Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 190-199 Anjina Pektoris Tedavisi Uzm. Dr. E. Bar›ş KAYA, Doç. Dr. Kudret AYTEMİR Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, ANKARA Koroner arterlerin çoğunlukla ateromatöz plaklarla daralmas› ile ortaya ç›kan koroner arter hastal›ğ› (KAH) önemli bir halk sağl›ğ› problemidir. Anjina pektoris (AP) s›k görülen, KAH olan hastalar›n çoğunu etkileyen ve yaşla birlikte görülme s›kl›ğ› artan önemli bir semptomdur. Kronik kararl› anjina, iskemik kalp hastal›ğ› olanlar›n yaklaş›k yar›s›nda ilk semptom olarak karş›m›za ç›kmaktad›r (1). Amerika Birleşik Devletleri’nde 6 milyonun üzerinde AP’li hasta bulunmaktad›r ve her y›l 350 bin yeni olgu eklenmektedir (2). Dünyadaki ölümlerin en önemli ve önde gelen nedeni iskemik kalp hastal›klar›d›r (3). Dünya Sağl›k Örgütü KAH’a bağl› ölümlerin, 2002 y›l›nda 7.1 milyondan 2020 y›l›nda 11.1 milyona yükseleceğini öngörmektedir (4). Anjina normal günlük aktiviteleri s›n›rlayarak yaşam kalitesini azaltmaktad›r. Kararl› AP’li hastalar›n y›ll›k ölüm h›z› %1.6-3.2 aras›nda değişmektedir (5). Kararl› anjinas› olan hastalar çoğunlukla egzersiz veya stres durumlar›nda göğüs ön duvar›nda veya civar›nda bas›nç veya s›k›şt›rma hissi duyar. AP kararl› ve karars›z olmak üzere iki grupta değerlendirilebilir. Karars›z AP, akut koroner sendromlar olarak bilinen gruba dahil edilen, oluşum mekaniz- mas› oldukça farkl› olan ve k›sa dönem koroner olay riski yüksek olan klinik bir tan›d›r. Kararl› AP ise daha çok miyokard oksijen sunumu ve gereksinimindeki dengesizliklerden dolay› ortaya ç›kan bir semptomdur. Bu yaz›da kararl› AP tedavisi üzerinde durulacakt›r. Kararl› AP tedavisi çok yönlüdür (Tablo 1). Öncelikle hastaya hastal›ğ›n›n tan›m›, belirtileri, doğal gidişi, risk faktörleri, tedavi seçenekleri ve t›bbi izlenme gerekliliği konusunda bilgiler verilmelidir. AP tedavisinde anjina ataklar›n›n s›kl›ğ›n›n azalt›lmas›, anjinas›z yürüme mesafesinin uzat›lmas›, geri dönüşümlü miyokard iskemisine bağl› nefes darl›ğ› gibi semptomlar›n giderilmesi ve miyokard infarktüsü (Mİ), karars›z anjina veya iskemik ani ölüm gibi ciddi klinik problemlerin önlenmesi hedeflenmelidir. AP tedavisinde ilk olarak oksijen ihtiyac›n› art›ran veya oksijen sunumunu azaltan ve anjinay› presipiTablo 1. Kronik kararl› AP tedavi stratejisi. 1. Anjinayı presipite eden veya kötüleştiren hastalıkların veya klinik durumların tespiti ve tedavisi 2. Koroner risk faktörlerinin ortaya konması ve modifikasyonu 3. İlaç dışı tedavi yöntemleri, yaşam tarzı değişiklikleri Treatment of Angina Pectoris Anahtar Kelimeler: Kararl anjina pektoris, koroner risk fakt rleri, medikal tedavi Key Words: Stable angina pectoris, coronary risk factors, medical treatment 190 4. İlaç tedavisi 5. Revaskülarizasyon: PKG veya KABG AP: Anjina pektoris, PKG: Perkütan koroner girişim, KABG: Koroner arter by-pass greftleme. Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 190-199 te eden veya kötüleştiren medikal durumlar›n tespiti oldukça önemlidir. Anemi, tirotoksikoz, taşikardi, infeksiyonlar, ateş gibi durumlar miyokardiyal oksijen ihtiyac›n› art›rarak anjinaya sebep olabilir. Bunun yan›nda kronik akciğer hastal›klar›, sempatomimetik ilaç kullan›m›, kalp yetersizliği de anjinay› presipite edebilir. Bu tür durumlar›n uygun şekilde tedavisi kronik kararl› AP tedavisinde kritik öneme sahiptir. KORONER RİSK FAKTÖRLERİNİN KONTROLÜ ve YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİKLERİ Genelde AP tedavisinde ilk basamak, hastan›n koroner risk faktörlerinin ortaya konmas›d›r. Hipertansiyon, sigara içimi, diyabet, dislipidemi, fiziksel inaktivite, obezite gibi faktörler KAH’›n ortaya ç›kmas›nda ve progresyonunda oldukça önemli role sahiptir. Yüksek kan bas›nc› ve KAH ciddiyeti ile mortalitesi aras›ndaki ilişkiyi gösterir pek çok epidemiyolojik çal›şma bulunmaktad›r (6). K›rk-yetmiş yaş aras›ndaki bireylerde, sistolik kan bas›nc› 115-180 mmHg aras›ndaki her 20 mmHg yükselme, iskemik kalp hastal›ğ› riskinde iki kat art›şa neden olmaktad›r (7). Hipertansiyon vasküler hasara sebep olarak ateroskleroz progresyonunu h›zland›rmakta, miyokardiyal oksijen ihtiyac›n› ve altta yatan iskemik kalp hastal›ğ› varl›ğ›nda iskeminin şiddetini art›rmaktad›r. Hafif-orta dereceli hipertansif hastalar›n tedavisi KAH olaylar›nda ve mortalitede %16 azalma ile sonuçlanm›şt›r (8). Bu nedenle kronik kararl› AP’si olan hastalarda kan bas›nc› kontrolü oldukça önemlidir. Antihipertansif tedavilerle birlikte uygun yaşam tarz› değişiklikleri ve diyet tedavisine de başlamak gerekmektedir. Obez kişilerde ideal kiloya ulaş›lmas› ve düzenli egzersiz, kan bas›nc›n› kontrol alt›na almada, lipid bozukluklar›n›n ve diyabetin tedavisinde ve ayr›ca anjina eşiğinin yükseltilmesinde önemli rol oynamaktad›r. Sigara içimi bütün yaş gruplar›nda KAH gelişmesi için oldukça güçlü bir risk faktörüdür. Sigara aterosklerotik plak erozyonuna ve akut tromboza neden olmaktad›r (9). Sigara ayn› zamanda diğer koroner risk faktörlerinin şiddetini de art›rmaktad›r. Sigara, alfa-adrenerjik sistem üzerinden koroner vasküler tonusu art›rarak, miyokard oksijen ihtiyac›n› art›r›p, koroner kan ak›m›n› azaltmaktad›r. Dolay›s›yla sigara miyokard iskemisine neden olarak anjina ataklar›n› s›klaşt›rmaktad›r (10). Sigara ayn› zamanda antianjinal ilaçlar›n etkinliğini azaltmaktad›r. Koroner kalp hastal›ğ›ndan korunmada en etkili ve en ucuz yöntemlerden biri sigaran›n b›rak›lmas›d›r. Primer korunma çal›şmalar›nda lipid düşürücü ilaçlarla ve diyetle uygulanan tedavinin klinik KAH görülme s›kl›ğ›n› azalt›ld›ğ› ortaya konmuştur. “West of Scotland” çal›şmas›nda, orta derecede hiperkolesterolemisi olan erkek hastalarda provastatinin Mİ ve ölümü önemli derecede azaltt›ğ› gösterilmiştir (11). Diğer çal›şmalarda lovastatin ve simvastatin tedavisi de koroner olay ve ölüm riskinde azalmalara neden olmuştur (12). Klinik KAH’› olan kişilerde, serum kolesterol ve LDL değerlerine bak›lmaks›z›n statin tedavisi ile hastal›k progresyonunda ve istenmeyen koroner olaylarda azalma rapor edilmiştir (13,14). Kararl› AP hastalar›nda agresif lipid düşürücü tedavinin kardiyovasküler mortalite ve morbiditede azalmaya neden olduğu AVERT ve sonuçlar› yeni aç›klanan TNT çal›şmalar›nda gösterilmiştir (15,16). Kronik stabil anjinada risk faktörlerine odaklanm›ş tedavi stratejisinin kan›tlanm›ş faydalar› bulunmaktad›r. Sigaray› b›rakma, kilo kontrolü, stresle baş etme, orta derecede egzersiz ve hipertansiyon, dislipidemi ve diyabetin uygun tedavi yöntemleri ile kontrol alt›na al›nmas› semptomlar› ve iskemik ataklar› azaltsa da, genellikle antianjinal ajanlarla uygulanan farmakotedaviye gerek duyulmaktad›r. İLAÇ TEDAVİSİ AP’nin ilaçla tedavisinde iki önemli amaç bulunmaktad›r. Birincisi Mİ ve ölümü azaltarak yaşam süresini uzatmak, ikinci olarak da anjinaya bağl› semptomlar› ve iskeminin ortaya ç›k›ş›n› azaltarak hayat kalitesini art›rmakt›r. Kararl› AP tedavisi önceleri anjinal ataklar›n s›kl›ğ›n› azaltan veya ortadan kald›ran ilaçlara odaklanm›şt›. Buna karş›n yaşam biçimi değişiklikleri ile birlikte, özellikle hipertansiyon ve kolesterol yüksekliğini hedef alan tedaviler ölümlerde ve Mİ’de önemli azalmalara sebep olmuştur. Fakat bu ilaçlar erken dönemde anjinan›n semptomatik iyileşmesine neden olmamaktad›r. Semptomlar›n Giderilmesi ve Egzersiz Kapasitesinin Art›r›lmas› AP, miyokard›n metabolik gereksiniminin yetersiz oksijen sunumuna bağl› olarak sağlanamad›ğ› bir klinik semptomdur. Bu nedenle tedavideki amaç, miyokard oksijen tüketimini s›n›rlayarak veya koroner kan ak›m›n› art›rarak, iskeminin azalt›lmas›n› sağlamakt›r. Bu hedefe ulaşabilmek için çeşitli stratejiler bulunmaktad›r (Tablo 2). Antianjinal ilaçlar (nitratlar, beta-blokerler ve kalsiyum kanal blokerleri) ilk 191 Kaya EB, Aytemir K Tablo 2. Antianjinal ilaçlar›n ve revaskülarizasyon yöntemlerinin miyokard oksijen sunum ve gereksinimi üzerine etkisi. Miyokard oksijen gereksinimi Miyokard oksijen sunumu Nitratlar ↓↓↓ (azalmış SV volüm ve duvar stresi) ↑ (stenotik lezyonun dilatasyonu ve artmış kollateral akım) Beta-blokerler ↓↓↓ (KH, SKB ve kontraktilitede azalma) ↑ (diyastolik kan akımında artma) KKB (nondihidropiridin) ↓↓ (KH ve PVR’de azalma) ↑ (koroner vazodilatasyon) KKB (dihidropiridin) ↓↓ (PVR’de azalma) ↑↑ (koroner vazodilatasyon) Koroner by-pass Etki yok ↑↑↑ (artmış kan akımı) PKG Etki yok ↑↑ (artmış kan akımı) KH: Kalp hızı, KKB: Kalsiyum kanal blokerleri, SV: Sol ventrikül, SKB: Sistolik kan basıncı, PVR: Periferik vasküler rezistans, PKG: Perkütan koroner girişim, ↑: Artma, ↓: Azalma. seçenektir. Bununla birlikte revaskülarizasyon seçenekleri (perkütan koroner girişim, koroner by-pass) özellikle ciddi semptomatik olan hastalarda uygulanabilmektedir. Nitratlar Nitrogliserinin semptomatik faydalar› yaklaş›k 125 y›ld›r bilinmektedir. Bugüne kadar nitratlar›n kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi belirgin derecede azaltt›ğ›n› gösteren çal›şma bulunmamaktad›r. Nitratlar etkilerini guanilat siklaz aktivasyonu yolu ile gösterir. Hücre içi nitrik oksit sentezi artmas› sonucu düz kas hücre gevşemesi meydana gelir. Bu ilaçlar arteriyoler vazodilatasyon yapsalar da, primer etkilerini venöz dilatasyona neden olarak ve buna bağl› ön yükü azaltarak gösterir. Venöz göllenmeye bağl› azalan ön yük, diyastol-sonu sol ventrikül hacmi ve diyastolik duvar gerilimini azalt›r. Sonuç olarak miyokard oksijen ihtiyac› azal›r. Nitratlar arteriyoler rezistans› da düşürerek ard yükü azalt›r. Ard yükte meydana gelen bu düşme sistolik duvar geriliminde azalma ve ventrikül boşalmas›nda art›şla sonuçlanmaktad›r. Bu ajanlar ayn› zamanda normal ve stenotik koroner damarlarda vazodilatasyona sebep olmaktad›r. Böylelikle koroner kan ak›m› da artm›ş olmaktad›r. Koroner kollateral damarlar›n direnci azal›r ve iskemik subendokardiyal bölgeye kan ak›m› artar. Nitrogliserinin kararl› AP hastalar›nda antitrombotik ve antiplatelet etkileri de bulunmaktad›r. Egzersizle ortaya ç›kan kararl› anjinas› olan hastalarda, nitratlar egzersiz tolerans›n›, anjinan›n başlang›c›na kadar geçen zaman› ve yürüme testi s›ras›ndaki ST-segment depresyonunu iyileştirmektedir. Dil alt› nitrogliserin tabletleri veya nitrogliserin spreyleri istirahat veya eforla ilişkili anjinan›n hemen giderilmesinde oldukça etkilidir. Bununla birlikte planl› egzer- 192 siz öncesinde iskemik ataklar› azaltmak amac›yla profilaktik olarak da kullan›labilir. Anjina tekrarlar›n›n önlenmesinde uzun etkili nitratlar (isosorbid dinitrat, mononitrat, transdermal nitrogliserinler) kullan›lmaktad›r (Tablo 3). Uzun etkili ve yavaş sal›n›ml› nitratlar tolerans nedeniyle 24 saatlik antianjinal koruma sağlayamamaktad›r. Bu yüzden tolerans gelişimini azaltmak amac›yla, bu ajanlar›n kronik dönemdeki kullan›mlar›nda kan düzeylerinde dörtalt› saatlik nitrats›z bir dönem b›rak›lmal›d›r. Dil alt› nitratlar› ilk kez kullananlarda, özellikle ileri yaş gruplar›nda, ani hipotansiyon, bradikardi ve bay›lmalar izlenebileceğinden dikkatli olunmal›d›r. Bu nedenle ilk kez kullananlar›n hemen oturmas› veya uzanmas›nda yarar vard›r. İntravenöz (IV) nitrogliserin çoğunlukla akut koroner sendromlarda ve hipertansif krizlerde kullan›l›r. Bu hastalara 5 µg/dakika h›z›nda başlan›p, gerekirse 200 µg/dakika h›z›na kadar ç›k›labilir. Nitrogliserin ve nitratlar›n hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati hastalar›nda kullan›m› sak›ncal›d›r. Çünkü bu ajanlar sol ventrikül ç›k›ş yolu gradientini ve mitral yetersizliğinin ciddiyetini art›rarak senkopa neden olabilir. Bununla birlikte ciddi aort darl›ğ› olan hastalarda da senkopa yol açabileceğinden nitratlardan kaç›n›lmal›d›r. Nitratlar ve sildenafilin birlikte kullan›m› hayat› tehdit edici ciddi hipotansiyona neden olabilir. Bu nedenle nitrat alan hastalara son dozdan itibaren 24 saat içerisinde sildenafil almamas› önemle hat›rlat›lmal›d›r. Uzun dönem nitrogliserin veya uzun etkili nitrat kullan›m› ile ortaya ç›kan en önemli sorun nitrat tolerans›n›n gelişmesidir. Tolerans sadece antianjinal ve hemodinamik etkilere değil ayn› zamanda antiplatelet etkilere karş› da gelişir. Mekanizmas› tam olarak ortaya konamam›şt›r. Buna karş›n birlikte sülfhidril Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 190-199 Tablo 3. Nitrat preparatlar›, uygulama yollar› ve dozlar›. İlaç ve endikasyonu Uygulanan yol Doz aralığı Sıklık Nitrogliserin tablet Dil altı 0.3-0.6 mg 1-3 kez Nitrogliserin sprey Dil altı 0.4-0.8 mg 1-3 kez Nitrogliserin tablet Dil altı 0.3-0.6 mg 2-5 dakika, aktiviteden önce Nitrogliserin sypey Dil altı 0.4-0.8 mg 2-5 dakika, aktiviteden önce Nitrogliserin SR Oral 2.6-10.4 mg 2-3 kez/gün Nitrogliserin patch Transdermal 0.2-0.8 mg/saat Günlük, 12 saat boş interval İsosorbid dinitrat Dil altı 2.5-10 mg 5-10 dakika, aktiviteden önce İsosorbid dinitrat Oral 10-45 mg 3 kez/gün, 14 saat boş zaman İsosorbid dinitrat SR Oral 20-80 mg 1-2 kez/gün İsosorbid mononitrat Oral 10-20 mg 2 kez/gün, dozlar arası 7 saat İsosorbid mononitrat SR Oral 30-240 mg Günde tek doz Anjinal atakların tedavisi Anjinal ataklardan korunma grup içeren anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin, asetil veya metil sistein ve diüretik kullan›m›n›n nitrat tolerans› gelişimini azaltabileceği belirtilmektedir (17). Nitrat kullan›m› ile en s›k karş›laş›lan yan etki baş ağr›s›d›r. Bu istenmeyen etki baz› durumlarda hastan›n tedaviye uyumunu önemli derecede bozmaktad›r. Böyle durumlarda nitrat tedavisi düşük dozlarda başlan›r ve baş ağr›s› yapmaz duruma gelince doz giderek art›r›l›r. Uzun süreli IV kullananlarda nadiren methemoglobinemi gelişebilir. Ayr›ca, nadiren dil alt› nitrogliserin kullan›m›na bağl› olarak “Bezold-Jarish” refleksinin aktivasyonu ile bradikardi ve hipotansiyon izlenebilir. (Tablo 4) (18). Kararl› anjina tedavisinde beta-blokerlerle uygulanan tedavide istirahat kalp h›z› 5560/dakika olarak hedeflenmelidir. Kombine alfa ve beta-adrenerjik antagonistik etkilere sahip ilaçlar›n da kararl› anjina tedavisinde etkin olduğu gösterilmiştir (19). Postinfarktüs kararl› anjinas› olan ve revaskülarizasyon sonras› antianjinal tedavi gereksinimi duyan hastalarda, beta-bloker tedavisi semptomatik ve asemptomatik iskemik ataklar› kontrol alt›na almaktad›r. Tablo 4. Klinik kullan›mda beta-blokerler. Beta-Blokerler Beta-blokerler kalp h›z›n›, miyokardiyal kontraktiliteyi ve egzersizle indüklenmiş sistolik kan bas›nc›ndaki art›ş› düşürerek, miyokard oksijen gereksinimini azaltmaktad›r. Bu ajanlar ayr›ca diyastolik doluş zaman›n› da uzatarak, koroner perfüzyonu art›rmaktad›r. Fakat kalp h›z›ndaki belirgin düşme sol ventrikül diyastolik duvar gerilimini art›rabilir. Bu durum miyokard oksijen gereksinimini art›r›r. Bu nedenle beta-blokerlere ek olarak nitrat tedavisinin verilmesi, bu istenmeyen durumu engelleyebilir. Beta-blokerler en etkili antiiskemik ilaçlard›r ve egzersiz ve ambulatuar iskemiyi diğer ilaçlara göre belirgin derecede azaltmaktad›r. Hem kardiyoselektif olan hem de olmayan ajanlar›n kararl› AP hastalar›nda, egzersiz performans›n› iyileştirdiği ve egzersizle ortaya ç›kan iskemiyi azaltt›ğ› gösterilmiştir İlaçlar Selektivite Anjina tedavisindeki doz Propranolol Yok 20-80 mg, 2 kez/gün Metoprolol β1 50-200 mg, 2 kez/gün Atenolol β1 50-200 mg/gün Nadolol Yok 40-80 mg/gün Timolol Yok 10 mg, 2 kez/gün Asebutolol β1 200-600 mg, 2 kez/gün Betaksolol β1 10-20 mg/gün Bisoprolol β1 10 mg/gün Esmolol (IV) β1 50-300 µg/kg/dakika Labetalol Alfa ve beta-bloker 200-600 mg, 2 kez/gün Pindolol Yok 2.5-7.5 mg, 3 kez/gün IV: İntravenöz. 193 Kaya EB, Aytemir K Beta-blokerler çoğunlukla nitratlarla kombine olarak uygulanmaktad›r. Nitratlar sempatik tonusta art›şa ve refleks taşikardiye yol açmaktad›r. Bu durum betabloker kullan›m› ile giderilebilir. Ayr›ca, beta-blokerler yavaş sal›n›ml› dihidropiridin veya yeni nesil, uzun etkili dihidropiridin kalsiyum antagonistleri ile kombine olarak kullan›labilir. Fakat beta-blokerler, verapamil veya diltizem ile kombine edildiğinde çok dikkatli olunmal›d›r. Çünkü ileri derecede bradikardi veya kalp bloklar› izlenebilir. Büyük çapl› randomize çal›şmalarda, beta-blokerlerin çoğunun yeni Mİ geçirmiş hastalarda yaşam süresini uzatt›ğ› gösterilmiştir. Ayr›ca, bu ajanlar›n hipertansif hastalarda, yaşam süresini uzatt›ğ›, inme ve kalp yetersizliği gelişimini azaltt›ğ› da belirtilmiştir (20). Bununla birlikte beta-blokerler azalm›ş sol ventrikül fonksiyonlar› olan hastalarda, yaşam süresini uzatmakta ve hastaneye yat›şlar› da azaltmaktad›r. TIBET (Total Ischemic Burden European Trial) çal›şmas›nda atenolol ve nifedipin kombinasyonunun, istatistiksel aç›dan öneme ulaşmayan derecede kardiyak ölümlerde, Mİ’de ve karars›z anjinada azalmaya neden olduğu rapor edilmiştir (21). Pepine ve arkadaşlar›, atenololün kararl› AP hastalar›nda kardiyovasküler sonlan›mlar üzerine olumlu etkilerini, istatistiksel güce ulaşmasa da belirtmişlerdir (22). Beta-blokerler, ciddi bradikardi, yüksek dereceli atriyoventriküler blok, hasta sinüs sendromu ve ciddi dekompanse kalp yetersizliği gibi durumlarda kullan›lmamal›d›r. Ast›m, bronkospastik hastal›k, ciddi depresyon ve periferal vasküler hastal›klar, beta-bloker kullan›m›na rölatif kontrendikasyon oluşturan durumlard›r. Çoğu diyabetik hasta beta-blokerleri tolere etmektedir, ancak insülin kullananlarda dikkatli olunmal›d›r. Yorgunluk, halsizlik, uykusuzluk, gece kabuslar›, kladikasyonun şiddetlenmesi ve impotans beta-bloker kullan›m›na bağl› olarak görülebilir. Kalsiyum Kanal Blokerleri Kalsiyum kanal blokerleri (KKB) kalsiyum kanallar›ndan kalsiyumun geçişini engelleyerek etkilerini gösterir. Bu ilaçlar değişen oranlarda negatif inotropik etkiye sahiptir. Düz kas hücrelerinde kalsiyum iyonlar› kontraktil mekanizmay› regüle eder. KKB’leri periferal vasküler yatakta düz kas hücre gevşemesine neden olarak vazodilatasyona yol açmaktad›r. Yeni jenerasyon vazoselektif dihidropiridin ajanlarla, non-dihidropiridin (verapamil ve diltiazem) ilaçlar koroner vasküler rezistans› azaltarak, koroner kan ak›m›nda art›şa neden olmaktad›r. Bu ilaçlar›n hepsi epikardiyal ve arteriyoler rezistan damarlarda vazodilatasyona yol açmaktad›r. Bununla birlikte KKB’leri sistemik vasküler rezistans› ve arteryel bas›nc› düşürerek, miyokard oksijen ihtiyac›n› azaltmaktad›r. Diltiazem ve verapamil sinüs nod ve atriyoventriküler ileti h›z›n› yavaşlatmaktad›r. Uzun etkili dihidropiridin grubu ilaçlar daha çok arteryel dilatasyona neden olduğundan dolay› (ard yük azalmas›), kararl› AP hastalar›nda oksijen ihtiyac›n› azaltmak amac›yla kullan›lmaktad›r. KKB’lerin klinik kullan›m dozlar› Tablo 5’te özetlenmiştir. Tablo 5. Kalsiyum kanal blokerlerinin klinik kullan›mdaki dozlar›. İlaçlar Genel doz Etki süresi Nifedipin Kısa etkili: 30-90 mg/gün Yavaş salınımlı: 30-180 mg Kısa Amlodipin 5-10 mg/gün Uzun Felodipin 5-10 mg/gün Uzun İsradipin 2.5-10 mg, 2 kez gün Orta Nikardipin 20-40 mg, 3 kez gün Kısa Nisoldipin 20-40 mg/gün Kısa Nitrendipin 20 mg, 1-2 kez gün Orta Diltiazem Kısa etkili: 30-80 mg, 4 kez gün Yavaş salınımlı: 120-320 mg/gün Kısa Uzun Verapamil Kısa salınımlı: 80-160 mg, 3 kez/gün Yavaş salınımlı: 120-480 mg/gün Kısa Uzun Dihidropiridinler Diğer 194 Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 190-199 Yap›lan çal›şmalarda KKB’lerin beta-blokerlere benzer oranlarda anjinay› gidermede etkili olduğu gösterilmiştir. Fakat retrospektif vaka-kontrol çal›şma sonuçlar›na göre, hipertansif hastalar›n tedavisinde kullan›lan k›sa etkili nifedipinin Mİ riskinde art›şa neden olduğu rapor edilmiştir. Mİ ve karars›z anjinas› olan hastalar›n değerlendirildiği, 16 çal›şman›n dahil edildiği bir meta-analizde, k›sa etkili nifedipinin mortalitede art›şa neden olduğu ortaya konmuştur (23). Buna karş›n uzun etkili kalsiyum antagonistleri kronik kararl› AP’si olan hastalarda, semptomlar› gidermede oldukça etkilidir. Semptomatik kararl› AP hastalar›nda antianjinal bir ilaçla yap›lan en büyük çal›şma olan ACTION’da uzun etkili nifedipinin bütün nedenlere bağl› ölümler, akut Mİ, refrakter anjina, yeni kalp yetersizliği gelişimi, inme ve periferal revaskülarizasyon üzerine etkileri araşt›r›lm›şt›r (24). Bu çal›şmada kombine sonlan›m noktas› aç›s›ndan, nifedipin ile plasebo aras›nda fark saptanmam›şt›r. Ancak nifedipin tedavisi uygulanan grupta ölüm ve herhangi bir kardiyovasküler olay oran› daha az saptanm›şt›r. Belirgin derecede dekompanse kalp yetersizliği KKB kullan›m› aç›s›ndan en önemli kontrendikasyondur. Bununla birlikte yeni jenerasyon dihidropiridinlerin (amlodipin ve felodipin) düşük ejeksiyon fraksiyonuna sahip hastalarda anjinan›n tedavisinde güvenle kullan›labileceği belirtilmektedir. Bradikardi, sinüs nod fonksiyon bozukluğu ve atriyoventriküler nodal bloğu olan hastalarda, kalp h›z›n› modüle eden KKB’ler kullan›lmamal›d›r. Uzun QT intervali olan hastalara bepridil verilmemelidir. Kalsiyum antagonistleri ile uzun dönem tedavide hipotansiyon, kardiyak fonksiyonlar›n deprese olmas› ve kalp yetersizliğinin kötüleşmesi izlenebilir. Bütün KKB’ler ile periferal ödem ve konstipasyon görülebilir. Ayr›ca, baş ağr›s›, k›zar›kl›k, baş dönmesi gibi semptomlar da bu ilaçlar›n kullan›lmas› ile ortaya ç›kabilir. Kombinasyon Tedavisi Beta-blokerler, kalsiyum antagonistleri ve uzun etkili nitratlar çoğu kararl› AP hastas›nda kombine edilerek kullan›lmaktad›r. Kombinasyon tedavisinde en uygun olan› beta-blokerle uzun etkili nitratlar›n birlikte kullan›m›d›r. Nitrat ile dihidropiridin kombinasyonundan, her ikisi de vazodilatör olduğundan dolay› kaç›n›lmal›d›r. Çünkü bu kombinasyon ile refleks taşikardi, hipotansiyon ve baş ağr›s› s›kl›kla ortaya ç›kar. Nifedipin veya diğer dihidropiridinlere beta-bloker eklenmesi, bu ilaçlar›n etkinliğini art›rmaktad›r. Bununla birlikte verapamil veya diltiazemle bir beta- blokerin birlikte verilmesi iyi bir antianjinal etki sağlayabilir, ancak özellikle sol ventrikül fonksiyonlar› s›n›rda veya düşük olan, sinüs bradikardisi veya atriyoventriküler ileti bozukluğu olanlarda, bu kombinasyon tehlikeli sonuçlar doğurabilir. Potasyum Kanal Aç›c›lar (Nikorandil) Nikorandil nikotinamid ester türevidir ve dual etki mekanizmas› bulunmaktad›r. Bu ilac›n en belirgin etkisini, ATP duyarl› potasyum (K) kanallar›n› açarak, periferal ve koroner rezistans arteriyoleri dilate ederek gösterir. Nikorandil ayr›ca nitrat benzeri etki göstererek, sistemik venleri ve epikardiyal koroner arterleri de dilate eder. Sonuçta, bu ajan koroner kan ak›m›n› art›r›r, ön yük ve ard yükü azalt›r (25). Nikorandilin antianjinal etkinlik ve güvenilirliği oral nitratlar, beta-blokerler ve KKB’lere benzerdir. Bununla birlikte iskemiye bağl› semptomlar› gidermenin yan›nda, bu ilac›n kardiyoprotektif etkileri de bulunmaktad›r. Klinik ve preklinik çal›şmalarda, nikorandilin ATP duyarl› potasyum kanallar›n› açarak iskemik ön koşullanmay› (preconditioning) gerçekleştirdiği ortaya ç›kar›lm›şt›r (26). Bu ilaç egzersiz tolerans›nda iyileşmeye de yol açmaktad›r. Kararl› anjinas› olan 5126 hastan›n 20 mg ve günde iki kez nikorandil ve plaseboya randomize edildiği IONA çal›şmas›nda, aktif ilaç tedavisi ile majör koroner olaylarda (kardiyak ölüm, Mİ ve anjina nedeniyle hastaneye yat›ş) %17 (p= 0.014) rölatif risk azalmas› tespit edilmiştir (27). Metabolik Ajanlar Metabolik ajanlar, kronik kararl› AP hastalar›nda, kardiyomiyositlerin metabolik etkinliğini art›rmak amac›yla kullan›lan ilaçlard›r. Miyokard iskemisi varl›ğ›nda, glikoz oksidasyonu yağ asidi oksidasyonuna göre daha az oksijen kullanarak enerji (ATP) üretmektedir. Yağ asidi oksidasyonun parsiyel inhibitörleri, miyokard enerji metabolizmas›n› daha az oksijenin kullan›ld›ğ› glikoz oksidasyonuna yöneltmektedir. Trimetazidin ve ranolazin gibi metabolik ajanlar yağ asidi oksidasyonunu inhibe ederek, hemodinami üzerine etki göstermeden, anjina s›kl›ğ›n› azaltmaktad›r. Trimetazidin egzersiz tolerans›n› art›rmakta, iskemik semptomlar›n ve elektrokardiyografik değişikliklerin ortaya ç›k›ş sürelerini uzatmaktad›r (28). Bu ilac›n güvenirliliği ve hasta tolerans› da oldukça iyidir. Diğer Tedavi Yöntemleri Gen tedavisi: Terapötik anjiyogenez rejimleri, vasküler endotelyal ve fibroblast büyüme faktörlerinin 195 Kaya EB, Aytemir K REVASKÜLARİZASYON STRATEJİLERİ seçilmiş izoformlar›n tek büyüme faktörü olarak uygulanmas› üzerine odaklanm›şt›r. Bu büyüme faktörleri en çok çal›ş›lan anjiyogenez ajanlard›r. Büyüme faktörü proteinleri direkt olarak veya gen-bazl› yöntemlerle (plazmid veya viral vektör kullan›larak) elde edilerek endotel hücrelerine verilir. Böylelikle endotel hücreleri anjiyogenetik genleri eksprese etme potansiyeline sahip olmuş olur. Bu ajanlar direkt miyokarda, epikardiyal, endokardiyal veya intrakoroner yolla enjekte edilebilir. Fakat bu tedavinin etkinliğinden söz etmek için yeteri kadar güçlendirilmiş, kontrollü randomize çal›şmalara gereksinim duyulmaktad›r. Kararl› AP tedavisinde semptomlar ilaç tedavisi ile kontrol alt›na al›namazsa veya girişimsel olmayan yöntemlerle geniş alanda miyokard iskemisi gösterilmişse, hastalara koroner anjiyografi yapmak gereklidir. Anjiyografi sonucuna göre perkütan koroner girişim (PKG) veya koroner arter by-pass greftleme (KABG) yap›l›r. Hastan›n yaş›, cinsiyeti, beraberinde bulunduğu hastal›ğ›, birlikte önemli kapak hastal›ğ›n›n bulunuşu, diyabetin varl›ğ›, koroner anatomisi, sol ventrikül fonksiyonu gibi faktörler girişim seçiminde rol oynayan faktörlerdir. “Enhanced External Counterpulsation (EECP)”: Bu tedavi yöntemi genellikle konvansiyonel antianjinal tedavi yöntemlerine yan›t vermeyen, refraktör anjina hastalar›na uygulanmaktad›r. Bu cihaz bacaklar› kompresyon aletleri ile saran, diyastol s›ras›nda 300 mmHg’ya kadar şişiren, sistolde indiren bir sistemden oluşmaktad›r. Bu sistem ventriküler sistol s›ras›nda ventrikülün iş yükünü azalt›r, diyastol s›ras›nda ise diyastolik perfüzyon bas›nc›n› art›rarak koroner kan ak›m›n› iyileştirir. KAH’›n tedavisinde 1960’l› y›llardan itibaren uygulanan tedavi, median sternotomi ve kardiyopulmoner by-pass ile uygulanmaktad›r. Günümüzde halen geleneksel KABG yöntemleri kullan›lmas›na rağmen, atan kalpte (off-pump) KABG işlemi operatif morbidite, mortalite ve hastanede kal›ş süresini azaltmaktad›r. Yine son zamanlarda uygulamaya giren minimal invaziv cerrahi yöntemler geliştirilmiş ve artan arteryel greft kullan›m› da cerrahinin başar›s›n› art›rm›şt›r. Semptomlardaki iyileşmenin mekanizmas›n›n, endotel fonksiyonlar›ndaki düzelme, kollateral ak›m›n promosyonu, ventriküler fonksiyonlar›ndaki iyileşme ve fiziksel egzersizde izlenen periferal etkilere benzer değişikliklerin olduğu düşülmektedir (29). EECP’nin klinik kullan›mda etkili olabilmesi için, birkaç hafta boyunca (günde bir saat, yedi hafta) uygulanmal›d›r. Gözlemsel çal›şmalar, EECP’nin anjina ve nitrogliserin kullanma s›kl›ğ›n› azaltt›ğ›, egzersiz tolerans›n› ve hayat kalitesini art›rd›ğ›n› göstermektedir. Spinal kord stimülasyonu: Spinal kord stimülasyonu refrakter anjinas› olan hastalar için seçeneklerden bir tanesidir. Dorsal epidural alana (C7-T1 aras›na) uyar›c› elektrodlar yerleştirilir. Bu elektrodlar uyar› ile ağr›y› ve sempatik tonusu azaltmaktad›r. Bu yöntemle miyokard oksijen kullan›m›n›n azald›ğ› ve miyokardiyal mikrodolaş›m›n iyileştiği öne sürülmektedir (30). Çal›şmalarda spinal kord uyar›lmas›n›n egzersiz süresinde, anjina oluşana kadar geçen sürede uzama ve hayat kalitesinde art›ş olduğu gösterilmiştir (31). Şelasyon: Bu tedavi yönteminin hiçbir faydas› olmad›ğ› gibi zararlar› bulunmaktad›r. Bu nedenle hem akut koroner hem de kronik koroner hastalar›na önerilmemektedir. 196 Koroner Arter By-Pass Greftleme (KABG) Koroner by-pass greftleme anjina ve iskemiyi gidermede oldukça etkilidir. Fakat ilerleyen y›llar içerisinde, özellikle venöz greftlerde girişim gerektiren daralmalar ortaya ç›kabilmektedir. KABG etkin bir tedavi yöntemi olmas›na rağmen yaklaş›k %1-3 aras›nda operatif mortalite oran›na sahiptir. Kararl› anjina hastalar›nda KABG’nin mortaliteyi veya Mİ’yi azaltmada medikal tedavi veya PKG’ye üstünlüğü yap›lan randomize kontrollü çal›şmalarda gösterilememiştir. Çal›şmalar›n subgrup analizlerinde, sol ana koroner arter, sol ön inen arterin içinde olduğu üç damar hastal›ğ› ve multidamar hastal›ğ›yla birlikte sol ventrikül fonksiyonu bozuk olan hastalarda KABG’nin faydalar›n›n olduğu belirtilmiştir (32). Perkütan Koroner Girişim (PKG) 1970’li y›llardan itibaren koroner anjiyoplasti yönteminin uygulanmaya başlamas› ile birlikte, bu alanda hem teknolojik hem de farmakolojik yönden son y›llarda çok önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Sonralar› koroner stent uygulamas›n›n balon anjiyoplastiye üstün olduğu gösterilmiştir. Günümüzde çok çeşitli stentler, özellikle antiproliferatif, bağ›ş›kl›k sistemini bask›lay›c› ilaçlar› (sirolimus, paklitaksel vb.) salan stentler kullan›ma girmiştir. Koroner darl›klar›n balon anjiyoplasti veya stent ile dilatasyonu, anjinal semptomlar›n s›kl›ğ›n› azaltmakta, anjinas›z yürüme mesafesini uzatmakta ve Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 190-199 egzersizle ortaya ç›kan iskemiyi azaltmaktad›r. Medikal tedavi ile karş›laşt›r›ld›ğ›nda semptomatik fayda hemen ortaya ç›karken, %20-40’lara ç›kan yeniden daralma (restenoz) oranlar›, tekrar girişim veya KABG gereksinimine sebep olmaktad›r. Diyabetik hastalarda restenoz oranlar› daha fazlad›r. İlaç kapl› stentlerle bu oran %8-11 civarlar›ndad›r. Bununla birlikte ölümcül sonuçlara yol açabilen ve ilaç kapl› stentlerle de ortaya ç›kabilen subakut tromboz %0.5-1 aras›nda izlenmektedir (33). PKG uygulanan hastalar›n çoğu antianjinal ilaç kulland›ğ› için, PKG’nin gerçek etkinliğini ortaya koymak oldukça zordur. PKG, KABG kadar etkin bir tedavi yöntemidir. Fakat unutulmamal›d›r ki, PKG uygulanan grupta semptom rekürrensi ve tekrar revaskülarizasyon oranlar› daha fazlad›r. Bununla birlikte PKG kararl› AP hastalar›nda ölüm veya Mİ riskini azaltmamaktad›r. Ayr›ca, bu yöntemle biyokimyasal Mİ tan›s› %4-7 aras›nda konulmaktad›r. Transmiyokardiyal Revaskülarizasyon Bu yöntemde lazer enerjisi kullan›larak transmural endomiyokardiyal kanallar aç›lmaktad›r. Bu teknik cerrahi veya perkütan yolla uygulanabilir. Özellikle refrakter anjinas› olan hiçbir tedavi yöntemine yan›t vermeyen, konvansiyonel revaskülarizasyon yöntemlerinin uygulanamad›ğ› hastalara bu tedavi seçeneği yap›labilir. Yap›lan küçük çapl› çal›şmalarda egzersiz tolerans›n›n, anjina semptomlar›n›n ve hayat kalitesinin iyileştiği rapor edilmiştir. Miyokard İnfarktüsü ve Ölümden Korunmaya Yönelik Tedavi Kararl› anjinal› hastalar›n az bir k›sm›nda ölüm veya Mİ izlenmektedir. Bunun nedeni genellikle y›rt›lmaya duyarl› plaklar›n çatlayarak, bu bölgede arterin k›smi veya tam olarak t›kanmas›na yol açan trombüsün meydana gelmesidir. Bu tür plaklar›n y›rt›lmas› sonucu izlenen klinik tablo, akut koroner sendrom olarak adland›r›lmaktad›r. Bu tür akut olaylar›n gelişimini engellemek kronik KAH’lar›n tedavisinde önemli yer tutar. Aspirin kararl› AP hastalar›nda ölüm ve Mİ görülme s›kl›ğ›n› azaltmaktad›r. Bu nedenle tüm kararl› anjina hastalar› günde 80-300 mg dozlar›nda aspirin almal›d›r. Yeni antiplatelet ajanlar olan klopidogrel veya tiklopidinin kararl› AP tedavisinde aspirine üstünlüğünü gösterir çal›şma bulunmamaktad›r. Bu yüzden bu ilaçlar›n sadece aspirine karş› allerjik reaksiyon veya gastrointestinal intolerans varl›ğ›nda tercih edilmesi gereklidir. KAH’› olan kişilerde statinlerle uygulanan lipid düşürücü tedavi koroner morbidite ve mortaliteyi azaltmaktad›r. Beta-blokerler, azalm›ş sol ventrikül fonksiyonu olan hastalarda (EF < %40) kardiyak morbidite ve mortaliteyi azaltmaktad›r. Bisoprolol, metoprolol XL veya karvedilol kararl› anjinas› olan ve ejeksiyon fraksiyonu düşük hastalarda mutlaka verilmelidir. ACE inhibitörleri kronik kararl› anjina hastalar›nda semptomatik iyileşme sağlamamaktad›r. Quinapril ile yap›lan QUASAR çal›şmas›nda, anjinas›z yürüme zaman›nda, egzersizle indüklenmiş veya ambulatuar iskemi aç›s›ndan iyileşme gösterilememiştir (34). ACE inhibitörleri sol ventrikül fonksiyonu bozuk olan koroner hastalar›nda kardiyovasküler morbidite ve mortalitede azalmaya neden olmaktad›r. Günümüzde ACE inhibitörleri EF’i düşük kararl› AP hastalar›nda mutlaka kullan›lmal›d›r. Bununla birlikte diyabet ve proteinürisi olan anjina hastalar›na da ACE inhibitörleri verilmelidir. Bunun d›ş›ndaki kararl› anjina hastalar›na EUROPA çal›şmas›na göre ACE inhibitörü tedavisi uygulanabilir. Fakat bu çal›şmada EF ölçümünün rutin olarak bütün hastalarda ölçülmediği göz önünde bulundurulmal›d›r. Bununla birlikte, sol ventrikül fonksiyonlar› korunmuş kararl› anjina hastalar› üzerinde yap›lan PEACE çal›şmas›nda trandolapril ile yap›lan tedavinin üstünlüğü ortaya konamam›şt›r (36). KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. Kannel WB, Feinleib M. Natural history of angina pectoris in the Framingham study. Prognosis and survival. Am J Cardiol 1972; 29: 154-63. Gowda RM, Khan IA, Punukollu G, et al. Treatment of refractory angina pectoris. Int J Cardiol 2005; 101: 1-7. Murray CJ, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1269-76. Morrow DA, Gersh BJ, Braunwald E. Chronic coronary artery disease. In: Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Braunwald E (eds). Braunwald’s Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2004: 1281-354. Thadani U. Management of stable angina-drugs, stents, devices or coronary bypass surgery. Business briefing: Long-term healthcare 2005. Jousilahti P, Vartiainen E, Tuomilehto J, et al. Sex, age, cardiovascular risk factors and coronary heart disease: A prospective follow up study of 14.786 middle-aged men and woman in Finland. Circulation 1999; 99: 1165-72. 197 Kaya EB, Aytemir K 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 198 Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-spesific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: A meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-13. Hebert PR, Moser M, Mayer J, et al. Recent evidence on drug therapy of mild to moderate hypertension and decreased risk of coronary heart disease. Arch Intern Med 1993; 153: 578-81. Burke AP, Farb A, Malcom GT, et al. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly. N Engl J Med 1997; 336: 1276-82. Czernin J, Sun K, Brunken R, et al. Effect of acute and long-term smoking on myocardial blood flow and flow reserve. Circulation 1995; 91: 2891-7. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998; 279: 1615-22. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group: Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57. Pitt B, Waters D, Brown WW, et al. Agressive lipid lowerin theraphy compared with angioplasty in stable coronary artery disease. Atorvastatin versus Revascularization treatmen Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 70-6. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425-35. Boesgaard S, Aldershvile J, Pedersen F, et al. Continuous oral N-acetylcysteine treatment and development of nitrate tolerance in patients with stable angina pectoris. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: 889-93. Thadani U. Treatment of stable angina. Curr Opin Cardiol 1999; 14: 349-58. Prida XE, Hill JA, Feldman RL. Systemic and coronary hemodynamic effects of combined alpha- and beta-adrenergic blockade (labetalol) in normotensive 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. patients with stable angina pectoris and positive exercise stress test responses. Am J Cardiol 1987; 59: 1084-8. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: A systematic review and meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739-45. Dargie HJ, Ford I, Fox KM. Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable angina. The TIBET Study Group. Eur Heart J 1996; 17: 104-12. Pepine CJ, Cohn PF, Deedwania PC, et al. Effects of treatment on outcome in mildly symptomatic patients with ischemia during daily life. The Atenolol Silent Ischemia Study (ASIST). Circulation 1994; 90: 762-8. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine: Doserelated increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326-31. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, et al. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): Randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 849-57. Taira N. Similarity and dissimilarity in the mode and mechanism of action between nicorandil and classical nitrates: An overview. J Cardiovasc Pharm 1987; 10: 1-9. Yellon DF, Alkulaifi AM, Pugsley WB. Preconditioning the human myocardium. Lancet 1993; 342: 276-7. The IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet 2002; 359: 1269-75. Detry JM, Sellier P, Pennaforte S, et al. Trimetazidine: A new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina. Trimetazidine European Multicenter Study Group. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: 279-88. Bonetti PO, Holmes DR Jr, Lerman A, et al. Enhanced external counterpulsation for ischemic heart disease: What’s behind the curtain? J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1918-25. Latif OA, Nedeljkovic SS, Stevenson LW. Spinal cord stimulation for chronic intractable angina pectoris: A unified theory on its mechanism. Clin Cardiol 2001; 24: 533-41. Hautvast RW, DeJongste MJ, Staal MJ, et al. Spinal cord stimulation in chronic intractable angina pectoris: A randomized, controlled efficacy study. Am Heart J 1998; 136: 1114-20. Rogers WJ, Coggin CJ, Gersh BJ, et al. Ten-year follow-up of quality of life in patients randomized to receive medical therapy or coronary artery bypass Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12(4): 190-199 graft surgery. The Coronary Artery Surgery Study (CASS). Circulation 1990; 82: 1647-58. 33. Faxon DP. Bringing reality to drug-coated stents. Circulation 2004; 109: 140-2. 34. Pepine CJ, Rouleau JL, Annis K, et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on transient ischemia: the Quinapril Anti-Ischemia and Symptoms of Angina Reduction (QUASAR) trial. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 2049-59. 35. Fox KM, EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: Randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782-8. 36. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058-68. YAZIŞMA ADRESİ Uzm. Dr. E. Bar›ş KAYA Hacettepe Üniversitesi Hastanesi Kardiyoloji Bölümü Z Kat› 06100 S›hhiye-ANKARA e-mail: [email protected] 199