik yoktu. Fizik muayenesinde, genel durumu orta, şuuru açık, koopere ve oryante idi. Tansiyon arteriyel; 110/70 mmHg, dakika solunum sayısı; 26/dk, nabız; 89/dk, ve vücut ısısı; 38,6°C (aksiller) idi. Nefes darlığı ve efor dispnesi mevcuttu. Oksijen satürasyonu %89 idi. Her iki akciğer bilateral orta zonlarda dinlemekle yaygın krepitan raller alınıyordu. Romatoid artrite sekonder olarak, her iki el bileğinde ulnar deviasyonu mevcuttu. Diğer sistem muayeneleri ise doğaldı. Laboratuvar incelemelerinde, beyaz küre sayısı; 7,560/uL, hemoglobin; 9,4 gr/dl, trombosit; 470,000/UL, eritrosit sedimentasyon hızı; 120 mm/saat, C-reaktif protein; 3 mg/L, procalcitonin düzeyi; 0,065ng/ mL, pH; 7,46, pCO2; 33,3 mmHg, pO2; 55,2 mmHg, HCO3; 22,9 mmol/L, SaO2; %89 ve romatoid faktör düzeyi; 13,4 IU/mL idi. Çekilen akciğer grafisinde her iki akciğerde yaygın alveoler infiltrasyon bulgusu mevcuttu (Resim 1a). Alınan kan ve balgam kültürlerinde üremesi yoktu. Hastaya mevcut klinik bulgularla dış merkezde başlanmış olan antibiyotik tedavisine devam edildi. Başvuru öncesinde sevk edildiği kurumda çekilen yüksek çözünürlüklü akciğer tomografisinde (YÇBT); her iki akciğerde yaygın alveoler konsolidasyon, yer yer buzlu cam görünümü ve septal kalınlaşmalar mevcuttu (Resim 1b). Romatoloji anabilim dalı ile RA’nın akciğer tutulumu açısından hasta konsülte edildi. Hastanın mevcut durumu RA’nın akciğer tutulumu olarak değerlendirilmedi. Hastanın bu esnada hipoksemisi devam ettiğinden bronkoskopik inceleme yapılamadı. Mevcut YÇBT bulguları, antibiyotik tedavisine yanıt alınamaması, bakılan sitomegalovirüs (CMV) serolojisinin negatif olması ve son zamanlarda tedaviye eklenen LEF sonrasında oluşan klinik tablo nedeniyle hastada LEF’e bağlı İAH düşünüldü. Antibiyotik tedavisi ve LEF tedavisi kesildi, MTX tedavisine ise devam edilerek oral metilprednizolon (MP, 6o mg/gün) tedavisi başlandı. Tedavinin 6. gününde hastada klinik olarak belirgin düzelme gözlendi. Çekilen kontrol akciğer grafisinde ve YÇBT’de alveoler infiltrasyonda gerileme tespit edildi (Resim 2a, b). Takipleri sırasında ek bir bulgu gözlenmeyen hastanın MP dozu 40 mg/gün’e azaltıldı. Klinik ve radyolojik düzelme gözlenen hasta yatışının 11. gününde 32 mg/gün MP tedavisi almak üzere taburcu edildi. Poliklinik kontrollerinde ek bir şikayeti gözlenmeyen hastanın MP tedavisi azaltılarak, 1. ayın sonunda tedavi kesildi. Hasta RA tedavisinin yeniden düzenlenmesi için romatoloji polikliniğine yönlendirildi. Hasta onamı alındı. TARTIŞMA Leflunomid immünmodülatör aktivite gösteren antiinflamatuar etkili bir ilaçtır. Özellikle son yıllarda RA tedavisinde MTX’e göre daha az yan etkisi olduğundan daha çok tercih edilmektedir (5, 7). Kullanıma başlandığı 2003 yılından itibaren bu ilaca bağlı olarak gastrointestinal, hepatik, hematolojik, dermatolojik, nörolojik ve solunum sistemine ait yan etkiler literatürde bildirilmiştir. Bunlar arasında akciğer hasarına bağlı yan etkiler ise oldukça nadirdir (7). Leflunomide bağlı akciğer hastalıkları sıklıkla kullanıma başlandıktan sonraki ilk 20 hafta içinde gelişmektedir (2). Leflunomide bağlı akciğer tutulumu için risk faktörleri arasında LEF’in yükleme dozundan kullanımı (100 mg), yaş, sigara kullanım öyküsü, vücut ağırlığı (<40 kg), erkek cinsiyet, altta yatan İAH varlığı, genetik yatkınlık ve MTX tedavisi ile birlikte kullanım öyküsü yer almaktadır (2, 5). Leflunomide bağlı akciğer bulguları bazen sadece akciğerde benign infiltrasyonlar şeklinde olabileceği gibi bazen de ölümcül seyirli solunum yetmezliği şeklinde kendini gösterebilmektedir. Bu hastalığa bağlı mortalite oranı %0,7 olarak bildirilmiştir (7). Yapılan çalışmalarda LEF kullanımına sekonder gelişen difüz alveoler hemoraji, akut eozinofilik pnömoni, İAH, akciğer absesi ve kriptojenik organize pnömoni gibi akciğer bulgularının olduğu bildirilmiştir (6, 8). Ülkemizden ise sade- Güzel ve ark. Leflunomid’e Bağlı Akciğer Hastalığı ce Ulusoy ve ark.ları (6) tarafından 43 yaşında RA tanısıyla takipli bir olguda LEF kullanımı sonrasında gelişen akciğer absesi bildirimi mevcuttur. Bu olgu sunumunda son 5 aydır tedavisine eklenen LEF tedavisi sonrasında gelişen akciğer absesinden alınan biyopsi materyallerinden Staphylococcus aureus üretildiği ifade edilmiştir. Bu durum abse materyalinde üretilen etkene bağlı olabileceği gibi, LEF kullanımının akciğer hasarına neden olması sonrasında da gelişmiş olabilir. Çünkü bu olguda LEF kullanımı sonrasında akciğer bulgularının gelişimi için yeterli kullanım süresinin olduğu görülmektedir. Bizim vakamızda da literatürle uyumlu olarak LEF kullanımından yaklaşık 5 ay sonrasında şikayetler başlamıştı ve alınan kültür örneklerinde ise bir üreme saptanmamıştı. Olgumuzda literatürde belirtilen tek risk faktörü olarak ise MTX tedavisi ile birlikte kullanım öyküsü mevcuttu. Leflunomide bağlı akciğer hastalığı ilacın tek başına kullanıldığı durumlarda olabileceği gibi özellikle MTX ile kombine edildiği durumlarda da gelişebilmektedir (7). Bu durumun genellikle MTX tedavisine cevap alınamadığı durumlarda LEF kullanımının tercih edilmesine bağlı olduğu ya da MTX tedavisinin LEF’e bağlı akciğer hastalığını kolaylaştırdığı ileri sürülmektedir. Bu yüzden öncesinde MTX tedavisi kullanan hastalarda LEF tedavisi sırasında akciğer hastalığı gelişimi açısından dikkatli olunması gerektiği ifade edilmektedir (2). Chikura ve ark.larının (2) LEF kullanımı sonrasında akciğer hastalığını incelediği 26 olgunun %97’sinde öncesinde MTX kullanım öyküsünün bulunduğu ve %41’inde ise LEF ile birlikte kombine MTX kullanımının olduğu ifade edilmiştir. Bizim olgumuzda da daha öncesinde MTX ile birlikte LEF kullanımı mevcuttu. Bu durum özellikle MTX ile kombine LEF tedavisi kullanan hastalarda akciğer hastalığı gelişimi açısından da literatür vurgusuna benzerdi. İlaca bağlı İAH’da öksürük, ateş, nefes darlığı, satürasyon düşüklüğü ve plevral tipte göğüs ağrısı gibi nonspesifik klinik semptom ve bulgular gözlenmektedir. Bu olgularda eşlik eden radyolojik bulguların yanında konjestif kalp yetmezliği, enfeksiyon hastalığı ve malignite gibi durumların ekarte edilmesi önemlidir (1). Radyolojik tetkikler arasında en sık kullanılan ve tanısal değeri olan görüntüleme yöntemi ise YÇBT’dir. YÇBT bulguları arasında buzlu cam görünümü, bilateral interstisyel nodüler patern, alveoler konsolidasyon ve bal peteği görünümü vardır (2). Bizim olgumuzda da literatürle uyumlu olarak yaygın alveoler konsolidasyon, buzlu cam dansiteleri ve septal kalınlaşmalar mevcuttu. Özellikle olgumuzda MTX tedavisi devam ederken LEF tedavisinin kesilmesi ve steroid tedavisinden sonra hızlı klinik ve radyolojik gerileme tanımızı destekleyen diğer yardımcı bulgular idi. İlaca bağlı akciğer hastalığında özellikle hücresel bağışıklığın baskılanması durumunda ayırıcı tanıda yer alan enfeksiyon nedenlerinden biride viral pnömonilerdir. Bu hastalarda en sık etken ise CMV pnömonisi (%80-90)’dir. CMV enfeksiyonu, primer ya da latent enfeksiyonun yeniden aktivasyonu şeklinde gelişebilmektedir. Diğer viral pnömoni nedenleri arasında ise influenza A ve B, parainfluenza, adenovirüs, respiratuar sinsitiyal virüs ve herpes simpleks virüs yer almaktadır (9). Bizim olgumuzda kan ve balgam kültürlerinde bakteriyel üreme saptanmadı. Bunun yanında dış merkezde yapılan ve bu hastalarda en sık viral pnömoni nedeni olan CMV serolojisi negatif olarak saptanmıştı. İlaca bağlı akciğer hastalığında tedavide ilk yapılması gereken hastalığa neden olduğu düşünülen ilacın kesilmesi ve enfeksiyon, oto- Eurasian J Pulmonol 2015 immün hastalık, malignite, kalp yetmezliği gibi diğer etiyolojik faktörlerin ekarte edilmesinden sonra steroid tedavisinin başlanmasıdır. Ayrıca vücuttan atılımını kolaylaştırmak için oral kolestiramin tedavisi de (3x8 gr) önerilmektedir (10,11). Bu olgu sunumunda tedavide sadece oral steroid tedavisi kullanıldı. Oral streoide verilen hızlı klinik ve radyolojik yanıt nedeniyle kolestiramin tedavisi kullanılmadı. SONUÇ Leflunomid kullanımı sırasında meydana gelen solunum sıkıntısı, öksürük, ateş gibi nonspesifik klinik bulguların varlığında bu ilaca bağlı interstisyel akciğer hastalığının gelişmiş olabileceği, MTX ile LEF’in birlikte kullanımının ise bu durumu kolaylaştırabileceği ve bu klinik durumun ise sıklıkla ilk 20 hafta içinde gelişebileceği unutulmamalıdır. Hasta Onamı: Hasta onamı bu çalışmaya katılan hastadan alınmıştır. Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız. Yazar Katkıları: Fikir - A.Gü.; Tasarım - A.Gü., N.K., M.E.; Denetleme - A.Gü.; Kaynaklar - N.K.; Malzemeler - A.Gü.; Veri toplanması ve/veya işlemesi - A.Gö., M.E.; Analiz ve/veya yorum - A.Gü., A.Gö.; Literatür taraması - A.Gö.; Yazıyı yazan A.Gü.; Eleştirel İnceleme - N.K., M.E. Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemişlerdir. Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir. KAYNAKLAR 1. Matsuno O. Drug-induced interstitial lung disease: mechanisms and best diagnostic approaches. Respir Res 2012; 13: 39. [CrossRef] 2. Chikura B, Lane S, Dawson JK. Clinical expression of leflunomide-induced pneumonitis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 1065-8. [CrossRef] 3. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gömör B, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 655–65. [CrossRef] 4. Behrens F, Koehm M, Burkhardt H. Update 2011: leflunomide in rheumatoid arthritis - strengths and weaknesses. Curr Opin Rheumatol 2011; 23: 282-7. [CrossRef] 5. Kelly C. Leflunomide and the lung. Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 1017-8. [CrossRef] 6. Ulusoy H, Bilgici A, Kuru O, Celenk C. Pulmonary abscess due to leflunomide use in rheumatoid arthritis: a case report. Rheumatol Int 2005; 25: 139-42. [CrossRef] 7. Carloni A, Piciucchi S, Giannakakis K, Nori G, Zobel BB, Poletti V. Diffuse alveolar hemorrhage after leflunomide therapy in a patient with rheumatoid arthritis. J Thorac Imaging 2008; 23: 57-9. [CrossRef] 8. Sakai F, Noma S, Kurihara Y, Yamada H, Azuma A, Kudoh S, et al. Ichikawa leflunomide-related lung injury in patients with rheumatoid arthritis: imaging features. Mod Rheumatol 2005; 15: 173–9. [CrossRef] 9. Kumbasar ÖÖ, Akçay Ş, Akova M, Azap A, Çelikbaş A, Tabak L, ve ark. Türk Toraks Derneği bağışıklığı baskılanmış erişkinlerde gelişen pnömoni tanı ve tedavi uzlaşı raporu. Türk Toraks Derg 2009; 10: S1-16. 10. Hirabayashi Y, Shimizu H, Kobayashi N, Kudo K. Leflunomide-induced pneumonitis in a patient with rheumatoid arthritis. Intern Med 2006; 45: 689-91. [CrossRef] 11. Wong SP, Chu CM, Kan CH, Tsui HS, Ng WL. Successful treatment of leflunomide-induced acute pneumonitis with cholestyramine wash-out therapy. J Clin Rheumatol 2009; 15: 389-92. [CrossRef]