Bipolar Bozukluk Tanılı Hastaların Çocuklarında Nörobiliş ve

Bipolar Bozukluk Tanılı Hastaların Çocuklarında
Nörobiliş ve Nörogörüntüleme Özellikleri:
Karşılaştırmalı
Bir Yüksek Risk Çalışmasi
Araştırmacılar: Güneş Şayan CAN, Gözde ULAŞ, Ayşegül ILDIZ, Neslihan EMİROĞLU,
Emel ADA, Ayşegül ÖZERDEM
Danışmanı: Ayşegül ÖZERDEM
Konuşmacı: Güneş Şayan CAN
GİRİŞ
NEDEN ‘YÜKSEK RİSK’ ÇALIŞMASI?
 Bipolar bozukluğun (BB) güçlü genetik temellerinin olması
 Hastalık yükü ve tedavinin bulgular üzerindeki karıştırıcı etkisi
 Hastalık öncesi dönemde bazı klinik belirtilerin görülmesi, bu belirtilerin
sınıflandırılma ve tanımlanma ihtiyacı
 Erken dönemdeki ve hastalık gidişatındaki fizyopatolojik süreçlerin belirsizliği
 Hala erken tanı araçlarının geliştirilememiş olması
LİTERATÜR’DE ‘YÜKSEK RİSK’ KAVRAMI
Siklotimikhipertimik
mizaçlı
bireyler
Depresif
bozukluk
tanılı
hastalar
Akrabalar!
Bipolar
bozukluk,BTA*
tanılı hastalar
Silik manik
semptomları
olan bireyler
Hauser ve Correll, 2013
Birinci derece akrabalarında iki uçlu duygudurum bozukluğu öyküsü olması duygudurum
bozukluğu gelişme riskini tek başına en fazla arttıran risk faktörü!!
(Duffy ve ark., 2000)
*BTA: Başka türlü adlandırılamayan
Neden böyle bir çalışmaya ihtiyaç var?
o
BB için çok yüksek risk tanımının klinik çalışmalarla artan veriler ışığında belirlenmeye
başlamasına rağmen ardındaki patofizyolojik süreçlerin nörokognisyon ve beyin görüntüleme
çalışmalarıyla aydınlatılmamış olması
o
Yapılan çok az sayıdaki çalışmada ise nörokognisyon ve beyin görüntüleme bulgularının aynı
örneklemde incelenmemiş olması
o
Duffy ve ark., 2000; 2013; Axelson ve ark., 2015
Hallahan ve ark., 2011
Birinci, ikinci derece akraba ve kardeş çalışmaları genetik aktarım ve yaş yönünden
heterojeniteye neden olmakta ve ‘’prodrom’’, ‘‘resillience’’ gibi kavramlarda karışıklığa yol
açmakta, bunun aşılması için daha homojen bir örnekleme ihtiyaç duyulmakta Bora ve ark., 2011
Axelson ve ark., American Journal of Psychiatry, 2015
Hafeman ve ark., American Journal of Psychiatry, 2016
•
Geriye dönük çalışmalar*
–
–
–
–
–
duygusal labilite,
eşikaltı mani belirtileri,
depresif epizod,
psikotik özellikler,
siklotimik mizaç
* Zeschel ve ark., 2013; Correll ve ark., 2014; Malhi ve ark., 2014
•
•
İleriye dönük izlem çalışmaları**
–
–
–
anksiyete/depresyon bulguları erken
yordayıcılar
duygusal labilite erken ve geç
yordayıcı
eşikaltı mani belirtileri geç yordayıcı
** Axelson ve ark., 2015; Hafeman ve ark., 2016; Faedda ve ark., 2015
Anksiyete ve mizaçla ilişkili belirtiler erken yordayıcı ancak hastalığa düşük özgüllük gösteriyor
Skjelstad ve ark., 2010
•
Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğunun (DEHB) BB’ye eştanılık oranı yüksek ancak psikotik spektrum
bozuklukları ve BB’nin karma belirtili, psikotik özellikli alt tipine yordayıcı olduğuna dair kanıtlar birikmekte
Hennig ve ark., 2016; Dalteg ve ark., 2014; Duffy ve ark., 2014
•
Belirtisi olmayan ve sadece anksiyete/depresyon belirtileri olan risk grubunda bipolar bozukluk görülme oranın
%2-15 arasında
•
Anksiyete/depresyon bulguları, duygusal labilite ve eşikaltı mani belirtilerinın hepsi ya da birkaçının birarada
görüldüğü risk grubunda ise bu oranın %30-50 arasında
Hafeman ve ark., 2016
LİTERATÜRDEKİ RİSK ÇALIŞMALARI
NÖROKOGNİSYON ÇALIŞMALARI
 Hastalar ve birinci derece akrabalarında yanıt inhibisyonu, yürütücü fonksiyonlar, sözel bellek ve
dikkatte bozukluk*
 BB akrabalarının araştırıldığı çalışmaların incelendiği önemli bir derleme ve meta-analizde
yürütücü fonksiyonlar, sözel bellek ve çalışma belleğinde bozukluk **
 Uzunlamasına çalışmalarda; sonradan bipolar bozukluk tanısı alan bireylerde prodrom boyunca;
bellek ve öğrenme, dikkat, akıcılık, çalışma belleğinde, görsel bellek, yürütücü fonksiyon,
işleme hızı bozuklukları en önemli öngörücüler olarak gösterilmiş***
*Bora ve ark., 2009
** Arts ve ark., 2008; Balanzá-Martinez ve ark., 2008
***Metzler ve ark., 2014,
Ratheesh ve ark., 2013; Zammit ve ark., 2004; Tiihonen ve ark., 2005; Meyer ve ark., 2004
Dürtüsellik kavramı
• Motor dürtüsellik
 Üzerinde yeterince düşünülmemiş, olgunlaşmadan ifade edilen ya da çoğunlukla istenmeyen sonuçlarla sona
eren davranışlar
 Tepki ketleme, interferans
 Labaratuvar temelli testlerden go/no go ya da dur işareti testi (DİT),
 Özbildirim ölçeklerinden BARRAT dürtüsellik ölçeği (BDÖ-11) motor alt testi motor dürtüselliği ölçer
• Bilişsel dürtüsellik
 Yapılan davranışın sonuçlarını düşünmede yetersizlik ve o an davranıştan alınacak hazzı ertelemede güçlük
 Karar verme, planlama, dikkat
 Labaratuvar temelli testlerden Iowa gambling task, balon analog risk testi (BART)
 Dur işareti testi oTS süresi motor hareketin planlaması ve strateji değiştirebilme ile ilgili
 Özbildirim ölçeklerinden BDÖ-11 plansızlık ve dikkat alt testleri bilişsel dürtüselliği ölçer
LİTERATÜRDEKİ RİSK ÇALIŞMALARI
DÜRTÜSELLİK ARAŞTIRAN ÇALIŞMALAR
 Risk grubunda davranışsal dürtüselliği ölçen tepki ketleme ve interferans ile ilgili sonuçlar
tutarsız*
 Bilişsel dürtüselliğin (plansızlık, karar verme, risk alma), hem erken yaştaki risk grubunda hem de
erişkin yaştaki risk grubunda endofenotip adayı olabileceği bildirilmiş**
* Hıdıroglu
ve ark., 2015; Doyle ve ark., 2009; Wessa ve ark., 2015
**Wessa ve ark., 2015; Sanchesa ve ark., 2014; Fortgang ve ark., 2016; Lombardo ve ark., 2012; Hıdıroğlu ve ark., 2013
LİTERATÜR’DEKİ RİSK ÇALIŞMALARI
BEYİN GÖRÜNTÜLEME ÇALIŞMALARI
o Yüksek risk grubunda insula ve inferior frontal kortekste yapısal farklılıklar, ancak metodolojik
farklılıklar dikkat çekici!*
o Az sayıdaki diffüzyon tensör beyin görüntüleme çalışmasında özellikle frontal korteks-limbik
yapılar bağlantı yollarında olmak üzere üst longitunal fasikülüs (SLF), korpus kallozum (CC), sağ
unsinat fasikülüs (UF), sağ alt frontooksipital fasikülüs (IFOF), sağ internal kapsül ön dalında
(ALIC)’de bozukluk saptanmış**
o Bu bağlantı yollarındaki bozukluklar duyguların düzenlenmesi, dikkat, dürtüsellik , yürütücü
fonksiyonlar ve risk alma ile ilişkili***
*Matsuo ve ark., 2012; Nery ve ark., 2012
**Frazier ve ark., 2007, Sprooten ve ark., 2011; 2013; Linke ve ark., 2013; Mahon ve ark., 2013
***Green ve ark., 2007; Linke ve ark., 2013; Mclntosh ve ark., 2008; a; b; 2005; Wang ve ark., 2009
ARAŞTIRMANIN AMACI
Bu araştırmada birincil olarak; ebeveynlerinden en az biri bipolar bozukluk tanısı almış bireyleri yapılandırılmış
klinik görüşmeler ile çok yüksek riskli (ÇYR) grup ve yüksek riskli (YR) grup olarak ayırarak; çok yüksek riskli grupla,
yüksek riskli grup ve sağlıklı kontrollerin (SK) beyinlerindeki yapısal değişiklikleri karşılaştırmalı olarak çalışmak,
gruplar arasındaki farklılıkları ortaya koymak
İkincil olarak; belirtilen grupların tepki ketleme ve dürtüsellik başta olmak üzere bir dizi nörobilişsel işlevler
açısından karşılaştırmalı olarak çalışılması
Üçüncül olarak ise; bu bulgular içinde hastalık için öngörücü ve biyolojik trait olmaya aday bulguları belirlemek
amaçlamıştır
ARAŞTIRMANIN SORU VE HİPOTEZLERİ
Çok yüksek risk grubunda; yüksek risk grubu ve kontrol grubuna göre ventral-limbik
sistem yapıları ve bağlantı yollarında yapısal beyin değişiklikleri olacağı
Çok yüksek risk grubunda; yüksek risk grubu ve kontrol grubuna göre nörobilişsel
işlevlerin (özellikle yürütücü işlevler, sözel bellek, dikkat ve dürtüselik) daha bozuk
bulunacağı varsayılmıştır
GEREÇ
ve
YÖNTEM
Örneklem: DSM-IV’e göre bipolar I ya da II bozukluk tanılı hastaların 15-30 yaş arasındaki çocukları
15-17 yaş grubu
• 1.aşamada: Okul çağı çocukları için duygulanım
bozuklukları ve şizofreni görüşme çizelgesi, şimdi
ve yaşam boyu şekli (KSAD-PL), tüm bireylere
geriye dönük bipolar prodrom belirti skalası
(BPSS – R) uygulanarak grup çok yüksek risk ve
yüksek risk grubu olarak ayrıldı
• 2.aşamada: Psikiyatrik tanı almış kişilere HAM-D
(17 maddelik), HAM-A, YMÖ ölçekleri
uygulanarak remisyon kriterleri arandı
18-30 yaş grubu
• 1.aşamada: DSM-IV için Yapılandırılmış Klinik
Görüşme (SCID-1), ASRS-v1.1 ve Wender-Utah
derecelendirme ölçeği, tüm bireylere geriye
dönük bipolar prodrom belirti skalası (BPSS –
R) uygulanarak grup çok yüksek risk ve yüksek
risk grubu olarak ayrıldı
• 2.aşamada: Psikiyatrik tanı almış kişilere
HAM-D (17 maddelik), HAM-A, YMÖ ölçekleri
uygulanarak remisyon kriterleri arandı
 Çok yüksek riskli grup: Bipolar bozukluk, BTA veya majör depresif bozukluk, yineleyici tip tanısı alıp,
duygusal labilite şiddeti 3 ve üzerinde olan
 Yüksek riskli grup: Yapılandırılmış klinik görüşmeler ile hiçbir psikiyatrik tanı almamış veya bipolar
bozukluk (I, II, BTA), majör depresif bozukluk, yineleyici tip, psikoz spektrum bozuklukları ve yaygın
gelişimsel bozukluk dışında psikiyatrik tanı almış duygusal labilite şiddeti 3’ün altında olan
 Kontrol grubu: Örneklem grubu ile yaş, cinsiyet, eğitim düzeyleri, sigara kullanımı ve el dominansı
açısından eşleştirilmiş, ebeveynlerinde psikiyatrik hastalık bulunmayan sağlıklı bireyler
•
3.aşama: Olgu kayıt formu ile sosyodemografik veri bilgisi, BPSS – R ile de örneklemin geçmiş ve
şuanki belirti bilgisi ve risk grubu için hastalık öyküsü, tedavi bilgisi, ailedeki ayrıntılı psikiyatrik hastalık
öyküsü ve akrabalık bilgisi kaydedilmiştir Tüm örnekleme ve kontrol grubuna nörobilişsel testler ve
manyetik rezonans görüntüleme incelemesi yapılmıştır
Risk gruplarında ortak çalışmaya alınma ölçütleri
• 15-30 yaş arasında olmak
• Yüksek risk grubu: ebeveynlerinden en az birinin bipolar I ya da II bozukluk tanısı almış olması;
• Çalışmaya gönüllü olarak katılmak için yazılı onam vermek;
• Çalışmanın yönergesini izleyecek yetide olmak;
• En az 3 aydır remisyonda olması (depresif bozukluk öyküsü olan bireylerde HAM-D (17 maddelik)≤7, anksiyete
bozukluğu olan bireylerde HAM-A≤10 ve bipolar bozukluk, BTA öyküsü olan bireylerde HAM-D (17 maddelik)≤7 ve
YMÖ≤7 olmalıdır)
ÇYR grubunda çalışmaya alınma ölçütleri
YR grubunda çalışmaya alınma ölçütleri
•
Bipolar bozukluk BTA tanısı alması veya,
•
Hiçbir psikiyatrik tanı almamış olmak veya,
•
Majör depresif bozukluk, yineleyici tip tanıları
•
Son 6 ay içinde madde/alkol kötüye kullanım ve
alıp, duygusal labilite şiddeti 3 ve üzerinde
bağımlılık, bipolar bozukluk (I, II, BTA), yineleyici
olması,
depresif bozukluk, psikoz spektrum bozuklukları ve
yaygın gelişimsel bozukluk tanıları dışında bir
psikiyatrik tanısı olması
DEĞERLENDİRME ARAÇLARI
NÖROBİLİŞSEL DEĞERLENDİRME
KLİNİK DEĞERLENDİRME
•
•
•
•
•
•
•
•
DSM-IV için Yapılandırılmış
Klinik Görüşme (SCID-1)
ÇDŞG-ŞY (K-SADS-PL)
BPSS – R
HAM-D (17 maddelik)
HAM-A
YMÖ
ASRS-v1.1
Wender-Utah Derecelendirme
ölçeği
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Sayı Sembolleri Testi
Sayı Dizisi Testi
Stroop Testi
Wisconsin Kart Eşleme Testi
İz Sürme Testi
Rey İşitsel Sözel Bellek Süreçleri Testi
Görsel Kopyalama Testi
İşitsel Üçlü Sessiz Harf Sıralaması Testi
Sözel/Kategori Akıcılık Testi
Barrat Dürtüsellik Ölçeği (BDÖ-11)
Dur İşareti Testi (DİT)
NÖROGÖRÜNTÜLEME
Çalışmada 1.5T manyetik rezonans (MR) tarayıcısı kullanılmıştır
•
•
Yapısal Manyetik Rezonans Görüntüleme
Difüzyon Tensor Görüntüleme
NÖROGÖRÜNTÜLEME
MR Görüntüleme: 1.5T Philips Intera ve Achieva manyetik resonans (MR)
•
Gri cevher görüntü İşleme:
 DICOM formatındaki görüntüler MRIcron dönüştürme programı ile NIfTI formatına
dönüştürüldü
 FreeSurfer Software Paket versiyon v5.3.0
 Volumetrik segmentasyonlar elde edildi
•
Beyaz cevher görüntü İşleme:
 DICOM formatındaki görüntüler MRIcron dönüştürme programı ile NIfTI formatına
dönüştürüldü
 FSL (FMRIB Software Library) programı ile analiz edildi
 TBSS (Tract-Based Spatial Statistics) kullanılarak temel yolakların temsil edildiği beyaz cevher
iskeleti oluşturulup her bir bireyin FA (Fractional Anisotropy) değeri bu iskelete yerleştirildi,
bu şekli Vosel-wise analizinde kullanıldı
 Her bir birey için JHU ICBM-DTI-81 WM labels atlasda TBSS ile oluşturulmuş iskelet FA değeri
kullanılarak beyaz cevher yolakları için FA değerleri oluşturuldu, bu şekli ROI (Region of
Interest) analizinde kullanıldı
İSTATİSTİKSEL ANALİZ
•
IBM SPSS versiyon 21 paket istatistik programı
• Sosyodemografik ve Klinik Veriler
 kategorik değişkenler için Ki-Kare(X2 )
 sürekli değişkenler için ANOVA ya da Kruskal Wallis
• Nörobilişsel Test Verileri
 gruplar arasındaki farklarını belirlemek için ANOVA ya da Kruskal Wallis
 Benferroni post hoc analizleri uygulanarak ikili grupların karşılaştırmaları
• Nörobilişsel İşlevlerle Faktör Analizi
 Faktör analizi için; öncelikle Pearson testleri kullanılarak nörobilişsel testlerin birbiri ile korelasyonu tespit
edildi. Bunun sonucunda faktör analizine birbiri ile 0,70’in üzerinde korelasyon gösteren ve benzer fonksiyonu
ölçen testlerin bir tanesi alındı
 Ekstraksiyon yöntemi olarak ‘Principal Componant Analyses’, rotasyon yöntemi olarak ise ‘Varimax’ seçildi.
 Sonuç olarak tüm testlerin %68’ini temsil eden ve ‘1’in üzerinde kalan dört faktör elde edilmiştir. Bu
faktörlerde ilki toplamın %39’unu temsil ederken diğer faktörler sırasıyla %11, %9 ve %8’ini temsil etmektedir
Nörobilişsel değerlendirme (Faktör Analizi)
Faktör adı
Test
Bellek/öğrenme (1)
-Rey İşitsel-Sözel Öğrenme ve Bellek Testi,
-Görsel Kopyalama Testi
Akıcılık/işleyen bellek (2)
-Sayı Dizisi Testi,
-Kontrollü Kelime Çağrışım Testi (COWAT),
-Kategori Akıcılık Testi,
-İşitsel Üçlü Sessiz Harf Sıralama Testi
Yürütücü işlevler (3)
-Wisconsin Kart Eşleme Testi (WKET),
-İz Sürme Testi B
Interferans (4)
-Stroop Testi
• Gri Cevher Veri Analizleri
 İkili grup karşılaştırmaları için Freesurfer uzantısı olan QDEC analizi
 yaş ve total gri madde hacmi ise nuisance faktör
 Monte Carlo düzeltmesi (p<0.0001, threshold =4,0)
• Beyaz Cevher Veri Analizleri
 Çok yüksek risk grubu, risk grubu ve sağlıklı kontrol grubunun ikili olarak aralarındaki FA
farklılıklarını belirlemek için FSL programı kullanılarak vosel-wise analizi yaklaşık 5000
permütasyon ile çoklu karşılaştırmalar yapıldı
 Bu karşılaştırmalarda istatistiksel olarak anlamlı farklılık için p değeri <0,05 olacak şekilde
50’den büyük yakın yerleşimli voxelde FA farkı belirlenen küme arandı
 ROİ analizinde, her bir yolak için belirlenen FA değerlerinin gruplar arası farklarını belirlemek
amacı ile ANOVA analizi uygulandı. Bağımlı değişkenler arasında istatistiksel olarak anlamlı
değişkenlere Benferroni post hoc analizleri uygulanarak ikili grupların karşılaştırmaları
yapılmıştır.
BULGULAR
ve
TARTIŞMA
Yapılandırılmış testler sonrası grupların tanı ve yüzde dağılımları
Tanı
Sayı (n)
Yüzde (%)
n=21
%28
Bipolar Bozukluk, BTA**
14
%66.6
Major Depresif Bozukluk, yineleyici tip
7
%33.4
Duygusal labilite≥3
17
%80.9
Çok yüksek riskli (ÇYR) grup*
Eştanılar
Anksiyete Bozukluğu***
12
Obsesif Kompülsif Bozukluk
1
DEHB/KGB-KOB/YDB
3
Psikotik bozukluk, BTA
2
Madde kullanım Bozukluğu
2
Yüksek riskli (YR) grup*
n=54
%62
Yok
34
%63
Depresif Bozukluk
5
%9.2
Anksiyete Bozukluğu***
12
%22.2
Obsesif Kompülsif Bozukluk
3
%5.6
Duygusal labilite>3
0
%0.0
Eştanılar
DEHB/KGB-KOB/DB
1
Dürtü Kontrol Bozukluğu
3
Madde kullanım Bozukluğu
1
BTA=Başka türlü adlandırılamayan, DEHB=Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, KGB-KOB=Karşıt olma karşıt gelme bozukluğu, YDB=Yıkıcı davranış bozukluğu
*Her iki risk grubunda da sadece şimdiki değil, hayat boyu aldıkları tanılar gösterilmiştir. ÇYR grubunda 5 kişi dışında tüm bireylerin hastalık belirtileri son 1 yıl içinde
görülmüştür
**Dört bireyde sadece eşikaltı mani belirtileri varken,10 bireyde hem depresif epizodlar hem de eşikaltı mani belirtileri vardır
***Yaygın anksiyete bozukluğu, panik bozukluk, ayrılık anksiyetesi, sosyal fobi, anksiyete bozukluğu, BTA
Gruplara ait çekirdek demografik özelliklerin karşılaştırılması
ÇYR
YR
SK
(n=21)
(n=54)
(n=50)
p value
Yaş (Ort±SS)
21.7±4.7
23±5.2
23.6±4.6
,338
Eğitim yılı (Ort±SS)
12.6±2.6
13.3±3.1
14.3±2.5
,039*
yok
14 (%66.7)
34 (%63)
30 (%61.2)
,128
var
7 (%33.3)
20 (%37)
20 (%37)
yok
14 (%66.7)
32 (%59.3)
28 (%57.1)
var
7 (%33.3)
22 (%40.7)
22 (%42.9)
79.9±49.9
68.4±54.2
,536
,558
Sigara (şimdiki)
Sigara (hayat boyu)
El tercih skoru (Ort±SS)
72.8±55.1
,755
Cinsiyet
Kadın
14 (%66.7)
29 (%53.7)
27 (%54)
Erkek
7 (%33.3)
25 (%46.3)
23 (%46)
ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK= Sağlıklı kontroller; n=Sayı; Ort= Ortalama; SS= Standart sapma
*İleri analizde istatistiksel anlamlılık kaybolmuştur
Gruplara ait diğer demografik özelliklerin karşılaştırılması
ÇYR
YR
SK
(n=21)
(n=54)
(n=50)
S%
S%
S%
20 (95,2%)
39 (72,2%)
37 (78,7%)
1 (4,8%)
15 (27,8%)
10 (21,3%)
Öğrenci
13 (61,9%)
25 (47,2%)
27 (58,7%)
Memur
1 (4,8%)
11 (20,8%)
8 (17,4%)
Serbest
6 (28,6%)
11 (20,8%)
11 (23,9%)
Işsiz
1 (4,8%)
6 (11,3%)
0 (00,0%)
İl
17 (81,0%)
42 (77,8%)
47 (94,0%)
İlçe
4 (19,0%)
12 (22,2%)
3 (6,0%)
Yok
15 (71,4%)
44 (84,6%)
36 (80,0%)
Var
6 (28,6%)
8 (15,4%)
9 (20,0%)
Yok
18 (85,7%)
48 (92,3%)
40 (88,9%)
Var
3 (14,3%)
4 (7,7%)
5 (11,1%)
Anne
16 (76,2%)
37 (71,2%)
-
Baba
5 (23,8%)
15 (28,8%)
-
BB-1
19 (90.5%)
53 (98.2%)
-
BB-2
2 (9.5%)
1 (1.8%)
-
Yok
14 (66,7%)
49 (98,0%)
-
DB
4 (19%)
1 (2,0%)
-
BB
3 (14,3%)
0 (0,0%)
-
Yok
10 (47,6%)
43(84,3%)
Var
11 (52,4%)
8(15,7%)
p value
Evlilik durumu
Bekar
Evli
,092
Meslek
,169
Yaşadığı yer
,061
Alkol kullanımı
,177
Madde kullanımı
,676
Ebeveynde BB
,662
Ebeveynde BB tipi
Diğer ebeveynde hastalık
,001
Akrabalarda DDB*
,002
ÇYR-O=çok yüksek risk, YR-O=yüksek risk, SK= Sağlıklı kontroller; S= Sayı; Ort= Ortalama; SS= Standart sapma, BB=bipolar bozukluk, DB=depresif
bozukluk, DDB=Duygudurum bozukluğu
*1. ve 2.° Akrabalardaki duygudurum bozukluğu (bipolar ve depresif bozukluk) dağılımı
Gruplara ait klinik özelliklerin karşılaştırılması
Toplam hastalık süresi (yıl)* (Ort±SS)
ÇYR
YR
SK
(n=21)
(n=54)
(n=50)
7,4±5,8
6,6±5,4
p value
,095
Hastalık başlangıç yaşı** (Ort±SS)
14,6±5,5
16,1±6
,628
-
Remisyon süresi (ay)*** (Ort±SS)
11,2±3,7
25,2±22,2
,022
-
Şimdiki tedavi
Yok
18 (85,7%)
54 (100,0%)
-
Var
3 (14,3%)
0 (0,0%)
-
Yok
12 (57,1%)
48 (88,9%)
-
AP
3 (14,3%)
1 (1,9%)
-
DDD
3 (14,3%)
0 (0,0%)
-
AD
8 (38,1%)
4 (7,4%)
-
Stimulan
1 (4,8%)
0 (0,0%)
-
2,8±4,7
2,6±16,5
,026
Hayat boyu tedavi
Toplam tedavi süresi (ay) (Ort±SS)
,038
,988
-
HAM-D-17 puanı (Ort±SS)
1.7±2,0
1.4±1.0
-
YMDÖ puanı (Ort±SS)
1.5±1.2
0.2±0.7
-
ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK= Sağlıklı kontroller; n= Sayı; Ort= Ortalama; SS= Standart sapma, HAMD-17= Hamilton Depresyon Ölçeği (17 maddeli);
YMDÖ= Young Mani Derecelendirme Ölçeği, AP=Antipsikotik, DDD=Duygudurum dengeleyici, AD=Antidepresan
*Psikiyatrik hastalığın ilk başlama yaşından itibaren geçen toplam süre
**Her iki risk grubunda herhangi bir psikiyatrik hastalığın ilk başlama yaşı
***En son tanı aldığı psikiyatrik hastalık sonrası remisyon süresi, bu ÇYR grubu için eşikaltı manik epizod veya majör depresif epizodu ifade etmektedir. Beş kişi
dışında son bir yıl içinde,beş kişi dahil edildiğinde tüm grupta iki yıl içinde belirti/bozukluk mevcut
• Yeni bipolar tanısı almış hastalara geriye dönük yapılandırılmış testler uygulandığı bir
çalışmada
 diğer bozuklukların daha önce ortaya çıktığını ancak eşikaltı mani belirtilerin bipolar bozukluk tanısından
ortalama iki yıl önce başladığını
 en az üç belirtinin ortaya çıkmasının hastalık öncesi son bir yıl içinde olduğunu
 son iki yıl içinde depresif bozukluğun yenileyici hal aldığını gösterilmiş
Correll ve ark., 2014
• ÇYR grubunun hayat boyu tedavi süresinin kısalığı tedavinin bulgular üzerine karıştırıcı
etkisini minimuma indirmekte
Nörobilişsel performansların gruplar arası karşılaştırması
ÇYR
YR
SK
(n=21)
(n=54)
(n=50)
Ort.±ss
Ort.±ss
Ort.±ss
ANOVA
Benferroni post hoc
P value
F
P
Stroop Testi
Renk skoru (s)
37,1±1.6
35,6±1.5
33,4±2.0
3,6
,030*
ÇYR>SK ,044
Kelime skoru (s)
29,6±5,0
27,7±5,4
25.6±3,6
5,7
,004
ÇYR>SK ,005
İnterferans skoru (s)
27,9±12,7
25,7±9,2
27,1±10,7
0,4
,662
-
İleri
7,5±2,3
7,7±2,0
7,8±2,1
0,2
,824
-
Geri
6,1±1,9
7,2±2,8
7,6±2,6
3,0
,050
ÇYR<SK ,045
58,4±13,3
61,1±12,3
66,1±11,5
3,6
,031*
-
43,0±7,3
46,6±7,8
52,7±5,7
17,6
,000
ÇYR<SK ,000
WAIS Sayı Dizisi Testi
WAIS Sayı Sembolleri Testi
İşitsel Sessiz Üç Harf
Sıralama Testi
YR<SK ,000
Sözel Akıcılık Testi
34,9±11
41,7±12,5
47,6±13
7,7
,001
ÇYR<SK ,001
Kategori Akıcılık Testi
18,5±3,8
21,3±4,8
24,8±4,6
15,2
,000
ÇYR<SK ,000
YR<SK ,001
Görsel Kopyalama Testi
Anında Hatırlama
33,1±7,7
33,4±6,0
37,5±3,8
8,1
,000
ÇYR<SK ,012
Gecikmiş Hatırlama
32,0±7,9
32,4±6,0
37,4±3,6
12,5
,000
ÇYR<SK ,001
YR<SK ,001
YR<SK ,000
RAVLT
Anlık bellek (Top1-5)
49,2±8,6
54,0±7,6
58,3±7,4
10.4
,000
ÇYR<SK ,000,
Uzun bellek (liste 7)
9.8±2,4
11.1±2,4
12,3±2,4
8,4
,000
ÇYR<SK ,000
Yeniden tanıma
12,8±1,8
13,3±1.8
14,0±1,6
3,9
,023
ÇYR<SK ,038
YR<SK ,020
YR<SK ,034
ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK=sağlıklı kontrol, Ort=ortalama, ss=standart sapma, ,RAVLT= rey işitsel sözel bellek süreçleri testi, s=saniye
*İleri analizde istatistiksel anlamlılık kaybolmuştur
Nörobilişsel performansların gruplar arası karşılaştırması
ÇYR
YR
SK
(n=21)
(n=54)
(n=50)
Ort.±ss
Ort.±ss
Ort.±ss
P
11,5±4,5
13,1±7,2
9,2±3,7
,003
Kruskal Wallis
Mann-Whitney-u
P value
Wisconsin Kart Eşleme Testi
Perseverative cevap
ÇYR>SK ,010
YR>SK ,002
Kategori
İz Sürme Testi-B (s)
5,8±0,6
83,1±44,1
5,5±1,3
75,1±30,2
5,9±0,3
62,7±20,1
ÇYR<SK ,044
,016
,046
YR<SK ,004
ÇYR>SK ,035
YR>SK ,050
İz Sürme Testi-A (s)
40,1±22,4
33,8±11
ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK=sağlıklı kontrol, Ort=ortalama, ss=standart sapma, s=saniye
28,0±8,6
ÇYR>SK ,018
,008
YR>SK ,008
• ÇYR ve YR gruplarında
 yürütücü fonkiyonlar
 sözel bellek
SK’ye göre istatistiksel anlamlı
bozulma
 görsel bellekte
TARTIŞMASI
• BB’de yürütücü fonksiyonlar, sözel bellek ve dikkatte bozulma en sık tekrar eden ve
çekirdek belirti olarak anılan bilişsel işlev bozuklukları
Lim ve ark., 2013; Bora ve ark., 2009; Olvet ve ark., 2013; Balanzá-Martínez ve ark., 2008
• Sağlıklı BB akrabalarının yer aldığı meta-analiz ve derlemelerde benzer sonuçlar
Bora ve ark., 2009; Olvet ve ark., 2013; Martino ve ark., 2015
Tüm bu veriler ışığında bu bulgular biyolojik trait olmaya adaydır!!
Nörobilişsel testlerden elde edilen faktörlerin gruplar arası karşılaştırması
ÇYR
(n=21)
YR
(n=54)
Benferroni
SK
ANOVA
(n=50)
post hoc
P value
Faktör
Bellek/öğrenme (1)
Ort.±ss
-,46±1,14
Ort.±ss
-,17±1,00
Ort.±ss
F
P
36±0,81
6,8
,002
ÇYR<SK ,004
YR<SK ,017
Akıcılık/işleyen bellek (2)
-,72±0,73
-,13±0,97
,42±0,91
12,2
,000
ÇYR<SK ,000
YR<SK ,006
ÇYR<YR ,050
Yürütücü işlevler (3)
,08±0,96
-,31±1,31
,27±0,40
4,7
,010
YR>SK ,008
Interferans (4)
,12±1,00
-,15±1,01
,10±0,98
1,0
,356
-
ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK=sağlıklı kontrol, Ort=ortalama, n=Sayı, ss=standart sapma
• ÇYR grubunda ek olarak
 sözel ve kategori akıcılık,
 işleme hızı
 çalışma belleğinde
• Faktör 2’de (akıcılık/işleyen bellek)
SK’ye göre istatistiksel
anlamlı bozulma
ÇYR<YR< SK
TARTIŞMASI
• ÇYR grupta SK’ye göre işleme hızı ve görsel bellekte anlamlı fark saptanmış, YR grupla SK
arasında fark yok
Lin ve ark., 2015
 Benzer dizayna sahip tek çalışma
 ÇYR grubu daha az katı ölçütlerle belirlenmiş
• Uzunlamasına çalışmalarda; bellek ve öğrenme, dikkat, akıcılık, çalışma belleğinde, görsel
bellek, yürütücü fonksiyon, işleme hızı bozuklukları en önemli öngörücüler olarak gösterilmiş
Metzler ve ark., 2014,2015; Ratheesh ve ark., 2013; Zammit ve ark., 2004; Tiihonen ve ark., 2005; Meyer ve ark., 2004
Faktör 2’deki sonuç hastalık ortaya çıkacak bireylerle çıkmayacak bireyler arasında bilişsel
fonksiyonlardaki artan bozulmayı ortaya koyuyor olabilir!!
Dürtüsellik puanlarının gruplar arası karşılaştırılması
Benferroni
ÇYR
YR
SK
(n=21)
(n=54)
(n=50)
Ort.±ss
Ort.±ss
Ort.±ss
F
P
64,8±11,9
57,7±9,1
53,7±7,7
10,8
,000
ANOVA
post hoc
P value
BDÖ
BDÖ toplam
ÇYR>YR ,010
ÇYR>SK ,000
BDÖ dikkat
17,0±4,4
14,7±3,3
14,5±3,5
4,0
,020
ÇYR>SK ,024
ÇYR>YR ,039
BDÖ motor
20,1±4,1
17,9±4,0
18,1±3,5
2,5
,086
-
BDÖ plansızlık
27,6±4,7
24,8±4,0
21,0±3,0
25,0
,000
ÇYR>YR ,020
ÇYR>SK ,000
YR>SK ,000
ÇYR
YR
SK
Benferroni
(n=17)
(n=47)
(n=43)
post hoc
DİT
Ort.±ss
Ort.±ss
Ort.±ss
F
P
P value
o(T/Dİ) (ms)
45,7±2,9
45,8±4,4
44,4±4,2
1,3
,254
-
375,8±144,7
489,9±149,7
527,4±157,2
6,0
,003
ÇYR<SK ,002
DİG (ms)
ÇYR<YR ,028
DİTS (ms)
285,9±38,1
278,6±64,0
284,4±49,4
0,1
,841
oTS (ms)
662,2±134,5
769,0±115,0
811,7±144,9
7,9
,001
-
ÇYR<SK ,000
ÇYR<YR ,014
ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK=sağlıklı kontrol, n=Sayı, Ort=ortalama, ss=standart sapma, o (T/Dİ)= Dur işareti sırasında tepki verme olasılığı; DİG= Dur işareti gecikmesi
DİTS=Dur işareti tepki süresi; oTS=Ortalama Tepki Süresi, BDÖ=Barrat dürtüsellik ölçeği, DİT=Stop sinyal testi, ms=milisaniye
Dur işareti testi parametrelerinin açıklaması (Hıdıroğlu ve ark., 2014 çalışmasından
alınmıştır, Logan ve ark., 1984 makalesinden uyarlanmıştır)
• BDÖ-11’de
ÇYR>SK, ÇYR>YR
 Dikkat
ÇYR>YR>SK
 Plansızlık alt testlerinde
 Motor
Gruplar arasında fark yok
•
DİT’te
 Dur işareti gecikme(DİG)
 Ortalama tepki süresi (oTS)
 Dur işareti tepki süresi(DİTS)
ÇYR<SK, ÇYR<YR
ÇYR<SK, ÇYR<YR
Gruplar arasında fark yok
TARTIŞMA
• Bipolar bozukluk hastalarının sağlıklı akrabalarında yapılan çalışmalarda bilişsel dürtüsellik
puanları
Wessa ve ark., 2015; Sanchesa ve ark., 2014; Lombardo ve ark., 2012
• Tepki ketlemenin psikotik özellik, eştanılılık ve hastalığın ileri evreleri ile ilişkisini gösteren
çalışmalar mevcut
Schulze ve ark., 2011; Ethridge ve ark., 2014
• Saddichha ve arkadaşlarının meta-analizinde BB’de;
 motor dürtüselliğin daha çok bir state belirteç olabileceği,
 remisyon dönemlerinde normale dönebileceği,
 plansızlığın ise bir trait belirteç olduğu tartışılmış
• Psikotik spektrum bozukluğu tanılı hastalarda ise bu parametre uzamış
 Buna bağlı DİTS’in uzaması işleme hızı ve motor hız ile ilişkilendirilmiş
Metzler ve ark., 2014
 Bilişsel dürtüsellik artışı hastalık için güçlü bir öngörücü aday olarak karşımıza
çıkmakta
 DİG ve oTS sürelerinin kısa olması ÇYR grubunun SK’ye göre daha çok sayıda tepki
ketleyememiş (anlamlılığa ulaşmasa da) olmasına rağmen yanıt stratejisi
kurma/değiştirebilmede bozukluk olduğunu göstermekte!!
 Plansızlık ve tepki ketleme hastalığın ilerlemesi ile gittikçe bozuluyor olabilir?
 Ortalama tepki süresi hem hasta olmayacak hem de diğer hastalıklara evrilecek
bireylerden ayrım sağlayabilir mi??
 Çalışmamız bu konularla ilgili önemli fikirler verse de farklı dizaynlarda daha çok
çalışmalar ihtiyaç var!!
Beyaz cevher FA değerlerinin gruplar arası karşılaştırılması
CC_Body
ÇYR
YR
SK
(n=21)
(n=54)
(n=50)
Ort.±ss
Ort.±ss
Ort.±ss
F
P
P value
0,65±0,03
7,3
,002
ÇYR<SK ,001
0,62±0,03 0,64±0,02
Benferroni
ANOVA
post hoc
ÇYR<YR ,011
Fornix
0,45±0,03 0,47±0,04
0,48±0,03
5,1
,005
ÇYR<SK
0,007
CST_sol
0,58±0,03 0,56±0,03
0,55±0,02
3,9
,038
ÇYR>SK
0,033
ÇYR=çok yüksek risk, YR=yüksek risk, SK=sağlıklı kontrol, Ort=ortalama, ss=standart sapma, CC=corpus callosum,
CST=cerebrospinal trakt
• CC-body
ÇYR<SK
ÇYR<YR
• Ön kısmı; genu, rostrum ve body
• Body kısmı
İki hemisfer arasında frontal korteks bölgelerinin
yüksek kortikal alanları, singulat korteks ve insula
arasındaki bilgi akışı
Motor planlama, dil, hafıza, dikkat ve duyusal işlemlerde görevli
TARTIŞMASI
• Pek çok çalışmada sağlıklı BB akrabasında CC’de beyaz cevher bozukluğu gösterilmemiş
• Çok az sayıda çalışmadaki yüksek riskli semptomatik bireylerde
• BB hastalarında yapılan derlemede
CC’de beyaz
cevherde
• CC’deki bozukluk önemli bir nörogelişimsel hastalık göstergesi olarak anılmakta
Arat ve ark., 2015
Korpus callosumda beyaz cevherde görülen bozukluk hastalık için diğer bir öngörücü
aday olarak karşımıza çıkmakta!!
GRİ CEVHER VERİLERİNİN SONUÇLARI
Frontal bölge
• rostral middle frontal bölge hacmi (SOL); ÇYR<SK, YR<SK
rostral middle frontal bölge hacmi (SAĞ); ÇYR>SK, YR>SK
• lateral orbitofrontal korteks (OFK) hacmi (SOL); ÇYR<SK
• lateral orbitofrontal korteks (OFK) hacmi (SAĞ); ÇYR<SK
• Rostral middle frontal bölge: dorsalateral prefrontal korteksin (DLPFK) bir parçası olup çalışma
belleği, dikkati kaydırma, dürtüsellik ile
• OFK, ventral prefrontal korteks bölümü olup bilinçli emosyonel deneyimler, bunların otomatik
kontrolü, emosyonel bir deneyimdeki ödül-ceza ilişkisine göre karar verme ile
Eker ve ark., 2014
TARTIŞMASI
• Risk grubunda yapılmış gri cevher çalışmalarının yer aldığı bir derlemede sağ IFK’de volüm artışının
en sık görülen bulgu olduğu, çalışmamızdaki sonuçla örtüşmemekle birlikte bu sonucun
bildirilmediği başka çalışmalar da bulunmakta
Nery ve ark., 2013
• Sonuçlarımıza benzer şekilde hem hasta hem de risk grubunda OFK ve middle frontal bölge ile
ilişkili volüm değişiklikleri bildiren pek çok çalışma mevcut
Nery ve ark., 2013; Eker ve ark., 2014; Roberts ve ark.,2016
 Bu bulgularla bilişsel işlev bulgularını birlikte değerlendirdiğimizde özellikle ÇYR’de daha fazla olan
çalışma belleğindeki bozulma, dürtüsellik ve duygusal labilite artışının,
 Tepki ketleme ile ilişkili bölüm olan IFK’de hacim değişikliğinin anlamlılığa ulaşmaması bilişsel
testler içindeki tepki ketlemeyi ölçen test sonuçlarımızla uyumlu olduğu söylenebilir.
Limbik bölge
• Sağ isthmus singulat korteks (ISK)hacmi; ÇYR>YR, ÇYR>SK, YR>SK ,
• sağ anterior singulat korteks (ASK) hacmi; ÇYR>SK
• sağ parahippokampal bölge hacmi; ÇYR>YR
• sağ insula hacmi; ÇYR<SK
• ISK, posterior singulat korteks ile parahipokampal bölgeyi bağlayarak dille ilgili işlevlerde,
uzaysal kognisyon, epizodik bellek ve duygu işlemede görev alır
• ASK ve insular korteks limbik sistemin parçaları olup ASK; bilişsel işlevlerin ve duyguların
düzenlenmesine, amaca yönelik harekette, insula da duyguların işlenmesinde ve karar
vermede önemli rol oynamaktadır
Sarıçicek ve ark., 2015
TARTIŞMASI
• Bir derlemede; riskli semptomatik bireylerde, ASK’de hastalık öncesi dönemde volum artışı,
hastalık sonrası izlemde volum kaybı olduğu ile ilgili kanıtlar mevcuttur
Lim ve ark., 2013
• Sağ parahipokampal korteks kalınlığının hastalığın ortaya çıktığı semptomatik ÇYR gruplarında
arttığına dair çalışmalar mevcut
Papmeyer ve ark., 2015; Sarıçicek ve ark., 2015
• Nery ve arkdaşlarının derlemesinde sağlıklı BB akrabalarında insular kortekste değişikliğin ikinci
en sık bulgu olarak bildirilmiş
Nery ve ark., 2013
 Parahipokampal/insula ve ASK bulguları literatürle daha uyumlu olup hastalık belirteci
adayları olarak öne çıkarken,
 ISK bulgusunun ek olarak biyolojik trait olabileceği görülmekte olup ancak bu bulgunun
başka çalışmalarda tekrar edilmesi gerekmektedir!!
SONUÇ
ve
ÖNERİLER
Çalışmamızda, uzunlamasına klinik çalışmalardan elde edilen bilgiler
ışığında BB tanılı hastaların çocuklarından ÇYR ve YR grupları oluşturulmuş
ve literatürde ilk defa çok yüksek riskli grupta, yüksek riskli ve sağlıklı
kişilerle kıyaslanarak bilişsel işlev, dürtüsellik ve yapısal beyin görüntüleme
bulguları bir arada araştırılmıştır.
 Çalışmamızda yürütücü fonksiyon, sözel, görsel bellek ve öğrenme bozukluğu, plansızlık her iki risk
grubunda da saptanmış olup bu bulgular biyolojik özellik (trait) olabilir
 Akıcılık, işleyen bellekteki bozukluk ve bilişsel dürtüsellik artışının çok yüksek risk grubunda; yüksek
risk grubu ve sağlıklılara göre artmış olması bu bulguların hastalık için öngörücü adaylar olabileceğini
göstermektedir
 Ek olarak; BB patofizyolojisinde önemli yeri olduğu bilinen CC’deki çok yüksek risk grubunda; yüksek
risk grubu ve sağlıklılara göre azalmış FA düzeyi hastalık öngörücüsü olabilecek diğer önemli
bulgudur
 Son olarak; davranışsal dürtüselliğin düzenlendiği beyin bölgelerinde hacim değişikliği bulunmazken
(IFK), bilişsel dürtüsellik, bellek, akıcılık, motor planlama ile ilişkili alanlarda (fronto-limbik bölge ve
bağlantıları, CC,) gri ve beyaz cevher değişiklikleri bulunmuş olup bu açıdan çalışmamızdaki bilişsel
işlev bozukluğu ve yapısal bölgelerdeki değişiklikler örtüşmektedir
 Nedenselliğin ortaya konabilmesi, hastalık öncesi ve sonrası nörobiyolojik bulgulardaki
değişikliklerin izlenebilmesi için uzunlamasına çalışmalar yapılması çok faydalı
olacaktır.
 Sonuç olarak çalışmamızın ve benzer çalışmaların sonuçlarına göre, çok yüksek riskli
bireylerde işlevselliğin iyileştirmesini ve hastalık ortaya çıkmasını geciktirmeyi hatta
engellemeyi amaçlayan, nörobiyolojik bulgulardaki değişikliklere yönelik tedavi
stratejisi geliştirilmesi gelecekte önemli bir çalışma alanı olarak göze çarpmaktadır.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
 Çalışmanın kesitsel olması; neden sonuç ilişkisi kurulması ve riskli bireylerde
hastalık öncesi ve sonrasında meydana gelen değişikliklerin gösterilmesine imkan
vermemektedir.
 Çalışmanın bir diğer kısıtlılığı; heterojenite yaratan ve bulgulara etki eden alt
grupların (yaş, klinik özellikler, tedavi, hastalık süresi, puberte dönemi, hastalık
başlangıç yaşı, hasta olan ebeveynin prognostik belirleyicileri, genetik yük vs.) ve
çevresel faktörlerin etkisinin incelenememiş olmasıdır.
 Son olarak, çalışmamızda hasta grubunun olmayışı kısıtlılık olarak
değerlendirilebilir.
TEŞEKKÜR EDERİM