gokhan demır - Tıbbi Onkoloji Derneği
advertisement
Onkolojide İlaç Etkileşimleri Prof Dr Gökhan Demir İstanbul Bilim Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı FARMAKOLOJİK İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ FARMASÖTİK Genellikle parenteral yolla verilen drogların aynı anda verilmesiyle(çökme vs.) FARMAKOKİNETİK EMİLİM,DAĞILIM METABOLİZMA,ATILIM FARMAKODİNAMİK Farmakolojik etki düzeyindeki etkileşimler (sinerjizma-antagonizma) İlaç Etkileşimi • Antagonist • Additif • Sinerjistik İlaç İstenmeyen Etkileri •Yılda 2 milyonun üzerinde ciddi olgu •Yılda 100,000 ölüm •Dördüncü önde gelen ölüm nedeni Institute of Medicine, National Academy Press, 2000 Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):1200–1205 Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):87–94 İlaç Etkileşimleri •İlaç İstenmeyen Etkilerinin %3-5’ini oluşturur •ABD’de 6. önde gelen ölüm nedenini oluşturur Leape LL et al. JAMA 1995;274(1):35–43 Raschetti R et al. Eur J Clin Pharmacol 1999;54(12):959–963 Farmakogenomik Neleri İnceler • İlaç davranışını etkileyen genleri • Kalıtsal farklılıkların ilaç metabolizması ve yanıtına etkisini • Genetik farklılıklara bağlı ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamiklerinde oluşan değişiklikleri • Kişinin genetik yapısının ilaçlara yanıtı nasıl etkilediğini araştırır Aynı tanılı tüm hastalar Sanal görüntü Aynı tanılı tüm hastalar Genotipleri farklı Aynı tanılı tüm hastalar Alternatif tedavi Cevapsız, toksik Standard tedavi Cevaplı, nontoksik Genetik Polimorfizim Genetik farklılıklardır. • Single nükleotid polimorfizm (%90) • Mikrosatellit tekrarları • Ekleme/eksilme-(insersiyon/delesyon) Genetik Polimorfizm GEN İLAÇ SONUÇ MGMT Temezolamid GBM etkinlik DPD 5-FU 5-FU toksisitesi UGT1A1 irinotekan Metabolizma ve toksisite ERCC1,GST platinum Tümör cevabı ve sağkalımda azalma SULT1A1 TMX Adjuvan sonuçları etkiler MTHFR MTX Toksisite riski artar Antimetabolitler Antimetabolitlerin Sinerjistik Etkileşimleri HO Klein, G. Demir. Modulation of 5-FU cytotoxicity by other cytostatic drugs and immunomodulators. European School of Oncology Advanced Course From the molecular biology tot he bedside oncology, 1999 Metotreksat ve 5-FU Ardışık Uygulama • Metotreksat hücrede purin de novo sentezini durdurarak N5, N10 metilen tetrahidrofolat düzeyini azalttır. • dTTP, dCTP, ATP ve GTP düzeyleri belirgin şekilde düşer. • hücrede fosforibozil pirofosfat (PRPP) düzeyini arttırır. Bu molekül biolojik reaksiyonlarda riboz ve fosfor atomu vericisi olarak rol oynamaktadır. • Bu moleküler değişimler sonucunda 5-FU in tümör hücresi tarafından alınması artmakta, hücre içinde FdUMP ve FUTP ye dönüşümü de hızlanmaktadır. • Metotreksatın bu biomodulatuar etkisinin ortaya çıkabilmesi için 5-FU den 6-24 saat önce uygulanması önerilmektedir. Cisplatin ve 5-FU • Cisplatin hücre içinde folat düzeyini arttırır. • DNA hasarına yol açar ve DNA tamir enzimlerinin aktivitelerini engeller. • Kombinasyon tedavisinde 5-FU’in önce cisplatin’nin ardından uygulanması sinerjistik etkileşimi sağlar Hidroksiüre ve 5-FU • Hidroksiüre ribonukleotid reduktazı inhibe eder. • Böylece nukleotidlerin deoksiriboz formlarına indirgenerek DNA sentezine katılmaları engellenir. • Özellikle 5-FU ile birlikte uygulandığında DNA tamir mekanizmlarını baskılayarak 5-FU in etkisi arttırdığı gösterilmiştir Fenitoin ve Floropirimidinler • Fenitoin kullanırken kanser tedavisi nedeniyle floropirimidin başlanan hastalarda akut fenitoin toksisitesi bildirilmiştir. • Vaka sunumu olarak hem 5-FU, hem UFT, hem de kapesitabin alan hastalarda benzer toksik tablolar bildirilmiştir. • Hayvan çalışmaları ile araştırılan toksisite mekanizması olarak 5-FU ya bağlı karaciğerde total p450 düzeyinin azalması ve NADPH sitokrom C reduktaz enziminin baskılanması gösterilmektedir. • Hayvan deneylerinde 5-FU fenitoin klirensini % 70-75 oranında azaltmaktadır. Dipridamol ve Antimetabolitler • Dipridamol bir nukleozid transport inhibitörüdür bu nedenle tüm antimetabolitlerle çeşitli şekillerde etkileşimi bildirilmiştir. • Dipridamol 5-FU’in plazma konsentrasyonunu yükseltir. Hücre kültür ve hayvan deneylerinde dipridamol 5-FU’in etkisini sinerjistik olarak arttırmaktadır. • Temel etki mekanizması olarak FdUMP ‘ın hücreden dışarı kaçışının engellenmesi ileri sürülmektedir • Dipridamol altında 5-FU’in DNA ve ya RNA ya daha fazla integre olduğu gösterilememiştir. Soruvudin ve Floropirimidinler • Japonya’da 1998 yılında ruhsat alan bir antiviral olan soruvidin (SRV) ruhsat alımı sonrası 40 gün içinde birlikte 5-FU ve ya UFT kullanılan 18 hastada ani ölüme yol açmıştır. • Soruvidinin floropirimidinleri yıkan temel enzim olan dihidropirimidin dehidrogenaz enzimini (DPD) bloke ederek toksisiteye ve ölümlere yol açtığı tespit edilmiştir. • Bu iki ilacı birlikte kullanılması ölümcül sonuçlara yol açabildiğinden yasaklanmıştır Warfarin ve 5-FU • Hayvan çalışmalarında 5-FU uygulamasının warfarin klirensini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. • Beş hasta üzerinde yapılan bir klinik araştırmada da 5-FU tedavisi sırasında %18-74 arasında değişen warfarin doz azatlımı gereksinimi belirlenmiştir. • Kemoterapi altındayken warfarin başlanan ya da warfarin almaktayken kemoterapi başlanan hastalarda tedavinin ilk birkaç haftası çok dikkatli olunması ve sık INR takipleri ile warfarin dozunun ayarlanması önerilmektedir. Topoizomeraz İnhibitörleri Prof. Dr. N. Faruk AYKAN Denizli - 26 Kasım 2004 Topoizomeraz İnhibitörleri Topo-I İnhibitörleri Topo-II İnhibitörleri Camptothecin’ler : • 9-AC • Irinotecan • Topotecan Podofilotoksinler : • Etoposide • Teniposide Antrasiklinler : • Doxorubicin • Epirubicine • Daunorubicin Topoizomeraz İnhibitörleri Topo-I İnhibitörleri Topo-II İnhibitörleri Camptothecin’ler : • 9-AC • Irinotecan • Topotecan Podofilotoksinler : • Etoposide • Teniposide Antrasiklinler : • Doxorubicin • Epirubicin • Daunorubicin Irinotecan (CPT-11) CPT-11 SN 38 CE CYP3A4 İnaktif UGT1A1 İnaktif Irinotecan (CPT-11) CPT-11 SN 38 CE CYP3A4 Antikonvülzan İlaçlar Fenobarbital Fenitoin St John’s wort İnaktif UGT1A1 İnaktif Irinotecan (CPT-11) Ketoconazole Troleandomycin CPT-11 SN 38 CE UGT1A1 CYP3A4 İnaktif İnaktif Irinotecan (CPT-11) CPT-11 SN 38 CE CYP3A4 İnaktif Valproic Acid Loperamide? UGT1A1 İnaktif Irinotecan (CPT-11) • Fenobarbital • Fenitoin • St John’s wort • • • • Ketoconazole Troleandomycin Valproic acid Loperamide ? Aktivite Aktivite ve Toksisite Profilaktik Loperamide önerilmez ! Irinotecan (CPT-11) Sinerjik Kombinasyonlar • 5-FU (Faz III) – Bolus 5-FU (IFL) – Bolus+CI 5-FU (FOLFIRI) • CDDP (Faz II, III) – Mide Ca – SCLCa • Carboplatin (Faz I) • VP-16 (Faz I) • Docetaxel (Faz I) Aktif, Toksik ! Aktif, tolerabl Aktif, Toksik ! Aktif, tolerabl Toksik ! Topotecan Sinerjik Kombinasyonlar • • • • • • • CDDP VP-16 Carmustine Melphalan Vincristine Paclitaxel G-CSF Toksik ! (SEPSİS) Doku kültürlerinde Toksik Topotecan Antagonist Kombinasyonlar Antimetabolitler 5-FU MTX ARA-C Gemcitabine 6-MP ETOPOSIDE Warfarin VP-16 Warfarin Plazma proteini Antikoagülan Warfarin Warfarin etki Etoposide ve CYP3A Etoposide CYP3A4 Antikonvülzan İlaçlar Fenobarbital Fenitoin Carbamazepine St John’s wort İnaktif Çocuklarda ALL’de uzun süreli antikonvülzan kullanımı sonucu Nükslerde artma, GSK ve OSK’da azalma ! Lancet 2000 Tercih edilecek Antikonvülzanlar: Valproic Acid Diazepam Gabapentin Etoposide Sinerjik Kombinasyonlar • • • • • • • • CDDP 5-FU Carmustine Lomustine CTX ADR Vinblastine Vincristine Kİ Toksisitesi P. Nöropati Antrasiklinler ve CYP ADR, EPR CYP3A4 Antikonvülzan İlaçlar Fenobarbital Fenitoin Carbamazepine St John’s wort İnaktif Tercih edilecek Antikonvülzanlar: Valproic Acid Diazepam Gabapentin Antrasiklinler Kardiyotoksik Kombinasyonlar • • • • • Paclitaxel (Faz III) Trastuzumab (Faz III) CTX Dolasetron (Anzemet®) Kalsiyum kanal blokerleri Antrasiklinler Kardiyotoksik Kombinasyonlar • QT intervalini uzatan ilaçlar: – Antiaritmikler – Antibiyotikler (makrolid, kinolon) – Antidepressanlar – Fenotiazinler – Tamoksifen – Dekonjestanlar (psödoefedrin) – Ondansetron Antrasiklinler ve Paclitaxel • T • A A T Toksik ! Min. 4 saat olmalı ! (4-24 saat) Diğer Öneriler: A < 50 mg/m2 T 24 saat infüzyon olmalı ! Semin Oncol. 28(4 Suppl 12):15-23, 2001 Antrasiklinler ve Trastuzumab Kalb Yetmezliği • AC : % 7- 8 • AC+HER : % 27 - 28 • HER : • HER (önce A) : Ciddi KY % 3 % 16 <%1 %7 • Kardiyotoksisite mekanizması ? Kalbte de HER2 reseptörleri var; protektif ? N Engl J Med 15;344(11):783-92, 2001 TAKSANLARIN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Paklitaksel ve Gemsitabin • Gemsitabin paklitaksel ugulandıktan hemen sonra veya 24 saat sonra verilince antagonistik etki var • 48 saat sonra verilince sinerjistik etki var Paklitaksel ve Cisplatin • Hücre kültürlerinde paklitakselin önce verilmesi arkasından cisplatinin verilmesi gerektiği gösterilmiştir • Cisplatin paklitakselden önce verilince antagonistik etki var • Cisplatin paklitakselden önce verilince hayvanlarda toksik ölüm olmakta • Önce paklitaksel kullanımında sinerjistik etki oluşmakta Paklitaksel ve Karboplatin • Karboplatinle paklitaksel arasında sinerjistik etki vardır • Karboplatinin önce verilmesi hayvanlarda toksik ölüme yol açmıştır • Kemik iliğindeki megakaryoblast hücre serilerinde antagonistik bir etkileşim göstermektedir Paklitaksel ve İfosfamid • İfosfamid paklitakselden önce verilince antagonistik etki var • paklitaksel 24 saat önce verilirse aditif veya sinerjistik etki var Antimetabolitlerle taksanlar Metotreksat: • paklitakselden önce verilince sinerjistik etki var • sonra verilince antagonizm var Premetrekset: • paklitaksel birlikte verilince antagonistik etki • premetreksed 24 saatte verildikten sonra 24 saat paklitaksel verilmesi sinerjistik etki Antimetabolitlerle taksanlar 5 FU: • paklitakselden önce verilince veya birlikte verildiği zaman sitotoksik etki azalmakta • paklitakselden sonra verilince sinerjistik toksisite elde edilmiştir Paklitaksel Vinorelbin • paklitakelden önce verilmesi sinerjistik etki yapar • birlikte verilince veya paklitakselden sonra verilince antagonistik etki var Vinblastin • paklitakselle birlikte uygulanınıca antagonistik etki var • vinblastinden sonra paklitaksel verilmesinde sinerjistik etki var Paklitaksel • Paklitaksel bleomycinden bir saat sonra verilince sitotoksik etkide artış var • In-vitro etoposide ile paklitaksel arasında antagonistik etki bulunmuştur • Paklitaksel-topotekan düşük oranda sinerjistik etki gösterir Paklitaksel • Herceptin ile dosetaksel arasında sinerjistik etki saptanmasına karşılık paklitaksel ile aditif etki bulunmuştur • COX-2 inhibitörü olan celecoxib karboplatin ve paklitakselin etkinliğini arttırmakta Dosetaksel • • • • Etoposide ile antagonistik Cisplatin ile aditif Karboplatinle sinerjistik Vinorelbine ile sinerjistik Docetaxel Dosetaksel • Epirubisinin AUC değerini arttırmıştır • Epirubisin docetaxelin farmakokinetiğine etki etmemekte Docetaxel Dosetaksel • Capecitabine ile docetaxel ve paclitaxel arasında farmakokinetik bir etkileşim saptanmamıştır • Docetaxel timidilat fosforilaz enzim düzeyini arttırarak Capecitabinin etkinliğini arttırmaktadır Docetaxel Dosetaksel • gemcitabinden sonra verilince antagonistik etki • gemsitabinden önce verilince sinerjistik etki Docetaxel Dosetaksel • Ketakonozolun dosetaksel üzerinde anlamlı farmakokinetik değişikliğe neden olmadığı gösterilmiştir. • Herceptin ile dosetaksel arasında sinerjistik etki Bitkisel İlaçlar FDA’nın Zararlı Bitkiler Listesi Madde Potensiyel etkileşim Yohimbin (Corynanthe johimbe)) johimbe Yohimbin isimli toksik alkoloidi içerir. Erkeklik gücünü artıran karışımlarda kullanılmış Katırtırnağı (cytisus scoparious)) scoparious Toksik olan spartein spartein,, isospartein, isospartein, hydroksityramin ve diğer alkoloidleri içerir. Büyüotu- boruotu Büyüotu(datura stramonium) Atropin, hyosyamin ve scopalamin gibi alkoloidleri içerir. Yasadışı uyuşturucudur. Zehirlidir. Dipteryx odorata Kumadinin hammaddesi olan kumarin içerir. Yüksek doz alımları kanamaya neden olabilir. Papaz kulağı Aşırı laksatif ve purgatif purgatif.. İbni sina otu (eupatorium purga) Katartik ve purgatifdir purgatifdir.. Aşırı alımı hiperkatarismle sonuçlanır. FDA’nınZararlı zararlı Bitkiler bitkiler listesi FDA’nın Listesi Madde Potensiyel etkileşim Siğilotu, aygünçiçeği Siğilotu, aygünçiçeği,, bozot (heliotropium eropaeum l.) Zehirli bir bitki. Karaciğer hasarı yapan alkoloid içerir Banotu (Hyoscyamus (Hyoscyamus niger)) niger Hyoscyamine, scopalamin ve atropin gibi alkoloidleri içerir. Boruçiçeği (ipomoea (ipomoea)) Purgatif bir reçine içerir. Ayrıca lyseric acid içerir ancak LSD’den çok daha az potensiyel potensiyel.. Lobelia inflata Nikotinin akrabası olan lobeline içerir ve bunun için bitkisel sigara biraktırma karışımlarında kullanılır. Astım krizlerinde kullanılmış ancak çok kusturucu. Adamotu kökü (mandagora officinarum) Zehirlidir. Belladonna benzeri olan hyoscyamine adlı alkoloidi içerir. FDA’nın Listesi FDA’nınZararlı zararlı Bitkiler bitkiler listesi Madde Potensiyel etkileşim Podophyllum petatum Zehirlidir. Podophyllotoxin içerir. Etoposid ve teniposid gibi kanser kemoterapi ilaçlarının esasını teşkil eder. Yerli amerikalılar tümör tedavisinde kullandıkları gibi intihar amaçlıda kullanmışlar. Yaban yasemin solanum dulcamara)) dulcamara Zehirlidir. Solanin adlı toksik bir alkoloid yanısıra solanid ve dulcamarin içerir. Sanguinaris canadensis Sanguinarine gibi zehirli alkoloidleri içerir. Az dozlarda oral bakterileri öldürdüğü için dişmacunlarında kullanılmış. Küçük cezayir Vinblastine ve vincristine içeren zehirli bir bitkidir. menekşesi (vinca major) Vinka alkoloidlerinin esasını teşkil eder. Ökseotu (viscum flavescens) Beta-phenylethylamin ve tyramin içerir. Şifacılar Betatarafından artrit artrit,, kanser ve hipertansiyonda kullanılmış. Zehirlidir. • Onkolojide İlaç Etkileşimleri • Pamukkale 26-28 Kasım 2004 www.druginteractions.com www.epocrates.com
